CN108135831B - 含有人参衍生的外泌体样囊泡的美白组合物 - Google Patents

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Abstract

公开了一种含有人参衍生的外泌体样囊泡的美白组合物及用于制备此人参衍生的外泌体样囊泡的方法。人参衍生的外泌体样囊泡的直径可为20‑500nm，且可从人参根中分离而来。由于该组合物含有人参衍生的外泌体样囊泡作为活性成分，通过有效抑制黑色素生成，所述组合物对预防、改善或治疗皮肤色素沉着症如肝斑、斑点、雀斑、胎记和黑色素瘤有效。

Description

含有人参衍生的外泌体样囊泡的美白组合物
技术领域
本发明公开一种用于皮肤美白的、含有人参衍生的外泌体样囊泡的组合物及用于制备该人参衍生的外泌体样囊泡的方法。
背景技术
大多数动物细胞具有分泌各种大小和组合物的细胞衍生胞外囊泡的能力。这些胞外囊泡存在于所有生物流体中，包括血液、尿液、唾液和细胞培养的培养基(Loyer X,VionAC,Tedgui A,Boulanger CM.Microvesicles as cell-cell messengers incardiovascular diseases.Circ Res 2014；114:345-53；Ohno S, Ishikawa A,KurodaM.Roles of exosomes and microvesicles in disease pathogenesis.Adv Drug DelivRev 2013；65:398-401)。
胞外囊泡是直径大约20nm至5μm的膜结构囊泡。它们在大小和组合物上不同，且含有各种物种，例如外泌体(约30-100nm)、核外粒体(ectosomes)、微胞(约100-1000nm)、微粒等。
不同类型的胞外囊泡是根据其来源、直径、在蔗糖中的密度、形状、沉淀速率、脂质组合物、蛋白质标记、分泌类型(即，胞外囊泡是由信号诱导还是自然生成的)等来区分。例如，微胞是约100至1,000nm的不规则形状的膜囊泡。它们源自质膜并且已知包含整联蛋白、选择蛋白(selectins)、含有CD40配体的标志物、以及含有磷脂酰丝胺酸的脂质。而且，外泌体是约30至100nm (<200nm)的杯形最小膜囊泡。外泌体源自胞内体，并且已知含有四次跨膜蛋白(比如CD63和CD9)、包括TSG101和ESCRT的标志物、以及包括胆固醇、神经鞘磷脂、神经酰胺和磷脂酰丝胺酸的脂质。
胞外囊泡反映分泌该胞外囊泡的细胞(供体细胞)状态，根据分泌该胞外囊泡的细胞而表现出各种生物活性，同时当它们在细胞之间传递遗传物质和蛋白质时在细胞对细胞的交互作用中扮演重要角色。
在植物中，由于质膜和多泡体之间的融合，小囊泡释放到胞外空间，并且在各种植物细胞的胞外空间中观察到多泡体中的囊泡(Marchant R,Peat A, Banbury GH.Theultrastructural basis of hyphal growth.New Phytol.1967；66: 623-629；HalperinW,Jensen WA.Ultrastructural changes during growth and embryogenesis in carrotcell cultures.J Ultrastruct Res.1967；18:428-443； Marchant R,RobardsAW.Membrane systems associated with the plasmalemma of plant cells.AnnBot.1968；32:457-471)。近来也报导了源自植物细胞的外泌体样纳米粒子与源于哺乳动物细胞的外泌体，在纳米尺寸囊泡结构和纳米粒子组合物上相类似(An,Q,Hückelhoven,R,Kogel,KH and van Bel,AJ(2006).Multivesicular bodies participate in a cellwall-associated defence response in barley leaves attacked by the pathogenicpowdery mildew fungus.Cell Microbiol 8:1009-1019；Regente,M,Pinedo,M,Elizalde,M and de la Canal,L(2012).Apoplastic exosome-like vesicles:a new way ofprotein secretion in plants？Plant Signal Behav 7:544-546)。
外泌体主要用作生物标志物。然而，还未开发出基于外泌体的内在功效将外泌体用于特定目的的技术。尤其是对植物细胞衍生的外泌体样膜结构囊泡的具体用途了解甚少。对于人参，尽管已经报道了人参衍生的提取物或其成分的皮肤美白效果，但并没有报道过人参衍生的外泌体样膜结构囊泡的皮肤美白效果。公开号为10-2009-0130801的韩国专利中公开关于人参提取物的现有技术。
发明内容
技术问题
一方面，本发明内针对提供一种用于皮肤美白的组合物，该组合物含有人参衍生的外泌体样囊泡而不是人参提取物作为活性成分。
另一方面，本发明针对提供一种用于制备人参衍生的外泌体样囊泡的方法。
技术手段
本发明提供一种用于皮肤美白的组合物，其含有人参衍生的外泌体样囊泡作为活性成分。
一方面，所述外泌体样囊泡可从人参根中分离出来。
另一方面，所述外泌体样囊泡的直径可为20nm-500nm。
另一方面，所述外泌体样囊泡可由人参胞外液在100,000x g或更高的重力加速度倍数(xg)下超速离心沉淀而来。
另一方面，所述外泌体样囊泡在碘克沙醇中的浮力密度可为1.00-1.20 g/mL。
另一方面，所述活性成分可抑制黑色素生成。
另一方面，所述活性成分可预防、改善或治疗一种或多种皮肤色素沉着症，该一种或多种皮肤色素沉着症选自：黄褐斑、斑点、雀斑、痣、黑色素瘤、药物引起的色素沉着、发炎后色素沉着和皮肤炎引起的色素沉着。
本发明还提供了一种用于制备人参衍生的外泌体样囊泡的方法，该方法包括：(1)通过挤压人参得到汁液的步骤；(2)对所述汁液进行离心并除去残余物得到上清液的步骤；和(3)将所述上清液超速离心得到外泌体样囊泡的步骤。
一方面，所述步骤(2)中的离心可在500-3,000重力加速度倍数下进行 10-30分钟。
另一方面，所述步骤(3)中的超速离心可用蔗糖缓冲液密度梯度和碘克沙醇密度梯度来进行。
另一方面，所述步骤(3)中的超速离心可在100,000-200,000重力加速度倍数下进行1-6小时。
另一方面，在所述步骤(3)中，外泌体样囊泡可以通过将上清液超速离心并分离碘克沙醇中浮力密度为1.00-1.20g/mL的分馏物而得到。
有益效果
在一方面，本发明提供了一种供应用于皮肤美白的组合物的效果，该组合物含有人参衍生的外泌体样囊泡作为活性成分。
另一方面，本发明提供了一种供应用于制备人参衍生的外泌体样囊泡方法的效果。
附图说明
图1显示从根据本发明的示例性实施例的人参根汁液中分离出外泌体样囊泡的过程。
图2显示根据本发明的示例性实施例的人参衍生的外泌体样囊泡的穿透式电子显微镜图像。
图3显示用根据本发明的示例性实施例的人参衍生的外泌体样囊泡处理过的MNT-1细胞的黑色素生成。
图4比较了用根据本发明的示例性实施例的人参衍生的外泌体样囊泡处理或阳性对照物质(麝香草酚三甲氧基肉桂酸酯(Melasolv)(爱茉莉太平洋 (AmorePacific)的代表性皮肤美白物质)、化合物K和发酵皂苷)处理的人类黑色素细胞的黑色素生成。
图5比较了用根据本发明的示例性实施例的人参衍生的外泌体样囊泡处理或用人参汁液处理的人类黑色素细胞的活力。
图6比较了用根据本发明的示例性实施例的人参衍生的外泌体样囊泡处理或用人参汁液处理的人类黑色素细胞的黑色素生成。
具体实施方式
本发明详细描述于下文中。
本发明提供一种用于皮肤美白的组合物，其含有人参衍生的外泌体样囊泡作为活性成分。本发明提供一种用于皮肤美白的组合物，其含有人参衍生的外泌体样囊泡，特别是衍生自人参的胞外液的外泌体样囊泡，而不是人参衍生的提取物作为活性成分。
在一个示例性实施例中，所述人参可以是选自人参属植物的种子、根、茎、叶和果实中的一种或多种。具体地，人参属中的植物可以是高丽参(Korean ginseng)(人参(Panaxginseng))、美国人参(American ginseng)(西洋参 (Panax quinquefolium))、三七(Panaxnotoginseng)、日本人参(Japanese ginseng)(竹节参(Panax japonicum))、矮人参(dwarfginseng)(三叶参(Panax trifolium))、喜马拉雅人参(Himalayan ginseng)(假人参(Panax pseudoginseng))、越南人参(Vietnamese ginseng)(越南人参(Panaxvietnamensis))等。其物种、类型、加工、生长环境等不受限制，并且可以包括红参(redginseng)；新鲜参(fresh ginseng)；白参(white ginseng)；养殖人参；或野生人参，野生人参包括林下参、山生人参和野山参培养根。
在本发明中，“外泌体样囊泡”是指由细胞分泌到胞外空间的纳米尺寸的胞外囊泡。所述囊泡包括外泌体并以最广泛的概念使用，包括在纳米尺寸泡状结构和组合物中与外泌体相似的囊泡。
由于质膜和多胞体间融合(fusion)的结果，所述外泌体样囊泡由胞吐作用分泌到胞外空间。所述外泌体样囊泡被脂质双层分为内部和外部，并且由于其含有膜脂质、膜蛋白、遗传物质和细胞质组分，间接地反映出细胞的性质和状态。同时，所述外泌体样囊泡作为介导细胞与细胞之间通讯的胞外转运蛋白，通过结合至其他细胞和组织，将膜组分、mRNAs、miRNAs、蛋白质(生长激素、细胞因子)等转移至受体细胞。
在本发明中，“人参衍生的外泌体样囊泡”是指由人参细胞所分泌的纳米尺寸外泌体样囊泡。所述外泌体样囊泡可以从人参胞外液中分离出来，并且所述外泌体样囊泡可以从现有组织或细胞中完全地或部分地以物理分离出来。
在一示例性实施例中，所述外泌体样囊泡可以从人参根中分离出来。
在一方面，所述外泌体样囊泡可以是直径为20-500nm的胞外囊泡。另一方面，所述外泌体样囊泡可以是直径为20nm或更大，30nm或更大，40nm或更大， 50nm或更大，60nm或更大，70nm或更大，80nm或更大，90nm或更大，或100nm 或更大的胞外囊泡，以及直径为500nm或更小，450nm或更小，400nm或更小， 350nm或更小，300nm或更小，250nm或更小，200nm或更小，150nm或更小，或100nm或更小的胞外囊泡。
另一方面，可以通过将人参胞外液在100,000x g或更高的重力加速度倍数下，特别是在100,000-200,000重力加速度倍数或100,000重力加速度倍数下超速离心来沉淀所述外泌体样囊泡。
另一方面，所述外泌体样囊泡在碘克沙醇中的浮力密度可为1.00-1.20 g/mL、1.03-1.20g/mL或1.06-1.20g/mL。所述浮力密度是指由密度梯度离心法测得的密度。
在另一方面，所述外泌体样囊泡的膜组分可以进行化学或物理修饰，以便有效地在标靶细胞中执行期望的功能。例如，所述外泌体样囊泡的膜组分可以使用硫醇基(-SH)或胺基(-NH2)，或通过使诱导物质、融合剂、聚乙二醇以化学方法结合至外泌体样囊泡来进行化学修饰。
在一示例性实施例中，所述外泌体样囊泡可通过选自以下的一种或多种方法来分离：超速离心、差速离心、平衡密度离心、密度梯度、过滤、透析和自由流动电泳，但不限于此。
密度梯度是在分离不同密度的物质时最常使用的方法。根据本发明，所述外泌体样囊泡由于密度不同可用密度梯度来分离。作为具体实例，可以使用密度梯度物质如聚蔗糖(Ficoll)、甘油、蔗糖，氯化铯、碘克沙醇等，但不限于此。一方面，所述密度梯度可以与超速离心等一起使用。另一方面，凝胶过滤或超滤可用于分离外泌体样囊泡。另一方面，可以使用透析代替过滤以除去小尺寸分子。另一方面，可使用自由流动电泳。
在一个示例性实施例中，所述人参衍生的外泌体样囊泡可以通过以下的方法得到，包括：(1)从人参中得到含有人参胞外液的汁液的步骤；(2)对所述汁液进行离心并除去残余物得到上清液的步骤；和(3)将所述上清液超速离心得到外泌体样囊泡的步骤。
在一示例性实施例中，所述步骤(1)中的汁液是从人参中挤出的液体并且可以通过机械降解、用化学品处理等得到。一方面，所述汁液可以通过挤压人参得到，而所述挤压可以根据本领域已知的方法由本领域技术人员适当地执行。
示例性实施例中，所述步骤(2)中的离心可以在500-3,000重力加速度倍数下进行10-30分钟。所述离心的速度或时间可随阶段而改变。
另一方面，所述步骤(3)中的超速离心可在蔗糖缓冲溶液密度梯度和碘克沙醇密度梯度下进行。
另一方面，所述步骤(3)中的超速离心可在100,000-200,000重力加速度倍数下进行1-6小时。所述离心的速度或时间可分阶段改变。
另一方面，所述步骤(3)中的超速离心可使用蔗糖缓冲溶液密度梯度和碘克沙醇密度梯度以100,000-200,000重力加速度倍数进行1-6小时。
在另一方面，所述在步骤(3)中，可通过对上清液进行超速离心，然后分离浮力密度为1.00-1.20g/mL的分馏物得到所述外泌体样囊泡。所述分离出来的分馏物可以用缓冲液稀释，然后进行超速离心。具体地，直径为20-500nm的颗粒状外泌体样囊泡可以通过在100,000x g下超速离心2小时来分离。
在一示例性实施例中，所述活性成分提供了预防、治疗或改善因直接或间接与黑色素增加有关的皮肤损伤或皮肤疾病的效果。也就是说，所述活性成分通过有效抑制黑色素生成而提供了预防、治疗或改善因黑色素过量生成所引起的疾病的效果。
另一方面，本发明提供了一种用于使皮肤增白的方法，其包括对有需要的受试者施予有效剂量的人参衍生的外泌体样囊泡来使皮肤增白。
另一方面，本发明提供了一种抑制黑色素生成的方法，其包括对有需要的受试者施予有效剂量的人参衍生的外泌体样囊泡来抑制黑色素生成。
另一方面，本发明提供了一种用于预防、治疗和/或改善直接或间接与黑色素增加有关的皮肤损伤或皮肤疾病，和/或由黑色素过量生成所引起的疾病的方法，该方法包括对有需要的受试者有效剂量的人参衍生的外泌体样囊泡来预防、治疗和/或改善直接或间接与黑色素增加有关的皮肤损伤或皮肤疾病，和/或由黑色素过量生成所引起的疾病。
另一方面，本发明提供了一种用于使受试者皮肤增白的人参衍生的外泌体样囊泡。
另一方面，本发明提供了一种用于抑制受试者黑色素生成的人参衍生的外泌体样囊泡。
另一方面，本发明提供了一种用于预防、治疗和/或改善直接或间接与黑色素增加有关的皮肤损伤或皮肤疾病，和/或由黑色素过量生成所引起的疾病的人参衍生的外泌体样囊泡。
另一方面，本发明提供了一种制备用于使受试者皮肤增白的、含有人参衍生的外泌体样囊泡组合物的用途。
另一方面，本发明提供了一种制备用于抑制受试者黑色素生成且含有人参衍生的外泌体样囊泡的组合物的用途。
另一方面，本发明提供了一种制备含有人参衍生的外泌体样囊泡的组合物的用途，该组合物用于预防、治疗和/或改善直接或间接与黑色素增加有关的皮肤损伤或皮肤疾病，和/或由黑色素过量生成所引起的疾病。
在一示例性实施例中，所述人参衍生的外泌体样囊泡可以药物组合物、化妆品组合物或食品组合物的形式施用于受试者或对受试者进行给药。
在一示例性实施例中，所述人参衍生的外泌体样囊泡可以施用于受试者皮肤或对受试者皮肤进行给药。
在一个示例性实施例中，由黑素过量生成所引起的疾病可以是选自以下疾病中的一种或多种，黄褐斑、斑点、老年斑、果皮斑、表皮黑色素细胞病变、牛奶咖啡斑点(咖啡牛奶斑(cafe's au lait macule))、贝克氏母斑(Becker's nevus)、扁平母斑(nevus spilus)、雀斑、真皮黑色素细胞病变、蒙古斑 (Mongolian spot)、太田母斑(nevus of Ota)、获得性两侧太田痣样斑(acquired bilateral nevus of Ota-like macule)、伊藤痣(nevus ofIto))、蓝痣、黑色素细胞痣、交界痣、复合痣、皮内痣、晕痣、先天性黑色素细胞痣、斯皮茨痣(Spitz nevus)、发育不良痣、黑色素瘤、恶性雀斑样痣黑素瘤、浅表扩散性黑色素瘤、肢端雀斑样黑色素瘤、结节性黑色素瘤、色素性基底细胞癌、色素性皮肤纤维瘤、色素性皮样囊肿、色素性瘢痕疙瘩和色素性角化棘皮瘤。
在一示例性实施例中，所述组合物可以预防、改善或治疗由于黑色素生成增加而局部出现在皮肤上的一种或多种皮肤色素沉着症，该一种或多种皮肤色素沉着症选自：黄褐斑、斑点、雀斑、痣、黑色素瘤、药物引起的色素沉着、发炎后色素沉着和皮肤炎引起的色素沉着。
在另一方面，本发明提供了一种用于预防、改善和/或治疗由于黑色素生成增加而局部地出现在皮肤上的一种或多种皮肤色素沉着症的方法，该一种或多种皮肤色素沉着症选自：黄褐斑、斑点、雀斑、痣、黑色素瘤、药物引起的色素沉着、发炎后色素沉着和皮肤炎引起的色素沉着，所述方法包括对有需要的受试者施用有效剂量的人参衍生的外泌体样囊泡。
在另一方面，本发明提供了一种用于预防、改善和/或治疗由于黑色素生成增加而局部地出现在皮肤上的一种或多种皮肤色素沉着症的人参衍生的外泌体样囊泡，该一种或多种皮肤色素沉着症选自黄褐斑、斑点、雀斑、痣、黑色素瘤、药物引起的色素沉着、发炎后色素沉着和皮肤炎引起的色素沉着。
一方面，本发明提供了一种用于制备含有人参衍生的外泌体样囊泡组合物的用途，所述组合物用于预防、改善和/或治疗由于黑色素生成增加而局部地出现在皮肤上的一种或多种皮肤色素沉着症，该一种或多种皮肤色素沉着症选自黄褐斑、斑点、雀斑、痣、黑色素瘤、药物引起的色素沉着、发炎后色素沉着和皮肤炎引起的色素沉着。
在一示例性实施例中，所述组合物可以是冷冻干燥(freeze-dried)制剂。所述组合物可以是包含于密封包装材料或容器中使其易于使用(即用型)的冷冻干燥制剂。
本发明还提供了一种用于皮肤美白、抑制黑色素生成或用于预防、改善或治疗皮肤色素沉着症的试剂盒，该试剂盒包含：含有人参衍生的外泌体样囊泡作为活性成分的冷冻干燥组合物；以及无菌水或纯水。所述试剂盒可以包含在密封包装材料或容器中，使其易于使用(即用型)。
在一示例性实施例中，所述组合物可以是药物组合物。
除了人参衍生的外泌体样囊泡之外，所述药物组合物可以含有药用辅料如防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化促进剂、用于控制渗透压的盐和/或缓冲液等，以及其它治疗有效的物质，并且可以根据常用方法制备成用于口服或注射给药的各种制剂。
用于口服给药的制剂可以是例如片剂、丸剂、硬或软胶囊、液体、悬浮液、乳液、糖浆、粉末、粉剂、细颗粒、颗粒、丸状物等，而这些制剂除活性成分外可以含有表面活性剂、稀释剂(例如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素和甘氨酸)、润滑剂(例如二氧化硅、滑石、硬脂酸及其镁盐或钙盐以及聚乙二醇)。所述片剂还可含有粘合剂如镁铝硅酸、淀粉糊、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和聚乙烯吡咯烷酮，并且必要时可含有药物添加剂如崩散剂，例如淀粉、琼脂或海藻酸(alginic acid)或其钠盐；吸收剂；着色剂；香味剂；甜味剂等。所述片剂可通过常用的混合、造粒或包衣方法制备。
用于肠胃外给药的制剂可以是用于经皮给药(transdermal administration) 的制剂，如注射剂、滴剂、软膏、乳液、凝胶、乳霜、喷雾剂、悬浮液、乳液、塞剂、贴剂等，但不限于此。
所述活性成分的给药剂量的测定在本领域技术人员的水平范围内。日给药剂量可根据各种因素而变化，比如待治疗疾病的阶段、年龄、健康状况，并发症的存在等。一方面，所述组合物可以以1μg/kg至200mg/kg，更具体地50μg/kg 至50mg/kg日剂量，每日给药1-3次。然而，给药剂量并不以任何方式限制本发明的范围。
所述药物组合物可以是皮肤外用的制剂。用于皮肤外用的制剂包括任何可外部施用于皮肤上的制剂，并且各种类型的医药制剂可以包含于其中。
在一示例性实施例中，所述组合物可以是化妆品组合物。
除了人参衍生的外泌体样囊泡之外，所述化妆品组合物可包含功能性添加物和化妆品组合物中常包含的成分。所述功能添加物可包含选自以下的成分，该组由水溶性维生素、油溶性维生素、多肽、多醣、神经鞘脂质(和海藻提取物所组成。除此之外，还可含有油、脂肪、润湿剂、润肤剂(emollient)、表面活性剂、有机或无机颜料、有机粉末、紫外线吸收剂、防腐剂、杀菌剂、抗氧化剂、植物提取物、pH控制剂、酒精、着色剂、香料、血液循环促进剂、冷却剂、止汗剂、纯水等。
所述化妆品组合物的制剂没有特别限制，可根据目的适当选择。例如，可以制备成选自以下的一种或多种制剂：化妆水、皮肤软化剂、爽肤水、收敛剂、乳液，奶类乳液、保湿乳液、滋养乳液、按摩霜、滋养霜、保湿霜、护手霜、粉底、精华液、滋养精华、粉饼(pack)、肥皂、清洁泡沫、清洁乳液、清洁霜、身体乳液和洁肤露，但不限于此。
当本发明的制剂是糊剂(paste)、霜剂或凝胶时，可以使用动物纤维、植物纤维、蜡、石蜡、淀粉、黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅胶、膨润土、二氧化硅、滑石、氧化锌等作为载体成分。
当本发明的制剂是粉末或喷雾剂时，可以使用乳糖、滑石、二氧化硅、氢氧化铝、硅酸钙、聚酰胺粉末等作为载体成分。特别地，当制剂是喷雾剂时，还可包含推进剂如氟氯烃、丙烷/丁烷或二甲醚。
当本发明的制剂是溶液或乳液时，可以使用溶剂、增溶剂或乳化剂作为载体成分。例如，可以使用水、乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸芐酯、丙二醇、1,3-丁二醇油、甘油脂肪族酯、聚乙二醇或失水山梨醇脂肪酸酯。
当本发明的制剂是悬浮液时，可以使用液体稀释剂如水、乙醇或丙二醇，悬浮剂如乙氧基异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇酯和聚氧乙烯失水山梨醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝(aluminum metahydroxide)、膨润土、琼脂、黄蓍胶等作为载体成分。
当本发明的制剂是含表面活性剂的清洁剂时，可以使用脂肪醇硫酸钠、脂肪醇醚硫酸盐、磺基琥珀酸单酯、羟乙基磺酸盐、咪唑啉衍生物、甲基牛磺酸盐、肌氨酸盐、脂肪酸酰胺醚硫酸盐、烷基酰胺基甜菜碱(alkyl amidobetaine)、脂肪醇、脂肪酸甘油酯、脂肪酸二乙醇酰胺、植物油、羊毛脂衍生物、乙氧基化甘油脂肪酸酯等作为载体成分。
在一个示例性实施例中，所述组合物可以是食品组合物。
所述食品组合物可以是液体或固体制剂。例如，它可以是各种食品、饮料、胶(gums)、茶、维生素混合物、补充性保健食品等形式，并且可以配制成粉末、颗粒、片剂、胶囊或饮料。所述食品组合物的各种制剂可以由本领域技术人员毫无困难地根据目的将活性成分与本领域常使用的成分混合来制备。当活性成分与其它成分一起使用时可以达到协同效应。
除了活性成分之外，包含在食品组合物中的液体成分没有特别限制。各种香精、天然碳水化合物等可进一步包含于普通饮料中。所述天然碳水化合物可以是单醣、双糖如葡萄糖、果糖等，多醣如麦芽糖、蔗糖等，普通糖如糊精、环糊精等，或糖醇如木糖醇、山梨醇、赤藻糖醇等。作为香精，可以使用天然香精(索马甜(thaumatin)、甜菊提取物(例如莱苞迪甙A、甘草甜素等)，或合成香精(例如糖精、阿斯巴甜等)。每100mL的本发明组合物可以含有通常约 1-20g，特别是约5-12g的天然碳水化合物。
一方面，所述食品组合物可以含有各种营养素、维生素、矿物质(电解质)、香精如合成香精和天然香精、着色剂、填充剂(奶酪，巧克力等)、果胶酸及其盐，海藻酸及其盐、有机酸、保护性胶体增稠剂、pH控制剂、安定剂、防腐剂、甘油、醇、碳酸饮料中使用的碳酸化试剂等。另一方面，用于制备天然果汁和蔬菜饮品的果肉可包含其中。这些成分可以单独使用或组合使用。根据本发明，每100份组合物重量使用约0.001-20份的这些添加剂，但不限于此。
实施例
在下文中，本发明将通过实施例详细描述。然而，以下实施例仅用于说明目的，本发明的范围并不受实施例的限制。
实施例1.人参衍生的外泌体样囊泡的分离
(步骤1)首先，通过压榨4年生的人参根来制备含有人参根胞外液的汁液
(步骤2)将所述汁液在4℃和500重力加速度倍数下离心10分钟得到上清液。然后，再将此上清液于4℃和3,000重力加速度倍数下离心20分钟并取上清液。
(步骤3)在35mL超速离心管中依序加入0.5mL的2.5M蔗糖，1mL的0.8M 蔗糖和32mL除去杂质的上清液，将管于4℃和100,000重力加速度倍数下超速离心2小时。在超速离心后，人参根外泌体样囊泡因其密度而位于2.5M蔗糖层和 0.8M蔗糖层之间。因此，通过从管的上侧除去溶液来分离含有人参根外泌体样囊泡的层。
(步骤4)将所分离的含有人参根的外泌体样囊泡的层进行密度梯度超速离心。具体地，将0.42mL含有人参根的外泌体样囊泡的分离层与2.08mL的60％碘克沙醇混合。将所得的2.5mL的50％碘克沙醇加到12mL的超速离心管中。然后，在向管中依序加入2.5mL的35％碘克沙醇、2.5mL的20％碘克沙醇和2.5mL 的150mM NaCl/20mM HEPES之后，于4℃和200,000重力加速度倍数下进行超速离心4小时。之后，从管的顶部取得1mL分馏物，并且通过测量密度获取与外泌体样囊泡密度对应的分馏物3(1.08g/mL)(参见图1)。
(步骤5)将所得到的分馏物3用60mL HBS(HEPES-缓冲生理盐水)稀释，并加入到70mL的超速离心管中。然后，在4℃和100,000重力加速度倍数下超速离心2小时获得颗粒状的人参衍生的外泌体样囊泡。
试验实施例1.人参衍生的外泌体样囊泡的穿透式电子显微镜分析
通过穿透式电子显微镜(TEM)分析实施例1中获得的人参衍生的外泌体样囊泡的尺寸和形状。
图2显示人参衍生的外泌体样囊泡的穿透式电子显微镜图像。证实了人参衍生的外泌体样囊泡的直径为50-100nm且大致为球形。
试验实施例2.MNT-1细胞用人参衍生的外泌体样囊泡(1μg/mL)处理1周后的黑色素生成的比较
将人类黑色素瘤细胞系MNT-1细胞置于补充有20％胎牛血清的最低必需培养基(MEM)中，于37℃、5％二氧化碳(CO2)的条件下培养。将细胞平铺在60mm培养皿上，每个培养皿上有1×105个细胞并静置过夜，将培养基换成添加1μg/mL实施例1中得到的人参衍生的外泌体样囊泡的相同培养基。为了比较，阴性对照组没有经过任何处理。含有外泌体样囊泡的新鲜培养基每4天更换一次，并将细胞培养共8天直到它们填满培养皿。当细胞完全生长后，用300μL 裂解缓冲液(lysis buffer)(1％NP-40,50mM Tris-HCl；pH 7.5,150mM氯化钠)处理细胞，并使用细胞刮棒收集在微型管中。接着，在以15,000rpm离心 10分钟后，将沉淀出的颗粒溶解在1N氢氧化钠(NaOH)中，并在450nm下测量吸光度来比较黑色素含量。
结果，证实了用人参衍生的外泌体样囊泡处理的MNT-1细胞的黑色素含量与未用人参衍生的外泌体样囊泡处理的MNT-1细胞相比显著降低，如图3所示。 (n＝6，*：p<0.05)。
试验实施例3.用各种浓度的人参衍生的外泌体样囊泡处理2周后，用20 mJ/cm2紫外线B光(UVB)照射2次的人类黑色素细胞的黑色素生成的比较
将人类原代黑色素细胞(Life Technologies，CA，美国)置于补充有人类黑色素细胞生长添加剂(HMGS；Gibco BRL，NY，美国)的M-254培养基中 (Gibco BRL，NY，美国)，并在37℃和5％二氧化碳条件下培养。将细胞平铺在100mm培养皿上，每皿具有2×105个细胞并静置过夜，以20mJ/cm2的紫外线 B光照射2次，每次间隔24小时。然后，将细胞用含有实施例1中所获得的人参衍生的外泌体样囊泡的培养基培养2周，每4天分别以浓度0.1μg/mL、1μg/mL、 5μg/mL或10μg/mL的培养基置换一次。为了比较，阳性对照组以相同的方式分别用30μM麝香草酚三甲氧基肉桂酸酯(Melasolv)，1μM化合物K或2ppm发酵皂苷处理2周，并测量其黑色素生成量。作为阴性对照组，以相同的方式培养未用紫外线B光处理的黑素细胞和用紫外线B光处理但未用测试物质处理的黑色素细胞。2周后，将细胞从培养皿上分离并计数。在微量管中收集相同数量的细胞，用RIPA裂解缓冲液(Millipore，20-188)裂解，然后以每分钟13,500转速离心 30分钟。将沉淀出的颗粒溶解在1N氢氧化钠中并拍照以比较颜色。在波长450 nm下测量吸亮度来比较黑色素含量。
结果证实，当用μg/mL或更高浓度的人参衍生的外泌体样囊泡处理细胞时，经由紫外线B光照射的黑色素生成量显著降低，如图4所示。(*：p<0.05)。根据本发明所得的人参衍生的外泌体样囊泡显示出与AmorePacific的麝香草酚三甲氧基肉桂酸酯(Melasolv)，化合物K以及发酵皂苷相当的皮肤美白效果。当用所述物质处理细胞时黑色素含量的降低量列于表1中。
表1.用测试物质处理后，以20mJ/cm2紫外线B光照射2次的人类黑色素细胞中黑色素含量的减少(％)
Figure BDA0001607037530000161
试验实施例4.用人参衍生的外泌体样囊泡或人参汁液处理48小时后人类黑色素细胞的存活率的比较
将人类原代黑色素细胞(Life Technologies，CA，美国)置于补充有人类黑色素细胞生长添加剂(HMGS；Gibco BRL，NY，美国)的M-254培养基中 (Gibco BRL，NY，USA)，并在37℃和5％二氧化碳条件下培养。在24孔板(24-well plate)上铺0.7×105个细胞并静置过夜后，分别用浓度为1μg/mL 或10μg/mL，含有实施例1中所得的人参衍生的外泌体样囊泡(GEV)的培养基或人参汁液培养基替换，或不含前两者的培养基替换(对照组)。培养48小时后，使用细胞增殖及细胞毒性检测试剂盒(WST-1溶液)(Roche Applied Science，德国)测量细胞存活率。
结果，相较于不含任何物质的培养基(对照组)，当培养基含有浓度1μg/mL 的人参衍生的外泌体样囊泡(GEV)和人参汁液时，细胞存活率分别为92％和 86％，而当培养基含有浓度为10μg/mL的人参衍生的外泌体样囊泡(GEV)和人参汁液时，细胞存活率分别为84％和65％，如图5所示(*：p<0.05)。因此，证实了以相同浓度处理时，人参衍生的外泌体样囊泡表现出比人参汁液更低的毒性。
试验实施例5.用人参衍生的外泌体样囊泡或人参汁液处理2周后，以20 mJ/cm2紫外线B光照射2次的人类黑色素细胞的黑色素生成量的比较
将人类原代黑色素细胞(Life Technologies，CA，美国)置于补充有人类黑色素细胞生长添加剂(HMGS；Gibco BRL，NY，美国)的M-254培养基中 (Gibco BRL，NY，美国)，并在37℃和5％二氧化碳条件培养。将2×105个细胞平铺在100mm培养皿上并静置过夜，以20mJ/cm2的紫外线B光照射2 次，每次间隔24小时。然后，将细胞用含有实施例1中所获得的人参衍生的外泌体样囊泡培养基或人参汁液培养基培养2周，分别用浓度1μg/mL或10μg/mL 的培养基每4天替换一次。作为对照组，以相同方式培养未用紫外线B光处理的黑素细胞，以及用紫外线B光处理但未用测试物质处理的黑色素细胞。2周后，将细胞从培养皿上分离并计数。在微量管中收集相同数量的细胞，用RIPA 裂解缓冲液(Millipore，20-188)裂解，然后以每分钟13,500转速离心30分钟。将沉淀出的颗粒溶解在1N氢氧化钠中并拍照以比较颜色。在波长450nm 下测量吸亮度来比较黑色素含量。
结果，当用人参衍生的外泌体样囊泡(GEV)或人参汁液处理细胞时，紫外线B光处理后所增加的黑色素生成量显著降低，如表2和图6所示。(*：p< 0.05，**：p<0.01)。然而，考虑到10μg/mL人参汁液显示出高细胞毒性，可以看出本发明的人参衍生的外泌体样囊泡则可以更有效地降低紫外线诱导的黑色素含量的增加，同时具有低细胞毒性。
表2.用测试物质处理后以20mJ/cm2紫外线B光照射2次的人类黑色素细胞中黑色素含量的减少(％)
Figure BDA0001607037530000171
下文中，将通过制剂实施例详细描述本发明。然而，以下制剂实施例仅用于说明的目的且本发明的范围不受限于制剂实施例。
[制剂实施例1]软胶囊
将50mg人参衍生的外泌体样囊泡、80-140mg L-肉碱、180mg大豆油、 2mg棕榈油、8mg氢化植物油、4mg黄色蜂蜡和6mg卵磷脂混合，并根据常用的方法将每个胶囊填充至400mg。
[制剂实施例2]片剂
将50mg人参衍生的外泌体样囊泡、200mg低聚半乳糖、60mg乳糖和 140mg麦芽糖混合，使用流化床干燥器将混合物造粒，加入6mg糖酯，然后使用压片机压片以制备片剂。
[制剂实施例3]颗粒
将50mg人参衍生的外泌体样囊泡、250mg无水结晶葡萄糖和550mg淀粉混合，使用流化床制粒机将混合物制粒，然后填充在小囊中来制备颗粒。
[制剂实施例4]饮品
将50mg人参衍生的外泌体样囊泡、10g葡萄糖、0.6g柠檬酸和 25g低聚糖浆混合，加入300mL纯水，且将每瓶填充200mL来制备饮品。在装入瓶中后，将饮品在130℃下消毒4-5秒。
[制剂实施例5]乳液
根据常用的方法用表3中所述的成分制备乳液。
表3.
Figure BDA0001607037530000181
Figure BDA0001607037530000191
[制剂实施例6]乳霜
根据常用的方法用表4中所述的成分制备乳霜。
表4.
Figure BDA0001607037530000192
Figure BDA0001607037530000201
[制剂实施例7]粉饼
根据常用的方法用表5中所述的成分制备粉饼。
表5.
成分 含量(重量％)
人参衍生的外泌体样囊泡 2.00
聚乙烯醇 13.00
L-抗坏血酸2-磷酸镁盐 1.00
月桂酰羟脯氨酸 1.00
水溶性胶原蛋白(1％水溶液) 2.00
1,3-丁二醇 3.00
乙醇 5.00
纯水 余量
总计 100.00
尽管已举例说明并描述了示例性实施例，但在不脱离本发明的专利申请范围所定义的精神和范畴的情况下，任何形式和细节上的各种改变都将能够被本领域技术人员所理解。

Claims (7)

1.人参衍生的分离的外泌体样囊泡在制备用于皮肤美白的组合物上的用途。
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述外泌体样囊泡由人参根中分离出来。
3.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述外泌体样囊泡的直径为20-500nm。
4.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，在100,000或更高的重力加速度倍数下对人参的胞外液进行超速离心来沉淀所述外泌体样囊泡。
5.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述外泌体样囊泡在碘克沙醇中的浮力密度为1.00-1.20g/mL。
6.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述外泌体样囊泡抑制黑色素生成。
7.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述外泌体样囊泡预防、改善或治疗选自以下的一种或多种皮肤色素沉着症：黄褐斑、斑点、雀斑、痣、黑色素瘤、药物引起的色素沉着、发炎后色素沉着和皮肤炎引起的色素沉着。
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