CN108025030A - 用于制备草药提取物的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于制备源自中药(TCM)草药的药物组合物和其他草药产物的方法，所述草药包括黄芪(Radix astragali)(黄芪(Milkvetch)‑黄芪(Huang Qi))、川芎(Ligusticum chuanxiong)(川芎(Chuan Xiong))、当归(Radix angelicae sinensis)(当归(Chinese Angelica)–当归(Dang Gui))和远志(Radix polygalae)(远志(Thinleaf milkwort)–远志(Yuan Zhi))。该方法包括通过在水‑醇溶剂中加热的TCM草药的单次提取，其中所述醇可为乙醇。图2提供了该方法的一个实施例的概述。本发明还涉及本发明方法的产物，及其在治疗中风和各种神经性障碍中的用途。

Description

用于制备草药提取物的方法
技术领域
本发明涉及用于制备传统中药(TCM)中使用的草药提取物的新方法。本发明还涉及可通过本文所述方法获得的新产物及其用途，例如在治疗中风和各种神经性障碍中的用途。
背景技术
本发明涉及用于某些草药提取物的伴随生产的新的简化方法，以及可通过该方法获得的新产物。本发明的方法包括新型提取步骤，其中所得到的提取物具有在制备具有药用益处的草药产物中的用途。
特别地，本发明可应用于生产用于制备商业产品MLC601TM和MLC901TM的多种提取物。MLC601TM和MLC901TM是包含九种TCM草药提取物的TCM。MLC601TM和MLC901TM主要用于治疗脑中风，但各种其他用途已得到报道，包括在WO2007/106049、WO2010/053456、WO2010/110755和WO2013/141818中所述的用途，该公开文件的内容以引用的方式并入本文。
CN 1965966A描述了用于生产MLC601的方法，MLC601包含MLC901的九种草药TCM提取物加上五种动物来源的TCM提取物。该方法包括水提取步骤，该水提取步骤由在水中煮沸九种草药TCM三次组成，每次1至4个小时。所得到的提取物通过浓缩、醇沉淀、乙醇回收和干燥步骤进一步加工，以产生糊状物。然后加入五种动物TCM提取物，将糊状物研磨成粉末且形成颗粒，该颗粒用来自川芎(Rhizoma Chuanxiong)、当归(Angelica)和石菖蒲(Acorusgramineus)的挥发性油喷雾，并且包装到胶囊内。
本文方法具有超过以前方法的重大、多重和非显而易见的改进，以提供可掺入产品例如MLC601和MLC901内的草药TCM提取物。
发明内容
根据本发明，提供了用于制备草药提取物的方法，该方法包括在水性有机溶剂中加热下述草药的混合物：
(i)黄芪(Radix Astragali)(黄芪(Membranous Milkvetch)或黄芪(Huang Qi)的根)；
(ii)川芎(Ligusticum Chuanxiong)的根茎(川芎(Chuan Xiong))；
(iii)当归(Radix Angelicae sinensis)(当归(Chinese Angelica)或当归(DanGui)的根)；和
(iv)远志(Radix Polygalae)(远志(thinleaf milkwort)、远志(Polygalatenuifolia Willd.)、卵叶远志(Polygala sibirica L.)或远志(Yuanzhi)的根)，以生产含有草药提取物的溶液。
该方法还可任选地包括选自以下的一种或多种另外的草药的提取：
a)丹参(Radix et Rhizoma Salviae Miltiorrhizae)(丹参(Red Sage)根或丹参(Dan Shen))；
b)赤芍(Radix Paeoniae rubra)(赤芍(Red Peony)根)；
c)红花(Carthamus Tinctorius)的花(红花(Safflower)或红花(HongHua))；
d)桃仁(Semen Persicae)(桃(Prunus Persica)种子或桃仁(Taoren))；和
e)石菖蒲(Rhizoma Acori tatarinowii)(石菖蒲(grassleaf sweetflag)或石菖蒲(Shichangpu)的根茎)。
由于其增强的简单性、方便和有效性，本发明的方法允许改进的制造能力。特别地，该方法需要比先前报告的方法更少的步骤，并且可省略各种耗时的步骤。所得到的益处包括加工时间、能量和成本的降低。
本发明的方法可用于制备产品MLC 601或MLC901，而不包括涉及来自川芎、当归和石菖蒲的挥发性油的取出和使用的步骤。该方法也不需要对相同团块的醇沉淀或多次提取，如在用于制备MLC 601和MLC901的先前方法中所报告的。实际上，本发明的方法可方便地包括单个提取步骤。
本发明还证实增加的工艺可重复性，导致当放大到生产水平时更一致的产品批次。
词汇表
这部分旨在提供关于下文所述的单词和短语(以及适当时其语法变体)的解释的指导。关于如本文使用的某些单词和短语(以及适当时其语法变体)的解释的进一步指导可另外在本说明书的其他部分中找到。
单词“一个”、“一种”和“该/所述”用于描述本发明的要素和组分。这样做仅为了方便并且给出本发明的一般意义。该说明书应该理解为包括一个/种或至少一个/种，并且单数也包括复数，除非上下文另有明确说明。因此，例如，术语“赋形剂”包括提及单一赋形剂以及多种赋形剂(包括赋形剂的混合物)，并且提及“赋形剂”一般包括提及一种或多种赋形剂。还应该注意术语“或”一般以其包括“和/或”的意义使用，除非内容另有明确说明。
应理解，尽管术语“第一”、“第二”、“第三”、“a)”、“b)”和“c)”等在本文中可用于描述本发明的各种要素，但术语“第一”、“第二”、“第三”、“a)”、“b)”和“c)”等并不旨在必须将顺序或其他层次传递给相关联的要素，而是可仅用于识别目的。操作(或步骤)的顺序并不限于所呈现的次序，除非另有具体说明或暗示相反，例如通过其中作出所提及的组合的上下文。如本文使用的方法或过程步骤的任何组合均可以任何次序(并且在一些情况下同时)执行，除非另有具体说明或暗示相反，例如通过其中作出所提及的组合的上下文。
如本文使用的，如关于数值所使用的术语“约”意欲涵盖所指定量的±50％、±40％、±30％、±25％、±20％、+15％、±10％、±5％、+3％、+2％、±1％、±0.5％、0.25％或甚至±0.1％的变化。必要时，单词“约”可从本发明的定义或描述中省略。
如本文关于两个或更多个部分的组合使用的术语“组合”旨在被广泛地解释。该术语包括以任何合适的方式并且以任何所需或合适的次序使两个或更多个部分彼此结合。在某些实施例中，这可涉及将这些部分均匀且紧密地结合在一起。在某些实施例中，术语“组合”可指混合、共混、涂布或用于组合两个或更多个部分的任何其他合适的手段。
如本文使用的，术语“包含”意指“包括”。因此，应理解，术语“包含”在其范围内包括其中存在一个或多个另外的未叙述的要素的实施例，以及更限制性的术语“由……组成”(即其中仅存在所述要素)。术语“包括”同样被解释为涵盖“包括但不限于……”。
如本文使用的，术语“日剂量”可为在给定日服用的单个片剂或胶囊等或者多个片剂或胶囊等的形式。然而，应理解，剂量可根据患者的需要和被治疗的病症的严重程度等而变化。
如本文使用的，术语“草药”包括提及对于其医学性质有价值的植物，以及植物的任何部分或源自植物的物质(例如草药提取物或煎液)，其含有草药的一种或多种活性组成成分，并且优选草药的一种或多种主要医学活性组成成分。草药的一个例子是植物起源的TCM，但设想了其他草药，例如用于汉方或阿育吠陀(Ayruvedic)医学等中的植物起源的材料。
如本文使用的，术语“神经调节”包括提及预防或减少可能的未来脑损伤的药理学诱导的分子事件。神经调节导致对脑提供针对缺血、癫痫或其他有害事件的耐受性。该效应与预调节(证实为有效的临床和实验方法)相似，但不需要暴露于应激刺激。神经调节在患者中预防地诱导耐受性，该患者例如处于损害(insult)风险中的那些。这样的损害的例子包括来源于选自以下的状况的损害：缺血性，瞬时性或永久性的，局灶性或广泛性的；癫痫发作，局灶性或广泛性的；炎性；毒性(例如辐射、化学或药物相关的)；免疫学的；感染性；代谢，营养性的；外伤性；压缩性；赘生的；退行性；遗传，先天性的；以及手术(包括例如需要全身麻醉、大血管的钳夹或打开颅腔的那些)。
如本文使用的，术语“神经保护”包括提及处于濒临死亡风险中(例如在中风期间或在中风后期)的神经元组织的保存。术语“神经保护”(以及为了避免疑义，其语法变体)可相应地指细胞存活的刺激或促进，或者细胞死亡的预防，其中细胞处于细胞死亡的风险中，例如其中细胞已受到创伤，并且在正常情况下(即没有干预/治疗)，很有可能死亡。
神经保护可用于保护神经系统如脑内的细胞免受应激(例如缺氧、缺乏葡萄糖、谷氨酸应激、自由基)。此外，通过促进存活，预防或减缓疾病或者预防或减缓患有退行性障碍的个体中的神经系统的进一步退化是可能的。
术语“中风”指当血流由于动脉阻塞或破裂而受损时，组织细胞由于缺氧的突然死亡。中风是可在脑或心脏系统中发生的血管意外。后一种状况在医学上称为“心肌梗塞”，并且更通常称为“心脏病发作”。脑中风包括缺血性中风和出血性脑中风。
如本文使用的，术语“治疗”旨在被广泛地解释，并且包括提及任何和所有用途，其补救疾病或障碍或者疾病或障碍的症状(例如减少疾病/障碍或其症状的严重程度，减少症状的频率等)，预防疾病/障碍的建立，或者以任何方式预防、阻碍、延迟或逆转疾病/障碍或其他不期望有的症状的进展，即使治疗最终不成功。治疗可关于已经患有疾病/障碍的患者，或关于易于患有疾病/障碍的患者或者其中待预防疾病/障碍的患者。因此，术语“治疗(treatment)”(并且为了避免疑义，其语法变体例如“治疗(treating)”等)可指治疗性治疗或者预防性或防止性治疗。
术语“单位剂型”(以及类似的表述，例如‘单位剂量’)指单一的药物递送实体，例如片剂、胶囊或囊剂，其中优选的单位剂型是含有日剂量或单位、日亚剂量或适当预定量的提取物的那些。
在本公开内容自始至终，本发明的各个方面可以范围形式呈现。应理解，以范围形式的描述仅为了方便和简洁起见，而不应该被解释为对本发明范围的非弹性限制。相应地，范围的描述应该被视为已经具体公开了所有可能的子范围以及该范围内的单个数值。例如，例如1到6的范围的描述应该被视为已经具体公开了例如1到3、1到4、1到5、2到4、2到6、3到6等的子范围，以及在该范围内的个别数目，例如1、2、3、4、5和6。无论该范围的宽度如何，这都适用。
除非另有说明，否则本文使用的所有技术和科学术语都具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。
附图说明
图1：用于由九种草药生产散装颗粒(bulk granule)的方法的一个实施例的示意图。
图2：显示了用于由九种草药生产散装颗粒的方法的一个实施例的概述的示意图。
图3：用于由四种草药生产散装颗粒的方法的一个实施例的示意图。
具体实施方式
本发明提供了用于生产MLC901的新的和改进的方法，以及包含MLC901的九种TCM草药提取物连同其子组合的草药产物，其中该子组合包括源自下述四种草药的提取物：
(i)黄芪(Radix Astragali)(黄芪(Membranous Milkvetch)或黄芪(Huang Qi)的根)；
(ii)川芎(Ligusticum Chuanxiong)的根茎(川芎(Chuan Xiong))；
(iii)当归(Radix Angelicae sinensis)(当归(Chinese Angelica)或当归(DanGui)的根)；和
(iv)远志(Radix Polygalae)(远志(thinleaf milkwort)、远志(Polygalatenuifolia Willd.)、卵叶远志(Polygala sibirica L.)或远志(Yuanzhi)的根)。
如表1所示，MLC901(也被称为NeuroAiD II)由九种天然植物成分或草药组成。这些草药都是TCM草药。
表1：MLC901中使用的TCM
本发明的第一个方面提供了用于制备草药提取物的混合物的方法，其中该方法包括在水性有机溶剂中加热草药：
(i)黄芪(Radix Astragali)(黄芪(Membranous Milkvetch)或黄芪(Huang Qi)的根)；
(ii)川芎(Ligusticum Chuanxiong)的根茎(川芎(Chuan Xiong))；
(iii)当归(Radix Angelicae sinensis)(当归(Chinese Angelica)或当归(DanGui)的根)；和
(iv)远志(Radix Polygalae)(远志(thinleaf milkwort)、远志(Polygalatenuifolia Willd.)、卵叶远志(Polygala sibirica L.)或远志(Yuanzhi)的根)，以生产含有该草药提取物混合物的溶液。
在一个实施例中，该方法还可任选地包括选自以下的一种或多种另外的草药的提取：
a)丹参(Radix et Rhizoma Salviae Miltiorrhizae)(丹参(Red Sage)根或丹参(Dan Shen))；
b)赤芍(Radix Paeoniae rubra)(赤芍(Red Peony)根)；
c)红花(Carthamus Tinctorius)的花(红花(Safflower)或红花(HongHua))；
d)桃仁(Semen Persicae)(桃(Prunus Persica)种子或桃仁(Taoren))；和
e)石菖蒲(Rhizoma Acori tatarinowii)(石菖蒲(grassleaf sweetflag)或石菖蒲(Shichangpu)的根茎)。
上述提取过程之后的任选的序贯步骤是：
i.使颗粒物质与提取溶液分离；
ii.通过去除溶剂浓缩提取混合物；和
iii.干燥浓缩的提取混合物，以得到干燥的提取产物。
在一个实施例中，在提取过程中使用九种草药，即上文的(i)、(ii)、(iii)和(iv)，连同上文的a)、b)、c)、d)和e)。
在另一个实施例中，在提取过程中仅使用四种草药，即上文的(i)、(ii)、(iii)和(iv)。
在其他实施例中，上文的至少四种草药(i)、(ii)、(iii)和(iv)，连同上文的草药a)、b)、c)、d)和e)中的1、2、3或4种一起，用于提取过程中。
在另一个实施例中，源自九种草药(i)、(ii)、(iii)和(iv)连同上文的a)、b)、c)、d)和e)的产物与一种或多种动物起源的TCM混合，该一种或多种动物起源的TCM包括以下的一种或多种：东亚钳蝎(Buthus martensii)、土鳖虫(Eupolyphaga Seu Setelephaga)、人工牛黄(Calculus Bovis Artifactus)、羚羊角(Cornu Saigae Tataricae)和水蛭(Hirudo)。
在某些实施例中，通过本发明的方法制备的草药提取物或草药产物还可包含一种或多种另外的活性成分，包括源自植物(例如草药)和/或动物起源的一种或多种TCM提取物、一种或多种天然活性成分、一种或多种药物化合物或其混合物。当存在时，另外的草药提取物可分开产生或来源，并且与通过本发明的方法制备的提取物组合。适当时，还可使用本发明的方法制备另外的草药提取物，方便地以所有草药一起提取的“一锅”法。
在一个进一步的实施例中，在根据本发明的方法提取之前，一种或多种草药可经受一个或多个预处理步骤。一个或多个预处理步骤可产生以更方便或更合适形式的草药，用于用作本发明方法中的原材料。预处理步骤的例子包括：清洗、干燥和增加草药的表面积(例如通过压碎或粉碎)及其组合。在一个实施例中，清洗一种或多种草药(例如通过用水洗涤)，以去除灰尘或污垢颗粒等等。
虽然本发明的方法可对新鲜收获的草药材料执行，但可能期望使用干燥的草药。因此，在本发明的一个特定实施例中，一种或多种(例如所有)草药在提取之前被干燥。用于干燥草药的合适方法是本领域已知的，包括风干和加热。
选择用于本发明的提取过程的草药也可进行预处理，以增加它们的表面积。例如，草药可进行粉碎，以得到颗粒(例如粉末)、较小片的草药或其混合物。草药材料的大小可影响所得到的提取物的产量。所选择的草药可一起或个别地进行预处理，以增加它们的表面积，并且如果是后者，则个别的草药随后在提取之前组合。
合适的粉碎方法是本领域技术人员已知的，例如压碎、切碎或粉末化。草药也可冷冻(例如在液氮中)，然后压碎或碎裂成较小片或颗粒如粉末。
粉末化或磨碎(术语可互换使用)可通过任何合适的手段来实现，例如通过使用碾磨机或研磨机。当使用碾磨机等等时，具有大筛目的缓慢rpm可用于生产相对较大尺寸的草药材料(例如切碎的片)，而高速和小筛目(例如#8-10)将导致粉末。比筛网大的颗粒将保留在机器中，并且可经受进一步的碾磨。可使用的碾磨机的非限制性例子包括锤磨机、球磨机和圆筒磨机。
当在过程中使用过滤时，草药应该具有适当的大小，以减轻过滤器的孔的堵塞。如果草药材料太粗糙，则可使提取更慢且效率更低。
粉末状草药材料的粒度可高达约3.5mm、高达约3mm、高达约2.7mm、高达约2.5mm、高达约2.4mm、高达约2.3mm、高达约2.2mm、高达约2.1mm、高达约2mm或高达约2.0mm、高达约1.9mm、高达约1.8mm、高达约1.7mm、高达约1.6mm或高达约1.5mm。在一个实施例中，粒度可高达约2.6mm、2.5mm、高达约2.4mm、高达约2.3mm、高达约2.2mm、高达约2.1mm、高达约2mm或高达约2.0mm、高达约1.9mm、或高达约1.8mm。在另一个实施例中，粒度高达约2.4mm、或高达约2mm。
在某些实施例中，使粉末状草药材料通过筛网，例如尺寸8或10的筛网，以产生所需尺寸的草药材料。筛目大小编号基于美国筛目大小标准，其中尺寸8对应于2.38mm开口，并且尺寸10对应于2.00mm开口。因此，尺寸高达约2.00mm的颗粒可使用尺寸10的筛网来获得，并且尺寸高达约2.38mm的颗粒可使用尺寸8的筛网来获得。
在某些实施例中，一种或多种草药在提取之前通过将草药碎裂成小片进行预处理，该小片例如约5cm或更小、约4cm或更小、约3cm或更小、约2.5cm或更小、约2cm或更小、约1.5cm或更小、约1cm或更小、或者约0.5cm或更小的片。
在某些实施例中，在提取之前，一种或多种草药是粉末状的并且一种或多种草药是小片的。还设想了其中一种或多种草药是粉末状草药和小片草药的混合物的实施例。相应地，草药各自可为粉末状、小片、或者粉末状草药和小片草药的混合物。
在一个特定实施例中，草药通过以下进行预处理：
(i)清洗；
(ii)干燥；和/或
(iii)增加表面积，例如通过形成草药的颗粒(例如粉末)和/或较小片。
一个或多个预处理步骤可以任何合适的次序执行。尽管如此，可期望以上文(i)、(ii)和(iii)的次序执行。
可在任何合适的预处理阶段，例如在干燥或增加草药表面积之后，测量在本发明的方法中使用的每种草药的所需量。
在一个实施例中，丹参(Radix et Rhizoma Salviae Miltiorrhizae)和黄芪(Radix Astragali)用于本发明的方法中。丹参(Radix et Rhizoma SalviaeMiltiorrhizae)与黄芪(Radix Astragali)的干重比可例如在约1:2至约1:10的范围内；或在约1:2.5至约1:9的范围内；或在约1:3至约1:8的范围内；或在约1:3.5至约1:7的范围内；或在约1:4至约1.6的范围内；或在约1至约5的范围内。
在另一个实施例中，赤芍(Radix Paeoniae rubra)(赤芍(Red Peony)根)和黄芪(Radix Astragali)用于本发明的方法中。赤芍(Radix Paeoniae rubra)(赤芍(RedPeony)根)与黄芪(Radix Astragali)的干重比可例如在约1:2至约1:10的范围内；或在约1:2.5至约1:9的范围内；或在约1:3至约1:8的范围内；或在约1:3.5至约1:7的范围内；或在约1:4至约1.6的范围内；或在约1至约5的范围内。
在另一个实施例中，川芎(Ligusticum Chuanxiong)的根茎(川芎(Chuan Xiong))和黄芪(Radix Astragali)用于本发明的方法中。川芎(Ligusticum Chuanxiong)的根茎(川芎(Chuan Xiong))与黄芪(Radix Astragali)的干重比可例如在约1:2至约1:10的范围内；或在约1:2.5至约1:9的范围内；或在约1:3至约1:8的范围内；或在约1:3.5至约1:7的范围内；或在约1:4至约1.6的范围内；或在约1至约5的范围内。
在另一个实施例中，当归(Radix Angelicae sinensis)和黄芪(RadixAstragali)用于本发明的方法中。当归(Radix Angelicae sinensis)与黄芪(RadixAstragali)的干重比可例如在约1:2至约1:10的范围内；或在约1:2.5至约1:9的范围内；或在约1:3至约1:8的范围内；或在约1:3.5至约1:7的范围内；或在约1:4至约1.6的范围内；或在约1至约5的范围内。
在另一个实施例中，红花(Carthamus Tinctorius)的花(红花(Safflower)或红花(HongHua))和黄芪(Radix Astragali)用于本发明的方法中。红花(CarthamusTinctorius)的花与黄芪(Radix Astragali)的干重比可例如在约1:2至约1:10的范围内；或在约1:2.5至约1:9的范围内；或在约1:3至约1:8的范围内；或在约1:3.5至约1:7的范围内；或在约1:4至约1.6的范围内；或在约1至约5的范围内。
在另一个实施例中，桃仁(Semen Persicae)(桃(Prunus Persica)种子或桃仁(Taoren))和黄芪(Radix Astragali用于本发明的方法中。桃仁(Semen Persicae)与黄芪(Radix Astragali)的干重比可例如在约1:2至约1:10的范围内；或在约1:2.5至约1:9的范围内；或在约1:3至约1:8的范围内；或在约1:3.5至约1:7的范围内；或在约1:4至约1.6的范围内；或在约1至约5的范围内。
在另一个实施例中，远志(Radix Polygalae)(远志(thinleaf milkwort)、远志(Polygala tenuifolia Willd.)、卵叶远志(Polygala sibirica L.)或远志(Yuanzhi)的根)和黄芪(Radix Astragali)用于本发明的方法中。远志(Radix Polygalae)与黄芪(Radix Astragali)的干重比可例如在约1:2至约1:10的范围内；或在约1:2.5至约1:9的范围内；或在约1:3至约1:8的范围内；或在约1:3.5至约1:7的范围内；或在约1:4至约1.6的范围内；或在约1至约5的范围内。
在另一个实施例中，石菖蒲(Rhizoma Acori tatarinowii)(石菖蒲(grassleafsweetflag)或石菖蒲(Shichangpu)的根茎)和黄芪(Radix Astragali)用于本发明的方法中。石菖蒲(Rhizoma Acori tatarinowii)与黄芪(Radix Astragali)的干重比可例如在约1:2至约1:10的范围内；或在约1:2.5至约1:9的范围内；或在约1:3至约1:8的范围内；或在约1:3.5至约1:7的范围内；或在约1:4至约1.6的范围内；或在约1至约5的范围内。
应理解，在本发明中也可采用新鲜收获的或‘湿的’草药。当采用新鲜或‘湿的’草药时，上文和下文中提及的干重比是新鲜草药的湿重的干重当量。
当石菖蒲(Rhizoma Acori tatarinowii)(石菖蒲(grassleaf sweetflag)或石菖蒲(Shichangpu)的根茎)用于本发明的方法中时，可能期望减少任何潜在毒性的精(在本文中也称为“挥发性”)油的水平，一般在进行提取过程之前(但可能在进行提取过程之后)。为了方便起见，这种草药在本文中也可被称为‘菖蒲(Acori)’或‘石菖蒲(Acori rhizoma)’。特别地，可能期望减少细辛醚(例如其α和β异构体)的水平，细辛醚是菖蒲的精油中主要组成成分，以便允许或促进具有无毒水平的细辛醚的草药产物的生产，同时由于其有益的治疗特性而保留了一些细辛醚。β细辛醚消耗的安全限制已设定为0.115mg/人/天(等价于0.002mg/kg体重/天)(参见Chen等人Planta Med 2009Oct 8:75(13):1448-52.Epub2009Jun 8)。显然，可安全地施用于患者的β细辛醚的量不仅取决于产物内β细辛醚的量或浓度，还取决于由患者接受的产物的剂量。可使用任何合适的方法如气相色谱法或HPLC来分析β细辛醚含量。
在某些实施例中，存在的α和β细辛醚的水平可通过蒸馏例如通过蒸汽蒸馏或水蒸馏得到减少。可用于控制菖蒲(Acori)馏出物中的细辛醚浓度的过程中的参数包括蒸馏的时间以及馏出物的体积和馏出物中的油相的体积。
当使用蒸汽蒸馏时，足量的水一般用于润湿菖蒲(Acori)床。在蒸汽蒸馏期间，蒸汽从另一个罐(例如锅炉)注入蒸馏器。
当确定用于水蒸馏或蒸汽蒸馏的水的合适体积时，考虑通常包括存在的菖蒲(Acori)的量、蒸馏容器的容量、蒸馏时间和成本。水的过度使用将减慢该过程，因为它花费更长的时间来煮沸/蒸发，并且还需要更多的能量。相反，如果使用的水太少，则无法分离足够的油。提取步骤中所需的醇浓度也可加以考虑，因为提取混合物的醇浓度将取决于加入提取器的水和醇的量，并且在菖蒲(Acori)的蒸馏中水的过度使用将导致更稀释的煎液，当加入提取器中时，该更稀释的煎液可导致具有的醇浓度比所需醇浓度低的提取混合物。
水蒸馏或蒸汽蒸馏可方便地在大气压下执行，尽管它也可在升高的压力下执行。
在一个实施例中，蒸馏继续直到油基本上完全被蒸馏掉。
在某些实施例中，在蒸馏步骤中使用的菖蒲(Acori)与来源于蒸馏的菖蒲(Acori)煎液的体积(ml)的干重(g)比范围为约1:3(g/ml)至约1:35(g/ml)、或约1:5(g/ml)至约1:30(g/ml)、或约1:7(g/ml)至约1:30(g/ml)、或约1:7(g/ml)至约1:27(g/ml)、或约1:7(g/ml)至约1:25(g/ml)、或约1:8(g/ml)至约1:23(g/ml)。
在某些实施例中，在蒸馏步骤中使用的菖蒲(Acori)与来源于蒸馏的菖蒲(Acori)煎液的体积(ml)的干重(g)比范围为约1:5(g/ml)至约1:15(g/ml)、或约1:7(g/ml)至约1:13(g/ml)、或约1:8(g/ml)至约1:12(g/ml)、或约1:9(g/ml)至约1:11(g/ml)、或约1:10(g/ml)。
在某些实施例中，在蒸馏步骤中使用的菖蒲(Acori)与来源于蒸馏的菖蒲(Acori)煎液的体积(ml)的干重(g)比范围为约1:10(g/ml)至约1:30(g/ml)、或约1:15(g/ml)至约1:25(g/ml)、或约1:17(g/ml)至约1:23(g/ml)、或约1:19(g/ml)至约1:21(g/ml)、或约1:20(g/ml)。
菖蒲(Acori)连同煎液一起可连同其他草药一起用于本发明的后续提取过程中。
适当地，菖蒲(Acori)和其他草药根据上述比率使用。当提及上述比率时，所使用的菖蒲(Acori)的重量被视为加入提取器中的产生菖蒲和煎液的菖蒲的重量。
在某些实施例中，馏出物的至少部分用于生产本发明的草药提取物或草药产物。当使用馏出物的水相的至少部分时，将它引入包含菖蒲(Acori)残渣和煎液的容器中，或者连同菖蒲(Acori)残渣和煎液以及待提取的草药一起加入提取器中。当使用馏出物的油相的至少部分时，油可在该方法中的任何合适的步骤处引入。当将油加入其他草药(其可例如以液体提取物、散装产物例如散装颗粒等形式)的一种或多种时，油加入其中的草药材料基本上干燥，以便促进油的吸收。适当地，在该过程的当一种或多种其他草药不再暴露于热时的阶段将油加入一种或多种其他草药中。通常，油将在本发明的方法结束时加入，并且在一个实施例中加入本发明的散装产物(例如散装颗粒)中，任选还加入润滑剂(例如硬脂酸镁)。
在某些实施例中，可在例如根据CN1965966中描述的一种或多种方法包装之前，将油喷雾到产物(例如散装产物)上。
在某些实施例中，使用约5％、约10％、约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％或约95％的油。任选地，使用小于约5％、小于约10％、小于约20％、小于约30％、小于约40％、小于约50％、小于约60％、小于约70％、小于约80％、小于约90％或小于约95％的油。任选地，使用至多约5％、至多约10％、至多约20％、至多约30％、至多约40％、至多约50％、至多约60％、至多约70％、至多约80％、至多约90％或至多约95％的油。任选地，使用约5％至约95％、约10％至约90％、约20％至约80％、约30％至约70％、约40％至约60％、约10％至约50％、约10％至约40％、约5％至约35％、约5％至约30％、约5％至约25％、约5％至约20％、约5％至约15％、或约5％至约10％的油。
用于减少草药提取物/产物中的细辛醚水平的其他方法包括：(1)使用二氧化碳流体通过超临界流体提取去除挥发性油[参见Puri R.K.(1998)Indian J.Nat.Prod.,14(2),3)]和(2)煎煮(沸水提取)。用于制备草药煎剂的方法在欧洲药典(EuropeanPharmacopeia)的TCM工作组(TCM Working Party)中得到描述。还参见Chen等人PlantaMed 2009Oct 8；75(13):1448-52.Epub 2009Jun 8，其描述了关于β细辛醚减少的扩展煎剂。
在一个实施例中，本发明的方法包括从当归(Radix Angelicae sinensis)和/或川芎(Chuanxiong)中去除挥发性油，例如在提取草药之前。适当时，挥发性油可在该方法的稍后阶段时加入产物中，例如加入本发明的散装产物中。这可提供在所得到的产物的生物活性方面的有益效应。上述用于去除菖蒲(Acori)中的挥发性油的方法也适用于当归(Radix Angelicae sinensis)和川芎(Chuanxiong)。类似地，来源于蒸馏的草药煎液和草药残渣可方便地用于本发明的提取步骤中，其中挥发性油保留用于潜在的后期使用。
用于本发明的提取方法(a)中的水性有机溶剂可为例如水-醇溶剂。水-醇溶剂的醇组分可选自与水具有足够混溶性以形成水-醇溶剂的醇。醇的选择还可考虑草药提取物或草药产物的预期用途，例如用于提取待用于人或动物消耗的药剂或其他组合物中的产物的醇的适合性(例如毒性)。适合用作水-醇溶剂的部分的醇的非限制性例子包括C2、C3或C4链烷醇，包括乙醇、异丙醇和丙醇或其混合物。优选地，水-醇溶剂中的醇包含乙醇或由乙醇组成。在另一个实施例中，我们提供包含乙醇和异丙醇的混合物的水性醇溶剂。一个特定实施例是比率为40:30:30的乙醇:异丙醇:水。
用于本发明的提取方法(a)中的水性有机溶剂也可为例如水性丙酮或丙二醇，任选还包含C2、C3或C4链烷醇，例如乙醇。
在本发明的某些实施例中，水-醇溶剂中的醇(例如乙醇)浓度可在约30％(v/v)至约90％(v/v)、约35％(v/v)至约90％(v/v)、约35％(v/v)至约85％(v/v)、或约35％(v/v)至约80％(v/v)的范围内。在其他实施例中，水-醇溶剂中的醇(例如乙醇)浓度可在约50％(v/v)至约80％(v/v)、约55％(v/v)至约75％(v/v)、约60％(v/v)至约70％(v/v)、约63％(v/v)至约70％(v/v)、或约65％(v/v)至约69％(v/v)、约70％(v/v)至约90％(v/v)、约75％(v/v)至约85％(v/v)、约77％(v/v)至约83％(v/v)、约30％(v/v)至约50％(v/v)、约35％(v/v)至约45％(v/v)、或约38％(v/v)至约42％(v/v)的范围内。
在一个特定实施例中，水-醇溶剂中的醇(例如乙醇)浓度可在下述范围内：约50％(v/v)至约90％(v/v)；更特别地约57％(v/v)至约88％(v/v)；更特别地约60％(v/v)至约85％(v/v)；更特别地为约63％(v/v)至约82％(v/v)；更特别地约65％(v/v)至约80％(v/v)；更特别地约68％(v/v)至约78％(v/v)；更特别地约69％(v/v)至约75％(v/v)；更特别地约70％(v/v)至约74％(v/v)；更特别地约71％(v/v)和约73％(v/v)；和更特别地约72％(v/v)。
提取混合物中的醇浓度将尤其取决于用于形成提取混合物的醇的体积和浓度。其他因素将包括加入提取器中的水或其他液体的体积。这样的其他液体可例如包括菖蒲(Acori)、川芎(Ligusticum Chuanxiong)的根茎(Rhizome)和/或当归(Radix Angelicaesinensis)的水性煎剂，该水性煎剂如由其蒸馏得到以去除或减少一种或多种草药中的挥发性油。
在某些实施例中，提取混合物通过将草药和有机溶剂例如醇(例如乙醇)加入提取器中而形成。通常还将水加入提取器中，尽管如果大量的水性草药煎液加入提取器中，则可能不必要加入水。所需有机溶剂(例如醇)浓度可通过调节加入提取混合物中的水(如果使用的话)和有机溶剂(例如醇)的量来获得。草药、水(如果使用的话)和有机溶剂(例如醇)可在加入提取器之前组合，和/或在提取器内组合。
草药优选以预定的比率加入提取器中。上文讨论了合适的比率。用于本发明的草药的优选比率是约1:1的干重比，除了黄芪(Radix Astragali)之外，该黄芪可例如以与其他使用的草药各自约5:1(w/w)比率的干重比。
在某些实施例中，本发明的提取方法中使用的醇是具有大于约90％(v/v)、91％(v/v)、92％(v/v)、93％(v/v)、94％(v/v)、95％(v/v)、96％(v/v)、97％(v/v)、97.5％(v/v)、98％(v/v)、98.5％(v/v)、99％(v/v)、99.1％(v/v)、99.2％(v/v)、99.3％(v/v)、99.4％(v/v)、99.5％(v/v)、99.6％(v/v)、99.7％(v/v)、99.8％(v/v)或99.9％(v/v)的初始浓度(即在提取过程之前和/或作为提取过程的部分用水稀释之前的浓度)的乙醇。
在某些实施例中，将加入提取器中的所选择的草药干燥(例如干燥的粉末状草药、碎裂成较小片的干燥的草药或其混合物)。可替代地，如果所选择的草药包含石菖蒲(Rhizoma Acori tatarinowii)、川芎(Ligusticum Chuanxiong)的根茎(Rhizome)或当归(Radix Angelicae sinensis)，则可将这些作为草药的残渣和煎液加入提取器中，例如在如本文所述去除或减少挥发性油后产生的那种。
石菖蒲(Rhizoma Acori tatarinowii)可以菖蒲(Acori)残渣和煎液的形式，例如在如本文所述去除或减少细辛醚后产生的那种，或作为干燥的草药(例如干粉或碎裂成较小片的干燥的草药)加入提取器中。
川芎(Ligusticum Chuanxiong)的根茎(Rhizome)可以川芎(LigusticumChuanxiong)的根茎(Rhizome)残渣和煎液的形式，例如在如本文所述去除挥发性油后产生的那种，或作为干燥的草药(例如干粉或碎裂成较小片的干燥的草药)加入提取器中。
当归(Radix Angelicae sinensis)可以当归(Radix Angelicae sinensis)残渣和煎液的形式，例如在如本文所述去除挥发性油后产生的那种，或作为干燥的草药(例如干粉或碎裂成较小片的干燥的草药)加入提取器中。
所使用的其他草药各自可方便地作为干燥的草药(例如干粉或碎裂成较小片的干燥的草药)加入提取器中。
用于本发明的提取步骤(a)中的合适的提取器容器是本领域技术人员已知的。例如，提取器容器可为具有搅拌器(例如，在提取器的底部或中部以低速回动的长刀片)的提取器罐；该罐可任选地也具有切碎器。可替代地，可使用既不具有搅拌器也不具有切碎器的罐，并且该罐通过使用由热(例如沸腾)产生的运动/流来操作。在某些实施例中，提取器可为配备有搅拌器和冷凝器的夹套提取器。根据良好的生产实践，提取器适当地由不锈钢制成。优选地，在提取期间草药材料被均化。
在一个实施例中，本发明的提取方法在100℃以下(例如约50℃至约90℃)的温度下进行。这种温度允许增加的效率和改进的安全性，并且在使草药内的生物活性物质的损失降到最低方面也是有益的，该生物活性物质在较高温度下可为不稳定的。方便的温度可低于约80℃、低于约78℃、低于约75℃、低于约73℃、低于约72℃、低于约71℃、低于约70℃、低于约69℃、低于约68℃、低于约67℃、低于约66℃或低于约65℃。特别地，本发明的提取方法在约55℃至约80℃的范围内；在约57℃至约80℃的范围内；在约60℃至约70℃的范围内；在约60℃至约75℃的范围内；在约62℃至约75℃的范围内；在约62℃至约73℃的范围内；在约62℃至约72℃的范围内；在约62℃至约71℃的范围内；在约62℃至约70℃的范围内；在约62℃至约69℃的范围内；在约63℃至约75℃的范围内；在约63℃至约73℃的范围内；在约65℃至约73℃的范围内；在约63℃至约72℃的范围内，在约64℃至约71℃的范围内、或在约65℃至约71℃的范围内的温度下进行。在某些实施例中，将提取混合物加热并且维持在约60℃至约75℃的范围内；在约61℃至约74℃的范围内；在约62℃至约73℃的范围内；在约63℃至约72℃的范围内；在约64℃至约71℃的范围内；或在约65℃至约70℃的范围内的温度下。
在某些实施例中，将提取混合物加热并且维持在约60℃、约62℃、约63℃、约64℃、约65℃、约66℃、约67℃、约68℃、约69℃、约70℃、约71℃或约72℃的温度下。
提取混合物的温度维持合适的时间长度用于使完全提取发生。在一个实施例中，将提取混合物在约65℃至约70℃的温度下加热约3小时。
用于提取的合适终点可源自提取物中的已知生物标记物的外观和浓度。下表2中描述了合适的生物标记物的例子。确定适当终点的因素包括：所选生物标记物峰的产量和所选生物标记物的浓度不再增加，与经济因素相结合，基于相对于继续提取过程以获得更高浓度的增加成本，所选生物标记物的较高浓度的价值的评价。
在某些实施例中，提取混合物的温度可维持约30分钟至约360分钟、约45分钟至约330分钟、约45分钟至约300分钟、约45分钟至约270分钟、约60分钟至约240分钟、约80分钟至约220分钟、或约100分钟至约200分钟。在一个实施例中，提取混合物的温度维持约60分钟至约240分钟。在某些实施例中，提取混合物的温度维持约30、45、60、75、90、120、150、160、170、180、190、200、210、240、270、300、330或360分钟。
如从本文的讨论应了解的，本发明的提取方法是有利的，因为它不需要对相同团块的多次提取。通过避免多次提取，该过程证实在完成草药材料提取的时间、所使用的能量以及因此的提取成本方面超过先前方法的优点。另外，该方法的简单性(具有较少的变量)增加了该方法的准确性和再现性，因此促进跨产品批次的更一致的质量和/或活性。
本发明的提取方法也潜在地避免或至少最小化可从团块中提取的不希望有的材料的产生。这种材料可由相同团块的多次提取生成，并且包括例如碳水化合物、淀粉和蛋白质。这种不希望有的材料增加了产物的体积，而没有贡献活性，由此降低了产物的效力。
尽管本发明的提取过程不需要相同团块的多次提取，但设想了其中过程可包括多次提取的实施例。例如，草药的提取可通过将草药的生物质分成两个或更多个分离的生物质来实现，其中每次提取将提取生物质的不同部分。
在另一个实施例中，本发明的提取方法可通过以下进行修改：(I)在水性有机溶剂中加热共同包含至少下述的两种或更多种提取混合物：
(i)黄芪(Radix Astragali)(黄芪(Membranous Milkvetch)或黄芪(Huang Qi)的根)；
(ii)川芎(Ligusticum Chuanxiong)的根茎(川芎(Chuan Xiong))；
(iii)当归(Radix Angelicae sinensis)(当归(Chinese Angelica)或当归(DanGui)的根)；和
(iv)远志(Radix Polygalae)(远志(thinleaf milkwort)、远志(Polygalatenuifolia Willd.)、卵叶远志(Polygala sibirica L.)或远志(Yuanzhi)的根)；
和(II)组合提取的材料，以产生所述草药的单一草药提取物。
当提取的材料通过两次或更多次提取而产生时，这可例如需要个别提取每种草药，个别提取一种或多种草药，并且提取在组合提取中剩余的草药，或者分开提取草药的子组合(例如通过提取步骤的一次运行提取一些草药，而剩下的草药通过提取步骤的一次或多次进一步运行而提取)。还设想的是同一草药的部分彼此分开提取，例如草药可被分成两个或更多个量，其中两个或更多个量彼此分开提取。
当如上修改本发明的提取方法时，组合提取的材料以产生单一的草药提取物的步骤可在该过程中的任何适当的点处执行。在某些实施例中，组合提取的材料以产生单一的草药提取物的步骤通过在提取溶液已与颗粒物质分离之后组合提取溶液来实现。分离可例如通过过滤来实现，其中个别的滤液随后组合以产生单一的草药提取物。组合的提取溶液然后可经受进一步加工，例如浓缩和/或干燥等。可替代地，个别的滤液可在组合之前分开经历溶剂去除和/或干燥。
在提取之后，提取罐的内容物优选被冷却例如至环境温度。可使用用于冷却提取混合物的任何合适的手段。提取罐的内容物可例如通过使冷水循环经过提取罐的夹套来冷却。通常实践是将提取物过滤到空罐或容器中，然后将所述空罐或容器转移到冷藏室用于冷却。
提取溶液(其在本文中也可称为‘提取物’)可根据其预期效用进一步加工，该预期效用可例如作为治疗和/或预防性草药组合物、药物组合物、营养品或植物药(phytoceutical)。考虑可任选地包括施用途径(其优选为经口施用，尽管设想了其他施用途径)和剂型(例如是液体还是固体制剂，是片剂还是胶囊等)。
提取物的进一步加工的步骤可任选地包括：使提取溶液与颗粒物质分离(例如通过过滤)，浓缩提取物，干燥提取物，使提取物粉末化，将提取物制粒以形成颗粒(例如通过干法制粒、湿法制粒或直接压制)，形成提取物的散装产物(例如散装颗粒)，将提取物与一种或多种进一步的成分组合，制备包含提取物的单位剂型，以及前述中的任何两种或更多种的混合物。
当本发明的提取溶液或提取物被粉末化(例如通过使用流化床干燥器)时，粉末可被制成散装产物如散装粉末或散装颗粒或者‘按原样’使用，以制备本发明的草药产物。后者的例子可包括使用粉末以制备固体剂型如片剂或胶囊，或者将粉末与水或其他液体(例如糖浆)组合以制备液体组合物。
通常，提取物的进一步加工将包括使提取混合物中的颗粒物质与提取溶液分离(例如通过过滤)，随后为浓缩和/或干燥。在加工期间，可将一种或多种进一步的成分与提取物组合，例如一种或多种赋形剂(例如稀释剂和/或润滑剂)和/或一种或多种进一步的活性成分[例如药物或TCM(中药)]。
在一个特定实施例中，稀释剂(例如以其自由流动形式的糊精和/或麦芽糖糊精和/或微晶纤维素)和/或润滑剂(例如硬脂酸金属盐，优选硬脂酸镁)可与本发明的提取物组合，任选与一种或多种进一步的赋形剂(例如助流剂)和/或一种或多种进一步的活性成分(例如药物或进一步的TCM成分)组合。在某些实施例中，麦芽糖糊精和润滑剂例如硬脂酸镁可与本发明的提取物组合。当提取物以颗粒的形式时，可方便地使用润滑剂。
在另一个实施例中，稀释剂(例如糊精和/或麦芽糖糊精)和/或助流剂可与本发明的提取物组合，任选与一种或多种进一步的赋形剂(例如润滑剂，如硬脂酸金属盐，优选硬脂酸镁)和/或一种或多种进一步的活性成分(例如药物或进一步的TCM成分)组合。在某些实施例中，麦芽糖糊精和助流剂可与本发明的提取物组合。当提取物以粉末的形式时，可方便地使用助流剂。任选地，当提取物以粉末的形式时，提取物可与稀释剂(例如糊精和/或麦芽糖糊精)、助流剂和润滑剂组合。
助流剂的非限制性例子包括氧化硅衍生物、无水胶体二氧化硅(Aerosil200)、硅酸盐(syloid)、淀粉、硬脂酸镁、单硬脂酸甘油酯、滑石以及本领域已知的其他助流剂。任选地，可采用一种或多种助流剂，并且相应地两种或更多种助流剂可与本发明的提取物(例如以粉末形式的提取物)组合。
在某些实施例中，提取物的进一步加工可包括制备包含提取物的散装产物(例如散装颗粒)，并且从散装产物制备草药产物(例如药物组合物、胶囊、片剂等)。相应地，本发明的草药产物，例如本发明的剂型，可经由散装产物制备。这种散装产物可提供用于贮存和/或运输本发明提取物的方便或合适的手段。在其他实施例中，可省略散装产物形成的步骤。
在某些实施例中，至少一种药学可接受的载体、稀释剂或赋形剂可与提取物组合(例如通过混合)。以这种方式，可生产散装产物(例如散装颗粒)或剂型，其包含所述提取物和所述一种或多种药学可接受的载体、稀释剂或赋形剂。优选地，剂型是经口剂型和/或片剂或胶囊。
通常，提取物的进一步加工可包括使提取混合物中的颗粒物质与提取溶液(即，包含溶剂和提取的草药材料的液体)分离。分离可通过任何合适的方法，例如过滤或离心。分离包括将提取溶液与颗粒物质至少部分分离。在某些实施例中，将提取溶液与颗粒物质分离导致从提取溶液中去除基本上所有颗粒物质。
在一个特定实施例中，提取混合物中的颗粒物质可通过过滤例如使用筛网的过滤与提取溶液分离。筛网可例如具有等于或小于约45、40、35、30、25或20微米的尺寸。在某些实施例中，可使用具有选自以下的尺寸的筛网：15至50微米；15至45微米；18至40微米；18至35微米；20至45微米；20至40微米；18至30微米；18至25微米；或20至25微米。也可方便地使用具有约18、20、22或25微米的筛目尺寸；特别是约20微米的筛目尺寸。
当在提取过程中使用的草药材料包含已被碎裂成较小片的草药(与例如粉末状草药相反)时，过滤可采用较大的筛目尺寸，并且适当的筛目尺寸或其他过滤手段的选择将在本领域技术人员的技术内。
在一个实施例中，提取溶液可通过溶剂去除进行浓缩，以得到浓缩的提取物，例如糊状物或糖浆。在提取溶液浓缩之前，可如上所述方便地将颗粒物质与提取溶液分离(例如通过过滤)。相应地，提取溶液例如可与颗粒物质分离，然后使提取溶液浓缩。
在特定实施例中，提取溶液可通过溶剂去除进行浓缩，以得到约250g浓缩的提取物与约5升提取溶液的浓缩的提取物/提取溶液的比率。适当地，这个比率可改变+25％、+20％或+15％；且更特别地可改变+10％、或+5％。
在某些实施例中，溶剂去除导致提取物从提取溶液中浓缩约15至约25倍；约17至约23倍；约18至约22倍；或约19倍、20倍或21倍。在其他实施例中，可进行更低或更高程度的浓缩，或者省略浓缩步骤。
溶剂去除的技术是本领域技术人员已知的，并且包括但不限于旋转蒸发、离心真空蒸发或冷冻干燥。也可使用烘箱或流化床干燥器。流化床干燥器可去除溶剂并且产生粉末产物，在这种情况下，可省略下文描述的干燥步骤。
为了通过蒸发去除溶剂，将温度适当升高至略在溶剂的沸点温度以下。溶剂的沸点温度也将取决于压力。在某些实施例中，提取溶液在减压(例如3-5psi或0.207-0.345巴)和高温下(即在高于环境温度的温度下)浓缩。在一个特定实施例中，温度不超过约80℃、约78℃、约75℃、约73℃、约72℃、约71℃、约70℃、约69℃、约68℃、约67℃、约66℃或约65℃。
在某些实施例中，提取溶液在减压下以及在约55℃至约75℃；约55℃至约72℃；约55℃至约70℃；约57℃至约75℃；约57℃至约72℃；约57℃至约70℃；约60℃至约75℃；约60℃至约72℃；约60℃至约70℃；或约60℃至约65℃的范围内的温度下浓缩。
在某些实施例中，提取溶液在减压下以及在约60℃至约70℃的范围内的温度下浓缩。温度可为例如约60℃、约62℃、约65℃或约70℃。
在如上所述浓缩提取物和/或使提取物与颗粒物质分离之后，可方便地将提取物干燥，以得到仍保留来自溶剂的一些水分的糊状物。当提取物先前已通过溶剂去除进行浓缩时，干燥过程可将通过溶剂回收步骤产生的糖浆状糊状物转化成稍干的糊状物。在某些实施例中，在干燥步骤之前和之后产物的重量比为约25比约18-19。
在其他实施例中，可实现更大程度的干燥。当之后描述的颗粒形成步骤被省略时，可能期望更大程度的干燥-这例如使用流化床干燥器可为可能的。相反，可省略干燥步骤或进行较低程度的干燥。当需要液体或半液体制剂时，这例如可能是期望的。
如果干燥包括热的施加，则这应该小心地执行，因为生物活性提取物在经受热时可降解，并且因此活性可能受到不利影响。一般而言，可优选在尽可能短的时间内加热以限制降解。可方便地使用避免任何加热或至少过度加热的本领域技术人员已知的任何方法，包括例如在室温下在干燥器中干燥、喷雾干燥、真空干燥、冷冻干燥、临界点干燥、溶剂交换、以及本领域技术人员已知的其任何组合。在某些实施例中，提取物可通过微波干燥、干热烘箱、盘式干燥或通过RVD(旋转真空干燥)进行干燥。
干燥的提取物可根据预期用途进一步加工。在某些实施例中，可将提取物配制成散装产物(在本文中也称为储备产物)。散装产物然后可用于制备本发明的草药产物，例如单位剂量。
在某些实施例中，本发明的提取物可配制成‘最终产物’，例如治疗和/或预防性草药组合物、药物组合物、营养品或植物药(phytoceutical)。
本发明的提取物可任选与一种或多种进一步的成分组合。一种或多种进一步的成分可在本发明的方法期间的任何合适的点处与本发明的提取物组合，如本领域技术人员将理解的。
非限制性例子可包括将一种或多种进一步的成分加入提取溶液(在它已任选与颗粒物质分离之前或之后)、由任选的浓缩步骤产生的提取物、通过任选的干燥步骤产生的提取物、当以任选的散装产物形式(例如散装颗粒)时的提取物中、在前述生产过程中(例如在颗粒形成或剂型形成过程期间)、在包含提取物的剂型形成期间(例如在将提取物制备成胶囊、片剂等等形式的过程期间)、作为包含提取物的剂型的包衣、或前述的任何组合。不同的进一步的成分可在本公开内容的方法的不同点处加入提取物中，并且相同的进一步的成分还可在本公开内容的方法的两个或更多个点处加入提取物中。
用于将一种或多种进一步的成分与本发明的提取物组合的合适方法是本领域技术人员已知的。这样的组合物可例如通过将提取物与进一步的成分混合和/或通过涂布提取物(例如当提取物以颗粒的形式或以剂型时)来制备。可适当地使用常规的药物配混技术，并且可参考Remington's Pharmaceutical Sciences(Maack Publishing,Easton PA)的最新版本。
可与本发明的提取物(无论是以提取物的溶液、提取物的糖浆状还是稍干糊状物的形式，以散装产物形式的提取物等)组合的另外的一种或多种进一步成分的例子包括但不限于下述：一种或多种进一步的活性成分(例如药物化合物或组合物，其他治疗剂；传统药物[例如TCM或汉方药物]等)，填料(在本文中也称为稀释剂)；其他草药/草药提取物/草药材料；可任选地是植物或动物起源的TCM成分；源自动物或动物产品的天然产物；防腐剂；药学可接受的添加剂、载体、填料(稀释剂)或赋形剂；以及前述两种或更多种的混合物。
进一步的活性剂或治疗剂的非限制性例子包括可用于治疗本文对于本发明的草药产物所述的一种或多种医学适应症的药剂，例如治疗中风、神经退行性障碍(例如阿尔茨海默氏病或帕金森氏病)或者脑或神经系统创伤。
在某些实施例中，一种或多种进一步的活性剂或治疗剂选自：抗血小板剂(例如阿司匹林)、抗凝剂、神经保护剂、用于治疗中风的化合物和用于活化钾通道TREK-1的化合物。
赋形剂的非限制性例子包括媒介物、粘合剂、缓冲剂、佐剂、稳定剂、崩解剂、填料(稀释剂)、载体、润滑剂、悬浮剂/分散剂、吸收剂、成粒剂、助流剂、着色剂、添加剂、树胶、包衣、抗氧化剂、防腐剂、甜味剂、崩解剂、悬浮剂、成粒剂、干燥剂、溶剂、着色剂、防粘剂、抗静电剂、表面活性剂、增塑剂、乳化剂、调味剂、粘度增强剂、抗氧化剂及其混合物。一种或多种赋形剂可任选是药学可接受的。
在某些实施例中，本发明的提取物(例如当以提取物的溶液、提取物的糖浆状或稍干糊状物、提取物的颗粒等的形式)与一种或多种药学可接受的填料(稀释剂)组合。填料的非限制性例子包括淀粉、糊精、麦芽糖糊精、微晶纤维素、滑石、碳酸钙、乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、无水硅酸、玉米淀粉、结晶纤维素、葡萄糖结合剂(dextrate)、高岭土、甘露醇、硅酸、山梨糖醇、预胶化淀粉、甘氨酸及其混合物。
在特定实施例中，填料是糊精、麦芽糖糊精或其混合物。在一个特别优选的实施例中，填料包含麦芽糖糊精或由麦芽糖糊精组成。
提取物可在方法中的一个或多个点处(例如在浓缩步骤期间的开始时；在浓缩步骤到由此获得的糖浆状糊状物之后；在干燥过程期间；在干燥步骤到由此获得的稍干糊状物之后；在散装产物形成之前、散装产物形成期间或散装产物形成之后(例如在散装颗粒形成之前)；在其可为单元剂型例如胶囊或片剂的剂型制备期间)，与一种或多种填料(例如麦芽糖糊精、或糊精和麦芽糖糊精)组合。相应地，当提取物处于各种形式或处理阶段，例如到浓缩步骤的提取物产物或干燥步骤的提取物产物时，提取物可与一种或多种填料组合。当提取物为本发明的糖浆状糊状物、本发明的稍干糊状物、本发明的结块状混合物或本发明的散装产物等形式时，提取物可与一种或多种填料结合。
在某些实施例中，一种或多种填料(如果存在的话)与干燥步骤的产物组合。然后可将所得到的提取物和一种或多种填料的混合物方便地制成散装产物例如散装颗粒。
当一种或多种填料与提取物组合时，例如通过使用混合器可将混合物均化。混合器的使用也可允许减少由填料和提取物混合物形成的结块的尺寸。
可对于提取物的‘粘性’调节与提取物组合的填料的量。特别地，当提取物非常粘稠时(例如，如在通过溶剂去除/浓缩步骤获得的糖浆状糊状物的情况下)，可能期望更高量的填料。混合器例如高剪切混合器可任选地用于促进填料和提取物的混合，特别是当提取物具有高度‘粘性’时。
然而，通常，提取物可与填料(例如麦芽糖糊精)组合，以产生其中填料为下述的组合物：填料和提取物的组合重量的约10％至约30％；优选填料和提取物的组合重量的约15％至约25％；更优选填料和提取物的组合重量的约18％至约22％；并且还更优选填料和提取物的组合重量的约20％。为了达到这样的量，填料可在该方法的一个或多个(例如2、3或4个)阶段时与提取物组合。
在某些实施例中，填料在提取物已经受干燥步骤之后与提取物组合。在一个特定实施例中，填料在提取物已经受干燥步骤之后并且在散装产物例如散装颗粒形成之前与提取物组合。在加入提取物之后，填料可例如代表填料和提取物的组合重量的约10％至约30％、约15％至约25％、约18％至约22％、或约20％。如下所述，然后可将填料和提取物的混合物任选地加工成散装产物，例如散装颗粒(例如通过碾磨和筛分)。
在某些实施例中，一种或多种填料在该方法的两个或更多个阶段时与提取物组合。例如，一种或多种填料可在提取物已经受干燥步骤(例如到本发明的稍干糊状物)之后与提取物组合，其中当提取物已例如通过碾磨和筛分加工成颗粒时，然后将进一步的填料与提取物组合。后者可任选在剂量形成期间，例如在用提取物填充胶囊期间或在压片期间。以这样的方式，在提取物的提取后加工中的两个或更多个阶段时，可将一种或多种填料(例如麦芽糖糊精)分成两个或更多个部分以加入提取物中，优选导致其中填料的重量是填料和提取物的组合重量的约10％至约30％、约15％至约25％、约18％至约22％、或约20％的产物。
在某些实施例中，本发明的提取物以散装产物的形式提供。散装产物通常预期或设计用于填充或形成为单位剂型，例如用于填充到胶囊内或用于形成为片剂。相应地，在某些实施例中，本发明的散装产物用于填充到单位剂型内或形成为单位剂型。类似地，在某些实施例中，本发明的单位剂型可通过将本发明的散装产物填充到所述单位剂型内或形成为所述单位剂型来制备。
任选地，除本发明的提取物之外，散装产物还包含一种或多种进一步的部分，例如一种或多种赋形剂。任选地，所述一种或多种赋形剂包括填料，并且还可包括润滑剂和/或助流剂。
在某些实施例中，散装产物是散装颗粒。在一个特定实施例中，如上所述的包含提取物和填料(例如麦芽糖糊精)的混合物用于制备散装颗粒。任选地，由本发明的提取物/填料混合物(为了避免疑义，其可任选地包含一种或多种进一步的成分，例如一种或多种进一步的赋形剂和/或一种或多种进一步的活性成分)制备散装颗粒包括由提取物/填料混合物制备具有所需和/或均匀尺寸的颗粒。合适的方法是本领域技术人员已知的，但在一个实施例中，这可包括碾磨和筛分提取物/填料混合物。所得到的颗粒可任选地经历干燥步骤，例如，通过使用干燥器例如流化床干燥器或盘架式干燥器。在其他实施例中，例如当干燥被认为不必要时，或当颗粒的充分干燥可能已在颗粒形成的过程期间实现时，省略这样的干燥步骤。例如，当使用碾磨时，在碾磨过程期间产生的热将促使任何残留溶剂的蒸发。
在本发明的某些实施例中，本发明的散装产物可包含一种或多种润滑剂。相应地，本发明的散装产物的制备可包括将一种或多种润滑剂加入散装产物中。润滑剂的非限制性例子包括：硬脂酸金属盐(例如硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸铝)、滑石、氢化蓖麻油、硬脂酰富马酸钠、脂肪酸蔗糖酯、蜡、氢化植物油、蔗糖脂肪酸酯、聚乙二醇、轻质无水硅酸、氢氧化铝干燥凝胶、硬脂酸、合成硅酸铝和硅酸镁。如果存在的话，一种或多种润滑剂可方便地包含下述或由下述组成：一种或多种硬脂酸金属盐，例如硬脂酸镁和/或硬脂酸钙。在某些实施例中，一种或多种润滑剂是麦芽糖糊精。
另外，如上文所讨论的，在某些实施例中，可将菖蒲(Acori)油加入本发明的散装产物中，例如在将散装颗粒与润滑剂混合的过程期间。在其他实施例中，菖蒲(Acori)油不用于制备本发明的产物，因此是可丢弃的副产物或废物。
在本文所述的方法的某些实施例中，可分析一种或多种生物标记物。生物标记物可例如在下述的一种或多种中进行分析：原材料(即草药)，以提供用于原材料的质量控制的手段；提取介质(例如以监测提取的进展或确定合适的提取过程终点)；该方法的提取物，例如通过提取步骤获得的提取溶液(例如在提取溶液冷却和/或不溶性固体与其分离之后)；在溶剂去除步骤之后获得的提取物(其在至少一些实施例中为糖浆状糊状物的形式)；在干燥步骤之后获得的提取物(其在至少一些实施例中为稍干糊状物的形式)；和/或本发明的散装产物(例如散装颗粒)；或本发明的任何其他草药产物。原材料、在干燥步骤之后获得的提取物(例如以稍干糊状物的形式)或散装产物(例如散装颗粒)的分析可能是优选的。
特定生物标记物的分析可包括生物标记物的定性和/或定量测量。所使用的方法可为本领域已知的任何合适的方法，并且包括对于被分析的特定生物标记物由本领域技术人员公认或开发的任何方法。分析方法的例子包括HPLC和GC。在下表2中，方便地使用HPLC，除了GC可用于分析来自草药石菖蒲(Rhizoma Acori tatarinowii)的挥发性油之外。
在一个实施例中，对所使用的每种草药的一种或多种生物标记物(例如一种)执行分析。一种或多种生物标记物优选对于该特定草药是独特的。可任选地使用由官方书籍(例如药典)建议或文献中另外可用的生物标记物。在某些实施例中，一种或多种生物标记物代表草药的主要成分和/或至少部分负责草药的生物活性。
表2.MLC901草药和相应的生物标记物
根据本发明生产的提取物、组合物和其他草药产物可用于广泛多样的有用应用中。
在某些实施例中，草药提取物或草药产物选自以下：
1.通过本发明的方法获得或可获得的提取物；
2.包含通过本发明的方法获得或可获得的提取物的组合物，其中该组合物任选包含至少一种载体、稀释剂或赋形剂；和
3.包含通过本发明的方法获得或可获得的提取物的组合物，其中该组合物是治疗性和/或预防性草药组合物、药物组合物、营养品或植物药(phytoceutical)。
相应地，本发明的提取物可任选地配制为治疗性和/或预防性草药组合物、药物组合物、营养品或植物药(phytoceutical)。在某些实施例中，可将本发明的组合物配制成单位剂型，例如用于经口施用的剂型。
除本发明的提取物之外，本发明的草药产物或组合物还可包含一种或多种进一步的活性成分。
本发明的药物组合物可包含本发明的提取物和至少一种药学可接受的载体、稀释剂或赋形剂。载体、稀释剂和赋形剂的合适例子在本文其他地方讨论。在一个特定实施例中，药物组合物包含至少一种稀释剂(例如麦芽糖糊精)和任选地进一步的润滑剂(例如硬脂酸镁)和/或助流剂。
如本文使用的，术语“药物组合物”包括提及本发明的提取物与药学可接受的载体、稀释剂或赋形剂的组合。本发明的药物组合物通常将用作用于体内人使用的预防或治疗性药物组合物。
除包含本发明的提取物之外，本发明的植物药(phytoceutical)还可任选地包含其他植物来源的组分。植物药(phytoceutical)可通过例如茶、补药、果汁或糖浆的非限制性媒介物来递送。
由本发明考虑的营养品可提供营养和/或补充益处，并且因此例如作为食物或饮料产品、膳食补充剂、提取物等等递送。如本文使用的，术语“膳食补充剂”包括提及加入或以其他方式包括在受试者的正常饮食中的制备物或制剂，并且因此除正常膳食之外存在。
本发明提供了通过本发明的方法获得或生产的提取物和其他草药产物(术语‘获得’和‘生产’可互换使用)。提取物可为如在本发明方法的任何阶段时生产或加工的提取物。如从本文的讨论应了解的，如通过该方法的提取步骤产生的提取物可经历各种进一步的加工步骤，例如与颗粒物质分离、浓缩、干燥、造粒等，并且这种形式的提取物构成本发明的部分。
如本文使用的，术语‘提取物’预期被广泛地解释，并且包括提及任何物质例如组合物，其包含下述或由下述组成：如存在于如通过本发明的一个或多个提取步骤产生的液体提取溶液中的一种或多种TCM提取物。应了解，术语“提取物”可用于指当以固体或液体形式时的提取物。
本发明的提取物可任选地为以下形式：
1.提取液，即在本发明的提取过程结束时存在的液体溶液。提取液可任选已与在提取过程结束时存在的颗粒物质分离。
2.如通过浓缩(溶剂回收)步骤产生的浓缩的提取物-该提取物可为糖浆状糊状物的形式
3.如通过干燥步骤产生的干燥提取物。如本文所讨论的，提取物通常保留来自溶剂的一些水分，并且因此它可更准确地被称为‘稍干’提取物，但为了方便起见，这两个术语可互换使用。干燥提取物可为稍干糊状物的形式。
4.与一种或多种赋形剂例如麦芽糖糊精组合的干燥提取物。
5.散装产物，例如散装颗粒。
6.与一种或多种润滑剂(例如硬脂酸Mg)和/或助流剂组合的散装产物(例如散装颗粒)。
7.治疗性和/或预防性草药组合物、药物组合物、营养品或植物药(phytoceutical)。
8.包含一种或多种进一步的成分的上文的任一种
如上表所示，本发明的提取物可与一种或多种进一步的成分组合。可与本发明的提取物(无论是以提取物的溶液、提取物的糖浆状还是稍干糊状物的形式，提取物颗粒等)组合的另外的一种或多种进一步成分的例子包括但不限于下述：一种或多种进一步的活性成分(例如药物化合物或组合物，其他治疗剂；传统药物(例如TCM或汉方药物)等)，填料；其他草药/草药提取物/草药材料；TCM成分；防腐剂；药学可接受的添加剂、载体、填料(稀释剂)或赋形剂；以及前述两种或更多种的混合物。
在本发明的范围内还设想了包含本发明提取物的其他形式或组合物，其可通过提取物的进一步加工来生产。例如，在一个实施例中，可将提取物加工成‘散装’或‘储备’产物，其可任选为散装颗粒、散装粉末、散装珠、散装小珠和/或散装丸粒。因此，在一些实施例中，草药提取物或草药产物可为包含本发明提取物的散装产物。本发明的散装产物可用于装入胶囊中或形成为片剂或用于生产其他剂型。本发明的储备造粒产物可方便地配制或进一步加工，以产生本发明的治疗性和/或预防性草药组合物、药物组合物、营养品或植物药(phytoceutical)。
本发明的草药提取物和草药产物可为固体或液体形式。还设想了半固体或半液体组合物。
草药提取物或草药产物的形式可根据其预期用途或目的(例如作为药物组合物或膳食补充剂)以及其预期使用的方式(例如施用途径)而变化。本发明的草药提取物和草药产物的产品形式的非限制性例子可包括：胶囊、小胶囊、片剂、珠、颗粒、在水性或非水性液体中的溶液或悬浮液、冻干产物、粉末、糊剂、乳剂、锭剂、糖锭剂、可分散的粉末或颗粒、糖浆、酏剂、水包油液体乳剂、油包水液体乳剂或其任何组合。优选地，本发明的草药提取物或草药产物配制成胶囊、小胶囊、片剂、珠或颗粒；胶囊和颗粒是特别优选的。
在某些实施例中，本发明的草药提取物或草药产物以颗粒、粉末、珠、丸粒等等的形式，用于装载到胶囊中、形成为片剂或者用于制备优选为单位剂型的一种或多种其他剂型。
可视为如提供给最终用户(例如患者)的最终制剂/剂型的中间产物或前体的这些颗粒、粉末、珠、丸粒等等在本文中被称为‘散装颗粒’、‘散装粉末’、‘散装珠’和‘散装丸粒’。这样的中间产物可统称为‘散装产物’。优选地，这种散装产物用于装入胶囊中，并且优选散装产物是散装颗粒。可替代地，不管以‘散装颗粒’、‘散装粉末’、‘散装珠’还是‘散装丸粒’等等的形式，这种散装产物都可用于通过压缩或模塑形成例如片剂。
在某些实施例中，提供了药物组合物，其可优选为胶囊或片剂制剂的形式和/或优选用于经口使用。适当地，本发明的药物组合物包含本发明的提取物和一种或多种药学可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
本发明的剂型、单位剂型和制剂(例如治疗性和/或预防性草药组合物、药物组合物、营养品、植物药(phytoceutical))可通过任何合适的方法制备或配制，并且可包括使用常规药物配混技术。如本文使用的，术语‘配制’预期被广泛地解释，并且包括提及用于制备适合施用于受试者例如人的形式的本发明的草药提取物或草药产物的任何合适方法(或多种方法)。术语‘配制’可与术语‘制备’互换使用。
用于生产胶囊的方法是本领域众所周知的。在某些实施例中，胶囊可通过用散装颗粒或其他散装产物装载胶囊而形成。
用于形成片剂的方法是本领域众所周知的，并且可例如包括通过压缩或模塑来制备。片剂可任选使用散装产物(例如散装颗粒或散装珠)来制备。
任选地，本发明的片剂和/或胶囊可包括外部保护性涂层，其包含涂层聚合物，例如聚乙烯醇(PVA)、羟丙基甲基纤维素和羟丙基纤维素，和/或一种或多种增塑剂和任选的一种或多种着色剂。外部保护性涂层的其他任选组分包括一种或多种抗粘附剂和/或一种或多种遮光剂。
在某些实施例中，本发明的草药提取物或草药产物是液体制剂。液体制剂可例如通过将提取物与合适的液体组合以形成本发明的液体实施例来制备。例如，合适的液体可为水性液体(例如水或其他合适的液体，例如稀酸溶液或调味水溶液)或非水性液体。在一个实施例中，液体可为无毒醇媒介物。与本发明的其他制剂一样，除本发明的提取物之外，本发明的液体制剂还可包含一种或多种赋形剂。
用于经口施用的液体制剂是特别优选的。用于经口施用的经口流体中使用的赋形剂的非限制性例子包括但不限于增溶剂、乳化剂、调味剂、防腐剂和着色剂。
本发明的草药提取物或草药产物可用于单独施用或者与一种或多种另外的活性成分或治疗剂组合施用。当本发明的任何草药提取物或产物与一种或多种另外的活性成分或治疗剂组合使用时，组合的每种组分可同时或序贯地且以任何次序施用，并且组分可分开或作为固定组合施用。一种或多种另外的活性成分或治疗剂可任选与本发明的草药提取物或草药产物处于相同的剂型中，或者处于分开的剂型中。
本发明的草药提取物或草药产物可通过任何合适的途径施用，例如以液体、半液体或固体形式经口、肠胃外、静脉内、皮下、皮内、腹膜内或局部施用。相应地，配制用于上述施用途径的草药提取物和草药产物被加以考虑并且构成本发明的部分。
在一个优选实施例中，提供了根据本发明的草药提取物或草药产物，其中该草药提取物或草药产物适于经口施用，优选用于经口施用于人。用于经口施用的草药提取物和草药产物可以用于经口施用的任何已知或在其他方面合适的产物形式进行配制。优选地，用于经口施用的草药提取物和草药产物是用于经口施用的单位剂量形式，例如以胶囊或片剂的形式。胶囊是特别优选的。
待施用的本文所述的草药提取物和草药产物(例如药物组合物、治疗组合物或草药组合物)的剂量不受限定的限制制约，但通常是有效量。用于提供有效量的数量可包含在一个或多个个别剂型中，例如在一个胶囊或多个胶囊中。
如本文使用的，术语“有效量”或“治疗有效量”包括提及被施用的足够量，其在一定程度上(例如在临床上显著的程度上)预防性或治疗性地治疗被治疗疾病或障碍的体征、症状或原因中的一种或多种。该术语在其范围内还包括有效增强正常生理功能或实现生物系统的任何其他所需改变的量。在任何个别情况下适当的“有效”量可通过本领域众所周知的标准经验方法如剂量递增研究来确定。
MLC901通常每天两次(BID)经口施用，其中每次施用三个0.4g胶囊。因此，设想了约2.4g的日剂量。治疗的持续时间通常为3个月，其代表3个疗程，适合于患者的状况。该剂量适合于中风治疗。对于其他疾病，治疗可持续更长时间。对于患有吞咽困难的患者，可打开胶囊，并且将粉末稀释在可像这样饮用的水中，或经由胃管注射。
表3：在本文提取过程的一个实施例中使用的MLC901组分(作为干燥草药)的重量
由上表3中的成分生产的提取物可与糊精(57mg)、麦芽糖糊精(51mg或61mg)和硬脂酸镁(2mg)组合，并且装入零号胶囊内。
如果散装产物(例如散装颗粒)被贮存、运输、包装用于销售等等，则它适当地保持在阻碍或最小化颗粒的水吸收的条件下和/或阻碍或最小化任何其他不希望有的产物变化或劣化的条件下。用于包含颗粒的合适条件对于本领域技术人员是显而易见的。优选地，颗粒在气密密封的条件下保持在材料中，该材料对于水蒸气和空气是不透性的，或者仅允许水蒸气和空气的最低限度渗透。颗粒可通过干燥剂例如经由小袋或其他合适的干燥剂容器加以保护。另外，颗粒可与使用说明和/或关于产品的一些其他形式的信息一起包装。
在某些实施例中，本发明的草药提取物或草药产物例如药物组合物、制剂或剂型(例如片剂、胶囊或小胶囊)包含在阻碍或最小化产物的水吸收的条件下和/或阻碍或最小化任何其他不希望有的产物变化或劣化的条件下。合适的条件对于本领域技术人员是显而易见的。优选地，产物在气密密封的条件下包含在材料中，该材料对于水蒸气和空气是不透性的，或者仅允许水蒸气和空气的最低限度渗透。任选地，产物可通过干燥剂例如经由小袋或其他合适的干燥剂容器加以保护。
在一个实施例中，合适的条件可包括其中产物包含在泡罩包装内。优选地，泡罩包装由仅允许水蒸气和氧的最低限度渗透的材料制成。在一个实施例中，泡罩包装由金属箔构成。泡罩包装还可通过在铝容器例如铝小袋或铝袋中贮存得到保护。
在另一个实施例中，合适的条件可包括将产物贮存在对氧和水蒸气具有低或最低限度不渗透性的瓶子中。在一个实施例中，瓶子还包含干燥剂。在一个实施例中，瓶子还包含除氧剂或分子筛。
在某些实施例中，本发明的产物可与使用说明和/或关于产品的一些其他形式的信息一起包装。
本发明的草药提取物和草药产物(例如药物组合物)并不限于仅用于人的那些，还包括用于各种动物、特别是其他哺乳动物的那些。健康个体可施用本发明的草药提取物或草药产物(例如作为膳食或健康补充剂)，以及患有本发明的草药提取物或草药产物可对其提供预防或治疗益处的疾病或障碍的个体，以及易患这种疾病或障碍或者处于这种疾病或障碍的风险中的个体。
如上文讨论的，本领域已描述了某些已知产物的各种用途，该某些已知产物包括根据本发明制备的草药提取物(例如MLC601和MLC901；NeuroAiDTM和NeuroAiD IITM)。设想通过本发明的提取方法制备的草药提取物和草药产物可类似地用于治疗WO2007/106049、WO2010/053456、WO2010/110755和WO2013141818中对于MLC601、MLC901等等所述的状况，该公开文本的内容被全文并入。
本发明的草药提取物和草药产物可特别用于治疗(治疗或预防性地)患有选自下述的疾病或障碍或者易患选自下述的疾病或障碍或处于选自下述的疾病或障碍的风险中的个体：中风、脑中风(其可能是缺血性或出血性脑中风)、心肌梗塞、神经性障碍、神经退行性障碍包括阿尔茨海默氏病和帕金森氏病、与神经可塑性有关的状况、精神病适应症(例如焦虑症、精神分裂症、抑郁症和产后抑郁症)、癫痫、癫痫发作、脱髓鞘疾病(例如多发性硬化)、脑瘫、脑、脊髓或外周神经的外伤性损伤或脑、脊髓或外周神经中的肿瘤、痴呆、肥胖、失禁(例如尿失禁)、高血压、缺血性或再灌注损伤；受益于神经保护的疾病或障碍；以及受益于神经调节的疾病或障碍。
本发明的草药提取物和草药产物在化学组成和/或生物活性方面具有改善的一致性。生物标记物(包括本文所述的那些)可提供这种产物一致性和/或生物活性的有用量度。测定和动物模型也可提供用于验证生物活性的手段。合适的测定可包括关于本发明的产物的神经生物学性质的测定，例如它们减少缺血后梗塞体积以及减少中风后的神经缺陷的能力。在下文的实例部分中描述了一种合适的动物模型。
如上文讨论的，本发明的方法不需要对相同团块的多次提取。通过避免对相同团块的多次提取，这不仅可提供在程序效率以及起于减少的能量或溶剂消耗的潜在成本节省方面的某些优点，而且还可对所得到的产物赋予某些优点。具体地，对相同材料的多次提取可能导致提取物中不希望有的植物材料(例如淀粉、糖、蛋白质和脂质)，由此对产物添加不希望有的体积，而对产物没有任何另外的治疗价值。由于不希望有的物质存在的量减少，本发明的产物也可受益于增加的效力。
由于使用的提取方法条件，本发明的提取物/产物在化学组成中也可与已知的产物和提取物不同。因此，与早期已知的提取方法相比，本文用于提取TCM草药的条件可导致提取不同的部分，或部分以更有利的浓度提取以引起所需的生物活性。鉴于前文，应了解，本发明的提取物/产物可具有有益和新型的性质，包括下述中的一种或多种：
i.用于所使用的一种或多种草药的一种或多种生物标记物的优良水平。在某些实施例中，一种或多种生物标记物可包含上表2中所述的一种或多种生物标记物，或者选自表2中所述的生物标记物；
ii.降低水平的不希望有的或无活性的提取的植物材料。这种不希望有的植物材料可包含例如淀粉、糖、蛋白质和脂质；和/或
iii.增加的效力。
本发明的一个方面提供了通过方法制备的草药提取物或草药产物，该方法包括在水性有机溶剂中加热下述草药的混合物：
(i)黄芪(Radix Astragali)(黄芪(Membranous Milkvetch)或黄芪(Huang Qi)的根)；
(ii)川芎(Ligusticum Chuanxiong)的根茎(川芎(Chuan Xiong))；
(iii)当归(Radix Angelicae sinensis)(当归(Chinese Angelica)或当归(DanGui)的根)；和
(iv)远志(Radix Polygalae)(远志(thinleaf milkwort)、远志(Polygalatenuifolia Willd.)、卵叶远志(Polygala sibirica L.)或远志(Yuanzhi)的根)。
本发明的另一个方面提供了新的草药提取物或产物，相对于源自包括上文(i)、(ii)、(iii)和(iv)的草药的已知产物例如MLC601和/或MLC901，该新的草药提取物或产物具有在上文草药(i)、(ii)、(iii)和(iv)的提取物中的一种或多种增加水平的一种或多种生物标记物。在一个特定方面，草药提取物或产物具有增加水平的上表2中所述的一种或多种生物标记物。
本发明的另一个方面提供了新的草药提取物或产物，相对于源自包括上文(i)、(ii)、(iii)和(iv)的草药的已知产物例如MLC601和/或MLC901，该新的草药提取物或产物具有降低水平的不期望有的或无活性的提取的植物材料。
本发明的另一个方面提供了新的草药提取物或产物，相对于源自包括上文(i)、(ii)、(iii)和(iv)的草药的已知产物例如MLC601和/或MLC901，该新的草药提取物或产物具有增加的效力。
本发明的新型草药提取物和草药产物包含至少上文(i)、(ii)、(iii)和(iv)的提取物，并且可任选地还包含下述草药中的一种或多种(即1、2、3、4或5种)的提取物：
a)丹参(Radix et Rhizoma Salviae Miltiorrhizae)(丹参(Red Sage)根或丹参(Dan Shen))；
b)赤芍(Radix Paeoniae rubra)(赤芍(Red Peony)根)；
c)红花(Carthamus Tinctorius)的花(红花(Safflower)或红花(HongHua))；
d)桃仁(Semen Persicae)(桃(Prunus Persica)种子或桃仁(Taoren))；和
e)石菖蒲(Rhizoma Acori tatarinowii)(石菖蒲(grassleaf sweetflag)或石菖蒲(Shichangpu)的根茎)。
在某些实施例中，本发明的新型草药提取物和草药产物包含源自上文九种草药(i)、(ii)、(iii)和(iv)以及和a)、b)、c)、d)和e)的提取物。
本发明的新型草药提取物和草药产物根据本发明的提取方法，适当时随后为后续加工步骤来制备，该后续加工步骤包括：
i.使颗粒物质与提取溶液分离；
ii.通过去除溶剂浓缩提取混合物；和
iii.干燥浓缩的提取混合物，以得到干燥的提取产物。
在某些实施例中，可方便地将来自当归(Radix Angelicae sinensis)和/或川芎(Chuanxiong)的挥发性油加入草药提取物或草药产物中。类似地，用于制备草药提取物或草药产物的本发明的方法可任选地包括从当归(Radix Angelicae sinensis)和/或川芎(Chuanxiong)中取出挥发性油，并且将取出的油加入后续草药提取物或草药产物中的步骤。
为了使本发明可易于理解并且付诸实践，在下文非限制性实例中描述了具体实施例。
实例1
活性材料：
步骤1：将每种原材料(除了红花(Flos carthami)之外)在粉磨机中个别粉末化至约8至10号的筛网尺寸。为了使磨碎期间生成的热最小化，可使用冷水可循环通过其的夹套式粉磨机。
步骤2：根据上表中提到的数量称量每种粉末化的材料。
步骤3：将红花(Flos carthami)连同川芎(Chuanxiong)和当归(Angelica)一起在家用电混合器中粉末化，该川芎(Chuanxiong)和当归(Angelica)两者均已先前个别粉末化。
步骤4：将55g菖蒲(Acori)粉末转移到3升圆底烧瓶，并且加入50ml蒸馏水，以使材料润湿，以促进蒸汽蒸馏。菖蒲(Acori)通过使蒸汽鼓泡通过菖蒲(Acori)床而经受蒸汽蒸馏，并且随后蒸汽连同挥发性油一起通过冷凝器以冷凝。这个过程持续直至收集到1100ml馏出物，其花费约4.5-5小时。通过在封闭容器中加热水单独生成蒸汽。该步骤去除菖蒲(Acori)的挥发性油中存在的β和α细辛醚。
步骤5：允许来自上述步骤4的馏出物冷却。连同留在烧瓶中的煎液一起的菖蒲(Acori)连同其他草药一起用于后续提取步骤中。
步骤6：将1100ml菖蒲(Acori)煎液和菖蒲(Acori)残渣转移到提取器，并且根据上表中所述的数量将其他八种草药加入提取器中，随后为加入650ml蒸馏水和4.5升无水乙醇(99.9％)，以获得约72％的最终乙醇浓度。提取器是配备有搅拌器和冷凝器的20升不锈钢(316级)夹套提取器。提取器被加上夹套用于水的循环，该水可用电加热器加热，以增加反应器内容物的温度。提取器还配备有以100-200rpm的锯齿桨式搅拌器。
步骤7：打开反应器加热器，并且在搅拌(以200rpm的搅拌器)时开始内容物的加热。花费约15分钟以达到65-70℃的温度。其后，继续提取3小时，其中温度保持在65-70℃下。
步骤8：将所得到的提取物通过具有20微米PP滤袋的篮式离心机过滤。提取物的产量为5.060升，并且所需时间为15分钟。
步骤9：然后去除水-醇溶剂，所得到的提取物在减压(3-5psi或0.207-0.345巴)下在60-70℃的温度下浓缩至糖浆状稠度。糊状物的产量为约250g。
步骤10：然后使用微波炉干燥提取物的糊状物，以得到干糊状物(约180g至190g)。
步骤11：然后将干糊状物与20％麦芽糖糊精混合，并且在混合器中粉末化并且分配到5g小瓶内。
实例2A
活性材料：
步骤1：将每种原材料在粉磨机中个别粉末化至约8至10号的筛网尺寸。为了使磨碎期间生成的热最小化，可使用冷水可循环通过其的夹套式粉磨机。
步骤2：根据上表中提到的数量称量每种粉末化的材料。
步骤3：将两者均已先前个别粉末化的川芎(Chuanxiong)和当归(Angelica)转移到3升圆底烧瓶，并且加入250ml蒸馏水，以使材料润湿，以促进蒸汽蒸馏。湿润材料通过使蒸汽鼓泡通过床而经受蒸汽蒸馏，并且随后蒸汽连同挥发性油一起通过冷凝器以冷凝。这个过程持续直至收集到约1000ml馏出物，其花费约4小时。通过在封闭容器中加热水单独生成蒸汽。弃去通过该蒸馏步骤取出的挥发性油。
步骤4：允许来自上述步骤3的馏出物连同冷凝蒸汽一起冷却，获得1400ml提取物。
步骤5：将1400ml提取物转移到提取器，并且根据上表中所述的数量将其他两种草药加入提取器中，随后为加入2.8升无水乙醇(99.9％)，以获得约66.6％的最终乙醇浓度。提取器是配备有搅拌器和冷凝器的20升不锈钢(316级)夹套提取器。提取器被加上夹套用于水的循环，该水可用电加热器加热，以增加反应器内容物的温度。提取器还配备有以100-200rpm的锯齿桨式搅拌器。
步骤6：打开反应器加热器，并且在搅拌(以200rpm的搅拌器)时开始内容物的加热。花费约15分钟以达到65-70℃的温度。其后，继续提取3小时，其中温度保持在65-70℃下。
步骤7：将所得到的提取物通过具有20微米PP滤袋的篮式离心机过滤。提取物的产量为3.080升，并且所需时间为15分钟。
步骤8：然后去除水-醇溶剂，所得到的提取物在减压(3-5psi或0.207-0.345巴)下在70℃的温度下浓缩至糖浆状稠度。糊状物的产量为约225g。
步骤9：然后使用微波炉干燥提取物的糊状物，以得到干糊状物(约140g至150g)。
步骤11：然后将干糊状物与20％麦芽糖糊精混合，并且在混合器中粉末化并且分配到5g小瓶内。
实例2B
产物也以类似于实例2A的方式生产，除了步骤3和4被消除，并且所有四种粉末状草药根据上表中提到的数量加入提取器中。在这个实例中，提取使用66.66％的无水乙醇和33.33％的水。
实例2C
产物也以类似于实例2A的方式生产，除了步骤3和4被消除，并且所有四种粉末状草药根据上表中提到的数量加入提取器中。在这个实例中，提取使用80％的无水乙醇和20％的水。
实例2D
产物也以类似于实例2A的方式生产，除了步骤3和4被消除，并且所有四种粉末状草药根据上表中提到的数量加入提取器中。在这个实例中，提取使用40％的无水乙醇和60％的水。
实例2E
产物也以类似于实例2A的方式生产，除了步骤3和4被消除，并且所有四种粉末状草药根据上表中提到的数量加入提取器中。在这个实例中，提取使用比率为70:30的异丙醇和水的混合物作为溶剂。
实例2F
产物也以类似于实例2A的方式生产，除了步骤3和4被消除，并且所有四种粉末状草药根据上表中提到的数量加入提取器中。在这个实例中，提取使用比率为40:30:30的乙醇、异丙醇和水的混合物作为溶剂。
在某些实施例中，当按比例放大该过程时，具有钝刀片的高剪切混合器可用于将糊状物与麦芽糖糊精(或其他填料，如果使用的话)混合，并且使该混合物均化。碾磨机和筛子然后可用于生产相似尺寸的颗粒。
实例3-动物模型
使用一般已知的大脑中动脉闭塞(MCAo)程序，使SD雄性大鼠(240g至280g)经受局灶性脑缺血测试。在该测试中，使用商业单丝闭塞每只大鼠的颈内动脉，同时分离左颈总动脉和左颈外动脉且结扎。然后结扎右颈总动脉。50分钟后，松开右颈总动脉，并且在10分钟后去除单丝，同时松开左颈总动脉以允许再灌注。
在再灌注后30分钟，经由腹膜内注射给予大鼠作为盐水溶液的测试产物和媒介物(盐水)。在再灌注后24小时之后将动物处死，分离其脑，并且分析脑切片的梗塞体积。如下计算梗塞面积的百分比：
对侧半球面积-(同侧半球面积-梗塞面积)/对侧半球面积x 100％。
实例4-结果
A.使用实例1的方法，在神经动物模型中测试了产物的四个实验室规模批次(参见上文实例3)。梗塞体积结果如下表中所述：
批次 实例1产物 媒介物 SEM*产物 SEM**媒介物
1 32.91 48.22 4.72 4.65
2 23.9 40.01 3.77 8.4
3 32.57 45.5 6.4 4.47
4 25.14 42.41 4.79 2.99
*关于实例1产物的结果的平均值的标准误
**关于媒介物的结果的平均值的标准误
B.使用实例2的方法，在神经动物模型中测试了产物的实验室规模批次(参见上文实例3)。关于实例2C产物的梗塞体积结果如下表中所述：
*关于实例2C和2F产物的结果的平均值的标准误
**关于媒介物的结果的平均值的标准误。

Claims (27)

1.一种用于制备草药提取物的混合物的方法，其中所述方法包括在水性有机溶剂中加热下述草药：
(i)黄芪(Radix Astragali)(黄芪(Membranous Milkvetch)或黄芪(Huang Qi)的根)；
(ii)川芎(Ligusticum Chuanxiong)的根茎(川芎(Chuan Xiong))；
(iii)当归(Radix Angelicae sinensis)(当归(Chinese Angelica)或当归(DanGui)的根)；和
(iv)远志(Radix Polygalae)(远志(thinleaf milkwort)、远志(Polygalatenuifolia Willd.)、卵叶远志(Polygala sibirica L.)或远志(Yuanzhi)的根)，以生产含有所述草药提取物混合物的溶液。
2.根据权利要求1所述的方法，所述方法还包括选自下述的一种或多种另外的草药的提取：
a)丹参(Radix et Rhizoma Salviae Miltiorrhizae)(丹参(Red Sage)根或丹参(DanShen))；
b)赤芍(Radix Paeoniae rubra)(赤芍(Red Peony)根)；
c)红花(Carthamus Tinctorius)的花(红花(Safflower)或红花(HongHua))；
d)桃仁(Semen Persicae)(桃(Prunus Persica)种子或桃仁(Taoren))；和
e)石菖蒲(Rhizoma Acori tatarinowii)(石菖蒲(grassleaf sweetflag)或石菖蒲(Shichangpu)的根茎)。
3.根据权利要求1所述的方法，其中在所述提取过程中仅使用四种草药(i)、(ii)、(iii)和(iv)。
4.根据权利要求2所述的方法，其中所述四种草药(i)、(ii)、(iii)和(iv)连同五种草药a)、b)、c)、d)和e)一起用于所述提取过程中。
5.根据权利要求4所述的方法，随后将所述提取过程的产物与下述动物起源的TCM混合：东亚钳蝎(Buthus martensii)、土鳖虫(Eupolyphaga Seu Setelephaga)、人工牛黄(Calculus Bovis Artifactus)、羚羊角(Cornu Saigae Tataricae)和水蛭(Hirudo)。
6.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述水性有机溶剂是水-醇溶剂。
7.根据权利要求6所述的方法，其中所述水-醇溶剂中的醇是乙醇。
8.根据权利要求6或权利要求7所述的方法，其中所述提取混合物的醇浓度在约69％v/v至约75％v/v的范围内。
9.根据权利要求6或权利要求7所述的方法，其中所述提取混合物的醇浓度为约72％v/v。
10.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中将一种或多种草药作为干燥草药加入提取器中。
11.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中预处理一种或多种草药以去除挥发性油，并且作为草药残渣和煎液加入提取器中。
12.根据权利要求2和4至11中任一项所述的方法，其中将石菖蒲(Rhizoma Acoritatarinowii)以所述草药的残渣和煎液的形式加入所述提取器中，同时将剩余的草药作为干燥草药加入所述提取器中。
13.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中将所述提取混合物加热并且维持在约65℃至约70℃的范围内的温度下。
14.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中将所述提取混合物加热并且将升高的温度维持约60分钟至约240分钟。
15.根据权利要求2和4至14中任一项所述的方法，其中石菖蒲(Rhizoma acoriTatarinowii)在加工后加入所述提取器中，以降低所述石菖蒲(Rhizoma acoriTatarinowii)中的β细辛醚的水平。
16.根据权利要求15所述的方法，其中通过水蒸馏或蒸汽蒸馏降低所述β细辛醚的水平。
17.根据前述权利要求中任一项所述的方法，所述方法包括一个或多个后续步骤，所述一个或多个后续步骤包括使颗粒物质与所述提取溶液分离的步骤。
18.根据前述权利要求中任一项所述的方法，所述方法包括一个或多个后续步骤，所述一个或多个后续步骤包括浓缩所述提取物以产生浓缩的提取物的步骤。
19.根据前述权利要求中任一项所述的方法，所述方法包括一个或多个后续步骤，所述一个或多个后续步骤包括干燥所述提取物以得到干燥提取物的步骤。
20.根据前述权利要求中任一项所述的方法，所述方法包括以下次序的下述后续步骤：(i)通过过滤使所述颗粒物质与所述提取溶液分离；(ii)浓缩所述滤液以得到浓缩的提取物；(3)干燥所述浓缩的提取物。
21.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述草药在提取之前已经受下述预处理步骤中的一个或多个：(1)清洗；(2)干燥；(3)通过粉末化和/或碎裂成较小片来增加表面积。
22.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述提取产物被配制成单位剂型。
23.根据权利要求22所述的方法，其中所述单位剂型是胶囊或片剂。
24.一种草药提取物或产物，所述草药提取物或产物通过根据前述权利要求中任一项所述的方法获得或可获得。
25.一种草药提取物或产物，相对于源自包括下述(i)、(ii)、(iii)和(iv)的草药的已知产物，所述草药提取物或产物具有所述草药的提取物中的一种或多种中增加水平的一种或多种生物标记物：
(i)黄芪(Radix Astragali)(黄芪(Membranous Milkvetch)或黄芪(Huang Qi)的根)；
(ii)川芎(Ligusticum Chuanxiong)的根茎(川芎(Chuan Xiong))；
(iii)当归(Radix Angelicae sinensis)(当归(Chinese Angelica)或当归(DanGui)的根)；和
(iv)远志(Radix Polygalae)(远志(thinleaf milkwort)、远志(Polygalatenuifolia Willd.)、卵叶远志(Polygala sibirica L.)或远志(Yuanzhi)的根)。
26.一种草药提取物或产物，相对于源自包括下述的草药的已知产物，所述草药提取物或产物具有降低水平的不希望有或无活性的提取的植物材料：
(i)黄芪(Radix Astragali)(黄芪(Membranous Milkvetch)或黄芪(Huang Qi)的根)；
(ii)川芎(Ligusticum Chuanxiong)的根茎(川芎(Chuan Xiong))；
(iii)当归(Radix Angelicae sinensis)(当归(Chinese Angelica)或当归(DanGui)的根)；和
(iv)远志(Radix Polygalae)(远志(thinleaf milkwort)、远志(Polygalatenuifolia Willd.)、卵叶远志(Polygala sibirica L.)或远志(Yuanzhi)的根)。
27.一种草药提取物或产物，相对于源自包括下述的草药的已知产物，所述草药提取物或产物具有增加的效力：
(i)黄芪(Radix Astragali)(黄芪(Membranous Milkvetch)或黄芪(Huang Qi)的根)；
(ii)川芎(Ligusticum Chuanxiong)的根茎(川芎(Chuan Xiong))；
(iii)当归(Radix Angelicae sinensis)(当归(Chinese Angelica)或当归(DanGui)的根)；和
(iv)远志(Radix Polygalae)(远志(thinleaf milkwort)、远志(Polygalatenuifolia Willd.)、卵叶远志(Polygala sibirica L.)或远志(Yuanzhi)的根)。
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