CN108753861A - 一种毒三素链霉菌发酵高产利普司他汀的培养基及方法 - Google Patents

一种毒三素链霉菌发酵高产利普司他汀的培养基及方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种毒三素链霉菌发酵高产利普司他汀的培养基及方法，具体涉及一种用于提高毒三素链霉菌生产利普斯他汀的培养基，该发酵培养基中包含大孔树脂，还涉及发酵工艺，包括以下步骤：将毒三素链霉菌(Streptomyces toxytricini)经斜面活化和种子扩大培养后，接种至发酵培养基中，发酵培养，获得代谢产物利普斯他汀。本发明通过对毒三素链霉菌的发酵培养基进行改良，添加大孔树脂到发酵培养基中解除产物抑制作用，为微生物提供有利的生长环境，促进发酵产物产量的提高，消除代谢产物利普斯他汀堆积对菌体生长的影响，使得发酵培养基更加适合菌体生长，显著提高利普斯他汀的产量，本发明操作简单，有效克服现有发酵方法的不足，便于大规模工业生产，降低生产成本。

Description

一种毒三素链霉菌发酵高产利普司他汀的培养基及方法
技术领域
本发明涉及一种毒三素链霉菌发酵高产利普司他汀的培养基及方法，具体涉及一种用于提高毒三素链霉菌生产利普斯他汀的培养基及发酵工艺。
背景技术
利普斯他汀(lipstatin)是毒三素链霉菌(Streptomyces toxytricini)的代谢产物，能选择性抑制胃肠道中胰脂肪酶的活性，减少脂肪的分解和吸收。其四氢衍生物奥利司他(orlistat)已被罗氏公司(Roche lnc.)成功开发为减肥药--赛尼可，是目前唯一作为非中枢神经系统作用而上市的治疗肥胖症的药物。
利普斯他汀的发酵生产、培养基改良及工艺优化方法描述见于专利US2005089978A1、US8501444、EP0803576、WO2007134836A1、WO2004003212、CN103320481B、CN103820510B、CN103820510B等。美国专利US2005089978A1和US8501444描述了采用流加补料或中间补料进行利普斯他汀发酵生产的工艺。欧洲专利EP0803576和国际专利WO2007134836A1描述了发酵过程中通过添加前体物亚油酸、辛酸和N-甲酰基-L-亮氨酸或亮氨酸来提高利普斯他汀的工艺，但是发酵水平较低。国际专利WO2004003212描述了利用不同淀粉底物的培养基，发酵水平为1.486g/L；美国专利US20110014664A1描述了亚油酸和γ-9脂肪酸的结合利用，显著提高了利普斯他汀的产量。中国专利CN103320481B描述了通过溶解氧控制调控菌株代谢，提高了利普斯他汀的产量；中国专利CN103820510 B描述了通过对发酵前体物和金属离子的添加组合进行优化，提高了利普斯他汀发酵效价。
现有记载的有关利普斯他汀发酵工艺方面的专利主要集中在发酵培养基组成的优化及发酵过程的控制，或存在发酵单位低、或存在发酵水平不稳定等问题。
发明内容
本发明要的目的是提供了一种提高毒三素链霉菌发酵高产利普斯他汀的培养基及发酵的方法，添加树脂能解除产物抑制作用，为微生物提供有利的生长环境，促进发酵产物产量的提高。
本发明是这样实现的：
本发明首先提供了一种毒三素链霉菌发酵高产利普斯他汀的培养基，该发酵培养基中包含大孔树脂，即在常规发酵培养基中加入大孔树脂。
进一步地：
所述大孔树脂是以苯乙烯-二乙烯基苯共聚体为骨架的非极性大孔树脂。优选地，所述大孔树脂为大孔树脂HP20、HZ816、AB-8或N200。
所述大孔树脂占所述发酵培养基的重量比例为0.2％-1.5％。
所述大孔树脂的粒径为60-100目。
所述发酵培养基的配方如下：甘油10-30g/L，植物油35-45g/L，玉米粉5-15g/L，黄豆粉20-35g/L，蛋白胨5-15g/L，卵磷脂5-15g/L，2-15g/L大孔树脂，碳酸钙0.8-1.2g/L。
优选地，所述发酵培养基的配方如下：甘油20g/L，植物油40g/L，玉米粉10g/L，黄豆粉28g/L，蛋白胨10g/L，卵磷脂10g/L，大孔树脂2g/L-15g/L，碳酸钙0.8g/L。
所述的植物油选自葵花籽油、茶籽油、花生油中的一种。
本发明还提供了利用所述培养基发酵高产利普斯他汀的方法，包括以下步骤：是将毒三素链霉菌(Streptomyces toxytricini)经斜面活化和种子扩大培养后，按5-20％接种量接种至发酵培养基中，220-230r/min，28℃±1℃下发酵培养144-168h，发酵结束后获得代谢产物利普斯他汀。
所述毒三素链霉菌(Streptomyces toxytricini)菌株为本领域已知可用于生产利普司他汀的毒三素链霉菌菌株，可市购或者从菌种库购买获得。
本发明的有益效果在于：本发明通过对毒三素链霉菌的发酵培养基进行改良，添加大孔树脂到发酵培养基中能解除产物抑制作用，为微生物提供有利的生长环境，促进发酵产物产量的提高，消除代谢产物利普斯他汀堆积对菌体生长的影响，使得发酵培养基更加适合菌体生长，显著提高利普斯他汀的产量，本发明操作简单，有效克服现有发酵方法的不足，便于大规模工业生产，降低生产成本。
具体实施方式
实施例一
利用添加大孔树脂提高利普斯他汀产量的发酵工艺方法，是由毒三素链霉菌(Streptomyces toxytricini)做为出发菌株，经过常规的纯种培养，然后二级发酵生产利普斯他汀。常规的纯种培养一般包括砂土孢子制备工序、母瓶斜面孢子制备工序、子瓶斜面孢子制备工序、种子制备工序。
砂土孢子制备工序的步骤为：取河沙加入10％稀盐酸，加热煮沸30分钟，倒去酸水，用自来水冲洗至中性，烘干过40目筛。另取非耕作层的不含腐植质的瘦黄土或红土，加自来水浸泡洗涤数次，直至中性。烘干碾碎，过100目筛。砂和土以3:1的比例混合均匀，装入10×100mm的小试管中，每管装1g左右，塞上棉塞，灭菌烘干。将利普斯他汀产生菌的斜面孢子在无菌条件下接入合格的砂土管中，标识菌株名称及保藏日期，置于放有干燥剂的容器中，盖紧密封，于4℃冰箱冷藏保存。
母瓶孢子斜面制备工序的步骤为：在无菌条件下从砂土管中挑取适量砂土接于母瓶斜面培养基上，标识后，放于温度28±1℃的恒温室培养7-10天，成熟后放于4℃冰箱冷藏备用。
子瓶孢子斜面制备工序的步骤为：在无菌条件下用接种铲从母瓶孢子菌种斜面上刮取一定量孢子，划线接至子瓶孢子斜面培养基上，同时做露碟和肉汤无试检查，接好的斜面标识后放于温度28±1℃恒温室培养7-10天，成熟后放于4℃冰箱冷藏备用。子瓶孢子液制备工序的步骤为：选取生长合格的1个子瓶孢子斜面，在无菌条件下用接种铲将子瓶孢子斜面上的菌层刮下碾散后各加入20ml无菌水，搅拌均匀后过滤得到子瓶孢子液，标识后放于4℃冰箱保存。
将毒三素链霉菌(Streptomyces toxytricini)孢子液接种至种子培养基，28℃培养22h，按10％接种量接种发酵培养基中，220r/min，28±1℃旋转式摇床培养168h，发酵结束获得代谢产物利普斯他汀。所述发酵培养基原料组成如下：
甘油20g/L，葵花籽油40g/L，玉米粉10g/L，黄豆粉28g/L，蛋白胨10g/L，卵磷脂10g/L，碳酸钙0.8g/L，适量大孔树脂，用水配制而成。
所述大孔树脂为HP20 5g/L。
实施例二
子瓶孢子液的制备同实施例一。
将毒三素链霉菌(Streptomyces toxytricini)孢子液接种至种子培养基，28℃培养22h，按10％接种量接种发酵培养基中，220r/min，28℃旋转式摇床培养168h，发酵结束获得代谢产物利普斯他汀。所述发酵培养基组成如下：
甘油20g/L，葵花籽油40g/L，玉米粉10g/L，黄豆粉28g/L，蛋白胨10g/L，卵磷脂10g/L，碳酸钙0.8g/L，适量大孔树脂，用水配制而成。
所述大孔树脂为HP20 8g/L。
实施例三
子瓶孢子液的制备同实施例一。
将毒三素链霉菌(Streptomyces toxytricini)孢子液接种至种子培养基，28℃培养22h，按10％接种量接种发酵培养基中，220r/min，28℃旋转式摇床培养168h，发酵结束获得代谢产物利普斯他汀。所述发酵培养基组成如下：
甘油20g/L，葵花籽油40g/L，玉米粉10g/L，黄豆粉28g/L，蛋白胨10g/L，卵磷脂10g/L，碳酸钙0.8g/L，适量大孔树脂，用水配制而成。
所述大孔树脂为HP20 10g/L。
实施例四
子瓶孢子液的制备同实施例一。
将毒三素链霉菌(Streptomyces toxytricini)孢子液接种至种子培养基，28℃培养22h，按10％接种量接种发酵培养基中，220r/min，28℃旋转式摇床培养168h，发酵结束获得代谢产物利普斯他汀。所述发酵培养基组成如下：甘油20g/L，葵花籽油40g/L，玉米粉10g/L，黄豆粉28g/L，蛋白胨10g/L，卵磷脂10g/L，碳酸钙0.8g/L，适量大孔树脂，用水配制而成。
所述大孔树脂为HZ816 5g/L。
实施例五
子瓶孢子液的制备同实施例一。
将毒三素链霉菌(Streptomyces toxytricini)孢子液接种至种子培养基，28℃培养22h，按10％接种量接种发酵培养基中，220r/min，28℃旋转式摇床培养168h，发酵结束获得代谢产物利普斯他汀。所述发酵培养基组成如下：
甘油20g/L，葵花籽油40g/L，玉米粉10g/L，黄豆粉28g/L，蛋白胨10g/L，卵磷脂10g/L，碳酸钙0.8g/L，适量大孔树脂，用水配制而成。
所述大孔树脂为AB-8 5g/L。
实施例六
子瓶孢子液的制备同实施例一。
将毒三素链霉菌(Streptomyces toxytricini)孢子液接种至种子培养基，28℃培养22h，按10％接种量接种发酵培养基中，220r/min，28℃旋转式摇床培养168h，发酵结束获得代谢产物利普斯他汀。所述发酵培养基组成如下：
甘油20g/L，葵花籽油40g/L，玉米粉10g/L，黄豆粉28g/L，蛋白胨10g/L，卵磷脂10g/L，碳酸钙0.8g/L，适量大孔树脂，用水配制而成。
所述大孔树脂为N200 5g/L。
实施例七
为验证本发明中利用添加大孔树脂提高利普斯他汀产量的发酵生产有益影响。按照实施例一的子瓶孢子液的制备方法制备孢子液，并按下面步骤发酵生产利普斯他汀，测定利普斯他汀效价。
种子制备工序的步骤为：在无菌条件下，将合格的100ml子瓶孢子液以火焰法接种到一级种子罐中，温度控制在27～29℃，罐压控制在0.04～0.06Mpa，搅拌转速150～200r/min条件下进行培养，培养时间18～24小时，种子生长良好可移入发酵罐。
发酵制备工序中发酵工艺如下：将培养基灭菌，灭菌完成后温度降至28～30℃时，将培养好的一级种子移入发酵罐，移种后发酵生产采取变速发酵，接种后培养温度控制27～29℃，培养压力控制在0.01～0.04Mpa，发酵前48小时搅拌速度为150～200r/min，48小时后搅拌速度控制在为300～350r/min，发酵周期144～168小时。
所述发酵培养基组成如下：
甘油20g/L，葵花籽油40g/L，玉米粉10g/L，黄豆粉28g/L，蛋白胨10g/L，卵磷脂10g/L，碳酸钙0.8g/L，适量大孔树脂，用水配制而成。
所述大孔树脂为HP20 5g/L。
实施例八
为验证本发明中利用培养基中添加大孔树脂提高利普斯他汀产量的发酵生产有益影响。按照实施例一的子瓶孢子液的制备方法制备孢子液，并按下面步骤发酵生产利普斯他汀，测定利普斯他汀效价。
种子制备工序的步骤为：在无菌条件下，将合格的100ml子瓶孢子液以火焰法接种到一级种子罐中，温度控制在27～29℃，罐压控制在0.04～0.06Mpa，搅拌转速150～200r/min条件下进行培养，培养时间18～24小时，种子生长良好可移入发酵罐。
发酵制备工序中发酵工艺如下：将培养基灭菌，灭菌完成后温度降至28～30℃时，将培养好的一级种子移入发酵罐，移种后发酵生产采取变速发酵，接种后培养温度控制27～29℃，培养压力控制在0.01～0.04Mpa，发酵前48小时搅拌速度为150～200r/min，48小时后搅拌速度控制在为300～350r/min，发酵周期144～168小时。
所述发酵培养基组成如下：
甘油20g/L，葵花籽油40g/L，玉米粉10g/L，黄豆粉28g/L，蛋白胨10g/L，卵磷脂10g/L，碳酸钙0.8g/L，适量大孔树脂，用水配制而成。
所述大孔树脂为HP20 8g/L。
实施例九
为验证本发明中利用添加大孔树脂提高利普斯他汀产量的发酵生产有益影响。按照实施例一的子瓶孢子液的制备方法制备孢子液，并按下面步骤发酵生产利普斯他汀，测定利普斯他汀效价。
种子制备工序的步骤为：在无菌条件下，将合格的100ml子瓶孢子液以火焰法接种到一级种子罐中，温度控制在27～29℃，罐压控制在0.04～0.06Mpa，搅拌转速150～200r/min条件下进行培养，培养时间18～24小时，种子生长良好可移入发酵罐。
发酵制备工序中发酵工艺如下：将培养基灭菌，灭菌完成后温度降至28～30℃时，将培养好的一级种子移入发酵罐，移种后发酵生产采取变速发酵，接种后培养温度控制27～29℃，培养压力控制在0.01～0.04Mpa，发酵前48小时搅拌速度为150～200r/min，48小时后搅拌速度控制在为300～350r/min，发酵周期144～168小时。
所述发酵培养基组成如下：
甘油20g/L，葵花籽油40g/L，玉米粉10g/L，黄豆粉28g/L，蛋白胨10g/L，卵磷脂10g/L，碳酸钙0.8g/L，适量大孔树脂，用水配制而成。
所述大孔树脂为HP20 10g/L。
表1不同发酵工艺在摇瓶中的利普斯他汀效价
表2不同发酵工艺在100L发酵罐中的利普斯他汀效价
如表1、表2所示，以添加大孔树脂的发酵培养基发酵生产利普斯他汀，比未添加大孔树脂的发酵培养基中发酵生产利普斯他汀，其发酵效价提高15％，有效地提高了利普斯他汀产量，降低了生产成本。
本发明通过对毒三素链霉菌的发酵培养基进行改良，添加大孔树脂到发酵培养基中。α-酮戊二酸脱氢酶复合体(OGDHC)是三羧酸循环(TCA)中的关键酶，在菌体生长代谢调控中起重要作用。树脂的加入可以促进OGDHC的活性进而促进菌体的生长，解除产物抑制作用，为微生物提供有利的生长环境，促进发酵产物产量的提高，消除代谢产物利普斯他汀堆积对菌体生长和生物合成的影响，使得发酵培养基更加适合菌体生长，利普斯他汀的产量更高。本发明操作简单成本低，便于大规模生产，并为该产品的工业产业化奠定了良好基础。
虽然以上描述了本发明的具体实施方式，但是熟悉本技术领域的技术人员应当理解，我们所描述的具体的实施例只是说明性的，而不是用于对本发明的范围的限定，熟悉本领域的技术人员在依照本发明的精神所作的等效的修饰以及变化，都应当涵盖在本发明的权利要求所保护的范围内。

Claims (9)

1.一种毒三素链霉菌发酵高产利普斯他汀的培养基，其特征在于：该发酵培养基中包含大孔树脂。
2.根据权利要求1所述的毒三素链霉菌发酵高产利普斯他汀的培养基，其特征在于：所述大孔树脂是以苯乙烯-二乙烯基苯共聚体为骨架的非极性大孔树脂。
3.根据权利要求2所述的毒三素链霉菌发酵高产利普斯他汀的培养基，其特征在于：所述大孔树脂为大孔树脂HP20、HZ816、AB-8或N200。
4.根据权利要求1所述的毒三素链霉菌发酵高产利普斯他汀的培养基，其特征在于：所述大孔树脂占所述发酵培养基的重量比例为0.2％-1.5％。
5.根据权利要求1所述的毒三素链霉菌发酵高产利普斯他汀的培养基，其特征在于：所述大孔树脂的粒径为60-100目。
6.根据权利要求1所述的毒三素链霉菌发酵高产利普斯他汀的培养基，其特征在于：所述发酵培养基的配方如下：甘油10-30g/L，植物油35-45g/L，玉米粉5-15g/L，黄豆粉20-35g/L，蛋白胨5-15g/L，卵磷脂5-15g/L，2-15g/L大孔树脂，碳酸钙0.8-1.2g/L。
7.根据权利要求6所述的毒三素链霉菌发酵高产利普斯他汀的培养基，其特征在于：所述发酵培养基的配方如下：甘油20g/L，植物油40g/L，玉米粉10g/L，黄豆粉28g/L，蛋白胨10g/L，卵磷脂10g/L，大孔树脂2g/L-15g/L，碳酸钙0.8g/L。
8.根据权利要求6所述的毒三素链霉菌发酵高产利普斯他汀的培养基，其特征在于：所述的植物油选自葵花籽油、茶籽油、花生油中的一种。
9.一种利用权利要求1-8中任意一项所述培养基发酵高产利普斯他汀的方法，其特征在于：包括以下步骤：将毒三素链霉菌(Streptomyces toxytricini)经斜面活化和种子扩大培养后，按5-20％接种量接种至所述发酵培养基中，220-230r/min，28℃±1℃条件下发酵培养144-168h，发酵结束后获得代谢产物利普斯他汀。
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112725238A (zh) * 2021-02-03 2021-04-30 福建省微生物研究所 一种发酵产利普司他汀的毒三素链霉菌株及其应用
CN113789314A (zh) * 2020-10-29 2021-12-14 四川轻化工大学 一种核糖体σ因子B及其突变体在提升利普司他汀产量中的应用
CN116445515A (zh) * 2023-04-14 2023-07-18 大邦(湖南)生物制药有限公司 一种参与利普斯他汀及其结构类似物合成的基因簇及其应用

Citations (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004003212A1 (en) * 2002-06-26 2004-01-08 Biocon Limited Novel process for the production of pancreatic lipase inhibitor
CN1596267A (zh) * 2001-11-05 2005-03-16 巴斯福股份公司 来自谷氨酸棒状杆菌的编码调节蛋白的基因
WO2007062664A2 (en) * 2005-12-01 2007-06-07 Nuevolution A/S Enzymatic encoding methods for efficient synthesis of large libraries
WO2007134836A1 (en) * 2006-05-22 2007-11-29 Krka Fermentative production of lipstatin
WO2008002600A2 (en) * 2006-06-26 2008-01-03 The Regents Of The University Of California Biosynthesis of salinosporamide a and analogs and methods thereof
CN101545002A (zh) * 2009-04-28 2009-09-30 江南大学 一种生物拆分l-薄荷醇反应中提高底物浓度的方法
CN101948450A (zh) * 2010-10-13 2011-01-19 鲁南制药集团股份有限公司 一种生产制备奥利司他的方法
CN102268466A (zh) * 2011-07-23 2011-12-07 鲁南新时代生物技术有限公司 一种发酵生产利普司他汀的方法及其培养基组份
CN102732580A (zh) * 2011-04-09 2012-10-17 浙江海正药业股份有限公司 一种制备高效抗肿瘤抗生素卡里奇霉素的方法
CN102827892A (zh) * 2012-09-05 2012-12-19 李海霞 一种尼泊司他汀生产工艺
CN103420953A (zh) * 2013-07-19 2013-12-04 杭州华东医药集团生物工程研究所有限公司 一种提纯奥利司他中间体的方法
CN103820510A (zh) * 2014-01-17 2014-05-28 浙江工业大学 一种微生物发酵生产利普司他汀的方法及培养基
CN105368892A (zh) * 2015-11-05 2016-03-02 桂林电子科技大学 一种用于提高无活菌素产量的发酵培养基及发酵方法
CN106755216A (zh) * 2016-11-30 2017-05-31 河南科技大学 一种提高纳他霉素产量的发酵方法

Patent Citations (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1596267A (zh) * 2001-11-05 2005-03-16 巴斯福股份公司 来自谷氨酸棒状杆菌的编码调节蛋白的基因
WO2004003212A1 (en) * 2002-06-26 2004-01-08 Biocon Limited Novel process for the production of pancreatic lipase inhibitor
WO2007062664A2 (en) * 2005-12-01 2007-06-07 Nuevolution A/S Enzymatic encoding methods for efficient synthesis of large libraries
WO2007134836A1 (en) * 2006-05-22 2007-11-29 Krka Fermentative production of lipstatin
WO2008002600A2 (en) * 2006-06-26 2008-01-03 The Regents Of The University Of California Biosynthesis of salinosporamide a and analogs and methods thereof
CN101545002A (zh) * 2009-04-28 2009-09-30 江南大学 一种生物拆分l-薄荷醇反应中提高底物浓度的方法
CN101948450A (zh) * 2010-10-13 2011-01-19 鲁南制药集团股份有限公司 一种生产制备奥利司他的方法
CN102732580A (zh) * 2011-04-09 2012-10-17 浙江海正药业股份有限公司 一种制备高效抗肿瘤抗生素卡里奇霉素的方法
CN102268466A (zh) * 2011-07-23 2011-12-07 鲁南新时代生物技术有限公司 一种发酵生产利普司他汀的方法及其培养基组份
CN102827892A (zh) * 2012-09-05 2012-12-19 李海霞 一种尼泊司他汀生产工艺
CN103420953A (zh) * 2013-07-19 2013-12-04 杭州华东医药集团生物工程研究所有限公司 一种提纯奥利司他中间体的方法
CN103820510A (zh) * 2014-01-17 2014-05-28 浙江工业大学 一种微生物发酵生产利普司他汀的方法及培养基
CN105368892A (zh) * 2015-11-05 2016-03-02 桂林电子科技大学 一种用于提高无活菌素产量的发酵培养基及发酵方法
CN106755216A (zh) * 2016-11-30 2017-05-31 河南科技大学 一种提高纳他霉素产量的发酵方法

Non-Patent Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
MI-OK LIM等: "Effect of Medium Components on the Lipstatin Production by Streptomyces toxytricini", 《KOREAN JOURNAL OF MICROBIOLOGY》 *
PUNIT KUMAR等: "Implication of mutagenesis and precursor supplementation towards the enhancement of lipstatin (an antiobesity agent) biosynthesis through submerged fermentation using Streptomyces toxytricini", 《3 BIOTECH》 *
PUNIT KUMAR等: "Modulation of fatty acid metabolism and tricarboxylic acid cycle to enhance the lipstatin production through medium engineering in Streptomyces toxytricini", 《BIORESOURCE TECHNOLOGY》 *
孙菲等: "毒三素链霉菌 FIM-1015 产生 Lipstatin 发酵工艺的研究", 《第十二届全国抗生素学术会议论文集》 *
宋渊: "《发酵工程》", 30 April 2017, 中国农业大学出版社 *
李灿: "吸附树脂在埃博霉素发酵中的应用研究", 《中国优秀博硕士学位论文全文数据库(硕士)工程科技Ⅰ辑》 *
杨冰等: "琥珀酸发酵过程中的产物抑制特征及树脂吸附原位分离的研究", 《食品与发酵工业》 *
茆永康等: "表面活性剂PEG600对毒三素链霉菌发酵的影响", 《中国抗生素杂志》 *
郑喜等: "普那霉素发酵与吸附分离耦合过程动力学", 《化工学报》 *
颜震等: "lipstatin发酵工艺的优化", 《食品与药品》 *

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113789314A (zh) * 2020-10-29 2021-12-14 四川轻化工大学 一种核糖体σ因子B及其突变体在提升利普司他汀产量中的应用
CN112725238A (zh) * 2021-02-03 2021-04-30 福建省微生物研究所 一种发酵产利普司他汀的毒三素链霉菌株及其应用
CN112725238B (zh) * 2021-02-03 2023-01-24 福建省微生物研究所 一种发酵产利普司他汀的毒三素链霉菌株及其应用
CN116445515A (zh) * 2023-04-14 2023-07-18 大邦(湖南)生物制药有限公司 一种参与利普斯他汀及其结构类似物合成的基因簇及其应用
CN116445515B (zh) * 2023-04-14 2024-05-31 大邦(湖南)生物制药有限公司 一种参与利普斯他汀及其结构类似物合成的基因簇及其应用

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