TW202242143A - 乳癌復發與轉移風險預估方法與套組 - Google Patents
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Abstract
本發明之預估方法包含有下列步驟:取得該乳癌患者之樣本。測量該樣本中至少一第一基因之表現量。第一基因係選自於第一基因群組,第一基因群組係由CLCA2、SF3B5、PHACTR2、ESR1、ERBB2、MKI67、PGR、CKAP5和YWHAB所組成。根據第一基因之該表現量,演算得出一分數,該分數顯示該乳癌患者局部復發或遠端轉移之可能性。
Description
本發明係關於一種利用核酸探針製備基因表現量預測乳癌風險試劑盒之方法,尤其係一種利用試劑盒測量乳癌相關之基因的表現程度,預測有關在進行乳癌手術後之亞洲女性病人局部區域復發以及遠端轉移風險。
乳腺癌為全球最常見的女性癌症,佔女性癌症比例的1/3,佔所有癌症比例的1/10,其同時也是45~55歲女性最常見死因之一,每年每38名女性中,就有1例乳腺癌死亡案例(6.8%)。乳腺癌是一種多基因疾病,遺傳因素的複雜相互作用決定乳腺癌成因。這導致乳腺癌成為高度異質性的疾病,有非常多變的特徵、型態、病程、治療反應和預後。許多研究指稱乳腺癌並非單一種癌細胞組成,在同一個人身上也可能會由多種亞型腫瘤組成,導致治療難以完全根治。
雖然早期發現乳腺癌可有效提高存活率達90%,然而,仍有約略五成的病患在手術之後的5~10年內產生乳腺癌復發。乳癌復發可分為局部復發和遠端轉移兩類,局部復發是癌細胞進入乳房淋巴;遠端轉移則是癌細胞由血管擴散至內臟,如肺臟、肝臟或腦部。降低乳癌局部區域復發的對策是為患者進行術後放射性治療,而減少遠端轉移的對策則是為患
者進行全身性的輔助性化學治療(systemic adjuvant chemotherapy)以及荷爾蒙治療(hormonal therapy)。
大約60%的早期乳腺癌患者選擇接受輔助化療,其中只有很小的一部分(2-15%)的患者確實受到化療的助益,但所有患者都處於化療中毒風險之副作用下。
局部復發和遠端轉移的檢測和處理方式不盡相同,但在現階段都僅能依據定期追蹤來評估,而經常發生過度治療(overtreatment)或不足治療(undertreatment)。給予每個病人相同強度的治療,導致有些人承受了不必要的治療副作用,或未得到應有的治療效果。造成社會、家庭負擔及醫療資源浪費。對術後患者來說,復發的不確定性更是一種折磨與煎熬。
就目前而言,大多的乳腺癌復發、生存率、腫瘤亞型的研究對象為高加索人(Caucasians)。近年來,利用基因體分析,已在不同地區族群中觀察到乳癌之腫瘤型態、癌症亞型明顯產生差異。例如,高加索人地區重視的高通透性乳腺癌易感基因(如BRCA1和BRCA2),由於其在亞洲族群之低突變率,僅能解釋了小部分亞洲族群中乳腺癌罹患或復發成因。大多數已被識別的遺傳基因,也已被認為只會微小到中度地增加亞洲族群乳腺癌風險。考慮族群之間的基本流行病學和遺傳風險因子,種族基因差異可能是導致族群乳癌風險不同的潛在原因。藉由建構出種族差異的影響,可以更深入了解患者預後,從而制訂更適當的治療決策。因此,針對亞洲女性進行乳腺癌研究及建立評估復發機率極具有意義。
有鑑於此,本發明提供一種基因表現量預測乳癌風險之方
法。其主要目的是預測亞洲女性術後乳癌復發風險,並證明可有效運用在臨床評估。本發明利用亞洲女性的基因組概況分析,預測初診或乳房切除術後10年內復發的風險程度。本發明提供了20個指標基因及其運算方式,其中數個指標基因未曾被報導過。
本發明提供之乳癌復發與轉移風險預估方法用於在乳房切除手術或乳房保留手術後,為乳癌患者預估局部復發或遠端轉移之可能性。本方法包含有下列步驟:取得該乳癌患者之樣本。測量該樣本中至少一第一基因之表現量。第一基因係選自於第一基因群組,第一基因群組係由CLCA2、SF3B5、PHACTR2、ESR1、ERBB2、MKI67、PGR、CKAP5和YWHAB所組成。第一基因群組之任一基因可被其同源基因、其變異基因或其衍生基因取代。根據第一基因之該表現量,演算得出一分數,該分數顯示該乳癌患者局部復發或遠端轉移之可能性。
其中,根據第一基因的表現量演算得出分數之步驟,係應用一預測性分類模型來進行,該預測性分類模型包括至少一得分算式。並且,計算分數之得分算式,是將第一基因之表現量換算成一標準化表現量,再將標準化表現量乘上對應之一加權參數而獲得該分數。
進一步地,本方法包含有一步驟:再測量樣本中至少一第二基因之表現量。第二基因係選自於一第二基因群組,第二基因群組係由BLM、BUB1B、CCR1、DDX39、DTX2、OBSL1、P1M1、PTI1、RCHY1、STIL和TPX2所組成。第二基因群組之任一基因可被其同源基因、其變異基因或其衍生基因取代。此外,根據該第一基因表現量演算得出該分數之步驟進一步係為:根據第一基因之表現量以及第二基因之表現量,演算得出
該分數,該分數顯示乳癌患者局部復發或遠端轉移之可能性。
根據第一基因之表現量以及第二基因之表現量演算得出一分數之步驟,尤其係應用一預測性分類模型來進行。該預測性分類模型包括至少一得分算式,該得分算式是將第一基因以及第二基因之表現量分別換算成複數個標準化表現量,標準化表現量再分別乘上對應的加權參數,加總而獲得該分數。
該至少一得分算式之一第一得分算式為:分數=0.08*CLCA2+0.14*SF3B5-0.73*PHACTR2+0.01*ESR1+0.32*ERBB2+1.18*MKI67-0.17*PGR-0.39*CKAP5+0.23*YWHAB-0.12*BLM+0.16*BUB1B-0.01*CCR1-0.38*DDX39-0.19*DTX2+0.35*OBSL1+0.31*P1M1-1.14*PTI1+0.24*RCHY1-0.03*STIL-1.10*TPX2。
本方法進一步包含下列步驟:接著,在演算得出的分數低於一第一閾值時,將該乳癌患者歸類於局部復發以及/或遠端轉移之一低風險群。此外,在演算得出的分數高於一第二閾值時,將該乳癌患者歸類於局部復發以及/或遠端轉移之一高風險群。
本方法中測量該樣本中第一基因之表現量之步驟進一步係為:測量樣本中第一基因轉錄之一訊息核糖核酸(mRNA)之表現量,或測量將該訊息核糖核酸反轉錄所得之一互補去氧核醣核酸(cDNA)之表現量。尤其,係利用即時聚合酶鏈鎖反應(qPCR)或稱逆轉錄聚合酶連鎖反應(RT-PCR)測量互補去氧核醣核酸之表現量。
其中,該乳癌患者之該樣本係指該乳癌患者之一腫瘤組織樣
本。
其中,該乳癌患者係選自於亞洲女性。
本方法進一步係用於在該乳癌患者進行乳房切除手術或乳房保留手術後,為乳癌患者預估5年期內局部復發或遠端轉移之可能性。
本方法進一步係用於在該乳癌患者進行乳房切除手術或乳房保留手術後,為乳癌患者預估10年期內局部復發或遠端轉移之可能性。
本發明的另一範疇提供了一種乳癌復發與轉移風險預估套組,用於在乳房切除手術或乳房保留手術後,為乳癌患者預估局部復發或遠端轉移之可能性。此套組包含有一試劑組和一預測性分類模型。試劑組可與一乳癌患者樣本中之至少一第一基因結合,用於定量第一基因之表現量。第一基因係選自於一第一基因群組,第一基因群組係由CLCA2、SF3B5、PHACTR2、ESR1、ERBB2、MKI67、PGR、CKAP5和YWHAB所組成。第一基因群組之任一基因可被其同源基因、其變異基因或其衍生基因取代。預測性分類模型進一步包含有至少一得分算式,用以根據表現量演算獲得一分數,該分數顯示乳癌患者局部復發或遠端轉移之可能性。
本發明的另一範疇提供了一種用於評估乳癌患者之局部復發或遠端轉移可能性之預後標誌物之核酸探針或引子,預後標誌物為一第一基因群組中之一基因,第一基因群組包含有:CLCA2、SF3B5、PHACTR2、ESR1、ERBB2、MKI67、PGR、CKAP5和YWHAB。
本發明的另一範疇提供了一種用於測量基因表現量之核酸探針或引子在製備用於評估乳癌患者局部復發或遠端轉移可能性之方法之試劑盒之應用,評估乳癌患者局部復發或遠端轉移可能性之方法包含有:
取得一乳癌患者之一樣本;測量樣本中至少一第一基因之表現量,至少一第一基因係選自於一第一基因群組,第一基因群組係由CLCA2、SF3B5、PHACTR2、ESR1、ERBB2、MKI67、PGR、CKAP5和YWHAB所組成,第一基因群組之任一基因可被其同源基因、其變異基因或其衍生基因取代;以及根據至少一第一基因之該表現量,演算得出一分數,分數顯示乳癌患者局部復發或遠端轉移之可能性。
綜上所述,本發明可於乳房切除手術以及/或乳房保留手術後,精準評估復發的風險指數給相關醫療人員,幫助醫療人員決定乳癌患者所需之治療類型,減少醫療費用、健保給付或保險資源的負擔與浪費。本發明尤其適合正在考慮進行術後輔助化學治療或放射治療之亞洲女性,避免過度的治療,並且可以同時預估局部復發與遠程轉移風險。
【00104】
S1~S6:步驟
S21、S31:步驟
圖1係繪示本發明乳癌復發與轉移風險預估方法之一具體實施例之步驟流
程圖;
圖2係繪示本發明乳癌復發與轉移風險預估方法之一另具體實施例之步驟流程圖;
圖3係繪示本發明乳癌復發與轉移風險預估方法之又一具體實施例之步驟流程圖;
圖4係繪示本發明乳癌復發與轉移風險預估方法之又一具體實施例之步驟流程圖;
圖5是基於有無復發之患者之每個基因之基因表現量譜之箱型圖;
圖6係繪示實施例1中病人篩選與外在效度(external vlidation)之一流程圖;
圖7A係繪示實施例1中從發病日期起至5年為止,高復發風險與低復發風險患者的生存曲線圖;
圖7B係繪示實施例1中從發病日期起至10年為止,高復發風險與低復發風險患者的生存曲線圖;
圖8係繪示實施例3中病人篩選與外在效度之一流程圖
圖9A係繪示實施例3中從發病日期起5年期中,高復發風險與低復發風險患者的生存曲線圖;
圖9B係繪示實施例3中從發病日期起10年期中,高復發風險與低復發風險患者的生存曲線圖。
圖10A係繪示實施例4中乳癌局部復發之預測性分類模型。
圖10B係繪示實施例4中乳癌遠端轉移之預測性分類模型。
為了讓本發明的優點,精神與特徵可以更容易且明確地了解,後續將以具體實施例並參照所附圖式進行詳述與討論。需注意的是,這些具體實施例僅為本發明代表性的具體實施例,其中所舉例的特定方法、裝置、條件、材質等並非用以限定本發明或對應的具體實施例。又,本發明之步驟編號僅為區隔不同步驟,並非代表其步驟順序,合先敘明。
除非另行定義,否則此處所用的技術與科學用語,意義與本技術領域之一般技藝人士普遍所理解的相同。此外,除非另行定義,否則單數用語也包含複數意義。大體而言,在此說明書中使用的學術用語,和分子生物學、蛋白質、寡核苷酸或多核苷酸化學與雜交技術相關等學術用
語,皆為本領域習知與普遍應用的術語。此處所使用的科學術語僅用來做具體描述,而不是要限制本發明的範圍或領域。
本說明書中所述之「復發」一詞,意義上涵蓋了「局部復發」和「遠端轉移」,除非特別標明是「區域復發」或「局部復發」或「局部區域復發」;而「區域復發」、「局部復發」、「局部區域復發」三者之意義相同。「區域復發」、「局部復發」、「局部區域復發」三者皆是指稱患者於乳房切除手術以及/或乳房保留手術治療後,該疾病在患者乳房的局部以及/或區域復發,這些乳房的局部以及/或區域包括乳房、胸壁、腋窩、鎖骨、鎖骨上或胸骨旁淋巴結區域。
本發明之乳癌患者之樣本係指乳癌患者之一腫瘤組織樣本,採集之方式並無限制,但本發明之樣本如下。手術切除後乳癌腫瘤福馬林固定石蠟包埋組織塊(FFPE tissue)。使用FFPE RNA萃取試劑(Rneasy FFPE Kit)萃取RNA,萃取完畢後進行反轉錄反應(Reverse transcription)合成cDNA,並於ABI 7500 Fast PCR system進行聚合酶連鎖反應並即時偵測SYBR Green I螢光亮度。
本說明書使用的「遠端轉移」一詞,係指稱在乳房切除手術以及/或乳房保留手術後,已經從原發性腫瘤擴散到身體的一或多個部位、器官、或遠端淋巴結(未被包括在前段所述之「局部區域復發」一詞中的淋巴結)的乳癌,或經由切片檢查證實或臨床診斷為復發的侵襲性乳癌。「侵襲性乳癌」一詞,係指稱一種從乳小葉膜或乳腺管膜(membrane of the lobule or duct)擴散到乳房組織中的癌症,之後癌細胞可能繼續擴散進入到腋下或其他部位的淋巴結。當身體其他部位發現乳癌細胞時,稱為「轉移性乳癌」。
「多變量統計學」一詞係指稱一種統計學類型,包含同時觀察及分析一個以上的結果變項(outcome variable)。多變量統計學的應用稱為「多變量分析」。本說明書使用的「複數基因」一詞,係指稱兩個或兩個以上的基因。
本說明書使用的「比例風險模型」一詞,係指稱統計學中的一種存活模型,其中當存活資料進一步包括共變數(covariates)與風險因子時,這些資料可用來推估這些共變數對存活時間的影響,也可用來預測在一段特定時間內的存活機會。Cox比例風險模型由考克斯(David Cox)爵士於1972年提出,是存活分析中最常用的一種迴歸分析模型。此方法常被稱為Cox模型或是比例風險模型。
本說明書使用的「HER2」縮寫字,係指稱人類表皮生長因子受體第二型(human epidermal growth factor receptor type 2)。本說明書使用的「LVI」縮寫字,係指稱淋巴血管侵犯。
本說明書中提到的亞洲女性,意指亞洲區域中原生的亞裔女性,或具有亞洲血統之女性,但不限於其居住地。亞洲女性尤其包括了東北亞、東亞、東南亞等區域。
請參閱圖1。圖1係繪示本發明乳癌復發與轉移風險預估方法之一具體實施例之步驟流程圖。本發明提供之乳癌復發與轉移風險預估方法用於在乳房切除手術或乳房保留手術後,為乳癌患者預估局部復發或遠端轉移之可能性。如圖1所示,本方法包含有下列步驟:步驟S1,取得該乳癌患者之樣本;步驟S2,測量該樣本中至少一第一基因之表現量。第一基因係選自於第一基因群組,第一基因群組係由CLCA2、SF3B5、PHACTR2、
ESR1、ERBB2、MKI67、PGR、CKAP5和YWHAB所組成。第一基因群組之任一基因可被其同源基因、其變異基因或其衍生基因取代;以及,步驟S3,根據第一基因之該表現量,演算得出一分數,該分數顯示該乳癌患者局部復發或遠端轉移之可能性。
本具體實施例之乳癌復發與轉移風險預估方法的優點是,在乳房切除手術以及/或乳房保留手術後,可應用任何數量之上述所提的9個基因,來為乳癌患者預估局部區域復發以及/或遠端轉移可能性。即便單一基因亦有預測能力。若為9個基因中任何組合方式之複數個基因,都有更佳的預測能力。更佳實施例中,則是選用全數9個基因,來進行運算及預測,有更高的預測準確度。還有另一個優點則是,可在乳房切除手術或乳房保留手術後,基於運算所得的預估局部區域復發或遠端轉移可能性,讓醫療人員及乳癌患者預估或決定輔助性治療的類型。
於本具體實施例中,根據第一基因的表現量演算得出分數之步驟S3,係應用一預測性分類模型來進行,該預測性分類模型包括至少一得分算式。並且,計算分數之得分算式,是將第一基因之表現量換算成一標準化表現量,再將標準化表現量乘上對應之一加權參數而獲得該分數。
請進一步地參閱圖2。圖2係繪示本發明乳癌復發與轉移風險預估方法之另一具體實施例之步驟流程圖。如圖2所示,本具體實施例與前一具體實施例不同處,在於本具體實施例之方法再包含有一步驟S4:再測量樣本中至少一第二基因之表現量。第二基因係選自於一第二基因群組,第二基因群組係由BLM、BUB1B、CCR1、DDX39、DTX2、OBSL1、P1M1、PTI1、RCHY1、STIL和TPX2所組成。第二基因群組之任一基因可被其同源
基因、其變異基因或其衍生基因取代。
此外,本具體實施例之方法進一步包含步驟S31:根據第一基因之表現量以及第二基因之表現量,演算得出該分數,該分數顯示乳癌患者局部復發或遠端轉移之可能性。同樣地,上述所提的9個第一基因及11個第二基因中,可各自選用至少一的任意數量的基因來為乳癌患者預估局部區域復發以及/或遠端轉移可能性。在更佳實施例中,選用第一基因群組全數9個基因和第二基因群組全數11個基因,共20基因來進行運算及預測,有更高的預測準確度,可稱為20基因預測性分類模型或稱為一20基因分類器(20-gene classifier)。在最佳實施例中,使用20基因分類器加上臨床因子,包括診斷年齡、手術年齡、T階段(腫瘤本身階段)、N階段(腫瘤轉移到淋巴結的階段)、術後(預後)狀態...等,有最高的預測準確度。
為了將基因表現量規格化,可以再額外選用一到數個管家基因(housekeeping gene)作為內源的參照基因,例如ACTB、RPLP0和TFRC。藉由管家基因,可以將原始基因表現量計算成標準化基因表現量。除了第一基因群組、第二基因群組內的基因和管家基因,測量其餘的基因表現量並用於後續演算,大多不能增加預測準確度,甚至會降低準確度。例如額外測量C16ORF7、CCNB1、ENSA、MMP15、NFATC2IP、TCF3、TRPV6基因之表現量進行演算預測並不會增加亞裔女性乳癌復發風險的準確度。
本具體實施例之步驟S31,可應用一預測性分類模型來進行。該預測性分類模型包括至少一得分算式,該得分算式是將第一基因以及第二基因之表現量分別各自換算成標準化表現量,標準化表現量再分別乘上對應的加權參數,加總而獲得該分數。預測性分類模型是由已知的樣
本基因表現量和病患實際復發情況,基於機器學習進行訓練而得。
一具體實施例中,獲得分數越高,復發風險越高。基於選擇不同的模型,(例如遠端轉移預測模型、局部復發預測模型、綜合復發預測模型、五年期預測模型、或10年期預測模型),可選擇不同的得分算式進行運算。
實務中,上述至少一得分算式之一第一得分算式為:分數=0.08*CLCA2+0.14*SF3B5-0.73*PHACTR2+0.01*ESR1+0.32*ERBB2+1.18*MKI67-0.17*PGR-0.39*CKAP5+0.23*YWHAB-0.12*BLM+0.16*BUB1B-0.01*CCR1-0.38*DDX39-0.19*DTX2+0.35*OBSL1+0.31*P1M1-1.14*PTI1+0.24*RCHY1-0.03*STIL-1.10*TPX2。
基於族群的整體基因變化,持續調校預測模型,因此可將加權參數視為一適當範圍。上述得分算式之一第二得分算式為:分數=(0.02~0.20)*CLCA2+(0.04~0.24)*SF3B5-(0.6~0.9)*PHACTR2+(0.005~0.04)*ESR1+(0.2~0.45)*ERBB2+(1.0~1.5)*MKI67-(0.10~0.30)*PGR-(0.25~0.50)*CKAP5+(0.10~0.40)*YWHAB-(0.05~0.30)*BLM+(0.05~0.30)*BUB1B-(0.005~0.04)*CCR1-(0.25~0.50)*DDX39-(0.10~0.30)*DTX2+(0.25~0.50)*OBSL1+(0.2~0.45)*P1M1-(1.0~1.4)*PTI1+(0.10~0.40)*RCHY1-(0.2~0.45)*STIL-(0.9~1.3)*TPX2。
上述至少一得分算式之一第三得分算式為:分數=a0*CLCA2+b0*SF3B5+c0*PHACTR2+d0*ESR1+e0*ERBB2+f0*MKI67+g0*PGR+h0*CKAP5+i0*YWHAB+j0*BLM+k0*BUB1B+10*CCR1+m0*DDX39+n0*DTX2+o0*OBSL1+p0*P1M1+q0*
PTI1+r0*RCHY1+s0*STIL+t0*TPX2。其中a0~t0為不同或相同的加權參數。a0~t0為不等於0的正有理數或負有理數。
上述至少一得分算式之一第四得分算式為:分數=CLCA2+SF3B5-PHACTR2+ESR1+ERBB2+MKI67-PGR-CKAP5+YWHAB-BLM+BUB1B-CCR1-DDX39-DTX2+OBSL1+P1M1-PTI1+RCHY1-STIL-TPX2。
上述至少一得分算式之一第五得分算式為:分數=a1*CLCA2+b1*SF3B5+c1*PHACTR2+d1*ESR1+e1*ERBB2+f1*MKI67+g1*PGR+h1*CKAP5+i1*YWHAB+j1*BLM+k1*BUB1B+l1*CCR1+m1*DDX39+n1*DTX2+o1*OBSL1+p1*P1M1+q1*PTI1+r1*RCHY1+s1*STIL+t1*TPX2。其中a1~t1為不同或相同的加權參數。a1~t1為正有理數、負有理數或0。
上述至少一得分算式之一第六得分算式為:分數=a2*CLCA2+b2*SF3B5+c2*PHACTR2+d2*ESR1+e2*ERBB2+f2*MKI67+g2*PGR+h2*CKAP5+i2*YWHAB+j2*BLM+k2*BUB1B+l2*CCR1+m2*DDX39+n2*DTX2+o2*OBSL1+p2*P1M1+q2*PTI1+r2*RCHY1+s2*STIL+t2*TPX2。其中a2~t2為不同或相同的加權參數。a2~t2為正有理數、負有理數或0。
在不同的情況下,選擇其中一組得分算式,可以獲得對應的得分,進而區別乳癌復發的高風險或是低風險。
本發明方法中預測性分類模型接受了邏輯回歸模型的訓練。預測性分類模型對有無復發的患者可進行了正確的風險分層(P<0.05)。
請進一步地參閱圖3。圖3係繪示本發明乳癌復發與轉移風險預估方法之又一具體實施例之步驟流程圖。如圖3所示,本具體實施例與前述具體實施例不同處在於本具體實施例之方法進一步包含步驟S5和步驟S6。步驟S5是在演算得出的分數低於一第一閾值時,將該乳癌患者歸類於局部復發或遠端轉移之一低風險群。步驟S6是在演算得出的分數高於一第二閾值時,將該乳癌患者歸類於局部復發或遠端轉移之一高風險群。第一閾值和第二閾值可以是相同值。第二閾值大於等於第一閾值。藉此,本具體實施例之方法可將一乳癌患者歸類於局部復發或遠端轉移之低高風險群或高風險群。
於一具體實施例中,當一患者樣本使用本發明之方法進行預測,樣本原始表現量為ct值(數字越大量越小),利用管家基因標準化後會變成數字越大量越大之標準化表現量,套用上述第一得分算式後,獲得之分數會落在0~1之間。因此,可以設定第一閾值為0.4,第二閾值為0.6。若演算分數低於0.4時,患者被視為局部復發或遠端轉移之一低風險群;若演算分數高於0.6時,患者被視為局部復發或遠端轉移之一高風險群;若演算分數介於0.4~0.6之間時,患者被視為局部復發或遠端轉移之一中風險群。
於另一具體實施例中,當一患者樣本使用本發明之方法進行預測並套用上述第一得分算式,可以設定第一閾值和第二閾值皆為0.5。若演算分數低於0.5時,患者被視為局部復發或遠端轉移之一低風險群;若演算分數高於0.5時,患者被視為局部復發或遠端轉移之一高風險群。
在其餘具體實施例中,基於樣本原始表現量和標準化表現量的計算方式不同,也可能使標準化表現量以數字越大量越小之方式呈現。
此時,設定閾值後可以是高於第一閾值為局部復發或遠端轉移之一低風險群,低於第二閾值為局部復發或遠端轉移之一高風險群,亦即分數越高風險越低。
請進一步地參閱圖4。圖4係繪示本發明乳癌復發與轉移風險預估方法之又一具體實施例之步驟流程圖。本方法中測量該樣本中第一基因之表現量之步驟S2進一步係為步驟S21:測量樣本中第一基因轉錄之一訊息核糖核酸(mRNA)之表現量,或測量將該訊息核糖核酸反轉錄所得之一互補去氧核醣核酸(cDNA)之表現量。於步驟S21中,係利用即時聚合酶鏈鎖反應測量訊息核糖核酸或互補去氧核醣核酸之表現量。
本發明還提供了一種乳癌復發與轉移風險預估套組,用於在乳房切除手術或乳房保留手術後,為乳癌患者預估局部復發或遠端轉移之可能性。此套組包含有一試劑組和一預測性分類模型。試劑組可與一乳癌患者樣本中之至少一第一基因結合,用於定量第一基因之表現量。第一基因係選自於一第一基因群組,第一基因群組係由CLCA2、SF3B5、PHACTR2、ESR1、ERBB2、MKI67、PGR、CKAP5和YWHAB所組成。第一基因群組之任一基因可被其同源基因、其變異基因或其衍生基因取代。預測性分類模型進一步包含有至少一得分算式,用以根據表現量演算獲得一分數,該分數顯示乳癌患者局部復發或遠端轉移之可能性。
第一基因群組和第二基因群組是經由Cox比例風險模型的單變量分析後所得。這些基因與局部區域復發或是遠端轉移率達到顯著相關。其中,該些基因個別與下列細胞生理途徑相關,請見表1。
請參閱圖5。圖5是基於有無復發之患者之每個基因之基因表現量譜箱型圖。基因表現量譜顯示了有無復發患者的所有基因均具有高值或中值基因表現量(log2 expression>7)。尤其ACTB,PTI1,and RPLPO在所有患者身上都有高表現量。另一方面,ERBB2和ESR1基因的表現量則是均勻分佈。縱軸是每個基因的表現量,橫軸列出了23個基因,包含了第一基因群組之第一基因第二基因群組之第二基因和。橫軸上每個基因又分兩個族群,左為無復發之樣本群,右為有復發之樣本群。圖中每個日字方格之中線為均標線,上線為上四分位數,下線為下四分位數,單點為離群值或極端值。
並且,下表2說明每一個基因的勝算比。勝算比代表某基因每增加一單位基因表現,該基因增加對應的復發風險。例如BLM在單基因模型中每增加一單位基因表現,則復發的風險就成長為原本的133%。於多基因模型中控制其他基因影響下每增加一單位BLM基因表現,則復發風險
增加31%,以此類推至23基因上的解釋。是以,藉由每一基因,各自可以推算乳癌復發之風險。
以下藉由實施例說明本發明之實現手段、過程、方法與結果。
下述實施例都是基於20個基因(包含本發明所述之9個基因)表現量作為預測因子,再利用邏輯迴歸來預測乳腺癌的復發。最佳擬合邏輯回歸模型的選擇是通過模型訓練來完成的,並導致獲得控制模型的預測參數的最佳值。本研究使用基器學習中的監督學習方法(supervised learning method)對模型進行訓練。例如使用總樣本的50%作為訓練樣本運行模型的預測y(復發或無復發),然後將預測(y)值(預測高風險或預測低風險)與各自
觀察到的狀態(高風險或低風險)進行比較使用x的輸入向量(20個基因的基因表現量)作為預測變量,從而確定每個患者的高或低風險。根據比較結果和使用的特定學習算法,調整模型的參數。
本發明還提供了用於評估乳癌患者之局部復發或遠端轉移可能性之預後標誌物之核酸探針或引子。預後標誌物為一第一基因群組中之一基因,第一基因群組包含有:CLCA2、SF3B5、PHACTR2、ESR1、ERBB2、MKI67、PGR、CKAP5和YWHAB。
本發明還提供了一種用於測量基因表現量之核酸探針或引子在製備用於評估乳癌患者局部復發或遠端轉移可能性之方法之試劑盒之應用。評估乳癌患者局部復發或遠端轉移可能性之方法包含有:取得一乳癌患者之一樣本;測量樣本中至少一第一基因之表現量,至少一第一基因係選自於一第一基因群組,第一基因群組係由CLCA2、SF3B5、PHACTR2、ESR1、ERBB2、MKI67、PGR、CKAP5和YWHAB所組成,第一基因群組之任一基因可被其同源基因、其變異基因或其衍生基因取代;以及根據至少一第一基因之該表現量,演算得出一分數,分數顯示乳癌患者局部復發或遠端轉移之可能性。
本發明還提供了一種乳癌復發與轉移風險預估套組,用於在乳房切除手術或乳房保留手術後,為乳癌患者預估局部復發或遠端轉移之可能性,其包含有可與乳癌患者樣本中之至少一第一基因結合之試劑組和預測性分類模型。試劑組用於定量至少一第一基因之表現量,至少一第一基因係選自於第一基因群組,第一基因群組係由CLCA2、SF3B5、PHACTR2、ESR1、ERBB2、MKI67、PGR、CKAP5和YWHAB所組成,第
一基因群組之任一基因可被其同源基因、其變異基因或其衍生基因取代。預測性分類模型,進一步包含有至少一得分算式,用以根據表現量演算獲得分數,分數顯示乳癌患者局部復發或遠端轉移之可能性。
下述實施例中測量基因表現量的方法,是利用上述試劑盒、核酸探針或核酸引子對樣本中的基因進行定量。
下述實施例中病人檢體經前述實驗流程測得各基因表現量後,若有基因表現量較低,導致RT-PCR平台無法測得該基因表現,則以該平台最低偵測極限值40帶入該基因表現量;使用ACTB,RPLP0及TFRC作為管家基因(Housekeeping genes)標準化目標基因,標準化方法為:
標準化表現量=25-各目標基因表現量+平均管家基因表現量
將標準化表現量代入演算得到一分數,依據前述測試集樣本分數由小至大排列,將其分數轉換(rescale)為0至100的分數尺度,以便結果解讀與後續風險估算。
實施例1
請參閱圖6。圖6係繪示一具體實施例中病人篩選與外在效度(external vlidation)之一流程圖。於本具體實施例中,總共有422名患者的數據來自基因表現量綜合(GEO)數據集。第一個數據集GSE2068519包含從1991年至2004年在和信醫院癌症中心(KFSYSCC)進行治療的亞裔患者中隨機抽選312位被診斷患有乳腺癌的患者的基因表現量譜,以及另外15份小葉乳腺癌樣本數據。第二個數據集GSE4525520由1,954個乳腺腫瘤數據組成,並具有相應的臨床病理數據,從中隨機選取95個亞裔樣本。(1)乳腺浸潤性
癌,(2)臨床階段T1-T4,(3)淋巴結狀態L0-L3,(4)首次乳房切除術/乳房保留術治療。
後續追蹤數據:在總共422位患者中,有197位進入了後續追蹤。檢查了197例患者的數據,以確定在5年和10年追蹤期內的復發和生存分析模式。
訓練完模型後,將對模型進行測試,以確定預測模型在實務上的執行精度。總樣本中剩餘的50%(另外211例)樣本用作測試數據集,以對適合於訓練數據集的最終模型進行無偏評估(unbiased evaluation)。
臨床表現會透過敏感性(sensitivity)、特異性(specificity)、陽性預測值(positive predictive value,PPV)和陰性預測值(negative Predictive value,NPV)等指標來判斷此模型的臨床準確度。敏感性是指復發或轉移患者被正確預測為高風險的比例:真陽性/(真陽性+假陰性)。特異性是指沒有復發或轉移的患者被正確預測為低風險的比例:真陰性/(真陰性+假陽性)。陽性預測值是具有預測的高風險受試者確實復發或轉移的比例;陰性預測值是具有低風險的預測受試者確實無復發或轉移的比例。
模型驗證和測試:一旦在上一步中評估了模型參數,便將最佳擬合模型用於研究中的所有樣本,並進行交叉驗證(LOOCV)程序以檢查準確性。LOOCV提供了對泛化性能幾乎無偏差的估計,包括對n-1個子樣本進行模型訓練,並對其餘1個樣本進行模型選擇標準評估。然後對n-1個子樣本的所有n個組合重複此過程,然後計算準確性以判斷模型性能。
存活率分析:使用Cox比例風險回歸模型評估年齡、T階段、N階級在診斷時的預後意義。估計總生存期,並使用對數等級確定指示組之
間生存期的任何統計學顯著差異。使用卡方檢驗和T檢驗在各組之間進行比較分析。統計顯著性為p<0.05。對5年追蹤和10年追蹤數據,單變量和多變量Cox比例風險分析包含診斷年齡、T階段、N階段和基因表現量,獲得有95%信賴區間和P值的HRs風險比(hazard ratios)。
最後,分別使用Cox比例風險測試對T1-T2期和N期N0-N1期腫瘤進行了亞組分析,以評估模型在預測患者從手術或診斷後10年內的存活率方面是否具有顯著效果。
本實施例中乳癌治療手術後的患者依據生物特徵分群,例如診斷年齡、T階段(腫瘤本身階段)、N階段(腫瘤轉移到淋巴結的階段)、復發情形,彙整於下表3。
為了進一步確定患者的復發率和存活率,對422例中的197例患者進行了進一步的5年和10年追蹤研究。表4顯示了追蹤患者樣本的人口統計學細節,包括診斷,腫瘤分期,N期和復發狀態的年齡。
本實施例中,19例被預測為高復發風險,平均年齡為49歲,其中5例(29.4%)在5年內復發,7例(36.8%)在10年內復發;178例被預測為低
復發風險,平均年齡約50歲,其中24例(14%)在5年內復發,31例(17.4%)在10年內復發。以淋巴結狀態(N stage:N0-N3)和腫瘤階段(T stage:T1-T4)分類的患者風險預測性能p值分別為0.979和0.567。
請參閱圖7A和圖7B。圖7A和圖7B分別顯示從發病日期起至5年和10年為止,高復發風險患者與低復發風險患者的生存曲線。生存分析預測高風險患者的生存率為73%(5年)和52%(10年)。高風險患者的生存率分別為89%(5年)和80%(最高10年)。5年生存率中,兩組存活時間之差異p值為0.056;10年生存率中,兩組存活時間之差異p值為0.019,有更顯著的差異。這表明高風險評分患者之後的實際生存率比低風險評分患者低,並且高風險組和低風險組之間的實際生存率存在顯著差異。
本發明的預測能力是通過準確性,敏感性,特異性,PPV和NPV度量標準建立的,用於擬合高風險和低風險患者的邏輯回歸模型。表3a和3b總結了從訓練和測試數據中預測和觀察到的患者復發風險(高/低)的混淆矩陣(confusion matrix)。該模型的訓練精度為78.7%(表5a),而測試精度為73.9%(表5b)。
該模型對高風險患者進行正確分類的比例為23.1%(訓練敏感性)和15.7%(測試敏感性),對低風險患者進行正確分類(特異性)的比例為96.9%(訓練)和92.5%(測試)。此外,本發明方法中的PPV和NPV對於訓練數據分別達到了70.6%和79.4%,而對於測試數據,可以達到77.5%的NPV。
實施例2
於本具體實施例中,委託中山醫學大學附設醫院進行之評估實驗,其患者皆為亞裔女性,但族群之部分生物特徵與實施例一不同。經本發明方法預測後,再和實際復發情形作比較。比較後其局部復發與遠端復發之性能特徵為如表6。
其陰性預測值都達到9成5以上,也就是將沒有復發的人判斷為低風險族群的準確度,如此可以較準確的避免低復發風險的乳癌患者進行過度治療。
實施例3
於本實施例中之樣本數據來自台灣的八個醫療單位,分別是中國醫藥大學附屬醫院放射腫瘤科(CMUH)、中國醫藥大學附屬醫院外科(CMUH)、馬偕紀念醫院(MMH)、國立台灣大學醫院(NTUH)、臺安醫院(TAH)、台北榮民總醫院(VGHTPE)、嘉義基督教醫院(CYCH)和振興醫院(CHGH)。其中剔除T4或N3階段之病患、術前化學療法或放射療法之病患、初次就診即遠端轉移之病患、FFPE腫瘤樣本不足之病患。
請參閱圖8。圖8係繪示本具體實施例中病人篩選與外在效度之一流程圖。使用q-PCR來篩選473例管腔型(luminal type)患者(ER陽性或PR陽性,HER2陰性),最後再次剔除基因數據不足病患。分析流程分為基因模型和基因加臨床模型。最終有346名患者用於基因預測模型之建構,其中173例用於訓練,另外173例用於測試;有323名患者用於基因加臨床預測模型之建構,其中162例用於訓練,另外161例用於測試。此外,為了確定患者的復發率和存活率,對基因模型的173例患者和基因加臨床模型的158例患者進行了5年和10年的追蹤研究。
本實施例是手術或乳房切除術切除的腫瘤樣品中測量基因表現量。以q-PCR測量基因表現量,用以測量表現量之基因為本發明所提到之第一群組基因、第二群組基因和3個管家基因。
本實施例對基因模型和基因加臨床模型進行了模型構建,培訓和測試三步驟。
模型構建步驟中,遺傳模型的預測因子是20基因表現量;基因加臨床模型的預測因子是20基因表現量、診斷年齡、腫瘤分級、腫瘤分
期和LVI狀態。最佳擬合模型是通過使用R中的glm.fit函數來實現的,並使用了LOOCV來內部驗證模型。LOOCV使用隨機選擇的n-1個樣本來訓練模型,而剩餘1個樣本用於測試。重複此過程n次以計算精度。
在確認本發明預測方法對乳腺癌復發的有效性後,將全部樣本的50%用於訓練最佳擬合邏輯回歸模型。這讓預測參數的最佳值可透過監督學習方法而獲得。然後將預測的y(復發或無復發)與每個患者各自的觀察狀態(觀察到的高或觀察到的低風險)進行比較。根據比較結果和使用的特定學習算法,調整模型的參數。
模型訓練完成後,將使用總數據的其餘50%測試擬合模型的性能。進行模型訓練和測試,並藉由以下方面評估模型性能和臨床性能:準確性(正確分類的樣本的百分比),敏感性、特異性、陽性預測值(PPV)、和陰性預測值(NPV)。
下表7總結了本發明中基因模型的評估指標。基因模型的準確性為0.792(正確預測的比例)。表7a中基因模型以32.3%的敏感度正確識別了容易患高風險的患者。另一方面,根據遺傳模型被預測為高風險的人實際上復發的比例陽性預測值為40%。基因模型以89.4%的特異性正確識別了低風險的患者;而檢測低風險的人是否真的是低風險,即在識別真陰性的同時避免假陰性,陰性預測值為85.8%。而表7b中基因加臨床模型準確度達到81.9%,特異性達到94.7%,陰性預測值為85.1%。因此本發明之選擇基因可正確識別高低風險患者的遺傳模型,增加臨床因子後也可提升準確度。
下表8總結了該基因模型的5年和10年追蹤數據的人口統計學細節。總共173個案例用作5年和10年復發研究的追蹤樣本。預測25位患者為高復發風險者,平均年齡為54.52歲,其中10位(40%)在5年和10年內復發。預計148例為低復發風險者,平均年齡為53.31歲,其中5年復發13例(8.8%),10年復發21例(14.2%)。高復發風險者的復發比例顯著地高於低復發風險者,然而,高復發風險者和低復發風險者之間的診斷年齡、腫瘤分級、腫瘤分期和LVI狀態的差異均沒有顯著地影響復發風險。也就是說,從診斷年齡、腫瘤分級、腫瘤分期和LVI狀態無法找出高復發風險者和低復發風險者之間的差異,但是利用本發明之基因預測方法,可以有效、顯著地分辨出高復發風險者和低復發風險者。
請參閱圖9A和圖9B。圖9A和圖9B顯示在乳房切除術後5年和10年的追蹤期內,高復發風險與低復發風險患者的生存曲線。在手術後5年的追蹤期間內(圖9A),生存曲線表明,高風險評分患者的生存率比低風險評分患者低,P值為0.00045。在手術後10年的追蹤期間內(圖9B),生存曲線表明,高風險評分患者的生存率比低風險評分患者低,P值為0.033。因此,本發明可以成功預測患者之高復發風險與低復發風險。
為了更深入地探究每種因素(20基因表現量,診斷年齡,腫瘤分期,腫瘤等級和LVI狀態)如何影響生存率,對這兩個模型的5年/10年追蹤均進行了單因素和多因素Cox比例風險分析。下表9總結了基因模型的5
年隨訪患者的Cox比例風險分析結果。
由下表可知復發風險的差異並非歸因於診斷時的年齡,腫瘤分期,腫瘤等級或LVI狀態,但是,本發明提出之20個基因的遺傳評分對復
發分層有重要影響。
本實施例中,本發明之檢測方法對5年內復發分層有顯著影響,基因遺傳模型(genetic model)中單變量p值=0.001、多變量p值=0.001;基因遺傳加臨床模型(genetic & clinical model)中單變量p值=0.027、多變量p值=0.006。同樣,在為期10年的追蹤研究中,也發現基因分類器對風險有顯著影響,基因遺傳模型(genetic model)中單變量p值=0.027、多變量p值=0.006;基因遺傳加臨床模型(genetic & clinical model)中單變量p值=0.005、多變量p值<0.001。在所有情況下,本發明方法的風險比(HRs)均大於3。因此,證明基因遺傳模型對高復發風險者和低復發風險者的生存率有極準確的預測結果。
實施例4
請參閱圖10A和圖10B。圖10A係繪示實施例4中乳癌區域復發之預測性分類模型。圖10B係繪示實施例4中乳癌遠端轉移之預測性分類模型。使用本發明預估方法可製作一預測性分類模型,橫軸為演算所得分數、縱軸為5年復發風險。實線為預測值,短虛線為95%信賴區間下界,長虛線為95%信賴區間上界。當亞洲女性病患樣本進行測量而獲得基因表現量後,可套用第五得分算式運算得分,再比對圖10A的預測性分類模型來預估區域復發風險;也可套用第六得分算式運算得分,再比對圖10B的預測性分類模型來預估遠端轉移風險。
在圖10A之區域復發預測性分類模型中,設定第一閾值和第二閾值皆為0.32,當運算得分小於0.32時,將該病患評估為低區域復發風險族群;得分高於0.32時,將該病患評估為高區域復發風險族群。在五年期間
內,低風險病患發生區域復發的機率小於8%,低風險病患發生區域復發的機率達到40%。得分越高,區域復發機率越高。
【00100】在圖10B之遠端轉移預測性分類模型中,設定第一閾值和第二閾值皆為0.29,當運算得分小於0.29時,將該病患評估為低遠端轉移風險族群;得分高於0.32時,將該病患評估為高遠端轉移風險族群。在五年期間內,低風險病患發生遠端轉移的機率小於8%,低風險病患發生遠端轉移的機率達到40%。得分越高,遠端轉移機率越高。
【00101】根據多個基因組表現量和對應的得分算式,單一患者可能同時是高區域復發風險族群和為高遠端轉移風險族群,亦有可能僅為高區域復發風險族群,或僅為高遠端轉移風險族群。
【00102】綜上所述,在使用本發明之樣本基因預測復發轉移風險之方法,不需要臨床數據即可達到高精準度的預測。本發明可於乳房切除手術以及/或乳房保留手術後,精準評估復發的風險指數給相關醫療人員,幫助醫療人員決定乳癌患者所需之治療類型,減少醫療費用、健保給付或保險資源的負擔與浪費。由於本發明是利用大量亞洲乳癌患者之樣本進行建構與證實,本發明尤其適合正在考慮進行術後輔助化學治療或放射治療之亞洲女性,避免過度的治療,並且可以同時或分別預估區域復發與遠程轉移風險。相較習知技術,本發明公開了先前未被確認或揭露的數個基因,達到更高的精準度。
【00103】藉由以上較佳具體實施例之詳述,係希望能更加清楚描述本發明之特徵與精神,而並非以上述所揭露的較佳具體實施例來對本發明之範疇加以限制。相反地,其目的是希望能涵蓋各種改變及具相等性的安排
於本發明所欲申請之專利範圍的範疇內。因此,本發明所申請之專利範圍的範疇應該根據上述的說明作最寬廣的解釋,以致使其涵蓋所有可能的改變以及具相等性的安排。
S1~S3:步驟
Claims (17)
- 一種乳癌復發與轉移風險預估方法,用於在乳房切除手術或乳房保留手術後,為乳癌患者預估局部復發或遠端轉移之可能性,其包含下列步驟:取得一乳癌患者之一樣本;測量該樣本中至少一第一基因之表現量,該至少一第一基因係選自於一第一基因群組,該第一基因群組係由CLCA2、SF3B5、PHACTR2、ESR1、ERBB2、MKI67、PGR、CKAP5和YWHAB所組成,該第一基因群組之任一基因可被其同源基因、其變異基因或其衍生基因取代;以及根據該至少一第一基因之該表現量,演算得出一分數,該分數顯示該乳癌患者局部復發或遠端轉移之可能性。
- 如申請專利範圍第1項所述之方法,其中根據該至少一第一基因的表現量演算得出一分數之步驟,係應用一預測性分類模型來進行,該預測性分類模型包括至少一得分算式。
- 如申請專利範圍第2項所述之方法,其中計算該分數之該得分算式,是將該至少一第一基因之表現量換算成至少一標準化表現量,再將該至少一標準化表現量乘上對應之一加權參數而獲得該分數。
- 如申請專利範圍第1項所述之方法,進一步包含有一步驟:再測量該樣本中至少一第二基因之表現量,該至少一第二基因係選自於一第二基因群組,該第二基因群組係由BLM、BUB1B、CCR1、DDX39、DTX2、OBSL1、P1M1、PTI1、RCHY1、STIL和TPX2所組成,該第二基因群組之任一基因可被其同源基因、其變異基因或其衍生基因取代;以及於根據該第一基因表現量演算得出該分數之步驟中,進一步係為:根據該至少一第一基因之表現量以及該至少一第二基因之表現量,演算得出該分數,該分數顯示該乳癌患者局部復發或遠端轉移之可能性。
- 如申請專利範圍第4項所述之方法,其中根據該至少一第一基因之表現量以及該至少一第二基因之表現量演算得出一分數之步驟,係應用一預測性分類模型來進行,該預測性分類模型包括至少一得分算式,該得分算式是將該至少一第一基因以及該至少一第二基因之表現量分別換算成複數個標準化表現量,該等標準化表現量再分別乘上對應的加權參數,加總而獲得該分數。
- 如申請專利範圍第5項所述之方法,其中該至少一得分算式之一第一得分算式為:分數=0.08*CLCA2+0.14*SF3B5-0.73*PHACTR2+0.01*ESR1+0.32*ERBB2+1.18*MKI67-0.17*PGR-0.39*CKAP5+0.23*YWHAB-0.12*BLM+0.16*BUB1B-0.01*CCR1-0.38*DDX39-0.19*DTX2+0.35*OBSL1+0.31*P1M1-1.14*PTI1+0.24*RCHY1-0.03*STIL-1.10*TPX2。
- 如申請專利範圍第5項所述之方法,其中該至少一得分算式之一第二得分算式為:分數=(0.02~0.20)*CLCA2+(0.04~0.24)*SF3B5-(0.6~0.9)*PHACTR2+(0.005~0.04)*ESR1+(0.2~0.45)*ERBB2+(1.0~1.5)*MKI67-(0.10~0.30)*PGR-(0.25~0.50)*CKAP5+(0.10~0.40)*YWHAB-(0.05~0.30)*BLM+(0.05~0.30)*BUB1B-(0.005~0.04) *CCR1-(0.25~0.50)*DDX39-(0.10~0.30)*DTX2+(0.25~0.50)*OBSL1+(0.2~0.45)*P1M1-(1.0~1.4)*PTI1+(0.10~0.40)*RCHY1-(0.2~0.45)*STIL-(0.9~1.3)*TPX2。
- 如申請專利範圍第1項所述之方法,進一步包含下列步驟:在演算得出的分數低於一第一閾值時,將該乳癌患者歸類於局部復發以及/或遠端轉移之一低風險群。
- 如申請專利範圍第8項所述之方法,進一步包含下列步驟:在演算得出的分數高於一第二閾值時,將該乳癌患者歸類於局部復發以及/或遠端轉移之一高風險群。
- 如申請專利範圍第1項所述之方法,進一步包含下列步驟:在演算得出的分數高於一第二閾值時,將該乳癌患者歸類於局部復發以及/或遠端轉移之一高風險群。
- 如申請專利範圍第1項所述之方法,其中測量該樣本中該至少一第一基因之該表現量之步驟,進一步係為:測量該樣本中該至少一第一基因轉錄之一訊息核糖核酸(mRNA)之表現量,或測量將該訊息核糖核酸反轉錄所得之一互補去氧核醣核酸(cDNA)之表現量。
- 如申請專利範圍第11項所述之方法,其中測量該互補去氧核醣核酸之表現量之步驟進一步係為:利用一即時聚合酶鏈鎖反應測量該互補去氧核醣核酸之表現量。
- 如申請專利範圍第1項所述之方法,其中該乳癌患者係選自於亞洲女性。
- 如申請專利範圍第1項所述之方法,進一步係用於在該乳癌患者進行乳房切除手術或乳房保留手術後,為乳癌患者預估5年期內局部復發或遠 端轉移之可能性及10年期內局部復發或遠端轉移之可能性。
- 一種乳癌復發與轉移風險預估套組,用於在乳房切除手術或乳房保留手術後,為乳癌患者預估局部復發或遠端轉移之可能性,其包含有:可與一乳癌患者樣本中之至少一第一基因結合之一試劑組,用於定量該至少一第一基因之一表現量,該至少一第一基因係選自於一第一基因群組,該第一基因群組係由CLCA2、SF3B5、PHACTR2、ESR1、ERBB2、MKI67、PGR、CKAP5和YWHAB所組成,該第一基因群組之任一基因可被其同源基因、其變異基因或其衍生基因取代;以及一預測性分類模型,進一步包含有至少一得分算式,用以根據該表現量演算獲得一分數,該分數顯示該乳癌患者局部復發或遠端轉移之可能性。
- 一種用於評估乳癌患者之局部復發或遠端轉移可能性之預後標誌物之核酸探針或引子,該預後標誌物為一第一基因群組中之一基因,該第一基因群組包含有:CLCA2、SF3B5、PHACTR2、ESR1、ERBB2、MKI67、PGR、CKAP5和YWHAB。
- 一種用於測量基因表現量之核酸探針或引子在製備用於評估乳癌患者局部復發或遠端轉移可能性之方法之試劑盒之應用,該評估乳癌患者局部復發或遠端轉移可能性之方法包含有:取得一乳癌患者之一樣本;測量該樣本中至少一第一基因之表現量,該至少一第一基因係選自於一第一基因群組,該第一基因群組係由CLCA2、SF3B5、PHACTR2、ESR1、ERBB2、MKI67、PGR、CKAP5和YWHAB所組成,該第 一基因群組之任一基因可被其同源基因、其變異基因或其衍生基因取代;以及根據該至少一第一基因之該表現量,演算得出一分數,該分數顯示該乳癌患者局部復發或遠端轉移之可能性。
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TW110114065A TW202242143A (zh) | 2021-04-20 | 2021-04-20 | 乳癌復發與轉移風險預估方法與套組 |
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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CN117409965A (zh) * | 2023-09-28 | 2024-01-16 | 江苏先声医学诊断有限公司 | 适用于亚洲her2阳性乳腺癌患者风险预测系统 |
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2021
- 2021-04-20 TW TW110114065A patent/TW202242143A/zh unknown
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