CN107847427A - 作为用于从口腔优先去除革兰氏阴性菌的疏水配体的木兰树皮提取物 - Google Patents

Abstract

本公开一般地涉及用于清新口气和口腔清洁的口腔组合物和方法，并且更具体地涉及包含木兰提取物和烃的组合的口腔组合物。所述口腔组合物可用于改善口腔健康，包括清新口气和减少菌斑对牙齿的粘附。

Description

作为用于从口腔优先去除革兰氏阴性菌的疏水配体的木兰树 皮提取物

相关申请的交叉引用

本申请要求于2015年7月14日提交的美国临时申请序列号62/192,282的权益，所述美国临时申请通过引用以整体并入本文。

技术领域

本公开一般地涉及用于清新口气和口腔清洁的口腔组合物和方法，并且更具体地涉及包含木兰提取物和烃的组合的口腔组合物。所述口腔组合物可用于改善口腔健康，包括清新口气和减少菌斑对牙齿的粘附。

背景技术

口腔包括超过700种细菌(Aas等,“Defining the normal bacterial flora ofthe oral cavity,”J.Clin.Microbiol.,2005,Vol.43(11),pp.5721–32)，其在口腔健康良好的时候共生共处(Zarco等,“The oral microbiome in health and disease and thepotential impact on personalized dental medicine,”Oral.Dis.,2012,Vol.18(2),pp.109–20)。由于各种外在或内在刺激，口腔微生物组的生态学转变能够导致某些致病菌株富集并导致口腔疾病，如龋齿、牙龈炎和/或口臭。维持口腔健康的关键在于保持口腔微生物组的共生特性，并防止口腔生物膜内致病菌种类的过度生长。这主要通过定期口腔卫生例如刷牙来实现，诸如刷牙，其机械地去除口腔生物膜。牙线、牙签、口腔清洗剂和口香糖也被作为定期口腔卫生的辅助手段(参见Imfeld,T.,“Chewing gum-facts and fiction:Areview of gum-chewing and oral health,”Crit.Rev.Oral Biol.Med.,1999,Vol.10(3),pp.405–19；Crocombe等“Is self interdental cleaning associated with dentalplaque levels,dental calculus,gingivitis and periodontal disease？”J.Periodontal Res.,2012,Vol.47(1),pp.188–97)。

然而，维持口腔健康很难，并且已经探索了影响口腔微生物组的其他方法，例如，通过局部施用活性成分。早至1967年，证实通过使用万古霉素进行漱口可以将口腔生物膜的微生物组转变为单独革兰氏阴性菌的组成(Loe等,“Experimental Gingivitis”inMan.J.Periodontol.,1967,Vol.36,pp.177–87)。另一个研究已经显示，含有精油的口腔清洗剂与含三氯生的牙膏使用组合，也能够改变口腔生物膜的组成(Jongsma等,“In vivobiofilm formation on stainless steel bonded retainers during different oralhealth-care regimens,”Int.J.Oral Sci.,2015,Vol.7,pp.42-48)。在此研究中，微生物组的转变来自于由于非极性三氯生引起的口腔细菌的细胞表面疏水性变化，促进特定细菌对口腔清洗剂中精油的粘附，并随后从口腔中去除。之前，阿莫西林、青霉素、甲硝唑和氯化十六烷基吡啶也被认为能够在低浓度下改变特定的口腔细菌菌株的细胞表面疏水性(参见Goldberg等,“Effect of cetylpyridinium chloride on microbial adhesion tohexadecane and polystyrene,”Appl.Environ.Microbiol.,1990,Vol.56(6),pp.1678–82；Lee等,“Subinhibitory Concentrations of Antibiotics Affect Cell-surfaceHydrophobicity and Morphology of Porphyromonas gingivalis and Fusobacteriumnucleatum,”81st General Session of the International Association for DentalResearch-六月25-28日，2003,摘要#2157)。

因此存在着对于能够用于促进从口腔去除细菌的其他口腔组合物的需要。将会特别有利的是，拥有促进口腔健康，且更具体地，优先靶向导致口腔健康问题如菌斑形成和口臭的口腔细菌的口腔组合物。

发明内容

本公开涉及用于清新口气和口腔清洁的口腔组合物和方法。具体地，本公开涉及包含木兰提取物和烃的口腔组合物。存在于所述口腔组合物中的木兰提取物作为增强某些口腔细菌的细胞表面疏水性的疏水性配体起作用，因此促进了这些细菌对所述烃的粘附以及它们随后从口腔中的去除。

因此，一方面，本公开涉及用于清新口气的口腔组合物。所述口腔组合物包含木兰提取物和烃，其中所述烃选自十六烷、萜烯，及其组合。

另一方面，本公开涉及用于清新口气的口腔组合物，所述口腔组合物包含木兰提取物和按重量计约0.001％至约10.0％的烃，其中所述烃选自脂肪酸和酯。

另一方面，本公开涉及用于清新口气的口腔组合物，所述口腔组合物包含木兰醇和按重量计约0.001％至约10.0％的烃，其中所述烃选自十六烷、萜烯、脂肪酸、酯，及其组合。

又一方面，本公开涉及用于减少菌斑对牙齿的粘附的方法。所述方法包含将牙齿与本公开的口腔组合物进行接触。

再一方面，本公开涉及用于清新哺乳动物对象的口气的方法，所述方法包含将本公开的组合物与所述对象的口腔接触。

附图说明

图1A和1B是描绘实施例1中所述的动力学MATH测试结果的图，关于革兰氏阳性菌远缘链球菌(S.sobrinus)HG1025(图1A)和革兰氏阴性菌牙龈卟啉单胞菌(P.gingivalis)(ATCC33277)(图1B)。从唾液缓冲液到十六烷，不同浓度MBE的口腔细菌去除被表示为作为涡旋时间函数的log(A_t/A₀×100)。误差线表示均值的标准差。

图2是描绘细胞表面疏水性的图表，被表示为，对于10种口服菌株和5种不同浓度的MBE而言，十六烷的每分钟去除速率(R₀(min^-1))。小韦荣球菌(V.parvula)BME1、牙龈卟啉单胞菌(P.gingivalis)(ATCC33277)和中间普雷沃氏菌(P.intermedia)(ATCC 43046)是革兰氏阴性菌。

图3A和3B是描绘细胞表面疏水性的图表，被表示为十六烷的每分钟去除速率(R₀(min^-1))，是对图2中列出的所有的革兰氏阳性菌(图3A)和革兰氏阴性菌(图3B)取平均值。革兰氏阴性菌的去除速率随着MBE浓度增加而增加。误差线表示均值的标准差。

图4是比较细胞表面疏水性的图表，被表示为十六烷的每分钟去除速率(R₀(min^-1))，关于图2中的10种口腔菌株与革兰氏阴性菌具核梭杆菌(F.nucleatum)BME1相比。

图5A和5B是描绘细胞表面疏水性的图表，被表示为十六烷的每分钟去除速率(R₀(min^-1))，对图4中描绘的所有革兰氏阳性菌(图5A)和革兰氏阴性菌(图5B)取平均值。误差线表示均值的标准差。

具体实施方式

本公开涉及用于清新口气和口腔清洁的口腔组合物和方法。更具体地，本公开涉及包含木兰提取物和烃的口腔组合物。所述口腔组合物适用于改善口腔健康，包括清新口气和减少菌斑对牙齿的粘附。

不希望被任何具体理论束缚，认为存在于所述口腔组合物中的木兰提取物作为增强某些口腔细菌的细胞表面疏水性的疏水性配体起作用，因此促进了这些细菌对所述烃的粘附以及它们随后从口腔中的去除(例如通过吞咽所述烃和/或被吸收到口腔组合物例如口香糖中)。

令人惊喜地，已经发现，木兰提取物展示出口腔革兰氏阴性菌的细胞表面疏水性与革兰氏阳性菌相比的更大增强。因此，本公开的组合物能够用于从口腔中优先去除革兰氏阴性菌。由于已知革兰氏阴性菌促进口臭，所以本发明的组合物能够用于清新口气。

因此，一方面，本公开涉及用于清新哺乳动物对象的口气的方法，所述方法包含将本公开的组合物与所述对象的口腔接触。所述对象可以是人或非人类的动物。

在另一方面，本公开的口腔组合物可以用于减少菌斑对牙齿的粘附。具体地，菌斑(也称作牙齿菌斑)是生长在口腔内表面上的细菌生物膜或物质。菌斑可以导致各种口腔疾病如龋齿和牙周病。变异链球菌(Streptococcus mutans)(一种革兰氏阴性的兼性厌氧菌)是菌斑的主要组成和龋齿的成因之一。现在已经发现，木兰提取物产生革兰氏阳性的菌斑形成菌变异链球菌的细胞表面疏水性的相对较低但显著的增加。

因此，在另一方面，本发明涉及用于减少菌斑对牙齿的粘附的方法，所述方法包含将牙齿与本发明的口腔组合物接触。所述牙齿可以是人或非人类的哺乳动物的牙齿(例如当所述组合物为动物零食时)。

细胞表面疏水性

使用动力学微生物对烃粘附(MATH)测试能够测量由与木兰提取物接触所导致的革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌的细胞表面疏水性的变化。所述动力学MATH测试先前已经由Lichtenberg等人(“A kinetic approach to bacterial adherence to hydrocarbons,”J.Microbiol.Methods,1985,Vol.4,pp.141–6)描述，并在实施例中详细讨论。

简而言之，相对于不含细菌悬浮液和木兰提取物的唾液缓冲液，使用分光光度计测量细菌在唾液缓冲液和木兰提取物中的悬浮液在600nm处的光密度(A₀)。随后，将烃(例如十六烷、正十二烷或辛烷)加入到所述悬浮液中，使用涡旋混合器对其进行短暂混合。将所述悬浮液静置以进行相分离，并且再次测量水相的光密度(A_t)。细菌从唾液缓冲液到烃(例如十六烷、正十二烷或辛烷)的去除表示为log(A_t/A₀×100)，并被作图为涡旋时间的函数。初始去除速率(R₀)代表每分钟从悬浮液到烃的细菌去除速率，并且是细胞表面疏水性的量度。所述初始去除速率(R₀)被计算为曲线的切线斜率。

如实施例中所展示以及图3A和图3B所阐释，现在已经发现，革兰氏阴性菌株的平均去除速率随着木兰提取物浓度的增加而显著增加，然而革兰氏阳性菌株的平均去除速率不被木兰提取物的存在所影响。对于变异链球菌，随着木兰提取物浓度的增加，去除速率也有低但显著的增加。

木兰树皮提取物

本公开的组合物包含木兰提取物(本文也称作“木兰的提取物”、“木兰树皮提取物”或“MBE”)。如本文所提及，这种木兰的“提取物”是来自木兰(Magnoliaceae)科的植物如厚朴(Magnolia officinalis)(“木兰(magnolia)”)的干皮或树皮的提取物，或这种提取物的合成或半合成等价物，或其活性组分或化合物。通常，厚朴皮(Magnolia Cortex)(厚朴的树皮)提取物含有疏水性化合物，包括木兰醇(magnolol)、和厚朴酚(honokiol)、四氢木兰醇以及四氢和厚朴酚。来自木兰科的任何植物都适用于本发明，并且可以用于替代的实施方式，优选使得所述提取物包含有效浓度的选自木兰醇、和厚朴酚、四氢木兰醇以及四氢和厚朴酚、及其组合的化合物，并优选有效浓度的木兰醇和/或和厚朴酚。如本文所用，木兰提取物(或其中的活性成分)的“有效浓度”是引起根据动力学MATH测试所测量的细菌初始去除速率增加的浓度。

如本文所用，固体或液体材料的“提取”是指将材料与合适的溶剂接触以去除想要从所述材料中提取的一种或多种物质。当所述材料为固体时，优选其在与所述溶剂接触之前经干燥并压碎的或磨碎的。可以通过本领域技术人员已知的常规方法进行这种提取，例如，通过使用提取设备，如索氏提取器，其将固体材料留在固定器内并允许溶剂流过所述材料，或通过将溶液和材料一起掺混然后将液相和固相或两个不混溶的液相分离，例如通过过滤或通过静置和倾析。

在一种实施方式中，木兰提取物由干的木兰植物树皮制成，并且能够通过使用合适的溶剂提取所述树皮来制备。溶剂包括兼容的液体如含有多至约20个碳原子的烃和取代烃，如烷烃、醇、卤代烃、醚等，并且具体地包括甲醇、乙醇、二氯甲烷、己烷、环己烷、戊烷、石油醚、氯仿、二氯乙烷和氢氟烷烃如1,1,1,2-四氟乙烷(HFA-13A)。通常，使用提取装置，用约5至约50份，优选约15至约30份的溶剂提取植物组织的一部分(基于干重)，其中溶剂与树皮接触以获得浓缩糊剂，然后在延长的时间段优选约6至48小时，更优选约1天内用不同的溶剂进行一次或多次额外的提取步骤以进一步浓缩最初获得的糊状物。在一种简化的提取方法中，经干燥粉碎的粉末状木兰树皮与氢氟烷烃(如1,1,1,2-四氟乙烷(HFA-13A))接触形成浓缩的最终提取物，产生含有约5至约50％和厚朴酚和约5-约50％木兰醇的提取物。

在优选的实施方式中，在口腔组合物中使用的天然提取物活性成分是可再生的、稳定的，并且具有微生物安全性。在本发明的一种实施方式中，通过使用二氧化碳(CO₂)的超临界流体提取(SFE)将木兰提取物分离。超临界流体是具有介于“正常”气相和液相的特性之间的特性的气体。压力变量控制所述超临界流体的特性，其能够根据应用在从更像气体行为到更像液体行为的范围变动。超临界流体使用容易得到、便宜和环保的溶剂(例如CO₂)。二氧化碳是无毒的、非爆炸性的、易得的且容易从被提取的产物中去除。用于SFE的处理温度通常为低至中等。因此，SFE产生几乎无溶剂的产品，并且还避免任何可能的劣化反应。

在其他提取方法学中可能存在的天然污染物通常不存在于SFE提取产物中。例如，化合物如兜令胆酸(aristocholic acid)和生物碱，如木兰箭毒碱(magnocurine)和筒箭毒碱保持在低浓度(例如，通常小于0.0002百分比)。因此，在通过SFE提取木兰的实施方式中，提取物实质上不含来自溶剂残留物和其它人为因素由热和水引起的化学变化。

此外，某些SFE木兰提取物是化妆品学可以接受的。玉兰提取的某些方法产生深棕色产物，由于深色，即使在低浓度下也难以在口服组合物中配制。在某些实施方式中，SFE提取产生的木兰提取物的颜色浅得多(浅米色产品)，其特别适用于美学上令人愉悦的口服组合物制剂。

如上所述，据信木兰提取物作为疏水性配体以改变细菌的细胞表面疏水性。在各种实施方式中，木兰提取物中的活性疏水性成分优选包含木兰醇、和厚朴酚、或两者。木兰醇与和厚朴酚是非离子型羟基联苯化合物，认为其结构如下：

另外，四氢木兰醇与四氢和厚朴酚是在木兰提取物中经常以较小浓度存在的木兰醇与和厚朴酚的氢化类似物，因此可被包括在所述组合物中。

因此，如下文将更详细描述的，在本发明的各种实施方式中，所述木兰提取物包含一种或多种疏水性化合物：木兰醇、和厚朴酚、四氢木兰醇、四氢和厚朴酚，及其混合物，其与烃组合使用以选择性去除存在于口腔中的(与口臭相关的)革兰氏阴性菌。

本发明中有用的木兰提取物是可商购的。一种这样的提取物是通过超临界二氧化碳提取获得的，包含高于90％的木兰醇总含量。

在各种实施方式中，本发明的木兰提取物以按重量计约2％至约99％的量包含木兰醇、和厚朴酚或两者。在其他实施方式中，木兰提取物以按重量计高于50％的量包含木兰醇、和厚朴酚或两者。在本发明的一种实施方式中，木兰醇以按重量计高于50％，按重量计高于70％，或最优选地，按重量计高于90％的量存在。在另一种实施方式中，和厚朴酚以按重量计低于50％，更优选按重量计低于30％，或最优选地，按重量计低于10％的量存在。

在一些实施方式中，木兰提取物在所述口腔组合物中以按重量计约0.001至约5％的量存在。在一种实施方式中，木兰提取物在所述口腔组合物中以按重量计约0.001至约3％的量存在。在其他实施方式中，所述木兰提取物以按重量计低于1％的量存在，例如所述提取物以按重量计约0.01至约1％，或按重量计约0.001至约0.5％的量存在。在一种实施方式中，所述木兰提取物以按重量计高达0.2％的量存在。在一种优选的实施方式中，所述木兰提取物在所述口腔组合物中以按重量计约0.02％的浓度存在。更优选地，木兰提取物的浓度低于在牙齿上产生变色的水平，且最优选地低于产生令人不愉快味道的水平。

优选地，在所述口腔组合物中的烃的量将超过组合物中木兰提取物的量。因此在所述口腔组合物中木兰提取物和烃的重量比将优选为1至大于1。

在一些实施方式中，本公开的口腔组合物可以包含木兰醇作为活性疏水成分。所述木兰醇可以来自任何合适的来源。例如，所述木兰醇可以作为木兰提取物的一部分被包含在所述组合物中，或者可以在被包含在所述口腔组合物之前与木兰提取物的其他组分分离。所述木兰醇可以在所述口腔组合物中以按重量计约0.001至约5％的量存在。在一些实施方式中，所述木兰醇可以在所述口腔组合物中以按重量计约0.001至约3％，或按重量计约0.01至约1％，或按重量计约0.001至约0.5％的量存在。

烃

除了木兰提取物之外，本公开的口腔组合物包含烃。如本文所用，术语“烃”包括未取代烃和烃衍生物两者，如取代烃。在一些实施方式中，所述烃是食品级不饱和烃，如十六烷和/或萜烯。食品级烃包括适合用作食品添加剂并且可以是由美国FDA指定通常被认为安全(GRAS)或FEMA GRAS(国际风味制造者协会(Intl.Flavor Manuf.Assoc.))的烃。合适的萜烯包括单萜(如柠檬烯、月桂烯等)、二萜、四萜(如番茄红素)、倍半萜，及其组合。在一些实施方式中，所述烃为烃衍生物，如脂肪酸、酯，及其组合。合适的脂肪酸的非限制性实例包括C₁₀至C₁₈脂肪酸，如硬脂酸、棕榈酸、油酸和亚油酸。合适的酯的非限制性实例包括甘油三酯如中链甘油三酯(来自Stepan Company)、三醋精、硬脂酸葡萄糖、硬脂酸镁，及其组合。合适的中链甘油三酯包括895(辛酸甘油三酯)，或(辛酸/癸酸甘油三酯)或M-20(丙二醇二(辛酸酯/癸酸酯))。

所述烃在所述口腔组合物中以按重量计约0.001至约10％的量存在。在一些实施方式中，所述烃在所述口腔组合物中以按重量计约0.001至约5％、或按重量计约0.001至约2.0％的量存在。在一种实施方式中，所述烃在所述口腔组合物中以按重量计约2.0％的量存在。在其他实施方式中，所述烃以按重量计小于1％的量存在，例如所述烃可以在所述口腔组合物中以按重量计约0.01至约1％的量存在。优选地，所述烃在所述口腔组合物中以高于木兰提取物的重量存在。

口腔组合物

本公开的包含木兰提取物和烃的口腔组合物是食品可接受的或食品接触可接受的材料或载体的形式，木兰提取物和烃被并入或分散于其中而不产生有害作用。所述口腔组合物可以是水溶性固体或可咀嚼固体如口香糖(如片状口香糖、小球或糖衣丸口香糖、棒状口香糖、压缩口香糖、共挤出的层状口香糖、泡泡糖等)、糖食(例如糖果、巧克力、凝胶、糖食糊状物等)或口腔可溶性片剂、珠、锭剂或胶囊。在一些实施方式中，所述组合物是包衣、壳、膜、糖浆或悬浮液形式的糖食组合物。在其他实施方式中，木兰提取物和烃与完成的口香糖或糖食组合物“添加混合(admixed)”或被添加到完成的口香糖或糖食组合物中。如本文所用，“添加混合”是指这样一种过程，即在产品形成过程中将木兰提取物和烃与完成的组合物混合或将木兰提取物和烃加入到完成的组合物中或与组合物的某些或所有组分混合或这些步骤的某种组合。当用于添加混合的背景下时，术语“产品”是指产物或其任何组分。该添加混合步骤可以包括选自下列步骤的过程：将木兰提取物和烃添加至所述组合物、将木兰提取物和烃喷雾到所述产品上、将木兰组合物和烃涂覆在所述产品上、将木兰提取物和烃悬浮于所述产品中、将木兰提取物和烃涂抹在所述产品上、将木兰提取物和烃粘贴在所述产品上、用木兰提取物和烃包封所述产品、将木兰提取物和烃与所述产品混合，及其任何组合。所述木兰提取物和所述烃可以一起或分开地添加混合，并且可以是液体、干粉、喷雾、膏体、悬浮液及其任何组合。

这种递送系统对于本领域技术人员是公知的，并且制备通常需要将木兰提取物和烃搅拌到具有调味剂和非龋齿甜味剂的温热基质中。其他合适的口腔组合物包括口腔清洗剂和洁牙剂(例如膏或粉)。在一些实施方式中，所述口腔组合物可以适用于非人类的哺乳动物，并且可以是例如动物零食饼干。

包含在本文所涵盖的口腔组合物中的材料预期是无毒的。为了本公开的目的，术语“无毒”旨在符合被接受和确立的安全性定义，例如由食品和药物管理局以“通常被认为是安全的”的指定所描述的。此外，在这个定义中还包括那些已经被加入食品中一段时间并且在其预期用途的条件下被认为是安全的化合物。

口香糖

在一种实施方案中，本公开的口腔组合物是口香糖。所述口香糖可包括本文列出的任何量的木兰提取物和烃。在一种具体的实施方案中，所述口香糖可以包含按重量计高达约0.2％的木兰提取物和按重量计约2.0重量％的烃。本发公开的口香糖产品可使用口香糖组合物中通常使用的各种不同的组合物来制备。合适的物理形式包括棒、小片、糖衣丸、小豆(chicklet)、棍等等。虽然每种产品形式的准确成分将因产品而异，但具体技术将为本领域技术人员所知。通常，口香糖组合物通常含有基本上不溶于水的口香糖基质部分和包含水溶性增量剂和其他水溶性组分的水溶性主体部分以及调味剂和可能的通常不溶于水的其它活性成分。在咀嚼期间的一段时间内，所述水溶性部分与一部分调味剂(以及其它水不溶性活性成分，如果存在的话)一起消散。口香糖基质部分在整个咀嚼过程中留在口中。

所述口香糖可以包含按重量计大约5％至约95％的口香糖基质。通常，不溶性口香糖基质可以占口香糖重量的大约10％至约50％，或占口香糖重量的大约20％至约40％。本公开考虑使用任何商业可接受的口香糖基质。

所述不溶性口香糖基质通常包含弹性体、弹性体溶剂、增塑剂、蜡、乳化剂和无机填充剂。也包括行为有点像增塑剂的塑料聚合物如聚乙酸乙烯酯。其他可以使用的塑料聚合物包括聚月桂酸乙烯酯、聚乙烯醇和聚乙烯吡咯烷酮。口香糖基质通常按重量计占整个口香糖组合物的20至40％。然而，在不太常见的制剂中，其可以按重量计占整个口香糖组合物的低至5％或高达95％。

合成弹性体可以包括但不限于聚异丁烯(例如具有约10,000至约95,000的重均分子量)、丁基橡胶(异丁烯-异戊二烯共聚物)、苯乙烯共聚物(具有例如约1:3至约3:1的苯乙烯-丁二烯比例)、聚异戊二烯、聚乙烯、乙酸乙烯酯-月桂酸乙烯酯共聚物(例如月桂酸乙烯酯含量为共聚物重量的约5％至约50％)，及其组合。

天然弹性体可以包括例如天然橡胶如烟或液体胶乳和银胶菊，以及天然树胶例如糖胶树胶(chicle)、节路顿胶(jelutong)、莱开欧胶(lechi caspi)、派瑞罗胶(perillo)、索马胶(sorva)、二齿铁线子胶(massaranduba balata)、巧克力铁线子胶(massarandubachocolate)、尼斯佩罗胶(nispero)、罗辛汀海胶(rosindinha)、马来乳胶(gutta hangkang)及其混合物。例如，优选的弹性体将取决于其中使用基质的口香糖是粘性的还是常规的，合成的还是天然的，泡泡糖或普通口香糖而异。弹性体提供了口香糖特有的橡胶质地。弹性体通常按重量计占口香糖基质的5-25％。

弹性体溶剂有时被称为弹性体增塑剂，包括但不限于天然松香酯如甘油酯或部分氢化松香、聚合松香的甘油酯、部分二聚松香的甘油酯、松香的甘油酯、部分氢化松香的季戊四醇酯、松香的甲基和部分氢化的甲基酯、松香的季戊四醇酯，合成物如萜烯树脂、聚柠檬烯和其它多萜烯和/或上述的任何合适的组合。弹性体溶剂通常按重量计以口香糖基质的5至30％的水平使用。

口香糖基质增塑剂有时被称为软化剂(但不能与在口香糖的水溶性部分中使用的水溶性软化剂混淆)。通常，这些包括脂肪和油以及蜡。脂肪和油通常是植物油，其通常被部分或完全氢化以增加其熔点。适用于这种用途的植物油包括棉籽油、大豆油、棕榈油(包括棕榈仁油)、椰子油、牛油果油、蓖麻油、花生油、玉米油、菜籽油、卡诺拉油(canola)、葵花籽油、可可油等。不太常用的是动物脂肪，如乳脂、牛脂和猪油。结构化脂肪，其基本上是不同链长的脂肪酸的合成复合甘油酯(甘油三酯)，提供了通过使用自然界中较少见的短链和中链脂肪酸来仔细调整软化性能的能力。常用的蜡包括石蜡、微晶蜡和天然蜡如蜂蜡和棕榈蜡。微晶蜡，尤其是具有高结晶度的那些，可以被认为是增稠剂或结构改性剂。增塑剂通常按重量计以胶基的5至40％的水平使用。

也常使用塑料聚合物，如聚乙酸乙烯酯，其行为有点像增塑剂。可以使用的其他塑料聚合物包括聚月桂酸乙烯酯、聚乙烯醇和聚乙烯吡咯烷酮。大多数口香糖基质以口香糖基质重量的5至40％的水平引入聚乙酸乙烯酯。

所述口香糖基质通常也包括填充剂组分。所述填充剂组分通常是无机粉末如碳酸钙、磨碎的石灰石、碳酸镁、滑石、硅酸盐型如硅酸铝和硅酸镁、磷酸二钙、磷酸三钙、纤维素聚合物如木材、其组合等。所述填充剂按重量计可占胶基的5重量％至约50％。偶尔地，一部分填充剂可以与口香糖基质分开地被加入到口香糖混合物中。

乳化剂，可以也具有增塑性质，有助于均化和增容不同的基质组分。常用的乳化剂包括甘油单酯和甘油二酯，例如甘油单硬脂酸酯、卵磷脂、甘油三乙酸酯、甘油单硬脂酸酯、乙酰化单酸甘油酯、脂肪酸，及其组合。乳化剂通常按重量计以胶基的1至10％的水平使用。

口香糖基质通常含有任选的添加剂如提供其正常功能的抗氧化剂和着色剂。少见地，可以添加调味剂和甜味剂至口香糖基质。这些添加剂，如果使用的话，通常按重量计以口香糖基质的约1％或更少的水平使用。

口香糖的水溶性部分可以包含软化剂、甜味剂、调味剂和其组合以及其他任选成分。例如，口香糖的大多数水溶性部分通常将包含作为增量剂的水溶性粉末状碳水化合物。在糖型口香糖中，这最常是蔗糖，虽然也可以单独或任意组合使用其他糖如果糖、赤藓糖、右旋糖(葡萄糖)、左旋糖、塔格糖、半乳糖、海藻糖、玉米糖浆固体等。

通常，由于糖醇的低致龋性、低热量含量和低血糖值的益处，无糖口香糖将使用糖醇(也称为多羟糖醇、多元醇或多羟基醇)作为增量剂。这样的糖醇包括单独或任意组合的山梨糖醇、甘露糖醇、木糖醇、氢化异麦芽酮糖、麦芽糖醇、赤藓糖醇、氢化淀粉水解物固体等。有时使用较长链糖如聚葡萄糖和低聚果糖，出于它们的低卡路里特性和其他健康益处。所述增量剂通常占所述口香糖糖组合物重量的约5％至约95％。

将软化剂添加到口香糖中以优化口香糖的咀嚼性和口感。软化剂，本领域中也称为塑化剂或增塑剂，通常占口香糖重量的大约0.5％至约15％。这些包括甘油、丙二醇和水性甜味剂溶液(糖浆)。糖浆的实例包括玉米糖浆和通常由水解淀粉制备的(一般是)葡萄糖糖浆。对于无糖产品，淀粉水解产物可以被氢化以产生被称为氢化淀粉水解糖浆或麦芽糖醇糖浆的成分。这些HSH糖浆已经在很大程度上取代了以前在无糖口香糖中使用的山梨糖醇溶液，因为它们还起到粘合剂的作用以改善口香糖的柔韧性和其它物理性质。软化剂也经常用于控制产品的保湿性(吸水性)。

通常希望将水性软化剂与甘油或丙二醇结合。实现这一点的一种方法是通过使用共蒸发的糖浆，如美国专利号4,671,961公开的那些，所述美国专利通过引用并入本文。这些糖浆在具有最小含水量的单一可泵送液体中提供两种类型软化剂的益处。

有时将乳化剂加入口香糖中以改善口香糖产品的一致性和稳定性。它们也可能有助于产品的柔软性。卵磷脂是最常用的乳化剂，但也可使用非离子乳化剂如聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯和衍生自山梨糖醇的常见脂肪酸(月桂酸，棕榈酸，硬脂酸和油酸己糖醇酐(己糖醇酐(hexitans)和己糖二酐(hexides)))的部分酯。使用时，乳化剂通常占口香糖组合物重量的0.5至2％。

合适的表面活性剂包括可以是钾、铵或钠的盐的表面活性剂。钠盐包括阴离子表面活性剂如烷基硫酸化物，包括月桂基硫酸酯钠、月桂醇聚醚硫酸酯钠等。其他钠盐包括月桂酰肌氨酸钠、巴西酸钠(sodium brasslate)等。合适的铵盐包括甜菜碱衍生物如椰油酰胺丙基甜菜碱等。

在无糖口香糖的情况下，通常希望添加高强度甜味剂以补偿由糖醇取代糖型口香糖中的蔗糖导致的降低的甜味。最近，也已有向糖型口香糖中添加高强度甜味剂的趋势以增加和延长风味和甜味。高强度甜味剂(有时称为高效甜味剂或人造甜味剂)可被定义为是比蔗糖甜至少二十倍的食品可接受的化学品。通常使用的高强度甜味剂包括阿斯巴甜、三氯蔗糖和安赛蜜K。不太常见的是糖精、索马甜、阿力甜、纽甜、甜蜜素、紫苏衍生甜味剂、甜叶菊衍生甜味剂、莫纳甜，莫内林和查耳酮。

高甜度甜味剂的用量可以根据甜味剂的效力、当地市场偏好以及可能给口香糖带来苦味的其它成分的性质和水平而变化。典型的水平可以在按重量计约0.01％至约2％的范围内，尽管一些应用可以决定在该范围之外的使用。这些甜味剂可以一起组合使用，或与不同水平的非高强度甜味剂组合使用，以赋予整个组合物以甜味协同作用。

调味剂可用于赋予口香糖产品以特有的香味和口感。大多数香料是不溶于水的液体，但水溶性液体和固体也是已知的。这些香料在来源上可以是天然的或人造的(合成的)。通常将天然香料和人造香料组合使用。将不同的调味剂以令人愉快的组合掺混在一起也是常见的。尽管口香糖中可用的调味剂范围几乎是无限的，但它们通常分为几大类。水果调味剂包括柠檬、橙子、酸橙、葡萄柚、橘子、草莓、苹果、樱桃、树莓、黑莓、蓝莓、香蕉、菠萝、哈密瓜、甜瓜、西瓜、葡萄、醋栗、芒果、猕猴桃等等以及组合。薄荷调味剂包括留兰香、胡椒薄荷、冬青、罗勒、玉米薄荷、薄荷醇等及其混合物。香料调味剂包括肉桂、香草、丁香、巧克力、肉豆蔻、咖啡、甘草、桉树、生姜、小豆蔻等等。还使用的是草药和可口的调味剂如爆米花、辣椒、玉米片等。调味剂通常按重量计以成品口香糖产品的0.1至4％的量使用。近年来，已经有趋势增加调味剂水平以提供更高的调味剂影响。

通常与各种载体和/或稀释剂一起共同干燥和包封调味剂。例如，出于保护、控制释放、控制产品质地和更容易处理以及其他原因，使用阿拉伯树胶、淀粉、环糊精或其它载体的喷雾干燥调味剂通常用于口香糖中。当调味剂以这种形式存在时，通常需要增加使用量水平来补偿载体或稀释剂的存在。

本公开的口香糖(连同任何口腔组合物)可以使用各种感觉剂。通常，感觉剂可以是导致例如口腔或皮肤清凉、变热、变暖、刺痛或麻木的任何化合物。清凉剂是三叉神经兴奋剂，给口、喉咙和鼻腔通道带来清凉的感觉。最广为人知的清凉剂是薄荷醇，虽然这通常被认为是归于其香味特性的风味以及其是薄荷油的天然成分这一事实。更常见的是，术语清凉剂是指具有最小香味的用来赋予清凉感觉的其它天然或合成的化学物质。通常使用的清凉剂包括乙基对薄荷烷甲酰胺和其它N-取代对薄荷烷甲酰胺，N,2,3-三甲基-2-异丙基丁酰胺和其他非环甲酰胺，戊二酸薄荷酯(美国食品香料和提取物制造者协会(FlavorExtract Manufacturing Association)(FEMA 4006))，3-1-薄荷烷氧基丙烷-1,2-二醇，异胡薄荷醇，琥珀酸薄荷酯，薄荷醇丙二醇碳酸酯，薄荷醇乙二醇碳酸酯，乳酸薄荷酯，戊二酸薄荷酯，薄荷酮甘油缩酮，对薄荷烷-1,8-二醇，薄荷醇甘油醚，N-叔丁基对薄荷烷-3-甲酰胺，对薄荷烷-3-羧酸甘油酯，甲基-2-异丙基-双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺，薄荷醇甲基醚等，及其组合。

清凉剂可用于增强薄荷调味剂的凉味或为水果和香料调味剂增加凉味。清凉剂还提供口气清新的感觉，这是许多口香糖和甜食销售的基础。

本发明的口香糖中可以使用除清凉剂之外的三叉神经兴奋剂。这些包括增温剂如辣椒素、辣椒油树脂、红胡椒油树脂、黑胡椒油树脂、胡椒碱、姜油树脂、姜醇、姜烯酚(shoagol)、肉桂油树脂、桂皮油树脂、肉桂醛、丁子香酚、香草醛环状缩醛、薄荷醇甘油醚和不饱和酰胺，以及刺痛剂例如阎浮树(Jambu)提取物、香兰基烷基醚例如香兰基正丁基醚、花菊素、紫锥花提取物和北方花椒提取物。这些组分中的一些也用作调味剂。

口香糖通常传达口腔护理的益处。除了通过咀嚼动作提供的牙齿的机械清洁之外，由产品的咀嚼、风味和味道刺激的唾液传达出在减少口臭、中和酸等方面的另外的有利特性。唾液还含有有益的多肽和其他可以改善口腔环境的组分。这些包括：抗微生物蛋白如溶菌酶、乳铁蛋白、过氧化物酶和富组蛋白；自发结晶抑制剂如富酪蛋白(statherin)。

本公开的口香糖可以提供这些益处以及本文公开的益处，并且还可以用作递送专业口腔护理剂的媒介物。这些可以包括抗微生物化合物如氯化十六烷基吡啶(CPC)、三氯生和洗必泰；抗龋剂如钙离子和磷酸根离子；菌斑去除剂如研磨剂、表面活性剂和化合物/成分；菌斑中和剂如铵盐、尿素和其它胺；防牙垢/牙结石剂如可溶性焦磷酸盐；抗口臭剂如欧芹油和葡萄糖酸、乳酸、乙酸或柠檬酸的铜盐或锌盐；以及增白剂如过氧化物；可以提供局部或全身抗炎作用以限制牙龈炎的药剂，例如COX-2抑制剂；可以降低牙质过敏症的药剂，例如抑制神经细胞传递的钾盐，以及阻断牙质小管的磷酸钙盐。

某些调味剂如胡椒薄荷、水杨酸甲酯、百里酚、桉叶油素、肉桂醛和丁香油(丁子香酚)可具有有益于口腔的抗微生物性质。这些调味剂可以主要出于调味目的而存在，或者可以专门为了其抗微生物性质而加入。

除了本文公开的之外，通过对抗牙齿的除矿化作用和增强牙齿的再矿化作用，某些矿物质可能有助于牙齿健康。这样的成分包括氟化物盐、牙齿研磨剂，及其组合。

在有用的口腔护理活性物质中可考虑牙齿颜色改变物质。这些物质适合于改变牙齿的颜色以满足消费者，如在CTFA Cosmetic Ingredient Handbook，第3版，Cosmetic andFragrances Associations Inc.,Wash.D.C.(1982)中列出的那些，所述手册通过引用并入本文。具体实例包括滑石、云母、碳酸镁、硅酸镁、碳酸铝镁、二氧化硅、二氧化钛、氧化锌、氧化铁红、氧化铁棕、氧化铁黄、氧化铁黑、亚铁氰化铁铵、锰紫、群青(ultramarine)、尼龙粉末、聚乙烯粉末及其混合物。

本公开的口香糖可以用于将生物活性剂递送至咀嚼者。生物活性剂包括维生素、矿物质、抗氧化剂、营养补充剂、膳食补充剂、功能性食品成分(例如益生菌、益生元、番茄红素、植物甾醇、甾烷醇/甾醇酯、ω-3脂肪酸、腺苷、叶黄素、玉米黄质、葡萄籽提取物、银杏、异硫氰酸酯等)、OTC和处方药、疫苗和营养补充剂。

可能需要采取某些步骤来增加或降低试剂的释放速率或确保至少释放最小量。为此目的可以采用措施如包封、活性物质的分离，增加或减少与口香糖的水不溶性部分的相互作用的措施，以及活性物质的肠溶包衣。

通常，通过将各种口香糖成分依次加入到本领域已知的市售混合器中来制造口香糖。在所述成分完全混合之后，将口香糖团质从混合器中排出，并成形为所需的形式，如压延片并切成棒，挤出成块或流延成丸粒，然后将其涂覆或锅包衣。

通常，通过首先熔融口香糖基质并将其添加到运行的混合器中来混合所述成分。所述基质也可以在搅拌机中熔融。着色剂或乳化剂也可以在这个时候加入。此时还可以加入软化剂如甘油以及糖浆和一部分增量剂。将另外部分的增量剂加入到混合器中。调味剂通常与最后一部分的增量剂一起加入。其他任选成分以本领域普通技术人员熟知的典型方式加入到批料中。

整个混合过程通常需要5到15分钟，但是有时可能需要更长的混合时间。本领域技术人员将认识到，可以遵循上述过程的许多变化。

在优选的实施方式中，将烃引入口香糖的中心部分，而木兰提取物被包含在口香糖包衣中。例如，在某些实施方式中，使用本领域已知的任何合适的技术，将烃引入到口香糖的中心层中，或者进行中心填充，而将木兰提取物引入到包衣糖浆或包衣调味剂中，例如下文所述。

已经常规地使用单独的混合器、不同的混合技术并经常在不同的工厂中制造口香糖基质和口香糖产品。其中一个原因是制造口香糖基质的最佳条件，以及由口香糖基质和其它成分如甜味剂和调味剂制造口香糖的最佳条件是如此不同以至于将这两项任务结合起来是不切实际的。口香糖基质制造涉及难以掺混的成分的分散式(通常是高剪力)混合，所述成分如弹性体、填充剂、弹性体增塑剂、基质软化剂/乳化剂以及有时还有蜡。这个过程通常需要很长的混合时间。口香糖产品的制造还牵涉使用分布式(通常较低剪力)混合将口香糖基质与更加微妙的成分例如产品软化剂、增量甜味剂、高强度甜味剂和调味剂在较短时间内混合。

本发明的口香糖也可以被包衣。丸粒或球状口香糖被制备成常规口香糖，但是也被制成枕状的丸粒、或球。然后可以将丸粒/球包上糖衣或通过常规的锅包衣技术进行锅包衣以制备独特的糖包衣丸粒口香糖。

常规锅包衣过程通常使用蔗糖进行包衣，但是锅包衣中的最新进展已经允许使用其他碳水化合物材料代替蔗糖。这些组分中的一些包括但不限于葡萄糖、麦芽糖、帕拉金糖、木糖醇、乳糖醇、氢化异麦芽酮糖和其它新的糖醇或其组合。这些材料可以与锅包衣调节剂混合，所述锅包衣调节剂包括但不限于阿拉伯胶、麦芽糖糊精、玉米糖浆、明胶、纤维素型物质如羧甲基纤维素或羟甲基纤维素、淀粉和改性淀粉、植物胶如藻酸盐、刺槐豆胶、瓜尔胶和黄蓍胶、不溶性碳酸盐如碳酸钙或碳酸镁和滑石。也可以添加防粘剂作为锅包衣调节剂，其允许使用多种碳水化合物和糖醇用于开发新的锅包衣或包衣口香糖产品。精油也可以与具有木兰提取物的糖包衣一起添加以产生独特的产品特征。

所述木兰提取物单独地或与烃的组合可以容易地被加入到制备用于糖锅包衣的热的糖溶液中。在另外的实施方式中，木兰提取物也能够用作单独的粉末或与粉末状烃掺混并用于常规的锅包衣程序。

糖果/糖食

如前所述，本公开的口腔组合物可以替代地为糖食产品的形式，包括例如硬糖、耐嚼糖果、包衣耐嚼夹心糖果、压片糖果、巧克力、牛轧糖、糖衣丸、糖食膏等等。这些糖果或糖食产品可以包含本领域已知的和/或上面在口香糖的讨论中阐述的各种糖和甜味剂、调味剂和/或着色剂以及其他组分中的任一项。另外，可以使用本领域已知的加工条件和技术来制备这些糖果或糖食产品。所述糖果或糖食产品可以包括本文列出的任何量的木兰提取物和烃。在一种具体的实施方式中，所述糖果或糖食产品可以包含按重量计高达约0.2％的木兰提取物和按重量计约2.0％的烃。

举例来说，硬糖可以主要由玉米糖浆和糖组成，并且由于其仅含有按重量计1.0％至4％之间的水分的事实而得名。在外观上，这些类型的糖果是坚实的，但他们实际上是过冷液体，远远低于他们的熔点。有不同类型的硬糖。玻璃类型通常是清澈的或用染料制成不透明的；和由于夹带空气和/或湿气而总是不透明的颗粒类型。

为了说明的目的，应该注意的是，用糖基质制造沉积玻璃类型的连续制造工艺通常可以如下。将糖玉米糖浆混合物铺在用高压蒸汽加热的圆筒上。迅速的头部交换导致糖浆中的水分蒸发。经煮熟的糖浆被排出，添加着色剂和调味剂。这些可以被直接传送到料斗，然后直接排放到模具中。糖果被运送到分批滚筒，所述分批滚筒使批料成形和成尺寸。糖果进入成形器，其将各个料件成形为圆盘、球、桶等。本公开可以制成任何形状，圆形、正方形、三角形等，也可以制成动物形状或任何其他新颖的可获得模形状。然后将糖果冷却、包裹和包装。

对于颗粒类型的糖果，水和糖是与其它成分混合的基本组分，并在高温(290°F至310°F)下烹饪，导致水变成蒸汽。将产品转移到冷却轮，在那里以大约150磅的批量被收集，放入牵引机中使产品充气，并添加调味料。糖果被转移到分批滚筒上，在此成形和成尺寸。然后糖果进入一个成形器，使各个料件成形。糖果在35％的相对湿度下冷却，并进入转鼓并在此用精制糖包衣。然后将糖果输送到在90°F和60％湿度下的粒化室4小时。被夹带的空气和水分使产品粒化。木兰提取物和烃可以在制造过程中的任何合适的点被添加，并且通常在添加调味料的过程中被添加。

替代形式

在一些实施方式中，口服组合物可以是锭剂、小珠、片剂或胶囊。所述锭剂、珠、片剂或胶囊可以包括本文列出的任何量的木兰提取物和烃。在一种具体的实施方式中，所述锭剂、珠、片剂或胶囊可以包含按重量计多达约0.2％的木兰提取物和按重量计约2.0％的烃。用于形成锭剂、珠、片剂或胶囊的口腔可接受的媒介物或载体通常是总组合物重量的约85％至约95％的非致龋齿性固体水溶性多羟基醇(多元醇)，例如甘露醇、木糖醇、山梨醇、麦芽糖醇、赤藓糖醇、氢化淀粉水解物(HSH)、氢化葡萄糖、氢化二糖或氢化多糖。可以将按重量计约0.1％至5％的少量乳化剂如甘油和压片润滑剂掺入所述片剂、珠、锭剂或胶囊制剂中以方便所述片剂、珠、胶囊和锭剂的制备。合适的润滑剂包括植物油如椰子油、硬脂酸镁、硬脂酸铝、滑石、淀粉和聚乙二醇。合适的非致龋齿性树胶包括κ角叉菜胶、羧甲基纤维素、羟乙基纤维素等。

锭剂、珠、片剂或胶囊可以任选地用包衣材料如蜡、虫胶、羧甲基纤维素、聚乙烯/马来酸酐共聚物或κ-角叉菜胶进行包衣，以进一步增加片剂或锭剂在口中溶解的时间。未包衣的片剂或锭剂缓慢溶解，提供约3至5分钟的活性成分缓释速率。因此，此实施方式的固体剂量片剂、珠和锭剂组合物提供了在口腔中的牙齿与本发明木兰提取物的相对较长时间的接触。

在一些实施方式中，所述口腔组合物是锭剂或胶囊。所述锭剂或胶囊可以包括含有烃的油基核心和含有木兰提取物的如本文所述的包衣。通过将木兰提取物掺入到包衣中和将烃掺入到锭剂的核心中，口腔细菌的细胞表面疏水性在与所述烃接触之前受到影响，导致受影响的细菌从口腔中被优先去除。

在其它实施方式中，所述木兰提取物被包含在油基核心中。在一种实施方式中，所述口腔组合物是包括含有烃和木兰提取物的油基芯的胶囊。通常，所述胶囊含有水胶体。所述水胶体选自天然树胶、生物合成胶、天然海藻、天然植物挤出物、天然纤维提取物、明胶、生物合成工艺淀粉、纤维素材料、藻酸盐、果胶，及其组合。

在其他实方式中，木兰提取物和烃与完成的口香糖或糖食组合物“添加混合(admixed)”或被添加至完成的口香糖或糖食组合物中。如本文所用，“添加混合”是指这样一种过程，即在产品形成过程中将木兰提取物和烃与完成的组合物混合或将木兰提取物和烃加入到完成的组合物中或与组合物的所有组分混合或这些步骤的某个组合。当用在添加混合的背景下时，术语“产品”是指产物或其任何组分。该添加混合步骤可以包括选自下列步骤的过程：将木兰提取物和烃添加至所述组合物、将木兰提取物和烃喷雾到所述产品上、将木兰组合物和烃涂覆在所述产品上、将木兰提取物和烃悬浮于所述产品中、将木兰提取物和烃涂抹在所述产品上、将木兰提取物和烃粘贴在所述产品上、用木兰提取物和烃包封所述产品、将木兰提取物和烃与所述产品混合，及其任何组合。所述木兰提取物和所述烃可以一起或分开地被添加混合，并且可以是液体、干粉、喷雾、膏体、悬浮液及其任何组合。

在另一种实施方案中，含有烃和木兰提取物的胶囊可以与口香糖组合物进行添加混合。

口腔清洗剂

在一些实施方式中，所述口腔组合物是口腔清洗剂。如本文所用，术语“口腔清洗剂”是指在特征上基本上为液体的口腔组合物，例如漱口水、喷雾剂或冲洗液。在这样的制剂中，所述口腔组合物通常具有包含水或水和醇混合物的水相。此外，在各种实施方式中，所述口腔组合物可以包含如下所述的保湿剂和表面活性剂。通常，水与醇的重量比的范围为约1:1至约20:1，优选约3:1至10:1，且更优选约4:1至约6:1。这类制剂中水-醇混合物的总量通常为所述制剂的约70％至约99.9％。在各种实施方式中，所述醇通常是乙醇或异丙醇。

本公开的这种液体和其它制剂的pH通常为约4.5至约10。所述pH可以用酸(例如柠檬酸或苯甲酸)或碱(例如氢氧化钠)控制，或者(例如用柠檬酸钠、苯甲酸盐、碳酸盐或碳酸氢盐、磷酸氢二钠或磷酸二氢钠)缓冲。

在各种实施方式中，含水口腔组合物(例如口腔清洗剂)含有保湿剂。所述保湿剂通常是保湿剂的混合物，所述保湿剂如甘油和山梨糖醇以及多羟基醇如丙二醇、丁二醇、己二醇、聚乙二醇。所述保湿剂的含量在约5至约40％，且优选约10至约30％的范围内。在这种实施方式中有用的表面活性剂包括阴离子、非离子和两性离子表面活性剂。所述表面活性剂以按重量计约0.01％至约5％，优选约0.5％至约2.5％的量存在于本公开的含水口腔组合物中。

在其中所述口腔组合物是口腔清洗剂的实施方式中，木兰提取物可以被添加至水基口腔清洗剂，以及与包含所述烃的油相组合的口腔清洗剂中。所述油相可以仅包含烃，或者任选地可以进一步包含调味料、精油、任何合适的抗微生物活性物质(例如三氯生)或其组合。所述油相可以占口腔清洗剂重量的约0.05％至约50％。在口腔清洗剂具有高浓度油的一些实施方式中，所述口腔清洗剂可以是两相清洗液。在这些实施方式中，可以在施用前振荡所述清洗液。

动物产品

在一些实施方式中，所述口腔组合物可以适用于非人类的哺乳动物，并且可以是例如动物零食(例如饼干)。

用于动物的食品和补充品在本领域中是公知的，并且优选用任何合适的面团制成。食品补充面团通常包含面粉、粗粉、脂肪、水和任选的颗粒状蛋白质颗粒(用于质地化)和调味剂中的至少一种。例如，当期望的产品是饼干时，可以使用常规的面团，任选地包含肉和/或肉副产品或含淀粉材料的离散颗粒。在美国专利号5,511,621；5,405,836；5000943；4,454,163；4,454,164中公开了用于生产硬和软(包括用于控制水分的保湿剂)动物饼干的合适面团的实例，各所述美国专利的内容通过引用并入本文。这种组合物优选被烘烤。可以将木兰提取物和烃与香料一起加入，被包含于具有柔软中心的内部容器中，或者通过浸渍或喷雾将其涂覆在烘焙食品补充品的表面上。也可以使用本领域技术人员已知的用于将活性成分递送给动物的任何其他合适的手段。

具体实施方式

通过以下实施例说明而不限制本发明。

实施例

实施例1：微生物对烃粘附

在此实施例中，使用动力学微生物对烃粘附(MATH)测试检查MBE对广泛的革兰氏阳性和革兰氏阴性口腔菌株对烃十六烷粘附的影响。

菌株的制备

细菌菌株在血琼脂平板上从冷冻的二甲基亚砜储备液中生长，随后接种到恰当的液体培养基和环境条件的10mL预培养物中。使用100μL预培养物接种100mL作为主要培养物的新鲜培养基。

在Todd-Hewitt肉汤(Oxoid，Basingstoke，UK)中于37℃有氧生长变异链球菌(Streptococcus mutans)(ATCC 25175)，口腔链球菌(Streptococcus oralis)J22，轻型链球菌(Streptococcus mitis)(ATCC9811)，唾液链球菌(Streptococcus salivarius)HB，血链球菌(Streptococcus sanguinis)(ATCC 10556)和远缘链球菌(Streptococcussobrinus)HG 1025。在补充有无菌0.5％氯化血红素和0.1％的甲萘醌的脑心浸液(Oxoid，Basingstoke，UK)中于37℃厌氧培养内氏放线菌(Actinomyces naeslundii)T14V-J1，牙龈卟啉单胞菌(Porphyromonas gingivalis)(ATCC 33277)，中间普雷沃氏菌(Prevotellaintermedia)(ATCC 43046)，小韦荣球菌(Veillonella parvula)BME1和具核梭杆菌(Fusobacterium nucleatum)BME1。细菌通过(1700g)离心10分钟收集，并使用无菌唾液缓冲液(1mM氯化钙，2mM磷酸钾，50mM氯化钾KCl，pH6.8)洗涤两次。随后，使用被洗涤的细菌来产生具有不同MBE浓度的细菌悬浮液。

木兰树皮提取物

制备MBE粉末(95％木兰醇，5％和厚朴酚，Honsea Sunshine Biotech Co.，Ltd.，Guangzhou，China)在100％乙醇中的1％(w/v)溶液。该溶液用于制备浓度为25、50、100和200μg/mL的MBE在无菌唾液缓冲液中的溶液。使用不含MBE的唾液缓冲液和具有与200μg/mLMBE溶液等量的乙醇的唾液缓冲液作为对照。用于每个反应的所有溶液都是新制备的。将MBE粉末保存在-20℃的冷冻箱中长期保存。

微生物对烃粘附

微生物对烃粘附(MATH)测试通过短期混合后对液体烃粘附进行定量来测量悬浮液中微生物细胞的疏水性质。本文使用动力学MATH测试(之前由Lichtenberg等,“Akinetic approach to bacterial adherence to hydrocarbons,”J.Microbiol.Methods,1985,Vol.4,pp.141–6所述)来对粘附进行定量。

首先，在玻璃管中制备用于所有MBE浓度的3mL在唾液缓冲液中的细菌悬浮液，在600nm处的光密度(A₀)在0.4和0.6之间(代表大约4×10⁸和6×10⁸个细菌细胞)(Van derMei等，“Hydrophobic and Electrostatic Cell Surface Properties of ThermophilicDairy Streptococci,”Appl.Environ.Microbiol.,1993,Vol.59(12),pp.4305-4312)。使用分光光度计(Spectronic 20Genesys，Thermo Scientific，Waltham MA，USA)测量相对于没有细菌悬浮液和MBE的唾液缓冲液的光密度。随后，将150μL十六烷添加到每个玻璃管中，并使用被设定在固定转速的涡旋混合器短暂混合10秒。使悬浮液静置10分钟以进行相分离，然后再次测量水相的光密度(A_t)。这个过程重复6次至总共60秒的涡旋。接下来，对涡旋时间绘制log(A_t/A₀×100)。初始去除速率(R₀)被计算为曲线的切线斜率。R₀代表每分钟从悬浮液到十六烷的细菌去除速率，作为细胞表面疏水性的量度。

对于各菌株，所有实验至少重复三次。

对于不同MBE浓度，对革兰氏阳性菌株的去除速率和革兰氏阴性菌株的去除速率进行平均。随后使用Shapiro-Wilk和Kolmogorov-Smirnov检验(p<0.05)分析数据的正态性，并且使用方差分析(ANOVA)比较均值的等同性，随后进行事后分析以鉴定MBE浓度之间的差异。统计分析使用SPSS v20.0(IBM Corp.，Armonk，USA)进行。

结果

动力学MATH测试结果显示在涡旋时间内光密度降低，表明细菌从唾液缓冲液到十六烷的去除(参见图1A和图1B)。初始去除速率取决于菌株，也取决于溶液中MBE的浓度。图2显示了不同MBE浓度的所有测试菌株的R₀值。某些细菌菌株如变异链球菌(ATCC 25175)和口腔链球菌J22表现出相对较低的去除速率，而轻型链球菌(ATCC 9811)和牙龈卟啉单胞菌(ATCC 33277)的去除速率相对较高。

从图1和图2中可以看出，牙龈卟啉单胞菌(ATCC 33277)菌株的去除速率取决于溶液中存在的疏水性配体MBE的浓度，在更高MBE的浓度出现更高的去除速率。

对全部革兰氏阳性菌株和全部革兰氏阴性菌株的去除速率取平均值，结果如图3A和图3B所示。从图3B可以看出，革兰氏阴性菌的平均去除速率随着MBE浓度的增加而显著增加(从0.15增加到0.57)，而革兰氏阳性菌的平均去除速率(图3A)不受MBE存在的影响。

革兰氏阴性具核梭杆菌的R₀值未被包括在图2和图3中，因为该菌株是高度疏水性的(R₀＝-2.4)并使结果偏斜。为了比较，包括来自具核梭杆菌在内的结果在图4和图5中示出。

应该指出的是，尽管革兰氏阳性菌的平均去除速率不受MBE存在的影响，但是随着MBE浓度的增加在变异链球菌(ATCC 25175)的去除速率上有低但显著的增加(从0.04至0.08)(见图2)。这种增加类似于之前证实的由三氯生引起的变异链球菌(Streptococcusnutans)(ATCC10449)的去除速率的增加(从0.01至0.05)，其显示引起生物膜组成的变化(参见Jongsma等，Int.J.Oral Sci.,2015,Vol.7,pp.42-48)。因此，这些结果表明木兰提取物可以用于从口腔中去除变异链球菌菌株。

实施例2：微生物对烃粘附

在该实施例中，使用光密度(OD)测量和活菌落计数检查MBE对革兰氏阴性菌牙龈卟啉单胞菌和具核梭杆菌对柠檬烯或中链甘油三酯(MCT)油粘附的影响。

菌株的制备

牙龈卟啉单胞菌(ATCC33277)在补充有0.001％氯化血红素和0.0001％维生素K的THB肉汤中厌氧生长。具核梭杆菌(ATCC10953)在补充有0.001％氯化血红素和0.0001％维生素K的Schaelder肉汤中厌氧生长。对于活菌落计数，使用厌氧血琼脂平板。

制备在唾液缓冲液中的供试细菌悬浮液(OD₅₅₀＝0.6)用于实验。当使用厌氧性供试细菌时，尽量使得在大气氧下的暴露最小化，并尽可能在厌氧室中进行操作。将唾液缓冲液在厌氧室中预先还原以去除氧气。

胶囊

在该实施例中使用在核心中含有烃和MBE的胶囊。胶囊A具有包含约150μL柠檬烯油和MBE(96重量％的食品级柠檬烯油和4重量％的MBE)的核心，并且胶囊B具有包含约150μL MCT油和MBE(96重量％的MCT油和4重量％的MBE)的核心。

光密度和活菌落计数测量

首先，将2mL唾液缓冲液置于玻璃管(16×100mm)中，并加入三粒胶囊A或B。将具有混合物的试管在45℃温育10分钟并转移到厌氧室中。将1毫升测试细菌悬浮液加入到厌氧室内的每个管中，并用石蜡密封所有管。

然后将所有试管从腔室中取出，并以每次10秒钟涡旋6次，间隔20秒，总涡旋时间为60秒。在室温下静置10分钟后，测量供试悬浮液的水相在550nm处的光密度(OD₅₅₀)。使用含有胶囊A或B的缓冲液作为空白。

除了光密度测量之外，还通过细胞悬液的活菌落计数来确定存在于混合物的下方相(水相)中的细菌数。细胞悬液被连续稀释并铺在CDC厌氧血琼脂平板上。将所有平板厌氧培养2-7天，直到出现可见的菌落，并计数CFU/mL。

结果

下面的表1和2中显示了含MBE和油的胶囊对牙龈卟啉单胞菌和具核梭杆菌的影响。

表1：胶囊A和B对牙龈卟啉单胞菌和具核梭杆菌的影响

*NG：不生长。

从这些结果可以看出，胶囊A从下层水相中去除了大多数具核梭杆菌，因为通过活菌落计数测量未观察到生长。光密度读数也证实胶囊A导致约93％的具核梭杆菌的减少。因为牙龈卟啉单胞菌不生长(即使在对照中)，重复实验，结果列在下表2中。

表2：胶囊A和B对牙龈卟啉单胞菌和具核梭杆菌的影响

与表1中列出的数据一致，表2中的数据显示胶囊A从水相中去除了大多数的具核梭杆菌，这通过可检测的活菌落计数减少超过98％所证实。胶囊A还从水相中去除了超过99％的牙龈卟啉单胞菌，这通过活菌落计数测得。胶囊B从水相中去除了具核梭杆菌，这通过约60％的活菌落计数减少所证实。

尽管在表1中列出的光密度测量显示胶囊A导致约93％的具核梭杆菌的减少，但是表2数据没有反映这种减少。不希望受到任何具体理论的限制，光密度测量中的这种波动可以通过光密度读数中的干扰来解释，这种干扰由胶囊溶解在缓冲液后的蓝色以及悬浮液中不溶性粒子的存在所引起。

由于胶囊A和B两者都是蓝色的，并且当胶囊与缓冲液混合时可以频繁地观察到颗粒，所以使用胶囊中存在的油和MBE含量来确认表1和2中列出的结果。对于该测试，从胶囊A或B中取出共150μL的油内容物用于使用光密度和活菌落计数测量的测试。结果列在下表3中。

表3：从胶囊A和B中取出的油/MBE对牙龈卟啉单胞菌和具核梭杆菌的影响

从表3可以看出，来自胶囊A的油/MBE从水相中去除超过90％的具核梭杆菌和超过99％的牙龈卟啉单胞菌，这通过活菌落计数测得，而来自胶囊B的油/MBE从水相中去除超过35％的具核梭杆菌和超过75％的牙龈卟啉单胞菌，这通过活菌落计数测得。这些结果证实表1和表2中列出的数据，即胶囊A和B在从水相去除具核梭杆菌和牙龈卟啉单胞菌是有效的，并暗示MBE和柠檬烯或MCT油的组合在从口腔去除具核梭杆菌和牙龈卟啉单胞菌可能是有效的。

实施例3：口香糖组合物

在该实施例中，根据以下配方使用常规程序制备含有木兰提取物和烃的口香糖组合物。

口香糖中心

包衣

在一种实施方式中，配方A的口香糖中心可以使用任何合适的技术用配方D、E或F中任一种的涂层进行包衣。在另一种实施方式中，配方B的口香糖可以使用任何合适的技术用配方D、E或F中任一种的涂层进行包衣。在另一种实施方式中，配方C的口香糖可以使用任何合适的技术用配方D、E或F中任一种的涂层进行包衣。

实施例4：硬糖

在该实施例中，根据以下配方使用常规程序制备含有木兰提取物和烃的硬糖。

成分	重量％
		异麦芽酮糖醇	97.83
木糖醇	1.05
		高强度甜味剂	0.07
调味剂	0.04
		番茄红素	1.00
木兰树皮提取物	0.01

实施例5：压缩薄荷糖

在该实施例中，根据以下配方使用常规程序制备含有木兰提取物和烃的压缩薄荷糖。

成分	重量％
		多元醇增量剂	94-98％
硬脂酸镁	0.6-0.8％
		木兰提取物	0.01–0.50％
调味剂	0.1-0.2％
		烃	0.001-2.0％

实施例6：狗饼干

在该实施例中，根据以下配方使用常规程序制备含有木兰提取物和烃的狗饼干。

成分	重量％
		磨碎的小麦	30.0
燕麦和麸皮	17.0
		粗磨粉和籽	16.5
麸质	7.5
		糖	6.0
脂肪	5.0
		香料，调味剂	7.5
维生素&矿物质	9.95
		倍半萜	0.50
木兰树皮提取物	0.05

本书面描述使用实施例来公开本发明，包括最佳模式，并且还使本领域技术人员能够实践本发明，包括制造和使用任何装置或系统以及执行任何结合的方法。本发明的可专利范围由权利要求限定，并且可以包括本领域技术人员想到的其他实施例。如果其它实施例具有与权利要求的字面语言没有差异的结构要素，或者如果它们包括与权利要求的字面语言无实质区别的等同结构要素，则这样的其它实施例旨在落入权利要求的范围内。

Claims (47)

1.一种用于清新口气的口腔组合物，所述口腔组合物包含木兰提取物和烃，其中所述烃选自十六烷、萜烯及其组合。

2.权利要求1所述的组合物，其中所述组合物减少菌斑对牙齿的粘附。

3.权利要求1所述的组合物，其中所述组合物选自口香糖、糖食、片剂、珠、锭剂、胶囊和口腔清洗剂。

4.权利要求1所述的组合物，其中所述组合物是动物零食饼干。

5.权利要求1所述的组合物，其中所述组合物包含按重量计约0.001％至约5％的木兰提取物。

6.权利要求1所述的组合物，其中所述组合物包含按重量计约0.001％至约0.5％的木兰提取物。

7.权利要求1所述的组合物，其中所述木兰提取物包含按重量计约2％至约99％的选自木兰醇、和厚朴酚及其组合的疏水成分。

8.权利要求1所述的组合物，其中所述组合物包含按重量计约0.001％至约10.0％的烃。

9.权利要求1所述的组合物，其中所述组合物包含按重量计约0.5％至约2.0％的烃。

10.权利要求1所述的组合物，其中所述组合物包含按重量计约0.001％至约0.5％的木兰提取物和按重量计约0.001％至约2.0％的烃。

11.权利要求1所述的组合物，其中所述烃是十六烷。

12.权利要求1所述的组合物，其中所述萜烯是食品级的。

13.权利要求1所述的组合物，其中所述萜烯选自单萜、二萜、四萜、倍半萜，及其组合。

14.权利要求13所述的组合物，其中所述单萜选自柠檬烯、月桂烯，及其组合。

15.权利要求13所述的组合物，其中所述四萜是番茄红素。

16.一种用于清新口气的口腔组合物，所述口腔组合物包含木兰提取物和按重量计约0.001％至约10.0％的烃，其中所述烃选自脂肪酸、酯，及其组合。

17.权利要求16所述的组合物，其中所述组合物减少菌斑对牙齿的粘附。

18.权利要求16所述的组合物，其中所述组合物选自口香糖、糖食、片剂、珠、锭剂、胶囊和口腔清洗剂。

19.权利要求16所述的组合物，其中所述组合物是动物零食饼干。

20.权利要求16所述的组合物，其中所述组合物包含按重量计约0.001％至约5％的木兰提取物。

21.权利要求16所述的组合物，其中所述组合物包含按重量计约0.001％至约0.5％的木兰提取物。

22.权利要求16所述的组合物，其中所述木兰提取物包含按重量计约2％至约99％的选自木兰醇、和厚朴酚及其组合的疏水成分。

23.权利要求16所述的组合物，其中所述脂肪酸为C₁₀至C₁₈脂肪酸。

24.权利要求23所述的组合物，其中所述脂肪酸选自硬脂酸、棕榈酸、油酸、亚油酸，及其组合。

25.权利要求16所述的组合物，其中所述烃选自甘油三酯、三醋精、硬脂酸葡萄糖、硬脂酸镁，及其组合。

26.权利要求16所述的组合物，其中所述组合物包含按重量计约0.5％至约2.0％的烃。

27.一种用于清新口气的口腔组合物，所述口腔组合物包含木兰醇和按重量计约0.001％至约10.0％的烃，其中所述烃选自十六烷、萜烯、脂肪酸、酯，及其组合。

28.权利要求27所述的组合物，其中所述组合物减少菌斑对牙齿的粘附。

29.权利要求27所述的组合物，其中所述组合物选自口香糖、糖食、片剂、珠、锭剂、胶囊和口腔清洗剂。

30.权利要求27所述的组合物，其中所述组合物是动物零食饼干。

31.权利要求27所述的组合物，其中所述组合物包含按重量计约0.001％至约5％的木兰醇。

32.权利要求27所述的组合物，其中所述组合物包含按重量计约0.001％至约0.5％的木兰醇。

33.权利要求27所述的组合物，其中所述脂肪酸为C₁₀至C₁₈脂肪酸。

34.权利要求33所述的组合物，其中所述脂肪酸选自硬脂酸、棕榈酸、油酸、亚油酸，及其组合。

35.权利要求27所述的组合物，其中所述烃选自甘油三酯、三醋精、硬脂酸葡萄糖、硬脂酸镁，及其组合。

36.权利要求27所述的组合物，其中所述组合物包含按重量计约0.5％至约2.0％的烃。

37.权利要求27所述的组合物，其中所述烃是十六烷。

38.权利要求27所述的组合物，其中所述萜烯是食品级的。

39.权利要求27所述的组合物，其中所述萜烯选自单萜、二萜、四萜、倍半萜，及其组合。

40.权利要求39所述的组合物，其中所述单萜选自柠檬烯、月桂烯，及其组合。

41.权利要求39所述的组合物，其中所述四萜是番茄红素。

42.一种用于减少菌斑对牙齿的粘附的方法，所述方法包含将牙齿与权利要求1-41任一项所述的口腔组合物接触。

43.权利要求42所述的方法，其中所述牙齿是非人类的哺乳动物牙齿。

44.权利要求42所述的方法，其中所述牙齿是人的牙齿。

45.一种用于清新哺乳动物对象的口气的方法，所述方法包含将权利要求1-41任一项所述的口腔组合物与所述对象的口腔接触。

46.权利要求45所述的方法，其中所述对象是人。

47.权利要求45所述的方法，其中所述对象是非人类的动物。