BR112018004939B1

BR112018004939B1 - processo para a preparação de extratos de ervas

Info

Publication number: BR112018004939B1
Application number: BR112018004939-5A
Authority: BR
Inventors: Kirti S. Laddha; Shreeram N Agharkar
Original assignee: Moleac Pte Ltd
Priority date: 2015-09-14
Filing date: 2016-09-13
Publication date: 2021-05-04
Also published as: PT3349772T; CN108025030B; US20180264062A1; HUE060248T2; EP3349772B1; RU2018112123A3; US10463707B2; AU2016322351A1; RS63678B1; WO2017048191A1; MX2018003135A; RU2018112123A; ES2928369T3; EP3349772A4; KR20180050332A; SI3349772T1; CN108025030A; KR102323567B1; RU2723945C2; EP3349772A1

Abstract

A presente invenção refere-se a um processo para a preparação de composições farmacêuticas e outros produtos de ervas derivados de ervas da Medicina Tradicional Chinesa (MTC), incluindo Radix astragali (Milkvetch - Huang Qi), Ligusticum chuanxiong (Chuan Xiong), Radix angelicae sinensis (Angelica Chinesa - Dang Gui) e Radix polygalae (Polygala - Yuan Zhi). O processo inclui uma única extração das ervas da MTC por aquecimento em um solvente hidro-alcoólico, em que o álcool pode ser etanol. A Figura 2 fornece uma visão geral de uma modalidade do processo. A invenção também se relaciona a produtos do processo da invenção e seu uso no tratamento de acidente vascular cerebral e vários distúrbios neurológicos.

Description

CAMPO DA INVENÇÃO

[001] A presente invenção refere-se a um novo processo para a preparação de extratos de ervas utilizados na Medicina Tradicional Chinesa (MTC). A invenção também se refere a novos produtos que podem ser obtidos pelo processo aqui descrito, bem como a usos dos mesmos, como no tratamento de acidente vascular cerebral e vários distúrbios neurológicos.

FUNDAMENTOS

[002] A presente invenção está relacionada a um novo processo simplificado para a produção concomitante de certos extratos de ervas e para novos produtos obtidos pelo processo. O processo da invenção inclui uma nova etapa de extração com os extratos resultantes tendo uso na preparação de produtos à base de ervas com benefícios medicinais.

[003] A presente invenção pode, em particular, ser aplicada à produção de múltiplos extratos utilizados na preparação dos produtos comerciais MLC601TM e MLC901TM. MLC601TM e MLC901TM são MTCs que compreendem nove extratos de ervas MTC. MLC601TM e MLC901TM são utilizados principalmente no tratamento de acidente vascular cerebral, mas várias outras utilizações foram relatadas, incluindo os usos descritos em WO2007/106049, WO2010/053456, WO2010/110755 e WO 2013/141818, cujos conteúdos são aqui incorporados por referência.

[004] CN 1965966A descreve um processo para a produção de MLC601, que compreende os nove extratos de ervas MTC de MLC901, além de cinco extratos MTC de origem animal. O processo inclui uma etapa de extração de água que consiste em ferver em água nove ervas de MTC três vezes, durante 1 a 4 horas por vez. Os extratos resultantes são posteriormente processados por concentração, precipitação de álcool, recuperação de etanol e etapas de secagem para produzir uma pasta. Os cinco extratos MTC de animais são então adicionados, a pasta é triturada em pó e formada em grânulos, que são pulverizados com óleos voláteis de Rhizoma Chuanxiong, Angelica e Acorus gramineus e embalados em cápsulas.

[005] O presente processo possui modificações maiores, múltiplas e não óbvias em relação aos processos anteriores para fornecer extratos de ervas MTC que podem ser incorporados em produtos como MLC601 e MLC901.

SUMÁRIO

[006] De acordo com a presente invenção, é proporcionado um processo para a preparação de extratos de ervas que compreende o aquecimento de uma mistura das seguintes ervas: (i) Radix Astragali (raiz de Astragalus [Membranous Milkvetch] ou Huang Qi); (ii) Rizoma de Ligusticum Chuanxiong (Chuan Xiong); (iii) Radix Angelicae sinensis (raiz da Angelica Chinesa ou DanGui); e (iv) Radix Polygalae (raiz de Polygala, Polygala tenuifolia Willd., Polygala sibirica L. ou Yuanzhi)

[007] em um solvente orgânico aquoso, para produzir uma solução contendo os extratos de ervas.

[008] O processo também pode opcionalmente incluir a extração de uma ou mais ervas adicionais selecionadas dentre: a) Radix et Rhizoma Salviae Miltiorrhizae (raiz de Salvia Vermelha ou Dan Shen); b) Radix Paeoniae rubra (raiz da Peônia Vermelha): c) Flor de Carthamus Tinctorius (Cártamo ou HongHua); d) Semen Persicae (sementes de Prunus Persica ou Taoren); e e) Rhizoma Acori tatarinowii (rizoma de cálamo ou Shichangpu).

[009] O processo da presente invenção permite uma capacidade de fabricação melhorada, devido à sua simplicidade, conveniência e eficácia aprimoradas. Em particular, o processo exige menos etapas do que os processos relatados anteriormente e várias etapas demoradas podem ser omitidas. Os benefícios resultantes incluem reduções no tempo de processamento, energia e custo.

[0010] O processo da presente invenção pode ser utilizado para preparar os produtos MLC 601 ou MLC901 sem a inclusão de uma etapa envolvendo a remoção e uso de óleo volátil de Rhizoma Chuanxiong, Angelica e Acorus gramineus. O processo também não requer precipitação de álcool ou múltiplas extrações na mesma massa, como é relatado nos processos anteriores para a preparação de MLC 601 e MLC901. De fato, o processo da presente invenção pode compreender, convenientemente, uma única etapa de extração.

[0011] A presente invenção também demonstra uma maior reprodutibilidade do processo, levando a lotes de produtos mais consistentes quando ampliados aos níveis de produção.

GLOSSÁRIO

[0012] Esta seção destina-se a fornecer orientação sobre a interpretação das palavras e frases apresentadas abaixo (e, quando apropriado, suas variantes gramaticais). Mais diretrizes sobre a interpretação de certas palavras e frases aqui utilizadas (e, se for o caso, suas variantes gramaticais) podem ser encontradas em outras seções deste relatório descritivo.

[0013] As palavras "um", "uma" e "o/a" são utilizadas para descrever elementos e componentes da invenção. Isso é feito apenas por conveniência e para passar um sentido geral da invenção. Este relatório descritivo deve ser lido como incluindo um ou pelo menos um e o singular também inclui o plural, a menos que o contexto indique claramente o contrário. Assim, por exemplo, o termo "um enchimento" inclui uma referência a um único enchimento, bem como uma pluralidade de enchimentos (incluindo misturas de enchimentos) e a referência ao "enchimento" geralmente inclui referência a um ou mais enchimentos. Deve também notar-se que o termo "ou" é geralmente empregado no seu sentido, incluindo "e/ ou", a menos que o conteúdo dite claramente o contrário.

[0014] Deve entender-se que, embora os termos "primeiro", "segundo", "terceiro", "a)", "b)" e "c)", etc., possam ser aqui utilizados para descrever vários elementos da invenção, os termos "primeiro", "segundo", "terceiro", "a)", "b)" e "c)", etc. não se destinam a transmitir necessariamente uma sequência ou outra hierarquia aos elementos associados, mas podem ser usados apenas para fins de identificação. A sequência de operações (ou etapas) não se limita à ordem apresentada, a menos que seja especificamente indicado ou implícito o contrário, como pelo contexto em que a combinação mencionada é feita. Qualquer combinação do método ou etapas do processo, tal como aqui utilizada, pode ser realizada em qualquer ordem (e, em alguns casos, simultaneamente), a menos que seja especificamente indicado ou implícito o contrário, tal como pelo contexto em que a combinação mencionada é feita.

[0015] Tal como aqui utilizado, o termo "cerca de", conforme utilizado em relação a um valor numérico, abrange variações de ± 50%, ± 40%, ± 30%, ± 25%, ± 20%, + 15%, ± 10%, ± 5%, + 3%, + 2%, ± 1%, ± 0,5%, 0,25% ou mesmo ± 0,1% da quantidade especificada. Quando necessário, a expressão "cerca de" pode ser omitida da definição ou descrição da invenção.

[0016] O termo "combinação" tal como aqui utilizado em relação à combinação de duas ou mais porções pretende ser amplamente interpretado. O termo inclui a união das duas ou mais porções entre si de qualquer maneira adequada e em qualquer ordem desejada ou adequada. Em certas modalidades isto pode implicar juntar de forma uniforme e íntima as porções em associação. Em certas modalidades, o termo "combinação" pode referir-se a mescla, mistura, revestimento ou a qualquer outro meio adequado para combinar as duas ou mais porções.

[0017] Tal como aqui utilizado, o termo "compreendendo" significa "incluindo". Assim, deve ser entendido que o termo "compreendendo" inclui dentro das modalidades do seu escopo onde um ou mais elementos adicionais não apreciados estão presentes, bem como o termo mais restritivo "consistindo em" (isto é, onde apenas estão presentes os elementos apreciados). O termo "incluindo" deve também ser interpretado de modo a abranger "incluindo, mas não limitado a ".

[0018] O termo "dose diária", tal como aqui utilizado, pode estar na forma de um único comprimido ou cápsula, etc., ou vários comprimidos ou cápsulas, etc., a serem tomados num determinado dia. No entanto, deve entender-se que as dosagens podem variar de acordo com a exigência dos pacientes e a gravidade da condição a ser tratada, etc.

[0019] O termo "erva", tal como aqui utilizado, inclui uma referência a uma planta valorizada pelas suas propriedades medicinais e a qualquer parte da planta ou matéria derivada da planta (por exemplo, extratos ou decoctivos de ervas) que contenham o(s) constituinte(s) ativo(s) da erva e, de preferência, o(s) principal(is) constituinte(s) medicamente ativo(s) da erva. Um exemplo de uma erva é um MTC de origem vegetal, mas outras ervas estão previstas, como materiais de origem vegetal usados em medicina Kampo ou Ayrvédica etc.

[0020] O termo "neurocondicionamento", tal como aqui utilizado, inclui uma referência a eventos moleculares induzidos por farmacologia que impedem ou reduzem possíveis danos cerebrais futuros. O neurocondicionamento resulta em proporcionar tolerância ao cérebro contra um evento isquêmico, epilético ou outro evento prejudicial. O efeito é semelhante ao pré-condicionamento (uma abordagem clínica e experimental demonstrada como efetiva), mas não requer exposição a estímulos estressantes. O neurocondicionamento induz profilaticamente uma tolerância em um paciente, como aqueles em risco de insulto. Exemplos de tais insultos incluem insultos resultantes de uma condição selecionada do grupo consistindo de: isquêmico, transitório ou permanente, focal ou generalizado; convulsão, focal ou generalizada; inflamatório; tóxico (por exemplo, radiação, químico ou relacionado a drogas); imunológico; infeccioso; metabólico, nutricional; traumático; compressivo; neoplásico; degenerativo; genético, congênito; e procedural (incluindo, por exemplo, aqueles que necessitam de anestesia geral, aperto de vasos principais ou abertura da cavidade craniana).

[0021] O termo "neuroproteção", tal como aqui utilizado, inclui uma referência à preservação do tecido neuronal em risco de morte, tal como durante o acidente vascular cerebral ou após um acidente vascular cerebral. O termo "neuroproteção" (e para evitar dúvidas, suas variantes gramaticais) pode, portanto, referir-se à estimulação ou promoção da sobrevida celular, ou prevenção da morte celular, onde a célula está em risco de morte celular, como, por exemplo, onde a célula foi traumatizada e em circunstâncias normais (ou seja, sem intervenção/tratamento), com uma alta probabilidade de morrer.

[0022] A neuroproteção pode ser usada para proteger as células do estresse (por exemplo, falta de oxigênio, falta de glicose, estresse de glutamato, radicais livres) dentro do sistema nervoso, como no cérebro. Também promovendo a sobrevida é possível prevenir ou retardar as doenças ou prevenir ou retardar a degeneração adicional do sistema nervoso em indivíduos que sofrem de um distúrbio degenerativo.

[0023] O termo "acidente vascular cerebral" refere-se à morte súbita de células de tecido, devido a falta de oxigênio quando o fluxo sanguíneo é prejudicado por bloqueio ou ruptura de uma artéria. Derrame é um acidente vascular que pode ocorrer no cérebro ou no sistema cardíaco. A última condição é clinicamente conhecida como "infarto do miocárdio" e mais comumente conhecida como "ataque cardíaco". Um derrame cerebral inclui derrame vascular cerebral isquêmico e hemorrágico.

[0024] O termo "tratamento", tal como aqui utilizado, pretende ser interpretado amplamente e inclui uma referência a todo e qualquer uso que remedeie uma doença ou distúrbio, ou sintomas de uma doença ou distúrbio (por exemplo, reduzir a gravidade da doença/distúrbio ou dos seus sintomas, reduzir a frequência dos sintomas, etc.), prevenir o estabelecimento de doença/distúrbio, ou de outra forma prevenir, dificultar, retardar ou reverter a progressão da doença/distúrbio ou outros sintomas indesejáveis de qualquer forma, mesmo que o tratamento seja finalmente infrutífero. O tratamento pode ser em relação a um paciente que já possui a doença/distúrbio, ou em relação a um paciente que é propenso a ter a doença/distúrbio ou em quem a doença/distúrbio deve ser prevenido. Assim, o termo "tratamento" (e para evitar dúvidas, suas variantes gramaticais, tais como "tratar" etc.) podem referir-se ao tratamento terapêutico ou ao tratamento profilático ou preventivo.

[0025] O termo "forma de dosagem unitária" (e expressões semelhantes, tais como "dose unitária") refere-se a uma única entidade de liberação de fármaco, por exemplo, um comprimido, cápsula ou sachê, sendo as formas de dosagem unitária preferidas aquelas que contêm uma dose ou unidade diária, subdose diária, ou uma quantidade apropriada predeterminada do extrato.

[0026] Ao longo desta divulgação, vários aspectos desta invenção podem ser apresentados em um formato de intervalos. Deve entender-se que a descrição no formato de intervalos é apenas por conveniência e brevidade e não deve ser interpretada como uma limitação inflexível no escopo da invenção. Consequentemente, a descrição de um intervalo deve ser considerada como tendo revelado especificamente todos os possíveis subintervalos, bem como valores numéricos individuais dentro desse intervalo. Por exemplo, a descrição de um intervalo tal como de 1 a 6 deve ser considerada como tendo subintervalos especificamente divulgados, tais como de 1 a 3, de 1 a 4, de 1 a 5, de 2 a 4, de 2 a 6, de 3 a 6, etc., bem como números individuais dentro desse intervalo, por exemplo, 1, 2, 3, 4, 5 e 6. Isso se aplica independentemente da amplitude do intervalo.

[0027] Salvo definição contrária, todos os termos técnicos e científicos aqui utilizados têm o mesmo significado que comumente entendido por aquele versado na técnica a que essa invenção pertence.

BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS

[0028] Figura 1: Esquema de uma modalidade do processo para a produção de grânulos a granel de nove ervas.

[0029] Figura 2: Esquema mostrando uma visão geral de uma modalidade do processo para a produção de grânulos a granel de nove ervas.

[0030] Figura 3: Esquema de uma modalidade do processo para a produção de grânulos a granel a partir de quatro ervas.

DESCRIÇÃO DETALHADA DAS MODALIDADES PREFERIDAS

[0031] A presente invenção proporciona um processo novo e melhorado para produzir MLC901 bem como produtos de ervas que compreendem os nove extratos de ervas MTC de MLC901, em conjunto com sub-combinações destes, em que as sub-combinações incluem extratos derivados das seguintes quatro ervas: (i) Radix Astragali (raiz de Astragalus [Membranous Milkvetch] ou Huang Qi); (ii) Rizoma de Ligusticum Chuanxiong (Chuan Xiong); (iii) Radix Angelicae sinensis (raiz da Angelica Chinesa ou DanGui); e (iv) Radix Polygalae (raiz de Polygala, Polygala tenuifolia Willd., Polygala sibirica L. ou Yuanzhi).

[0032] Conforme mostrado na Tabela 1, o MLC901 (também conhecido como NeuroAiD II) é composto por nove ingredientes naturais de plantas ou ervas. Essas ervas são todas ervas MTC.

[0033] Um primeiro aspecto da invenção proporciona um processo para preparar uma mistura de extratos de ervas, em que o processo compreende o aquecimento das ervas: (i) Radix Astragali (raiz de Astragalus [Membranous Milkvetch] ou Huang Qi); (ii) Rizoma de Ligusticum Chuanxiong (Chuan Xiong); (iii) Radix Angelicae sinensis (raiz da Angelica Chinesa ou DanGui); e (iv) Radix Polygalae (raiz de Polygala, Polygala tenuifolia Willd., Polygala sibirica L. ou Yuanzhi)

[0034] em um solvente orgânico aquoso, para produzir uma solução contendo a mistura de extratos de ervas.

[0035] Em uma modalidade, o processo também pode opcionalmente incluir a extração de uma ou mais ervas adicionais selecionadas dentre: a) Radix et Rhizoma Salviae Miltiorrhizae (raiz de Salvia Vermelha ou Dan Shen); b) Radix Paeoniae rubra (raiz da Peônia Vermelha): c) Flor de Carthamus Tinctorius (Cártamo ou HongHua); d) Semen Persicae (sementes de Prunus Persica ou Taoren); e e) Rhizoma Acori tatarinowii (rizoma de cálamo ou Shichangpu).

[0036] As etapas sequenciais opcionais subsequentes ao processo de extração descrito acima são: i .separar partículas da solução de extração; ii . concentrar a mistura de extração, removendo o solvente; e 1. i.secar a mistura de extração concentrada para produzir um produto de extração seco.

[0037] Em uma modalidade, são utilizados nove processos de extração, nomeadamente (i), (ii), (iii) e (iv) acima, juntamente com a), b), c), d) e e) acima.

[0038] Noutra modalidade, apenas quatro ervas são utilizadas no processo de extração, nomeadamente (i), (ii), (iii) e (iv) acima.

[0039] Em outras modalidades, pelo menos as quatro ervas (i), (ii), (iii) e (iv) acima são usadas no processo de extração, juntamente com 1, 2, 3 ou 4 das ervas a), b), c ), d) e e) acima.

[0040] Noutra modalidade, o produto derivado das nove ervas, (i), (ii), (iii) e (iv) em conjunto com a), b), c), d) e e) acima é misturado com um ou mais MTCs de origem animal, incluindo um ou mais dentre: Buthus martensii, Eupolyphaga Seu Setelephaga, Calculus Bovis Artifactus, Cornu Saigae Tataricae e Hirudo.

[0041] Em certas modalidades, os extratos de ervas ou produtos de ervas preparados pelo processo desta invenção podem ainda compreender um ou mais ingredientes ativos adicionais, incluindo um ou mais extratos MTC derivados de plantas (por exemplo, ervas) e/ou de origem animal, um ou mais ingredientes ativos naturais, um ou mais compostos farmacêuticos, ou suas misturas. Quando presentes, extratos de ervas adicionais podem ser produzidos ou obtidos separadamente e combinados com os extratos preparados pelo processo desta invenção. Se apropriado, extratos de ervas adicionais também podem ser preparados usando o processo desta invenção, convenientemente em um método em uma única etapa (one-pot), onde todas as ervas são extraídas juntas.

[0042] Numa modalidade, uma ou mais das ervas podem ser submetidas a uma ou mais etapas de pré-tratamento antes de serem extraídas de acordo com o processo desta invenção. A(s) etapa(s) de pré- tratamento podem produzir ervas numa forma mais conveniente ou mais adequada para utilização como material de partida no processo da presente invenção. Exemplos de etapas de pré-tratamento incluem: limpeza, secagem e aumento da superfície da área das ervas (por exemplo, por esmagamento ou redução de tamanho) e suas combinações. Numa modalidade, uma ou mais ervas são limpas (por exemplo, lavando com água) para remover partículas de sujeira ou solo e semelhantes.

[0043] Embora o processo da invenção possa ser realizado em material herbal recém-colhido, pode ser desejável usar ervas secas. Assim, numa modalidade particular da invenção, uma ou mais (por exemplo, todas) as ervas são secas antes de serem extraídas. Métodos adequados para a secagem de ervas serão conhecidos na técnica e incluem secagem ao ar e aquecimento.

[0044] As ervas selecionadas para o processo de extração desta invenção também podem ser pré-tratadas para aumentar a sua área superficial. Por exemplo, as ervas podem ser reduzidas em tamanho para produzir partículas (por exemplo, um pó), pedaços menores das ervas ou uma mistura dos mesmos. O tamanho do material de ervas pode influenciar o rendimento do extrato resultante. As ervas selecionadas podem ser pré- tratadas juntas ou individualmente para aumentar sua área de superfície e, nesse último caso, as ervas individuais posteriormente combinadas antes da extração.

[0045] Métodos de redução de tamanho adequados serão conhecidos daqueles versados na técnica, por exemplo, esmagamento, corte ou em transformação em pó. As ervas também podem ser congeladas (por exemplo, em nitrogênio líquido) e depois trituradas ou fragmentadas em pedaços ou partículas menores, como pó.

[0046] A transformação em pó ou pulverização (os termos podem ser usados de forma intercambiável) pode ser alcançada por qualquer meio adequado, por exemplo, usando uma máquina de moagem ou trituradora. Quando uma máquina de moagem ou semelhante é usada, uma rpm lenta com um tamanho de malha grande pode ser usada para produzir material de ervas de tamanho relativamente maior (como pedaços picados), enquanto que uma malha de alta velocidade e tamanho pequeno (por exemplo, #8-10 ) resultará em um pó. Partículas maiores do que a malha permanecerão na máquina e podem ser submetidas a uma nova moagem. Exemplos não limitativos de máquinas de moagem que podem ser utilizadas incluem um britador de martelos, um britador de esferas e um britador de cilindros.

[0047] Quando a filtração é utilizada no processo, as ervas devem ser apropriadamente dimensionadas para mitigar o bloqueio dos poros do filtro. Se o material de ervas for muito grosseiro, ele poderá tornar a extração mais lenta e menos eficiente.

[0048] O tamanho de partícula do material de ervas em pó pode ser de cerca de 3,5 mm, a cerca de 3 mm, a cerca de 2,7 mm, a cerca de 2,5 mm, a cerca de 2,4 mm, a cerca de 2,3 mm, a cerca de 2,2 mm, a cerca de 2,1 mm, a cerca de 2 mm ou até cerca de 2,0 mm, a cerca de 1,9 mm, a cerca de 1,8 mm, a cerca de 1,7 mm, a cerca de 1,6 mm, ou até cerca de 1,5 mm. Numa modalidade, o tamanho de partícula é até cerca de 2,6 mm, 2,5 mm, até cerca de 2,4 mm, até cerca de 2,3 mm, até cerca de 2,2 mm, até cerca de 2,1 mm, até cerca de 2 mm ou até cerca de 2,0 mm, até cerca de 1,9 mm, ou até cerca de 1,8 mm. Em outra modalidade, o tamanho de partícula é até cerca de 2,4 mm, ou até cerca de 2 mm.

[0049] Em certas modalidades, o material de ervas em pó é passado através de uma malha, tal como uma malha de tamanho 8 ou 10, para produzir material de ervas de um tamanho desejado. O número do tamanho da malha é baseado no padrão de tamanho de malha dos EUA, onde o tamanho 8 corresponde a uma abertura de 2,38 mm e o tamanho 10 corresponde a uma abertura de 2,00 mm. Assim, podem ser obtidas partículas com um tamanho até cerca de 2,00 mm utilizando uma malha de tamanho 10 e podem ser obtidas partículas com um tamanho até cerca de 2,38 mm utilizando uma malha de tamanho 8.

[0050] Em certas modalidades, uma ou mais das ervas são pré- tratadas antes da extração por fragmentação das ervas em pequenos pedaços, por exemplo, pedaços de cerca de 5 cm ou menos, cerca de 4 cm ou menos, cerca de 3 cm ou menos, cerca de 2,5 cm ou menos, cerca de 2 cm ou menos, cerca de 1,5 cm ou menos, cerca de 1 cm ou menos, ou cerca de 0,5 cm ou menos.

[0051] Em certas modalidades, uma ou mais das ervas estão em pó e uma ou mais das ervas estão em pequenos pedaços antes da extração. Modalidades também estão previstas em que uma ou mais das ervas é uma mistura de erva em pó e pequenos pedaços de erva. Consequentemente, cada uma das ervas pode estar em pó, em pequenos pedaços, ou uma mistura de erva em pó e pequenos pedaços de erva.

[0052] Em uma modalidade particular, as ervas são pré-tratadas por: 2. ) limpeza; 11. ) secagem; e/ou 111. ) aumentando a área superficial, por exemplo, formando partículas (por exemplo, um pó) e/ou pedaços de erva menores.

[0053] Uma ou mais etapas de pré-tratamento podem ser realizadas em qualquer ordem adequada. Não obstante, pode ser desejável realizar (i), (ii) e (iii) acima, em ordem.

[0054] A quantidade desejada de cada erva utilizada no processo da presente invenção pode ser medida em qualquer estágio de pré-tratamento adequado, por exemplo, após a secagem ou o aumento da área de superfície da erva.

[0055] Numa modalidade, Radix et Rhizoma Salviae Miltiorhizae e Radix Astragali são utilizados no processo da presente invenção. A proporção de peso seco de Radix et Rhizoma Salviae Miltiorhizae sobre Radix Astragali pode ser, por exemplo, no intervalo de cerca de 1:2 a cerca de 1:10; ou no intervalo de cerca de 1:2,5 a cerca de 1:9; ou no intervalo de cerca de 1:3 a cerca de 1:8; ou no intervalo de cerca de 1:3,5 a cerca de 1:7; ou no intervalo de cerca de 1:4 a cerca de 1,6; ou na faixa de cerca de 1 a cerca de 5.

[0056] Noutra modalidade, Radix Paeoniae rubra (raiz de Peônia Vermelha) e Radix Astragali são utilizados no processo da presente invenção. A proporção de peso seco de Radix Paeoniae rubra (raiz de Peônia Vermelha) sobre Radix Astragali pode ser, por exemplo, no intervalo de cerca de 1:2 a cerca de 1:10; ou no intervalo de cerca de 1:2,5 a cerca de 1:9; ou no intervalo de cerca de 1:3 a cerca de 1:8; ou no intervalo de cerca de 1:3,5 a cerca de 1:7; ou no intervalo de cerca de 1:4 a cerca de 1,6; ou na faixa de cerca de 1 a cerca de 5.

[0057] Noutra modalidade, Rizoma de Ligusticum Chuanxiong (Chuan Xiong) e Radix Astragali são utilizados no processo da presente invenção. A proporção de peso seco de Rizoma de Ligusticum Chuanxiong (Chuan Xiong) sobre Radix Astragali pode ser, por exemplo, no intervalo de cerca de 1:2 a cerca de 1:10; ou no intervalo de cerca de 1:2,5 a cerca de 1:9; ou no intervalo de cerca de 1:3 a cerca de 1:8; ou no intervalo de cerca de 1:3,5 a cerca de 1:7; ou no intervalo de cerca de 1:4 a cerca de 1,6; ou no intervalo de cerca de 1 a cerca de 5.

[0058] Noutra modalidade, Radix Angelicae sinensis e Radix Astragali são utilizados no processo da presente invenção. A proporção de peso seco de Radix Angelicae sinensis sobre Radix Astragali pode ser, por exemplo, no intervalo de cerca de 1:2 a cerca de 1:10; ou no intervalo de cerca de 1:2,5 a cerca de 1:9; ou no intervalo de cerca de 1:3 a cerca de 1:8; ou no intervalo de cerca de 1:3,5 a cerca de 1:7; ou no intervalo de cerca de 1:4 a cerca de 1,6; ou no intervalo de cerca de 1 a cerca de 5.

[0059] Em outra modalidade, a flor de Carthamus Tinctorius (Cártamo ou HongHua) e Radix Astragali são utilizados no processo da presente invenção. A proporção de peso seco da flor de Carthamus Tinctorius sobre Radix Astragali pode ser, por exemplo, no intervalo de cerca de 1:2 a cerca de 1:10; ou no intervalo de cerca de 1:2,5 a cerca de 1:9; ou no intervalo de cerca de 1:3 a cerca de 1:8; ou no intervalo de cerca de 1:3,5 a cerca de 1:7; ou no intervalo de cerca de 1:4 a cerca de 1,6; ou no intervalo de cerca de 1 a cerca de 5.

[0060] Noutra modalidade, Semen Persicae (sementes Prunus Persica ou Taoren) e Radix Astragali são utilizadas no processo da presente invenção. A proporção de peso seco de Semen Persicae sobre Radix Astragali pode ser, por exemplo, no intervalo de cerca de 1:2 a cerca de 1:10; ou no intervalo de cerca de 1:2,5 a cerca de 1:9; ou no intervalo de cerca de 1:3 a cerca de 1:8; ou no intervalo de cerca de 1:3,5 a cerca de 1:7; ou no intervalo de cerca de 1:4 a cerca de 1,6; ou no intervalo de cerca de 1 a cerca de 5.

[0061] Noutra modalidade, Radix Polygalae (raiz de Polygala, Polygala tenuifolia Willd., Polygala sibirica L. ou Yuanzhi) e Radix Astragali são utilizadas no processo da presente invenção. A proporção de peso seco de Radix Polygalae sobre Radix Astragali pode ser, por exemplo, no intervalo de cerca de 1:2 a cerca de 1:10; ou no intervalo de cerca de 1:2,5 a cerca de 1:9; ou no intervalo de cerca de 1:3 a cerca de 1:8; ou no intervalo de cerca de 1:3,5 a cerca de 1:7; ou no intervalo de cerca de 1:4 a cerca de 1,6; ou no intervalo de cerca de 1 a cerca de 5.

[0062] Noutra modalidade, Rhizoma Acori tatarinowii (rizoma de cálamo ou Shichangpu) e Radix Astragali são utilizados no processo da presente invenção. A proporção de peso seco de Rhizoma Acori tatarinowii sobre Radix Astragali pode ser, por exemplo, no intervalo de cerca de 1:2 a cerca de 1:10; ou no intervalo de cerca de 1:2,5 a cerca de 1:9; ou no intervalo de cerca de 1:3 a cerca de 1:8; ou no intervalo de cerca de 1:3,5 a cerca de 1:7; ou no intervalo de cerca de 1:4 a cerca de 1,6; ou no intervalo de cerca de 1 a cerca de 5.

[0063] Deve entender-se que ervas recém-colhidas ou "úmidas" também podem ser utilizadas na presente invenção. Quando são utilizadas ervas frescas ou "úmidas", as proporções de peso seco referidas anteriormente e a seguir são o equivalente em peso seco do peso úmido das ervas frescas.

[0064] Quando Rhizoma Acori tatarinowii (rizoma de cálamo ou Shichangpu) é utilizado no processo da presente invenção, pode ser desejável reduzir os níveis de quaisquer óleos essenciais potencialmente tóxicos (também referidos aqui como "voláteis"), geralmente antes (mas potencialmente depois) de realizar o processo de extração. Por conveniência, esta erva também pode ser referida aqui como 'Acori' ou 'Rhizoma Acori'. Em particular, pode ser desejável reduzir o nível de asarona (por exemplo, os seus isômeros alfa e beta) que são constituintes principais no óleo essencial de Acori, de modo a permitir ou facilitar a produção do produto de ervas com um nível não tóxico de asarona, mantendo uma parte da asarona devido à suas propriedades terapêuticas benéficas. Os limites seguros para o consumo de beta-asarona foram fixados em 0,115 mg por pessoa por dia (equivalente a 0,002 mg/kg de peso corporal/dia) (ver Chen et al. Planta Med 2009 8 de Out;75(13):1448- 52. Epub 2009 8 de Jun). Obviamente, a quantidade de beta-asarona que pode ser administrada com segurança a um paciente não dependerá apenas da quantidade ou concentração de beta-asarona dentro do produto, mas também da dose do produto recebido pelo paciente. O teor de beta- asarona pode ser analisado utilizando qualquer método adequado, tal como cromatografia gasosa ou HPLC.

[0065] Em certas modalidades, o nível de asarona alfa e beta presente pode ser reduzido por destilação, tal como por destilação a vapor ou hidro-destilação. Os parâmetros durante o processo que podem ser utilizados para controlar a concentração de asarona no destilado de Acori incluem o tempo de destilação e o volume de destilados e a fase de óleo nos destilados.

[0066] Quando a destilação a vapor é utilizada, uma quantidade suficiente de água geralmente será usada para molhar o leito de Acori. Durante a destilação a vapor, o vapor é injetado no destilador de outro tanque (por exemplo, caldeira).

[0067] Ao determinar um volume adequado de água para utilização para hidro-destilação ou destilação a vapor, considerações incluirão normalmente a quantidade de Acori presente, a capacidade do recipiente de destilação, o tempo de destilação e o custo. O uso excessivo de água diminuirá o processo, pois levará mais tempo para ferver/evaporar e também exigirá mais energia. Por outro lado, se muito pouca água for usada, então não será separado óleo suficiente. A concentração desejada de álcool na etapa de extração também pode ser levada em consideração, uma vez que a concentração de álcool da mistura da extração dependerá das quantidades de água e álcool adicionadas ao extrator e o uso excessivo de água na destilação de Acori resultará em um decoctivo mais diluído que, quando adicionada ao extrator, pode resultar em uma mistura de extração com uma concentração de álcool menor do que a concentração de álcool desejada.

[0068] A hidro-destilação ou a destilação a vapor podem ser convenientemente realizadas à pressão atmosférica, embora também possam ser realizadas a uma pressão elevada.

[0069] Numa modalidade, a destilação continua até o óleo ser completamente removido por destilação.

[0070] Em certas modalidades, a proporção de peso seco (g) de Acori utilizado na etapa de destilação sobre o volume da decocção de Acori resultante da destilação (ml) varia de cerca de 1:3 (g/ml) a cerca de 1:35 (g/ml) ou de cerca de 1:5 (g/ml) a cerca de 1:30 (g/ml) ou de cerca de 1:7 (g/ml) a cerca de 1:30 (g/ml) ou de cerca de 1:7 (g/ml) a cerca de 1:27 (g/ml) ou de cerca de 1:7 (g/ml) a cerca de 1:25 (g/ml) ou de cerca de 1:8 (g/ml) a cerca de 1:23 (g/ml).

[0071] Em certas modalidades, a proporção de peso seco (g) de Acori utilizado na etapa de destilação sobre o volume da decocção de Acori resultante da destilação (ml) varia de cerca de 1:5 (g/ml) a cerca de 1:15 (g/ml) ou de cerca de 1:7 (g/ml) a cerca de 1:13 (g/ml) ou de cerca de 1:8 (g/ml) a cerca de 1:12 (g/ml) ou de cerca de 1:9 (g/ml) a cerca de 1:11 (g/ml) ou de cerca de 1:10 (g/ml).

[0072] Em certas modalidades, a proporção de peso seco (g) de Acori utilizado na etapa de destilação sobre o volume da decocção de Acori resultante da destilação (ml) varia de cerca de 1:10 (g/ml) a cerca de 1:30 (g/ml) ou de cerca de 1:15 (g/ml) a cerca de 1:25 (g/ml) ou de cerca de 1:17 (g/ml) a cerca de 1:23 (g/ml) ou de cerca de 1:19 (g/ml) a cerca de 1:21 (g/ml) ou cerca de 1:20 (g/ml).

[0073] O Acori juntamente com o decoctivo pode ser usado no processo de extração subsequente desta invenção juntamente com as outras ervas.

[0074] Adequadamente, o Acori e as outras ervas são usados de acordo com os índices mencionados acima. O peso do Acori usado, ao referenciar as proporções acima mencionadas, é tomado como o peso do Acori para produzir o Acori e o decoctivo que é adicionado ao extrator.

[0075] Em certas modalidades, pelo menos parte do destilado é usado na produção do extrato de ervas ou produto de ervas desta invenção. Quando é utilizada pelo menos parte da fase aquosa do destilado, ela é introduzida no recipiente que compreende o resíduo Acori e o decoctivo, ou adicionada ao extrator juntamente com o resíduo Acori e o decoctivo e outras ervas a serem extraídas. Quando é utilizada pelo menos parte da fase oleosa do destilado, o óleo pode ser introduzido em qualquer etapa apropriada no processo. Quando o óleo é adicionado a uma ou mais das outras ervas (que podem, por exemplo, estar na forma de um extrato líquido, produto a granel, por exemplo, grânulos em massa, etc.), o material de ervas ao qual o óleo é adicionado é substancialmente seco, de modo a facilitar a absorção do óleo. Adequadamente, o óleo é adicionado a uma ou mais outras ervas em uma etapa do processo quando a uma ou mais outras ervas são ou não são mais expostas ao calor. Tipicamente, o óleo será adicionado no final do processo da invenção e, numa modalidade, é adicionado a um produto a granel da invenção (por exemplo, grânulos em massa), opcionalmente também com um lubrificante (por exemplo, estearato de magnésio).

[0076] Em certas modalidades, o óleo pode ser pulverizado sobre o produto (por exemplo, produto a granel ) antes da embalagem, por exemplo, de acordo com o(s) método(s) descrito(s) em CN1965966.

[0077] Em certas modalidades, cerca de 5%, cerca de 10%, cerca de 20%, cerca de 30%, cerca de 40%, cerca de 50%, cerca de 60%, cerca de 70%, cerca de 80%, cerca de 90% ou cerca de 95% do óleo é usado. Opcionalmente, menos de cerca de 5%, menos de cerca de 10%, menos de cerca de 20%, menos de cerca de 30%, menos de cerca de 40%, menos de cerca de 50%, menos de cerca de 60%, menos de cerca de 70%, menos de cerca de 80%, menos de cerca de 90% ou menos de cerca de 95% do óleo é usado. Opcionalmente, até cerca de 5%, até cerca de 10%, até cerca de 20%, até cerca de 30%, até cerca de 40%, até cerca de 50%, até cerca de 60%, até cerca de 70%, até cerca de 80%, até cerca de 90% ou até cerca de 95% do óleo é usado. Opcionalmente, cerca de 5% a cerca de 95%, cerca de 10% a cerca de 90%, cerca de 20% a cerca de 80%, cerca de 30% a cerca de 70%, cerca de 40% a cerca de 60%, cerca de 10% a cerca de 50% cerca de 10% a cerca de 40%, cerca de 5% a cerca de 35%, cerca de 5% a cerca de 30%, cerca de 5% a cerca de 25%, cerca de 5% a cerca de 20%, cerca de 5% a cerca de 15%, ou cerca 5% a cerca de 10% do óleo é usado.

[0078] Outros métodos para reduzir o nível de asarona no extrato/produto de ervas incluem: (1) remover o óleo volátil por extração de fluido supercrítica usando fluido de dióxido de carbono [ver Puri R. K. (1998) Indian J. Nat. Prod., 14 (2), 3)] e (2) decocção (extração por água fervente). Métodos para a preparação de decocções de ervas são descritos no Grupo de Trabalho MTC da Farmacopeia Europeia para a produção de decocções. Ver também Chen et al. Planta Med 2009 Out 8;75(13):1448- 52. Epub 2009 8 de Jun., que descreve uma decocção prolongada para a redução de beta-asarona.

[0079] Numa modalidade, o processo da presente invenção inclui a remoção do óleo volátil de Radix Angelicae sinensis e/ou Chuanxiong, por exemplo, antes da extração das ervas. O óleo volátil pode, se apropriado, ser adicionado ao produto numa fase posterior do processo, tal como o produto a granel da invenção. Isto pode proporcionar um efeito benéfico em termos da atividade biológica do produto resultante. Os métodos descritos acima para remover o óleo volátil em Acori também são aplicáveis a Radix Angelicae sinensis e Chuanxiong. De modo semelhante, o decoctivo de ervas e o resíduo de ervas resultantes da destilação podem ser convenientemente utilizados na etapa de extração da invenção, com o óleo volátil reservado para potencial utilização posterior.

[0080] O solvente orgânico aquoso utilizado no processo de extração (a) desta invenção pode ser, por exemplo, um solvente hidroalcoólico. O componente de álcool do solvente hidroalcoólico pode ser selecionado a partir de álcoois que possuem miscibilidade suficiente com água para formar um solvente hidroalcoólico. A seleção do álcool também pode levar em consideração o uso pretendido do extrato de ervas ou do produto de ervas, como a adequação (por exemplo, a toxicidade) do álcool para a extração de produtos a serem utilizados em medicamentos ou outras composições para consumo humano ou animal. Exemplos não limitativos de álcoois adequados para utilização como parte do solvente hidroalcoólico incluem alcanóis C2, C3 ou C4, incluindo etanol, isopropanol e propanol ou uma mistura dos mesmos. De preferência, o álcool no solvente hidroalcoólico compreende ou consiste em etanol. Noutra modalidade, proporcionamos um solvente alcoólico aquoso compreendendo uma mistura de etanol e isopropanol. Uma modalidade particular é etanol: isopropanol: água numa razão de 40: 30 : 30.

[0081] O solvente orgânico aquoso utilizado no processo de extração (a) desta invenção também pode ser, por exemplo, acetona aquosa ou propileno glicol, compreendendo opcionalmente também um alcanol C2, C3 ou C4, por exemplo, etanol.

[0082] Em certas modalidades da invenção, a concentração de álcool (por exemplo, etanol) no solvente hidroalcoólico pode estar no intervalo de cerca de 30% (v/v) a cerca de 90% (v/v), cerca de 35% (v/v) a cerca de 90% (v/v), cerca de 35% (v/v) a cerca de 85% (v/v), ou cerca de 35% (v/v) a cerca de 80% (v/v). Em outras modalidade, a concentração de álcool (por exemplo, etanol) no solvente hidroalcoólico pode estar no intervalo de cerca de 50% (v/v) a cerca de 80% (v/v), cerca de 55% (v/v) a cerca de 75% (v/v), cerca de 60% (v/v) a cerca de 70% (v/v), cerca de 63% (v/v) a cerca de 70% (v/v) ou cerca de 65% a cerca de 69% (v/v), cerca de 70% (v/v) a cerca de 90% (v/v), cerca de 75% (v/v) a cerca de 85% (v/v), cerca de77% (v/v) a cerca de 83% (v/v), cerca de 30% (v/v) a cerca de 50% (v/v), cerca de 35% (v/v) a cerca de 45% (v/v) ou cerca de 38% (v/v) a cerca de 42% (v/v).

[0083] Numa modalidade particular, a concentração de álcool (por exemplo etanol) no solvente hidroalcoólico pode estar no intervalo de cerca de 50% (v/v) a cerca de 90% (v/v), mais particularmente cerca de 57% (v/v) a cerca de 88% (v/v); mais particularmente cerca de 60% (v/v) a cerca de 85% (v/v); mais particularmente cerca de 63% (v/v) a cerca de 82% (v/v); mais particularmente cerca de 65% (v/v) a cerca de 80% (v/v); mais particularmente cerca de 68% (v/v) a cerca de 78% (v/v); mais particularmente cerca de 69% (v/v) a cerca de 75% (v/v); mais particularmente cerca de 70% (v/v) a cerca de 74% (v/v); mais particularmente cerca de 71% (v/v) e cerca de 73% (v/v); e mai particularmente cerca de 72% (v/v).

[0084] A concentração de álcool na mistura da extração dependerá, entre outros fatores, do volume e da concentração de álcool usados para formar a mistura de extração. Outros fatores incluirão o volume de água ou outros líquidos adicionados ao extrator. Tais outros líquidos podem, por exemplo, incluir um decoctivo aquoso de Acori, Rizoma de Ligusticum Chuanxiong e/ou Radix Angelicae sinensis, obtidos da destilação dos mesmos para remover ou reduzir o óleo volátil na(s) erva(s).

[0085] Em certas modalidades, a mistura da extração é formada adicionando-se as ervas e o solvente orgânico, como um álcool (por exemplo, etanol) ao extrator. Tipicamente, a água também será adicionada ao extrator, embora, se uma grande quantidade de decocção aquosa de ervas for adicionada ao extrator, pode não ser necessário adicionar água. A concentração desejada de solvente orgânico (por exemplo, álcool) pode ser obtida ajustando-se a quantidade de água (se usada) e solvente orgânico (por exemplo, álcool) adicionado à mistura de extração. As ervas, a água (se usada) e o solvente orgânico (por exemplo, álcool) podem ser combinados antes da adição ao extrator e/ou combinados dentro do extrator.

[0086] As ervas são de preferência adicionadas ao extrator numa proporção predeterminada. As proporções adequadas são discutidas acima. Uma proporção preferida para as ervas da invenção é uma proporção em peso seco de cerca de 1:1, com exceção de Radix Astragali que pode, por exemplo, estar numa proporção em peso seco de cerca de 5:1 (p/p) para cada uma das outras ervas usadas.

[0087] Em certas modalidades, o álcool utilizado no processo de extração da invenção é etanol com uma concentração inicial (isto é, a concentração antes de ser diluído com água antes e/ou como parte do processo de extração) superior a cerca de 90% (v/v), 91% (v/v), 92% (v/v), 93% (v/v), 94% (v/v), 95% (v/v), 96% (v/v), 97% (v/v), 97,5% (v/v), 98% (v/v), 98,5% (v/v), 99% (v/v), 99,1% (v/v), 99,2 % (v/v), 99,3% (v/v), 99,4% (v/v), 99,5% (v/v), 99,6% (v/v), 99,7% (v/v), 99,8% v/v), ou 99,9% (v/v).

[0088] Em certas modalidades as ervas selecionadas que são adicionadas ao extrator são secas (por exemplo, erva seca em pó, erva seca fragmentada em pedaços menores ou suas misturas). Alternativamente, quando as ervas selecionadas compreendem Rhizoma Acori tatarinowii, Rizoma de Ligusticum Chuanxiong ou Radix Angelicae sinensis, estas podem ser adicionadas ao extrator como um resíduo e um decoctivo da erva, por exemplo, como aquele produzido após a remoção ou redução do óleo volátil, conforme descrito aqui.

[0089] Rhizoma Acori tatarinowii pode ser adicionado ao extrator sob a forma de um resíduo e decoctivo de Acori, por exemplo, tal como o produzido após remoção ou redução de asarona, como aqui descrito, ou como uma erva seca (por exemplo, pó seco ou erva seca fragmentada em pedaços menores).

[0090] Rizoma de Ligusticum Chuanxiong pode ser adicionado ao extrator sob a forma de um resíduo de Rizoma de Ligusticum Chuanxiong e decoctivo, por exemplo, tal como o produzido após a remoção do óleo volátil como aqui descrito, ou como uma erva seca (por exemplo, pó seco ou erva seca fragmentada em pedaços menores).

[0091] Radix Angelicae sinensis pode ser adicionado ao extrator sob a forma de um resíduo e decoctivo de Radix Angelicae sinensis, por exemplo, tal como o produzido após remoção de óleo volátil, como aqui descrito, ou como uma erva seca (por exemplo, pó seco ou erva seca fragmentada em pedaços menores).

[0092] Cada uma das outras ervas usadas pode convenientemente ser adicionada ao extrator como uma erva seca (por exemplo, pó seco ou erva seca fragmentada em pedaços menores).

[0093] Recipientes extratores adequados para utilização na etapa de extração (a) da presente invenção serão conhecidos daqueles versados na técnica. Por exemplo, o recipiente extrator pode ser um tanque extrator com um agitador (por exemplo, uma lâmina longa girando no fundo ou no meio do extrator a baixa velocidade); o tanque também pode possuir opcionalmente um cortador. Alternativamente, um tanque que não possui agitador nem cortador pode ser usado e opera usando o movimento/corrente gerada pelo calor (por exemplo, ferveção). Em certas modalidades, o extrator pode ser um extrator de camisa equipado com agitador e condensador. De acordo com as boas práticas de fabricação, o extrator é adequadamente feito de aço inoxidável. Preferencialmente, durante a extração o material de ervas é homogeneizado.

[0094] Numa modalidade, o processo de extração da invenção é conduzido a uma temperatura abaixo de 100oC (por exemplo, de cerca de 50oC a cerca de 90oC). Esta temperatura permite maior eficiência e segurança aprimorada e também é benéfica na minimização da perda de bioativos dentro das ervas, que podem ser instáveis a altas temperaturas. Uma temperatura conveniente pode ser inferior a cerca de 80oC, inferior a cerca de 78oC, inferior a cerca de 75oC, inferior a cerca de 73oC, inferior a cerca de 72oC, inferior a cerca de 71oC, inferior a cerca de 70oC, inferior a cerca de 69oC, inferior a cerca de 68oC, inferior a cerca de 67oC, inferior a cerca de 66oC, ou inferior a cerca de 65oC. Em particular, o processo de extração da invenção é conduzido a uma temperatura no intervalo de cerca de 55oC a cerca de 80oC; no intervalo de cerca de 57oC a cerca de 80oC; no intervalo de cerca de 60oC a cerca de 70oC; no intervalo de cerca de 60oC a cerca de 75oC; no intervalo de cerca de 62oC a cerca de 75oC; no intervalo de cerca de 62oC a cerca de 73oC; no intervalo de cerca de 62oC a cerca de 72oC; no intervalo de cerca de 62oC a cerca de 71oC; no intervalo de cerca de 62oC a cerca de 70oC; no intervalo de cerca de 62oC a cerca de 69oC; no intervalo de cerca de 63oC a cerca de 75oC; no intervalo de cerca de 63oC a cerca de 73oC; no intervalo de cerca de 65oC a cerca de 73oC; no intervalo de cerca de 63oC a cerca de 72oC, no intervalo de cerca de 64oC a cerca de 71oC, ou no intervalo de cerca de 65oC a cerca de 71oC. Em certas modalidades, a mistura de extração é aquecida e mantida a uma temperatura no intervalo de cerca de 60oC a cerca de 75oC; no intervalo de cerca de 61oC a cerca de 74oC; no intervalo de cerca de 62oC a cerca de 73oC; no intervalo de cerca de 63oC a cerca de 72oC; no intervalo de cerca de 64oC a cerca de 71oC; ou no intervalo de cerca de 65oC a cerca de 70oC.

[0095] Em certas modalidades, a mistura de extração é aquecida e mantida a uma temperatura de cerca de 60oC, cerca de 62oC, cerca de 63oC, cerca de 64oC, cerca de 65oC, cerca de 66oC, cerca de 67oC, cerca de 68oC, cerca de 69oC, cerca de 70oC, cerca de 71oC ou cerca de 72oC.

[0096] A temperatura da mistura de extração é mantida durante um período de tempo adequado para a extração completa ocorrer. Numa modalidade, a mistura de extração é aquecida a uma temperatura de cerca de 65oC a cerca de 70oC por cerca de 3 horas.

[0097] Um ponto final adequado para extração pode ser derivado da aparência e concentração de biomarcadores conhecidos no extrato. Exemplos de biomarcadores adequados são descritos na Tabela 2 abaixo. Fatores que determinam o ponto final apropriado incluem: o rendimento dos picos de biomarcadores escolhidos e a concentração dos biomarcadores escolhidos não aumentam mais, juntamente com fatores econômicos baseados em uma avaliação do valor das maiores concentrações dos biomarcadores escolhidos em relação ao aumento do custo para continuar o processo de extração para obter as maiores concentrações.

[0098] Em certas modalidades, a temperatura da mistura de extração pode ser mantida durante cerca de 30 minutos a cerca de 360 minutos, durante cerca de 45 minutos a cerca de 330 minutos, durante cerca de 45 minutos a cerca de 300 minutos, durante cerca de 45 minutos a cerca de 270 minutos, para cerca de 60 minutos a cerca de 240 minutos, durante cerca de 80 minutos a cerca de 220 minutos, ou durante cerca de 100 minutos a cerca de 200 minutos. Numa modalidade, a temperatura da mistura de extração é mantida durante cerca de 60 minutos a cerca de 240 minutos. Em certas modalidades, a temperatura da mistura de extração é mantida durante cerca de 30, 45, 60, 75, 90, 120, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 210, 240, 270, 300, 330 ou 360 minutos.

[0099] Como será apreciado a partir da discussão aqui, o processo de extração da presente invenção é vantajoso, porque não requer múltiplas extrações na mesma massa. Ao evitar múltiplas extrações, o processo demonstra uma vantagem em relação aos processos anteriores no que diz respeito ao tempo para completar a extração do material de ervas, a energia utilizada e, consequentemente, o custo de extração. Além disso, a simplicidade do processo (com menos variáveis) aumenta a precisão e a reprodutibilidade do método, facilitando assim uma qualidade e/ou atividade mais consistentes em todos os lotes de produtos.

[00100] O processo de extração desta invenção também evita, ou pelo menos minimiza, a produção de material indesejável que pode ser extraído da massa. Esse material pode ser gerado a partir de múltiplas extrações da mesma massa e inclui, por exemplo, carboidratos, amidos e proteínas. Esse material indesejável acrescenta volume ao produto, sem contribuir com a atividade, reduzindo assim a potência do produto.

[00101] Embora o processo de extração da presente invenção não exija múltiplas extrações da mesma massa, são previstas modalidades em que o processo pode compreender múltiplas extrações. Por exemplo, a extração das ervas pode ser conseguida dividindo-se a biomassa das ervas em duas ou mais biomassas separadas, com cada extração extraindo uma porção diferente da biomassa.

[00102] Noutra modalidade, o processo de extração da presente invenção pode ser modificado por: (I) aquecimento de duas ou mais misturas de extração compreendendo coletivamente pelo menos: 112. Radix Astragali (raiz de Astragalus [Membranous Milkvetch] ou Huang Qi); 113. Rizoma de Ligusticum Chuanxiong (Chuan Xiong); 114. ) Radix Angelicae sinensis (raiz da Angelica Chinesa ou DanGui); e 115. Radix Polygalae (raiz de Polygala, Polygala tenuifolia Willd., Polygala sibirica L. ou Yuanzhi);

[00103] em um solvente orgânico aquoso, e (II) combinação do material extraído para produzir um único extrato de ervas das referidas ervas.

[00104] Onde o material extraído é produzido por duas ou mais extrações, isto pode, por exemplo, envolver a extração de cada uma das ervas individualmente, extraindo uma ou mais das ervas individualmente e extraindo as ervas restantes em uma extração combinada ou extraindo sub- combinações das ervas separadamente (por exemplo, extração de algumas das ervas por uma operação da etapa de extração, enquanto as ervas restantes são extraídas por uma ou mais operações adicionais da etapa de extração). Também está previsto que partes da mesma erva sejam extraídas separadamente uma da outra, por exemplo, uma erva pode ser dividida em duas ou mais quantidades, com as duas ou mais quantidades extraídas separadamente uma da outra.

[00105] Quando o processo de extração da invenção é modificado como acima, a etapa de combinação do material extraído para produzir um único extrato de ervas pode ser realizada em qualquer ponto adequado no processo. Em certas modalidades, a etapa de pentear o material extraído para produzir um único extrato de ervas é alcançada combinando-se as soluções de extração depois de terem sido separadas da matéria em partículas. A separação pode, por exemplo, ser conseguida por filtração, com os filtrados individuais em seguida sendo combinados para produzir um único extrato de ervas. As soluções de extração combinadas podem então ser sujeitas a processamento adicional, como concentração e/ou secagem, etc. Alternativamente, os filtrados individuais podem ser submetidos separadamente a remoção e/ou secagem do solvente antes de serem combinados.

[00106] Após a extração, o conteúdo do tanque de extração é de preferência arrefecido, por exemplo, à temperatura ambiente. Pode ser utilizado qualquer meio adequado para arrefecer a mistura de extração. O conteúdo do tanque de extração pode, por exemplo, ser arrefecido pela circulação de água fria através da jaqueta do tanque de extração. A prática comum é que o extrato seja filtrado para um tanque ou recipiente vazio, que é então transferido para uma sala fria para refrigeração.

[00107] A solução de extração (que também pode ser aqui referida como "o extrato") pode ser processada de acordo com a sua utilidade pretendida, que pode ser, por exemplo, uma composição herbal terapêutica e/ou profilática, uma composição farmacêutica, nutracêutica ou fitocêutica. As considerações podem incluir opcionalmente a via de administração (que é de preferência administração oral, embora outras vias de administração estejam previstas) e a forma de dosagem (por exemplo, uma formulação líquida ou sólida, seja como comprimidos ou cápsulas, etc.).

[00108] As etapas do processamento adicional do extrato podem opcionalmente incluir: separar a solução de extração da matéria em partículas (por exemplo, por filtração), concentrar o extrato, secar o extrato, pulverizar o extrato, granular o extrato para formar grânulos (por exemplo, por granulação seca, granulação úmida ou compressão direta), formar o produto a granel do extrato (por exemplo, grânulos em massa), combinar o extrato com um ou mais ingredientes adicionais, preparar formas de dosagem unitárias compreendendo o extrato e misturas de quaisquer dois ou mais dos anteriores.

[00109] Quando a solução de extração ou o extrato da invenção é em pó (por exemplo, utilizando um secador de leito fluidizado), o pó pode ser transformado em produto a granel, como pó granulado ou grânulos em massa, ou usado como tal para produzir um produto de ervas da invenção. Exemplos deste último podem incluir a utilização do pó para fazer formas de dosagem sólidas, tais como comprimidos ou cápsulas, ou combinar o pó com água ou outro líquido (por exemplo, xarope de açúcar) para produzir uma composição líquida.

[00110] Tipicamente, o processamento adicional do extrato compreenderá a separação de partículas na mistura de extração da solução de extração (por exemplo, por filtração), seguido de concentração e/ou secagem. Durante o processamento, um ou mais ingredientes adicionais podem ser combinados com o extrato, tal como um ou mais enchimentos (por exemplo, um diluente e/ou lubrificante) e/ou um ou mais ingredientes ativos adicionais [por exemplo, um farmacêutico ou MTC ((Medicina Tradicional Chinesa)].

[00111] Numa modalidade particular, um diluente (por exemplo, dextrina e/ou maltodextrina e/ou celulose microcristalina nas suas formas de fluxo livre) e/ou um lubrificante (por exemplo, um estearato de metal, de preferência estearato de magnésio) pode ser combinado com um extrato da invenção, opcionalmente com um ou mais enchimentos adicionais (por exemplo, um agente deslizante) e/ou um ou mais ingredientes ativos adicionais (por exemplo, um ingrediente farmacêutico ou outro ingrediente MTC). Em certas modalidades, a maltodextrina e um lubrificante tal como estearato de magnésio podem ser combinados com um extrato da invenção. Um lubrificante pode convenientemente ser usado quando o extrato está na forma de grânulos.

[00112] Noutra modalidade, um diluente (por exemplo, dextrina e/ou maltodextrina) e/ou um agente deslizante pode ser combinado com um extrato da invenção, opcionalmente com um ou mais enchimentos adicionais (por exemplo, um lubrificante, tal como um estearato de metal, de preferência estearato de magnésio) e/ou um ou mais ingredientes ativos adicionais (por exemplo, um ingrediente farmacêutico ou outro componente MTC). Em certas modalidades, maltodextrina e um agente deslizante podem ser combinados com um extrato da invenção. Um agente deslizante pode convenientemente ser usado quando o extrato está na forma de pó. Opcionalmente, quando o extrato está na forma de um pó, o extrato pode ser combinado com um diluente (por exemplo, dextrina e/ou maltodextrina), um agente deslizante e um lubrificante.

[00113] Exemplos não limitativos de agentes deslizantes incluem derivados de óxido de silício, sílica coloidal anidra (Aerosil 200), siloides, amido, estearato de magnésio, monoestearatos de glicerol, talco, bem como outros conhecidos na técnica. Opcionalmente, um ou mais agentes deslizantes podem ser empregados e, consequentemente, dois ou mais agentes deslizantes podem ser combinados com um extrato da invenção, tal como extrato na forma de um pó.

[00114] Em certas modalidades, o processamento adicional do extrato pode compreender a preparação de produto a granel (por exemplo, grânulos em massa) compreendendo o extrato e a preparação de um produto de ervas (por exemplo, composição farmacêutica, cápsulas, comprimidos, etc.) a partir do produto a granel . Consequentemente, os produtos de ervas da invenção, tais como formas de dosagem da invenção, podem ser feitos por meio de um produto a granel . Esse produto a granel pode proporcionar um meio conveniente ou adequado para armazenar e/ou transportar o extrato da invenção. Em outras modalidades, a etapa de formação do produto a granel pode ser omitida.

[00115] Em certas modalidades, pelo menos um carreador, diluente ou enchimento farmaceuticamente aceitável pode ser combinado com o extrato (por exemplo, por mistura). Desta forma, produto a granel (por exemplo, grânulos em massa) ou uma forma de dosagem compreendendo o referido extrato e os referidos um ou mais carreadores, diluentes ou enchimentos farmaceuticamente aceitáveis podem ser produzidos. Preferivelmente, a forma de dosagem é uma forma de dosagem oral e/ou um comprimido ou cápsula.

[00116] Tipicamente, o processamento adicional do extrato pode compreender separar a matéria em partículas na mistura de extração da solução de extração (isto é, o líquido que compreende o solvente e o material de ervas extraído). A separação pode ser feita por qualquer método adequado, como filtragem ou centrifugação. A separação inclui pelo menos parcialmente a separação da solução de extração da matéria em partículas. Em certas modalidades, separar a solução de extração da matéria em partículas resulta na remoção de substancialmente toda a matéria em partículas da solução de extração.

[00117] Numa modalidade particular, a matéria particulada na mistura de extração pode ser separada da solução de extração por filtração, por exemplo, filtração utilizando uma malha. A malha pode, por exemplo, ter um tamanho igual ou inferior a cerca de 45, 40, 35, 30, 25 ou 20 microns. Em certas modalidades pode ser utilizada uma malha do tamanho selecionado do grupo que consiste em: 15 a 50 microns; 15 a 45 microns; 18 a 40 microns; 18 a 35 microns; 20 a 45 microns; 20 a 40 microns; 18 a 30 microns; 18 a 25 microns; ou 20 a 25 microns. Um tamanho de malha de cerca de 18, 20, 22 ou 25 microns pode também ser convenientemente utilizado; particularmente um tamanho de malha de cerca de 20 microns.

[00118] Quando o material de ervas utilizado no processo de extração compreende ervas que foram fragmentadas em pedaços menores (em oposição a, por exemplo, erva em pó), a filtração pode empregar um tamanho de malha maior e a seleção de um tamanho de malha apropriado ou outros meios de filtração estarão dentro da habilidade daqueles versados na técnica.

[00119] Numa modalidade, a solução de extração pode ser concentrada por remoção de solvente para produzir extrato concentrado, por exemplo, uma pasta ou um xarope. Antes da concentração da solução de extração, a matéria particulada pode convenientemente ser separada da solução de extração como descrito acima (por exemplo, por filtração). Consequentemente, a solução de extração pode, por exemplo, ser separada das partículas e a solução de extração então concentrada.

[00120] Em modalidades particulares, a solução de extração pode ser concentrada por remoção de solvente para produzir uma proporção de extrato concentrado sobre solução de extração de cerca de 250 g de extrato concentrado a cerca de 5 litros de solução de extração. Adequadamente, essa razão pode ser variada por +25% +20%, ou +15%; e mais particularmente por +10%, ou +5%.

[00121] Em certas modalidades, a remoção do solvente faz com que o extrato seja concentrado a partir da solução de extração em cerca de 15 a cerca de 25 vezes; cerca de 17 para cerca de 23 vezes; cerca de 18 a cerca de 22 vezes; ou cerca de 19 vezes, 20 vezes ou 21 vezes. Em outras modalidade, pode ser realizado um grau de concentração mais baixo ou mais elevado, ou a etapa de concentração pode ser omitida.

[00122] As técnicas de remoção do solvente são conhecidas daqueles versados na técnica e incluem, mas não estão limitadas a, evaporação rotativa, evaporação por vácuo centrífuga ou liofilização. Pode também ser utilizado um forno ou um secador de leito fluidizado. Um secador de leito fluidizado pode remover o solvente e produzir um produto em pó, caso em que a etapa de secagem descrita abaixo pode ser omitida.

[00123] Para remover o solvente por evaporação, a temperatura é adequadamente elevada até um pouco abaixo da temperatura de ebulição do solvente. A temperatura de ebulição do solvente também dependerá da pressão. Em certas modalidades, a solução de extração é concentrada sob pressão reduzida (por exemplo, 3-5 psi ou 0,207-0,345 bar) e a uma temperatura elevada (isto é, a uma temperatura superior à temperatura ambiente). Em modalidades particulares, a temperatura não excede cerca de 80oC, cerca de 78oC, cerca de 75oC, cerca de 73oC, cerca de 72oC, cerca de 71oC, cerca de 70oC, cerca de 69oC, cerca de 68oC, cerca de 67oC, cerca de 66oC, ou cerca de 65oC.

[00124] Em certas modalidades, a solução de extração é concentrada sob pressão reduzida e a uma temperatura no intervalo de cerca de 55oC a cerca de 75oC; cerca de 55oC a cerca de 72oC; cerca de 55oC a cerca de 70oC; cerca de 57oC a cerca de 75oC; cerca de 57oC a cerca de 72oC; cerca de 57oC a cerca de 70oC; cerca de 60oC a cerca de 75oC; cerca de 60oC a cerca de 72oC; cerca de 60oC a cerca de 70oC; ou cerca de 60oC a cerca de 65oC.

[00125] Em certas modalidades, a solução de extração é concentrada sob pressão reduzida e a uma temperatura no intervalo de cerca de 60oC a cerca de 70oC. A temperatura pode ser, por exemplo, cerca de 60oC, cerca de 62oC, cerca de 65oC, ou cerca de 70oC.

[00126] Após a concentração e/ou a separação do extrato de matéria em partículas como descrito acima, o extrato pode convenientemente ser seco para produzir uma pasta que ainda retém um pouco de umidade do solvente. Quando o extrato foi previamente concentrado por remoção de solvente, o processo de secagem pode converter a pasta de xarope produzida pela etapa de recuperação do solvente em uma pasta seca. Em certas modalidades, a razão em peso do produto antes e depois da etapa de secagem é de cerca de 25 a cerca de 18-19.

[00127] Em outras modalidades pode ser conseguido um maior grau de secagem. Um grau maior de secagem pode ser desejável quando a etapa de formação de grânulos descrita mais adiante é omitida - isto pode, por exemplo, ser possível com a utilização de um secador de leito fluidizado. Por outro lado, a etapa de secagem pode ser omitida ou um grau de secagem menor realizado. Isto pode, por exemplo, ser desejável quando se deseja uma formulação líquida ou semilíquida.

[00128] Se a secagem compreende a aplicação de calor, isso deve ser cuidadosamente realizado, pois os extratos bioativos podem se degradar quando submetidos a calor e, portanto, a atividade pode ser prejudicada. Em geral, pode ser preferível aquecer o menor tempo possível, para limitar a degradação. Qualquer processo conhecido daquele versado na técnica que evite qualquer aquecimento ou pelo menos o aquecimento excessivo, pode ser convenientemente usado, incluindo, por exemplo, secagem em um dessecador à temperatura ambiente, secagem por pulverização, secagem a vácuo, liofilização, secagem por ponto crítico, troca de solvente e qualquer combinação desses conhecida por aqueles versados na técnica. Em certas modalidades, o extrato pode ser seco por secagem por micro-ondas, forno de calor seco, secagem em bandeja ou por RVD (Secagem Rotativa a Vácuo).

[00129] O extrato seco pode ser processado de acordo com o uso pretendido. Em certas modalidades, o extrato pode ser formulado em um produto a granel (também aqui referido como produto em estoque). O produto a granel pode então ser usado para preparar um produto de ervas da invenção, tal como uma dosagem unitária.

[00130] Em certas modalidades, o extrato da invenção pode ser formulado como um "produto final", tal como uma composição de ervas terapêutica e/ou profilática, uma composição farmacêutica, nutracêutica ou fitocêutica.

[00131] Os extratos da presente invenção podem opcionalmente ser combinados com um ou mais ingredientes adicionais. Um ou mais ingredientes adicionais podem ser combinados com os extratos da presente invenção em qualquer ponto adequado durante o processo da presente invenção, tal como será entendido por aqueles versados na técnica.

[00132] Exemplos não limitativos podem incluir a adição de um ou mais ingredientes adicionais à solução de extração (antes ou depois de ter sido separada opcionalmente de partículas), ao extrato produzido pela etapa de concentração opcional, ao extrato produzido pela etapa de secagem opcional, ao extrato quando na forma de produto a granel opcional (por exemplo, grânulos em massa), durante a produção dos anteriores (por exemplo, durante o processo de formação de grânulos ou a formação da forma de dosagem), durante a formação de uma forma de dosagem que compreende o extrato (por exemplo durante o processo de preparação do extrato na forma de uma cápsula, comprimido ou semelhante), como um revestimento para uma forma de dosagem que compreende o extrato, ou qualquer combinação do anterior. Ingredientes adicionais diferentes podem ser adicionados ao extrato em diferentes pontos do processo da divulgação, e o mesmo ingrediente adicional também pode ser adicionado ao extrato em dois ou mais pontos do processo da divulgação.

[00133] Métodos adequados para combinar um ou mais ingredientes adicionais com um extrato da presente invenção serão conhecidos daqueles versados na técnica. Tais composições podem, por exemplo, ser preparadas misturando o extrato com um ingrediente adicional e/ou revestindo o extrato (por exemplo, quando o extrato está na forma de grânulos ou numa forma de dosagem). Técnicas convencionais de composição farmacêutica podem ser adequadamente utilizadas e pode ser feita referência à última edição das Remington's Pharmaceutical Sciences (Maack Publishing, Easton PA).

[00134] Exemplos do(s) ingrediente(s) adicional(is) que podem ser combinados com um extrato da invenção (seja na forma de uma solução do extrato, um xarope ou pasta seca do extrato, extrato sob a forma de produto a granel, etc.) incluem, mas não estão limitados a, os seguintes: um ou mais ingredientes ativos adicionais (por exemplo, compostos ou composições farmacêuticas, outros agentes terapêuticos, medicamentos tradicionais [por exemplo, medicamento MTC ou Kampo), etc.], enchimentos (também aqui referidos como diluentes); outras ervas/extratos de ervas/material à base de plantas; ingredientes MTC que podem opcionalmente ser de origem vegetal ou animal; produtos naturais derivados de animais ou produtos de origem animal; conservantes; aditivos farmaceuticamente aceitáveis, carreadores, enchimentos (diluentes) ou enchimentos; e misturas de dois ou mais dos anteriores.

[00135] Exemplos não limitativos de outros agentes ativos ou terapêuticos incluem agentes úteis para tratar uma ou mais das indicações médicas aqui descritas para os produtos de ervas da invenção, por exemplo, tratamento de acidente vascular cerebral, um distúrbio neurodegenerativo (por exemplo, Alzheimer ou Parkinson) ou trauma do cérebro ou sistema nervoso.

[00136] Em certas modalidades, um ou mais agentes ativos ou terapêuticos adicionais é selecionado do grupo que consiste em: antiplaquetários (por exemplo, aspirina), anticoagulantes, neuroprotetores, compostos para tratamento de acidente vascular cerebral e compostos para a ativação de canais de potássio TREK-1.

[00137] Os exemplos não limitativos de enchimentos incluem veículos, aglutinantes, tampões, adjuvantes, estabilizadores,desintegrantes, enchimentos (diluentes), carreadores, lubrificantes, agentes de suspensão/dispersão, absorventes, agentes de granulação, agentes deslizantes, corantes, aditivos, gomas, revestimentos, antioxidantes, conservantes, edulcorantes, agentes de desintegração, agentes de suspensão, agentes de granulação, dessecantes, solventes, corantes, antiaderentes, agentes antiestáticos, surfactantes, plastificantes, agentes emulsionantes, agentes aromatizantes, intensificadores de viscosidade, antioxidantes e suas misturas. O(s) enchimento(s) podem ser opcionalmente farmaceuticamente aceitáveis.

[00138] Em certas modalidades, um extrato da invenção (por exemplo, quando na forma de uma solução do extrato, um xarope ou pasta seca do extrato, grânulos do extrato, etc.) é combinado com um ou mais enchimentos (diluentes) farmaceuticamente aceitáveis. Exemplos não limitantes de enchimentos incluem amido, dextrina, maltodextrina, celulose microcristalina, talco, carbonato de cálcio, lactose, dextrose, sacarose, manitol, ácido silícico anidro, amido de milho, celulose cristalina, dextratos, caulim, manitol, ácido silícico, sorbitol, amido pré-gelatinizado, glicina e suas misturas.

[00139] Em modalidades particulares, o enchimento é dextrina, maltodextrina ou uma mistura dos mesmos. Numa modalidade particularmente preferida, o enchimento compreende ou consiste em maltodextrina.

[00140] O extrato pode ser combinado com o(s) enchimento(s) (por exemplo, maltodextrina, ou dextrina e maltodextrina) em um ou mais pontos no processo (por exemplo, no início ou durante a etapa de concentração, após a etapa de concentração para a pasta xarope obtida desse modo; durante o processo de secagem, após a etapa de secagem para a pasta seca obtida desse modo; antes, durante ou após a formação do produto a granel (por exemplo, antes da formação de grânulos em massa); durante a preparação de uma forma de dosagem que pode ser uma unidade, uma forma de dosagem tal como uma cápsula ou comprimido). Consequentemente, o extrato pode ser combinado com o(s) enchimento(s) quando o extrato está em várias formas ou estágios de processamento, tal como o produto de extração da etapa de concentração, ou o produto de extração da etapa de secagem. O extrato pode ser combinado com o(s) enchimento(s) quando o extrato está na forma da pasta de xarope da invenção, a pasta seca do invento, uma mistura grumosa da invenção, ou o produto a granel da invenção, etc.

[00141] Em certas modalidades, o(s) enchimento(s), se presente(s), é/são combinados com o produto da etapa de secagem. A mistura resultante de extrato e enchimento(s) pode então ser convenientemente transformada em produto a granel, tal como grânulos em massa.

[00142] Quando o(s) enchimento(s) é/são combinado(s) com o extrato, a mistura pode ser homogeneizada, por exemplo, por meio de um misturador. O uso de um misturador também pode permitir que o tamanho dos grumos formados pela mistura de enchimento e extrato seja reduzido.

[00143] A quantidade de enchimento combinada com o extrato pode ser ajustada para a "viscosidade" do extrato. Em particular, quando o extrato é muito pegajoso (por exemplo, como no caso da pasta de xarope obtida pela etapa de remoção/concentração do solvente) podem ser desejáveis quantidades maiores de enchimento. Um misturador, como um misturador de alto cisalhamento, pode opcionalmente ser usado para facilitar a mistura do material de enchimento e extrato, particularmente quando o extrato tem um alto grau de "viscosidade".

[00144] Tipicamente, no entanto, o extrato pode ser combinado com enchimento (por exemplo, maltodextrina) para produzir uma composição em que o enchimento é: cerca de 10% a cerca de 30% do peso combinado do enchimento e extrato; de preferência cerca de 15% a cerca de 25% do peso combinado do enchimento e extrato; mais preferivelmente cerca de 18% a cerca de 22% do peso combinado do enchimento e extrato; e ainda mais preferencialmente cerca de 20% do peso combinado do material de enchimento e extrato. Para atingir tais quantidades, o enchimento pode ser combinado com o extrato em um ou mais (por exemplo, dois, três ou quatro) estágios do processo.

[00145] Em certas modalidades, o enchimento é combinado com o extrato depois de ter sido submetido a uma etapa de secagem. Numa modalidade particular, o enchimento é combinado com o extrato depois de ter sido submetido a uma etapa de secagem e antes da formação de produto a granel, tal como grânulos em massa. Após a adição ao extrato, o enchimento pode, por exemplo, representar cerca de 10% a cerca de 30%, cerca de 15% a cerca de 25%, cerca de 18% a cerca de 22%, ou cerca de 20% do peso combinado do material de enchimento e extrato. Conforme descrito abaixo, a mistura de enchimento e extrato pode então ser opcionalmente processada em produto a granel, tal como grânulos a granel (por exemplo, por moagem e peneiração).

[00146] Em certas modalidades, um ou mais enchimentos são combinados com o extrato em duas ou mais fases do processo. Por exemplo, o(s) enchimento(s) podem ser combinados com o extrato depois de terem sido submetidos a uma etapa de secagem (por exemplo, para a pasta seca da invenção) com outro enchimento sendo então combinado com o extrato quando o extrato foi processado em grânulos como por moagem e peneiração. Este último pode ser opcionalmente durante a formação de dosagem, tal como durante o enchimento de cápsulas com o extrato ou durante a formação de comprimidos. Desta forma, um ou mais enchimentos (por exemplo, maltodextrina) podem ser divididos em duas ou mais porções a serem adicionadas ao extrato em duas ou mais etapas no processamento pós-extração do extrato, de preferência resultando em um produto em que o peso do enchimento é de cerca de 10% a cerca de 30%, cerca de 15% a cerca de 25%, cerca de 18% a cerca de 22% ou cerca de 20% do peso combinado do material de enchimento e extrato.

[00147] Em certas modalidades, o extrato da invenção é fornecido sob a forma de produto a granel . O produto a granel destina-se tipicamente, ou foi concebido, para o enchimento ou a formação de formas de dosagem unitária, tais como o enchimento em cápsulas ou a formação de comprimidos. Consequentemente, em certas modalidades, o produto a granel da invenção é utilizado para encher ou formar formas de dosagem unitária. De modo semelhante, em certas modalidades, as formas de dosagem unitária da invenção podem ser preparadas enchendo ou formando o produto a granel da invenção nas ditas formas de dosagem unitárias.

[00148] Opcionalmente, o produto a granel compreende, além do extrato da invenção, uma ou mais porções adicionais, tais como um ou mais excipientes. Opcionalmente, um ou mais excipientes incluem um enchimento e podem incluir ainda um lubrificante e/ou um agente deslizante.

[00149] Em certas modalidades, o produto a granel são grânulos em massa. Numa modalidade particular, é utilizada uma mistura que compreende extrato e enchimento (por exemplo, maltodextrina) como descrito acima para preparar os grânulos em massa. Opcionalmente, a preparação de grânulos a granel a partir da mistura de extrato/enchimento da invenção (que, para evitar dúvidas, pode opcionalmente compreender um ou mais ingredientes adicionais, tais como um ou mais excipientes adicionais e/ou um ou mais ingredientes ativos adicionais) compreende preparar grânulos de um tamanho desejado e/ou homogeneizado a partir da mistura extrato/enchimento. Métodos adequados serão conhecidos daqueles versados na técnica, mas em uma modalidade isso pode incluir a moagem e a peneiração da mistura de extrato/enchimento. Os grânulos resultantes podem opcionalmente sofrer uma etapa de secagem, por exemplo, utilizando um secador, tal como um secador de leito fluidizado ou uma estufa. Em outras modalidades é omitida tal etapa de secagem, tal como quando a secagem é considerada desnecessária ou quando a secagem adequada dos grânulos pode ter sido conseguida durante o processo de formação dos grânulos. Por exemplo, quando a moagem é usada, o calor criado durante o processo de moagem encorajará a evaporação de qualquer solvente residual.

[00150] Em certas modalidades da invenção, o produto a granel da invenção pode compreender um ou mais lubrificantes. Consequentemente, a preparação do produto a granel da invenção pode compreender a adição de um ou mais lubrificantes ao produto a granel . Exemplos não limitantes de lubrificantes incluem: estearatos metálicos (como estearato de magnésio, estearato de cálcio ou estearato de alumínio), talco, óleo de rícino hidrogenado, estearil fumarato de sódio, ésteres de sacarose de ácidos graxos, ceras, óleos vegetais hidrogenados, ésteres de ácido graxo de sacarose, polietilenoglicol, ácido silícico anidro leve, hidróxido de alumínio seco, ácido esteárico, silicato de alumínio sintético e silicato de magnésio. Se presentes, um ou mais lubrificantes podem convenientemente compreender ou consistir em um ou mais estearatos metálicos, por exemplo, estearato de magnésio e/ou estearato de cálcio. Em certas modalidades, um ou mais lubrificantes é maltodextrina.

[00151] Adicionalmente, como discutido acima, em certas modalidades o óleo de Acori pode ser adicionado ao produto a granel da invenção, tal como durante o processo de mistura de grânulos a granel com lubrificante. Em outras modalidades, o óleo de Acori não é utilizado na preparação dos produtos da invenção e, portanto, é produto secundário ou produto residual que pode ser descartado.

[00152] Em certas modalidades do processo aqui descrito, um ou mais biomarcadores podem ser analisados. Os biomarcadores podem, por exemplo, ser analisados em um ou mais dentre: a matéria-prima (ou seja, as ervas) para fornecer um meio de controle de qualidade para a matéria- prima; o meio de extração (por exemplo, para monitorar o progresso da extração ou para determinar um ponto final do processo de extração adequado); um extrato do processo, tal como a solução de extração obtida pela etapa de extração (por exemplo, após o arrefecimento da solução de extração e/ou separação de sólidos não solúveis do mesmo); o extrato obtido após a etapa de remoção de solvente (que em pelo menos algumas modalidades está na forma de uma pasta de xarope); o extrato obtido após uma etapa de secagem (que em pelo menos algumas modalidades está na forma de uma pasta seca); e/ou o produto a granel da invenção (por exemplo, grânulos em massa); ou qualquer outro produto de ervas da invenção. A análise da matéria-prima, do extrato obtido após a etapa de secagem (por exemplo, na forma de uma pasta seca), ou do produto a granel (por exemplo, grânulos em massa) pode ser preferida.

[00153] A análise de biomarcadores particulares pode incluir a medida qualitativa e/ou quantitativa do biomarcador. A metodologia utilizada pode ser qualquer método adequado conhecido na técnica e inclui qualquer método aceito ou desenvolvido por aqueles versados na técnica para o biomarcador em particular a ser analisado. Exemplos de métodos de análise incluem HPLC e GC. Na Tabela 2 abaixo, HPLC é convenientemente utilizado, exceto que GC pode ser usado para analisar o óleo volátil da erva Rhizoma Acori tatarinowii.

[00154] Numa modalidade, a análise é realizada em um ou mais biomarcadores (por exemplo, um) para cada erva utilizada. O(s) biomarcador(es) são, de preferência, exclusivos dessa erva em particular. Os biomarcadores sugeridos por livros oficiais (por exemplo, Farmacopéias) ou disponíveis de outra forma na literatura podem ser usados opcionalmente. Em certas modalidades, o(s) biomarcador(es) representam um ingrediente principal da erva e/ou são pelo menos parcialmente responsáveis pela bioatividade da erva.

[00155] Os extratos, composições e outros produtos de ervas produzidos de acordo com a presente invenção podem ser utilizados em uma grande variedade de aplicações úteis.

[00156] Em certas modalidades, o extrato de ervas ou o produto de ervas é selecionado do grupo que consiste em: 116. um extrato obtido ou obtível por um processo da invenção; 117. uma composição compreendendo um extrato obtido ou obtível por um processo da invenção, em que a composição compreende opcionalmente pelo menos um carreador, diluente ou excipiente; e 118. uma composição compreendendo um extrato obtido ou obtível por um processo da invenção, em que a composição é uma composição terapêutica e/ou profilática de ervas, uma composição farmacêutica, nutracêutica ou fitocêutica.

[00157] Consequentemente, um extrato da invenção pode opcionalmente ser formulado como uma composição terapêutica e/ou profilática de ervas, uma composição farmacêutica, nutracêutica ou fitocêutica. Em certas modalidades, uma composição da invenção pode ser formulada numa forma de dosagem unitária, como uma forma de dosagem para administração oral.

[00158] Além do extrato da invenção, os produtos ou composições de ervas da invenção podem ainda compreender um ou mais ingredientes ativos adicionais.

[00159] Uma composição farmacêutica da invenção pode compreender um extrato da invenção e pelo menos um carreador, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável. Exemplos adequados de carreadores, diluentes e excipientes são discutidos em outro lugar aqui. Numa modalidade particular, a composição farmacêutica compreende pelo menos um diluente (por exemplo, maltodextrina) e, opcionalmente, adicionalmente um lubrificante (por exemplo, estearato de magnésio) e/ou agente deslizante.

[00160] Tal como aqui utilizado, o termo "composição farmacêutica" inclui uma referência à combinação de um extrato da invenção com um carreador, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável. As composições farmacêuticas da invenção serão tipicamente para utilização como uma composição farmacêutica profilática ou terapêutica para uso in vivo humano.

[00161] Os fitocêuticos da invenção podem, além de compreender o extrato da invenção, opcionalmente compreender outros componentes derivados de plantas. Os fitocêuticos podem ser entregues por veículos não limitantes, como chás, tônicos, sucos ou xaropes.

[00162] Os nutracêuticos contemplados pela presente invenção podem proporcionar benefícios nutricionais e/ou suplementares e, por conseguinte, serem entregues, por exemplo, como produto alimentar ou de bebida, suplemento dietético, extrato ou similar. O termo "suplemento dietético", tal como aqui utilizado, inclui uma referência a uma preparação ou formulação que é adicionada ou incluída de outro modo na dieta normal de um indivíduo e, por conseguinte, está presente além da dieta normal.

[00163] A presente invenção proporciona extratos e outros produtos de ervas obtidos ou produzidos (os termos "obtido" e "produzido" podem ser utilizados indistintamente) por um processo da presente invenção. O extrato pode ser o extrato produzido ou processado em qualquer etapa dos processos da invenção. Como será apreciado a partir da discussão aqui apresentada, o extrato produzido pela etapa de extração do processo pode sofrer várias outras etapas de processamento, tais como separação de partículas, concentração, secagem, granulação, etc. e tais formas do extrato fazem parte da presente invenção.

[00164] O termo "extrato", tal como aqui utilizado, pretende ser interpretado de forma ampla e inclui uma referência a qualquer substância, tal como uma composição, que compreenda ou consista no(s) extrato(s) MTC presente(s) na solução de extração líquida produzida pelas etapa(s) de extração da invenção. Deve ser apreciado que o termo "extrato" pode ser usado para se referir ao extrato quando em forma sólida ou líquida.

[00165] O extrato da presente invenção pode estar opcionalmente na forma de: 119. O líquido de extração, isto é, a solução líquida presente no final do processo de extração da presente invenção. O líquido de extração pode opcionalmente ter sido separado da matéria de particulados presente no final do processo de extração. 120. O extrato concentrado produzido pela etapa de concentração (recuperação de solvente) - este extrato pode ser na forma de uma pasta xarope 121. O extrato seco produzido pela etapa de secagem. Conforme discutido aqui, o extrato geralmente mantém um pouco de umidade do solvente e, portanto, pode ser mais corretamente chamado de um extrato "seco", mas, por conveniência, os dois termos podem ser usados de forma intercambiável. O extrato seco pode ser na forma de uma pasta seca. 122. O extrato seco combinado com um ou mais excipientes, como maltodextrina. 123. Produto a granel, por exemplo grânulos em massa. 124. O produto a granel (por exemplo, grânulos em massa) combinado com um ou mais lubrificantes (por exemplo, estearato de Mg) e/ou agentes deslizantes. 125. Uma composição de ervas terapêutica e/ou profilática, uma composição farmacêutica, nutracêutica ou fitocêutica. 126. Qualquer um dos anteriores que compreende um ou mais ingredientes adicionais

[00166] Conforme indicado na lista acima, os extratos da invenção podem ser combinados com um ou mais ingredientes adicionais. Exemplos do(s) ingrediente(s) adicional(is) que podem ser combinados com um extrato da invenção (seja na forma de uma solução do extrato, um xarope ou pasta seca do extrato, grânulos do extrato etc.) incluem, mas não se limitam a: um ou mais ingredientes ativos adicionais (por exemplo, compostos ou composições farmacêuticas, outros agentes terapêuticos, medicamentos tradicionais (por exemplo, MTC ou medicina Kampo) etc.), enchimentos; outras ervas/extratos de ervas/material de ervas; ingredientes MTC; conservantes; aditivos farmaceuticamente aceitáveis, carreadores, enchimentos (diluentes) ou excipientes; e misturas de dois ou mais dos anteriores.

[00167] Também previstas no escopo da invenção são outras formas ou composições compreendendo um extrato da invenção, que podem ser produzidas por processamento adicional do extrato. Por exemplo, numa modalidade, o extrato pode ser processado em produto "a granel" ou "de estoque", que pode opcionalmente ser grânulos em massa, pó a granel, grânulos a granel, microesferas a granel e/ou pelotas a granel . Assim, em algumas modalidades o extrato de ervas ou o produto de ervas pode ser um produto a granel compreendendo o extrato da invenção. O produto a granel da invenção pode ser usado para carregar cápsulas ou formar comprimidos ou para produzir outras formas de dosagem. O produto de granulação de estoque da invenção pode ser convenientemente formulado ou processado posteriormente para produzir uma composição de ervas terapêutica e/ou profilática, uma composição farmacêutica, nutracêutica ou fitocêutica da invenção.

[00168] Os extratos de ervas e os produtos de ervas da invenção podem ser de forma sólida ou líquida. Composições semissólidas ou semilíquidas também estão previstas.

[00169] A forma do extrato de ervas ou do produto de ervas pode variar de acordo com o uso pretendido ou a finalidade do mesmo (por exemplo, como composição farmacêutica ou suplemento dietético), bem como a maneira do uso pretendido (por exemplo, a via de administração). Exemplos não limitativos de formas de produtos dos extratos de ervas e produtos de ervas da invenção podem incluir: cápsulas, comprimidos, pastilhas, grânulos, microesferas, soluções ou suspensões em líquidos aquosos ou não aquosos, produtos liofilizados, em pó, pastas, emulsões, pastilhas, pós dispersáveis ou grânulos, xaropes, elixires, emulsões líquidas de óleo em água, emulsões líquidas de água em óleo ou qualquer combinação destes. De preferência, os extratos de ervas ou produtos de ervas da invenção são formulados como cápsulas, comprimidos, pastilhas, microesfera ou grânulos; cápsulas e grânulos são particularmente preferidos.

[00170] Em certas modalidades, o extrato de ervas ou o produto de ervas da invenção está na forma de grânulos, pó, microesferas, pelotas ou semelhantes para carregar cápsulas, formar comprimidos ou para preparar uma ou mais outras formas de dosagem que são preferencialmente formas de dosagem unitária.

[00171] Tais grânulos, pó, microesferas, pelotas ou semelhantes que podem ser considerados como produto intermediário ou precursor da formulação/forma de dosagem final, tal como proporcionado ao usuário final (por exemplo, paciente), são aqui denominados "grânulos a granel", "pó a granel", "microesferas a granel" e "pelotas a granel". Esses produtos intermediários podem ser referidos coletivamente como "produto a granel". De preferência, esse produto a granel é para carregar cápsulas e, de preferência, o produto a granel são grânulos em massa. Alternativamente, tal produto a granel, seja na forma de "grânulos a granel", "pó a granel", "microesferas a granel" e "pelotas a granel" ou semelhantes, pode ser utilizado para formar comprimidos, por exemplo, por compressão ou moldagem.

[00172] Em certas modalidades, são proporcionadas composições farmacêuticas que podem preferencialmente estar na forma de formulação de cápsulas ou comprimidos e/ou preferencialmente para uso oral. Adequadamente, as composições farmacêuticas da invenção compreendem um extrato da invenção e um ou mais carreadores, diluentes ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

[00173] As formas de dosagem, as formas de dosagem unitária e as formulações da invenção (por exemplo, composições de ervas terapêuticas e/ou profiláticas, composições farmacêuticas, neutracêuticos, fitocêuticos) podem ser preparadas ou formuladas por qualquer método adequado e podem incluir o uso de técnicas convencionais de composição farmacêutica. O termo "formulação", tal como aqui utilizado, pretende ser interpretado de forma ampla e inclui uma referência a qualquer processo (ou processos) adequado para a preparação de um extrato de ervas ou produto de ervas da invenção numa forma adequada para administração a um indivíduo, por exemplo, um humano. O termo "formulação" pode ser usado de forma intercambiável com o termo "preparação".

[00174] Os métodos para a produção de cápsulas são bem conhecidos na técnica. Em certas modalidades, as cápsulas podem ser formadas carregando as cápsulas com grânulos a granel ou outro produto a granel.

[00175] Os métodos para formar comprimidos são bem conhecidos na técnica e podem, por exemplo, incluir a preparação por compressão ou moldagem. Os comprimidos podem opcionalmente ser preparados utilizando um produto a granel (por exemplo, grânulos a granel ou microesferas a granel).

[00176] Opcionalmente, os comprimidos e/ou cápsulas da invenção podem incluir um revestimento protetor externo que compreende um polímero de revestimento, tal como, por exemplo, álcool polivinílico (PVA), hidroxipropilmetilcelulose e hidroxipropilcelulose e/ou plastificante(s) e corante(s) opcionais. Outros componentes opcionais do revestimento protetor externo incluem agente(s) antiaderente(s) e/ou agente(s) opacificante(s).

[00177] Em certas modalidades, o extrato de ervas ou o produto de ervas da invenção é uma formulação líquida. Uma formulação líquida pode, por exemplo, ser preparada combinando o extrato com um líquido adequado para formar uma modalidade líquida da presente invenção. Um líquido adequado pode, por exemplo, ser um líquido aquoso (por exemplo, água ou outro líquido adequado, tal como uma solução diluída de ácido ou solução aquosa aromatizada) ou um líquido não aquoso. Numa modalidade, o líquido pode ser um veículo alcoólico não tóxico. Tal como acontece com as outras formulações da invenção, as formulações líquidas da invenção podem compreender um ou mais excipientes além do extrato da invenção.

[00178] Formulações líquidas para administração oral são particularmente preferidas. Exemplos não limitativos de excipientes utilizados em fluidos orais para administração oral incluem, mas não estão limitados a, solubilizantes, emulsionantes, agentes aromatizantes, conservantes e agentes corantes.

[00179] Os extratos de ervas ou produtos de ervas da presente invenção podem ser para administração isoladamente ou em combinação com um ou mais ingredientes ativos adicionais ou agentes terapêuticos. Quando qualquer dos extratos ou produtos de ervas da invenção são utilizados em combinação com um ou mais ingredientes ativos adicionais ou agentes terapêuticos, cada um dos componentes da combinação pode ser administrado simultaneamente ou sequencialmente e em qualquer ordem e os componentes podem ser administrados separadamente ou como uma combinação fixa. Um ou mais ingredientes ativos adicionais ou agentes terapêuticos podem opcionalmente estar na mesma forma de dosagem que o extrato de ervas ou o produto de ervas da invenção ou numa forma de dosagem separada.

[00180] Os extratos de ervas ou produtos de ervas da presente invenção podem ser administrados por qualquer via adequada, tal como por via oral, parentérica, intravenosa, subcutânea, intradérmica, intraperitoneal ou tópica, em forma líquida, semilíquida ou sólida. Por conseguinte, são contemplados extratos de ervas e produtos de ervas formulados para as vias de administração acima mencionadas e fazem parte da presente invenção.

[00181] Numa modalidade preferida, é proporcionado um extrato de ervas ou um produto de ervas de acordo com a presente invenção em que o extrato de ervas ou o produto de ervas é adaptado para administração oral, de preferência para administração oral a um humano. Os extratos de ervas e os produtos de ervas para administração oral podem ser formulados em qualquer forma de produto conhecida ou de outra forma adequada para administração oral. De preferência, os extratos de ervas e os produtos de ervas para administração oral estão em uma forma de dosagem unitária para administração por via oral, como na forma de cápsulas ou comprimidos. Cápsulas são particularmente preferidas.

[00182] A dosagem dos extratos de ervas e produtos de ervas aqui descritos (por exemplo, composições farmacêuticas, terapêuticas ou à base de plantas) a serem administradas não está sujeita a limites definidos, mas geralmente será uma quantidade eficaz. A quantidade para proporcionar uma quantidade eficaz pode estar contida numa ou numa pluralidade de formas de dosagem individuais, por exemplo, numa cápsula ou numa pluralidade de cápsulas.

[00183] Os termos "quantidade eficaz" ou "quantidade terapeuticamente eficaz", tal como aqui utilizados, incluem uma referência a uma quantidade suficiente que será administrada que irá tratar de forma profilática ou terapêutica até certo ponto, tal como numa extensão clinicamente significativa, um ou mais dos sinais, sintomas ou causas da doença ou distúrbio a serem tratados. O termo também inclui dentro de seu escopo quantidades efetivas para melhorar a função fisiológica normal ou para alcançar qualquer outra alteração desejada de um sistema biológico. Uma quantidade "eficaz" apropriada em qualquer caso individual pode ser determinada através de métodos empíricos padrão que são bem conhecidos na técnica, como um estudo de escalonamento de dose.

[00184] MLC901 é tipicamente administrado por via oral, duas vezes por dia (BID) com três cápsulas de 0,4 g sendo administradas por vez. Portanto, prevê-se uma dose diária de cerca de 2,4 g. A duração do tratamento é tipicamente de 3 meses, o que representa 3 cursos de tratamento, adaptáveis em relação à condição do paciente. Esta dosagem é adequada para tratamento de AVC. Para outras doenças, o tratamento pode durar mais tempo. Para pacientes com dificuldades de deglutição, as cápsulas podem ser abertas e o pó diluído em água, que pode ser bebido como tal ou injetado através de um tubo gástrico.

[00185] O extrato produzido a partir dos ingredientes na Tabela 3 acima pode ser combinado com dextrina (57mg), maltodextrina (51mg ou 61mg) e estearato de magnésio (2mg) e preenchido em cápsulas de número zero.

[00186] Se o produto a granel (por exemplo, grânulos a granel) for armazenado, transportado, embalado para venda ou semelhante, então ele é adequadamente mantido em condições para desencorajar ou minimizar a absorção de água pelos grânulos e/ou desencorajar ou minimizar qualquer alteração ou deterioração indesejada no produto. As condições adequadas para conter os grânulos serão evidentes para aqueles versados na técnica. Preferencialmente, os grânulos são mantidos sob condições hermeticamente fechadas em um material que é impermeável ao vapor d'água e ao ar, ou que permite apenas permeação mínima pelo vapor d'água e pelo ar. Os grânulos podem ser protegidos por um dessecante, por exemplo, por meio de sachês ou outros recipientes adequados de dessecante. Além disso, os grânulos podem ser embalados com instruções de uso e/ou alguma outra forma de informação sobre o produto.

[00187] Em certas modalidade, um extrato de ervas ou produto de ervas da invenção, tal como uma composição farmacêutica, formulação ou forma de dosagem (por exemplo, comprimidos, cápsulas ou pílulas), está contido em condições para desencorajar ou minimizar a absorção de água pelo produto e/ou desencorajar ou minimizar qualquer alteração indesejada ou deterioração do produto. As condições adequadas serão evidentes para aqueles versados na técnica. Preferencialmente, o produto é contido sob condições hermeticamente fechadas em um material que é impermeável ao vapor d'água e ao ar, ou que permite apenas permeação mínima pelo vapor d'água e pelo ar. Opcionalmente o produto pode ser protegido por um dessecante, por exemplo, por meio de sachês ou outros recipientes adequados de dessecante.

[00188] Numa modalidade, condições adequadas podem compreender quando o produto está contido dentro de um cartucho com blíster. Preferencialmente, o cartucho com blíster é feito de um material que permite apenas a permeação mínima por vapor d'água e oxigênio. Numa modalidade, o cartucho com blíster é constituído por uma folha metálica. O cartucho com blíster pode ser ainda mais protegido por armazenamento em um recipiente de alumínio, como um sachê ou saco de alumínio.

[00189] Noutra modalidade, condições adequadas podem compreender armazenar o produto num frasco que possui uma impermeabilidade baixa ou mínima ao oxigênio e ao vapor d'água. Numa modalidade, o frasco compreende ainda um dessecante. Numa modalidade, o frasco compreende ainda um depurador de oxigênio ou peneira molecular.

[00190] Em certas modalidades, os produtos da invenção podem ser embalados com instruções de uso e/ou alguma outra forma de informação em relação ao produto.

[00191] Os extratos de ervas e os produtos de ervas da presente invenção (por exemplo, composições farmacêuticas) não se limitam apenas aos humanos, mas também incluem aqueles para vários animais, em particular, outros mamíferos. Indivíduos saudáveis podem ser administrados com um extrato de ervas ou um produto de ervas da presente invenção (por exemplo, como suplemento dietético ou de saúde), bem como indivíduos que sofrem de uma doença ou distúrbio para o qual os extratos de ervas ou produtos de ervas da presente invenção podem fornecer profilaxia ou benefício terapêutico, bem como indivíduos predispostos ou em risco de tal doença ou distúrbio.

[00192] Conforme discutido acima, várias utilizações foram descritas na técnica para certos produtos conhecidos que incluem extratos de ervas preparados de acordo com esta invenção (por exemplo, MLC601 e MLC901; NeuroAiDTM e NeuroAiD IITM). Está previsto que os extratos de ervas e os produtos de ervas preparados pelo processo de extração desta invenção possam ser utilizados de forma semelhante para tratar condições descritas para MLC601, MLC901 e semelhantes em WO2007/106049, WO2010/053456, WO2010/110755 e WO2013141818, cujo conteúdos são incorporados na sua totalidade.

[00193] Os extratos de ervas e os produtos de ervas da presente invenção podem encontrar particular utilidade no tratamento (de forma terapêutica ou profilática) de indivíduos que estão sofrendo ou que estão predispostos ou em risco de uma doença ou distúrbio selecionado do grupo que consiste em: derrame, acidente vascular cerebral que pode ser acidente vascular cerebral isquêmico ou hemorrágico, infarto do miocárdio, distúrbios neurológicos, distúrbios neurodegenerativos, incluindo doença de Alzheimer e Parkinson, condições relacionadas à neuroplasticidade, indicações psiquiátricas (por exemplo, distúrbios de ansiedade, esquizofrenia, depressão e depressão pós-parto), epilepsia, convulsões, doenças desmielinizantes (por exemplo, esclerose múltipla), paralisia cerebral, lesões traumáticas ou tumores no cérebro, medula espinhal ou nervos periféricos, demência, obesidade, incontinência (por exemplo, incontinência urinária), hipertensão, lesão isquêmica ou reperfusão; doenças ou distúrbios que se beneficiem de neuroproteção; e doenças ou distúrbios que se beneficiem de neurocondicionamento.

[00194] Os extratos de ervas e produtos de ervas da presente invenção melhoraram a consistência em termos de composição química e/ou atividade biológica. Biomarcadores, incluindo os aqui descritos, podem fornecer uma medida útil da consistência e/ou atividade biológica desse produto. Ensaios e modelos animais também podem fornecer um meio para verificar a atividade biológica. Ensaios adequados podem incluir ensaios para as propriedades neurobiológicas dos produtos da invenção, tais como a sua capacidade de reduzir o volume de infarto após a isquemia e reduzir os déficits neurológicos após o AVC. Um modelo animal adequado é descrito na Seção de Exemplos a seguir.

[00195] Conforme discutido acima, o processo da presente invenção não requer múltiplas extrações na mesma massa. Ao evitar múltiplas extrações na mesma massa, isso pode não só proporcionar certas vantagens em termos de eficiência processual e potencial de economia de custos decorrentes de energia reduzida ou consumo de solvente, mas também pode conferir certas vantagens sobre os produtos resultantes. Especificamente, várias extrações no mesmo material provavelmente resultarão em material vegetal indesejável (por exemplo, amido, açúcares, proteínas e lipídios) no extrato, adicionando volume indesejado ao produto sem qualquer valor terapêutico adicional para o produto. Os produtos desta invenção também podem se beneficiar de uma potência aumentada devido à quantidade reduzida de material indesejável presente.

[00196] Os extratos/produtos da presente invenção também podem diferir em composição química de produtos e extratos conhecidos, devido às condições do processo de extração utilizadas. Assim, as condições aqui utilizadas para extrair as ervas MTC podem resultar em porções diferentes sendo extraídas, ou porções sendo extraídas em uma concentração mais favorável para provocar a atividade biológica desejada em relação a processos de extração anteriores, conhecidos. Em vista do exposto, será apreciado que os extratos/produtos da invenção podem possuir propriedades benéficas e novas, incluindo um ou mais dos seguintes: i. um nível superior de um ou mais biomarcadores para uma ou mais das ervas utilizadas. Em certas modalidades, um ou mais biomarcadores podem compreender um ou mais dos biomarcadores apresentados na Tabela 2 acima, ou ser selecionados a partir dos biomarcadores apresentados na Tabela 2; ii. um nível reduzido de material vegetal extraído indesejável ou inativo.Esse material vegetal indesejável pode compreender, por exemplo, amido, açúcares, proteínas e lipídios; e/ou iii. potência aumentada.

[00197] Um aspecto da invenção fornece um extrato de ervas ou um produto de ervas, preparado por um processo que compreende o aquecimento de uma mistura das seguintes ervas: (i) Radix Astragali (raiz de Astragalus [Membranous Milkvetch] ou Huang Qi); (ii) Rizoma de Ligusticum Chuanxiong (Chuan Xiong); (iii) Radix Angelicae sinensis (raiz da Angelica Chinesa ou DanGui); e (iv) Radix Polygalae (raiz de Polygala, Polygala tenuifolia Willd., Polygala sibirica L. ou Yuanzhi); num solvente orgânico aquoso.

[00198] Outro aspecto da invenção proporciona um novo extrato ou produto de ervas que tem um nível aumentado de um ou mais biomarcadores em um ou mais dos extratos das ervas (i), (ii), (iii) e (iv) acima, em relação a produtos conhecidos derivados de ervas, incluindo (i), (ii) (iii) e (iv) acima, como MLC601 e/ou MLC901. Em um aspecto particular, o extrato ou produto de ervas tem um aumento do nível de um ou mais dos biomarcadores descritos na Tabela 2 acima.

[00199] Outro aspecto da invenção proporciona um novo extrato ou produto de ervas que tem um nível reduzido de material vegetal extraído indesejável ou inativo, em relação a produtos conhecidos derivados de ervas, incluindo (i), (ii), (iii) e (iv) acima, como MLC601 e/ou MLC901.

[00200] Outro aspecto da invenção proporciona um novo extrato ou produto de ervas que tem potência aumentada em relação a produtos conhecidos derivados de ervas, incluindo (i), (ii), (iii) e (iv) acima, como MLC601 e/ou MLC901.

[00201] Os novos extratos de ervas e produtos de ervas da invenção compreendem extratos de pelo menos (i), (ii), (iii) e (iv) acima e podem opcionalmente também compreender extratos de uma ou mais (ou seja, 1, 2, 3, 4 ou 5) das seguintes ervas: a) Radix et Rhizoma Salviae Miltiorrhizae (raiz de Salvia Vermelha ou Dan Shen); b) Radix Paeoniae rubra (raiz da Peônia Vermelha): c) Flor de Carthamus Tinctorius (Cártamo ou HongHua); d) Semen Persicae (sementes de Prunus Persica ou Taoren); e e) Rhizoma Acori tatarinowii (rizoma de cálamo ou Shichangpu).

[00202] Em certas formas modalidades, os novos extratos de ervas e produtos de ervas desta invenção compreendem extratos derivados das nove ervas (i), (ii), (iii) e (iv) e a), b), c), d) e e) acima.

[00203] Os novos extratos de ervas e produtos de ervas desta invenção são preparados de acordo com o processo de extração desta invenção, seguido, quando apropriado, por etapas de processamento subsequentes, incluindo: i .separar partículas da solução de extração; ii . concentrar a mistura de extração, removendo o solvente; e iii .secar a mistura de extração concentrada para produzir um produto de extração seco.

[00204] Em certas modalidades, o óleo volátil de Radix Angelicae sinensis e/ou Chuanxiong pode convenientemente ser adicionado ao extrato de ervas ou ao produto de ervas. De modo semelhante, o processo da invenção para a preparação de extratos de ervas ou produtos de ervas pode opcionalmente compreender a etapa de remover o óleo volátil de Radix Angelicae sinensis e/ou Chuanxiong e adicionar o óleo removido ao extrato de ervas ou ao produto de ervas.

[00205] Para que a invenção possa ser facilmente compreendida e posta em prática, modalidades particulares são descritas nos seguintes exemplos não limitativos. EXEMPLO 1 Materiais ativos:

[00206] Etapa 1: Cada matéria-prima (exceto Flos carthami) foi individualmente transformada em pó em um pulverizador para um tamanho de malha de peneira de cerca de 8 a 10. Para minimizar o calor gerado durante a pulverização, pode ser utilizado um pulverizador com jaqueta que permita a circulação de água fria.

[00207] Etapa 2: Cada material em pó foi pesado conforme a quantidade mencionada na tabela acima.

[00208] Etapa 3: Flos carthami foi pulverizado em um misturador elétrico doméstico juntamente com Chuanxiong e Angelica e ambos tinham sido previamente transformados em pó.

[00209] Etapa 4: 55 g de pó de Acori foram transferidos para um balão de fundo redondo de 3 litros e adicionaram-se 50 ml de água destilada para molhar o material, a fim de facilitar a destilação a vapor. O Acori foi submetido a destilação a vapor por borbulhamento de vapor através do leito de Acori e o vapor juntamente com o óleo volátil passou pelo condensador para condensar. O processo continuou até que 1100 ml de destilado foram coletados, o que levou cerca de 4,5-5 horas. O vapor foi gerado separadamente por aquecimento d'água em um recipiente fechado. Esta etapa remove beta e alfa asarona presentes no óleo volátil de Acori.

[00210] Etapa 5: O destilado da Etapa 4 acima foi deixado arrefecer. O Acori juntamente com o decoctivo restante no balão foram utilizados na etapa de extração subsequente, juntamente com as outras ervas.

[00211] Etapa 6: Os 1100 ml do decoctivo de Acori e o resíduo de Acori foram transferidos para um extrator e as outras oito ervas são adicionadas ao extrator de acordo com as quantidades mencionadas na tabela acima, seguidas de 650 ml de água destilada e 4,5 litros de álcool absoluto (99,9%) para obter uma concentração final de álcool de cerca de 72%. O extrator foi um extrator com jaqueta de aço inoxidável de 20 litros (316 graus) equipado com agitador e condensador. O extrator foi jaquetado para circulação de água, que pode ser aquecida com um aquecedor elétrico para aumentar a temperatura do conteúdo do reator. O extrator também foi equipado com um agitador de lâmina de dente de serra a 100-200 rpm.

[00212] Etapa 7: O aquecedor do reator foi ligado e o aquecimento do conteúdo começou com a agitação (agitador a 200 rpm). Demorou cerca de 15 minutos para atingir a temperatura de 65-700C. Posteriormente, a extração prosseguiu durante 3 horas, com a temperatura mantida em 65700C.

[00213] Etapa 8: O extrato resultante foi filtrado através de uma centrífuga de cesta com saco de filtro PP de 20 micron. O rendimento do extrato foi de 5,060 litros e o tempo necessário foi de 15 min.

[00214] Etapa 9: O solvente hidro-alcoólico foi então removido com o extrato resultante concentrado sob pressão reduzida (3-5 psi ou 0,2070,345 bar) a 60-700C de temperatura para uma consistência de xarope. O rendimento da pasta é de aproximadamente 250g.

[00215] Etapa 10: A massa pastosa de extrato foi então seca usando um forno de micro-ondas para produzir uma pasta seca (cerca de 180 g a 190 g).

[00216] Etapa 11: A pasta seca foi então misturada com 20% de maltodextrina e transformada em pó em um misturador e distribuída em frascos de 5 g. EXEMPLO 2A Materiais ativos:

[00217] Etapa 1: Cada matéria-prima foi individualmente transformada em pó em um pulverizador para um tamanho de malha de peneira de cerca de 8 a 10. Para minimizar o calor gerado durante a pulverização, pode ser utilizado um pulverizador com jaqueta que permita a circulação de água fria.

[00218] Etapa 2: Cada material em pó foi pesado conforme a quantidade mencionada na tabela acima.

[00219] Etapa 3: Chuanxiong e Angelica, que haviam sido previamente transformados em pó individualmente, foram transferidos para um balão de fundo redondo de 3 litros e adicionaram-se 250 ml de água destilada para molhar o material, a fim de facilitar a destilação a vapor. O material molhado foi submetido a destilação a vapor por borbulhamento de vapor através do leito e o vapor, juntamente com o óleo volátil, passou pelo condensador para condensar. O processo continuou até que cerca de 1000 ml de destilado foram coletados, o que levou cerca de 4 horas. O vapor foi gerado separadamente por aquecimento d'água em um recipiente fechado. O óleo volátil removido por esta etapa de destilação foi descartado.

[00220] Etapa 4: O destilado da Etapa 3 acima, juntamente com o vapor condensado, foi deixado arrefecer, produzindo 1400 ml de extrato.

[00221] Etapa 5: Os 1400 ml de extrato foram transferidos para um extrator e as outras duas ervas são adicionadas ao extrator de acordo com as quantidades mencionadas na tabela acima, seguidas de 2,8 litros de álcool absoluto (99,9%) para obter uma concentração final de álcool de aproximadamente 66,6%. O extrator foi um extrator com jaqueta de aço inoxidável de 20 litros (316 graus) equipado com agitador e condensador. O extrator foi jaquetado para circulação de água, que pode ser aquecida com um aquecedor elétrico para aumentar a temperatura do conteúdo do reator. O extrator também foi equipado com um agitador de lâmina de dente de serra a 100-200 rpm.

[00222] Etapa 6: O aquecedor do reator foi ligado e o aquecimento do conteúdo começou com a agitação (agitador a 200 rpm). Demorou cerca de 15 minutos para atingir a temperatura de 65-700C. Posteriormente, a extração prosseguiu durante 3 horas, com a temperatura mantida em 65700C.

[00223] Etapa 7: O extrato resultante foi filtrado através de uma centrífuga de cesta com saco de filtro PP de 20 micron. O rendimento do extrato foi de 3,080 litros e o tempo necessário foi de 15 min.

[00224] Etapa 8: O solvente hidro-alcoólico foi então removido com o extrato resultante concentrado sob pressão reduzida (3-5 psi ou 0,2070,345 bar) a 700C de temperatura para uma consistência de xarope. O rendimento da pasta é de aproximadamente 225g.

[00225] Etapa 9: A massa pastosa de extrato foi então seca usando um forno de micro-ondas para produzir uma pasta seca (cerca de 140 g a 150 g).

[00226] Etapa 11: A pasta seca foi então misturada com 20% de maltodextrina e transformada em pó em um misturador e distribuída em frascos de 5 g.

EXEMPLO 2B

[00227] O produto também foi produzido de forma semelhante ao Exemplo 2A, exceto que as Etapas 3 e 4 foram eliminadas e as quatro ervas em pó foram adicionadas ao extrator de acordo com as quantidades mencionadas na tabela acima. Neste exemplo, a extração usou 66,66% de álcool absoluto e 33,33% de água.

EXEMPLO 2C

[00228] O produto também foi produzido de forma semelhante ao Exemplo 2A, exceto que as Etapas 3 e 4 foram eliminadas e as quatro ervas em pó foram adicionadas ao extrator de acordo com as quantidades mencionadas na tabela acima. Neste exemplo, a extração usou 80% de álcool absoluto e 20% de água.

EXEMPLO 2D

[00229] O produto também foi produzido de forma semelhante ao Exemplo 2A, exceto que as Etapas 3 e 4 foram eliminadas e as quatro ervas em pó foram adicionadas ao extrator de acordo com as quantidades mencionadas na tabela acima. Neste exemplo, a extração usou 40% de álcool absoluto e 60% de água.

EXEMPLO 2E

[00230] O produto também foi produzido de forma semelhante ao Exemplo 2A, exceto que as Etapas 3 e 4 foram eliminadas e as quatro ervas em pó foram adicionadas ao extrator de acordo com as quantidades mencionadas na tabela acima. Neste exemplo, a extração usou uma mistura de álcool isopropílico e água como solvente em uma proporção de 70:30.

EXEMPLO 2F

[00231] O produto também foi produzido de forma semelhante ao Exemplo 2A, exceto que as Etapas 3 e 4 foram eliminadas e as quatro ervas em pó foram adicionadas ao extrator de acordo com as quantidades mencionadas na tabela acima. Neste exemplo, a extração usou uma mistura de etanol, álcool isopropílico e água como solvente na proporção de 40:30:30.

[00232] Em certas modalidades, ao ampliar este processo, um misturador de alto cisalhamento com uma lâmina sem corte pode ser usado para misturar a pasta com maltodextrina (ou outro enchimento, se usado) e homogeneizar a mistura. Um moedor e uma peneira podem então ser usados para produzir grânulos de tamanho similar.

EXEMPLO 3 - MODELO ANIMAL

[00233] Ratos machos SD (240 g a 280 g) foram submetidos a um teste de isquemia cerebral focal usando um procedimento geralmente conhecido de oclusão da artéria cerebral média (MCAo). No teste, a artéria carótida interna de cada rato foi ocluída usando um monofilamento comercial, enquanto a artéria carótida comum esquerda e a artéria carótida externa esquerda foram isoladas e ligadas. A artéria carótida comum direita foi então ligada. Após 50 minutos, a artéria carótida comum direita foi liberada e o monofilamento foi removido 10 minutos depois, juntamente com a liberação da artéria carótida comum esquerda para permitir a reperfusão.

[00234] O produto de teste, como solução salina e um veículo (solução salina), foi administrado aos ratos via injeção intraperitoneal, 30 minutos após a reperfusão. Os animais foram sacrificados após 24 horas pós-reperfusão, seus cérebros isolados e fatias dos cérebros analisadas quanto aos volumes de infarto. A porcentagem de área do infarto foi calculada da seguinte forma:

[00235] Área do hemisfério contralateral - (área do hemisfério ipsilateral - área do infarto)/área hemisférica contralateral x 100%. EXEMPLO 4 - RESULTADOS A. Utilizando o processo do Exemplo 1, quatro lotes de produtos de laboratório foram testados no modelo de animal neurológico (ver Exemplo 3 acima). Os resultados do volume de infarto são como descritos na tabela abaixo:

*Erro padrão da média de resultados para o produto do Exemplo **Erro padrão da média de resultados para o veículo B. Usando o processo do Exemplo 2, os lotes de escala de laboratório foram testados no modelo animal neurológico (ver Exemplo 3 acima). Os resultados do volume de infarto para o produto do Exemplo 2C são conforme descrito na tabela abaixo:

*Erro padrão da média de resultados para o produto dos Exemplos 2C e 2F **Erro padrão da média de resultados para o veículo

Claims

1. Processo para a preparação de uma mistura de extratos de ervas, consistindo em: (i) Radix Astragali; (ii) Rizoma de Ligusticum Chuanxiong; (iii) Radix Angelicae sinensis; e (iv) Radix Polygalae caracterizado pelo fato de que o processo compreende o aquecimento das ervas em um solvente hidro-alcoólico, para produzir uma solução contendo a mistura de extratos de ervas.

2. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o álcool no solvente hidro- alcoólico é etanol.

3. Processo, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que a concentração de álcool da mistura de extração está no intervalo entre 69% v/v a 75% v/v.

4. Processo, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que a concentração de álcool da mistura de extração é de 72% v/v.

5. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que uma ou mais ervas dentre (i) a (iv) são adicionadas a um extrator como ervas secas.

6. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a mistura de extração é aquecida e mantida a uma temperatura no intervalo de 50 oC a 90 oC.

7. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a mistura de extração é aquecida e a temperatura elevada mantida durante 60 minutos a 240 minutos.

8. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de compreender uma ou mais etapas subsequentes incluindo a etapa de separação de material particulado da solução de extrato.

9. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de compreender uma ou mais etapas subsequentes de concentração do extrato para produzir o extrato concentrado.

10. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de compreender uma ou mais etapas subsequentes incluindo uma etapa de secagem do extrato para produzir extrato seco.

11. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de compreender as seguintes etapas subsequentes em ordem: (i) separar o material particulado da solução de extração por filtração; (ii) concentrar o filtrado para produzir o extrato concentrado; (iii) secar o extrato concentrado.

12. Processo para preparar uma mistura de extrato de ervas, compreendendo: (i) Radix Astragali; (ii) Rhizome de Ligusticum Chuanxiong; (iii) Radix Angelicae sinensis; (iv) Radix Polygalae; (v) Radix et Rhizoma Salviae Miltiorrhizae; (vi) Radix Paeoniae rubra; (vii) Flower of Carthamus Tinctorius; (viii) Semen Persicae; e (ix) Rhizoma Acori Tatarinowii caracterizado pelo fato de que o processo compreende o aquecimento das ervas em um solvente hidro-alcoólico para produzir uma solução contendo uma mistura de extrato de ervas.

13. Processo, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que uma ou mais ervas entre (i) e (ix) são pré-tratadas para remover um óleo volátil, e adicionadas a um extrator como um resíduo de erva e decocção.

14. Processo, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que Rhizoma Acori tatarinowii é adicionado ao extrator na forma de um resíduo e decocção da erva enquanto as ervas remanescentes são adicionadas ao extrator como ervas secas.

15. Processo, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que Rhizoma acori Tatarinowii é adicionado ao extrator depois de processada para reduzir o nível de beta asarona no Rhizoma acori Tatarinowii.

16. Processo, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que o nível de beta asarona é reduzido por hidro-destilação ou destilação a vapor.

17. Processo, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que o álcool no solvente hidro- alcoólico é etanol.

18. Processo, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que a concentração de álcool da mistura de extrato está no intervalo de 69% v/v a 75% v/v.

19. Processo, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que a concentração de álcool da mistura de extrato é 72% v/v.

20. Processo, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que uma ou mais ervas dentre (i) a (ix) são adicionadas a um extrator como ervas secas.

21. Processo, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que a mistura de extração é aquecida e mantida à temperatura no intervalo entre 50°C a 90°C.

22. Processo, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que a mistura de extração é aquecida e a temperatura elevada é mantida por 60 a 240 minutos.

23. Processo, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de compreender um ou mais etapas subsequentes incluindo uma etapa de separação de material particulado da solução de extrato.

24. Processo, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de compreender uma ou mais etapas subsequentes incluindo uma etapa de concentrar o extrato para produzir extrato concentrado.

25. Processo, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de compreender uma ou mais etapas subsequentes incluindo uma etapa de secar o extrato para produzir extrato seco.

26. Processo, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de compreender as seguintes etapas subsequentes em ordem: (i) separar a matéria particulada da solução de extrato por filtragem; (ii) concentrar o filtrado para produzir concentrado; (iii) secar o extrato concentrado.