CN103205495A - 用于结直肠癌预后的基因及其应用 - Google Patents

用于结直肠癌预后的基因及其应用 Download PDF

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CN103205495A CN2013101159415A CN201310115941A CN103205495A CN 103205495 A CN103205495 A CN 103205495A CN 2013101159415 A CN2013101159415 A CN 2013101159415A CN 201310115941 A CN201310115941 A CN 201310115941A CN 103205495 A CN103205495 A CN 103205495A
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Abstract

本发明公开了一组用于结直肠癌预后的基因，包括SEQ ID No.34～SEQ ID No.66所示核苷酸序列的基因。此外，本发明还公开了上述基因组的应用，包括在制备用于结直肠癌预后的基因芯片中的应用，以及在制备用于结直肠癌预后的试剂中的应用。本发明有助于提高结直肠癌患者术后的生存率。在结直肠癌患者接受根治性手术后，即可通过对上述基因芯片的检测和联合分析，快速判断出该患者术后发生复发和转移的危险度，从而能够对复发危险度较高的患者及早地进行辅助治疗，帮助延长患者的生存时间。

Description

用于结直肠癌预后的基因及其应用
技术领域
本发明涉及结直肠癌的预后领域，主要是Ⅱ/Ⅲ期（局部进展期）结直肠癌术后复发的预测。更具体而言，涉及一种用于结直肠癌预后的基因及其应用。
背景技术
结直肠癌是最常见的恶性肿瘤之一，严重威胁着人类健康。目前世界范围内其发病率已居所有恶性肿瘤的第三位，2011年中国肿瘤登记年报公布的我国结直肠癌的发病率也位居全部恶性肿瘤第三位（Jemal A,Bray F,Center MM,et al.Global cancer statistics[J].CA Cancer J Clin,2011,61(2):69-90.）。结直肠癌是一大类疾病，近年来对其发生和发展机制、治疗及预后等多方面的研究在世界范围内已得到了广泛的重视，尤其是近10年来通过分子水平研究在认识结直肠癌本质方面取得了很大的进步。各种新的诊治方法和新的药物不断涌现，结直肠癌的治疗效果有明显改善，但实现个体化治疗仍处于起步阶段。传统的临床病理因素包括肠梗阻/穿孔、T4肿瘤、淋巴血管侵犯、组织学分级3-4级、送检淋巴结<12个、切缘阳性等，可以为结直肠癌患者提供一定的预后信息，但这些风险因素所含的信息有限，并且每个因素对结直肠癌预后影响的程度不能很好地被量化和整合（Benson AR,Schrag D,Somerfield MR,et al.American Society of ClinicalOncology recommendations on adjuvant chemotherapy for stage II colon cancer[J].J Clin Oncol,2004,22(16):3408-3419；Gill S,Loprinzi CL,Sargent DJ,et al.Pooled analysis of fluorouracil-based adjuvant therapyfor stage II and III colon cancer:who benefits and by how much?[J].J Clin Oncol,2004,22(10):1797-1806.）。由于结直肠癌是一种在生物学上高度异质性的肿瘤，对其进行分子分型是结直肠癌个体化诊治的必然要求。分子分型对于识别肿瘤组织学来源、亚型、预测肿瘤进展或复发转移风险、以及预测治疗敏感性等均具有重要的临床意义。
实际上，恶性肿瘤分子分类或分型早在上世纪90年代就出现在美国NCI的项目建议书中，通过综合的分子分析技术为肿瘤分类提供更多的信息，从而使肿瘤分类从形态学转为以分子特征为基础的新的分类体系。随着分子生物学和分子遗传学技术的不断发展，特别是人类基因组测序计划的完成，对恶性肿瘤或肿瘤类型的分子特征研究不断深入，部分研究成果已充实到了最新的肿瘤WHO分类中，相关研究越来越多。我国结直肠癌发病有自身的特点，如青年期发病率高，中位发病年龄比欧美提前，因此，亟待建立我国结直肠癌的分子分型并在临床推广应用。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一组用于结直肠癌预后的基因及其应用，能对结直肠癌患者术后的复发生存进行预测，有助于提高结直肠癌患者术后的生存率。
为解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案：
在本发明的一方面，提供一组用于结直肠癌预后的基因，包括SEQ ID No.34～SEQ ID No.66所示核苷酸序列的基因。
在本发明的另一方面，提供一组用于结直肠癌预后的基因在制备用于结直肠癌预后的基因芯片中的应用，所述基因芯片包括固相载体和探针，所述探针与待测SEQ ID No.34～SEQ ID No.66所示基因序列和/或其互补序列进行杂交。
所述探针包括下列三组核苷酸序列之一：
(1)SEQ ID No.1～SEQ ID No.33所示序列；
(2)SEQ ID No.1～SEQ ID No.33所示序列中每条序列的互补链；
(3)与SEQ ID No.1～SEQ ID No.33所示的序列中每条序列有至少70％同源性的序列。
优选的，所述探针包括SEQ ID No.1～SEQ ID No.33所示序列。
在本发明的另一方面，提供一组用于结直肠癌预后的基因在制备用于结直肠癌预后的试剂盒中的应用，所述试剂盒包含：与SEQ ID No.34～SEQ ID No.66中至少一个基因序列进行杂交的探针。
所述探针包括下列三组核苷酸序列之一：
(1)SEQ ID No.1～SEQ ID No.33所示序列；
(2)SEQ ID No.1～SEQ ID No.33所示序列中每条序列的互补链；
(3)与SEQ ID No.1～SEQ ID No.33所示的序列中每条序列有至少70％同源性的序列。
优选的，所述探针包括SEQ ID No.1～SEQ ID No.33所示序列。
本发明通过多基因计算模型预测结直肠癌患者术后复发生存的检测方法，主要包括以下步骤：
（1）收集结直肠癌患者的手术切除癌组织标本；
（2）提取组织的RNA样本；
（3）纯化组织的RNA样本；
（4）RNA质量控制：用Alignent2100生物分析仪检测抽提的总RNA的质量及完整性；
（5）通过全基因表达谱（Affymetrix公司GeneChip Human Genome U133Plus2.0）检测，发现33个探针在复发组和未复发组样本中存在差异表达（所述探针为SEQ ID No.1～SEQ ID No.33所示序列）；
（6）计算上述33个探针的基因表达权重，通过预测复发模型计算公式对患者术后预后进行评价；预测复发模型计算公式如下：y=C+（B1*X1…B33*X33)，P=EXP(y)/((1+EXP(y))；C为权重值的常数，C=-160.677788；B为每个基因的权重系数；X为每个探针表达值进行四分法分类后的赋值。根据计算的P值来预测复发的可能性：P<0.5不复发；P>0.5复发。所述探针的表达计算所得概率越大，该患者术后的复发率越高，无复发生存时间越短。
为解决上述技术问题，本发明人等反复进行研究，通过基因表达谱芯片得到的33个基因模型，用于预测Ⅱ/Ⅲ期结直肠癌患者的术后复发风险。模型的建立包括以下步骤：采集结直肠癌患者的手术切除标本；抽提并纯化RNA；检测81例结直肠癌组织的全基因表达谱，结果筛选出33个基因，针对该33个基因设计了33个探针，通过生物信息学分析得出在复发组和未复发组样本中存在差异表达的该33个特异性探针，以用于预测术后复发；通过计算公式得出每个探针的表达权重，进而评价该患者复发的可能性大小。本发明还公开了由上述探针组成的探针组，以及包含该探针组的计算过程及公式。本发明通过对癌组织的全基因组表达谱的检测，通过对33个差异探针的联合分析，来快速判断结直肠癌患者术后发生复发和转移的危险度，从而可以在术后及早筛查出复发转移危险度较高的结直肠癌患者，并对其进行积极的辅助治疗，以提高结直肠癌患者术后的生存率，延长患者的生存时间。
附图说明
图1为本发明实施例中用随机方差模型筛选复发组与未复发组的差异基因的聚类分析图；
图2为本发明实施例中基于回归方程的预测结果分类图。
具体实施方式
以下实施例仅用于说明本发明，而不用于限制本发明的范围。实施例中未注明具体条件的实验方法，按照制造试剂盒生产公司所建议的条件或按照常规实验条件，例如Sambrook等人，分子克隆：实验室手册（New York：Cold Spring Harbor Laboratory Press,1989）中所述的条件。
1、实验对象
本实施例的研究对象选择2006年1月—2008年4月间复旦大学附属肿瘤医院组织库RNA later保存的结直肠癌组织共81例。纳入及排除标准：
（1）新发结直肠癌患者（需以手术标本的病理诊断为标准）；
（2）年龄18-75岁之间，病理诊断为腺癌；
（3）临床分期：Ⅱ-Ⅲ期；
（4）患者手术前未接受放射性治疗、化学药物治疗及分子靶向药物治疗，术后采用相同或相近的化疗方案治疗：包括不含奥沙利铂的单药化疗方案（5-氟尿嘧啶/甲酰四氢叶酸钙或卡培他滨单药）和含奥沙利铂的联合化疗方案（5-氟尿嘧啶+甲酰四氢叶酸钙+奥沙利铂或卡培他滨+奥沙利铂）；
（5）无其他器官肿瘤病史；无以下家族史：1～2级亲属中无结直肠肿瘤史，无腺瘤性息肉病史和家族遗传性综合征史，主要包括家族性腺瘤性息肉病（FAP）、遗传性非息肉性结直肠癌（HNPCC）等；
（6）收集病例随访时间已达4年（其中有1/4-1/3病例复发或死亡）。
2、实验方法
采集上述81例患者的手术切除癌组织标本，用Qiagen公司的RNeasy Mini Column Kit，按照试剂盒的说明，抽提RNA样本。抽提后的RNA样本保存在-70℃的深低温冰箱中。
用Qiagen公司的QIAGEN Rneasy Kit纯化试剂盒，按照试剂盒的说明，对抽提的RNA进行纯化。用Aligent2100生物分析仪，检测抽提的总RNA的质量及完整性。
用美国Affymetrix公司的GeneChip Human Genome U133Plus2.0寡核苷酸芯片；该芯片含有47000个探针组（probe sets），代表迄今所知的人类全基因及表达序列标签（expressed sequence tags，ESTs）共38500个。按照Affymetrix全基因表达谱芯片操作说明规定的标准操作步骤，对纯化后的81个RNA样本进行全基因组表达谱的检测。
采用激光共聚焦荧光扫描仪扫描芯片，用QuantArray R分析软件读取数据，分辨率Seanresolution为10um，PMT为100%，采用Genespring进行标准化处理分析，得出Cy3和Cy5标记的强度值，计算Ratio值为Cy3/Cy5。
3、结果分析
结合81例患者的4年随访结果，按照是否复发分类，复发组26例，非复发组49例，失访6例，我们针对肠癌术后无病生存和复发/死亡个体进行全基因组表达谱分析，通过Expression ConsoleTM1.2.0.20对原始数据进行标化，遵循下面原则筛选出33个探针（后附33个探针的序列）：（1）fold change≥1.5或≤0.67；（2）复发与未复发组织基因表达量至少有一组60%样品达到sig>100；（3）P≤0.01。探针名称、对应基因及权重系数见表1。33个探针模型对预测本组结直肠癌复发的准确性为81.87%，灵敏度为92.31%，特异度为71.43%。聚类分析结果见图1。根据每个基因表达量进行权重后，得出预测复发的计算公式。具体预测复发的计算公式如下：y=C+（B1*X1…B33*X33)，P=EXP(y)/((1+EXP(y))；C为权重值的常数，C=-160.677788；B为每个基因的权重系数；X为每个探针表达值进行四分法分类后的赋值。根据计算的P值来预测复发的可能性：P<0.5不复发；P>0.5复发。
聚类分析结果见图1，图1是用随机方差模型筛选复发组与未复发组的差异基因的聚类分析图。在图1中，最上方是聚类树状图，可以看出复发、转移的样本和无复发、转移的样本各自聚成一类，说明这33个基因可以很好地把结直肠癌术后复发和不复发样本区分开，聚类树状图下面是样本编号（见表4），右列是本发明33个探针的名称（见表1）。由图1可知，定义复发或死亡为阳性事件：真阳性24例，假阳性14例，真阴性35例，假阴性2例，灵敏度=真阳性/（真阳性+假阴性）=92.31%，特异度=真阴性/（真阴性+假阳性）=71.43%，该图的分析结果表明，在验证组的75例患者中，复发、转移的26个患者中有24个被准确分类(正确率为81.87%)，该验证结果说明本发明的33个基因能对结直肠癌患者术后复发情况作出较为准确的预测。
表1本发明中的33个探针及基因名称
探针 基因名及序列 权重系数（B）
1554997_a_at(SEQ ID No.1) PTGS2(SEQ ID No.34) -11.0416198
1558135_at(SEQ ID No.2) TAF11(SEQ ID No.35) 16.12671852
1562921_at(SEQ ID No.3) ---(SEQ ID No.36) 3.28181847
200632_s_at(SEQ ID No.4) NDRG1(SEQ ID No.37) 10.59258815
203001_s_at(SEQ ID No.5) STMN2(SEQ ID No.38) -4.04311095
203889_at(SEQ ID No.6) SCG5(SEQ ID No.39) 2.406128107
204886_at(SEQ ID No.7) PLK4(SEQ ID No.40) -1.25642099
204932_at(SEQ ID No.8) TNFRSF11B(SEQ ID No.41) 11.6007317
204933_s_at(SEQ ID No.9) TNFRSF11B(SEQ ID No.42) 5.541982747
205828_at(SEQ ID No.10) MMP3(SEQ ID No.43) 12.69666443
205890_s_at(SEQ ID No.11) GABBR1///UBD(SEQ ID No.44) 11.26927618
207808_s_at(SEQ ID No.12) PROS1(SEQ ID No.45) -13.2488985
211653_x_at(SEQ ID No.13) AKR1C2(SEQ ID No.46) 8.136599279
212315_s_at(SEQ ID No.14) NUP210(SEQ ID No.47) -5.59279946
215039_at(SEQ ID No.15) HS2ST1///LOC339524(SEQ ID No.48) 3.613319314
219054_at(SEQ ID No.16) C5orf23(SEQ ID No.49) -8.79254205
219148_at(SEQ ID No.17) PBK(SEQ ID No.50) -13.7184517
220295_x_at(SEQ ID No.18) DEPDC1(SEQ ID No.51) 5.150504039
221703_at(SEQ ID No.19) BRIP1(SEQ ID No.52) 13.16142684
226211_at(SEQ ID No.20) MEG3(SEQ ID No.53) 10.05559041
226661_at(SEQ ID No.21) CDCA2(SEQ ID No.54) -1.65626075
228877_at(SEQ ID No.22) RGL3(SEQ ID No.55) 23.60080996
229331_at(SEQ ID No.23) SPATA18(SEQ ID No.56) -15.2639433
230135_at(SEQ ID No.24) ---(SEQ ID No.57) -5.91686178
232278_s_at(SEQ ID No.25) DEPDC1(SEQ ID No.58) -10.1006422
232315_at(SEQ ID No.26) LOC400713(SEQ ID No.59) 8.163449918
232684_at(SEQ ID No.27) LOC253264(SEQ ID No.60) 9.557375364
234768_at(SEQ ID No.28) ---(SEQ ID No.61) 9.452514754
235229_at(SEQ ID No.29) ---(SEQ ID No.62) -10.5215304
238531_x_at(SEQ ID No.30) ---(SEQ ID No.63) -22.0043751
238629_x_at(SEQ ID No.31) ---(SEQ ID No.64) 0.366964669
241607_at(SEQ ID No.32) LOC730102(SEQ ID No.65) 6.137051958
59437_at(SEQ ID No.33) C9orf116(SEQ ID No.66) 9.00932775
为了去除极值的影响，我们将所有探针的表达值进行四分法分类分别赋值为1、2、3、4；进一步进行二分类Logistic回归分析（我们分析时不将1、2、3、4看作亚变量分析，仍看作连续变量）。Logistic回归分析表如下：
表2回归系数及显著性检验表
Figure GDA00003007547100061
Figure GDA00003007547100071
a.Variable(s)entered on step1:VAR00002,VAR00003,VAR00004,VAR00005,VAR00006,VAR00007,VAR00008,VAR00009,VAR00010,VAR00011,VAR00012,VAR00013,VAR00014,VAR00015,VAR00016,VAR00017,VAR00018,VAR00019,VAR00020,VAR00021,VAR00022,VAR00023,VAR00024,VAR00025,VAR00026,VAR00027,VAR00028,VAR00029,VAR00030,VAR00031,VAR00032,VAR00033,VAR00034.
模型的拟合度非常高（Hosmer和Lemeshow检验要比较的是实际观察频数与预测期望频数之间的差异是否有显著性，其统计量服从卡方分布。一般认为P值大表示模型拟合较好，最大为1，我们的结果为1）。
表3Hosmer和Lemeshow检验
Step Chi-square Df Sig.
1 .000 7 1.000
如图2所示，根据回归方程的结果，来预测复发的可能性，以0.5为临界位的预测：纵坐标为发生频率（样本个体数），横坐标为计算的概率值。当P<0.5为预测不复发；P>0.5为预测复发；1为实际观测不复发，2为实际观测复发。我们发现不复发个体P均小于0.5，而复发个体P均大于0.5。预测准确率为100%。
我们将方程式带入具体的个体观察了一下：计算为无复发的最大值为1.757E-08。灵敏度、特异度和准确度均为100%。
表4方程式对本组实验预测效果（75例）
样品信息 计算值（<0.5为无复发） 观测值（1为无复发，2为复发）
F1047637 2.970E-19 1
F1047640 5.227E-09 1
F1047646_2 1.641E-25 1
F1047652 7.805E-09 1
F1047660 1.444E-32 1
F1047663 5.521E-09 1
F1047666 9.308E-25 1
F1047683 7.318E-53 1
F1047685 2.846E-26 1
F1047687 4.081E-83 1
F1047692 1.001E-18 1
F1047714 2.841E-28 1
F1047716 2.916E-45 1
F1047730 6.156E-32 1
F1134309 8.294E-09 1
F1134381 1.050E-08 1
F1134389 4.396E-09 1
F1134398 2.233E-09 1
F1134416 3.330E-45 1
F1134953 4.975E-27 1
F1135836 2.354E-34 1
F1135842 1.403E-09 1
F1135865 1.757E-08 1
F1136976 1.474E-09 1
F1136979 3.306E-11 1
F1136992 1.872E-32 1
F1136996 8.997E-09 1
F1137000 7.977E-38 1
F1137008 8.815E-15 1
F1137011 8.548E-09 1
F1137077 1.556E-48 1
F1137079 1.067E-08 1
F1137095 4.848E-09 1
F1137102 6.580E-26 1
F1137103 4.711E-09 1
F1137105 1.042E-08 1
F1137106 3.067E-65 1
F1137107 3.330E-09 1
F1137115 2.161E-36 1
F1137274 5.734E-55 1
F1137309 3.489E-09 1
F1137317 1.138E-49 1
F1137321 1.514E-44 1
F1137729 4.147E-38 1
F1137741 6.502E-09 1
F1137752 1.728E-08 1
F1137760 5.098E-13 1
F1137761 1.276E-21 1
F1137764 5.948E-09 1
R1047654 1.000E+00 2
R1047671 1.000E+00 2
R1134938 1.000E+00 2
R1135825 1.000E+00 2
R1137768 1.000E+00 2
D1047631 1.000E+00 2
D1047634 1.000E+00 2
D1047657 1.000E+00 2
D1047677 1.000E+00 2
D1047693 1.000E+00 2
D1047695 1.000E+00 2
D1047713 1.000E+00 2
D1047715 1.000E+00 2
D1134401 1.000E+00 2
D1136978 1.000E+00 2
D1136982 1.000E+00 2
D1137016 1.000E+00 2
D1137074 1.000E+00 2
D1137078 1.000E+00 2
D1137081 1.000E+00 2
D1137090 1.000E+00 2
D1137282 1.000E+00 2
D1137305 1.000E+00 2
D1137739 1.000E+00 2
D1137747 1.000E+00 2
D1137749 1.000E+00 2
从预测公式可以看出，B值（每个基因的权重系数）为正数的基因表达量越高，术后发生肿瘤复发的几率和危险度就越高；反之，B值为负数的基因表达量越高，术后发生肿瘤复发的几率和危险度就越小。
4、在预后判断中的应用
采集待检结直肠癌患者的手术切除癌组织标本，按照前述方法，抽提、纯化RNA样本，并利用基因表达谱技术，检测上述33个特异性探针在该患者肿瘤组织RNA样本中的表达，然后，计算每个探针表达量，再根据预测模型公式，评价该待检患者在手术后发生复发转移的危险度及生存时间。
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Claims (7)

1.一组用于结直肠癌预后的基因，其特征在于，包括SEQ ID No.34～SEQ ID No.66所示核苷酸序列的基因。
2.如权利要求1所述的一组用于结直肠癌预后的基因在制备用于结直肠癌预后的基因芯片中的应用，所述基因芯片包括固相载体和探针，其特征在于，所述探针与待测SEQ IDNo.34～SEQ ID No.66所示基因序列和/或其互补序列进行杂交。
3.如权利要求2所述的应用，其特征在于，所述探针包括下列三组核苷酸序列之一：
(1)SEQ ID No.1～SEQ ID No.33所示序列；
(2)SEQ ID No.1～SEQ ID No.33所示序列中每条序列的互补链；
(3)与SEQ ID No.1～SEQ ID No.33所示的序列中每条序列有至少70％同源性的序列。
4.如权利要求3所述的应用，其特征在于，所述探针包括SEQ ID No.1～SEQ ID No.33所示序列。
5.如权利要求1所述的一组用于结直肠癌预后的基因在制备用于结直肠癌预后的试剂盒中的应用，其特征在于，所述试剂盒包含：与SEQ ID No.34～SEQ ID No.66中至少一个基因序列进行杂交的探针。
6.如权利要求5所述的应用，其特征在于，所述探针包括下列三组核苷酸序列之一：
(1)SEQ ID No.1～SEQ ID No.33所示序列；
(2)SEQ ID No.1～SEQ ID No.33所示序列中每条序列的互补链；
(3)与SEQ ID No.1～SEQ ID No.33所示的序列中每条序列有至少70％同源性的序列。
7.如权利要求6所述的应用，其特征在于，所述探针包括SEQ ID No.1～SEQ ID No.33所示序列。
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