CN107099584A - 一种与结直肠癌转移及预后相关的分子标记物及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种与结直肠癌转移及预后相关的分子标记物及其应用。其中，所述的分子标记物为核糖体蛋白类似物RPL22L1(Ribosomal protein L22‑like 1)。研究表明，核糖体蛋白类似物RPL22L1与肿瘤发生发展相关，在临床结直肠癌组织中表达水平升高，且其表达水平与转移发生及不良预后显著相关，能够通过多个调控途径促进结直肠癌发生转移。本发明通过对结直肠癌中RPL22L1基因表达水平的检测，将RPL22L1作为肿瘤分子诊断标记物应用于临床结直肠癌转移诊断及预后评估中，为结直肠癌转移发生早期诊断及结直肠癌患者预后评估提供了新的分子标记物。

Description

一种与结直肠癌转移及预后相关的分子标记物及其应用
技术领域
本发明属于肿瘤生物诊断及治疗技术领域，涉及一种新的结直肠癌诊断的肿瘤标记物。更具体地说，公开了一种与结直肠癌诊断与转移及预后评估相关的血清/组织肿瘤标记物及其应用。该标记物为一种核糖体蛋白类似物RPL22L1(Ribosomal protein L22-like1)，该标记物及其引物、抗体可用于诊断试剂盒应用，用于结直肠癌转移发生的辅助诊断和预后评估方案。RPL22L1表达水平的升高可用作诊断和检测患有结直肠癌、处于转移发生风险及不良预后的个体生物标记。
背景技术
结直肠癌是具有高发病率和高死亡率的常见恶性肿瘤，多发生肝转移并严重威胁患者生命。尽管近年来结直肠癌的诊断和治疗已经取得了显著的进展，但全世界每年仍有125万新生结直肠癌患者，有超过60万结直肠癌患者发生死亡，其五年生存率仍低于50％。转移是导致结直肠癌患者死亡的主要原因之一，结直肠癌首诊患者即有40-50％出现远端转移，手术治疗后仍有50％以上发生转移，转移一旦发生则严重影响预后，转移的早期诊断和治疗能够获得更好的治疗效果并提高患者生存率。但目前关于结直肠癌转移的分子机制仍尚未明确，且尚无有效的结直肠癌转移相关分子标记物。
核糖体蛋白类似物RPL22L1(Ribosomal protein L22-like 1)为核糖体蛋白RPL22的旁系同源蛋白，其编码的基因定位于染色体3q26.3，编码122个氨基酸。除了参与蛋白质合成，许多核糖体蛋白还具有独立于核糖体之外的许多功能，核糖体蛋白与许多疾病有关，其中包括多种肿瘤，在肝癌、结直肠癌、卵巢癌等恶性肿瘤中均发现存在核糖体蛋白高表达的现象。
双微体为1962年在人类结直肠癌中首次发现的，染色体外成对存在的由微小DNA组成的遗传物质，仅存在于肿瘤细胞中，并携带多种癌基因及耐药基因。我们的前期研究发现RPL22L1位于双微体上，并发现其在结直肠癌中高表达并能够促进结直肠癌转移发生。
本发明在前期研究基础上认为RPL22L1的表达水平升高与结直肠癌转移发生及不良预后密切相关，可作为肿瘤标记物应用于结直肠癌转移发生的检测诊断中。
发明内容
本发明针对目前临床结直肠癌及其转移缺乏有效诊断标记物的情况，提供了一种能够用于结直肠癌转移早期诊断及预后评估的分子标记物——核糖体蛋白类似物RPL22L1(Ribosomal protein L22-like 1)，通过检测RPL22L1基因的表达水平从而达到对结直肠癌转移进行早期诊断及预后评估的目的。
为了达到上述目的，本发明采用了以下技术手段：
本发明通过Oncomine数据库分析来自GEO和TCGA数据库中临床结直肠癌样本表达谱芯片中RPL22L1的mRNA表达水平，结果发现，在临床结直肠癌样本中RPL22L1mRNA表达水平显著高于癌旁组织。为了进一步确证RPL22L1的表达水平与结直肠癌恶性程度、转移发生及预后评估的关系，本发明通过RT-qPCR法检测了10对临床配对的结直肠癌(1-10T)与癌旁(1-10N)组织中RPL22L1的mRNA表达水平，同时通过Western Blot法以及免疫组化方法检测了10对临床配对的结直肠癌(1-10T)与癌旁(1-10N)组织以及病理切片中RPL22L1蛋白表达水平，结果发现在配对结直肠癌样本中，大多数(80％)配对组织中RPL22L1在癌组织中的表达含量明显增高，且与病理分级、浸润深度及转移显著相关。更进一步的，本发明通过Kaplan-Meier法单因素分析(Log-rank检验)绘制生存曲线分析了RPL22L1表达水平与结直肠癌患者的生存期的关系，结果显示RPL22L1表达高的患者预后较差，即显示RPL22L1与不良预后相关。
因此，在上述研究的基础上，本发明提出了核糖体蛋白类似物RPL22L1(Ribosomalprotein L22-like 1)作为分子标记物在制备用于结直肠癌转移的早期诊断以及预后评估的试剂或试剂盒中的用途。
进一步的，本发明还提出了用于检测RPL22L1表达水平的试剂在制备用于结直肠癌转移的早期诊断以及预后评估的试剂或试剂盒中的用途。
在本发明中，优选的，所述的用于检测RPL22L1表达水平的试剂包括从RNA水平以及蛋白水平检测的试剂。
其中，优选的，所述的从RNA水平检测的试剂包括用于RPL22L1qRT-PCR检测所需的引物，所述引物由上游引物和下游引物组成，在本发明的一个具体实施例中，所述的上游引物的核苷酸序列如SEQ ID NO.1所示，下游引物的核苷酸序列如SEQ ID NO.2所示。
当然，依据人类RPL22L1基因序列所设计的所有引物均应在本发明的保护范围之内。
其中，优选的，所述的从蛋白水平检测的试剂包括抗核糖体蛋白类似物RPL22L1的抗体。
本发明针对RPL22L1在临床结直肠癌患者中存在表达差异并与转移发生和不良预后存在相关性的情况，利用RPL22L1相关序列及蛋白抗体，通过mRNA及蛋白表达水平的检测，分析结直肠癌组织中RPL22L1的表达情况，从而进行结直肠癌转移诊断及患者预后评估。将RPL22L1序列及其相关抗体应用于临床结直肠癌转移诊断及预后评估中，能够为结直肠癌及其转移发生提供新的早期诊断及预后评估方案，对于结直肠癌的临床治疗具有重要意义。
附图说明：
图1为通过Oncomine数据库分析来自GEO和TCGA数据库中临床结直肠癌样本表达谱芯片中RPL22L1的mRNA表达水平。RPL22L1在临床结直肠癌样本中mRNA表达水平显著高于癌旁组织。
图2为Western Blot检测10对临床配对的结直肠癌(1-10T)与癌旁(1-10N)组织中RPL22L1蛋白水平表达。大多数(80％)配对组织中RPL22L1在癌组织中的表达含量明显增高。
图3为免疫组化方法检测临床结直肠癌样本病理切片中RPL22L1的表达，经秩和检验分析发现RPL22L1在癌组织中表达明显高于癌旁组织，且与病理分级、浸润深度及转移显著相关。
图4为Kaplan-Meier法单因素分析(Log-rank检验)绘制生存曲线，结果显示RPL22L1与不良预后相关。
具体实施方式
以下实施例进一步说明本发明的内容，但不应理解为对本发明的限制。在不背离本发明精神和实质的情况下，对本发明方法、步骤或条件所作的修改或替换，均属于本发明的范围。
实施例1通过数据库分析临床结直肠癌样本中RPL22L1的mRNA表达水平
通过Oncomine数据库分析来自GEO和TCGA数据库中临床结直肠癌样本表达谱芯片中RPL22L1的mRNA表达水平。结果如图1所示，从图1结果可以看出，RPL22L1在临床结直肠癌样本中mRNA表达水平显著高于癌旁组织。
实施例2临床样本的检测
1、样本
10对临床配对的结直肠癌(1-10T)与癌旁(1-10N)组织以及病理切片。
2、方法
2.1临床结直肠癌样本中RPL22L1mRNA水平的检测
2.1.1结直肠癌组织中RNA的提取
(1)取2ml Eppendorf管，加入100mg冰冻组织，100μl 0.5mm硅酸锆珠子，1mlTrizol。
(2)置于组织破碎仪中，最大速度破碎5min。
(3)加入0.2mL氯仿，剧烈振荡30s，冰上静置3～5min。
(4)离心，4℃，12 000g，15min。
(5)将上层水相移至新的Eppendorf管中，加入与上清等体积异丙醇，轻轻混匀，室温放置10min。
(6)离心，4℃，12 000g，15min。
(7)弃上清，75％乙醇洗涤RNA沉淀。离心，4℃，7 500g，10min。
(8)室温干燥RNA沉淀，5～10min后溶于适量DEPC水(30μl)。
2.1.2送检基因表达谱芯片，检测RPL22L1的表达。
2.2RT-qPCR检测RPL22L1的表达。
2.2.1逆转录
依测定浓度调整各组样品总RNA量，采用Roche公司的Transcriptor FirstStandcDNA System Kit逆转录试剂盒，按照说明书提供的方法逆转录合成cDNA第一链。
(1)cDNA反应体系
(2)反应条件
50℃60min；85℃5min；16℃+∞。所得cDNA第一链测浓度稀释到50ng/μL，直接使用或-20℃保存备用。
2.2.2实时定量PCR
用扩增目的基因的引物以转染后细胞的cDNA为模版进行扩增，引物序列如下：
上游引物：5’-AGAAGGTTAAAGTCAATGG-3’(SEQ ID NO.1)
下游引物:5’-ATCACGAAGATTGTTCTTC-3’(SEQ ID NO.2)
(1)反应体系
(2)反应条件：
95℃6min；95℃20s，Tm 20s，72℃20s，进行45个循环的反应。
2.3临床结直肠癌样本中RPL22L1蛋白水平表达情况的检测
2.3.1免疫组化方法检测结直肠癌组织中RPL22L1的表达情况。
(1)组织切片制备：每个病例按3-5μm切片，以预涂APES粘附性载玻片捞片，70℃烘烤2h。
(2)脱蜡、水化：38℃烘烤过夜，石腊切片常规二甲苯脱蜡，逐级梯度(100％-80％)酒精水化。
(3)阻断内源性过氧化物酶：0.3％H202溶液室温孵育30min。
(4)抗原修复：柠檬酸修复液高压修复10min。
(5)室温静置冷却，待温度与室温相同(约45min)，PBS洗3次，每次5min。
(6)加一抗：1％牛血清抗体稀释液稀释一抗，均匀滴加在石蜡切片的组织上，4℃冰箱过夜。
(7)室温静置20min，PBS洗3次，每次5min。
(8)加二步法检测试剂，室温孵育1h。
(9)PBS洗3次，每次5min。
(10)DAB显色，30s左右(视染色情况)；苏木素复染20s。
(11)酒精梯度浓度脱水、二甲苯透明，中性树胶封片。
(12)结果染色阳性判断：
阳性着色程度(抗原含量)：阴性染色记为0，弱阳性记为1，阳性记为2，强阳性记为3。
2.3.2Western Blot方法检测结直肠癌组织中RPL22L1的表达情况。
2.3.2.1冰冻组织蛋白提取
(1)取2ml Eppendorf管，加入300mg冰冻组织，300μl 0.5mm硅酸锆珠子，600μl裂解液。
(2)置于组织破碎仪中，最大速度破碎10min。
(3)离心，4℃，13000r/min，30min。
(4)收集上清至新1.5mL Eppendorf管中，测定蛋白质浓度，并以50μL每管分装，保存于-80℃冰箱中备用。
2.3.2.2Western Blot
(1)制备10％的SDS-PAGE分离胶
按照快速配胶试剂盒说明书制备分离胶。取分离胶缓冲液和分离胶溶液各4mL混匀，加入80μL的改良型过硫酸铵溶液，混匀。将混合液注入制胶玻璃板中，加入适量无水乙醇覆盖于分离胶之上。分离胶凝固后倒去上层无水乙醇，取浓缩胶缓冲液和浓缩胶溶液各1.5mL混匀，加入30μL的改良型过硫酸铵溶液混匀。凝固后即用或置于潮湿4℃中备用。
(2)煮样
取不同样本总蛋白各50ng，加入四分之一体积的5×上样缓冲液，加热煮沸5min，立即放在冰上，完全冷却后瞬时离心，上样。
(3)SDS-PAGE电泳
80V恒压电泳通过积层胶，待蛋白样品进入分离胶后，改用120V恒压电泳2h，分离蛋白。
(4)转膜
将凝胶于转移缓冲液中浸泡30min。剪切1张与凝胶大小一致的PVDF膜，首先以甲醇浸泡30s，再以去离子水浸泡3至5min以去除甲醇，最后浸于转移缓冲液中浸泡20min。同时，将转移所用滤纸、泡沫垫及转子于转移缓冲液中完全浸透。按一定顺序组装电泳转移装置：阳极→泡沫垫→3张Whatman 3MM滤纸→PVDF膜→凝胶→3张Whatman3MM滤纸→泡沫垫→阴极，排除气泡后封闭转移装置，300mA，室温转移60-120min。
(5)封闭
转膜结束后，将做好标记的PVDF膜置于杂交盒中，加入适量封闭液(快速封闭液1：100稀释)，室温摇床封闭2～4h。
(6)杂交
TBS-T洗膜3次，每次10min，加入1:200稀释的一抗，4℃杂交过夜。TBS-T洗膜3次，每次10min，然后加入1:5000稀释二抗，室温杂交1h。TBS-T洗膜3次，每次10min后扫描成像。
3、结果
3.1检测结直肠癌组织中RPL22L1mRNA水平
通过对10对临床配对的结直肠癌(1-10T)与癌旁(1-10N)组织的mRNA表达水平进行RT-qPCR检测，结果发现结直肠癌(1-10T)组织中的RPL22L1基因的mRNA表达水平显著高于癌旁(1-10N)组织。
3.2Western Blot方法检测结直肠癌组织中RPL22L1的蛋白表达情况
图2为Western Blot检测10对临床配对的结直肠癌(1-10T)与癌旁(1-10N)组织中RPL22L1蛋白水平表达的结果。从该结果可以看出，大多数(80％)配对组织中RPL22L1在癌组织中的表达含量明显增高。
3.3免疫组化方法检测结直肠癌组织中RPL22L1的蛋白表达情况
图3为免疫组化方法检测临床结直肠癌样本病理切片中RPL22L1的表达结果，经秩和检验分析发现RPL22L1在癌组织中表达明显高于癌旁组织且与病理分级、浸润深度及转移显著相关。
3.4RPL22L1的表达情况与结直肠癌患者的生存期的关系
图4为采用Kaplan-Meier法单因素分析(Log-rank)绘制的生存曲线，结果显示RPL22L1与不良预后相关。
虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。
序列表
<110> 哈尔滨医科大学
<120> 一种与结直肠癌转移及预后相关的分子标记物及其应用
<130> KLPI170139
<160> 2
<170> PatentIn 3.5
<210> 1
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列
<400> 1
agaaggttaa agtcaatgg 19
<210> 2
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列
<400> 2
atcacgaaga ttgttcttc 19

Claims (6)

1.核糖体蛋白类似物RPL22L1(Ribosomal protein L22-like 1)作为分子标记物在制备用于结直肠癌转移的早期诊断以及预后评估的试剂或试剂盒中的用途。
2.用于检测核糖体蛋白类似物RPL22L1表达水平的试剂在制备用于结直肠癌转移的早期诊断以及预后评估的试剂或试剂盒中的用途。
3.如权利要求2所述的用途，其特征在于所述的用于检测核糖体蛋白类似物RPL22L1表达水平的试剂包括从RNA水平和蛋白水平检测的试剂。
4.如权利要求3所述的用途，其特征在于所述的从RNA水平检测的试剂包括用于核糖体蛋白类似物RPL22L1qRT-PCR检测的引物，所述引物由上游引物和下游引物组成。
5.如权利要求4所述的用途，其特征在于所述的上游引物的核苷酸序列如SEQ ID NO.1所示，下游引物的核苷酸序列如SEQ ID NO.2所示。
6.如权利要求3所述的用途，其特征在于所述的从蛋白水平检测的试剂包括抗核糖体蛋白类似物RPL22L1的抗体。
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