CN107073053A - 非致病性口腔内常驻菌的生长促进剂或口腔内的菌群改善剂以及口腔用组合物 - Google Patents

非致病性口腔内常驻菌的生长促进剂或口腔内的菌群改善剂以及口腔用组合物 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种非致病性口腔内常驻菌的生长促进剂或口腔内的菌群改善剂以及含有该生长促进剂或菌群改善剂的口腔用组合物，其中，该生长促进剂或菌群改善剂具有优良的口腔内的非致病性常驻菌的生长促进和菌群改善效果并能有效保持常在细菌群的平衡，且该生长促进剂或菌群改善剂是由以下成分构成的：选自猴头菇(Hericium erinaceus)、灰树花(Grifola frondosa)、玉蕈离褶伞(Lyophyllum shimeji)、真姬菇(Hypsizygus marmoreus)、平菇(Pleurotus ostreatus)、姬松茸(Agaricus blazei)以及香菇(Lentinula edodes)中的一种以上的蘑菇的干燥粉末或其提取物。

Description

非致病性口腔内常驻菌的生长促进剂或口腔内的菌群改善剂 以及口腔用组合物
技术领域
本发明涉及一种非致病性口腔内常驻菌的生长促进剂或口腔内的菌群改善剂以及包含该生长促进剂或菌群改善剂的口腔用组合物，其中，该生长促进剂或菌群改善剂具有优良的口腔内的非致病性常驻菌的生长促进和口腔内的菌群改善效果，并能有效保持常驻细菌群的平衡。
背景技术
人体与各种细菌是共生的，并形成称为常驻细菌群的细菌群落。该常驻细菌群中存在病原菌和机会性感染菌，但在保持细菌群的平衡状态下，能抑制以这些细菌作为原因的疾病，即处于所谓的健康状态。然而，由于饮食和抗生素的摄取、压力、老化等原因，细菌群的平衡被破坏，病原菌和机会性感染菌增加而导致疾病。因此，为了控制疾病，不仅需要抑制病原菌，对于通过活化非致病性的常驻菌而保持常驻细菌群的平衡也是重要的。
在口腔内生长的数百种细菌中，呈现致病性的细菌只有以作为牙周病致病菌的牙龈卟啉单胞菌(Porphyromonas gingivalis)、作为龋齿的致病菌的变形链球菌(Streptococcus mutans)为代表的数种细菌。其余大部分通常为以未显示对人体产生致病性的格氏链球菌(Streptococcus gordonii)、缓症链球菌(Streptococcus mitis)和口腔链球菌(Streptococcus oralis)为代表的缓症链球菌群等的链球菌(Streptococcus)属细菌，小韦荣球菌(Veillonella parvula)等的韦荣球菌属细菌，以及微黄奈瑟菌(Neisseriasubflava)等奈瑟菌属细菌等的通常口腔内的非致病性常驻菌。因此，为了预防口腔疾病，在口腔内良好地维持和形成由这些非致病性的常驻菌构成的细菌群的平衡是重要的。
特别是，已知缓症链球菌群的链球菌会干预上述的龋齿和牙周病致病菌的齿表面附着，具有抗菌作用(非专利文献1)，且也公开了作为益生菌的应用(专利文献1：国际公开第2013/021957号)，是具有口腔疾病抑制作用的常驻菌。
因此，提出了以神经节苷脂作为有效成分的口腔内细菌群改善剂和常驻菌的生长促进剂(专利文献2：日本专利特开2005-320275号公报)，使用咖啡因的改善口腔细菌群的技术(专利文献3：日本专利特开2012-77053号公报)，以及具有针对龋齿原性细菌的抗菌力并同时具有增加乳酸分解细菌效果的口腔用组合物(专利文献4和5：日本专利特开平08-175946号公报、日本专利特开平08-175947号公报)，但这些技术产生的效果并不充分。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开第2013/021957号
专利文献2：日本专利特开2005-320275号公报
专利文献3：日本专利特开2012-77053号公报
专利文献4：日本专利特开平08-175946号公报
专利文献5：日本专利特开平08-175947号公报
专利文献6：日本专利特开2007-1961号公报
专利文献7：日本专利特开2010-77028号公报
专利文献8：日本专利特开2004-26701号公报
专利文献9：日本专利特开2001-151690号公报
非专利文献
非专利文献1：Van Hoogmoed CG,et al.Applied Environmental Microbiology,2000,66(2):p659-663
发明内容
发明要解决的问题
因此，希望开发通过促进口腔内的非致病性常驻菌的生长而改善菌群并能良好地维持和形成常驻细菌群的平衡的新技术。
本发明是鉴于上述情况而形成的，其目的在于提供一种口腔内的非致病性常驻菌的生长促进和口腔内的菌群改善效果优良，并能有效保持常驻细菌群平衡的非致病性口腔内常驻菌的生长促进剂或口腔内的菌群改善剂以及口腔用组合物。
解决问题的手段
为达到上述目的，本发明人经专心研究，其结果发现，特定蘑菇的干燥粉末或其提取物能起到促进口腔内的非致病性常驻菌的生长并改善细菌群的优良效果，通过将特定蘑菇的干燥粉末或其提取物混入口腔用组合物，能获得优良的非致病性口腔内常驻菌的生长促进和菌群改善效果，并能使口腔内的常驻细菌群平衡保持良好。
也就是说，已知蘑菇及其提取物具有针对口腔疾病的致病菌的抗菌作用、抑制牙垢形成和抗炎等作用，并通过将蘑菇及其提取物混入口腔用组合物时，能有效抑制龋齿和牙周病(专利文献6～9：日本专利特开2007-1961号公报、日本专利特开2010-77028号公报、日本专利特开2004-26701号公报以及日本专利特开2001-151690号公报)。然而，在本发明中，意外地发现，后述特定蘑菇的干燥粉末或其提取物能起到以下的至今未知的作用：不仅不对口腔内的非致病性常驻菌具有抗菌作用，反而能选择性地活化其增殖而促进生长。由此，本发明发现特定蘑菇的干燥粉末或其提取物适用于作为非致病性口腔内常驻菌的生长促进剂或口腔内的菌群改善剂这种新的用途中。
在这种情况下，本发明中，通过特异性活化口腔内的非致病性常驻菌(特别是选自格氏链球菌(Streptococcus gordonii)、缓症链球菌(Streptococcus mitis)和口腔链球菌(Streptococcus oralis)中的缓症链球菌群的链球菌(Streptococcus))的增殖而促进其生长，并能改善细菌群的平衡。因而，通过防止因饮食生活的紊乱等破坏口腔内的常驻细菌群的平衡而保持其健康的状态，并且通过增加参与抑制口腔疾病的缓症链球菌群的链球菌，能抑制龋齿和牙周病等口腔疾病，防止倾向于致病性。
因此，根据本发明，能提供作为口腔内的非致病性常驻菌的生长促进剂以及作为菌群改善剂的有用制剂，其中，菌群改善剂能通过对口腔内的非致病性常驻菌进行选择性的生长促进，特别地形成以非致病性的常驻菌为主体的细菌群。
因此，本发明提供一种下述的非致病性口腔内常驻菌的生长促进剂或菌群改善剂以及口腔用组合物。
[1]一种非致病性口腔内常驻菌的生长促进剂或口腔内的菌群改善剂，其包含：
选自猴头菇(Hericium erinaceus)、灰树花(Grifola frondosa)、玉蕈离褶伞(Lyophyllum shimeji)、真姬菇(Hypsizygus marmoreus)、平菇(Pleurotus ostreatus)、姬松茸(Agaricus blazei)以及香菇(Lentinula edodes)中的一种以上的蘑菇的干燥粉末或其提取物。
[2]如[1]记载的生长促进剂或菌群改善剂，其中，蘑菇的干燥粉末或其提取物是蘑菇子实体的干燥粉碎粉末或其水提取物。
[3]如[1]或[2]记载的生长促进剂或菌群改善剂，其中，蘑菇为猴头菇(Hericiumerinaceus)。
[4]如[1]、[2]或[3]记载的生长促进剂或菌群改善剂，其中，非致病性口腔内常驻菌是选自格氏链球菌(Streptococcus gordonii)、缓症链球菌(Streptococcus mitis)和口腔链球菌(Streptococcus oralis)中的缓症链球菌群(Mitis group)的链球菌。
[5]如[1]～[4]中的任一项记载的生长促进剂或菌群改善剂，其中，以蘑菇的干燥粉末换算，蘑菇的干燥粉末或其提取物的浓度为0.001～50质量％。
[6]一种口腔用组合物，其含有[1]～[5]中的任一项记载的生长促进剂或菌群改善剂。
[7]如[6]记载的口腔用组合物，其中，以蘑菇的干燥粉末换算，生长促进剂或菌群改善剂所含的所述蘑菇的干燥粉末或其提取物的含量为组合物总量的0.001～50质量％。
[8]如[6]或[7]记载的口腔用组合物，其中，所述组合物被制备成选自片剂、颗粒剂、软糖、饮料、洁齿剂、漱口剂以及口喷剂中的剂型。
发明效果
根据本发明，能提供一种口腔内的非致病性常驻菌的生长促进和菌群改善效果优良并能有效保持常驻细菌群平衡的非致病性口腔内常驻菌的生长促进剂或菌群改善剂以及含有该生长促进剂或菌群改善剂的口腔用组合物。
附图说明
图1是显示实验例1中口腔内细菌在不同浓度的猴头菇干燥粉碎粉末悬浮液下的生长度的图。
具体实施方式
以下，对本发明进行进一步地详述。本发明的非致病性口腔内常驻菌的生长促进剂或菌群改善剂是以蘑菇的干燥粉末或其提取物为有效成分，且该有效成分能选择性活化口腔内的非致病性常驻菌的增殖而促进生长，改善细菌群。
此处，非致病性口腔内常驻菌是在口腔内生长的通常不呈现人体致病性的细菌，具体来说，可举出格氏链球菌(Streptococcus gordonii)和缓症链球菌(Streptococcusmitis)以及口腔链球菌(Streptococcus oralis)等的链球菌(Streptococcus)属细菌、小韦荣球菌(Veillonella parvula)等的韦荣球菌属细菌，以及微黄奈瑟菌(Neisseriasubflava)等的奈瑟菌属细菌等。本发明对于这些中，特别是选自格氏链球菌、缓症链球菌和口腔链球菌中的缓症链球菌群的链球菌的增殖和活化效果优良。
本发明中，作为蘑菇，使用猴头菇(Hericium erinaceus)、灰树花(Grifolafrondosa)、玉蕈离褶伞(Lyophyllum shimeji)、真姬菇(Hypsizygus marmoreus)、平菇(Pleurotus ostreatus)、姬松茸(Agaricus blazei)以及香菇(Lentinula edodes)中的一种以上。这些可单独使用一种或在体现效果方面将两种以上组合使用。其中，使用猴头菇、灰树花、玉蕈离褶伞和姬松茸(特别是猴头菇)时，口腔内的非致病性常驻菌的增殖活化效果好，并能赋予优良的生长促进和菌群改善效果，因而，它们是优选的。
作为蘑菇的干燥粉末或其提取物，可使用以下的物质：将上述蘑菇作为原料使用，并按照公知的方法制备而得的物质。
在这种情况下，作为原料，可仅为蘑菇的子实体和菌丝体中的任一方，或者可使用这两者，但首选使用蘑菇的子实体。子实体在具有食用经验的安全性方面是优选的。
对于蘑菇的干燥粉末，其制备方法并没有特别限定，可采用通常的方法，可使用将作为原料的蘑菇子实体或菌丝体冷冻干燥或加热干燥后粉碎而获得的干燥粉碎粉末。另外，冷冻干燥和加热干燥的条件可如同常规方法中的条件，且对于干燥粉末的粒径等物性，只要其能分散于水并能通过悬浮等来使用，就没有特别限定。
另外，蘑菇的提取物可直接从作为原料的蘑菇的子实体和/或菌丝体中提取而得，但优选用溶剂提取蘑菇的干燥粉末而得的提取物。
获得提取物的方法并没有特别限定，可采用公知的方法。
作为提取溶剂，可举出：水和醇类(例如，甲醇、无水乙醇、乙醇等碳原子数1～3的低级醇，丙二醇和1,3-丁二醇等多元醇)、丙酮等酮类、二乙醚、二恶烷、乙腈、乙酸乙酯等酯类、二甲苯、苯、氯仿等极性溶剂以及非极性溶剂。这些可单独使用一种或使用以任意组合的方式将两种以上进行组合而形成的混合液。另外，也可将通过不同的溶剂所提取的提取物进行组合，作为溶剂提取物使用。上述溶剂中，特别是考虑作为用于人体的物质，从安全性方面来看，优选水和/或乙醇，但本发明中，特别是采用极性溶剂(尤其是极性高的水)进行提取时，能提高非致病性口腔内常驻菌的增殖活化效果，从而使生长促进和菌群改善效果更优良。
此外，相对于原料的溶剂使用量、提取温度和提取时间并没有特别限定，可进行适当调整。
对于所得提取物，可根据应用制剂的剂型和形态进行任意地干燥、浓缩或稀释等来制备。另外，在许多情况下，能直接进行使用。但根据需要，在不影响其功效的范围内，还可增加脱臭和脱色等纯化处理，用灭菌过滤器进行过滤，或任意选择进行一般情况下适用于提取物的通常手段。
本发明中，作为蘑菇的干燥粉末或其提取物，优选使用上述物质中的特别是蘑菇子实体的干燥粉碎粉末或其提取物，尤其是蘑菇子实体的干燥粉碎粉末。另外，干燥粉碎粉末可直接使用，但优选使用将其分散于水而形成的悬浮液。使用这些时，能使口腔内的非致病性常驻菌的生长促进和菌群改善效果更优良。此外，对于干燥粉碎粉末，优选作为水悬浮液使用时，在低于提取物的浓度下，也能表现出充分的效果。
另外，对于所述干燥粉末，优选粒径500μm以下的粉末为95质量％以上，更优选粒径150μm以下的粉末为95质量％以上。粒径500μm以下的干燥粉末是通过30目(JIS规格)筛的颗粒，而粒径150μm以下的干燥粉末是通过采用100目(JIS规格)筛而获得的(以下相同)。
以蘑菇的干燥粉末换算，蘑菇的干燥粉末或其提取物的浓度优选为0.001～50％(质量％，以下相同)，更优选0.01～20％，进一步优选0.1～20％。当浓度在上述范围内时，通过活化非致病性常驻菌的增殖而进一步促进生长，可进一步改善菌群。另外，当浓度过高时，存在对非致病性常驻菌也能表现出抗菌性的情况，但浓度为50％以下时，能充分防止该情况的发生。此外，使用提取物时的“蘑菇的干燥粉末换算量”是指为了获得所使用的蘑菇提取物量所需要的蘑菇的干燥粉末量计算而得的浓度(以下相同)。
本发明中的蘑菇的干燥粉末或其提取物适宜作为非致病性口腔内常驻菌的生长促进剂或菌群改善剂混入口腔内组合物中。具体来说，可制备成固体、液体、糊状和凝胶状等形态，并能制备成以下的各种剂型：口香糖、糖锭、药片和糖果等片剂，颗粒剂，软糖(グミ)，粉末饮料等饮料，牙膏、液状洁齿剂、液体洁齿剂和湿润洁齿剂等洁齿剂，漱口剂以及口喷剂等。特别优选的是，适合作为口香糖、糖锭、药片和糖果等片剂，以及颗粒剂、软糖和饮料。
在这种情况下，相对于组合物总量的蘑菇的干燥粉末或其提取物的混合量优选在上述浓度范围内，且以干燥粉末换算时，优选为0.001～50％，更优选0.01～20％，进一步优选0.1～20％。当该混合量在上述浓度范围内时，能通过活化非致病性常驻菌的增殖而进一步促进生长，并进一步改善菌群。
另外，当浓度变高时，特别是超过0.1％时，能提高非致病性常驻菌的生长促进效果，并能充分发挥针对牙龈卟啉单胞菌等致病性细菌的抗菌作用，因而，更加优选。当为50％以下时，能抑制对非致病性常驻菌的抗菌作用并充分促进非致病性常驻菌的生长，因而，其是优选的。
另外，口腔用组合物中，除了上述成分以外，还可在不妨碍本发明效果的范围内，根据需要混入对应于剂型的适当的公知成分，并通过通常方法制备。
例如，口香糖中可混入：胶基、食用胶质等结合剂，甜味剂、着色剂、酸味剂、防腐剂、光泽剂、香料以及有效成分等。另外，还可根据需要，用糖衣被覆口香糖。
片剂中可混入：山梨糖醇和麦芽糖醇等糖醇，纤维素、乳糖和糊精等赋形剂，微粒二氧化硅，酸味剂，甜味剂，着色剂，乳化剂，增粘剂，胶凝化剂，果汁，香辛料以及有效成分等。
软糖中可混入：甘油和明胶等增粘剂或胶凝化剂，糖类，酸味剂，甜味剂，着色剂，乳化剂，果汁以及有效成分等。
洁齿剂中可混入：研磨剂、粘稠剂、粘结剂、表面活性剂、甜味剂、着色剂、防腐剂、香料以及有效成分等。
具体来说，作为口香糖中所使用的胶基，可使用混入了以下成分的市售胶基：聚醋酸乙烯基树脂、天然树脂类、酯胶等胶基用树脂，乳化剂，碳酸钙、磷酸钙和滑石等填充剂，羊毛脂、硬脂酸或其盐、甘油等增塑剂或软化剂等。
作为甜味剂，可举出：蔗糖、葡萄糖、右旋糖、转化糖和果糖等糖类，麦芽糖醇、木糖醇、赤藓醇和山梨糖醇等糖醇，糖精以及阿斯巴甜等。
作为洁齿剂等中所使用的研磨剂，可举出二氧化硅系研磨剂、磷酸钙系研磨剂和碳酸钙等研磨剂，其混合量通常如下：在牙膏中，该混合量为2～50％；液状洁齿剂中，该混合量为0～30％。
作为粘稠剂，可举出山梨糖醇和木糖醇等糖醇，以及甘油和丙二醇等多元醇。该粘稠剂的混合量通常为5～50％。
作为粘结剂，可混合羧甲基纤维素钠等纤维素衍生物、黄原胶等胶类、胶凝化二氧化硅、胶凝化铝二氧化硅等有机或无机粘结剂。其混合量通常为0.5～10％。
另外，作为表面活性剂，可混合口腔用组合物中一般所使用的阴离子性表面活性剂、非离子性表面活性剂、阳离子性表面活性剂和两性表面活性剂。作为阴离子性表面活性剂，可举出十二烷基硫酸钠等烷基硫酸盐、N-酰基肌氨酸盐等。作为非离子性表面活性剂，可举出蔗糖脂肪酸酯等糖脂肪酸酯、糖醇脂肪酸酯、脱水山梨糖醇脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油等聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯高级醇醚以及脂肪酸烷醇酰胺等。作为阳离子性表面活性剂，可举出烷基铵盐等。作为两性表面活性剂，可举出甜菜碱系和咪唑啉系的两性表面活性剂。表面活性剂的混合量通常为0～10％，特别为0.01～5％。
作为着色剂，可举出红色2号、蓝色1号和黄色4号等。作为防腐剂，可举出对羟基苯甲酸酯等。
作为香料，可举出：胡椒薄荷油、留兰香油、茴香油、桉树油、冬青油、肉桂油、丁香油、百里香油、鼠尾草油、柠檬油、橙油、薄荷油、小豆蔻油、芫荽油、橘子油、酸橙油、薰衣草油、迷迭香油、月桂油(Laurel oil)、洋甘菊油、葛缕子油、马郁兰油、月桂果油(bay oil)、柠檬草油、牛至油、松针油、橙花油、玫瑰油、茉莉油、葡萄柚油、白金柚油、柚子油、鸢尾花浸膏(イリスコンクリート)、薄荷净油(Absolute Peppermint)、玫瑰净油(Absolute Rose)和橙花等天然香料及对这些天然香料加工处理(去前馏部、去后馏部、分馏、液液提取、纯化和粉末香料化等)过的香料，薄荷醇、香芹酮、茴香脑、桉树脑、水杨酸甲酯、肉桂醛、丁子香酚、3-L-薄荷氧基丙烷-1,2-二醇、百里酚、芳樟醇、乙酸芳樟醇酯、柠烯、薄荷酮、醋酸薄荷酯、N-取代-对薄荷烷-3-甲酰胺、蒎烯、辛醛、柠檬醛、长叶薄荷酮、乙酸卡必醇酯、茴香醛、乙酸乙酯、丁酸乙酯、烯丙基环己烷丙酸酯、邻氨基苯甲酸甲酯、乙基甲基苯基缩水甘油酸酯、香草醛、十一烷酸内酯、己醛、丁醇、异戊醇、己烯醇、二甲基硫醚、甲基环戊烯醇酮(cyclotene)、糠醛、三甲基吡嗪、乳酸乙酯和乙基硫代乙酸酯等单品香料，以及草莓香料、苹果香料、香蕉味香料、菠萝香料、葡萄香料、芒果香料、黄油香料、牛奶香料、水果混合香料和热带水果香料等调合香料等。并可使用口腔用组合物中所用的公知香料原材料。
这些香料的混合量通常如下：在口香糖、片剂、颗粒剂、软糖和饮料中，该混合量为0.001～50％；此外，在洁齿剂、漱口剂和口喷剂等中，该混合量为0.00001～1％；对于使用上述香料材料的赋香用香料，优选在组成中使用0.1～10％。
作为有效成分，可在不妨碍本发明效果的范围内，混合口腔用组合物中通常混入的公知成分。作为有效成分，可举出异丙基甲基苯酚等非离子性杀菌剂、西吡氯铵等阳离子性杀菌剂、凝血酸和ε-氨基己酸等抗炎剂、葡聚糖酶等酶、氟化钠和单氟磷酸钠等的氟化物、水溶性磷酸化合物、铜化合物、硝酸钾、乳酸铝、各种维生素类和植物提取物等。另外，上述有效成分的混合量为在不妨碍本发明效果的范围内的有效量。
实施例
以下，通过示出的实施例和处方例对本发明进行更具体地说明，但本发明并不局限于下述实施例。另外，下述例子中，％为质量％，除非另有特别说明。
[实施例1]
(1)猴头菇干燥粉末的制备方法
在60～70℃下，边加热猴头菇(Hericium erinaceus)的子实体，边使其干燥，使用研磨机将干燥后的子实体粉碎，制备成干燥粉碎粉末。对于粉碎后的干燥粉碎粉末，将通过100目筛的粉碎粉末用于试验。
(2)影响口腔内细菌生长效果的评价方法
将按上述方法所得的猴头菇干燥粉碎粉末分散于蒸馏水，取100μL加入到96孔板中。通过用蒸馏水100μL对该猴头菇干燥粉碎粉末的分散液进行成倍稀释，以梯度稀释成对半浓度，从而制备成如图1所示的两倍浓度系列。对于各浓度的猴头菇干燥粉碎粉末的悬浮液，加入下述各种菌液100μL，在37℃下厌氧培养约20小时。另外，采用以下的菌液：对于用在胰蛋白酶大豆培养基(TS培养基，Becton and Dickinson公司制造)中添加了氯化血红素0.0005％、甲萘醌0.0001％而形成的培养基进行前培养后的细菌，将其以2％的浓度接种于2倍浓度系列的同培养基中而获得的菌液。
细菌的增殖量是用以下方式来评价的：测定波长550nm的浊度，算出相对于对照组(未添加样品(0％))浊度的相对值，并将其作为细菌的生长度。也就是说，生长度大于1时，促进生长，该数值越大，生长促进效果越好；而当生长度小于1时，生长被抑制。结果如图1所示。
用于评价的口腔内常驻菌是购自American Type Culture Collection(以下，缩写为ATCC)的下述3种菌。
非致病性细菌：Streptococcus gordoniae ATCC 10558(以下，缩写成S.gordonii)
致病性细菌：Streptococcus mutans ATCC 25175(以下，缩写成S.mutans)
Porphyromonas gingivalis ATCC 33277(以下，缩写成P.gingivalis)。
另外，浊度测定前，通过振摇板来搅拌培养液。
根据图1的结果可知，猴头菇干燥粉碎粉末显示出对作为致病性细菌的P.gingivalis的抗菌性，但对作为非致病性常驻菌的S.gordonii具有促进其生长的作用。另外，几乎没有观察到针对致病性细菌S.mutans的抗菌作用或生长促进作用。
[实施例2]
(1)蘑菇的干燥粉碎粉末及提取液的制备方法
将猴头菇、灰树花(Grifola frondosa)、玉蕈离褶伞(Lyophyllum shimeji)、真姬菇(Hypsizygus marmoreus)、平菇(Pleurotus ostreatus)、姬松茸(Agaricus blazei)和香菇(Lentinula edodes)的子实体在-20℃下保存1天，使它们冷冻干燥。用研磨机将冷冻干燥后的子实体粉碎，制备成干燥粉碎粉末。对于粉碎后的干燥粉碎粉末，将通过100目筛的粉碎粉末用于试验。
另外，蘑菇提取液是通过以下方法制备的：
在按上述方法制备的蘑菇干燥粉碎粉末约0.1g中加入2mL蒸馏水，制备成5％悬浮液，在80℃下加热约4小时进行提取后，将其在10000G下离心10分钟获得的上清液用孔径0.22μm的灭菌过滤器进行过滤而得。
(2)口腔内常驻菌的生长促进效果的评价方法
将按上述方法所得的各种蘑菇的干燥粉碎粉末分散于蒸馏水而形成的浓度0.01％的蘑菇干燥粉碎粉末悬浮液，以及按上述方法所得的各种蘑菇提取液的4％水溶液作为样品，各取100μL加入到96孔板中。另外，由于用于提取的蘑菇的干燥粉末悬浮液的浓度为5％，因而，对于蘑菇提取液的4％水溶液，以干燥粉末换算的浓度相当于0.2％(4×5÷100％)。
向该样品的蘑菇干燥粉碎粉末悬浮液和蘑菇提取液中，加入100μL表1和2所示细菌的菌液，在37℃下好氧培养12小时。另外，采用以下的菌液：
将用胰蛋白酶大豆培养基(TS培养基，Becton and Dickinson公司制造)进行前培养后的细菌以2％浓度接种于2倍浓度的TS培养基而形成的菌液。
对于细菌的增殖量，如同实验例1进行测定、计算和评价。结果一并记于表1和2中。
用于评价的口腔内常驻菌是购自ATCC的下述3个菌种。
非致病性细菌：Streptococcus gordoniae ATCC 10558(S.gordonii)
Streptococcus mitis ATCC 47456(以下，缩写为S.mitis)
Streptococcus oralis ATCC 9811(以下，缩写为S.oralis)
另外，浊度测定前，通过振摇板来搅拌培养液。
【表1】
各种蘑菇的干燥粉碎粉末所带来的细菌生长度
【表2】
各种蘑菇提取液所带来的细菌生长度
由表1和2所示可知，作为抗菌剂的三氯生抑制了非致病性常驻菌S.gordonii、S.mitis和S.oralis的增殖，但蘑菇的干燥粉碎粉末和水提取液能使这些非致病性常驻菌增殖而促进其生长。
另外，使用蘑菇干燥粉碎粉末在水中的悬浮液状态时，可知在低于水提取液的浓度下，也发现有效。
根据这些结果可知，选自猴头菇、灰树花、玉蕈离褶伞、真姬菇、平菇、姬松茸和香菇中的蘑菇的干燥粉末或其提取物作为口腔内的非致病性常驻菌的生长促进剂，或者通过选择性对非致病性常驻菌进行生长促进，特别是形成非致病性常驻菌主体的细菌群的菌群改善剂是有用的。
[实验例3]
(1)猴头菇干燥粉末的制备方法
在60～70℃下，边加热猴头菇的子实体边使其干燥，并使用研磨机将干燥后的子实体粉碎，制备成干燥粉碎粉末。对于粉碎后的干燥粉碎粉末，将通过100目筛的粉碎粉末用于试验。
(2)口腔内常驻菌的生长促进效果(浓度依赖性)的评价方法
将所得的猴头菇干燥粉碎粉末分散于蒸馏水，取100μL加入到96孔板中。通过将该猴头菇干燥粉碎粉末的分散液加入100μL蒸馏水中，进行成倍稀释，以梯度稀释成对半浓度，制备成表3所示的浓度系列。对于各浓度的猴头菇干燥粉碎粉末的悬浮液，如同实施例1进行非致病性细菌(S.gordonii)生长度的测定。另外，浓度是以干燥粉末换算的。结果一并记于表3。
【表3】
猴头菇干燥粉末的水悬浮液所带来的细菌生长度(浓度依赖性)
由表3所示的结果可知，从所讨论的浓度0.001％开始，以浓度依赖的方式对非致病性细菌进行生长促进，并在约0.03％下，其效果几乎到达饱和状态。
[实验例4]
(1)猴头菇干燥粉末的制备方法
在60～70℃下，边加热猴头菇的子实体边使其干燥，并使用研磨机将干燥后的子实体粉碎，制备成干燥粉碎粉末。对于粉碎后的干燥粉碎粉末，将通过100目筛的粉碎粉末用于试验。
(2)口腔内的菌群改善效果的评价
为了评价口腔内的菌群改善效果，使用上述方法所得的猴头菇干燥粉末，并由8名受试者来进行交叉试验。
进行口腔清洁并去除口腔内细菌后，摄入下述表4所示浓度的猴头菇干燥粉末的95℃的热水悬浮液100mL，耗时约10分钟。对摄取5小时后的口腔内的细菌群进行评价。细菌群的评价是按照以下方式进行的：
对包括作为漱口吐出唾液中的常驻菌的缓症链球菌群在内的链球菌，和作为导致牙周病和口臭的病原菌的黑色素产生菌的生菌数进行测定，并作为各细菌相对于常驻菌和病原菌的合计数的菌构成比率进行评价。另外，漱口吐出唾液是在口中含有10mL蒸馏水并进行约30秒的漱口后回收的吐出唾液。此外，常驻菌的测定中采用Mithis Salivarius平板培养基(Becton and Dickinson公司制造)，而病原菌的测定中采用添加了200μg/mL卡那霉素的血液平板培养基*1。在37℃，厌氧条件下(80vol％氮气、10vol％二氧化碳、10vol％氢气)进行约一周的菌培养，并通过计数，算出生长的菌落数。
*1：血液平板培养基的组成：以1升中的质量表示。
Toddy Whitbrother(トッドへーウィットブロース)(Becton and Dickinson公司制造)：30g/L
琼脂(Becton and Dickinson公司制造)：15g/L
氯化血红素(Sigma-Aldrich公司制造)：5mg/L
维生素K(和光纯药工业公司制造)：1mg/L
蒸馏水：平衡量(总量配制成1L，并在121℃下高压灭菌20分钟。)
绵羊脱纤血(日本Biotest研究所制造)100mL
【表4】
由表4所示的结果可知，通过摄取猴头菇干燥粉末悬浮液，与未摄取(0％)相比，摄取5小时后的常驻菌比率增加，并形成病原菌比率较少的以常驻菌为主体的菌群。
接着，显示出处方例。包含各例的蘑菇的干燥粉末或其提取物的口腔用组合物具有优良的口腔内非致病性常驻菌的生长促进和菌群改善效果。
另外，对于蘑菇的粉碎后的干燥粉碎粉末，将通过100目筛的粉碎粉末用于试验。
[处方例1]口香糖
[处方例2]口香糖
[处方例3]片剂
[处方例4]片剂
[处方例5]片剂
[处方例6]片剂
[处方例7]软糖
[处方例8]软糖
[处方例9]洁齿剂
[制剂例10]洁齿剂
[处方例11]漱口剂
[处方例12]漱口剂
[处方例13]粉末饮料(分散溶解于热水或凉水100mL中来使用)
[处方例14]粉末饮料(分散溶解于热水或凉水100mL中来使用)
[处方例15]粉末饮料(分散溶解于热水或凉水100mL中来使用)
[处方例16]粉末饮料(分散溶解于热水或凉水100mL中来使用)

Claims (8)

1.一种非致病性口腔内常驻菌的生长促进剂或口腔内的菌群改善剂，其特征在于，包含选自猴头菇Hericium erinaceus、灰树花Grifola frondosa、玉蕈离褶伞Lyophyllumshimeji、真姬菇Hypsizygus marmoreus、平菇Pleurotus ostreatus、姬松茸Agaricusblazei以及香菇Lentinula edodes中的一种以上的蘑菇的干燥粉末或其提取物。
2.如权利要求1记载的生长促进剂或菌群改善剂，其中，蘑菇的干燥粉末或其提取物是蘑菇子实体的干燥粉碎粉末或其水提取物。
3.如权利要求1或2记载的生长促进剂或菌群改善剂，其中，蘑菇为猴头菇Hericiumerinaceus。
4.如权利要求1、2或3记载的生长促进剂或菌群改善剂，其中，非致病性口腔内常驻菌是选自格氏链球菌Streptococcus gordonii、缓症链球菌Streptococcus mitis和口腔链球菌Streptococcus oralis中的缓症链球菌群的链球菌。
5.如权利要求1～4中的任一项记载的生长促进剂或菌群改善剂，其中，以蘑菇的干燥粉末换算，蘑菇的干燥粉末或其提取物的浓度为0.001～50质量％。
6.一种口腔用组合物，其含有权利要求1～5中的任一项记载的生长促进剂或菌群改善剂。
7.如权利要求6记载的口腔用组合物，其中，以蘑菇的干燥粉末换算，生长促进剂或菌群改善剂所含的所述蘑菇的干燥粉末或其提取物的含量为组合物总量的0.001～50质量％。
8.如权利要求6或7记载的口腔用组合物，其中，所述组合物被制备成选自片剂、颗粒剂、软糖、饮料、洁齿剂、漱口剂以及口喷剂中的剂型。
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