CN110305964A - 一种前列腺癌患者预后复发风险预测标志工具及其风险评估模型的建立 - Google Patents

一种前列腺癌患者预后复发风险预测标志工具及其风险评估模型的建立 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种前列腺癌患者预后复发风险预测标志工具及其风险评估模型的建立，涉及癌症预后风险评估技术领域。所述标志工具为8个MiRNA标志物，分别为hsa‑mir‑10a、hsa‑mir‑10b、hsa‑mir‑206、hsa‑mir‑21、hsa‑mir‑221、hsa‑mir‑222、hsa‑mir‑30e、hsa‑mir‑340，并根据标志物进行预测模型的构建。本发明克服了现有技术的不足，提出8个MiRNA标志物作为前列腺癌患者预后复发风险预测的标志工具，提高预测准确性，同时建立风险评估模型，有效评测不同患者预后的风险，提升检测效率，适宜推广使用。

Description

一种前列腺癌患者预后复发风险预测标志工具及其风险评估 模型的建立
技术领域
本发明涉及前列腺癌预后风险评估技术领域，具体涉及一种前列腺癌患者预后复发风险预测标志工具及其风险评估模型的建立。
背景技术
前列腺癌(PCa)给全世界男性带来了沉重的健康负担，导致 350,000以上患者死亡，2018年在癌症原因死亡中前列腺癌排第五位。大约5％的前列腺癌患者在明确诊断时发现为晚期或已发生转移。初始激素治疗通过抑制睾酮和雄激素受体(AR)信号通路，可以抑制大多数晚期前列腺癌患者的疾病进展；然而，这些患者易发展为去势抵抗性前列腺癌(CRPC)，并且这些患者中大约10-20％在诊断后的五年内发展为CRPC。75岁以上的患者中，48％的患者在诊断同时已发生转移，前列腺癌特异性死亡率也高达53％。
微小RNA(miRNA)是一类长度为17-25bp的非编码RNA，其可通过与mRNA的3'非翻译区(3'-UTR)结合而在转录后水平影响编码蛋白质的基因。miRNA通过该机制调节约一半的mRNA表达。大量文章已报道，miRNA可以参与细胞分化，凋亡，增殖和细胞周期阻滞等正常生理过程。此外，miRNA还参与各种癌症的发生过程，如胰腺癌，结肠直肠癌，食道鳞状细胞癌，卵巢癌，脑胶质瘤，宫颈癌和前列腺癌等。随着基因测序在肿瘤中的应用，miRNA被认为是预测预后和耐药性的新型生物标志物，此外整合多种miRNA可能较单一miRNA具有更有效并有更好的预测作用。
发明内容
针对现有技术不足，本发明提供一种前列腺癌患者预后复发风险预测标志工具及其风险评估模型的建立，提出8个MiRNA标志物作为前列腺癌患者预后复发风险预测的标志工具，提高预测准确性，同时建立风险评估模型，有效评测不同患者预后的风险，提升检测效率，适宜推广使用。
为实现以上目的，本发明的技术方案通过以下技术方案予以实现：
一种前列腺癌患者预后复发风险预测标志工具，其特征在于，所述标志工具为8个MiRNA标志物，分别为hsa-mir-10a、hsa-mir-10b、 hsa-mir-206、hsa-mir-21、hsa-mir-221、hsa-mir-222、hsa-mir-30e、 hsa-mir-340。
所述预后复发风险评估模型的建立包括以下步骤：
(1)检验数据的选择：分别从癌症基因组图谱TCGA下载多名前列腺癌患者无复发生存率信息，从纪念斯隆凯特琳癌症中心 MSKCC数据集中收集多名前列腺癌患者的miRNA谱和临床特征，作为检验数据集；
(2)预后标志物的筛选：将TCGA队列的前列腺癌患者随机分成训练集和检验集，将MSKCC队列的患者作为外部检验集，通过套索算法比例风险LASSO Cox回归模型筛出前列腺癌患者的无复发生存率相关的miRNA候选标志物；
(3)模型建立：基于LASSO Cox回归模型系数β产生的回归系数co-ef与miRNA候选标志物的线性相关性建立无复发生存率RFS 相关的miRNA预测模型；
(4)风险评分公式：采用(βmiRNA#1*miRNA#1表达水平)+ (βmiRNA#2*miRNA#2表达水平)+(βmiRNA#3*miRNA#3表达水平)+…+(βmiRNA#n*miRNA#n表达水平)公式来进行风险评分，并设置临界值为0，当临界值﹥0为高风险，当临界值﹤0为低风险；
(5)建立Kaplan-Meier复发分析和受试者工作特征曲线：RFS 相关miRNA预测模型计算出高风险和低风险患者的无复发生存率，通过绘制Kaplan-Meier(K-M)曲线将两者进行比较，用R包“riskRegression”绘制受试者工作特征ROC曲线，计算ROC曲线下面积(AUC)，验证模型的预测准确性；
(6)靶基因通路富集分析与网络构建：基于累积加权语境++评分筛选出最可靠的靶基因，从而进行网络构建，使用Cytoscape软件将miRNA和基因网络可视化。
优选的，所述步骤(2)中选择在TCGA和MSKCC队列中同时检测到的miRNA，且进行单变量Cox回归分析筛选出与无复发生存率相关的miRNA候选标志物，其临界P值小于0.05。
优选的，所述步骤(6)中加权语境++评分基准为 context++score<-0.5。
本发明提供一种前列腺癌患者预后复发风险预测标志工具及其风险评估模型的建立，与现有技术相比优点在于：建立一个含多个 miRNA标志物的预测模型，用套索算法比例风险(LASSO Cox)回归分析预测前列腺癌患者的复发风险，其中整合多种miRNA较单一miRNA具有更有效和更好的预测作用，建立统一模型方便对预后风险进行划分，提高检测效率和准确性。
附图说明：
图1：通过Kaplan-Meier生存分析筛选训练集中与RFS相关的 miRNA标志物的复发生存率图谱(P<0.05)：其中横坐标为月数，纵坐标为无复发生存率且红色代表高表达，蓝色代表低表达；
图2：8个预测RFS相关miRNA标志物的的选择和构建图：A 区表示通过LASSO模型五折交叉验证的最低标准选择最佳参数(λ)，其中横坐标为log(Lambda)，纵坐标为部分似然偏差；B区表示13个标志物的LASSO系数分布，其中横坐标为logLambda，纵坐标为系数分布，且曲线由上到下分别代表hsa-mir-21(1.0～0.0)， hsa-mir-340(0.7～0.0)，hsa-mir-133b(0.4～0.0)，hsa-mir-10b(0.35～0.0)， hsa-mir-10a(0.15～0.0)，hsa-mir-126(0.0～0.0)，hsa-mir-381(0.0～0.0)， hsa-mir-379(-0.2～0.0)，hsa-mir-206(-0.21～0.0)，hsa-mir-429(-0.22～0.0)， hsa-mir-221(-0.25～0.0)，hsa-mir-222(-0.35～0.0)，hsa-mir-30e(-0.5～0.0)，括号内为系的最终co数分布；C区表示8个miRNA标志物x比例风险回归模型的森林图，显示了95％CI的危险比和协变量的相关P值，由上到下分别为hsa-mir-10a(危险比HR＝1.16，95％ CI＝0.78-1.7,P＝0.468)，hsa-mir-10b(HR＝1.37，95％CI＝0.89-2.1， P＝0.157)，hsa-mir-206(HR＝0.92，95％CI＝0.75-1.1，P＝0.451)， hsa-mir-21(HR＝2.22，95％CI＝1.12-4.4，P＝0.022*)，hsa-mir-221 (HR＝0.99，95％CI＝0.33-2.9，P＝0.989)，hsa-mir-222(HR＝0.73，95％ CI＝0.21-2.5，P＝0.62)，hsa-mir-30e(HR＝0.54，95％CI＝0.19-1.5， P＝0.239)，hsa-mir-340(HR＝1.78，95％CI＝0.95-3.3，P＝0.07)。
图3：训练集和内部检验集中与RFS预测相关的miRNA标志物的评估图，其中A、C为训练集和检验集PCa患者8个miRNA标志物的Kaplan-Meier生存分析图，且横坐标为天数，纵坐标为无复发生存率，红色代表高风险，蓝色代表低风险；B、D为训练集和检验集 PCa患者RFS预测相关的8个miRNA标志物的ROC曲线，其中横坐标为假阴性率，纵坐标为真阴性率；
图4：外部检验集中RFS相关miRNA标志物的预测作用评估图， A区为MSKCC队列中8个miRNA的最终cox比例风险回归模型的森林图(显示95％CI的危险比和协变量的相关P值)，其中由上到下分别为hsa-mir-10a(HR＝1.36，95％CI＝0.576-3.20，P＝0.485)， hsa-mir-10b(HR＝0.95，95％CI＝0.412-2.19，P＝0.905)，hsa-mir-206 (HR＝1.02，95％CI＝0.711-1.47，P＝0.903)，hsa-mir-21(HR＝0.82， 95％CI＝0.274-2.43，P＝0.715*)，hsa-mir-221(HR＝0.13，95％CI＝0.064-0.28，P＜0.001***)，hsa-mir-222(HR＝3.68，95％ CI＝1.956-6.91，P＜0.001***)，hsa-mir-30e(HR＝0.62，95％ CI＝0.129-2.95，P＝0.545)，hsa-mir-340(HR＝6.92，95％CI＝1.200-39.93， P＝0.03*)；B区为MSKCC队列中PCa患者8个RFS预测相关miRNA 标志物的ROC曲线，其中横坐标为假阴性率，纵坐标为真阴性率， ROC曲线显示预测价值高达83.3(AUC,95％CI:72.9-93.8)，C区为 MSKCC队列中PCa患者8个RFS预测相关miRNA标志物的 Kaplan-Meier生存分析，其中横坐标为月数，纵坐标为无复发生存率，红代表高风险，蓝表低风险，结果显示高风险组较低风险组无复发生存率低；
图5：8种miRNA标志物及其靶基因调控网络；
图6：8种miRNA靶基因的功能富集结果图，其中A为GO生物学过程：P校正值(PA):＜0.0005为红色，PA：0.0005-0.001为浅紫，PA：0.001-0.0015为深紫，PA:＞0.0015为蓝色；B为GO细胞成分：PA:＜0.001为红色，PA:0.001-0.002为浅红，PA:0.002-0.003 为浅紫，PA:0.003-0.004为深紫，PA:0.004-0.005为浅蓝，PA:＞0.005 为蓝色；C为GO分子功能基因组：PA:＜0.0025为红色， PA:0.0025-0.005为浅紫，PA:0.005-0.0075为深紫，PA:＞0.0075为蓝色；D为Hallmark基因组：PA:＜0.01为红色，PA:0.01-0.02为浅红； PA:0.02-0.03为浅紫，PA:0.03-0.04为深紫，PA:＞0.04为蓝色；E为 KEGG基因组：PA:＜0.001为红色，PA:0.001-0.002为浅紫， PA:0.002-0.003为深紫，PA:＞0.003为蓝色；F为Reactome基因组：PA:＜0.02为红色，PA:0.02-0.03为浅紫，PA:0.03-0.04为深紫，PA: ＞0.04为蓝色；
图7：miRNA标志物与临床特征相结合多变量分析图：A表示 TCGA队列中PCa患者RFS预测相关miRNA标志物与临床特征的最终Cox比例风险回归模型的森林图(95％CI的危险比和协变量的相关P值)，由上到下分别为年龄≥60(HR＝1.1，95％ CI＝0.59-2.0,P＝0.797)，Psa-value＞10(HR＝2.2，95％CI＝0.68-7.3， P＝0.187)，Gleason-score＞7(HR＝3.4，95％CI＝1.66-6.9，P＜0.001***)， ClassfierHighRisk(HR＝5.4，95％CI＝2.05-14.4，P＜0.001***)；B 为PCa患者RFS预测相关miRNA标志物和临床特征的ROC曲线，其中横坐标为假阴性率，纵坐标为真阴性率；
图8：根据TCGA队列中8个RFS预测相关标志物，对不同的临床病理学亚组进行分层分析图，其中横坐标为天数，纵坐标为无复发生存率，红色代表高风险，蓝色代表低风险；A中年龄＜60：3条低风险RFS接近1.0，3条高风险成阶梯状下降，RFS分别降至0.8、 0.5、0.35；B中年龄≥60：1条低风险RFS接近1.0，2条低风险将至0.9、0.8、3条高风险RFS分别降至0.75、0.25、0.15；C中Psa-value ≤10：1条低风险RFS接近1.0，2条低风险将至0.95、0.9、3条高风险RFS分别降至0.7、0.45、0.25；D中Psa-value＞10：3条低风险 RFS接近1.0，3条高风险RFS降至0；E中Gleason-score≤7：3条低风险及1条高风险RFS接近1.0，2条高风险RFS分别降至0.75、 0.5；F中Gleason-score＞7：1条低风险RFS接近1.0，2条高风险 RFS分别降至0.8、0.6、3条高风险RFS分别降至0.5、0.25、0.15。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面结合本发明实施例对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1：
一种前列腺癌患者预后复发风险评估模型的建立，包括以下步骤：
(1)从从癌症基因组图谱(TCGA)数据库收集选择465名患者的无复发生存率(RFS)信息，从MSKCC数据集中收集107名前列腺癌患者的miRNA谱和临床特征，作为检验数据集；
(2)将TCGA数据集中465名具有可用RFS信息的前列腺癌患者分为训练集(326名患者)和检验集(139名患者)，列出了三个队列的详细临床病理学特征(如表1所示)，单独对每个miRNA进行单变量Cox回归分析以筛选出RFS相关的miRNA；
(3)通过步骤(2)确定了13个与前列腺癌患者RFS相关的 miRNA(P<0.05，Kaplan-Meier Method)如图1，然后，根据每个 miRNA候选标志物的HR和co-ef，通过LASSO Cox回归分析，如图2中A、B所示，得到8各标志miRNA：hsa-mir-10a、hsa-mir-10b、 hsa-mir-206、hsa-mir-21、hsa-mir-221、hsa-mir-222、hsa-mir-30e、 hsa-mir-340，建立8个miRNA的RFS预测分类器，其中8个miRNAs 的系数，如图1中C区和表2所示；
(4)由上述所获得的8个miRNA，确定复发相关风险评分公式＝0.145×hsa-mir-10a+0.311×hsa-mir-10b-0.081×hsa-mir-206+0.796× hsa-mir-21-0.008×hsa-mir-221-0.316×hsa-mir-222-0.619× hsa-mir-30e+0.577×hsa-mir-340，结合图1和表2，将训练集和内部检验集中所有患者分为低风险组和高风险组，(风险评分<0或风险评分>0)；
表1：TCGA数据集和MSKCC数据集中PCa患者临床特征
表2：通过Cox比例风险回归分析TCGA训练集获取8个miRNAs 的系数
ID Co-ef Exp(co-ef) Se(co-ef) z Pr(>|z|)
hsa-mir-10a 0.1446 1.15558 0.19937 0.72529 0.46828
hsa-mir-10b 0.31145 1.3654 0.22015 1.41474 0.15714
hsa-mir-206 -0.08054 0.92262 0.10688 -0.75357 0.45111
hsa-mir-21 0.79626 2.21723 0.34688 2.29547 0.02171
hsa-mir-221 -0.00773 0.9923 0.55513 -0.01393 0.98889
hsa-mir-222 -0.31612 0.72897 0.6377 -0.49571 0.6201
hsa-mir-30e -0.61914 0.53841 0.52527 -1.17869 0.23852
hsa-mir-340 0.57698 1.78065 0.31851 1.81151 0.07006
实施例2：
对上述实施例1RFS相关的8个miRNA标志物的预测价值和准确性的验证；
(1)对实施例1中训练集中的两个亚组进行Kaplan-Meier(K-M) 曲线分析，由图3中A区所示，高风险组较低风险组无复发生存率低(P<0.001)；
(2)通过内部检验集中K-M，图2中C区分析获得与步骤(1) 类似结果(P＝0.0062)；
(3)通过图3中C区和D区进行ROC分析8个miRNA标志物的预测价值，且训练集和内部检验集的AUC值证实标志物在预测前列腺癌患者RFS中的预测价值，其中训练集：AUC＝71.7，95％ CI＝62.4-81.1；检验集：AUC＝87.9,95％CI：78.7-97.0。
实施例3：
RFS相关的8个miRNA标志物的外部数据集验证：
(1)使用MSKCC数据集评估miRNA标志物在不同前列腺癌人群中的实用性，TCGA数据集中通过miRNA测序获取miRNA的基础表达水平，MSKCC数据集中通过微阵列测序获取；
(2)通过LASSO Cox回归分析重新计算了8个miRNA候选标志物的HR和co-efs，如图4中A区所示；
(3)上述步骤调整后的复发风险预测公式＝0.306× hsa-mir-10a-0.051×hsa-mir-10b+0.023×hsa-mir-206-0.203× hsa-mir-21-2.013×hsa-mir-221+1.302×hsa-mir-222-0.483× hsa-mir-30e+1.935×hsa-mir-340(其中miRNA系数如表3所示)；
(4)根据风险公式将MSKCC数据集中的107名前列腺癌患者分为高复发和低复发风险组，如图4中C区所示，KM曲线说明高风险组较低风险组无复发生存率低(P<0.001)如图4中B区所示；
其中通过图4中C区ROC曲线显示该模型预测价值高达83.3 (AUC,95％CI:72.9-93.8)，MSKCC数据库验证了8个miRNA的标志物的预测价值，可用于预测不同遗传背景下的前列腺癌患者的预后。
表3：通过Cox比例风险回归分析MSKCC训练集获取8个 miRNAs的系数
Co-ef Exp(co-ef) Se(co-ef) z Pr(＞|z|)
hsa-mir-10a 0.30555 1.357371639 0.437122823 0.699 0.484550089
hsa-mir-10b -0.05085 0.950424492 0.426040266 -0.11935 0.905000573
hsa-mir-206 0.02262 1.022878241 0.185559954 0.1219 0.902975228
hsa-mir-21 -0.20337 0.815978328 0.556470333 -0.36546 0.714768282
hsa-mir-221 -2.01335 0.133541199 0.377914374 -5.32752 9.96E-08
hsa-mir-222 1.30183 3.676021694 0.321921808 4.04394 5.26E-05
hsa-mir-30e -0.48318 0.616816174 0.798948478 -0.60478 0.545328366
hsa-mir-340 1.93493 6.923582304 0.894053119 2.16423 0.030446983
实施例4：
靶基因预测，网络构建和通路富集：
(1)使用TargetScan，miRDB和miRanda数据库预测miRNA 靶基因，并筛选出最可靠的靶基因以构建miRNA-mRNA调节网络，如图5所示；
(2)对这些下游基因进行功能富集分析，其中GO-生物学过程 (BP，CC和MF)显示在前脑发育，皮管形态发生，Ras蛋白信号转导，粘着斑，转录激活因子活性途径等过程中均有靶基因富集(图6 中A-C区)；
(3)KEGG分析显示在FoxO和神经营养因子信号通路，肿瘤中的蛋白多糖、C型凝集素受体信号，肌动蛋白细胞骨架调节，胶质瘤，长时程增强，Hippo信号通路和T细胞受体信号通路均有这些靶基因富集(图6中E区)，其他种类的通路富集显示在图6中D区；
(4)使用富集分析(GSEA)分析比较高风险组和低风险组间的差异，结果显示差异主要体现在肌细胞生成，凝血，E2F靶标，胰腺β细胞，G2M检查点和顶端连接通路等方面。
实施例5：
多变量分析揭示预后预测价值：
研究表明，临床病理学特征对总体预后有显着影响。多变量分析显示，本研究的分类器是前列腺癌患者复发的独立危险因素 (HR＝5.4，95％CI：2.05-14.4，P<0.001)，优于Gleason评分(HR＝3.4， 95％CI：1.66-6.9)，P<0.001)(图7中A区所示)。同时，本研究将分类器与临床病理学特征相结合，进行诺模图分析以测试结合效果 (图7中B区所示)。诺模图的AUC值(AUC＝73.8，95％CI：67.8-79.9) 与本研究miRNA的分类器AUC值(AUC＝73.8，95％CI：67.8-79.9) 相同，且其高于血清PSA水平(AUC＝51.1,95％CI：46.9-55.3)和 Gleason评分(AUC＝66.2，95％CI：56.1-76.2)。
进一步的分层生存分析，评估风险模型在不同亚组中的预测价值。根据图8，miRNA标志物可以区分不同年龄群体(≥60或<60 岁)和Gleason评分群体(≤7或>7)的复发风险。然而，新的miRNA 标志物只能提示PSA小于10ng/ml的患者的复发风险(P<0.001)。
需要说明的是，在本文中，诸如第一和第二等之类的关系术语仅仅用来将一个实体或者操作与另一个实体或操作区分开来，而不一定要求或者暗示这些实体或操作之间存在任何这种实际的关系或者顺序。而且，术语“包括”、“包含”或者其任何其他变体意在涵盖非排他性的包含，从而使得包括一系列要素的过程、方法、物品或者设备不仅包括那些要素，而且还包括没有明确列出的其他要素，或者是还包括为这种过程、方法、物品或者设备所固有的要素。在没有更多限制的情况下，由语句“包括一个……”限定的要素，并不排除在包括所述要素的过程、方法、物品或者设备中还存在另外的相同要素。
以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的精神和范围。

Claims (4)

1.一种前列腺癌患者预后复发风险预测标志工具，其特征在于，所述标志工具为8个MiRNA标志物，分别为hsa-mir-10a、hsa-mir-10b、hsa-mir-206、hsa-mir-21、hsa-mir-221、hsa-mir-222、hsa-mir-30e、hsa-mir-340。
2.一种前列腺癌患者预后复发风险评估模型的建立，其特征在于，所述预后复发风险评估模型的建立包括以下步骤：
(1)检验数据的选择：分别从癌症基因组图谱TCGA下载多名前列腺癌患者无复发生存率信息，从纪念斯隆凯特琳癌症中心MSKCC数据集中收集多名前列腺癌患者的miRNA谱和临床特征，作为检验数据集；
(2)预后标志物的筛选：将TCGA队列的前列腺癌患者随机分成训练集和检验集，将MSKCC队列的患者作为外部检验集，通过套索算法比例风险LASSO Cox回归模型筛出前列腺癌患者的无复发生存率相关的miRNA候选标志物；
(3)模型建立：基于LASSO Cox回归模型系数β产生的回归系数co-ef与miRNA候选标志物的线性相关性建立无复发生存率RFS相关的miRNA预测模型；
(4)风险评分公式：采用(βmiRNA#1*miRNA#1表达水平)+(βmiRNA#2*miRNA#2表达水平)+(βmiRNA#3*miRNA#3表达水平)+…+(βmiRNA#n*miRNA#n表达水平)公式来进行风险评分，并设置临界值为0，当临界值﹥0为高风险，当临界值﹤0为低风险；
(5)建立Kaplan-Meier复发分析和受试者工作特征曲线：RFS相关miRNA预测模型计算出高风险和低风险患者的无复发生存率，通过绘制Kaplan-Meier曲线将两者进行比较，用R包“riskRegression”绘制受试者工作特征ROC曲线，计算ROC曲线下面积，验证模型的预测准确性；
(6)靶基因通路富集分析与网络构建：基于累积加权语境++评分筛选出最可靠的靶基因，从而进行网络构建，使用Cytoscape软件将miRNA和基因网络可视化。
3.根据权利要求2所述的一种前列腺癌患者预后复发风险的预测评估方法，其特征在于：所述步骤(2)中选择在TCGA和MSKCC队列中同时检测到的miRNA，且进行单变量Cox回归分析筛选出与无复发生存率相关的miRNA候选标志物，其临界P值小于0.05。
4.根据权利要求2所述的一种前列腺癌患者预后复发风险的预测评估方法，其特征在于：所述步骤(6)中加权语境++评分基准为context++score<-0.5。
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