CN107885973A - 一种dna修复基因在大肠癌中的临床研究方法 - Google Patents

一种dna修复基因在大肠癌中的临床研究方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种DNA修复基因在大肠癌中的临床研究方法，包括数据下载和预处理、DNA修复基因表达谱聚类分析、预处理筛选潜在变化的DNA修复基因、筛选影响预后的DNA修复基因、风险评估模型的建立和评估、风险评估模型与临床特征之间的关联分析、风险评估模型显著性相关的临床特征分层分析、驱动基因功能富集分析等步骤，通过表达谱对DNA修复基因进行分析和挖掘找到了16个影响大肠癌预后的关键DNA修复基因，其表达异常的就会影响病人的生存时间；同时，通过16个DNA修复基因的构建了风险评估模型，该风险评估模型对预后具有较好的分类效果，其共包含9个DNA修复基因，外部数据验证这9个DNA修复基因对预后存在显著的影响。

Description

一种DNA修复基因在大肠癌中的临床研究方法
技术领域
本发明涉及到临床医学技术领域，具体为一种DNA修复基因在大肠癌中的临床研究方法。
背景技术
结肠癌(colon cancer)是最常见的恶性肿瘤之一。结直肠癌作为男性中第三大常见的肿瘤，女性中第二常见的肿瘤，在过去的几年里，伴随外科手术、放化疗、分子靶向生物治疗的进步和疾病的早期检测，结直肠癌的生存预后得到了显著提高。但结直肠癌患者的长期预后仍然令人失望，特别是晚期大肠癌的5年总生存率只有19％或更低，DNA修复相关基因主要参与修复内外环境因素所致的DNA损伤。这类基因的突变可直接造成DNA修复能力的缺陷或低下，致使体内DNA损伤不断积累，最终增加癌变风险。
近年来已证实大肠癌的发生与诸多癌基因和抑癌基因及其产物的表达或结构异常密切相关，从细胞分子水平深入研究大肠癌的发生发展机制，特别是从基因水平上研究寻找结大肠癌相关基因，对大肠癌的诊断、治疗和预防发挥着重要的作用。目前已探索了许多与大肠癌相关的基因及其蛋白质产物，早期发现这些基因及标志物为探讨大肠癌发病机理开辟了新途径，更加能够揭示肿瘤组织的生长活性在肿瘤生长、浸润和转移方面的作用，从而更加准确地指导临床治疗，判断预后。
发明内容
本发明的目的在于提供一种DNA修复基因在大肠癌中的临床研究方法，整合表达谱数据分析DNA修复基因在大肠癌中的作用和预后价值，筛选影响大肠癌的预后的关键DNA修复基因，以解决上述背景技术中提出的问题。
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：
一种DNA修复基因在大肠癌中的临床研究方法，包括如下步骤：
S1：数据下载和预处理：从GEO数据库获取表达谱数据，并对数据进行标准化处理，再将探针对应到基因上，除去空载探针，多个探针对应到一个基因的取均值，最终筛选出具有表达水平的DNA修复基因表达谱；
S2：DNA修复基因表达谱聚类分析：通过无监督聚类方法对DNA修复基因的表达谱进行聚类，筛选DNA修复基因表达模式不同的样本，进一步的分析不同的表达模式下的样本的预后差异；
S3：预处理筛选潜在变化的DNA修复基因：包括基因在各样本中表达水平的中位数和方差；
S4：筛选影响预后的DNA修复基因：将得到的在疾病样本中潜在变化的基因使用R包survival分别做单因素生存分析，选择显著性水平p＜0.05的基因作为影响预后的DNA修复基因；
S5：风险评估模型的建立和评估：采用多因素cox回归，基于回归系数，组合通过回归系数加权的基因表达建立病人风险评估系统，得出每个病人的风险值进行评估；
S6：风险评估模型与临床特征之间的关联分析：根据风险评估系统，计算样本的风险得分，以风险得分中位数为界限，将样分为高风险和低风险类型，并结合样本对应的各个临床信息，分析风险得分与各个临床特征之间的关系；
S7：风险评估模型显著性相关的临床特征分层分析：根据步骤S6的分析结果，对筛选得到的与高低风险显著相关的临床特征进行分层分析，观察模型中的基因在高低风险组中的表达情况；
S8：使用ROC(Receiver Operating Characteristic)曲线和AUC常来评价风险评估模型的优劣；
S9：驱动基因功能富集分析：将各亚型的驱动基因使用R包clusterProfiler做功能富集分析，观察驱动基因参与KEGG通路；
S10：外部数据验证驱动基因的临床意义：使用TCGA的RNASeq数据，包括379个样本以及临床随访信息，使用这套数据验证模型基因对预后的影响。
优选的，所述步骤S1中获取的表达谱数据包含149个人类大肠癌患者样本，表达谱平台为Affymetrix Human Genome U133 Plus 2.0 Array，从KEGG中共找到248个DNA修复相关的基因，并从过去的相关报道中获取181个DNA修复相关的基因，共得到429个DNA修复基因。
优选的，所述步骤S3中具体的筛选条件为A基因在各样本中表达水平的中位数大于所有DNA修复基因在各样本中表达水平的中位数的20％，以及A基因在各样本中表达水平的方差高于所有DNA修复基因在各样本中的表达水平的20％。
优选的，所述步骤S4中单因素生存分析为根据试验或调查得到的数据对生物或人的生存时间进行分析和推断，研究生存时间和结局与众多影响因素间关系及其程度大小的方法。
优选的，所述步骤S5中的风险值是基于经过回归系数加权后mRNA表达值的线性组合，每个病人的风险评估值按照下面的方法进行打分：
Risk score＝βgene1*Exprgene1+βgene1*Exprgene1+…+βgene1
*Exprgene1
并利用在训练集中训练得到β值去评估验证集中癌症病人风险。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
本DNA修复基因在大肠癌中的临床研究方法，通过表达谱对DNA修复基因进行分析和挖掘找到了16个影响大肠癌预后的关键DNA修复基因，其表达异常的就会影响病人的生存时间；同时，通过16个DNA修复基因的构建了风险评估模型，该风险评估模型对预后具有较好的分类效果，其共包含9个DNA修复基因，外部数据验证这9个DNA修复基因对预后存在显著的影响。
附图说明
图1为本发明的整体流程图；
图2为本发明DNA修复基因的表达谱聚类分析图，其中，A图DNA修复基因的表达谱聚类分析，横轴代表样本，纵轴代表基因，聚类距离使用欧式距离聚类；B图为聚类后两种表达模式的样本的预后差异分析；
图3为本发明风险得分与临床特征的关系图，其中为9个疾病预后特征基因构建的预后风险模型，横轴为样本；A：样本风险得分排序；B：A图中不同风险得分对应的疾病预后生存时间，绿色表示随访时未死亡，红色表示已死亡；C图：A图中的不同风险得分下对应样本在4个特征基因中的表达水平；
图4为本发明的风险评估模型与临床特征之间的关联分析图，其中A图为九个基因在高低风险组中的表达差异分析，使用的是‘Mann-Whitney’test检验，B图高低风险组的预后差异结果，使用的是logrank test检验；
图5为本发明的打分模型的ROC分析筛选最佳的分类阈值图，其中A：风险打分模型的ROC曲线；B：根据最优阈值对样本进行高低风险分类后的预后差异分析；
图6为本发明的基因功能富集分析图，图为九个基因的功能富集结果；
图7为本发明独立数据集验证图，其中，TCGA数据集验证九个基因的预后模型，A：九个基因的预后模型的AUC曲线；B：预后模型的K-M曲线。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
参阅图1，本发明实施例中：一种DNA修复基因在大肠癌中的临床研究方法，包括如下步骤：
第一步：数据下载和预处理：从GEO数据库获取表达谱数据GSE17536[PMID：22115830]，包含149个人类大肠癌患者样本，表达谱平台为Affymetrix Human GenomeU133 Plus 2.0 Array。从KEGG中共找到248个DNA修复相关的基因，从过去的报道中得到了181个DNA修复相关的基因，共得到429个DNA修复基因。数据的预处理如下：下载GEO数据集中已经经过标准化的数据，进一步将探针对应到基因上，除去空载探针，多个探针对应到一个基因的取均值，最终筛选出具有表达水平的DNA修复基因表达谱；
第二步：DNA修复基因表达谱聚类分析：为了观察DNA修复基因在大肠癌中的表达模式，使用无监督聚类方法对DNA修复基因的表达谱进行聚类，筛选DNA修复基因表达模式不同的样本，进一步的分析不同的表达模式下的样本的预后差异；
第三步：预处理筛选潜在变化的DNA修复基因：相同的疾病类型不同的病人有着不同的预后结果，这些都因基因表达水平不同而不同，病人的基因表达水平不同导致不一样的预后风险，首先筛选基因在各个病人中变化较大的基因，筛选条件如下：
(1)A基因在各样本中表达水平的中位数大于所有DNA修复基因在各样本中表达水平的中位数的20％；
(2)A基因在各样本中表达水平的方差高于所有DNA修复基因在各样本中的表达水平的20％；
第四步：筛选影响预后的DNA修复基因：基因表达水平变化影响病人的生存时间；生存分析(Survival analysis)是指根据试验或调查得到的数据对生物或人的生存时间进行分析和推断，研究生存时间和结局与众多影响因素间关系及其程度大小的方法，也称生存率分析或存活率分析；将得到的在疾病样本中潜在变化的基因使用R包Survival分别做单因素生存分析，选择显著性水平p＜0.05的基因作为影响预后的DNA修复基因；
第五步：风险评估模型的建立和评估：基于之前得到的影响预后的DNA修复基因，采用多因素cox回归，基于回归系数，组合通过回归系数加权的基因表达建立病人风险评估系统，得出每个病人的风险值；风险值是基于经过回归系数加权后mRNA表达值的线性组合；每个病人的风险评估值按照下面的方法进行打分：
Risk score＝βgene1*Exprgene1+βgene1*Exprgene1+…+βgene1
*Exprgene1
同时利用在训练集中训练得到β值去评估验证集中癌症病人风险；
第六步：风险评估模型与临床特征之间的关联分析：根据风险评估系统，计算样本的风险得分，以风险得分中位数为界限，将样分为高风险和低风险类型，并结合样本对应的各个临床信息，分析风险得分与各个临床特征之间的关系；
第七步：风险评估模型显著性相关的临床特征分层分析：根据前一步的分析结果，对筛选得到的与高低风险显著相关的临床特征进行分层分析，观察模型中的基因在高低风险组中的表达情况；
第八步：使用ROC(Receiver Operating Characteristic)曲线和AUC常来评价风险评估模型的优劣；
第九步：驱动基因功能富集分析：将各亚型的驱动基因使用R包clusterProfiler做功能富集分析，观察驱动基因参与KEGG通路；
第十步：外部数据验证驱动基因的临床意义：使用TCGA的RNASeq数据，包括379个样本以及临床随访信息，使用这套数据验证模型基因对预后的影响。
基于上述方案，提供具体的实施例，实施例一：：
通过整合KEGG的DNA修复通路的基因和文献报道的基因最终得到了429个DNA修复相关的基因，进一步的整合表达谱数据最终得到了216个有表达的DNA修复基因，通过对DNA修复基因的表达谱聚类分析发现这些基因的表达能够将样本分成两组，通过Kaplan-meier生存分析发现这些两组样本具有显著的预后差异，进一步的分析这些基因的临床作用筛选出对预后有影响的基因共16个，进一步根据16个基因的表达谱通过多因素cox回归，建立风险评估模型，最终得到九个基因的风险打分模型：
Risk score＝-1.6*ExprPNKP+0.64*ExprREV3L+0.7*ExprPARP2
-0.88*ExprPARP2-1.29*ExprREV1+0.84*ExprFANCL
-0.74*ExprCCNL1+0.93*ExprERCC5+0.76*ExprJUNB
进一步的根据风险评估模型对样本进行风险评估发现风险得分越高的样本死亡风险越大，通过风险评估得分中位数对样本进行分类发现得分高的一组预后显著低于得分低的一组，得分高的一组中显著富集着癌症晚期病人，并且通过单因素预后分析发现得分高的一组中预后显著偏差；进一步分析九个基因在两组中的表达水平发现JUNB、ERCC5、PARP2、FANCL、REV1、REV3L、CCNL1基因在高风险组中表达水平显著升高，PNKP、PARP3在高风险组中表达水平显著降低，这暗示了这个风险评估模型能够有效的对样本的预后进行评估；使用R包SurvivalROC对风险评估系统进行ROC分析发现风险评估系统的AUC曲线线下面积为0.722，这说明该系统具有良好的预后分类效果；通过KEGG富集分析显示9个基因显著富集到4个KEGG pathway中，其中REV3L、REV1、FANCL三个基因富集Fanconi anemiapathway中、PARP2和PARP3富集到了Base excision repair、Apoptosis、Necroptosis中，说明这九个基因在DNA修复、细胞凋亡过程中起着重要的作用，最后选择了TCGA数据集验证这9个基因对预后的影响，发现多因素生存分析结果显著性分别为0.00255，AUC线下面积为0.675，明这9个基因在大肠癌临床预后中的有效性。
实施例二：
第一步：从GEO下载表达谱数据共得到149个大肠癌样本一共54675个探针的表达值，筛选出大肠癌样本并结合DNA修复基因到216个有表达值的基因，得149个样本；
第二步：DNA修复基因的表达谱聚类分析，通过对DNA修复基因的表达谱无监督聚类分析如图2A所示，从图中可以看出DNA修复基因在疾病样本中存在两种表达模式，进一步的分析两种表达模式下的样本的预后差异如如图2A所示，从图中可以看出两种表达模式下的样本存在显著的预后差异，这提示了DNA修复基因与大肠癌的发生发展有关(参阅图2)；
第三步：根据筛选条件从216个DNA修复基因中共筛选出有177个在各个样本中变化较大的基因，进一步的对这些基因做单因素生存分析共得到16个显著影响预后基因，将这16个作为影响预后的关键DNA修复基因如下表1所示：
表1：单因素生存分析得到的显著影响预后的DNA修复基因
第四步：再对16个基因做多因素cox回归分析，最终筛选得到9个gene构建风险评估系统：
Risk score＝-1.6*ExprPNKP+0.64*ExprREV3L+0.7*ExprPARP2
-0.88*ExprPARP2-1.29*ExprREV1+0.84*ExprFANCL
-0.74*ExprCCNL1+0.93*ExprERCC5+0.76*ExprJUNB
模型中9个基因的信息如表2所示，该模型的一致性指数为Concordance＝0.697，由此可以说明模型具有较高的可靠性；
表2：筛选得到的构建风险评估模型的基因信息列表
第五步：风险得分与临床特征的关系：首先根据风险评估模型进行计算每个样本的风险得分，观察不同风险得分下的基因表达情况和预后情况如图3所示，从图中随着风险得分的增加，病人的死亡风险变大，随着风险得分的增加，JUNB、ERCC5、PARP2、FANCL、REV1、REV3L、CCNL1基因随着风险得分的增加表达水平变高，PNKP、PARP3随着风险得分的变大表达水平逐渐降低(参阅图3)；
第六步：风险评估模型与临床特征之间的关联分析：根据风险评估系统，计算测试集合验证集样本的风险得分，以风险得分中位数为界限，将样分为高风险和低风险类型，分析高低风险类型的病人中这九个基因的差异如图4A所示，从图中可以看出这9个基因在高低风险病人中的表达具有显著差异；进一步结合样本对应的预后随访信息，分析高低风险病人的预后差异如图4B所示，从中可以看出高低风险组病人的预后存在显著性差异，显著性p值为2e-5；进一步统计High risk组和Low risk组中Stage的分布(参阅图4、表4)；
从图中可以看出High risk组中StageIV样本28.1％显著高于Low risk组15.9％，Fisher exact test p值为0.038，这提示了这个风险评估模型能够显著的区分病人的预后；
Table 4：Hish risk和Low risk组中各Stage的分布情况
第七步：打分模型的ROC分析筛选最佳的分类阈值：根据风险评估系统，计算测试集合验证集样本的风险得分，使用R包survivalROC对风险评估系统进行ROC分析，结果如图5A所示，从图中可以看出AUC线下面积为0.722，进一步的选择最佳的阈值-1.322302对样本进行分类，并对分类后样本进行预后差异分析如图5B所示，从图中可以看出高低风险组的预后存在显著的差异。
第八步：模型中基因功能富集分析：将得到的模型中的9个基因使用clusterProfiler做KEGG通路富集分析，结果图6所示，从图中可以看出9个基因显著富集到4个KEGG pathway中，其中REV3L、REV1、FANCL三个基因富集Fanconi anemia pathway中、PARP2和PARP3富集到了Base excision repair、Apoptosis、Necroptosis中；说明这九个基因在DNA修复、细胞凋亡过程中起着重要的作用。
第九步：独立数据集验证：为了验证这9个基因与大肠癌预后相关具有可重复性和可移植性，从TCGA下载另外一套独立验证数据集用于生存分析。其中包括有随访信息的379个大肠癌患者样本；对九个DNA修复基因做多因素生存分析结果如图7所示，从图中可以看出9个DNA修复基因在验证数据集中也具有很好的分类效果，对疾病的预后的分类都非常的显著，进一步说明所筛选的9个疾病关键基因是显著影响大肠癌预后的关键基因。
综上所述，本DNA修复基因在大肠癌中的临床研究方法，通过表达谱对DNA修复基因进行分析和挖掘找到了16个影响大肠癌预后的关键DNA修复基因，其表达异常的就会影响病人的生存时间；同时，通过16个DNA修复基因的构建了风险评估模型，该风险评估模型对预后具有较好的分类效果，其共包含9个DNA修复基因，外部数据验证这9个DNA修复基因对预后存在显著的影响。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (5)

1.一种DNA修复基因在大肠癌中的临床研究方法，其特征在于，包括如下步骤：
S1：数据下载和预处理：从GEO数据库获取表达谱数据，并对数据进行标准化处理，再将探针对应到基因上，除去空载探针，多个探针对应到一个基因的取均值，最终筛选出具有表达水平的DNA修复基因表达谱；
S2：DNA修复基因表达谱聚类分析：通过无监督聚类方法对DNA修复基因的表达谱进行聚类，筛选DNA修复基因表达模式不同的样本，进一步的分析不同的表达模式下的样本的预后差异；
S3：预处理筛选潜在变化的DNA修复基因：包括基因在各样本中表达水平的中位数和方差；
S4：筛选影响预后的DNA修复基因：将得到的在疾病样本中潜在变化的基因使用R包survival分别做单因素生存分析，选择显著性水平p＜0.05的基因作为影响预后的DNA修复基因；
S5：风险评估模型的建立和评估：采用多因素cox回归，基于回归系数，组合通过回归系数加权的基因表达建立病人风险评估系统，得出每个病人的风险值进行评估；
S6：风险评估模型与临床特征之间的关联分析：根据风险评估系统，计算样本的风险得分，以风险得分中位数为界限，将样分为高风险和低风险类型，并结合样本对应的各个临床信息，分析风险得分与各个临床特征之间的关系；
S7：风险评估模型显著性相关的临床特征分层分析：根据步骤S6的分析结果，对筛选得到的与高低风险显著相关的临床特征进行分层分析，观察模型中的基因在高低风险组中的表达情况；
S8：使用ROC(Receiver Operating Characteristic)曲线和AUC常来评价风险评估模型的优劣；
S9：驱动基因功能富集分析：将各亚型的驱动基因使用R包clusterProfiler做功能富集分析，观察驱动基因参与KEGG通路；
S10：外部数据验证驱动基因的临床意义：使用TCGA的RNASeq数据，包括379个样本以及临床随访信息，使用这套数据验证模型基因对预后的影响。
2.如权利要求1所述的一种DNA修复基因在大肠癌中的临床研究方法，其特征在于，所述步骤S1中获取的表达谱数据包含149个人类大肠癌患者样本，表达谱平台为AffymetrixHuman Genome U133 Plus 2.0 Array，从KEGG中共找到248个DNA修复相关的基因，并从过去的相关报道中获取181个DNA修复相关的基因，共得到429个DNA修复基因。
3.如权利要求1所述的一种DNA修复基因在大肠癌中的临床研究方法，所述步骤S3中具体的筛选条件为A基因在各样本中表达水平的中位数大于所有DNA修复基因在各样本中表达水平的中位数的20％，以及A基因在各样本中表达水平的方差高于所有DNA修复基因在各样本中的表达水平的20％。
4.如权利要求1所述的一种DNA修复基因在大肠癌中的临床研究方法，所述步骤S4中单因素生存分析为根据试验或调查得到的数据对生物或人的生存时间进行分析和推断，研究生存时间和结局与众多影响因素间关系及其程度大小的方法。
5.如权利要求1所述的一种DNA修复基因在大肠癌中的临床研究方法，所述步骤S5中的风险值是基于经过回归系数加权后mRNA表达值的线性组合，每个病人的风险评估值按照下面的方法进行打分：
Risk score＝βgene1*Exprgene1+βgene1*Exprgene1+…+βgene1*Exprgene1
并利用在训练集中训练得到β值去评估验证集中癌症病人风险。
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