CN112143809A - 一种转移性结肠腺癌的预后标志物、预后风险评估模型及其应用 - Google Patents

一种转移性结肠腺癌的预后标志物、预后风险评估模型及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种转移性结肠腺癌的预后标志物、预后风险评估模型及其应用。所述预后标志物包括预后相关基因LEP、DLX2、CLSTN2或REG3A中的任意一种或至少两种的组合。同时，本发明还提供三种有潜力的转移性结肠腺癌的治疗药物，分别为阿义马林、TTNPB和地屈孕酮。本发明提供的预后标志物与COAD患者的生存显著相关，利用所述预后标志物构建的风险评估模型能够对患者进行风险评估和生存分析，且准确度较高。

Description

一种转移性结肠腺癌的预后标志物、预后风险评估模型及其 应用
技术领域
本发明涉及基因技术和医学领域，涉及一种转移性结肠腺癌的预后标志物、预后风险评估模型及其应用。
背景技术
结肠癌(Colon cancer)是常见的发生于结肠部位的消化道恶性肿瘤，且远处转移(Distant metastasis)在结肠癌相关的死亡中占很大比例。对于转移性结肠癌(metastatic colon carcinoma)，尽管有一些转移性疾病(metastatic disease)的治疗方式可以选择，如以氟嘧啶为基础的化疗(fluoropyrimidine-based chemotherapy)、抗VEGF药物、抗EGFR药物和免疫治疗等，在大多数情况下，转移性结肠癌仍是无法治愈的。
结肠腺癌(Colon adenocarcinoma，COAD)是结肠癌最常见的组织学亚型，，其发生发展涉及环境、基因、细胞类型、细胞信号通路、组织器官、免疫系统的调节等多个复杂的病理过程，且其预后较差。
CN106834531A公开了RGMB基因及其表达产物在结肠腺癌诊治中的应用。实验证明，在正常组织和结肠腺癌组织中RGMB基因及其表达产物存在差异表达，据此可将RGMB基因及其表达产物作为诊断结肠腺癌的生物标志物。另外，本发明体外细胞实验证明干扰RGMB基因表达，可以抑制细胞增殖并促进细胞凋亡，据此可以开发治疗结肠腺癌的药物。
CN107177666A公开了ARFGEF3基因作为生物标志物在结肠腺癌中的应用，该发明首次发现ARFGEF3基因在结肠腺癌患者中表达上调且下调ARFGEF3的表达水平可以改变结肠腺癌细胞的增殖、迁移及侵袭，提示可将ARFGEF3用于开发早期诊断结肠腺癌的产品、治疗结肠腺癌的药物，为精准医疗的推行提供了理论和实验基础。
然而，上述研究主要集中在肿瘤组织和正常组织之间的差异表达调控因子，并未提供仅在转移性COAD中表达的差异基因。而且目前，对结肠腺癌的研究主要集中在预后模型和转移调节因子上。
因此，迫切需要提供一种仅在转移性COAD中表达的基因作为新的生物标志物，为结肠癌的临床治疗和药物的筛选提供基础。
发明内容
鉴于现有技术中存在的问题，本发明提供一种转移性结肠腺癌的预后标志物、预后风险评估模型及其应用。所述预后标志物通过在癌症基因组图谱(The Cancer GenomeAtlas，TCGA)数据库中筛选原发性COAD患者和转移性COAD患者的原发肿瘤的差异表达基因(differentially expressed gene，DEG)谱得到，同时，本发明还提供了3个有潜力的治疗转移性COAD的药物。
为达此目的，本发明采用以下技术方案：
第一方面，本发明提供一种转移性结肠腺癌的预后标志物，所述预后标志物包括预后相关基因LEP、DLX2、CLSTN2或REG3A中的任意一种或至少两种的组合。
优选地，所述预后标志物包括预后相关基因LEP、DLX2和REG3A。
本发明通过癌症基因组图谱和生物信息学分析，得到了四种与COAD患者生存显著相关的预后标志物，即LEP、DLX2、CLSTN2和REG3A；与四个单独的预后相关基因相比，联合基因签名panel对COAD患者具有更好的辨别性能。
同时，所述预后标志物在肿瘤组织中的表达水平明显高于正常组织。LEP、DLX2、CLSTN2和REG3A的表达与COAD中CD8+T细胞、CD4+T细胞、巨噬细胞、中性粒细胞和DC的免疫浸润水平相关，表明这四个预后相关基因的表达水平也可以反映COAD的免疫状态，这在一定程度上解释了LEP、DLX2和CLSTN2是COAD预后不良的预测因素，而REG3A则表明COAD预后较好，远处转移的可能性较低。
第二方面，本发明提供一种转移性结肠腺癌的预后风险评估模型，所述预后风险评估模型采用如第一方面所述的预后标志物进行预测。
优选地，所述预后风险评估模型采用如第一方面所述的预后标志物进行转移性结肠腺癌中的免疫细胞浸润水平和/或免疫标志物表达水平的预测。
LEP、DLX2、CLSTN2和REG3A的表达与COAD中CD8+T细胞、CD4+T细胞、巨噬细胞、中性粒细胞和DC的免疫浸润水平相关，表明这四个预后相关基因的表达水平也可以反映COAD的免疫状态，这在一定程度上解释了LEP、DLX2和CLSTN2是COAD预后不良的预测因素，而REG3A则表明COAD预后较好，远处转移的可能性较低。
优选地，所述免疫细胞包括CD4+T细胞、巨噬细胞、嗜中性白细胞或树突状细胞中的任意一种或至少两种的组合。
作为本发明优选的技术方案，所述预后风险评估模型的输入变量为如第一方面所述的预后标志物的相对表达量。
优选地，所述预后风险评估模型的输入变量为LEP、DLX2和REG3A的相对表达量。
优选地，所述预后风险评估模型的方程式为：
风险评分＝LEP×0.134582+REG3A×(-0.05402)+DLX2×0.211469。
第三方面，本发明提供一种如第二方面所述的预后风险评估模型的构建方法，包括以下步骤：
(1)差异表达分析：根据TCGA数据库筛选原发性结肠腺癌和转移性结肠腺癌患者的差异表达miRNA(differentially expressed miRNA，DEmiRNA)和差异表达基因(differentially expressed gene，DEG)，确定所述差异表达miRNA的潜在靶基因，并将所述差异表达基因与潜在靶基因的重叠部分作为候选的差异表达基因；
(2)功能注释与富集分析：利用生物信息学工具将所述候选的差异表达基因进行KEGG途径富集分析，得到转移相关的差异表达基因；
(3)构建调控miRNA-枢纽基因网络：利用字符串数据库构建结肠腺癌转移相关基因的PPI网络，根据节点度筛选出枢纽基因，并利用Cytoscape构建miRNA-枢纽基因网络；
(4)筛选预后相关基因：根据TCGA数据库对所述枢纽基因进行Kaplan-Meier分析，并对所述枢纽基因和转移相关的差异表达基因的预后价值进行验证，确认得到预后相关基因；
(5)使用逐步多元Cox回归分析建立所述预后风险评估模型。
相比以往集中在肿瘤组织和正常组织之间的差异表达调控因子的研究，本发明中通过比较转移患者和原发患者的原发肿瘤的基因表达谱，筛选出候选的DEGs，利用生物信息学工具对候选的DEGs进行功能注释与富集分析，同时构建调控miRNA-枢纽基因网络，筛选得到预后相关基因作为生物标志物，并建立预后风险评估模型。
作为本发明优选的技术方案，步骤(2)所述转移相关的差异表达基因包括DSG1、CDH9、SLITRK1、CLDN19、PCDHA9、PCDH11Y、PCDHGB7、CLSTN2、REG3A和CLDN18。
优选地，步骤(3)所述枢纽基因包括上调的枢纽基因和下调的枢纽基因。
优选地，所述上调的枢纽基因包括ATP2B3、MMD2、FOXG1、LEP、DSG1、GABRG2、MYO3A、KL、CXCL5、DLX2、SCN1A、LHX9、AQP4、DLX1、ATP2B2、HRH3、ASTN1、SLITRK1和CHRNA4。
优选地，所述下调的枢纽基因包括CXCL11、CXCL9、UGT2B4、SBSN、CRP、IDO1、ALDH1A2、TCHH、SPRR2E、SPRR2B、IVL和ALDH1A2。
第四方面，本发明还提供一种用于评估转移性结肠腺癌预后风险的装置，所述装置包括检测单元和分析单元；
所述检测单元检测样本中如第一方面所述的预后标志物的相对表达量；所述分析单元将如第一方面所述的标志物的相对表达量作为输入变量，输入如第二方面所述的预后风险评估模型，分析和评估转移性结肠腺癌的预后风险。
优选地，所述预后风险评估模型的输入变量为LEP、DLX2和REG3A的相对表达量。
优选地，所述预后风险评估模型的方程式为：
风险评分＝LEP×0.134582+REG3A×(-0.05402)+DLX2×0.211469。
同样的，本发明还提供一种用于评估转移性结肠腺癌预后风险的系统，所述预后风险评估系统的输入变量为如第一方面所述的预后标志物的相对表达量。
第五方面，本发明还提供一种用于治疗转移性结肠腺癌的药物的筛选方法，所述筛选方法包括：
根据TCGA数据库筛选原发性结肠腺癌和转移性结肠腺癌患者的差异表达miRNA和差异表达基因，确定所述差异表达miRNA的潜在靶基因，并将所述差异表达基因与潜在靶基因的重叠部分作为候选的差异表达基因；
将所述候选的差异表达基因作为CMap Pilot数据集的输入文件，使用比较毒物遗传学数据库(Comparative Toxicogenomics Database，CTD)分析所得候选药物与转移性结肠腺癌之间的关系，最终得到用于治疗转移性结肠腺癌的药物。
第六方面，本发明还提供一种用于治疗转移性结肠腺癌的药物，所述药物利用如第一方面所述的预后标志物、如第二方面所述的预后风险评估模型或如第五方面所述的筛选方法筛选得到。
优选地，所述药物包括阿义马林(ajmaline)、TTNPB或地屈孕酮中的任意一种或至少两种的组合。
本发明根据CMap的数据，确定了四种可能针对这些基因的小分子药物ajmaline、TTNPB、地屈孕酮和dicycloverine。由于CMap结果是基于大量细胞类型的小分子扰动，因此，本发明中进一步验证了CTD中四种候选药物与结肠癌之间的关系。在这四种药物中，结果表明有三种药物，包括ajmaline，TTNPB和地屈孕酮，可以治疗结肠癌。
结合现有的技术，以下对这三种潜力药物进行分析：
首先，对于用于治疗高血压的吲哚生物碱ajmaline，目前已知其能够抑制DNA合成、阻滞细胞停留于G2期并促进前列腺癌细胞凋亡；同时，作为电压依赖性Na+通道(voltage-gated Na+channels，VGSCs)阻滞剂，ajmaline优先与心肌Na+通道蛋白(Nav1.5)的开放状态结合。
作为电压依赖性Na+通道(voltage-gated Na+channels，VGSCs)阻滞剂，ajmaline优先与心肌Na+通道蛋白(Nav1.5)的开放状态结合。其中，VGSCs被认为是侵袭性相关蛋白，它们仅在侵袭性肿瘤组织和转移性癌细胞中高表达。具体地说，Nav1.5是一种VGSCs的剪接变体，在体外促进乳腺癌细胞的侵袭和体内转移。因此，VGSCs是一类很有前途的抗转移药物靶点，特别是Nav1.5，这是一种在正常成人组织中不常见的新生儿亚型。
临床上有许多针对Nav1.5的药物，但一些药物具不良反应，如局麻药、抗心律失常药和抗惊厥药，限制了它们在治疗转移性癌症中的应用。目前，研究人员正专注于探索旧药物的合适剂量，并开发新的组织特异性药物，通过抑制VGSCs来治疗转移性癌症。例如，Shilpa等人设计并合成了五个小分子化合物，通过阻断依赖于Nav1.5的内向电流来抑制MDA-MB-231细胞(一种高侵袭性的人类乳腺癌细胞株)的侵袭(详见Dutta S等,Discoveryand evaluation of nNav1.5 sodium channel blockers with potent cell invasioninhibitory activity in breast cancer cells.Bioorg Med Chem(2018)26(9):2428-36.Epub 2018/04/21.doi:10.1016/j.bmc.2018.04.003.PubMed PMID:29673714；PubMedCentral PMCID:PMCPMC5935567.)。
此外，Hatice等报道，低浓度的柚皮素(5μM和10μM)可以通过阻断VGSCs来抑制MAT-LyLu细胞(一种高转移的前列腺癌细胞系)的转移(详见Gumushan Aktas H等,Naringenin inhibits prostate cancer metastasis by blocking voltage-gatedsodium channels.Biomed Pharmacother(2018)106:770-5.Epub 2018/07/11.doi:10.1016/j.biopha.2018.07.008.PubMed PMID:29990870.)。
Michaela等提出，钠通道阻滞性抗癫痫药物苯妥英的剂量达到相当于癫痫治疗剂量(每天60mg/kg)时，可以显著减少原位肿瘤模型中乳腺肿瘤向肝脏、肺部和脾脏的转移(详见Nelson M等,Brackenbury WJ.The sodium channel-blocking antiepileptic drugphenytoin inhibits breast tumour growth and metastasis.Mol Cancer(2015)14:13.Epub 2015/01/28.doi:10.1186/s12943-014-0277-x.PubMed PMID:25623198；PubMedCentral PMCID:PMCPMC4320839.)。
D.T.等人也表明VGSCs在结肠癌细胞中表达可促进其侵袭。此外，Nav1.5抑制剂罗哌卡因可抑制SW620细胞(转移性结肠癌细胞株)的侵袭，抑制剂量为3.8μM(详见Baptista-Hon等.Potent inhibition by ropivacaine of metastatic colon cancer SW620 cellinvasion and NaV1.5 channel function.Br J Anaesth(2014)113 Suppl 1:i39-i48.Epub 2014/05/24.doi:10.1093/bja/aeu104.PubMed PMID:24852501.)。
其次，TTNPB是一种维甲酸类似物，可作为选择性RAR激动剂。据报道，TTNPB的类似物4-羟苄基修饰的TTNPB(4HBTTNPB)可以诱导乳腺癌细胞凋亡(详见Anding AL等,Clagett-Dame M.4-Hydroxybenzyl modification of the highly teratogenicretinoid,4-[(1E)-2-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthalenyl)-1-propen-1-yl]benzoic acid(TTNPB),yields a compound that induces apoptosis inbreast cancer cells and shows reduced teratogenicity.Chem Res Toxicol(2011)24(11):1853-61.doi:10.1021/tx200174n.PubMed PMID:21939267.)。
最后，对于地屈孕酮，只有一例报告称，1例复发性子宫内膜间质肉瘤患者单用地屈孕酮每日10mg治疗，4年零3个月后肿瘤临床消失(详见Akashi D等,Successful use ofdydrogesterone as maintenance therapy in recurrent endometrial stromalsarcoma:a case report.Jpn J Clin Oncol(2013)43(11):1145-9.doi:10.1093/jjco/hyt142.PubMed PMID:24058200.)。
综上所述，有充分的理由相信这三种药物具有治疗COAD的潜力；然而，到目前为止，还没有研究集中这三种药物对于COAD的作用。因此，这三种药物在COAD中的关键分子靶点和治疗作用有待于进一步研究。
第七方面，本发明还提供如第一方面所述的预后标志物、第二方面所述的预后风险评估模型、第四方面所述的装置或如第五方面所述的筛选方法在制备转移性结肠腺癌预后诊断试剂和/或转移性结肠腺癌预后治疗药物中的应用。
与现有技术相比，本发明至少具有以下有益效果：
(1)本发明分析了非远处转移的COAD患者和远处转移的COAD患者之间的DEmiRNAs和DEGs，并通过远处转移相关基因和预后因素之间的重叠代表筛选出一系列潜在的生物标志物和治疗靶点，本发明提供的预后标志物包括LEP、DLX2、CLSTN2或REG3A，所述预后标志物与COAD患者生存显著相关，且其在肿瘤组织中的表达水平明显高于正常组织；
(2)本发明提供的预后风险评估模型，能够很好的对患者进行风险评估，且根据绘制得到的ROC曲线，其AUC为0.672(AUC>0.65)，预后预测的准确度较高，且使用LEP、DLX2、和REG3A三者联合预测时，准确度高于单个基因分别预测；
(3)本发明还提供了三种有潜力的药物用于治疗转移性COAD，基于CMap的数据和四种候选药物与结肠癌之间的关系，确定了ajmaline、TTNPB和地屈孕酮可以用于治疗转移性COAD。
附图说明
图1为实施例1中原发性COAD患者和转移性COAD患者的DEmiRNAs的火山图和热图，其中A图为火山图，B图为热图。
图2为实施例1中原发性COAD患者和转移性COAD患者的DEGs的火山图和热图，其中A图为火山图，B图为热图。
图3为实施例2中候选的DEGs富集分类后涉及的集群示意图。
图4为实施例3中基于低风险组与高风险组的Kaplan-Meier曲线图。
图5为实施例3中组合基因签名panel的ROC曲线图。
图6为实施例3中CLSTN2和REG3A基因在结直肠癌患者中的预后价值分析曲线图，其中，A图为CLSTN2基因的总生存曲线；B图为CLSTN2基因的无转移生存曲线；C图为REG3A的总生存曲线；D图为REG3A的无转移生存曲线。
图7为实施5中LEP、DLX2、CLSTN2和REG3A基因在正常组织和结直肠癌组织中的表达水平示意图，其中A图对应LEP，B图对应DLX2，C图对应CLSTN2，D图对应REG3A。
具体实施方式
下面结合附图并通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案，但下述的实例仅仅是本发明的简易例子，并不代表或限制本发明的权利保护范围，本发明的保护范围以权利要求书为准。
实施例1
本实施例的目的在于筛选原发性COAD和转移性COAD患者的DEGs。
(1)筛选DEmiRNAs及其靶基因
为了从TCGA数据库的miRNA-Seq数据集中筛选DEmiRNAs，本实施例中使用Edger软件包进行了差异表达分析。
在该数据库中，62/379(16.4％)的DEmiRNAs来自M1期患者，317/379(83.6％)来自M0期患者，其中，M0表示未发生远处转移的患者，M1为远处转移患者，得到了临界点|log2FC|>1、p值<0.05的14个DEmiRNAs，所得火山图和热图如图1所示，其中如A图所示，上调的DEmiRNAs 8个，下调的DEmiRNAs 6个，对应热图即B图中显示了具体的miRNA；
具体分析情况如下表1所示，
表1
Figure BDA0002702574240000101
Figure BDA0002702574240000111
同时，利用mirDIP数据库确定了8个上调miRNAs的8918个潜在靶基因和6个下调miRNAs的5354个潜在靶基因。
(2)DEGs的识别
为了从TCGA数据库的mRNA-Seq数据集中获得DEGs，本实施例中同样使用Edger软件包进行了差异表达分析。
在此数据库中，61/391(15.6％)的DEGs来自M1期患者，330/391(84.4％)来自M0期患者。随后，筛选出临界点|log2FC|>1，p值<0.05的1071个DEGs。
所得火山图和热图如图2所示，其中如A图所示，在这些DEGs中有709个DEGs上调，362个DEGs下调，对应热图即B图中显示了M0期和M1期患者不同基因的表达量；
而后确定了DEmiRNAs靶基因和与所述DEGs之间的重叠，得到了127个共同的基因，并将其定义为候选DEGs并进行集中分析。
127个候选DEGs分别为：
TFAP2B、PSG1、DCAF4L2、FOXR2、CHRNA4、XAGE2、SALL3、HRH3、PSG4、SLITRK1、TGM6、UTS2B、SRRM4、MMD2、CDH9、LEP、FBXO40、ATP2B3、UGT3A1、ANKRD34C、HCN4、DACH2、SPOCK3、SLC13A5、DSG1、SCN1A、CNTNAP4、PEX5L、FUT9、AQP4、UNC80、CACNG1、CLDN19、SLC6A2、PCDH11Y、SLC6A15、SLC7A14、FOXG1、PCSK2、CXCL5、LHX9、PLD5、PCDHA9、MGAT5B、GTSF1、CLSTN2、KL、C12orf40、WIPF3、ATCAY、DLX2、FAM133A、DLX1、CSMD3、PCDHGB7、POU6F2、GBX2、SH3GL3、SYT16、KCNN1、KCNJ6、JPH3、PLIN1、CACNG4、GABRG2、ASTN1、SERPINB2、SCEL、SPTSSB、S100Z、DGKB、ERBB4、ALX4、ATP2B2、DUSP9、SVOP、ELFN2、MYO3A、GABRA4、ANGPTL5、DLGAP1、ZNF365、CALML3、TRIM7、ENPEP、UROC1、UGT2B7、ABCG5、RFPL2、FASLG、SMLR1、CYP2C9、CXCL11、HSF5、C2CD4B、TCHH、SERPINA1、GBP5、MUC5B、MYBPC3、SBSN、ALDH1A2、HABP2、REG4、CXCL9、PCSK1、KIF19、PGLYRP3、GPR83、CRP、ENPP7、IDO1、PCA3、KLK12、MUC5AC、IVL、CLDN18、CIB4、SPRR2B、PSAPL1、SPRR2E、SLC10A2、SEMG2、REG3A、REG3G、UGT2B4和PAEP。
实施例2
本实施例的目的在于筛选转移性COAD预后相关基因。
(1)功能注释与富集分析
为了分析DEmiRNAs的富集途径，本实施例中利用DIANA生物信息学工具进行了KEGG途径富集分析。这14个DEmiRNAs显著富集在癌症和转移相关的通路中，如细胞周期、粘附连接和p53信号通路。
此外，在127个候选DEGs的基础上进行了路径和过程富集分析。
前12个涉及的群集如图3所示，分别为：
I、NABA matrisome相关(NABA matrisome associated)；II、前脑神经元分化(forebrain neuron differentiation)；III、细胞-细胞通过质膜粘附分子粘附(Cell-cell adhesion)；IV、皮肤发育(skin development)；V、血液循环(blood circulation)；VI、肽交联(peptide cross-linking)；VII、神经系统(neuronal system)；VIII、前肢形态发生(forelimb morphogenesis)；IX、急性期反应(acute-phase response)；X、激素代谢过程(hormone metabolic process)；XI、葡萄糖醛酸作用(glucuronidation)；XII、胆汁分泌(bile secretion)。
其中，DSG1、CDH9、SLITRK1、CLDN19、PCDHA9、PCDH11Y、PCDHGB7、CLSTN2、REG3A和CLDN18等10个基因被认为是潜在的转移相关DEGs。
(2)PPI网络和调控miRNA-枢纽基因网络的构建
利用字符串数据库构建COAD转移相关基因的PPI网络。来自这个数据库的数据表明，这些基因中的大多数可以相互作用。
根据节点度筛选出前30个枢纽基因：
上调基因分别为：ATP2B3、MMD2、FOXG1、LEP、DSG1、GABRG2、MYO3A、KL、CXCL5、DLX2、SCN1A、LHX9、AQP4、DLX1、ATP2B2、HRH3、ASTN1、SLITRK1和CHRNA4；
下调的枢纽基因依次为：CXCL11、CXCL9、UGT2B4、SBSN、CRP、IDO1、TCHH、SPRR2E、SPRR2B、IVL和ALDH1A2。
利用Cytoscape构建miRNA-枢纽基因网络；
在30个枢纽基因中，发现9个枢纽基因(IVL、UGT3B4、IDO1、CRP、TCHH、ALDH1A2、SPRR2B、SPRR2E和SBSN)可能被上调的miR-431-3p调控，而ALDH1A2也可能被上调的miR-137调控。
此外，MYO3A、CXCL5、LHX9、SCN1A、DSG1、DLX2、DLX1、AQP4、FOXG1、GABRG2和KL等11个枢纽基因可被下调的miR-590-5p调控。
SCN1A可能受miR-3145-5p和miR-374B-3p下调的影响。
下调的miR-588可能调节四个枢纽基因，包括AQP4、FOXG1、LEP和MMD2。
(3)转移性COAD预后相关关键基因的确定
为了筛选预后相关基因，根据TCGA-COAD队列中枢纽基因的表达水平进行了Kaplan-Meier分析。
在30个枢纽基因中，LEP和DLX2两个基因与总体生存率(OS)显著相关，并且这些基因被认为是危险基因，风险比(HR)>1(p值<0.05)。
此外，对于患有M0期疾病的患者，较高的LEP和DLX2水平与OS恶化显著相关(p值<0.05)。但是，对于M1期患者，LEP的表达对OS无明显影响，而DLX2的高表达与OS差显著相关(p值<0.05)。
使用GEPIA数据库验证LEP和DLX2的预后价值。
结果表明，LEP表达较高的COAD患者的OS和无病生存期(DFS)较差(p值<0.05)；具有较高DLX2表达的COAD患者的OS较差(p值<0.05)，但DLX2表达对DFS无明显影响。
同时，通过对10种与转移相关的DEGs在结直肠癌患者中的预后作用分析可知，CLSTN2的高表达与较差的OS和无转移生存期(MFS)显著相关(p值<0.05)。相反，REG3A的高表达与更好的OS和MFS显著相关(p值<0.05)。
因此，本实施例中确认了转移性COAD预后相关基因LEP、DLX2、CLSTN2和REG3A为预后标志物。
实施例3
本实施例使用预后标志物进行风险评分和生存分析，并对单个基因与组合的基因签名panel(signature panel)的性能进行了比较。
(1)使用逐步多元Cox回归分析建立具有COAD预后价值的基因签名panel，根据结果，每个患者的风险评分系统计算如下：
风险评分＝LEP×0.134582+REG3A×(-0.05402)+DLX2×0.211469；
之后根据中位风险评分将患者分类为低风险(n＜178)或高风险(n＞178)组。
如图4所示，与低风险组相比，高风险组患者的生存期明显较差(对数秩检验，p值为0.01692，p值<0.05)。
为了评估风险评分的预后价值，本实施例中还绘制了OS 5年时的ROC曲线并计算了AUC值。
从图5中可以看出，五年期AUC为0.672(AUC>0.65)，显示OS(overall survival)的预测准确性更高。
同样，基于每个样品的风险评分，绘制了OS 5年时的ROC曲线。LEP，DLX2，CLSTN2和REG3A的5年AUC分别为0.638、0.622、0.5和0.62(AUC<0.65)，表明组合的基因签名panel在评估COAD患者的预后方面表现更好。
(2)四种预后相关基因的功能富集与相关疾病分析
图6显示了关键基因CLSTN2和REG3A与COAD患者的预后相关。此外，同样的，LEP、DLX2的表达量与COAD患者的预后也密切相关。
为了更多地了解这四个基因，本实施例中还分析了它们与生物学过程、分子功能和细胞成分相关的GO富集。
由分析结果可知，LEP和REG3A都参与了细胞外空间的调节；DLX2参与调控DNA结合相关过程、转录和细胞分化；CLSTN2通过质膜粘附分子参与同嗜性细胞的粘附。随后，利用CTD来分析与这些基因相关的疾病，结果显示这四个基因都与结肠肿瘤有关。
实施例4
本实施例用于研究四种预后相关基因的表达与COAD中的免疫浸润水平和免疫标志物之间的关系。
由于肿瘤的微环境，尤其是免疫细胞在转移中起着重要的作用，本实施例中探讨了这四个基因的表达是否与COAD中的免疫细胞和免疫相关标记有关。
1、对于免疫细胞，LEP表达水平与CD4+T细胞(r＝0.244，p值＝7.65e-07)，巨噬细胞(r＝0.434，p值＝6.07e-20)和嗜中性白细胞(r＝0.332，p值＝8.77e-12)和树突状细胞(DC)(r＝0.361，p值＝8.73e-14)的浸润水平显著正相关；
DLX2表达水平与B细胞，CD4+T细胞和DCs的浸润水平之间存在弱相关性；CLSTN2表达水平与CD4+T细胞(r＝0.44，p值＝2.00e-20)，巨噬细胞(r＝0.405，p值＝2.33e-17)和DCs(r＝0.266，p值＝6.01e-08)的浸润水平之间存在显著正相关；
另一方面，REG3A表达水平与COAD中CD4+T细胞和巨噬细胞的浸润水平呈弱负相关。
2、关于转移相关的免疫标志物，通过纯度进行相关性调整后，结果表明LEP表达水平与22个与转移相关的标志物中的18个免疫标志物呈显著正相关；DLX2和CLSTN2表达水平分别与11和16个免疫标记呈显著正相关；然而，在22种与转移相关的免疫标志物中，REG3A表达水平与两个免疫标志物显著正相关，而与COAD中的三个免疫标志物显著负相关。
实施例5
本实施例中分析四种预后相关基因在结直肠癌中的表达水平。
为了更好地了解这些预后相关基因作为药物靶标的潜力，本实施例中使用ONCOMINE 4.5数据库分析了它们在正常组织和结直肠癌组织中的表达水平。
所得结果如图7所示，其中A图表示LEP、B图表示DLX2、C图表示CLSTN2、D图表示REG3A；
结果表明，这四个基因的mRNA表达水平在结直肠癌组织中明显高于正常组织(p值＜0.01)，LEP，DLX2、CLSTN2和REG3A的折叠差异(fold change)分别为1.216、1.708、1.163和3.069。
尽管LEP，DLX2和CLSTN2的折叠差异在2之内，但基于mRNA表达，它们在前20％内排名的为：LEP过表达基因排名在前20％，DLX2过表达基因排名在前11％，CLSTN2过表达基因排名在前14％。此外，大肠癌组织中的REG3A表达水平显着高于正常结肠组织。
目前，根据研究仅知晓LEP可促进癌细胞迁移和侵袭，DLX2的增加提示Ki67高表达的前列腺癌患者的具有转移风险，CLSTN2与骨肉瘤的发生和肺转移有关。
REG3A在胃癌和结直肠癌中被发现促进细胞增殖。REG3A与大肠癌患者的良好生存相关，并且与无远处转移的患者(M0)相比，在有远处转移的患者(M1)的原发肿瘤中REG3A的表达下调。与此结果一致的是，REG3A在胃癌中是一种肿瘤抑制因子，而REG3A过表达可通过磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/Akt-GSK3信号通路轴抑制胃癌细胞的侵袭和增殖，促进胃癌细胞凋亡。从这个角度看，REG3A可能促进肿瘤细胞的增殖，但间接抑制转移的级联反应。
通过分析较大的数据库和进行体外和体内实验，可以更好地理解这四个基因在大肠癌转移中的作用。肿瘤的发展可以由细胞毒性的先天免疫细胞和获得性免疫细胞来控制。然而，癌细胞进化出不同的机制，模仿外周免疫耐受以避免杀肿瘤攻击。此外，越来越多的证据表明，肿瘤浸润的免疫细胞可以促进转移级联反应，从而影响临床结果。
实施例6
本实施例中通过候选的DEGs预测COAD的潜在治疗药物。
鉴于远处转移与癌症患者的生存之间密切相关，本实施例中推测影响转移患者DEGs的药物可能在癌症治疗中发挥抗肿瘤作用。
在127个候选DEGs中，49个上调基因和27个下调基因被选择作为CMap Pilot数据集的输入文件。
结果有四种化合物(评分≤-0.75，p值<0.05，非无效百分比>50)被认为是候选药物，具体包括：
(1)阿义马林(ajmaline)，IA类抗心律不齐药物，可用于诊断(未用于治疗)引起怀疑患有心电图改变的Brugada综合征患者；(2)TTNPB，一种合成的类维生素A，可作为视黄酸受体(RAR)的选择性激动剂；(3)地屈孕酮(Dydrogesterone)，孕激素药物，用于治疗月经和经前疾病，子宫内膜异位，不育和其他疾病；(4)二环过磷酸氢二钠(Dicycloverine)，也称为二环明，一种用于治疗肠易激综合症(IBS)的抗胆碱能药物。
使用CTD研究了这四种化合物与癌症之间的关系，结果表明ajmaline，TTNPB和地屈孕酮可以靶向结肠肿瘤。
申请人声明，以上所述仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，所属技术领域的技术人员应该明了，任何属于本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到的变化或替换，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。

Claims (10)

1.一种转移性结肠腺癌的预后标志物，其特征在于，所述预后标志物包括预后相关基因LEP、DLX2、CLSTN2或REG3A中的任意一种或至少两种的组合。
2.根据权利要求1所述的预后标志物，其特征在于，所述预后标志物包括预后相关基因LEP、DLX2和REG3A。
3.一种转移性结肠腺癌的预后风险评估模型，其特征在于，所述预后风险评估模型采用如权利要求1或2所述的预后标志物进行预测；
优选地，所述预后风险评估模型采用如权利要求1或2所述的预后标志物进行转移性结肠腺癌中的免疫细胞浸润水平和/或免疫标志物表达水平的预测；
优选地，所述免疫细胞包括CD4+T细胞、巨噬细胞、嗜中性白细胞或树突状细胞中的任意一种或至少两种的组合。
4.根据权利要求3所述的预后风险评估模型，其特征在于，所述预后风险评估模型的输入变量为如权利要求1或2所述的预后标志物的相对表达量；
优选地，所述预后风险评估模型的输入变量为LEP、DLX2和REG3A的相对表达量；
优选地，所述预后风险评估模型的方程式为：
风险评分＝LEP×0.134582+REG3A×(-0.05402)+DLX2×0.211469。
5.一种如权利要求3或4所述的预后风险评估模型的构建方法，其特征在于，所述构建方法包括以下步骤：
(1)差异表达分析：根据癌症基因组图谱数据库筛选原发性结肠腺癌和转移性结肠腺癌患者的差异表达miRNA和差异表达基因，确定所述差异表达miRNA的潜在靶基因，并将所述差异表达基因与潜在靶基因的重叠部分作为候选的差异表达基因；
(2)功能注释与富集分析：利用生物信息学工具将所述候选的差异表达基因进行KEGG途径富集分析，得到转移相关的差异表达基因；
(3)构建调控miRNA-枢纽基因网络：利用字符串数据库构建结肠腺癌转移相关基因的PPI网络，根据节点度筛选出枢纽基因，并利用Cytoscape构建miRNA-枢纽基因网络；
(4)筛选预后相关基因：根据癌症基因组图谱数据库对所述枢纽基因进行Kaplan-Meier分析，并对所述枢纽基因和转移相关的差异表达基因的预后价值进行验证，确认得到预后相关基因；
(5)使用逐步多元Cox回归分析建立所述预后风险评估模型。
6.根据权利要求5所述的构建方法，其特征在于，步骤(2)所述转移相关的差异表达基因包括DSG1、CDH9、SLITRK1、CLDN19、PCDHA9、PCDH11Y、PCDHGB7、CLSTN2、REG3A和CLDN18；
优选地，步骤(3)所述枢纽基因包括上调的枢纽基因和下调的枢纽基因；
优选地，所述上调的枢纽基因包括ATP2B3、MMD2、FOXG1、LEP、DSG1、GABRG2、MYO3A、KL、CXCL5、DLX2、SCN1A、LHX9、AQP4、DLX1、ATP2B2、HRH3、ASTN1、SLITRK1和CHRNA4；
优选地，所述下调的枢纽基因包括CXCL11、CXCL9、UGT2B4、SBSN、CRP、IDO1、ALDH1A2、TCHH、SPRR2E、SPRR2B、IVL和ALDH1A2。
7.一种用于评估转移性结肠腺癌预后风险的装置，其特征在于，所述装置包括检测单元和分析单元；
所述检测单元检测样本中如权利要求1或2所述的预后标志物的相对表达量；
所述分析单元将如权利要求1或2所述的标志物的相对表达量作为输入变量，输入如权利要求3或4所述的预后风险评估模型，分析和评估转移性结肠腺癌的预后风险。
8.一种用于治疗转移性结肠腺癌的药物的筛选方法，其特征在于，所述筛选方法包括：
根据癌症基因组图谱数据库筛选原发性结肠腺癌和转移性结肠腺癌患者的差异表达miRNA和差异表达基因，确定所述差异表达miRNA的潜在靶基因，并将所述差异表达基因与潜在靶基因的重叠部分作为候选的差异表达基因；
将所述候选的差异表达基因作为CMap Pilot数据集的输入文件，使用比较毒物遗传学数据库分析所得候选药物与转移性结肠腺癌之间的关系，最终得到用于治疗转移性结肠腺癌的药物。
9.一种用于治疗转移性结肠腺癌的药物，其特征在于，所述药物利用如权利要求1或2所述的预后标志物、如权利要求3或4所述的预后风险评估模型或如权利要求8所述的筛选方法筛选得到；
优选地，所述药物包括阿义马林、TTNPB或地屈孕酮中的任意一种或至少两种的组合。
10.如权利要求1或2所述的预后标志物、权利要求3或4所述的预后风险评估模型、权利要求7所述的装置或如权利要求8所述的筛选方法在制备转移性结肠腺癌预后诊断试剂和/或转移性结肠腺癌预后治疗药物中的应用。
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