CN106038532A - 用作降低血脂药剂的酮体和酮体酯 - Google Patents

用作降低血脂药剂的酮体和酮体酯 Download PDF

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Abstract

本发明涉及用作降低血脂药剂的酮体和酮体酯。本公开内容提供了组合物在制备药物中的用途，所述药物用于减少或降低受试者的生物学参数，所述组合物为单独给药或与附加治疗剂组合给药，从而升高血D‑β‑羟基丁酸和乙酰乙酸，从0.1至20mM、0.5至10mM或1至3mM，所述组合物包含D‑β‑羟基丁酸的酯，其中所述生物学参数选自血清胆固醇水平、甘油三酯水平、血清葡萄糖水平、血糖水平。本公开还提供了一种组合物，其包含与下列治疗剂组合的D‑β‑羟基丁酸的酯，所述治疗剂选自：a)抗血脂药；b)抗高血压药剂；c)降血糖药；或d)抗炎药。

Description

用作降低血脂药剂的酮体和酮体酯
本分案申请是基于申请号为200980104958.2，申请日为2009年1月5日，发明名称为“用作降低血脂药剂的酮体和酮体酯”的原始中国专利申请的分案申请。
相关申请的交叉引用
本申请要求享有2008年1月4日提交的序列号为61/018,962的美国临时申请的利益，通过引用将其公开内容，包括所有附图、表格和氨基酸或核酸序列，完整地并入本文。
背景技术
继发于脉管系统闭塞过程的血管功能不全，成为诸多常见疾病状态的具有广泛适用性的疾病表型，所述疾病状态尤其包括：冠状功能不全、脑血管功能不全、外周血管功能不全和肾灌流损伤。主要已知的导致脉管系统狭窄的诱病因素包括：1)升高的血清胆固醇，2)升高的血清甘油三酯，3)升高的血清葡萄糖，4)升高的血清高半胱氨酸，5)某些炎症过程和6)高血压。
酮体不能被肝利用，因此它们不能用于合成甘油三酯或胆固醇。由碳水化合物或脂质合成甘油三酯和胆固醇，所述碳水化合物或脂质提供乙酰基辅酶A，进而分别为两种合成途径提供丙二酰辅酶A或HMG辅酶A。血胆固醇和甘油三酯的主要来源来自肝脏，其中所述来源作为极低密度脂蛋白被分泌到血液中，极低密度脂蛋白的脂肪酸被多种组织清除以在血液中形成低密度脂蛋白。
本专利申请的发明人发现，给予受试者部分包含酮体D-β-羟基丁酸的酯或寡聚体和低脂肪的饮食，可以逆转诸多导致血管疾病的已知诱病因素。
发明内容
本公开内容提供了在受试者中降低血清胆固醇和/或甘油三酯水平的组合物。这些组合物可以仅包含外消旋β-羟基丁酸或D-β-羟基丁酸(任选呈酸的形式)、外消旋β-羟基丁酸或D-β-羟基丁酸的生理学上相容的盐(例如，钠、钾、钙或镁盐)、D-β-羟基丁酸的酯、含有2至20(或更多)个单体单元的线性或环型的D-β-羟基丁酸的寡聚体、外消旋1,3-丁二醇、R-1,3-丁二醇或其任意组合，并可以任选与低脂肪饮食结合给予受试者。或者，包含外消旋β-羟基丁酸或D-β-羟基丁酸(任选呈酸的形式)、外消旋β-羟基丁酸或D-β-羟基丁酸的生理学上相容的盐(例如，钠、钾、钙或镁盐)、D-β-羟基丁酸的酯、含有2至20(或更多)个单体单元的线性或环型的D-β-羟基丁酸的寡聚体、外消旋1,3-丁二醇、R-1,3-丁二醇或其任意组合的组合物可以配制成营养补充剂(也称为营养组合物)或掺入治疗组合物(包含与a)抗高血压药剂；b)抗炎药；c)降血糖药；或d)抗血脂药组合的外消旋β-羟基丁酸或D-β-羟基丁酸(任选呈酸的形式)、外消旋β-羟基丁酸或D-β-羟基丁酸的生理学上相容的盐(例如，钠、钾、钙或镁盐)、D-β-羟基丁酸的酯、含有2至20(或更多)个单体单元的线性或环型的D-β-羟基丁酸的寡聚体、外消旋1,3-丁二醇、R-1,3-丁二醇或其任意组合的组合物)，所述补充剂或组合物任选与低脂肪饮食结合给予受试者，以引起所治疗的受试者的血清胆固醇水平、甘油三酯水平、血清葡萄糖水平、血清高半胱氨酸水平、炎性蛋白(例如，C反应蛋白)和/或高血压减少或降低。或者，外消旋β-羟基丁酸或D-β-羟基丁酸(任选呈酸的形式)、外消旋β-羟基丁酸或D-β-羟基丁酸的生理学上相容的盐(例如，钠、钾、钙或镁盐)、D-β-羟基丁酸的酯、含有2至20(或更多)个单体单元的线性或环型的D-β-羟基丁酸的寡聚体、外消旋1,3-丁二醇、R-1,3-丁二醇或其任意组合可以单独给予或与其它治疗剂组合给予以预防或逆转血管疾病。
表格概述
表1提供了给予试验动物的饮食的相关细节。
表2涉及给予7或66天三种饮食之一的非禁食大鼠的血浆代谢物水平。酮饮食使得血浆β-羟基丁酸浓度在7和66天都翻倍。与给予Western饮食的大鼠相比，给予酮饮食的大鼠中的总胆固醇水平显著更低。在给予饮食66天后，与给予Western饮食的大鼠相比，给予酮饮食的大鼠中的血浆高密度脂蛋白和低密度脂蛋白水平显著更低，并且高密度脂蛋白/低密度脂蛋白比率趋向于更高。与给予Western饮食的大鼠相比，给予酮饮食的大鼠中的甘油三酯水平显著更低。饮食对血浆游离脂肪酸水平无影响，但是给予酮饮食66天的大鼠具有较低的血浆葡萄糖水平。
表3提供了用于治疗高血压的组合治疗剂的列表。
发明详述
本公开内容提供了用于在受试者中降低血清胆固醇和/或甘油三酯水平的组合物。这些组合物可以仅包含外消旋β-羟基丁酸或D-β-羟基丁酸(任选呈酸的形式)、外消旋β-羟基丁酸或D-β-羟基丁酸的生理学上相容的盐(例如，钠、钾、钙或镁盐)、D-β-羟基丁酸的酯、含有2至20(或更多)个单体单元的线性或环型的D-β-羟基丁酸的寡聚体、外消旋1,3-丁二醇、R-1,3-丁二醇或其任意组合。或者，包含外消旋β-羟基丁酸或D-β-羟基丁酸(任选呈酸的形式)、外消旋β-羟基丁酸或D-β-羟基丁酸的生理学上相容的盐(例如，钠、钾、钙或镁盐)、D-β-羟基丁酸的酯、含有2至20(或更多)个单体单元的线性或环型的D-β-羟基丁酸的寡聚体、外消旋1,3-丁二醇、R-1,3-丁二醇或其任意组合的组合物可以配制成营养补充剂(也称为营养组合物)或掺入治疗组合物(包含与a)抗高血压药剂；b)抗炎药；c)降血糖药；或d)抗血脂药组合的外消旋β-羟基丁酸或D-β-羟基丁酸(任选呈酸的形式)、外消旋β-羟基丁酸或D-β-羟基丁酸的生理学上相容的盐(例如，钠、钾、钙或镁盐)、D-β-羟基丁酸的酯、含有2至20(或更多)个单体单元的线性或环型的D-β-羟基丁酸的寡聚体、外消旋1,3-丁二醇、R-1,3-丁二醇或其任意组合的组合物)中，将所述营养补充剂或治疗组合物给予受试者以引起所治疗的受试者的血清胆固醇水平、甘油三酯水平、血清葡萄糖水平、血清高半胱氨酸水平、炎性蛋白(例如，C反应蛋白)和/或高血压减少或降低。或者，外消旋β-羟基丁酸或D-β-羟基丁酸(任选呈酸的形式)、外消旋β-羟基丁酸或D-β-羟基丁酸的生理学上相容的盐(例如，钠、钾、钙或镁盐)、D-β-羟基丁酸的酯、含有2至20(或更多)个单体单元的线性或环型的D-β-羟基丁酸的寡聚体、外消旋1,3-丁二醇、R-1,3-丁二醇或其任意组合可以在正常饮食中单独给予或与其它治疗剂组合给予以预防或逆转血管疾病。在这些实施方案的任一个中，组合物可以与低脂肪饮食组合给予受试者。
本申请提供了包含与下列治疗剂组合的外消旋β-羟基丁酸或D-β-羟基丁酸(任选呈酸的形式)、外消旋β-羟基丁酸或D-β-羟基丁酸的生理学上相容的盐(例如，钠、钾、钙或镁盐)、D-β-羟基丁酸的酯、含有2至20(或更多)个单体单元的线性或环型的D-β-羟基丁酸的寡聚体、外消旋1,3-丁二醇、R-1,3-丁二醇或其任意组合的组合物，所述治疗剂选自：
a)抗血脂药；
b)抗高血压药剂(包括列于标题为“用于治疗高血压的组合药物”的表[表3]中的那些组合治疗剂)；
c)降血糖药；或
d)抗炎药。
可用于制备根据本发明的组合物的抗高血压药剂的非限制性实例包括，但不限于，卡托普利(CAPOTEN)、贝那普利(LOTENSIN)、依那普利(VASOTEC)、赖诺普利(PRINIVIL、ZESTRIL)、福辛普利(MONOPRIL)、雷米普利(ALTACE)、培哚普利(ACEON)、喹那普利(ACCUPRIL)、莫昔普利(UNIVASC)、群多普利(MAVIK)、坎地沙坦(ATACAND)、依普罗沙坦(TEVETAN)、厄贝沙坦(AVAPRO)、替米沙坦(MYCARDIS)、缬沙坦(DIOVAN)、氯沙坦(COZAAR)、阿替洛尔(TENORMIN)、普萘洛尔(INDERAL)、美托洛尔(TOPROL)、纳多洛尔(CORGARD)、倍他洛尔(KERLONE)、醋丁洛尔(SECTRAL)、吲哚洛尔(VISKEN)、比索洛尔(ZEBETA)、氢氯噻嗪(HYDRODIURIL)、呋塞米(LASIX)、托塞米(DEMADEX)、氨苯蝶啶和氢氯噻嗪的组合(DYAZIDE)、美托拉宗(ZAROXOLYN)、依他尼酸、尼索地平(SULAR)、硝苯地平(ADALAT、PROCARDIA)、尼卡地平(CARDENE)、苄普地尔(VASCOR)、伊拉地平(DYNACIRC)、尼莫地平(NIMOTOP)、非洛地平(PLENDIL)、氨氯地平(NORVASC)、地尔硫(CARDIZEM)、维拉帕米(CALAN、ISOPTIN)、特拉唑嗪(HYTRIN)、多沙唑嗪(CARDURA)、坦洛新(FLOMAX)、阿呋唑嗪(UROXATRAL)或可乐定(CATAPRES)和公开于下表(标题为“用于治疗高血压的组合药物”(表3))的组合治疗剂。将这些药剂与外消旋β-羟基丁酸或D-β-羟基丁酸(任选呈酸的形式)、外消旋β-羟基丁酸或D-β-羟基丁酸的生理学上相容的盐(例如，钠、钾、钙或镁盐)、D-β-羟基丁酸的酯、含有2至20(或更多)个单体单元的线性或环型的D-β-羟基丁酸的寡聚体、外消旋1,3-丁二醇、R-1,3-丁二醇或其任意组合一同配制以提供适用于在所治疗的受试者中减少或降低高血压的组合物。这些组合物也可以用于在受试者中预防或逆转血管疾病。
关于所述降血糖药，有4种主要类型的口服降糖药剂。这些药剂包括双胍类(例如，二甲双胍)、磺脲类(例如，格列本脲)、噻唑烷二酮类和α-葡萄糖苷酶抑制剂。因此，本发明也提供了包含与双胍类(例如，二甲双胍)、磺脲类(例如，格列本脲)、噻唑烷二酮类和/或α-葡萄糖苷酶抑制剂组合的D-β-羟基丁酸和其酯或前体的组合物，该组合物适用于在受试者中降低血糖水平。
本发明也提供了包含与下列治疗剂组合的外消旋β-羟基丁酸或D-β-羟基丁酸(任选呈酸的形式)、外消旋β-羟基丁酸或D-β-羟基丁酸的生理学上相容的盐(例如，钠、钾、钙或镁盐)、D-β-羟基丁酸的酯、含有2至20(或更多)个单体单元的线性或环型的D-β-羟基丁酸的寡聚体、外消旋1,3-丁二醇、R-1,3-丁二醇或其任意组合的组合物，所述治疗剂选自抗血脂药(例如，普罗布考、烟酸、ω-3-乙酯或ω-3-脂肪酸)，胆汁酸螯合剂(sequesterant)(例如，考来烯胺、考来烯胺-蔗糖、考来烯胺-阿司帕坦、考来维仑或考来替泊)，胆固醇吸收抑制剂(例如，依泽麦布或依泽麦布-辛伐他汀)，纤维酸(fibric acid)衍生物(例如，非诺贝特或吉非贝齐)，和/或HMG-CoA还原酶抑制药(氨氯地平-阿托伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、烟酸-洛伐他汀、普伐他汀、罗苏伐他汀、辛伐他汀)。这种组合物可用于在受试者中减少或降低血清胆固醇水平或甘油三酯水平。
本申请也提供了包含抗炎药和外消旋β-羟基丁酸或D-β-羟基丁酸(任选呈酸的形式)、外消旋β-羟基丁酸或D-β-羟基丁酸的生理学上相容的盐(例如，钠、钾、钙或镁盐)、D-β-羟基丁酸的酯、含有2至20(或更多)个单体单元的线性或环型的D-β-羟基丁酸的寡聚体、外消旋1,3-丁二醇、R-1,3-丁二醇或其任意组合的组合物。抗炎药包括，但是不限于：阿司匹林、双水杨酯、二氟尼柳、布洛芬、酮洛芬、萘丁美酮、吡罗昔康、萘普生、双氯芬酸、吲哚美辛、舒林酸、托美丁、依托度酸、酮咯酸、奥沙普秦或塞来考昔。因此本发明也提供了包括给予组合物的炎症治疗方法，所述组合物仅包含外消旋β-羟基丁酸或D-β-羟基丁酸(任选呈酸的形式)、外消旋β-羟基丁酸或D-β-羟基丁酸的生理学上相容的盐(例如，钠、钾、钙或镁盐)、D-β-羟基丁酸的酯、含有2至20(或更多)个单体单元的线性或环型的D-β-羟基丁酸的寡聚体、外消旋1,3-丁二醇、R-1,3-丁二醇或其任意组合，或包含与抗炎药组合的外消旋β-羟基丁酸或D-β-羟基丁酸(任选呈酸的形式)、外消旋β-羟基丁酸或D-β-羟基丁酸的生理学上相容的盐(例如，钠、钾、钙或镁盐)、D-β-羟基丁酸的酯、含有2至20(或更多)个单体单元的线性或环型的D-β-羟基丁酸的寡聚体、外消旋1,3-丁二醇、R-1,3-丁二醇或其任意组合。
本发明也提供了前述包含外消旋β-羟基丁酸或D-β-羟基丁酸(任选呈酸的形式)、外消旋β-羟基丁酸或D-β-羟基丁酸的生理学上相容的盐(例如，钠、钾、钙或镁盐)、D-β-羟基丁酸的酯、含有2至20(或更多)个单体单元的线性或环型的D-β-羟基丁酸的寡聚体、外消旋1,3-丁二醇、R-1,3-丁二醇或其任意组合的组合物在制备在受试者中降低或减少血清胆固醇、甘油三酯水平、血清葡萄糖水平、血清高半胱氨酸水平、炎性蛋白(例如，C反应蛋白)和/或高血压的药物中的用途。本段所述用途可以任选包括给予受试者前述组合物以及给予受试者低脂肪饮食。
因此，在本发明的一个实施方案中，提供了上文所述组合物在受试者中降低或减少血清胆固醇水平、甘油三酯水平、血清葡萄糖水平、血清高半胱氨酸水平、炎性蛋白(例如，C反应蛋白)和/或高血压中的用途，该组合物仅包含外消旋β-羟基丁酸或D-β-羟基丁酸(任选呈酸的形式)、外消旋β-羟基丁酸或D-β-羟基丁酸的生理学上相容的盐(例如，钠、钾、钙或镁盐)、D-β-羟基丁酸的酯、含有2至20(或更多)个单体单元的线性或环型的D-β-羟基丁酸的寡聚体、外消旋1,3-丁二醇、R-1,3-丁二醇或其任意组合，或包含与其它药剂(例如，a)抗血脂药；b)抗高血压药剂(包括那些列在标题为“用于治疗高血压的组合药物”的表3中的组合治疗剂)；c)降血糖药；或d)抗炎药))组合的外消旋β-羟基丁酸或D-β-羟基丁酸(任选呈酸的形式)、外消旋β-羟基丁酸或D-β-羟基丁酸的生理学上相容的盐(例如，钠、钾、钙或镁盐)、D-β-羟基丁酸的酯、含有2至20(或更多)个单体单元的线性或环型的D-β-羟基丁酸的寡聚体、外消旋1,3-丁二醇、R-1,3-丁二醇或其任意组合。这些组合物可以通过口服(例如，通过受试者饮食的形式(例如营养组合物)或通过给予包含外消旋β-羟基丁酸或D-β-羟基丁酸(任选呈酸的形式)、外消旋β-羟基丁酸或D-β-羟基丁酸的生理学上相容的盐(例如，钠、钾、钙或镁盐)、D-β-羟基丁酸的酯、含有2至20(或更多)个单体单元的线性或环型的D-β-羟基丁酸的寡聚体、外消旋1,3-丁二醇、R-1,3-丁二醇或其任意组合的治疗组合物)、肠胃外、通过注射或直肠给予受试者。再者，本文描述的组合物可以单独或与低脂肪饮食组合给予受试者。
在某些优选的实施方案中，本申请的方法包括口服给予包含外消旋β-羟基丁酸或D-β-羟基丁酸(任选呈酸的形式)、外消旋β-羟基丁酸或D-β-羟基丁酸的生理学上相容的盐(例如，钠、钾、钙或镁盐)、D-β-羟基丁酸的酯、含有2至20(或更多)个单体单元的线性或环型的D-β-羟基丁酸的寡聚体、外消旋1,3-丁二醇、R-1,3-丁二醇或其任意组合的组合物。这些口服给予的组合物有利于在受试者中降低血清胆固醇、甘油三酯和/或葡萄糖水平，那些其中组合物作为低脂肪饮食的一部分口服给予受试者的实施方案具有相同效果。为本发明的目的，术语“受试者”意指哺乳动物，在某些实施方案中，意指人。“给予”“给予的”或“给药”定义为通过口服、鼻、眼、直肠、阴道和肠胃外途径将公开的组合物给予受试者。
通过任何给药途径，包含外消旋β-羟基丁酸或D-β-羟基丁酸(任选呈酸的形式)、外消旋β-羟基丁酸或D-β-羟基丁酸的生理学上相容的盐(例如，钠、钾、钙或镁盐)、D-β-羟基丁酸的酯、含有2至20(或更多)个单体单元的线性或环型的D-β-羟基丁酸的寡聚体、外消旋1,3-丁二醇、R-1,3-丁二醇或其任意组合的组合物可以单独给予(例如，包含外消旋β-羟基丁酸或D-β-羟基丁酸(任选呈酸的形式)、外消旋β-羟基丁酸或D-β-羟基丁酸的生理学上相容的盐(例如，钠、钾、钙或镁盐)、D-β-羟基丁酸的酯、含有2至20(或更多)个单体单元的线性或环型的D-β-羟基丁酸的寡聚体、外消旋1,3-丁二醇、R-1,3-丁二醇或其任意组合而不含任何其它治疗成分的组合物)，或与其它药剂(例如，a)抗血脂药；b)抗高血压药剂(包括列在标题为“用于治疗高血压的组合药物”的表3中的那些组合治疗)；c)降血糖药；或d)抗炎药)组合给予，并且任选与受试者的低脂肪饮食的施用或摄入结合给予。这些给药途径包括，但不限于，皮下(SQ)、肌内(IM)、静脉内(IV)、腹膜内(IP)、皮内(ID)、通过鼻、眼或口腔黏膜(IN)或口服(PO)给药。当本文公开的组合物口服给药时，组合物可以受试者所食用的饮食的形式或以丸剂或其它单位剂型提供给受试者。单位剂型可以是包装的制剂，例如包装的片剂、胶囊和在纸、塑料容器、小瓶或安瓿中的散剂。并且，单位剂型可以是以液体为基础的制品，或可配制单位剂型以使其掺入固体食品制品、口香糖或锭剂中。如本文所描述，短语“组合”被解释为共同(在单一组合物中)、分开地(即，包含外消旋β-羟基丁酸或D-β-羟基丁酸(任选呈酸的形式)、外消旋β-羟基丁酸或D-β-羟基丁酸的生理学上相容的盐(例如，钠、钾、钙或镁盐)、D-β-羟基丁酸的酯、含有2至20(或更多)个单体单元的线性或环型的D-β-羟基丁酸的寡聚体、外消旋1,3-丁二醇、R-1,3-丁二醇或其任意组合的第一组合物和包含其它药剂(例如，a)抗血脂药；b)抗高血压药剂(包括那些列在标题为“用于治疗高血压的组合药物”的表[表3]中的组合治疗剂)；c)降血糖药；或d)抗炎药)的第二组合物)或依次给予包含外消旋β-羟基丁酸或D-β-羟基丁酸(任选呈酸的形式)、外消旋β-羟基丁酸或D-β-羟基丁酸的生理学上相容的盐(例如，钠、钾、钙或镁盐)、D-β-羟基丁酸的酯、含有2至20(或更多)个单体单元的线性或环型的D-β-羟基丁酸的寡聚体、外消旋1,3-丁二醇、R-1,3-丁二醇或其任意组合的组合物与其它药剂。对于被认为是组合治疗(例如，“组合”)的第一和第二组合物的依次给药，必须采用一定的时间间隔分别给予第一和第二组合物，所述时间间隔仍允许第一组合物在第二组合物的治疗周期内被利用或允许第一组合物显示与仅存在单独的成分相比时为增强的活性，特别是活性。在本发明的上下文中，术语“活性”涉及降低血清胆固醇水平、甘油三酯水平、血清葡萄糖水平、血糖水平、血清高半胱氨酸水平、炎性蛋白、炎症或血压/高血压的能力。
以导致0.1至25mM的D-β-羟基丁酸和乙酰乙酸的血浓度或优选0.4至10mM或最优选0.6至3mM的D-β-羟基丁酸和乙酰乙酸的血浓度的量，将外消旋β-羟基丁酸或D-β-羟基丁酸(任选呈酸的形式)、外消旋β-羟基丁酸或D-β-羟基丁酸的生理学上相容的盐(例如，钠、钾、钙或镁盐)、D-β-羟基丁酸的酯、含有2至20(或更多)个单体单元的线性或环型的D-β-羟基丁酸的寡聚体、外消旋1,3-丁二醇、R-1,3-丁二醇或其任意组合给予个体。或者，这些方法可以以百分比的形式列举给予个体的外消旋β-羟基丁酸或D-β-羟基丁酸(任选呈酸的形式)、外消旋β-羟基丁酸或D-β-羟基丁酸的生理学上相容的盐(例如，钠、钾、钙或镁盐)、D-β-羟基丁酸的酯、含有2至20(或更多)个单体单元的线性或环型的D-β-羟基丁酸的寡聚体、外消旋1,3-丁二醇、R-1,3-丁二醇或其任意组合的水平。因此可以以个体饮食的2-100％或优选个体饮食的5-70％或最优选个体饮食的5-30％的量给予外消旋β-羟基丁酸或D-β-羟基丁酸(任选呈酸的形式)、外消旋β-羟基丁酸或D-β-羟基丁酸的生理学上相容的盐(例如，钠、钾、钙或镁盐)、D-β-羟基丁酸的酯、含有2至20(或更多)个单体单元的线性或环型的D-β-羟基丁酸的寡聚体、外消旋1,3-丁二醇、R-1,3-丁二醇或其任意组合。这些百分比意指占个体总热量摄入的百分比。另外，外消旋β-羟基丁酸或D-β-羟基丁酸(任选呈酸的形式)、外消旋β-羟基丁酸或D-β-羟基丁酸的生理学上相容的盐(例如，钠、钾、钙或镁盐)、D-β-羟基丁酸的酯、含有2至20(或更多)个单体单元的线性或环型的D-β-羟基丁酸的寡聚体、外消旋1,3-丁二醇或R-1,3-丁二醇的任何组合可以依照前述方法给予个体。
具体实施方式
将包含列在表1中的不同成分的饮食给予动物。然后测试动物以确定总胆固醇水平、低密度脂蛋白水平、高密度脂蛋白水平、甘油三酯水平、游离脂肪酸水平和血浆葡萄糖水平。表2涉及给予三种饮食之一7或66天的非禁食大鼠的血浆代谢物水平。酮饮食使第7和66天的血浆β-羟基丁酸浓度均翻倍。与给予Western饮食的大鼠相比，给予酮的大鼠总胆固醇水平显著更低。在给予饮食66天后，与给予Western饮食的大鼠相比，给予酮的大鼠血浆高密度脂蛋白和低密度脂蛋白水平显著更低，并且高密度脂蛋白/低密度脂蛋白比率趋向于更高。与给予Western饮食的大鼠相比，给予酮饮食的大鼠甘油三酯水平显著更低。饮食对血浆游离脂肪酸水平无影响，但给予酮饮食66天的大鼠具有更低的血浆葡萄糖水平。
表1.饮食的常量营养元素组合物。所有饮食包含相同能量(kcal/g)，但是具有不同的常量营养元素。
表2.在给予Western、高碳水化合物或酮饮食7天(上限)或66±3天(下限)后测量的非禁食大鼠的血浆代谢物水平。
与Western饮食相比，＊P<0.05；＊＊P<0.01；＊＊＊P<0.001。

Claims (9)

1.组合物在制备药物中的用途，所述药物用于减少或降低受试者的生物学参数，所述组合物为单独给药或与附加治疗剂组合给药，从而升高血D-β-羟基丁酸和乙酰乙酸，从0.1至20mM、0.5至10mM或1至3mM，所述组合物包含D-β-羟基丁酸的酯，其中所述生物学参数选自血清胆固醇水平、甘油三酯水平、血清葡萄糖水平、血糖水平。
2.根据权利要求1的用途，其中所述组合物为受试者饮食的形式单独使用，所述组合物包含D-β-羟基丁酸的酯。
3.根据权利要求1的用途，其中所述组合物包括第一组合物和第二组合物的组合，其中第一组合物包含D-β-羟基丁酸的酯，第二组合物包含治疗剂，所述第一和第二组合物分开、依次或共同给药，并且每种组合物存在于单位剂型中。
4.根据权利要求3的用途，其中所述治疗剂选自降低葡萄糖/血糖的药剂、降低脂质的药剂、降低血压的药剂或减少炎症的药剂。
5.组合物在制备药物中的用途，所述药物用于延缓或逆转血管疾病发展，所述组合物包含D-β-羟基丁酸的酯；或所述组合物与附加治疗剂组合。
6.根据权利要求1-5任一项的用途，其中受试者饮食摄入的脂肪是减少的。
7.根据权利要求1-6任一项的用途，其中所述受试者患有糖尿病。
8.根据权利要求1-6任一项的用途，其中所述受试者是健康的，且是非糖尿病的。
9.一种组合物，其包含与下列治疗剂组合的D-β-羟基丁酸的酯，所述治疗剂选自：
a)抗血脂药；
b)抗高血压药剂，包括列在标题为“用于治疗高血压的组合药物”的表中的那些组合治疗剂；
c)降血糖药；或
d)抗炎药。
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