CN111748633A - 一种特征miRNA表达谱组合及头颈鳞状细胞癌早期预测方法 - Google Patents

一种特征miRNA表达谱组合及头颈鳞状细胞癌早期预测方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种特征miRNA表达谱组合及头颈鳞状细胞癌早期预测方法，所述miRNA的核苷酸探针序列如SEQ ID NO.1‑14所示。本发明的基于miRNA表达谱组合特征评估头颈鳞状细胞癌早期风险具有很高的精确度和准确率(ROC曲线下面积AUC＝0.947)。只需要获取上述14种miRNA的相对表达量，通过支持向量机模型计算给出头颈鳞状细胞癌早期患病概率，可作为头颈鳞状细胞癌早期预测的参考依据。

Description

一种特征miRNA表达谱组合及头颈鳞状细胞癌早期预测方法
技术领域
本发明属于生物技术和医学领域，具体地说，涉及一种特征miRNA表达谱组合及头颈鳞状细胞癌早期预测方法。
背景技术
头颈鳞状细胞癌(head and neck squamous cell carcinoma)占头颈癌的90％，是起源于上呼吸道细胞的一类解破学和分布多样的恶性肿瘤，包括唇和口腔、口咽、下咽、喉、鼻旁窦和唾液腺的恶性肿瘤。头颈鳞状细胞癌通常起始于衬于粘膜表面的鳞状细胞，最常见的头颈鳞状细胞癌类型是位于口腔和口咽部的肿瘤。全球疾病负担(Global Burdenof Disease,GBD)数据显示，2017年全球患有唇和口腔癌、鼻咽癌和其他咽癌的人数大约258万，中国患病人数约为44万。2017年全球患有上述癌症的死亡人数约为38万，占总死亡人数的0.68％。中国2017年死亡患者数约为5.4万，占总死亡人数的0.52％。从1990年到2017年全球头颈鳞状细胞癌患病率和死亡率持续增长，近十年来中国唇和口腔癌的患病率和死亡率呈上升趋势，鼻咽癌的患病率和死亡率有下降趋势，其他咽癌的患病率和死亡率相对稳定。
支持向量机(Support Vector Machine,SVM)是一类按监督学习方式对数据进行二元分类的广义线性分类器，其决策边界是对学习样本求解的最大边距超平面。SVM模型是将实例表示为空间中的点，这样映射就使得单独类别的实例被尽可能宽的明显的间隔分开。然后，将新的实例映射到同一空间，并基于它们落在间隔的哪一侧来预测所属类别。当训练数据是线性可分时，SVM通过硬间隔最大化学习进行分类。当训练数据线性不可分时，SVM通过使用核技巧以及软间隔最大化学习进行分类。SVM对于特征含义相似的中等大小的数据集很强大，也适用于小型数据集。通常情况下，对样本量小于1万的数据集SVM都有很好的预测效果。SVM在疾病诊断、肿瘤分类、肿瘤基因识别等有着广泛的应用。
肿瘤早期诊断一直是医学界的难题。现有的早期诊断方法多是观测某一个或一类标志物的表达水平，难以达到理想的诊断效果。由于这些标志物在肿瘤患者和正常人群中的表达分布有部分重叠，难以界定标志物的临界值将肿瘤患者和正常人群较好地分开。因此，利用多个标志物表达特征组合可能是肿瘤早期诊断的一种有效方法。MicroRNA(miRNA)是一类由内源基因编码的长度约为21-25个核苷酸的非编码单链RNA分子，主要以多种方式调节基因表达。miRNA在人体内表达相对稳定且容易检测。由于单个miRNA在肿瘤和正常人群中表达分布有重叠，难以界定早期诊断的临界值。
因此，有必要建立一种有助于头颈鳞状细胞癌的早期预测的更稳定的多个差异miRNA表达特征组合的预测模型。
发明内容
有鉴于此，本发明针对上述的问题，提供了一种特征miRNA表达谱组合及头颈鳞状细胞癌早期预测方法，能够准确地进行头颈鳞状细胞癌I/II期预测。
为了解决上述技术问题，本发明公开了一种特征miRNA表达谱组合，包括hsa-let-7f-1、hsa-let-7f-2、hsa-mir-21、hsa-mir-26a-1、hsa-mir-26a-2、hsa-mir-27b、hsa-mir-29a、hsa-mir-30a、hsa-mir-30e、hsa-mir-101-1、hsa-mir-101-2、hsa-mir-140、hsa-mir-143和hsa-mir-205，其核苷酸探针序列如SEQ ID NO.1-14所示。
本发明还公开了一种特征miRNA表达谱组合的头颈鳞状细胞癌早期预测方法，包括以下步骤：
步骤1、获取头颈鳞状细胞癌早期患者稳定差异表达的特征miRNA；
步骤2、选取特征miRNA表达数据，对每个样本进行数据标准化；
步骤3、使用支持向量机对标准化后的数据构建早期预测模型；
步骤4、根据患者特征miRNA的表达水平进行早期预测；
该方法用于非疾病的诊断和治疗目的。
可选地，所述步骤1中的获取头颈鳞状细胞癌早期患者稳定差异表达的特征miRNA具体为：
步骤1.1、从Genomic Data Commons Data Portal数据库中下载头颈鳞状细胞癌患者肿瘤组织和癌旁组织转录组数据以及临床数据，获得头颈鳞状细胞癌患者肿瘤组织基因表达谱read counts数值，即为测序读段数值，进行对数转换；
步骤1.2、选取具有一定表达丰度的miRNA，即在所有样本中miRNA的read counts大于等于10；再对所有miRNA的read counts取对数，设样本总数为n，筛选后miRNA总数为m，v为miRNA的read counts，u为取对数之后的表达值，则有；
uij＝log2vij，i∈(1，n)，j∈(1，m) (1)
其中，i为样本编号，j为miRNA编号，uij为第i个样本、第j个miRNA编号取对数之后的表达值，vij为第i个样本、第j个miRNA编号的read counts数值；
步骤1.3、选取疾病分期为I期和II期的头颈鳞状细胞癌患者，将这些患者记为头颈鳞状细胞癌早期患者，头颈鳞状细胞癌早期患者总数记为n′；
步骤1.4、选取肿瘤和正常样本中稳定表达的miRNA，即在肿瘤和正常样本中变异系数均小于0.1的miRNA，设μ为所有样本中miRNA的表达均值，σ为标准差，变异系数的计算公式为：
Figure BDA0002617430530000031
其中，j为miRNA编号，cv为变异系数，cvj为第j个样本的变异系数，σj为第j个miRNA编号的标准差，μj为第j个miRNA编号的miRNA的表达均值，设m1为稳定表达的miRNA总数，则有：
Figure BDA0002617430530000032
步骤1.5、选取肿瘤和正常样本中差异表达的miRNA；使用取对数后的表达值计算肿瘤和正常样本miRNA取对数后的倍数变化f，公式为：
Figure BDA0002617430530000045
其中，j为miRNA编号，fj为第j个miRNA编号的倍数变化，μ1j为第j个miRNA编号的肿瘤样本的表达均值，μ2j为第j个miRNA编号的正常样本的表达均值；
然后使用独立样本t检验比较肿瘤和正常样本中miRNA的表达差异，独立样本t检验公式为：
Figure BDA0002617430530000041
其中n1为肿瘤样本数，n2为正常样本数，μ1为肿瘤样本miRNA表达均值，μ2为正常样本miRNA表达均值，
Figure BDA0002617430530000042
为肿瘤样本miRNA方差，
Figure BDA0002617430530000043
为正常样本miRNA方差；
对所有t检验得出的p值进行错误发现率(false discovery rate，FDR)校正，定义q为FDR校正后的数值，r为p值在m1个miRNA中排序后的位置，则有：
Figure BDA0002617430530000044
其中，j为miRNA编号，qj代表第j个miRNA编号的FDR校正后的数值，pj代表第j个miRNA编号的t检验得出的p值，rj代表第j个miRNA编号的p值在m1个miRNA中排序后的位置；
最后选取倍数变化f的绝对值大于1且FDR校正后q值小于等于0.05的miRNA，记为特征miRNA，设特征miRNA总数为m2，则有：
m2＝m1{|fj|≥1，qj≤0.05}，j∈(1，m1) (7)。
可选地，所述步骤2中的选取特征miRNA表达数据，对每个样本进行数据标准化，公式为：
Figure BDA0002617430530000051
其中，i为样本编号，j为特征miRNA编号，μi为第i个样本所有特征miRNA表达均值，σi为第i个样本所有特征miRNA标准差，uij为取对数后的特征miRNA表达值，uij′为标准化后的miRNA数值。
可选地，所述步骤3中的使用支持向量机对标准化后的数据构建早期预测模型，具体为：
步骤3.1、先对所有样本进行分组，将全部样本中80％划分为训练集+验证集，余下20％划分为测试集；训练集+验证集用于5折交叉验证，即将训练集+验证集分为相等的5组，按顺序将其中一组作为验证集，其余4组作为训练集；给定参数，训练集用于构建模型，验证集用于检验模型精确度；
步骤3.2、最优参数筛选，SVM中参数gamma控制高斯核的宽度，C是正则化参数，限制每个点的重要性。参数网格设置为：
gamma＝[0.001，0.01，0.1，1，10，100] (9)
C＝[0.001，0.01，0.1，1，10，100] (10)
在交叉验证中，依次使用每两个参数gamma和C的组合构建模型，然后用验证集检验模型精确度；对每个参数组合，5折交叉验证的每次验证产生1个精确度，共进行5次验证即产生5个精确度；选取5次验证的平均精确度最高的参数组合作为最优参数；
步骤3.3、使用最优参数和训练集+验证集的数据构建模型，最后用测试集对模型进行评估，评估指标包括精确度(accuracy)、准确率(precision)、召回率(recall)、特异性(specificity)、F1分数(F1 score)、马修斯相关系数(Matthews correlationcoefficient,MCC)和受试者工作曲线(receiver operating curve,ROC)下面积(areaunder the curve,AUC)；在测试集中，定义实际为肿瘤且预测为肿瘤计数为true positive(TP)，实际为正常但预测为肿瘤计数为false positive(FP)，实际为肿瘤但预测为正常为false negative(FN)，实际为正常且预测为正常为true negative(TN)；以上评估指标计算公式为：
Figure BDA0002617430530000061
Figure BDA0002617430530000062
Figure BDA0002617430530000063
Figure BDA0002617430530000064
Figure BDA0002617430530000065
Figure BDA0002617430530000066
Figure BDA0002617430530000067
以上评估指标中精确度、准确率、召回率、特异性、F1分数和AUC返回介于(0，1)之间的值；精确度越高表示模型总体预测效率越高；准确率越高说明犯I类错误越小；召回率越高说明犯II类错误越小；特异性高说明在预测为正例的样本中很少有负例混入；F1分数是一个综合指标，为准确率和召回率的调和平均；MCC是观察到的和预测的二元分类之间的相关系数，返回介于(-1，1)之间的值，其中1表示完美预测，0表示不比随机预测好，-1表示预测和观察之间的完全不一致；AUC越高表明分类器预测的正实例概率越高；因此，以上指标越接近1表明模型整体的预测效果越好；
步骤3.4、若以上评估指标都大于0.9，说明模型具有较好的预测效果，则使用所有数据，用最优参数组合构建最终预测模型。
可选地，所述步骤4中的根据患者特征miRNA的表达水平进行早期预测，具体为：
步骤4.1、对预测样本的特征miRNA表达数据进行标准化，设u为预测样本特征miRNA表达值，μ为预测样本特征miRNA表达均值，σ为预测样本特征miRNA标准差，公式为：
Figure BDA0002617430530000071
其中j为特征miRNA编号，μj′为标准化后的miRNA数值；
步骤4.2、将预测样本标准化后的miRNA数值代入最终预测进行预测；预测结果为1表示患有头颈鳞状细胞癌，预测结果为0表示正常。
与现有技术相比，本发明可以获得包括以下技术效果：
1)预测速度快：使用本发明构建的预测模型可以对大规模样本进行快速预测，100个样本的预测时间只需要几秒钟。
2)准确度高：本发明构建的预测模型预测精确度和准确率较高，都达到90％以上，ROC曲线下面积AUC可以达到0.947。
3)平台异质性影响较小：由于不同分析平台测定的miRNA表达值有较大差异，本发明预测使用标准化后的特征miRNA表达值，因此受平台异质性的影响较小。
当然，实施本发明的任一产品并不一定需要同时达到以上所述的所有技术效果。
附图说明
此处所说明的附图用来提供对本发明的进一步理解，构成本发明的一部分，本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，并不构成对本发明的不当限定。在附图中：
图1是本发明数据筛选和模型构建的流程；
图2是本发明支持向量机模型交叉验证参数优化过程；
图3是本发明支持向量机模型测试集评估指标；
图4是本发明支持向量机模型测试集ROC曲线。
具体实施方式
以下将配合实施例来详细说明本发明的实施方式，藉此对本发明如何应用技术手段来解决技术问题并达成技术功效的实现过程能充分理解并据以实施。
本发明公开了一种基于特征miRNA表达谱组合的头颈鳞状细胞癌早期预测方法，能够准确地进行头颈鳞状细胞癌I/II期预测，包括以下步骤：
步骤1、获取头颈鳞状细胞癌早期患者稳定差异表达的特征miRNA，具体为：
步骤1.1、从Genomic Data Commons Data Portal数据库中下载头颈鳞状细胞癌患者肿瘤组织和癌旁组织转录组数据以及临床数据，获得头颈鳞状细胞癌患者肿瘤组织基因表达谱测序读段(read counts)数值，进行对数转换；
步骤1.2、选取具有一定表达丰度的miRNA，即在所有样本中miRNA的read counts大于等于10。再对所有miRNA的read counts取对数，设样本总数为n，筛选后miRNA总数为m，v为miRNA的read counts，u为取对数之后的表达值，则有；
uij＝log2vij，i∈(1，n)，j∈(1，m) (1)
其中，i为样本编号，j为miRNA编号，uij为第i个样本、第j个miRNA编号取对数之后的表达值，vij为第i个样本、第j个miRNA编号的read counts。
步骤1.3、选取疾病分期为I期和II期的头颈鳞状细胞癌患者，将这些患者记为头颈鳞状细胞癌早期患者，头颈鳞状细胞癌早期患者总数记为n′；
步骤1.4、选取肿瘤和正常样本中稳定表达的miRNA，即在肿瘤和正常样本中变异系数均小于0.1的miRNA，设μ为所有样本中miRNA的表达均值，σ为标准差，变异系数的计算公式为：
Figure BDA0002617430530000091
其中，j为miRNA编号，cv为变异系数，cvj为第j个样本的变异系数，σj为第j个miRNA编号的标准差，μj为第j个miRNA编号的miRNA的表达均值，设m1为稳定表达的miRNA总数，则有：
Figure BDA0002617430530000095
步骤1.5、选取肿瘤和正常样本中差异表达的miRNA。使用取对数后的表达值计算肿瘤和正常样本miRNA取对数后的倍数变化f，公式为：
Figure BDA0002617430530000096
其中，j为miRNA编号，fj为第j个miRNA编号的倍数变化，μ1j为肿瘤样本中第j个miRNA的测序读段取对数后的均值，μ2j为正常样本中第j个miRNA的测序读段取对数后的均值。
然后使用独立样本t检验比较肿瘤和正常样本中miRNA的表达差异，独立样本t检验公式为：
Figure BDA0002617430530000092
其中n1为肿瘤样本数，n2为正常样本数，μ1为肿瘤样本miRNA表达均值，μ2为正常样本miRNA表达均值，
Figure BDA0002617430530000093
为肿瘤样本miRNA方差，
Figure BDA0002617430530000094
为正常样本miRNA方差。
对所有t检验得出的p值进行错误发现率(false discovery rate，FDR)校正，定义q为FDR校正后的数值，r为p值在m1个miRNA中排序后的位置，则有：
Figure BDA0002617430530000101
其中，j为miRNA编号，qj代表第j个miRNA编号的FDR校正后的数值，pj代表第j个miRNA编号的t检验得出的p值，rj代表第j个miRNA编号的p值在m1个miRNA中排序后的位置。
最后选取倍数变化f的绝对值大于1且FDR校正后q值小于等于0.05的miRNA，记为特征miRNA，设特征miRNA总数为m2，则有：
m2＝m1{|fj|≥1，qj≤0.05}，j∈(1，m1) (7)。
步骤2、选取特征miRNA表达数据，对每个样本进行数据标准化，公式为：
Figure BDA0002617430530000102
其中i为样本编号，j为特征miRNA编号。μi为第i个样本所有特征miRNA表达均值，σi为第i个样本所有特征miRNA标准差，uij为取对数后的特征miRNA表达值，uij′为标准化后的miRNA数值。
步骤3、使用支持向量机对标准化后的数据构建早期预测模型，具体为：
步骤3.1、先对所有样本进行分组。将全部样本中80％划分为训练集+验证集，余下20％划分为测试集。训练集+验证集用于5折交叉验证，即将训练集+验证集分为相等的5组，按顺序将其中一组作为验证集，其余4组作为训练集。给定参数，训练集用于构建模型，验证集用于检验模型精确度。
步骤3.2、最优参数筛选。SVM中参数gamma控制高斯核的宽度，C是正则化参数，限制每个点的重要性。参数网格设置为：
gamma＝[0.001，0.01，0.1，1，10，100] (9)
C＝[0.001，0.01，0.1，1，10，100] (10)
在交叉验证中，依次使用每两个参数gamma和C的组合构建模型，然后用验证集检验模型精确度。对每个参数组合，5折交叉验证的每次验证产生1个精确度，共进行5次验证即产生5个精确度。选取5次验证的平均精确度最高的参数组合作为最优参数。
步骤3.3、使用最优参数和训练集+验证集的数据构建模型，最后用测试集对模型进行评估。评估指标包括精确度(accuracy)、准确率(precision)、召回率(recall)、特异性(specificity)、F1分数(F1 score)、马修斯相关系数(Matthews correlationcoefficient，MCC)和受试者工作曲线(receiver operating curve，ROC)下面积(areaunder the curve，AUC)。在测试集中，定义实际为肿瘤且预测为肿瘤计数为true positive(TP)，实际为正常但预测为肿瘤计数为false positive(FP)，实际为肿瘤但预测为正常为false negative(FN)，实际为正常且预测为正常为true negative(TN)。以上评估指标计算公式为：
Figure BDA0002617430530000111
Figure BDA0002617430530000112
Figure BDA0002617430530000113
Figure BDA0002617430530000121
Figure BDA0002617430530000122
Figure BDA0002617430530000123
Figure BDA0002617430530000124
以上评估指标中精确度、准确率、召回率、特异性、F1分数和AUC返回介于(0，1)之间的值。精确度越高表示模型总体预测效率越高；准确率越高说明犯I类错误越小；召回率越高说明犯II类错误越小；特异性高说明在预测为正例的样本中很少有负例混入；F1分数是一个综合指标，为准确率和召回率的调和平均；MCC是观察到的和预测的二元分类之间的相关系数，返回介于(-1，1)之间的值，其中1表示完美预测，0表示不比随机预测好，-1表示预测和观察之间的完全不一致；AUC越高表明分类器预测的正实例概率越高。因此，以上指标越接近1表明模型整体的预测效果越好。
步骤3.4、若以上评估指标都大于0.9，说明模型具有较好的预测效果。则使用所有数据，用最优参数组合构建最终预测模型。
步骤4、根据患者特征miRNA的表达水平进行早期预测，具体为：
步骤4.1、对预测样本的特征miRNA表达数据进行标准化，设u为预测样本特征miRNA取对数之后的表达值，μ为预测样本特征miRNA表达均值，σ为预测样本特征miRNA的标准差，公式为：
Figure BDA0002617430530000125
其中j为特征miRNA编号，uj′为标准化后的miRNA数值。
步骤4.2、将预测样本标准化后的miRNA数值代入最终预测进行预测。预测结果为1表示患有头颈鳞状细胞癌，预测结果为0表示正常。
实施例1
一种基于特征miRNA表达谱组合的头颈鳞状细胞癌早期预测方法，包括以下步骤：
步骤1、获取头颈鳞状细胞癌早期患者稳定差异表达的miRNA(特征miRNA)，详细流程见图1。
步骤1.1、从Genomic Data Commons Data Portal数据库中下载头颈鳞状细胞癌患者肿瘤组织和癌旁组织转录组数据以及临床数据，获得头颈鳞状细胞癌患者肿瘤组织基因表达谱read counts数值，进行对数转换。
步骤1.2、选取具有一定表达丰度的miRNA，即在所有样本中miRNA的read counts大于等于10，详见公式(1)。
步骤1.3、选取疾病分期为I期和II期的头颈鳞状细胞癌患者，详见公式(2)-(3)，将这些患者记为头颈鳞状细胞癌早期患者。
步骤1.4、选取肿瘤和正常样本中稳定表达的miRNA，即在肿瘤和正常样本中变异系数均小于0.1的miRNA。
步骤1.5、选取肿瘤和正常样本中差异表达的miRNA，详见公式(4)-(7)。记为特征miRNA。
经过以上筛选，最终获得14种头颈鳞状细胞癌特征miRNA，见表1。以上头颈鳞状细胞癌特征miRNA的核苷酸探针序列见表2。
表1.头颈鳞状细胞癌特征miRNA
Figure BDA0002617430530000131
Figure BDA0002617430530000141
表2.头颈鳞状细胞癌特征miRNA的核苷酸探针序列
Figure BDA0002617430530000142
步骤2、对每个样本进行数据标准化，详见公式(8)。
步骤3、使用支持向量机对标准化后的数据构建早期诊断模型。
步骤3.1、先对所有样本进行分组。将全部样本中80％划分为训练集+验证集，余下20％划分为测试集。训练集+验证集用于5折交叉验证，即将训练集+验证集分为相等的5组，按顺序将其中一组作为验证集，其余4组作为训练集。给定参数，训练集用于构建模型，验证集用于检验模型精确度。详见图1。
步骤3.2、最优参数筛选。SVM参数网格设置见公式(9)-(10)。在交叉验证中，依次使用每两个参数gamma和C的组合构建模型，然后用验证集检验模型精确度。对每个参数组合，5折交叉验证的每次验证产生1个精确度，共进行5次验证即产生5个精确度。选取5次验证的平均精确度最高的参数组合作为最优参数。图2所示为交叉验证参数优化过程，当参数gamma＝1，参数C＝1时模型交叉验证精确度最高：0.947。因此该模型的最优参数为：gamma＝1，C＝1。
步骤3.3、使用最优参数和训练集+验证集的数据构建模型，最后用测试集对模型进行评估。评估指标包括精确度(accuracy)、准确率(precision)、召回率(recall)、特异性(specificity)、F1分数(F1 score)、马修斯相关系数(Matthews correlationcoefficient,MCC)和受试者工作曲线(receiver operating curve,ROC)下面积(areaunder the curve,AUC)。评估指标详见公式(11)-(17)。
步骤3.4、图3所示为以上评估指标中的精确度、准确率、召回率、特异性、F1分数和MCC，这6个指标中有4个大于0.90；图4所示为ROC曲线和AUC，测试集中AUC为0.947。说明以上评估指标说明该模型有很好的预测效果。因此使用所有数据，用最优参数组合构建最终预测模型。
步骤4、根据患者特征miRNA的表达水平进行早期预测：
步骤4.1、对预测样本的特征miRNA表达数据进行标准化，详见公式(18)。本发明随机选取10例样本进行预测，并在构建最终预测模型时将这10例样本剔除。所选取的10例样本编号和标准化后特征miRNA数值见表3。
表3. 10例样本编号和特征miRNA标准化后的数值
Figure BDA0002617430530000151
步骤4.2、将预测样本标准化后的miRNA数值代入最终预测进行预测。预测结果为1表示患有头颈鳞状细胞癌，预测结果为0表示正常。10例样本编号，对应的TCGA编号，实际状态和预测结果见表4。10例样本中有9例预测结果与实际状态完全符合，说明本发明可以对头颈鳞状细胞癌进行精确的早期预测。
表4. 10例样本编号，对应的TCGA编号，实际和预测的状态
Figure BDA0002617430530000161
综上所述，本发明的特征miRNA表达谱组合及其预测方法具有很高的预测准确性，能够有效地进行头颈鳞状细胞癌的早期诊断。此外，本发明没有平台依赖性，能够对多种来源的数据进行预测。
上述说明示出并描述了发明的若干优选实施例，但如前所述，应当理解发明并非局限于本文所披露的形式，不应看作是对其他实施例的排除，而可用于各种其他组合、修改和环境，并能够在本文所述发明构想范围内，通过上述教导或相关领域的技术或知识进行改动。而本领域人员所进行的改动和变化不脱离发明的精神和范围，则都应在发明所附权利要求的保护范围内。
Figure BDA0002617430530000171
Figure BDA0002617430530000181
Figure BDA0002617430530000191
Figure BDA0002617430530000201
SEQUENCE LISTING
<110> 广东省第二人民医院
<120> 一种特征miRNA表达谱组合及头颈鳞状细胞癌早期预测方法
<130> 2020
<160> 14
<170> PatentIn version 3.3
<210> 1
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<400> 1
gggaaggcaa tagattgtat 20
<210> 2
<211> 22
<212> DNA
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<400> 2
ggaaagacag tagactgtat ag 22
<210> 3
<211> 15
<212> DNA
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<400> 3
tgccctggct cagtt 15
<210> 4
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<400> 4
actgtccttt ttcggt 16
<210> 5
<211> 15
<212> DNA
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<400> 5
ccgtggttct accct 15
<210> 6
<211> 15
<212> DNA
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<400> 6
gagctacagt gcttc 15
<210> 7
<211> 17
<212> DNA
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<400> 7
gaacttcact ccactga 17
<210> 8
<211> 15
<212> DNA
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<400> 8
acagcccatc gactg 15
<210> 9
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<400> 9
cgtgcaagta accaagaata g 21
<210> 10
<211> 22
<212> DNA
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<400> 10
gaaacaagta atcaagaata gg 22
<210> 11
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<400> 11
gcagaactta gccactgt 18
<210> 12
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<400> 12
taaccgattt cagatggtgc 20
<210> 13
<211> 17
<212> DNA
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<400> 13
gctgcaaaca tccgact 17
<210> 14
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<400> 14
gctgtaaaca tccgactg 18

Claims (6)

1.一种特征miRNA表达谱组合，其特征在于，包括hsa-let-7f-1、hsa-let-7f-2、hsa-mir-21、hsa-mir-26a-1、hsa-mir-26a-2、hsa-mir-27b、hsa-mir-29a、hsa-mir-30a、hsa-mir-30e、hsa-mir-101-1、hsa-mir-101-2、hsa-mir-140、hsa-mir-143和hsa-mir-205，其核苷酸探针序列如SEQ ID NO.1-14所示。
2.一种基于权利要求所述的特征miRNA表达谱组合的头颈鳞状细胞癌早期预测方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1、获取头颈鳞状细胞癌早期患者稳定差异表达的特征miRNA；
步骤2、选取特征miRNA表达数据，对每个样本进行数据标准化；
步骤3、使用支持向量机对标准化后的数据构建早期预测模型；
步骤4、根据患者特征miRNA的表达水平进行早期预测；
该方法用于非疾病的诊断和治疗目的。
3.根据权利要求2所述的头颈鳞状细胞癌早期预测方法，其特征在于，所述步骤1中的获取头颈鳞状细胞癌早期患者稳定差异表达的特征miRNA具体为：
步骤1.1、从Genomic Data Commons Data Portal数据库中下载头颈鳞状细胞癌患者肿瘤组织和癌旁组织转录组数据以及临床数据，获得头颈鳞状细胞癌患者肿瘤组织基因表达谱read counts数值，即为测序读段数值，进行对数转换；
步骤1.2、选取具有一定表达丰度的miRNA，即在所有样本中miRNA的read counts大于等于10；再对所有miRNA的read counts取对数，设样本总数为n，筛选后miRNA总数为m，v为miRNA的read counts，u为取对数之后的表达值，则有；
Figure FDA0002617430520000011
其中，i为样本编号，j为miRNA编号，uij为第i个样本、第j个miRNA编号取对数之后的表达值，vij为第i个样本、第j个miRNA编号的read counts数值；
步骤1.3、选取疾病分期为I期和II期的头颈鳞状细胞癌患者，将这些患者记为头颈鳞状细胞癌早期患者，头颈鳞状细胞癌早期患者总数记为n′；
步骤1.4、选取肿瘤和正常样本中稳定表达的miRNA，即在肿瘤和正常样本中变异系数均小于0.1的miRNA，设μ为所有样本中miRNA的表达均值，σ为标准差，变异系数的计算公式为：
Figure FDA0002617430520000021
其中，j为miRNA编号，cv为变异系数，cvj为第j个样本的变异系数，σj为第j个miRNA编号的标准差，μj为第j个miRNA编号的miRNA的表达均值，设m1为稳定表达的miRNA总数，则有：
Figure FDA0002617430520000022
步骤1.5、选取肿瘤和正常样本中差异表达的miRNA；使用取对数后的表达值计算肿瘤和正常样本miRNA取对数后的倍数变化f，公式为：
Figure FDA0002617430520000023
其中，j为miRNA编号，fj为第j个miRNA编号的倍数变化，μ1j为第j个miRNA编号的肿瘤样本的表达均值，μ2j为第j个miRNA编号的正常样本的表达均值；
然后使用独立样本t检验比较肿瘤和正常样本中miRNA的表达差异，独立样本t检验公式为：
Figure FDA0002617430520000031
其中n1为肿瘤样本数，n2为正常样本数，μ1为肿瘤样本miRNA表达均值，μ2为正常样本miRNA表达均值，
Figure FDA0002617430520000033
为肿瘤样本miRNA方差，
Figure FDA0002617430520000034
为正常样本miRNA方差；
对所有t检验得出的p值进行错误发现率(false discovery rate，FDR)校正，定义q为FDR校正后的数值，r为p值在m1个miRNA中排序后的位置，则有：
Figure FDA0002617430520000032
其中，j为miRNA编号，qj代表第j个miRNA编号的FDR校正后的数值，pj代表第j个miRNA编号的t检验得出的p值，rj代表第j个miRNA编号的p值在m1个miRNA中排序后的位置；
最后选取倍数变化f的绝对值大于1且FDR校正后q值小于等于0.05的miRNA，记为特征miRNA，设特征miRNA总数为m2，则有：
m2＝m1{|fj|≥1，qj≤0.05}，j∈(1，m1) (7)。
4.根据权利要求2所述的头颈鳞状细胞癌早期预测方法，其特征在于，所述步骤2中的选取特征miRNA表达数据，对每个样本进行数据标准化，公式为：
Figure FDA0002617430520000041
其中，i为样本编号，j为特征miRNA编号，μi为第i个样本所有特征miRNA表达均值，σi为第i个样本所有特征miRNA标准差，uij为取对数后的特征miRNA表达值，uij′为标准化后的miRNA数值。
5.根据权利要求2所述的头颈鳞状细胞癌早期预测方法，其特征在于，所述步骤3中的使用支持向量机对标准化后的数据构建早期预测模型，具体为：
步骤3.1、先对所有样本进行分组，将全部样本中80％划分为训练集+验证集，余下20％划分为测试集；训练集+验证集用于5折交叉验证，即将训练集+验证集分为相等的5组，按顺序将其中一组作为验证集，其余4组作为训练集；给定参数，训练集用于构建模型，验证集用于检验模型精确度；
步骤3.2、最优参数筛选，SVM中参数gamma控制高斯核的宽度，C是正则化参数，限制每个点的重要性。参数网格设置为：
gamma＝[0.001，0.01，0.1，1，10，100] (9)
C＝[0.001，0.01，0.1，1，10，100] (10)
在交叉验证中，依次使用每两个参数gamma和C的组合构建模型，然后用验证集检验模型精确度；对每个参数组合，5折交叉验证的每次验证产生1个精确度，共进行5次验证即产生5个精确度；选取5次验证的平均精确度最高的参数组合作为最优参数；
步骤3.3、使用最优参数和训练集+验证集的数据构建模型，最后用测试集对模型进行评估，评估指标包括精确度(accuracy)、准确率(precision)、召回率(recall)、特异性(specificity)、F1分数(F1 score)、马修斯相关系数(Matthews correlationcoefficient，MCC)和受试者工作曲线(receiver operating curve，ROC)下面积(areaunder the curve，AUC)；在测试集中，定义实际为肿瘤且预测为肿瘤计数为true positive(TP)，实际为正常但预测为肿瘤计数为false positive(FP)，实际为肿瘤但预测为正常为false negative(FN)，实际为正常且预测为正常为true negative(TN)；以上评估指标计算公式为：
Figure FDA0002617430520000051
Figure FDA0002617430520000052
Figure FDA0002617430520000053
Figure FDA0002617430520000054
Figure FDA0002617430520000055
Figure FDA0002617430520000056
Figure FDA0002617430520000057
以上评估指标中精确度、准确率、召回率、特异性、F1分数和AUC返回介于(0，1)之间的值；精确度越高表示模型总体预测效率越高；准确率越高说明犯I类错误越小；召回率越高说明犯II类错误越小；特异性高说明在预测为正例的样本中很少有负例混入；F1分数是一个综合指标，为准确率和召回率的调和平均；MCC是观察到的和预测的二元分类之间的相关系数，返回介于(-1，1)之间的值，其中1表示完美预测，0表示不比随机预测好，-1表示预测和观察之间的完全不一致；AUC越高表明分类器预测的正实例概率越高；因此，以上指标越接近1表明模型整体的预测效果越好；
步骤3.4、若以上评估指标都大于0.9，说明模型具有较好的预测效果，则使用所有数据，用最优参数组合构建最终预测模型。
6.根据权利要求2所述的头颈鳞状细胞癌早期预测方法，其特征在于，所述步骤4中的根据患者特征miRNA的表达水平进行早期预测，具体为：
步骤4.1、对预测样本的特征miRNA表达数据进行标准化，设u为预测样本特征miRNA表达值，μ为预测样本特征miRNA表达均值，σ为预测样本特征miRNA标准差，公式为：
Figure FDA0002617430520000061
其中j为特征miRNA编号，ui′为标准化后的miRNA数值；
步骤4.2、将预测样本标准化后的miRNA数值代入最终预测进行预测；预测结果为1表示患有头颈鳞状细胞癌，预测结果为0表示正常。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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CN113870951A (zh) * 2021-10-28 2021-12-31 四川大学 一种用于预测头颈部鳞状细胞癌免疫亚型的预测系统
CN117133467A (zh) * 2023-10-27 2023-11-28 上海晟燃生物科技有限公司 一种用于肺癌的早筛、辅助诊断和/或预后监测的系统

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