ES2855994T3 - Agente para promover el crecimiento de bacterias autóctonas bucales no patógenas y composición para uso bucal - Google Patents
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Abstract
Un agente promotor del crecimiento, que comprende un polvo seco de uno o más hongos, seleccionados del grupo que consiste en: hongo melena de león (Hericium erinaceus), maitake (Grifola frondosa), hon-shimeji (Lyophyllum shimeji), buna-shimeji (Hypsizygus marmoreus), hongo ostra (Pleurotus ostreatus), agaricus (Agaricus blazei) y shiitake (Lentinula edodes), o un extracto de estos, para su uso en el tratamiento o en la prevención de enfermedades de la cavidad bucal, promoviendo el crecimiento de bacterias bucales autóctonas no patógenas, en donde las bacterias bucales autóctonas no patógenas son estreptococos del grupo Mitis, seleccionados del grupo que consiste en Streptococcus gordonii, Streptococcus mitis y Streptococcus oralis, y en donde el extracto se extrae directamente del cuerpo fructífero y/o del micelio del hongo, o mediante extracción con disolvente del polvo de hongo seco.
Description
DESCRIPCIÓN
Agente para promover el crecimiento de bacterias autóctonas bucales no patógenas y composición para uso bucal
Campo técnico
La presente invención se refiere a un agente promotor del crecimiento o a una composición bucal del mismo para su uso en el tratamiento o en la prevención de enfermedades de la cavidad bucal promoviendo el crecimiento de bacterias bucales autóctonas no patógenas. El agente tiene un excelente efecto promotor del crecimiento en bacterias autóctonas no patógenas en la cavidad bucal y un excelente efecto mejorador de la flora bacteriana en la cavidad bucal, y es eficaz para mantener un equilibrio de la flora bacteriana bucal normal.
Antecedentes de la técnica
En el cuerpo humano coexisten varias bacterias, formando poblaciones bacterianas que reciben el nombre de flora bacteriana normal o autóctona. Aunque las bacterias infecciosas, patógenas y oportunistas, están presentes en esta flora bacteriana normal, cuando se mantiene un equilibrio en la flora bacteriana, se suprimen las enfermedades causadas por dichas bacterias, proporcionando un estado de salud. Sin embargo, cuando el equilibrio en la flora bacteriana se rompe debido a hábitos alimenticios, a la ingestión de antibióticos, al estrés, al envejecimiento y similares, las bacterias infecciosas, patógenas y oportunistas aumentan, produciendo enfermedades. Por lo tanto, para controlar las enfermedades, no solo es importante suprimir las bacterias patógenas, sino también mantener un equilibrio en la flora bacteriana normal activando bacterias autóctonas no patógenas.
De los varios cientos de especies de bacterias que viven en la cavidad bucal, solo unas pocas especies de bacterias presentan patogenicidad. Entre estas se incluyen Porphyromonas gingivalis, un organismo que causa periodontitis, y Streptococcus mutans, un organismo que causa caries dental. La mayor parte de las restantes especies, son bacterias normales que generalmente no son patógenas en la cavidad bucal, incluyendo las siguientes, que habitualmente no presentan patogenicidad en seres humanos; bacterias del género Streptococcus del grupo Mitis, tales como Streptococcus gordonii, Streptococcus mitis y Streptococcus oralis, bacterias del género Veillonella, tales como Veillonella parvula, y bacterias del género Neisseria, tales como Neisseria subflaba. Por lo tanto, para prevenir las enfermedades de la cavidad bucal, es importante formar y mantener dentro de la boca un buen equilibrio de la flora bacteriana compuesta por dichas bacterias normales y no patógenas.
En particular, los estreptococos del grupo Mitis son bacterias autóctonas de las que sabe que desempeñan un papel en la adherencia al plano del diente de las bacterias patógenas de la caries dental y periodontitis mencionadas anteriormente y que tienen efectos antibacterianos (Documento de no patente 1), cuyo uso como probióticos también se ha desvelado (Documento de patente 1: WO 2013/021957), y que actúan suprimiendo enfermedades de la cavidad bucal.
En este sentido, se ha desvelado la siguiente técnica: un agente para mejorar la flora bacteriana en la cavidad bucal y un agente para promover el crecimiento de bacterias autóctonas, cuyos agentes contienen gangliósido como principio eficaz (Documento de patente 2: JP-A 2005-320275); cuya técnica utiliza cafeína para mejorar la flora bacteriana bucal (Documento de patente 3: JP-A 2012-77053); y composiciones bucales que tienen una actividad antibacteriana sobre las bacterias que forman caries dentales y que también tienen el efecto de aumentar las bacterias degradadoras del ácido láctico (Documentos de patente 4 y 5: JP-A H08-175946, JP-A H08-175947). En el documento de patente 7 se describe un alimento para prevenir la caries dental y una composición de agente protector de la cavidad bucal. En el documento de patente 10 se describe una composición para la cavidad bucal. En el documento de patente 11 se describe una composición alimentaria y un método para producirla. Sin embargo, los efectos ventajosos de dicha técnica no han sido adecuados.
Documentos de la técnica anterior
Documentos de patente
Documento de patente 1: WO 2013/021957
Documento de patente 2: JP-A 2005-320275
Documento de patente 3: JP-A 2012-77053
Documento de patente 4: JP-A H08-175946
Documento de patente 5: JP-A H08-175947
Documento de patente 6: JP-A 2007-1961
Documento de patente 7: JP-A 2010-77028
Documento de patente 8: JP-A 2004-26701
Documento de patente 9: JP-A 2001-151690
Documento de patente 10: JP-S63-253019
Documento de patente 11: JP-A-2003-189817
Documentos no de patente
Documento no de patente 1: Van Hoogmoed, CG, et al.: Applied Environmental Microbiology, 66(2), págs. 659-663 (2000)
Sumario de la invención
Problemas que resolver con la invención
Por consiguiente, ha existido el deseo de desarrollar nuevas técnicas que puedan promover el crecimiento de bacterias autóctonas no patógenas en la cavidad bucal y mejorar la flora bacteriana en la cavidad bucal, y que puedan formar y mantener un buen equilibrio de la flora bacteriana bucal normal.
Por lo tanto, un objetivo de la presente invención es proporcionar un agente o una composición bucal del mismo para su uso en el tratamiento o en la prevención de enfermedades de la cavidad bucal promoviendo el crecimiento de bacterias bucales autóctonas no patógenas, cuyo agente tiene un excelente efecto promotor del crecimiento en bacterias autóctonas no patógenas en la cavidad bucal y un excelente efecto mejorador de la flora bacteriana en la cavidad bucal, y es eficaz para mantener un equilibrio de la flora bacteriana bucal normal.
Medios para resolver los problemas
Los presentes inventores han llevado a cabo extensas investigaciones para alcanzar estos objetivos. Como resultado, han descubierto que los polvos secos de hongos específicos, o extractos de estos, presentan excelentes efectos que promueven el crecimiento de bacterias autóctonas no patógenas y mejoran la flora bacteriana en la cavidad bucal. También han descubierto que, al incluir dicho polvo o extracto en una composición bucal, es posible impartir un excelente efecto promotor del crecimiento de las bacterias bucales autóctonas no patógenas y un excelente efecto mejorador de la flora bacteriana, así como mantener un buen equilibrio de la flora bacteriana normal en la cavidad bucal.
Se sabe que los hongos y los extractos de hongos tienen efectos antibacterianos sobre las bacterias que causan enfermedades bucales y que también tienen otros efectos, tales como la supresión de la formación de la placa dental y los efectos antiinflamatorios, y que incluirlos en una composición bucal es eficaz para suprimir la caries dental y la periodontitis (Documentos de patente 6 a 9: JP-A 2007-1961, JP-A 2010-77028, JP-A 2004-26701, JP-A 2001 151690). Sin embargo, en la presente invención, se descubrió inesperadamente, que los polvos secos de los hongos específicos descritos más adelante, o los extractos de estos, no presentaban efectos antibacterianos contra las bacterias autóctonas no patógenas en la cavidad bucal, sino que activaban selectivamente su proliferación y promovían su crecimiento, un efecto hasta ahora desconocido. Los inventores descubrieron a partir de esto la idoneidad de su uso en una nueva aplicación; concretamente, para su uso en el tratamiento o en la prevención de enfermedades de la cavidad bucal, promoviendo el crecimiento de bacterias autóctonas no patógenas en la cavidad bucal.
En la presente invención, la proliferación de bacterias autóctonas no patógenas en la cavidad bucal, específicamente estreptococos del grupo Mitis seleccionados entre Streptococcus gordonii, Streptococcus mitis y Streptococcus oralis, está específicamente activada, promoviendo su crecimiento y permitiendo mejorar el equilibrio de la flora bacteriana. Como resultado, se impide que el equilibrio de la flora bacteriana normal en la cavidad bucal se rompa debido a, por ejemplo, una alteración en los hábitos alimenticios, manteniendo así un estado saludable. Además, aumentan los estreptococos del grupo Mitis que desempeñan un papel en la supresión de enfermedades bucales, inhibiendo enfermedades bucales, tales como caries dental y periodontitis, y también posibilitando impedir una tendencia a la patogenicidad.
Por lo tanto, esta invención puede proporcionar un agente para su uso en el tratamiento o en la prevención de enfermedades de la cavidad bucal promoviendo el crecimiento de bacterias autóctonas no patógenas en la cavidad bucal. En el presente documento también se describe que, a través de una promoción selectiva del crecimiento de las bacterias autóctonas no patógenas en la cavidad bucal, el agente también puede funcionar como un agente mejorador de la flora bacteriana que forma una flora bacteriana compuesta principalmente por bacterias autóctonas no patógenas.
[1] Un agente promotor del crecimiento que comprende un polvo seco de uno o más hongos seleccionados del grupo que consiste en: hongo melena de león (Hericium erinaceus), maitake (Grifóla frondosa), hon-shimeji (Lyophyllum shimeji), buna-shimeji (Hypsizygus marmoreus), hongo ostra (Pleurotus ostreatus), agaricus (Agaricus blazei) y shiitake (Lentinula edodes), o un extracto de estos, para su uso en el tratamiento o en la prevención de enfermedades de la cavidad bucal promoviendo el crecimiento de bacterias bucales autóctonas no patógenas, en donde las bacterias bucales autóctonas no patógenas son estreptococos del grupo Mitis seleccionados del grupo que consiste en Streptococcus gordonii, Streptococcus mitis y Streptococcus oralis, y en donde el extracto se extrae directamente del cuerpo fructífero y/o del micelio del hongo, o mediante extracción con disolvente del polvo de hongo seco.
[2] El agente promotor del crecimiento para el uso de [1], en donde el polvo de hongo seco o extracto de este, es un polvo molido en seco del cuerpo fructífero del hongo, o un extracto acuoso de este.
[3] El agente promotor del crecimiento para el uso de [1] o [2], en donde el hongo es hongo melena de león (Hericium erinaceus).
[4] El agente promotor del crecimiento para el uso de acuerdo con uno cualquiera de [1] a [3], en donde la concentración del polvo de hongo seco o extracto de este es del 0,001 al 50 % en peso como base de polvo de hongo seco.
[5] El agente promotor del crecimiento para el uso de cualquiera de [1] a [4], en donde el polvo de hongo seco es uno en el que al menos el 95 % en peso de las partículas tiene un tamaño de 500 pm o inferior.
[6] Una composición oral para su uso en el tratamiento o en la prevención de enfermedades de la cavidad bucal promoviendo el crecimiento de bacterias bucales autóctonas no patógenas, en donde las bacterias bucales autóctonas no patógenas son estreptococos del grupo Mitis seleccionados del grupo que consiste en Streptococcus gordonii, Streptococcus mitis y Streptococcus oralis, en donde la composición comprende el agente promotor del crecimiento para el uso de uno cualquiera de [1] a [5].
[7] La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con [6], en donde un contenido del polvo de hongo seco o un extracto de este incluido en el agente promotor del crecimiento, es del 0,001 al 50 % en peso como base de polvo de hongo seco de la composición total.
[8] La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con [6] o [7], que se prepara en una forma de dosificación seleccionada del grupo que consiste en: comprimidos, gránulos, gominolas, bebidas, dentífricos, enjuagues y pulverizaciones bucales.
Efectos ventajosos de la invención
Esta invención permite proporcionar un agente o una composición bucal del mismo para su uso en el tratamiento o en la prevención de enfermedades de la cavidad bucal promoviendo el crecimiento de bacterias bucales autóctonas no patógenas, cuyo agente tiene un excelente efecto promotor del crecimiento sobre bacterias autóctonas no patógenas en la cavidad bucal y un excelente efecto mejorador de la flora bacteriana, y es eficaz para mantener un equilibrio de la flora bacteriana bucal normal.
Breve descripción del diagrama
[FIG. 1] La figura 1 es un gráfico que muestra el grado de crecimiento de bacterias bucales a diversas concentraciones de la suspensión de polvo de hongo melena de león molido en seco en el Ejemplo Experimental 1.
Realización para llevar a cabo la invención
La invención se describe más completamente a continuación. El agente de la invención para su uso en el tratamiento o en la prevención de enfermedades de la cavidad oral para promover el crecimiento de bacterias bucales autóctonas no patógenas, contiene como principio eficaz un polvo de hongo seco o un extracto de este. Este activa selectivamente la proliferación de bacterias autóctonas no patógenas en la cavidad bucal, promoviendo el crecimiento de estas bacterias y mejorando la flora bacteriana.
Aquí, las bacterias bucales autóctonas no patógenas son bacterias que crecen en la cavidad bucal y normalmente no presentan patogenicidad en seres humanos. Específicamente, la invención se refiere a las bacterias Streptococcus gordonii, Streptococcus mitis y Streptococcus oralis. En la presente invención, los efectos de proliferación y activación sobre los estreptococos del grupo Mitis seleccionados entre Streptococcus gordonii, Streptococcus mitis y Streptococcus oralis, son particularmente excepcionales.
En la presente invención, se utilizan uno o más tipos de hongos seleccionados de hongo melena de león (Hericium erinaceus), maitake (Grifola frondosa), hon-shimeji (Lyophyllum shimeji), buna-shimeji (Hypsizygus marmoreus), hongo ostra (Pleurotus ostreatus), agaricus (Agaricus blazei) y shiitake (Lentinula edodes). Se puede usar un solo tipo de hongo. Como alternativa, se pueden usar dos o más tipos de hongos en combinación para lograr un efecto ventajoso. De estos hongos, se prefiere utilizar el hongo melena de león, maitake, hon-shimeji y agaricus, y especialmente el hongo melena de león, porque el efecto activador de la proliferación sobre las bacterias autóctonas no patógenas en la cavidad bucal es elevado, lo que permite conferir excelentes efectos de promoción del crecimiento y de mejora de la flora bacteriana.
El polvo de hongo seco o extracto de este se puede preparar mediante un método conocido utilizando como material de partida los hongos anteriores.
En este caso, el material de partida puede ser solo el cuerpo fructífero o el micelio del hongo, o se pueden utilizar ambos, aunque se prefiere utilizar el cuerpo fructífero del hongo. El cuerpo fructífero se come habitualmente y, por tanto, es preferible en cuanto a seguridad.
El polvo de hongo seco puede obtenerse empleando, como método de preparación, un método corriente sin limitación particular. Puede utilizarse un polvo molido en seco, obtenido por criodesecación o termodesecación, y posteriormente
molienda, del cuerpo fructífero o del micelio del hongo que sirva como material de partida. Las condiciones de criodesecación o termodesecación pueden ser las mismas que en los métodos habituales. El tamaño de partícula y otras propiedades del polvo seco no están particularmente limitadas, siempre que sea posible utilizar el polvo seco por dispersión, suspensión o similar, en agua.
El extracto de hongo se puede extraer directamente del cuerpo fructífero y/o del micelio del hongo que sirva como material de partida, aunque preferentemente se obtiene mediante extracción con disolvente del polvo de hongo seco.
El método de obtención del extracto no está particularmente limitado. Puede emplearse un método conocido.
Los ejemplos del disolvente de extracción incluyen disolventes polares y disolventes no polares, tales como agua, alcoholes (por ejemplo, alcoholes inferiores que tienen de 1 a 3 átomos de carbono, tales como metanol, etanol anhidro y etanol; y alcoholes polihídricos, tales como propilenglicol y 1,3-butilenglicol), cetonas, tales como acetona, dietil éter, dioxano, acetonitrilo, ésteres, tales como acetato de etilo; xileno, benceno y cloroformo. Estos pueden usarse individualmente, o pueden combinarse dos o más de cualquier manera y usarse como una solución mixta. También es posible combinar extractos obtenidos por extracción con diferentes disolventes y utilizarlos conjuntamente como un extracto disolvente. De los disolventes anteriores, particularmente cuando se tiene en cuenta su uso en el cuerpo humano, se prefieren agua y/o etanol desde el punto de vista de la seguridad. En la presente invención, cuando la extracción se lleva a cabo utilizando en particular un disolvente polar, especialmente agua, que tiene una alta polaridad, aumenta el efecto activador de propagación sobre bacterias bucales autóctonas no patógenas, dando como resultado un efecto aún mayor de promoción del crecimiento y de mejora de la flora bacteriana.
La cantidad de disolvente utilizada en el material de partida, la temperatura de extracción y el tiempo de extracción, pueden ajustarse adecuadamente sin limitación particular.
El extracto resultante se puede preparar llevando a cabo opcionalmente un secado, una concentración o una dilución, etc. de acuerdo con la forma de dosificación y la forma física de la preparación a utilizar. En muchos casos, el extracto se puede utilizar directamente en el estado en que se obtiene. Sin embargo, dentro de un intervalo que no resta valor a la fuerza del extracto, cuando sea necesario, también es posible añadir un tratamiento depurativo tal como desodorización o decoloración o llevar a cabo una filtración con un filtro estéril, y opcionalmente seleccionar y llevar a cabo medios corrientes normalmente empleados para los extractos.
En la presente invención, de lo anterior, se prefiere utilizar como polvo de hongo seco o extracto de este, un polvo molido en seco del cuerpo fructífero del hongo o un extracto acuoso de este, prefiriéndose especialmente el uso de un polvo molido en seco del cuerpo fructífero del hongo. El polvo molido en seco se puede utilizar directamente tal cual, aunque se prefiere el uso como suspensión obtenida por dispersión en agua. Al utilizarlo, el efecto promotor del crecimiento sobre las bacterias autóctonas no patógenas en la cavidad bucal y el efecto mejorador de la flora bacteriana son incluso mejores. Adicionalmente, cuando el polvo molido en seco se utiliza, preferentemente, como una suspensión acuosa, se pueden conseguir efectos satisfactorios a concentraciones más bajas que cuando se utiliza un extracto.
El polvo seco anterior es preferentemente uno en el que al menos el 95 % en peso de las partículas tiene un tamaño de 500 |jm o inferior, y más preferentemente uno en el que al menos el 95 % en peso de las partículas tiene un tamaño de 150 jm o inferior. Un polvo seco cuyo tamaño de partícula es de 500 jm o inferior está fabricado con partículas que pasan a través de un tamiz de tamaño de malla 30 (normas JIS, siglas del inglés Japanese Industrial Standard). Utilizando un tamiz de malla 100 (normas JIS), se puede obtener un polvo seco con un tamaño de partícula de 150 jm o inferior.
El polvo de hongo seco o extracto de este tiene, preferentemente, una concentración (base en polvo de hongo seco) del 0,001 al 50 % (en este caso y más adelante, "%" representa el porcentaje en peso), más preferentemente del 0,01 al 20 %, e incluso más preferentemente del 0,1 al 20 %. En este intervalo de concentración, se activa la proliferación de bacterias autóctonas no patógenas, lo que permite promover además el crecimiento y mejorar la flora bacteriana. Sin embargo, cuando la concentración es demasiado alta, también pueden aparecer efectos antibacterianos contra bacterias autóctonas no patógenas. Esto se puede impedirse adecuadamente estableciendo la concentración al 50 % o inferior. Cuando se usa un extracto, la cantidad "basada en polvo de hongo seco" se refiere a la concentración calculada a partir de la cantidad de polvo de hongo seco necesaria para obtener la cantidad de extracto de hongo que se va a utilizar (lo mismo se aplica más adelante).
El polvo de hongo seco o extracto de este de acuerdo con la invención, se puede incluir de manera adecuada en las composiciones bucales para su uso en el tratamiento o en la prevención de enfermedades de la cavidad bucal promoviendo el crecimiento de bacterias autóctonas no patógenas en la cavidad bucal, como un agente para promover el crecimiento de bacterias bucales autóctonas no patógenas. Específicamente, se puede convertir en formas físicas tales como un sólido, líquido, pasta o gel, y se puede preparar en varias formas de dosificación, incluyendo chicles, comprimidos, tales como trociscos, pastillas y caramelos; gránulos, gominolas, bebidas, tales como bebidas en polvo; dentífricos, tales como pasta dental, dentífrico de tipo líquido, dentífrico líquido y dentífrico en polvo humedecido; enjuagues y pulverizaciones bucales. Se prefieren especialmente chicles, comprimidos, tales como trociscos, pastillas
y caramelos; gránulos, gominolas y bebidas.
El contenido del polvo de hongo seco o extracto de este en la composición total está, preferentemente, dentro del intervalo de concentración anterior. El contenido sobre una base de polvo seco varía preferentemente del 0,001 a 50 %, más preferentemente del 0,01 al 20 %, e incluso más preferentemente del 0,1 al 20 %. En este intervalo de concentración, se activa aún más la proliferación de bacterias autóctonas no patógenas, permitiendo que se promueva aún más el crecimiento y se mejore aún más la flora bacteriana.
A una concentración más alta, particularmente una que supere el 0,1 %, el efecto promotor del crecimiento de bacterias autóctonas no patógenas puede aumentar y los efectos antibacterianos contra bacterias patógenas, tales como Porphyromonas gingivalis, también puede mostrarse por completo. Al 50 % o inferior, se pueden suprimir los efectos antibacterianos contra bacterias autóctonas no patógenas, lo cual es deseable para promover por completo el crecimiento de bacterias autóctonas no patógenas.
Además de los principios anteriores, en las composiciones bucales pueden incluirse, opcionalmente, principios conocidos, adecuados para la forma de dosificación, en la medida en que ello no reste valor a los efectos ventajosos de la invención, y la preparación puede llevarse a cabo mediante un método corriente.
Por ejemplo, en el chicle puede incluirse lo siguiente: una base de goma, aglutinantes, tales como goma comestible; edulcorantes, colorantes, acidulantes, conservantes, blanqueadores, saborizantes y principios eficaces. Adicionalmente, el chicle se puede recubrir opcionalmente con un recubrimiento de azúcar.
En los comprimidos puede incluirse lo siguiente: alditoles, tales como sorbitol y manitol; excipientes, tales como celulosa, lactosa y dextrina; dióxido de silicio finamente dividido, acidulantes, edulcorantes, colorantes, emulsionantes, espesantes, agentes gelatinizantes, zumos de frutas, especias y principios eficaces.
En las gominolas puede incluirse lo siguiente: agentes espesantes y gelatinizantes, tales como glicerol y gelatina; azúcares, acidulantes, edulcorantes, colorantes, emulsionantes, zumos de frutas y principios eficaces.
En los dentífricos puede incluirse lo siguiente: abrasivos, humectantes, aglutinantes, tensioactivos, edulcorantes, colorantes, conservantes, saborizantes y principios eficaces.
Como ejemplos específicos de bases de goma que pueden utilizarse en los chicles se incluyen bases de goma comerciales que contienen resinas de bases de goma, tales como resina de acetato de polivinilo, resinas naturales y gomas éster; agentes emulsionantes, cargas, tales como carbonato de calcio, fosfato de calcio y talco; y plastificantes y suavizantes, tales como lanolina, ácido esteárico y sus sales; y glicerol.
Como ejemplos de edulcorantes se incluyen azúcares tales como sacarosa, glucosa, dextrosa, azúcar invertido y fructosa; alditoles, tales como maltitol, xilitol, eritritol y sorbitol; y sacarina y aspartamo.
Como ejemplos de abrasivos que pueden utilizarse en dentífricos se incluyen abrasivos tales como abrasivos de sílice, abrasivos de fosfato de calcio, y carbonato de calcio. Su contenido varía generalmente del 2 al 50 % en pastas dentales y del 0 al 30 % en dentífricos de tipo líquido.
Como ejemplos de humectantes se incluyen alditoles, tales como sorbitol y xilitol; y alcoholes polihídricos, tales como glicerol y propilenglicol. Su contenido varía generalmente del 5 al 50 %.
Como ejemplos de aglutinantes se incluyen aglutinantes orgánicos o inorgánicos, tales como derivados de celulosa, tales como carboximetilcelulosa de sodio; gomas, tales como goma xantana; y sílice gelificante y sílice de aluminio gelificante. Su contenido varía generalmente del 0,5 al 10 %.
Los tensioactivos que pueden incluirse son, por ejemplo, los tensioactivos aniónicos, los tensioactivos no iónicos, los tensioactivos catiónicos y los tensioactivos anfóteros que se utilizan generalmente en las composiciones bucales. Como ejemplos de tensioactivos aniónicos se incluyen alquilsulfatos, tales como lauril sulfato de sodio y N-acilsarcosinatos. Como ejemplos de tensioactivos no iónicos se incluyen ésteres de ácidos grasos de azúcar, tales como ésteres de ácidos grasos de sacarosa; ésteres de ácidos grasos de alditol, ésteres de ácidos grasos de sorbitano, ésteres de ácidos grasos de glicerol, ésteres de ácidos grasos de polioxietileno, tales como aceites de ricino hidrogenados polioxietilenados; éteres de alcoholes superiores polioxietilenados y alcanolamidas de ácidos grasos. Como ejemplos de tensioactivos catiónicos se incluyen sales de alquilamonio. Como ejemplos de tensioactivos anfóteros se incluyen tensioactivos de tipo betaína y tensioactivos de tipo imidazolina. El contenido de tensioactivo varía generalmente del 0 al 10 %, y especialmente del 0,01 al 5 %.
Como ejemplos de colorantes se incluyen Rojo N.° 2, Azul N.° 1 y Amarillo N.° 4. Como ejemplos de conservantes se incluyen ésteres de p-hidroxibenzoato.
Como saborizante pueden utilizarse los principios saborizantes conocidos que se utilizan en las composiciones
bucales. Como ejemplos ilustrativos se incluyen saborizantes naturales tales como aceite de hierbabuena, aceite de menta verde, aceite de anís, aceite de eucalipto, aceite de gaulteria, aceite de canela, aceite de clavo, aceite de tomillo, aceite de salvia, aceite de limón, aceite de naranja, aceite de menta, aceite de cardamomo, aceite de cilantro, aceite de mandarina, aceite de lima, aceite de lavanda, aceite de romero, aceite de laurel, aceite de manzanilla, aceite de alcaravea, aceite de mejorana, aceite de laurel, aceite de citronela, aceite de orégano, aceite de aguja de pino, aceite de neroli, aceite de rosa, aceite de jazmín, aceite de pomelo, aceite de caramelo, aceite de yuzu, hormigón de lirio, hierbabuena absoluta, rosa absoluta y flor de naranja; saborizantes obtenidos mediante el procesamiento y tratamiento (corte de cabeza, corte de cola, destilación fraccionada, extracción líquido-líquido, preparación de esencias, preparación de saborizante en polvo) de estos saborizantes naturales; saborizantes individuales tales como mentol, carvona, anetol, cineol, salicilato de metilo, aldehído cinámico, eugenol, 3-1-metoxipropano-1,2-diol, timol, linalool, acetato de linalool, limoneno, mentona, acetato de mentilo, p-mentano-3-carboxamida N-sustituida, pineno, octil aldehído, citral, pulegona, acetato de carvilo, aldehído anísico, acetato de etilo, butirato de etilo, propionato de alil ciclohexano, antranilato de metilo, metilfenilglicidato de etilo, vainillina, undecalactona, hexanal, butanol, alcohol isoamílico, hexenol, sulfuro de dimetilo, cicloteno, furfural, trimetilpirazina, lactato de etilo y tioacetato de etilo; y saborizantes mezclados, tales como saborizante de fresa, manzana, plátano, piña, uva, mango, mantequilla, leche, mezcla de frutas y frutas tropicales.
El contenido de estos saborizantes varía generalmente del 0,001 al 50 % en los chicles, comprimidos, gránulos, gominolas y bebidas; y del 0,00001 al 1 % en dentífricos, enjuagues y pulverizaciones bucales. Los aromas de perfume que utilizan los saborizantes anteriores se incluyen preferentemente en una cantidad que varía del 0,1 al 10 % dentro de la composición.
Los principios eficaces conocidos que se incluyen normalmente en las composiciones bucales, pueden incluirse dentro de un intervalo que no reste valor a los efectos ventajosos de la invención. Como ejemplos ilustrativos de principios eficaces se incluyen bactericidas no iónicos, tales como isopropil metilfenol; bactericidas catiónicos, tales como cloruro de cetilpiridio; agentes antiinflamatorios, tales como ácido tranexámico y ácido £-aminocaproico; enzimas, tales como dextranasa; fluoruros, tales como fluoruro de sodio y monofluorofosfato de sodio; compuestos de ácido fosfórico solubles en agua, compuestos de cobre, nitrato de potasio, lactato de aluminio, varios tipos de vitaminas y extractos de plantas. El contenido de estos principios eficaces es una cantidad eficaz dentro de un intervalo que no reste valor a los efectos ventajosos de la invención.
Ejemplos
La invención se ilustra más detalladamente a continuación a través de los Ejemplos Experimentales y Ejemplos de Formulación, aunque la invención no se limita a estos Ejemplos. En los siguientes Ejemplos, a menos que se indique de otro modo, todas las referencias en porcentaje (%) son en peso.
[Ejemplo Experimental 1]
(1) Método de preparación de polvo seco de hongo melena de león
El cuerpo fructífero del hongo melena de león (Hericium erinaceus) se secó con calentamiento a una temperatura comprendida entre 60 a 70 °C, y el cuerpo fructífero seco se molió con un molino, preparando así un polvo molido en seco. El polvo molido en seco se aplicó a un tamiz de malla 100 y el polvo molido que pasó a través del tamiz se utilizó en la prueba.
(2) Método para evaluar los efectos sobre el crecimiento de bacterias bucales
El polvo molido en seco del hongo melena de león obtenido mediante el método anterior, se dispersó en agua destilada y se añadieron partes de 100 pl de la dispersión a una placa de 96 pocillos. Esta dispersión de polvo de hongo melena de león molido en seco, se diluyó en diluciones en serie con factor de dilución de 2 con 100 pl de agua destilada y, por tanto, se diluyó gradualmente a la mitad de la concentración, preparando así una serie de concentraciones con factor de dilución de 2 como se muestra en la figura 1. A continuación, a las suspensiones de polvo de hongo melena de león molido en seco, se añadieron 100 pl de las diversas suspensiones bacterianas indicadas a continuación a diversas concentraciones y se cultivaron en condiciones anaerobias a 37 °C durante aproximadamente 20 horas. Las suspensiones bacterianas utilizadas se prepararon precultivando bacterias en un medio de soja tripsínico (medio TS; Becton y Dickinson) al que se había añadido hemina al 0,0005 % y menadiona al 0,0001 %, e inoculando las bacterias precultivadas a una concentración del 2 % en un medio TS de doble concentración.
La proliferación bacteriana se midió como la turbidez a una longitud de onda de 550 nm, y se evaluó calculando, como grado de crecimiento bacteriano, el valor relativo con respecto a la turbidez de un control que no contenía muestra (0 %). A un grado de crecimiento superior a 1, se promueve el crecimiento, siendo el efecto promotor del crecimiento mayor a valores numéricos más altos. Los valores inferiores a 1 significan que se suprime el crecimiento. Los resultados se muestran en la figura 1.
Las bacterias bucales autóctonas utilizadas para la evaluación eran las de las tres especies siguientes adquiridas en
la American Type Culture Collection (ATCC).
Bacteria no patógena:
Streptococcus gordonii ATCC 10558 (abreviada a continuación como S. gordonii)
Bacterias patógenas:
Streptococcus mutans ATCC 25175 (abreviada a continuación como S. mutans) Porphyromonas gingivalis ATCC 33277 (abreviada a continuación como P. gingivalis)
Antes de medir la turbidez, el líquido de cultivo se mezcló agitando la placa.
A partir de los resultados de la figura 1, es evidente que el polvo de hongo melena de león molido en seco, presenta propiedades antibacterianas contra la bacteria patógena P. gingivalis, pero tiene una acción promotora del crecimiento sobre la bacteria autóctona no patógena S. gordonii. No se observó sustancialmente ninguna acción antibacteriana ni de promoción del crecimiento con respecto a la bacteria patógena S. mutans.
[Ejemplo Experimental 2]
(1) Método de preparación de polvos y extractos de hongos molidos en seco
Los cuerpos fructíferos del hongo melena de león, maitake (Grifola frondosa), hon-shimeji (Lyophyllum shimeji), bunashimeji (Hypsizygus marmoreus), hongo ostra (Pleurotus ostreatus), agaricus (Agaricus blazei) y shiitake (Lentinula edodes) se criodesecaron manteniéndolos a -20 °C durante un día. Después, los cuerpos fructíferos criodesecados se trituraron con un molino, preparando así un polvo molido en seco. El polvo molido en seco se aplicó a un tamiz de malla 100 y el polvo molido que pasó a través del tamiz se utilizó en la prueba.
Adicionalmente, se preparó un extracto de hongos de la siguiente manera. En primer lugar, para formar una suspensión al 5 % se añadieron 2 ml de agua destilada a aproximadamente 0,1 g del polvo de hongo molido en seco obtenido mediante el método anterior y la extracción se llevó a cabo calentando la suspensión a 80 °C durante aproximadamente 4 horas. Posteriormente, el extracto se centrifugó a 10000 G durante 10 minutos y el sobrenadante resultante se filtró usando un filtro estéril que tenía un tamaño de poro de 0,22 pm. (2) Método para evaluar los efectos promotores del crecimiento en bacterias normales en la cavidad bucal
Cada una de las suspensiones de polvo de hongos molidos en seco, obtenidas dispersando en agua destilada los polvos molidos en seco de varios hongos preparados como se ha descrito con anterioridad a una concentración del 0,01 % y de las soluciones acuosas al 4 % de los diversos extractos de hongos obtenidos como se ha descrito anteriormente, se añadieron como muestras en partes de 100 pl a placas de 96 pocillos. Dado que las suspensiones de hongos molidos en seco utilizadas para llevar a cabo las extracciones tenían una concentración del 5 %, una solución acuosa de extracto de hongo al 4 % corresponde a una concentración base de polvo seco del 0,2 % (4 x 54 100 %).
A continuación, a las suspensiones de polvo de hongos molidos en seco y a los extractos de hongos que servían de muestra, se añadieron 100 pl de suspensiones de las bacterias mostradas en las Tablas 1 y 2, y las bacterias se cultivaron en condiciones aerobias a 37 °C durante 12 horas. Las suspensiones bacterianas utilizadas se prepararon precultivando las bacterias en un medio de soja tripsínico (medio TS; Becton y Dickinson), e inoculando las bacterias precultivadas a una concentración del 2 % en un medio TS de doble concentración.
La proliferación bacteriana se midió, se calculó y se evaluó de la misma manera que en el Ejemplo Experimental 1. Los resultados se presentan en las Tablas 1 y 2.
Las bacterias bucales autóctonas utilizadas en la evaluación eran las de las tres especies siguientes adquiridas en la ATCC.
Bacterias no patógenas:
Streptococcus gordonii ATCC 10558 (S. gordonii)
Streptococcus mitis ATCC 47456 (abreviada a continuación como S. mitis)
Streptococcus oralis ATCC 9811 (abreviada a continuación como S. oralis)
Antes de medir la turbidez, los líquidos de cultivo se mezclaron agitando las placas.
T l 11
Como se muestra en las Tablas 1 y 2, el agente antibacteriano triclosán suprimió el crecimiento de las bacterias autóctonas no patógenas S. gordonii, S. mitis y S. oralis, pero los polvos molidos en seco y los extractos acuosos de los hongos promovieron el crecimiento de estas bacterias autóctonas no patógenas.
Asimismo, se descubrió que cuando los polvos de hongos molidos en seco se utilizaban en estado de suspensión en agua, aparecían efectos ventajosos a una concentración más baja que cuando se utilizaban extractos acuosos.
Estos resultados demuestran que los polvos secos de los hongos seleccionados entre hongo melena de león, maitake, hon-shimeji, buna-shimeji, hongo ostra, agaricus y shiitake, y los extractos de estos polvos, son útiles como agentes para promover el crecimiento de bacterias autóctonas no patógenas en la cavidad bucal y, además, promoviendo selectivamente el crecimiento de bacterias autóctonas no patógenas, son particularmente útiles como agentes mejoradores de la flora bacteriana que forman una flora bacteriana compuesta principalmente por bacterias autóctonas no patógenas.
[Ejemplo Experimental 31
(1) Método de preparación de polvo seco de hongo melena de león
El cuerpo fructífero del hongo melena de león se secó con calentamiento a una temperatura comprendida entre 60 a 70 °C, y el cuerpo fructífero seco se molió con un molino, preparando así un polvo molido en seco. El polvo molido en seco se aplicó a un tamiz de malla 100 y el polvo molido que pasó a través del tamiz se utilizó en la prueba.
(2) Método para evaluar los efectos promotores del crecimiento (dependiente de la concentración) en bacterias bucales autóctonas
El polvo molido en seco del hongo melena de león así obtenido, se dispersó en agua destilada y se añadieron partes de 100 |jl de la dispersión a una placa de 96 pocillos. Esta dispersión de polvo de hongo melena de león molido en seco, se diluyó en diluciones en serie con factor de dilución de 2 con 100 j l de agua destilada y, por tanto, se diluyó gradualmente a la mitad de la concentración, preparando así la serie de concentraciones que se muestra en la Tabla 3. El grado de crecimiento de las bacterias no patógenas (S. gordonii) se midió de la misma manera que en el Ejemplo Experimental 1 para las suspensiones de polvo de hongo melena de león molido en seco a varias concentraciones. Las concentraciones son valores base de polvo seco. Los resultados se presentan en la Tabla 3.
La Tabla 3 demuestra que, a las concentraciones investigadas, a partir del 0,001 %, el crecimiento de las bacterias no patógenas se promueve de una manera dependiente de la concentración y estos efectos alcanzan un estado sustancialmente saturado a aproximadamente el 0,03 %.
[Ejemplo Experimental 4]
(1) Método de preparación de polvo seco de hongo melena de león
El cuerpo fructífero del hongo melena de león se secó con calentamiento a una temperatura comprendida entre 60 a 70 °C, y el cuerpo fructífero seco se molió con un molino, preparando así un polvo molido en seco. El polvo molido en seco se aplicó a un tamiz de malla 100 y el polvo molido que pasó a través del tamiz se utilizó en la prueba.
(2) Método para evaluar los efectos de mejora de la flora bacteriana en la cavidad bucal
Para evaluar los efectos de mejora de la flora bacteriana en la cavidad bucal, se llevó a cabo una prueba con grupos cruzados en ocho sujetos usando el polvo de hongo melena de león seco obtenido como se ha descrito anteriormente. Las bacterias dentro de la boca de cada sujeto se eliminaron realizando una limpieza bucal, después de lo cual el sujeto ingirió 100 ml de una suspensión acuosa caliente (95 °C) de polvo seco de hongo melena de león a las concentraciones mostradas en la Tabla 4 a continuación durante un período de aproximadamente 10 minutos. La flora bacteriana de la boca se evaluó 5 horas después de la ingestión. La evaluación de la flora bacteriana se llevó a cabo midiendo, en el agua de enjuague bucal, los recuentos viables de estreptococos (incluido el grupo Mitis) como bacterias autóctonas y de bacterias productoras de pigmentos negros que causan periodontitis y halitosis como bacterias patógenas, y determinando la proporción constitutiva de las respectivas bacterias en función del recuento total de bacterias autóctonas y patógenas. El agua de enjuague bucal era la saliva expectorada recuperada después de mantener 10 ml de agua destilada en la boca y enjuagarse durante aproximadamente 30 segundos. Para medir las bacterias autóctonas se utilizó un medio de placa de Mitis salivarius (Becton y Dickinson) y para medir las bacterias patógenas se utilizó un medio de placa de sangre* al que se habían añadido 200 pg/ml de kanamicina. El cultivo de las bacterias se llevó a cabo durante aproximadamente una semana a 37 °C y en condiciones anaerobias (80 % en volumen de nitrógeno, 10 % en volumen de dióxido de carbono, 10 % en volumen de hidrógeno), y el cálculo consistió en contar el número de colonias que crecían.
* Composición del medio de placa de sangre (las cantidades se muestran como peso por litro) Caldo Todd Hewitt (Becton y Dickinson) 30 g/l Agar (Becton y Dickinson) 15 g/l Hemina (Sigma Aldrich) 5 mg/l Vitamina K (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) 1 mg/l Agua destilada (el volumen total se llevó a un litro, seguido de 20 minutos en autoclave a 121 °C.) equilibrio Sangre ovina desfibrinada (Nippon Bio-Test Laboratories, Inc.) 100 ml
La Tabla 4 muestra que, con la ingestión de una suspensión de polvo seco de hongo melena de león, se formó una flora bacteriana compuesta principalmente de bacterias autóctonas en donde, en relación con la no ingestión (0 %), la proporción de bacterias autóctonas 5 horas después de la ingestión aumentó y la proporción de bacterias patógenas disminuyó.
A continuación, se dan Ejemplos de Formulación. Las composiciones bucales que contenían polvos secos de hongos y extractos de estos en los Ejemplos respectivos, tuvieron excelentes efectos promotores del crecimiento en bacterias autóctonas no patógenas en la cavidad bucal y excelentes efectos mejoradores de la flora bacteriana.
En cada ejemplo, el polvo de hongo molido en seco se aplicó a un tamiz de malla 100, y el polvo molido que pasó a través del tamiz se usó en las pruebas.
[Ejemplo de formulación 1] Chicle
Xilitol 49
Maltitol 20
Base de goma 20
(continuación)
Polvo seco de hongo melena de león 1 Goma arábiga 9 Saborizante_______________________ 1 Total 100%
[Ejemplo de Formulación 2] Chicle Xilitol 45 Maltitol 20 Base de goma 20 Polvo seco de hon-shimeji 5 Goma arábiga 9 Saborizante______________ 1
Total 100%
[Ejemplo de Formulación 3] Comprimidos Sorbitol 70 Maltitol 5 Polvo seco de hongo melena de león 20 Saborizante 4,5 Dióxido de silicio finamente dividido 0,5 Total 100,0%
[Ejemplo de Formulación 4] Comprimidos Sorbitol 70 Maltitol 5 Dextrina 10 Polvo seco de shiitake 10 Saborizante 4,5 Dióxido de silicio finamente dividido 0,5 Total 100,0%
[Ejemplo de Formulación 5] Comprimidos Sorbitol 75 Maltitol 5 Dextrina 10 Polvo seco de hongo ostra 5 Saborizante 4,5 Dióxido de silicio finamente dividido 0,5 Total 100,0%
[Ejemplo de Formulación 6] Comprimidos Sorbitol 79 Maltitol 5 Dextrina 10 Polvo seco de hon-shimeji 1 Saborizante 4,5 Dióxido de silicio finamente dividido 0,5 Total 100,0%
[Ejemplo de formulación 7] Gominolas Azúcar 40 Jarabe de almidón 30 Jarabe de glucosa 10 Glicerol 5 Gelatina 5 Polvo seco de hongo melena de león 5 Saborizante 0,2 Agua equilibrio Total 100,0%
[Ejemplo de formulación 8] Gominolas
Azúcar 40
Jarabe de almidón 30
Jarabe de glucosa 10
Glicerol 5
Gelatina 5
Polvo seco de maitake 2
Saborizante 0,2
Agua equilibrio
Total 100,0%
[Ejemplo de Formulación 9] Dentífrico
Anhídrido silícico 15.0 Lauril sulfato de sodio 1.0 Goma xantana 0,5 Alginato de sodio 0,5 Sacarina de sodio 0,1
Sorbitol 10,0 Xilitol 5,0
El extracto acuoso de hongo melena de león (preparado a partir de una suspensión al 10%; 1,0 corresponde a una concentración base de polvo seco de 0,1 %)
Saborizante 1,0
Agua equilibrio Total 100,0%
[Ejemplo de Formulación 10] Dentífrico
Anhídrido silícico 15.0 Lauril sulfato de sodio 1.0 Carboximetilcelulosa de sodio 1,0 Carragenano 0,5 Sacarina de sodio 0,1
Glicerol 15,0 Extracto acuoso de hon-shimeji (preparado a partir de una suspensión al 10 %; corresponde a una 1,0 concentración base de polvo seco de 0,1 %)
Saborizante 1,0
Agua equilibrio Total 100,0%
[Ejemplo de Formulación 11] Enjuague bucal
Etanol 10,0
Protamina 0,01
Sorbitol 5,0
Xilitol 5,0
El extracto acuoso de hongo melena de león (preparado a partir de una suspensión al 10%; 2,0
corresponde a una concentración base de polvo seco de 0,2 %)
Sacarina de sodio 0,2
Saborizante 0,8
Agua equilibrio Total 100,0%
[Ejemplo de Formulación 12] Enjuague bucal
Xilitol 5,0
Polvo seco de hongo melena de león 0,1
Goma xantana 0,15
Saborizante 0,8
Agua equilibrio
Total 100,0%
[Ejemplo de Formulación 13] Bebida en polvo (para usar dispersando/disolviendo en 100 ml de agua fría o caliente) Té verde en polvo 0,8
Polvo seco de hongo melena de león 0,4
Total 1,3 g
[Ejemplo de Formulación 14] Bebida en polvo (para usar dispersando/disolviendo en 100 ml de agua fría o caliente) Té de cebada en polvo (Sarasara Kenko Mineral Mugicha®, de Ito En, Ltd.) 0,8
Polvo seco de hongo melena de león 0,4
Total 1 2 g
[Ejemplo de Formulación 15] Bebida en polvo (para usar dispersando/disolviendo en 100 ml de agua fría o caliente) Té verde tostado en polvo (Ooi Ocha Sarasara Hojicha®, de Ito En, Ltd.) 0,8
Polvo seco de hongo melena de león 0,4
Total 12 g
[Ejemplo de Formulación 16] Bebida en polvo (para usar dispersando/disolviendo en 100 ml de agua fría o caliente) Caldo de sopa seco combinado de bonito/konbu (Hondashi®, de Ajinomoto Co., Inc.) 0,6
Polvo seco de hongo melena de león 1,0
Cloruro de potasio 0,3
Total 1,9 g
Claims (8)
1. Un agente promotor del crecimiento, que comprende un polvo seco de uno o más hongos, seleccionados del grupo que consiste en: hongo melena de león (Hericium erinaceus), maitake (Grifóla frondosa), hon-shimeji (Lyophyllum shimeji), buna-shimeji (Hypsizygus marmoreus), hongo ostra (Pleurotus ostreatus), agaricus (Agaricus blazei) y shiitake (Lentinula edodes), o un extracto de estos, para su uso en el tratamiento o en la prevención de enfermedades de la cavidad bucal, promoviendo el crecimiento de bacterias bucales autóctonas no patógenas, en donde las bacterias bucales autóctonas no patógenas son estreptococos del grupo Mitis, seleccionados del grupo que consiste en Streptococcus gordonii, Streptococcus mitis y Streptococcus oralis, y en donde el extracto se extrae directamente del cuerpo fructífero y/o del micelio del hongo, o mediante extracción con disolvente del polvo de hongo seco.
2. El agente promotor del crecimiento para uso de la reivindicación 1, en el que el polvo de hongo seco o extracto de este, es un polvo molido en seco del cuerpo fructífero del hongo, o un extracto acuoso de este.
3. El agente promotor del crecimiento para uso de la las reivindicaciones 1 o 2, en el que el hongo es hongo melena de león (Hericium erinaceus).
4. El agente promotor del crecimiento para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que la concentración del polvo de hongo seco o del extracto de este es del 0,001 al 50 % en peso como base de polvo de hongo seco.
5. El agente promotor del crecimiento para uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el polvo de hongo seco es uno en el que al menos el 95 % en peso de las partículas tiene un tamaño de 500 pm o inferior.
6. Una composición oral para su uso en el tratamiento o en la prevención de enfermedades de la cavidad bucal promoviendo el crecimiento de bacterias bucales autóctonas no patógenas, en donde las bacterias bucales autóctonas no patógenas son estreptococos del grupo Mitis, seleccionados del grupo que consiste en Streptococcus gordonii, Streptococcus mitis y Streptococcus oralis, en donde la composición comprende el agente promotor del crecimiento para uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.
7. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 6, en la que un contenido del polvo de hongo seco o de un extracto de este, incluido en el agente promotor del crecimiento, es del 0,001 al 50 % en peso como base de polvo de hongo seco de la composición total.
8. La composición para su uso de acuerdo con las reivindicaciones 6 o 7, que se prepara en una forma de dosificación, seleccionada del grupo que consiste en: comprimidos, gránulos, gominolas, bebidas, dentífricos, enjuagues y pulverizaciones bucales.
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