CN110564849A - 白介素-38在制备结直肠癌预后产品中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了白介素‑38（即IL‑38）在制备结直肠癌预后产品中的应用。本发明探讨结直肠癌组织与配对的切缘组织（即非癌组织）中IL‑38蛋白表达量之间的差异，还探究了癌组织中IL‑38蛋白表达量对结直肠癌患者预后预测。结果显示，IL‑38可用于结直肠癌患者的预后检测。

Description

白介素-38在制备结直肠癌预后产品中的应用
技术领域
本发明涉及生物学研究领域，具体涉及结直肠癌术后生存率，尤其涉及白介素-38（即IL-38）在制备结直肠癌预后产品中的应用。
背景技术
2018年国际肿瘤研究机构调查结果显示：结直肠癌（Colorectal Cancer，CRC）全球发病率排名第三，死亡率排名第二[1]。在中国，经济较发达地区与东南沿海地区每年的发病率与死亡率均显著增加[2]。有研究显示，宿主免疫在结直肠癌转移中起到了重要作用[3]，炎症性肠病中持续存在的肠道炎症会显着增加结直肠癌的患病风险[4]。IL-38为IL-1家族中近年来新发现的细胞因子，并且参与自身免疫性疾病与炎症性肠病的疾病发展[5]。IL-38在结直肠癌的疾病发展中的作用与机制仍有待探索。深入了解CRC发展的潜在机制将十分有助于改善CRC患者的诊断和治疗效果。
IL-1家族产生过量IL-38时常导致炎症，并且在自身免疫性疾病的强烈异常免疫反应中，在适当的环境下作为抵抗侵入性病原微生物和损害的第一道防线[6]。Veerdonk等人研究表明，IL-38与IL-36受体结合，与免疫细胞IL-36Ra具有相似的生物学作用[7]。根据其活性不同，低浓度的IL-38可能具有阻断IL-36受体和IL-1受体途径的抗炎功能[8]。与正常结肠组织相比，活动组和缓解期的IBD患者的结肠组织中的IL-38的mRNA表达增加，IL-38的信号通路在效应免疫细胞的结肠炎症中可能有愈合的活性[5]，IL-38的信号通路也可能是治疗IBD的新方向。
目前研究显示，IL-38表达与肺腺癌患者的不良生存率显着相关[9]。PD-L1呈阴性时，与IL-38低表达的患者相比，IL-38高表达的患者在手术后生存率低。其原因可能是IL-36可能激活CD8+的T细胞应答，从而具有抗肿瘤活性[10]，而抑制IL-36作用的IL-38的过表达可能影响肿瘤微环境，并导致预后不良。因此，IL-38可能影响宿主免疫或肿瘤微环境，并有助于肺腺癌的进展。
宿主免疫和炎症性肠病在CRC发展过程中至关重要，因此进一步阐明IL-38在检测结直肠癌患者的预后中的作用，对未来治疗以及检测临床CRC患者病情意义重大。
参考文献：
1.Bray, F., J. Ferlay, I. Soerjomataram, et al., Global cancer statistics2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancersin 185 countries. CA Cancer J Clin, 2018. 68(6): p. 394-424.
2.Chen, W., R. Zheng, P.D. Baade, et al., Cancer statistics in China,2015. CA Cancer J Clin, 2016. 66(2): p. 115-32.
3.Kwak, Y., J. Koh, D.W. Kim, et al., Immunoscore encompassing CD3+ andCD8+ T cell densities in distant metastasis is a robust prognostic marker foradvanced colorectal cancer. Oncotarget, 2016. 7(49): p. 81778-81790.
4.Castano-Milla, C., M. Chaparro, and J.P. Gisbert, Systematic reviewwith meta-analysis: the declining risk of colorectal cancer in ulcerativecolitis. Aliment Pharmacol Ther, 2014. 39(7): p. 645-59.
5.Fonseca-Camarillo, G., J. Furuzawa-Carballeda, E. Iturriaga-Goyon, etal., Differential Expression of IL-36 Family Members and IL-38 by Immune andNonimmune Cells in Patients with Active Inflammatory Bowel Disease. BiomedRes Int, 2018. 2018: p. 5140691.
6.Milora, K.A., H. Fu, O. Dubaz, et al., Unprocessed Interleukin-36alphaRegulates Psoriasis-Like Skin Inflammation in Cooperation With Interleukin-1.J Invest Dermatol, 2015. 135(12): p. 2992-3000.
7.van de Veerdonk, F.L., A.K. Stoeckman, G. Wu, et al., IL-38 binds tothe IL-36 receptor and has biological effects on immune cells similar to IL-36 receptor antagonist. Proc Natl Acad Sci U S A, 2012. 109(8): p. 3001-5.
8.Lopetuso, L.R., S. Chowdhry, and T.T. Pizarro, Opposing Functions ofClassic and Novel IL-1 Family Members in Gut Health and Disease. FrontImmunol, 2013. 4: p. 181.
9.Takada, K., T. Okamoto, M. Tominaga, et al., Clinical implications ofthe novel cytokine IL-38 expressed in lung adenocarcinoma: Possibleassociation with PD-L1 expression. PLoS One, 2017. 12(7): p. e0181598.
10.Tsurutani, N., P. Mittal, M.C. St Rose, et al., Costimulation EndowsImmunotherapeutic CD8 T Cells with IL-36 Responsiveness during AerobicGlycolysis. J Immunol, 2016. 196(1): p. 124-34.
在本发明之前，还没有出现涉及本发明白介素-38用于结直肠癌诊断的公开报道。特别是目前尚未出现将白介素-38用于结直肠癌患者术后预后的公开报道。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供白介素-38在制备结直肠癌预后产品中的应用。
为了解决上述技术问题，本发明通过如下技术方案实现：
本发明提供白介素-38（即IL-38）在制备结直肠癌预后产品中的应用。
作为本发明优选的技术方案，所述结直肠癌预后产品包括结肠癌和直肠癌的预后诊断产品。
作为本发明优选的技术方案，所述结直肠癌预后产品包括用RT-PCR、实时定量PCR、免疫检测、原位杂交或基因芯片检测或诊断结直肠癌的产品。
作为本发明优选的技术方案，所述白介素-38在制备晚期结直肠癌患者术后预后产品中的应用。
与现有技术相比，本发明的有益效果在于：
经实验验证，癌组织中IL-38的表达量可能是判断CRC患者预后的十分灵敏的标志物。癌组织中IL-38蛋白的表达可能是独立预测CRC患者术后生存时间的指标。同时我们的数据显示，IL-38的表达水平可能是晚期CRC患者生存情况的重要决定因素。在CRC晚期的两个分组：有淋巴结转移组和TNM III-IV期组的患者中，都表明了癌组织中IL-38表达水平高的CRC患者术后的生存时间更长。
附图说明
图1为本发明实施例1中IL-38在CRC患者非癌组织和癌组织之间的表达差异示意图；其中，CRC患者癌组织和非癌组织（图1A）、原发部位为左半结肠的癌组织和右半结肠癌组织（图1B）、不同分化程度的癌组织（图1C）、肿瘤直径≤5cm和肿瘤直径>5cm的癌组织（图1D）中IL-38表达量的柱状图。其中，柱状图中的Y轴表示IPP 9.1软件所判定的染色浓度单位，*代表P<0.05；****代表P<0.0001；IL-38比率代表配对的癌组织与非癌组织IL-38表达量之比。其中，图1a-h为IL-38表达量的免疫组织化学染色图；其中：CRC癌组织（图1b）和非癌组织（图1a）、肿瘤原发部位在左半结肠的癌组织（图1c）和右半结肠癌组织（图1d）、不同分化程度的癌组织（高分化，图1e；中分化，图1f；低分化，图1g）、肿瘤直径≤5cm的癌组织（图1h）和肿瘤直径>5cm的癌组织（图1i）；图组为60倍镜拍摄，标尺长度为20µm。
图2为本发明实施例1中IL-38在CRC癌组织和非癌组织中表达量的ROC曲线。IL-38（图2A）：AUC=0.89；肿瘤原发部位（图2B）：左半结肠AUC=0.87，右半结肠AUC=0.94；肿瘤分化程度（图2C）：高分化AUC=0.89，中分化AUC=0.89，低分化=0.97；肿瘤直径（图2D）：>5cm AUC=0.97，≤5cm AUC=0.88。
图3为本发明实施例1中CRC患者癌组织中IL-38的蛋白表达量与患者生存时间的生存曲线。以中位数作为CRC癌组织中IL-36α、IL-36γ和IL-38高表达组与低表达组的分组标准。
图4为本发明实施例1中CRC患者癌组织中IL-38的表达量在TNM III-IV期（图4A）和有淋巴结转移（图4B）中的生存曲线。以中位数作为CRC癌组织中IL-38高表达组与低表达组的分组标准。
具体实施方式
以下实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。
实施例1
一、CRC患者样本
结直肠癌（CRC）患者均为2013—2017年，于上海交通大学医学院同仁医院确诊，并于临床进行了结直肠造口术。我们收集了原发CRC为腺癌患者（n=185），共185例。并将其与非癌组织相匹配（n=165），这些非癌组织来自肿瘤相邻的组织病理学的正常组织。粘液腺癌在CRC中的比例相当小，并且粘液腺癌是由于错配修复基因突变引起的，与我们实验研究目的不符，因此我们将粘液性腺癌排除在外。
在这185名CRC患者中，79名患者我们在他们去世或最近接触之前进行了随访。最新信息（截至2018年5月）如下：52名CRC患者生存，27名患者死亡。这些CRC患者的最长存活期为53个月。在同仁医院病理科，我们制作了不同分化，侵袭和转移的组织芯片，其中包括与之匹配的非癌组织。本研究经上海交通大学医学院附属上海同仁医院人类伦理委员会批准（ZH2018ZDA33）。
二、实验方法
本发明由两位高年资病理医生复习所有患者的病理切片，确定结直肠癌组织的代表性区域，并在相应蜡块上标记，以切缘组织作为与之匹配的形态学正常的对照（以下称为非癌组织）。由病理技师将标记好的结直肠癌组织与对照组制成组织芯片。将组织组织芯片切片后，用免疫组化染色二步法将切片分别与IL-38的抗体进行染色，其浓度为1:1200。染色后的组织切片置于Olympus BX63光学显微镜下拍照，每张芯片中的每个组织拍30-40张代表性区域的照片。并使用相较肉眼更加客观的Image-Pro Plus 9.1软件对照片进行色彩分割，提取图像信息，进而对阳性部分进行量化分析，以每组所拍照片的平均值作为免疫组化染色量化后的数值，从而定量CRC患者选定区域组织中IL-38蛋白表达量。
本发明使用Wilcoxon符号秩检验对癌组织与非癌组织两个配对组之间的比较；使用Mann-Whitney U检验法对两个非配对组之间进行比较；使用Kruskal-Wallis H检验法对多组之间进行比较；使用Cox比例风险模型，对影响患者预后状况的因素进行单因素与多因素生存分析；使用GraphPad Prism 7软件绘制ROC曲线使用Kaplan-Meier方法、GraphPadPrism 7软件绘制生存曲线，并通过log-rank检验法进行检验，对结果进行进一步分析。
三、实验结果及分析
(一)、IL-38在CRC癌组织和非癌组织中表达量的差异分析
图1为本发明实施例1中IL-38在CRC患者非癌组织和癌组织之间的表达差异示意图；其中，CRC患者癌组织和非癌组织（图1A）、原发部位为左半结肠的癌组织和右半结肠癌组织（图1B）、不同分化程度的癌组织（图1C）、肿瘤直径≤5cm和肿瘤直径>5cm的癌组织（图1D）中IL-38表达量的柱状图。其中，柱状图中的Y轴表示IPP 9.1软件所判定的染色浓度单位，*代表P<0.05；****代表P<0.0001；IL-38比率代表配对的癌组织与非癌组织IL-38表达量之比。其中，图1a-h为IL-38表达量的免疫组织化学染色图；其中：CRC癌组织（图1b）和非癌组织（图1a）、肿瘤原发部位在左半结肠的癌组织（图1c）和右半结肠癌组织（图1d）、不同分化程度的癌组织（高分化，图1e；中分化，图1f；低分化，图1g）、肿瘤直径≤5cm的癌组织（图1h）和肿瘤直径>5cm的癌组织（图1i）；图组为60倍镜拍摄，标尺长度为20µm。使用Wilcoxon符号秩检验对癌组织与非癌组织两个配对组之间的比较；使用Mann-Whitney U检验法对两个非配对组之间进行比较；使用Kruskal-Wallis H检验法对多组之间进行比较。
从图1中可观察到：在CRC非癌组织中，IL-38的表达主要定位于结直肠黏膜上皮细胞的细胞质中（图1a）。在CRC癌组织中IL-38的染色较弱（图1b），并且在癌细胞的细胞质与细胞核中呈弥散分布。定量分析结果表明，与非癌组织相比，CRC癌组织中IL-38的表达降低了95％（p<0.0001，图1A）。IL-38在原发部位为左半结肠的癌组织中的表达量，比在右半结肠的表达量高2.2倍（p=0.05，图1B）。低分化CRC癌组织中IL-38的表达量比中分化癌组织减少了超过60％（p=0.02，图1C）。肿瘤直径>5cm的癌组织中IL-38的表达量，比与直径≤5cm的肿瘤中表达量几乎减少了50％（p=0.03，图1D）。
(二)、IL-38在CRC癌组织和非癌组织中表达量的ROC曲线分析
图2为本发明实施例1中IL-38在CRC癌组织和非癌组织中表达量的ROC曲线。IL-38（图2A）：AUC=0.89；肿瘤原发部位（图2B）：左半结肠AUC=0.87，右半结肠AUC=0.94；肿瘤分化程度（图2C）：高分化AUC=0.89，中分化AUC=0.89，低分化=0.97；肿瘤直径（图2D）：>5cm AUC=0.97，≤5cm AUC=0.88。使用GraphPad Prism 7软件绘制ROC曲线。
从图2中可以得到：IL-38在CRC癌组织和非癌组织中表达量的ROC曲线下面积非常高（图2A），这说明IL-38的表达量在区分CRC癌组织和非癌组织时，具有非常高的特异性与敏感性。并且IL-38的表达量在右半结肠（AUC=0.94，图2B）、低分化（AUC=0.97，图2C）和肿瘤直径>5cm（AUC = 0.97图2D）的分组中，区分癌组织与非癌组织的敏感性与特异性更高。
(三)、CRC癌组织中IL-38的表达量与CRC患者生存时间的生存曲线分析
图3为本发明实施例1中CRC患者癌组织中IL-38的蛋白表达量与患者生存时间的生存曲线。以中位数作为CRC癌组织中IL-36α、IL-36γ和IL-38高表达组与低表达组的分组标准。使用Kaplan-Meier方法、GraphPad Prism 7软件绘制生存曲线，并通过log-rank检验法进行检验。
图3为CRC患者癌组织中IL-38的表达量与患者生存时间的生存曲线。从图中可观察到：癌组织中IL-38高表达组与低表达组在CRC患者的生存率中有显著差异，且差异具有统计学意义，IL-38高表达组的CRC患者的生存时间更长（P=0.04，图3）。
图4为本发明实施例1中CRC患者癌组织中IL-38的表达量在TNM III-IV期（图4A）和有淋巴结转移（图4B）中的生存曲线。以中位数作为CRC癌组织中IL-38高表达组与低表达组的分组标准。使用Kaplan-Meier方法、GraphPad Prism 7软件绘制生存曲线，并通过log-rank检验法进行检验。
图4为CRC患者癌组织中IL-38的表达量在TNM III-IV期和有淋巴结转移中的生存曲线。从图4中可以看出：癌组织中IL-38高表达组和低表达组在TNM III-IV期（P=0.02，图4A）和有淋巴结转移（P=0.01，图4B）中CRC患者的生存率有差异，且差异具有统计学意义，IL-38高表达组CRC患者的生存率要显著高于IL-38低表达组。
(四)、CRC患者癌组织中IL-38表达量与其他临床病理特征的单因素和多因素生存分析
CRC患者癌组织中IL-38表达量的单因素与多因素生存分析见表1。其中HR为风险比；CI为置信区间；P值为Cox比例风险回归分析的P值；NS代表无显著差异。使用Cox比例风险模型，对影响患者预后状况的因素进行单因素与多因素生存分析。
单因素生存分析中显示：IL-38（HR，0.45；95％CI，0.20-0.99；P=0.05）、淋巴结转移（HR，2.39；95％CI，1.13-5.07；P=0.02），侵袭深度（HR，2.87；95％CI，1.32-6.25；P=0.008）和TNM分期（HR，2.28；95％CI，1.37-3.80；P=0.001）均为可以作为CRC患者术后生存的预测指标。
在多因素生存分析中显示：IL-38（HR，0.43；95％CI，0.19-0.98；P=0.05）、侵袭深度（HR，2.30；95％CI，1.03-5.13；P=0.04）是CRC患者术后生存的独立预测指标。其他因素，如：如性别、年龄、肿瘤发生部位、肿瘤大小、淋巴结转移、肿瘤分化程度以及TNM分期在CRC的多因素分析中无显著影响。
表1 CRC肿瘤组织中IL-38表达量的单因素与多因素生存分析
四、讨论
从本次实验研究中我们发现癌组织中IL-38表达水平与CRC分化程度之间存在显著差异。并且在多因素生存分析中，癌组织中IL-38的表达量是CRC患者术后生存状况的独立预测因子。与CRC患者的非癌组织相比，癌组织中IL-38的表达降低约95％，结合CRC的分化程度与癌组织中IL-38表达量之间的显著差异进行分析，说明IL-38的表达量可能有利于维持正常结肠或直肠微环境中肠粘膜的稳态。
此外，我们的数据表明，CRC中低水平的IL-38表达可能有利于肿瘤的生长和扩散。这一观点得到了van de Veerdonk等人的支持，他们证明了IL-38是一种抗炎细胞因子，有助于维持宿主局部的免疫力[11]。炎症水平的增加可能有助于肿瘤的发展和更快速的生长和转移。我们的结论也得到了Yu等人所研究的结果的支持，即IL-38具有抗炎的作用，并且在胎盘对妊娠期糖尿病的反应中具有保护作用[12]。因此IL-38在结肠癌组织中表达的抑制或减少，可能与结肠癌发展过程中肠粘膜免疫的微环境失调相一致[13]。
IL-38在一些自身免疫性疾病中下调，然而IL-38在CRC癌组织中减少或被抑制的原因目前仍不清楚。我们推测CRC癌组织中IL-38的表达减低可能是由于宿主免疫受损，如遗传和环境等因素[14]，或者可能是CRC癌细胞内的遗传突变导致了IL-38的表达量的改变。因此CRC中失调的宿主免疫会损害免疫调节机制，从而导致了不受机体控制的严重炎症，这种炎症很可能会增强结肠上皮细胞的恶性转化，并最终导致CRC的发生与发展。另外，过度的炎症也可能有助于更快速的肿瘤生长和扩散[15]。
在CRC不同的原发部位中，左半结肠与右半结肠之间存在显着不同的标记物，基因以及预后状态。此外，右半结肠癌的患者的临床分期与左半结肠癌相比经常处于相对较晚的阶段，部分原因可能是解剖学上的因素，导致确诊结肠癌的时间晚于左半结肠癌[16]。这一点与我们的研究结果一致，即在位于右半结肠的CRC癌组织中，IL-38的表达量比在左半结肠中的表达量低近50％，这也说明了IL-38可能是CRC发展过程中的保护性因素。此外，与CRC肿瘤直径≤5cm的癌组织中IL-38的表达量相比，肿瘤直径>5cm中IL-38的表达量显著减少，这也与Kato等人研究结果一致，即肿瘤直径越大CRC的预后越差[17]。Saha等人的研究也同样显示，肿瘤大小和侵袭深度与CRC患者术后的生存时间有关[18]。
同时我们的数据显示，IL-38的表达水平可能是晚期CRC患者生存情况的重要决定因素。在CRC晚期的两个分组：有淋巴结转移组和TNM III-IV期组的患者中，都表明了癌组织中IL-38表达水平高的CRC患者术后的生存时间更长。Takada等人研究显示低分化肺腺癌组织中IL-38的表达水平高[9]，并且肺腺癌组织中IL-38的高表达与TNM分期呈正相关，与患者存活时间呈负相关。此结论与我们的研究结果相反。目前对于在CRC与肺腺癌两种类型的肿瘤中IL-38的表达量相反的原因尚不清楚，但值得注意的是，尽管这肺与结直肠都被归类为粘膜器官，但结直肠表面的微环境与肺表面几乎完全不同。结直肠和肺之间显著不同的微环境肯定会导致疾病进展或发病机制的差异，其主要原因可能是由于宿主的粘膜防御和肠道菌群的影响[19]。
五、结论
总而言之，癌组织中IL-38的表达量可能是判断CRC患者预后的十分灵敏的标志物。癌组织中IL-38蛋白的表达可能是独立预测CRC患者预后的指标。
综上所述，本发明研究结果显示，IL-38可用于结直肠癌患者的临床预后检测。
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9.Takada, K., T. Okamoto, M. Tominaga, et al., Clinical implications ofthe novel cytokine IL-38 expressed in lung adenocarcinoma: Possibleassociation with PD-L1 expression. PLoS One, 2017. 12(7): p. e0181598.
11.van de Veerdonk, F.L., D.M. de Graaf, L.A. Joosten, et al., Biology ofIL-38 and its role in disease. Immunol Rev, 2018. 281(1): p. 191-196.
12.Yu, Z., J. Liu, R. Zhang, et al., IL-37 and 38 signalling ingestational diabetes. J Reprod Immunol, 2017. 124: p. 8-14.
13.Elinav, E., R. Nowarski, C.A. Thaiss, et al., Inflammation-inducedcancer: crosstalk between tumours, immune cells and microorganisms. Nat RevCancer, 2013. 13(11): p. 759-71.
14.Ummarino, D., Experimental arthritis: IL-38 promotes anti-inflammatoryeffects. Nat Rev Rheumatol, 2017. 13(5): p. 260.
15.Luo, C. and H. Zhang, The Role of Proinflammatory Pathways in thePathogenesis of Colitis-Associated Colorectal Cancer. Mediators Inflamm,2017. 2017: p. 5126048.
16.Venook, A.P., Right-sided vs left-sided colorectal cancer. Clin AdvHematol Oncol, 2017. 15(1): p. 22-24.
17.Kato, T., S. Alonso, Y. Muto, et al., Tumor size is an independentrisk predictor for metachronous colorectal cancer. Oncotarget, 2016. 7(14):p. 17896-904.
18.Saha, S., M.N. Kanaan, M. Shaik, et al., Tumor size as a prognosticfactor for patients with colon cancer undergoing sentinel lymph node mappingand conventional surgery. Journal of Clinical Oncology, 2013. 31(4).
19.Marsland, B.J., A. Trompette, and E.S. Gollwitzer, The Gut-Lung Axisin Respiratory Disease. Ann Am Thorac Soc, 2015. 12 Suppl 2: p. S150-6.

Claims (4)

1.白介素-38在制备结直肠癌预后产品中的应用。
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述结直肠癌预后产品包括结肠癌和直肠癌的预后诊断产品。
3.如权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述结直肠癌预后产品包括用RT-PCR、实时定量PCR、免疫检测、原位杂交或基因芯片检测或诊断结直肠癌的产品。
4.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述白介素-38在制备晚期结直肠癌患者术后预后产品中的应用。
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