CN105121468B - 用于cdh19和cd3的抗体构建体 - Google Patents

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Abstract

本发明提供抗体构建体，其包含能够结合于靶细胞表面上的人类CDH19的第一人类结合结构域和能够结合于T细胞表面上的人类CD3的第二结构域。此外，本发明涉及编码该抗体构建体的核酸序列、包含所述核酸序列的载体和用所述载体转化或转染的宿主细胞。此外，本发明涉及用于产生本发明的抗体构建体的方法、所述抗体构建体的医学用途和包含所述抗体构建体的试剂盒。

Description

用于CDH19和CD3的抗体构建体
相关申请
本申请涉及2013年3月15日提交(与本申请在同一天提交)的题为“Antibodiestargeting CDH19 for melanoma”的美国临时申请。此相关申请以全文引用的方式并入本文中。
技术领域
本发明涉及抗体构建体，其包含能够结合于靶细胞表面上的人类CDH19的第一人类结合结构域和能够结合于T细胞表面上的人类CD3的第二结构域。此外，本发明提供编码抗体构建体的核酸序列、包含所述核酸序列的载体和用所述载体转化或转染的宿主细胞。此外，本发明提供用于产生本发明的抗体构建体的方法、所述抗体构建体的医学用途和包含所述抗体构建体的试剂盒。
背景技术
黑素瘤为由黑色素细胞(其为产生色素的皮肤细胞)的致癌转化引起的皮肤癌。至2009年为止，黑素瘤的发病率仅在美国便超过870,000例(美国国立卫生研究院(USNational Institutes of Health))。每年，在美国诊断出超过75,000例新的黑素瘤病例，且约25％患者在诊断时患有晚期疾病。尽管原发性黑素瘤病例在足够早得检测到的情况下可通过手术治愈，但在美国黑素瘤仍为由皮肤病引起的死亡的主要原因，在美国每年引起约10,000人死亡。一旦疾病扩散且变为转移性，则预后较差且5年相对存活率为15％。
存在四种基本类型的黑素瘤。在皮肤顶层中发现三种类型，且第四种为侵袭性且更深地渗透至皮肤中且可扩散至身体的其他区域。
浅表性扩散黑素瘤为黑素瘤的最常见类型，其占所有病例的约70％。在更深入地渗透之前，其沿皮肤顶层生长极长的时间。其首先呈现为具有不规则边界且形式可能有些不对称的平坦或轻微凸起的变色斑块。颜色可变化，且可发现棕褐色、棕色、黑色、红色、蓝色或白色区域。此类型的黑素瘤可出现于先前良性的黑痣中且最通常在年轻人群中发现。
恶性雀斑样痣(Lentigo maligna)与浅表性扩散型类似，因此其亦在极长时间内保持接近于皮肤表面，且通常呈现为平坦或略微凸起的斑点状棕褐色、棕色或深棕色变色。其最通常在老年人中发现。当此癌症变为侵袭性时，其称为恶性雀斑样痣黑素瘤(lentigomaligna melanoma)。
肢端雀斑样痣黑素瘤(acral lentiginous melanoma)亦在更深入地渗透之前进行浅表性扩散。不过其与其他黑素瘤显著不同，因为其通常呈现为指甲下或脚掌或手掌上的黑色或棕色变色。此类型的黑素瘤有时可见于黑色皮肤人群中，且通常可比浅表性扩散黑素瘤和恶性雀斑样痣更快地发展。
结节性黑素瘤通常在其首次诊断时便为侵袭性的。恶性肿瘤在其变为凸块时被识别。其通常为黑色，但有时为蓝色、灰色、白色、棕色、棕褐色、红色或肤色。此为侵袭性最高的黑素瘤，且在10％至15％病例中发现。
转移性黑素瘤的常用治疗包括化学疗法、用于合格患者的靶向疗法(例如用于BRAF突变患者的BRAF抑制剂治疗)和免疫疗法。转移性黑素瘤为这样一种肿瘤类型：其中已证实免疫疗法不仅减缓疾病进程，且还引起晚期患者痊愈。1998年已批准将介白素-2用于转移性黑素瘤，且靶向CTLA4的抗体(新一代免疫检查点抑制剂的成员)在2011年获得FDA批准。
CDH19为功能未知的II型钙粘蛋白跨膜蛋白质。在2000年基于人类基因与CDH7的序列相似性而克隆人类基因(Kools,P.等人Genomics.2000)。从黑素细胞cDNA文库分离针对CDH19的表达的序列标签(EST)，表明CDH19的表达可限于神经脊来源的细胞(Kools,P.等人Genomics.2000)。支持此概念的是，发现大鼠CDH19在大鼠胚胎发育期间主要表达于神经节和施旺细胞(Schwann cell)中(Takahashi,M.和Osumi,O.Devl Dynamics.2005.)。
在蛋白质印记、免疫组织化学或流式细胞术中检测CDH19的诊断抗体是本领域已知的且可商购。那些抗体包含在动物宿主中产生的多克隆抗体和单克隆抗体。
发明内容
本发明提供分离的多特异性抗体构建体，其包含能够结合于靶细胞表面上的人类CDH19的第一人类结合结构域和能够结合于T细胞表面上的人类CD3的第二结构域。
在本发明的抗体构建体的一个实施方式中，第一结合结构域包含VH区和VL区，该VH区包含选自下述的CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3，该VL区包含选自下述的CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3：
(a)如SEQ ID NO:52中所描绘的CDR-H1、如SEQ ID NO:53中所描绘的CDR-H2、如SEQ ID NO:54中所描绘的CDR-H3、如SEQ ID NO:220中所描绘的CDR-L1、如SEQ ID NO:221中所描绘的CDR-L2和如SEQ ID NO:222中所描绘的CDR-L3，
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(e)如SEQ ID NO:76中所描绘的CDR-H1、如SEQ ID NO:77中所描绘的CDR-H2、如SEQ ID NO:78中所描绘的CDR-H3、如SEQ ID NO:244中所描绘的CDR-L1、如SEQ ID NO:245中所描绘的CDR-L2和如SEQ ID NO:246中所描绘的CDR-L3，
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在本发明的抗体构建体的另一实施方式中，第一结合结构域包含选自下述VH区的VH区
(a)如SEQ ID NO:362、SEQ ID NO:364、SEQ ID NO:485、SEQ ID NO:486、SEQ IDNO:487、SEQ ID NO:492、SEQ ID NO:493、SEQ ID NO:494、SEQ ID NO:495、SEQ ID NO:1133、SEQ ID NO:1172、SEQ ID NO:1341、SEQ ID NO:1354、SEQ ID NO:1367、SEQ ID NO:1432、SEQ ID NO:1445和SEQ ID NO:2174中所描绘；
(b)如SEQ ID NO:342、SEQ ID NO:366、SEQ ID NO:370、SEQ ID NO:344、SEQ IDNO:372、SEQ ID NO:368、SEQ ID NO:496、SEQ ID NO:497、SEQ ID NO:498、SEQ ID NO:499、SEQ ID NO:500、SEQ ID NO:508、SEQ ID NO:509、SEQ ID NO:510、SEQ ID NO:511、SEQ IDNO:512、SEQ ID NO:519、SEQ ID NO:520、SEQ ID NO:521、SEQ ID NO:522、SEQ ID NO:523、SEQ ID NO:524、SEQ ID NO:525、SEQ ID NO:526、SEQ ID NO:527、SEQ ID NO:528、SEQ IDNO:529、SEQ ID NO:530、SEQ ID NO:531、SEQ ID NO:532、SEQ ID NO:533、SEQ ID NO:534、SEQ ID NO:535、SEQ ID NO:536、SEQ ID NO:537、SEQ ID NO:538、SEQ ID NO:1016、SEQ IDNO:1029、SEQ ID NO:1042、SEQ ID NO:1081、SEQ ID NO:1107、SEQ ID NO:1120、SEQ IDNO:1250、SEQ ID NO:1263、SEQ ID NO:1276、SEQ ID NO:1289、SEQ ID NO:1302、SEQ IDNO:1654、SEQ ID NO:1667、SEQ ID NO:1901、SEQ ID NO:1914、SEQ ID NO:1940、SEQ IDNO:1953、SEQ ID NO:1966、SEQ ID NO:1979、SEQ ID NO:1992、SEQ ID NO:2005、SEQ IDNO:2018、SEQ ID NO:2031、SEQ ID NO:2044和SEQ ID NO:2057中所描绘；
(c)如SEQ ID NO:338、SEQ ID NO:354、SEQ ID NO:378、SEQ ID NO:356、SEQ IDNO:476、SEQ ID NO:477、SEQ ID NO:478、SEQ ID NO:479、SEQ ID NO:480、SEQ ID NO:481、SEQ ID NO:482、SEQ ID NO:483、SEQ ID NO:484、SEQ ID NO:501、SEQ ID NO:502、SEQ IDNO:503、SEQ ID NO:504、SEQ ID NO:505、SEQ ID NO:506、SEQ ID NO:517、SEQ ID NO:518、SEQ ID NO:1003、SEQ ID NO:1055、SEQ ID NO:1094、SEQ ID NO:1615、SEQ ID NO:1628、SEQ ID NO:1641、SEQ ID NO:1680、SEQ ID NO:1693、SEQ ID NO:1706、SEQ ID NO:1719、SEQ ID NO:1732、SEQ ID NO:1745、SEQ ID NO:1758、SEQ ID NO:1771和SEQ ID NO:1927中所描绘；
(d)如SEQ ID NO:352、SEQ ID NO:360、SEQ ID NO:388、SEQ ID NO:386、SEQ IDNO:340、SEQ ID NO:346、SEQ ID NO:374、SEQ ID NO:348、SEQ ID NO:390、SEQ ID NO:463、SEQ ID NO:464、SEQ ID NO:465、SEQ ID NO:466、SEQ ID NO:467、SEQ ID NO:468、SEQ IDNO:469、SEQ ID NO:470、SEQ ID NO:471、SEQ ID NO:472、SEQ ID NO:473、SEQ ID NO:474、SEQ ID NO:475、SEQ ID NO:488、SEQ ID NO:489、SEQ ID NO:490、SEQ ID NO:491、SEQ IDNO:513、SEQ ID NO:514、SEQ ID NO:515、SEQ ID NO:516、SEQ ID NO:540、SEQ ID NO:541、SEQ ID NO:542、SEQ ID NO:543、SEQ ID NO:977、SEQ ID NO:1068、SEQ ID NO:1146、SEQID NO:1159、SEQ ID NO:1185、SEQ ID NO:1198、SEQ ID NO:1211、SEQ ID NO:1224、SEQ IDNO:1237、SEQ ID NO:1315、SEQ ID NO:1328、SEQ ID NO:1380、SEQ ID NO:1393、SEQ IDNO:1406、SEQ ID NO:1419、SEQ ID NO:1469、SEQ ID NO:1478、SEQ ID NO:1485、SEQ IDNO:1494、SEQ ID NO:1501、SEQ ID NO:1508、SEQ ID NO:1519、SEQ ID NO:1526、SEQ IDNO:1533、SEQ ID NO:1542、SEQ ID NO:1549、SEQ ID NO:1558、SEQ ID NO:1565、SEQ IDNO:1784、SEQ ID NO:1797、SEQ ID NO:1810、SEQ ID NO:1823、SEQ ID NO:1836、SEQ IDNO:1849、SEQ ID NO:1862、SEQ ID NO:1875、SEQ ID NO:1888、SEQ ID NO:2070、SEQ IDNO:2083、SEQ ID NO:2096、SEQ ID NO:2109、SEQ ID NO:2122、SEQ ID NO:2135、SEQ IDNO:2148、SEQ ID NO:2161、SEQ ID NO:2187、SEQ ID NO:2200和SEQ ID NO:2213中所描绘；和
(e)如SEQ ID NO:376、SEQ ID NO:392、SEQ ID NO:358、SEQ ID NO:350、SEQ IDNO:507、SEQ ID NO:990、SEQ ID NO:1589和SEQ ID NO:1602中所描绘。
在本发明的抗体构建体的另一实施方式中，第一结合结构域包含选自下述VL区的VL区
(a)如SEQ ID NO:418、SEQ ID NO:420、SEQ ID NO:580、SEQ ID NO:581、SEQ IDNO:582、SEQ ID NO:587、SEQ ID NO:588、SEQ ID NO:589、SEQ ID NO:590、SEQ ID NO:1135、SEQ ID NO:1174、SEQ ID NO:1343、SEQ ID NO:1356、SEQ ID NO:1369、SEQ ID NO:1434、SEQ ID NO:1447和SEQ ID NO:2176中所描绘；
(b)如SEQ ID NO:398、SEQ ID NO:422、SEQ ID NO:426、SEQ ID NO:400、SEQ IDNO:428、SEQ ID NO:424、SEQ ID NO:591、SEQ ID NO:592、SEQ ID NO:593、SEQ ID NO:594、SEQ ID NO:595、SEQ ID NO:603、SEQ ID NO:604、SEQ ID NO:605、SEQ ID NO:606、SEQ IDNO:607、SEQ ID NO:614、SEQ ID NO:615、SEQ ID NO:616、SEQ ID NO:617、SEQ ID NO:618、SEQ ID NO:619、SEQ ID NO:620、SEQ ID NO:621、SEQ ID NO:622、SEQ ID NO:623、SEQ IDNO:624、SEQ ID NO:625、SEQ ID NO:626、SEQ ID NO:627、SEQ ID NO:628、SEQ ID NO:629、SEQ ID NO:630、SEQ ID NO:631、SEQ ID NO:632、SEQ ID NO:633、SEQ ID NO:1018、SEQ IDNO:1031、SEQ ID NO:1044、SEQ ID NO:1083、SEQ ID NO:1109、SEQ ID NO:1122、SEQ IDNO:1252、SEQ ID NO:1265、SEQ ID NO:1278、SEQ ID NO:1291、SEQ ID NO:1304、SEQ IDNO:1656、SEQ ID NO:1669、SEQ ID NO:1903、SEQ ID NO:1916、SEQ ID NO:1942、SEQ IDNO:1955、SEQ ID NO:1968、SEQ ID NO:1981、SEQ ID NO:1994、SEQ ID NO:2007、SEQ IDNO:2020、SEQ ID NO:2033、SEQ ID NO:2046和SEQ ID NO:2059中所描绘；
(c)如SEQ ID NO:394、SEQ ID NO:410、SEQ ID NO:434、SEQ ID NO:412、SEQ IDNO:571、SEQ ID NO:572、SEQ ID NO:573、SEQ ID NO:574、SEQ ID NO:575、SEQ ID NO:576、SEQ ID NO:577、SEQ ID NO:578、SEQ ID NO:579、SEQ ID NO:596、SEQ ID NO:597、SEQ IDNO:598、SEQ ID NO:599、SEQ ID NO:600、SEQ ID NO:601、SEQ ID NO:612、SEQ ID NO:613、SEQ ID NO:1005、SEQ ID NO:1057、SEQ ID NO:1096、SEQ ID NO:1617、SEQ ID NO:1630、SEQ ID NO:1643、SEQ ID NO:1682、SEQ ID NO:1695、SEQ ID NO:1708、SEQ ID NO:1721、SEQ ID NO:1734、SEQ ID NO:1747、SEQ ID NO:1760、SEQ ID NO:1773和SEQ ID NO:1929中所描绘；
(d)如SEQ ID NO:408、SEQ ID NO:416、SEQ ID NO:444、SEQ ID NO:442、SEQ IDNO:396、SEQ ID NO:402、SEQ ID NO:430、SEQ ID NO:404、SEQ ID NO:446、SEQ ID NO:558、SEQ ID NO:559、SEQ ID NO:560、SEQ ID NO:561、SEQ ID NO:562、SEQ ID NO:563、SEQ IDNO:564、SEQ ID NO:565、SEQ ID NO:566、SEQ ID NO:567、SEQ ID NO:568、SEQ ID NO:569、SEQ ID NO:570、SEQ ID NO:583、SEQ ID NO:584、SEQ ID NO:585、SEQ ID NO:586、SEQ IDNO:608、SEQ ID NO:609、SEQ ID NO:610、SEQ ID NO:611、SEQ ID NO:635、SEQ ID NO:636、SEQ ID NO:637、SEQ ID NO:638、SEQ ID NO:979、SEQ ID NO:1070、SEQ ID NO:1148、SEQID NO:1161、SEQ ID NO:1187、SEQ ID NO:1200、SEQ ID NO:1213、SEQ ID NO:1226、SEQ IDNO:1239、SEQ ID NO:1317、SEQ ID NO:1330、SEQ ID NO:1382、SEQ ID NO:1395、SEQ IDNO:1408、SEQ ID NO:1421、SEQ ID NO:1471、SEQ ID NO:1480、SEQ ID NO:1487、SEQ IDNO:1496、SEQ ID NO:1503、SEQ ID NO:1510、SEQ ID NO:1521、SEQ ID NO:1528、SEQ IDNO:1535、SEQ ID NO:1544、SEQ ID NO:1551、SEQ ID NO:1560、SEQ ID NO:1567、SEQ IDNO:1786、SEQ ID NO:1799、SEQ ID NO:1812、SEQ ID NO:1825、SEQ ID NO:1838、SEQ IDNO:1851、SEQ ID NO:1864、SEQ ID NO:1877、SEQ ID NO:1890、SEQ ID NO:2072、SEQ IDNO:2085、SEQ ID NO:2098、SEQ ID NO:2111、SEQ ID NO:2124、SEQ ID NO:2137、SEQ IDNO:2150、SEQ ID NO:2163、SEQ ID NO:2189、SEQ ID NO:2202和SEQ ID NO:2215中所描绘；和
(e)如SEQ ID NO:432、SEQ ID NO:448、SEQ ID NO:414、SEQ ID NO:406、SEQ IDNO:602、SEQ ID NO:992、SEQ ID NO:1591和SEQ ID NO:1604中所描绘。
本发明进一步提供本发明的抗体构建体的实施方式，其中第一结合结构域包含选自下述的VH区和VL区：
(1)如SEQ ID NO:362+418、SEQ ID NO:364+420、SEQ ID NO:485+580、SEQ ID NO:486+581、SEQ ID NO:487+582、SEQ ID NO:492+587、SEQ ID NO:493+588、SEQ ID NO:494+589、SEQ ID NO:495+590、SEQ ID NO:1133+1135、SEQ ID NO:1172+1174、SEQ ID NO:1341+1343、SEQ ID NO:1354+1356、SEQ ID NO:1367+1369、SEQ ID NO:1432+1434、SEQ ID NO:1445+1447和SEQ ID NO:2174+2176中所描绘的VH区与VL区的配对；
(2)如SEQ ID NO:342+398、SEQ ID NO:366+422、SEQ ID NO:370+426、SEQ ID NO:344+400、SEQ ID NO:372+428、SEQ ID NO:368+424、SEQ ID NO:496+591、SEQ ID NO:497+592、SEQ ID NO:498+593、SEQ ID NO:499+594、SEQ ID NO:500+595、SEQ ID NO:508+603、SEQ ID NO:509+604、SEQ ID NO:510+605、SEQ ID NO:511+606、SEQ ID NO:512+607、SEQID NO:519+614、SEQ ID NO:520+615、SEQ ID NO:521+616、SEQ ID NO:522+617、SEQ IDNO:523+618、SEQ ID NO:524+619、SEQ ID NO:525+620、SEQ ID NO:526+621、SEQ ID NO:527+622、SEQ ID NO:528+623、SEQ ID NO:529+624、SEQ ID NO:530+625、SEQ ID NO:531+626、SEQ ID NO:532+627、SEQ ID NO:533+628、SEQ ID NO:534+629、SEQ ID NO:535+630、SEQ ID NO:536+631、SEQ ID NO:537+632、SEQ ID NO:538+633、SEQ ID NO:1016+1018、SEQID NO:1029+1031、SEQ ID NO:1042+1044、SEQ ID NO:1081+1083、SEQ ID NO:1107+1109、SEQ ID NO:1120+1122、SEQ ID NO:1250+1252、SEQ ID NO:1263+1265、SEQ ID NO:1276+1278、SEQ ID NO:1289+1291、SEQ ID NO:1302+1304、SEQ ID NO:1654+1656、SEQ ID NO:1667+1669、SEQ ID NO:1901+1903、SEQ ID NO:1914+1916、SEQ ID NO:1940+1942、SEQ IDNO:1953+1955、SEQ ID NO:1966+1968、SEQ ID NO:1979+1981、SEQ ID NO:1992+1994、SEQID NO:2005+2007、SEQ ID NO:2018+2020、SEQ ID NO:2031+2033、SEQ ID NO:2044+2046和SEQ ID NO:2057+2059中所描绘的VH区与VL区的配对；
(3)如SEQ ID NO:338+394、SEQ ID NO:354+410、SEQ ID NO:378+434、SEQ ID NO:356+412、SEQ ID NO:476+571、SEQ ID NO:477+572、SEQ ID NO:478+573、SEQ ID NO:479+574、SEQ ID NO:480+575、SEQ ID NO:481+576、SEQ ID NO:482+577、SEQ ID NO:483+578、SEQ ID NO:484+579、SEQ ID NO:501+596、SEQ ID NO:502+597、SEQ ID NO:503+598、SEQID NO:504+599、SEQ ID NO:505+600、SEQ ID NO:506+601、SEQ ID NO:517+612、SEQ IDNO:518+613、SEQ ID NO:1003+1005、SEQ ID NO:1055+1057、SEQ ID NO:1094+1096、SEQ IDNO:1615+1617、SEQ ID NO:1628+1630、SEQ ID NO:1641+1643、SEQ ID NO:1680+1682、SEQID NO:1693+1695、SEQ ID NO:1706+1708、SEQ ID NO:1719+1721、SEQ ID NO:1732+1734、SEQ ID NO:1745+1747、SEQ ID NO:1758+1760、SEQ ID NO:1771+1773和SEQ ID NO:1927+1929中所描绘的VH区与VL区的配对；
(4)如SEQ ID NO:352+408、SEQ ID NO:360+416、SEQ ID NO:388+444、SEQ ID NO:386+442、SEQ ID NO:340+396、SEQ ID NO:346+402、SEQ ID NO:374+430、SEQ ID NO:348+404、SEQ ID NO:390+446、SEQ ID NO:463+558、SEQ ID NO:464+559、SEQ ID NO:465+560、SEQ ID NO:466+561、SEQ ID NO:467+562、SEQ ID NO:468+563、SEQ ID NO:469+564、SEQID NO:470+565、SEQ ID NO:471+566、SEQ ID NO:472+567、SEQ ID NO:473+568、SEQ IDNO:474+569、SEQ ID NO:475+570、SEQ ID NO:488+583、SEQ ID NO:489+584、SEQ ID NO:490+585、SEQ ID NO:491+586、SEQ ID NO:513+608、SEQ ID NO:514+609、SEQ ID NO:515+610、SEQ ID NO:516+611、SEQ ID NO:540+635、SEQ ID NO:541+636、SEQ ID NO:542+637、SEQ ID NO:543+638、SEQ ID NO:977+979、SEQ ID NO:1068+1070、SEQ ID NO:1146+1148、SEQ ID NO:1159+1161、SEQ ID NO:1185+1187、SEQ ID NO:1198+1200、SEQ ID NO:1211+1213、SEQ ID NO:1224+1226、SEQ ID NO:1237+1239、SEQ ID NO:1315+1317、SEQ ID NO:1328+1330、SEQ ID NO:1380+1382、SEQ ID NO:1393+1395、SEQ ID NO:1406+1408、SEQ IDNO:1419+1421、SEQ ID NO:1469+1471、SEQ ID NO:1478+1480、SEQ ID NO:1485+1487、SEQID NO:1494+1496、SEQ ID NO:1501+1503、SEQ ID NO:1508+1510、SEQ ID NO:1519+1521、SEQ ID NO:1526+1528、SEQ ID NO:1533+1535、SEQ ID NO:1542+1544、SEQ ID NO:1549+1551、SEQ ID NO:1558+1560、SEQ ID NO:1565+1567、SEQ ID NO:1784+1786、SEQ ID NO:1797+1799、SEQ ID NO:1810+1812、SEQ ID NO:1823+1825、SEQ ID NO:1836+1838、SEQ IDNO:1849+1851、SEQ ID NO:1862+1864、SEQ ID NO:1875+1877、SEQ ID NO:1888+1890、SEQID NO:2070+2072、SEQ ID NO:2083+2085、SEQ ID NO:2096+2098、SEQ ID NO:2109+2111、SEQ ID NO:2122+2124、SEQ ID NO:2135+2137、SEQ ID NO:2148+2150、SEQ ID NO:2161+2163、SEQ ID NO:2187+2189、SEQ ID NO:2200+2202和SEQ ID NO:2213+2215中所描绘的VH区与VL区的配对；和
(5)如SEQ ID NO:376+432、SEQ ID NO:392+448、SEQ ID NO:358+414、SEQ ID NO:350+406、SEQ ID NO:507+602、SEQ ID NO:990+992、SEQ ID NO:1589+1591和SEQ ID NO:1602+1604中所描绘的VH区与VL区的配对。
在本发明的另一实施方式中，抗体构建体呈选自(scFv)2、(单结构域mAb)2、scFv-单结构域mAb、双抗体及其寡聚物的形式。
在优选实施方式中，第一结合结构域包含选自下述的氨基酸序列
(a)如SEQ ID NO:117、SEQ ID NO:1137、SEQ ID NO:1176、SEQ ID NO:1345、SEQID NO:1358、SEQ ID NO:1371、SEQ ID NO:1436、SEQ ID NO:1449和SEQ ID NO:2178中所描绘；
(b)如SEQ ID NO:1020、SEQ ID NO:1033、SEQ ID NO:1046、SEQ ID NO:1085、SEQID NO:1111、SEQ ID NO:1124、SEQ ID NO:1254、SEQ ID NO:1267、SEQ ID NO:1280、SEQ IDNO:1293、SEQ ID NO:1306、SEQ ID NO:1658、SEQ ID NO:1671、SEQ ID NO:1905、SEQ IDNO:1918、SEQ ID NO:1944、SEQ ID NO:1957、SEQ ID NO:1970、SEQ ID NO:1983、SEQ IDNO:1996、SEQ ID NO:2009、SEQ ID NO:2022、SEQ ID NO:2035、SEQ ID NO:2048和SEQ IDNO:2061中所描绘；
(c)如SEQ ID NO:1007、SEQ ID NO:1059、SEQ ID NO:1098、SEQ ID NO:1619、SEQID NO:1632、SEQ ID NO:1645、SEQ ID NO:1684、SEQ ID NO:1697、SEQ ID NO:1710、SEQ IDNO:1723、SEQ ID NO:1736、SEQ ID NO:1749、SEQ ID NO:1762、SEQ ID NO:1775和SEQ IDNO:1931中所描绘；
(d)如SEQ ID NO:981、SEQ ID NO:1072、SEQ ID NO:1150、SEQ ID NO:1163、SEQID NO:1189、SEQ ID NO:1202、SEQ ID NO:1215、SEQ ID NO:1228、SEQ ID NO:1241、SEQ IDNO:1319、SEQ ID NO:1332、SEQ ID NO:1384、SEQ ID NO:1397、SEQ ID NO:1410、SEQ IDNO:1423、SEQ ID NO:1473、SEQ ID NO:1482、SEQ ID NO:1489、SEQ ID NO:1498、SEQ IDNO:1505、SEQ ID NO:1512、SEQ ID NO:1523、SEQ ID NO:1530、SEQ ID NO:1537、SEQ IDNO:1546、SEQ ID NO:1553、SEQ ID NO:1562、SEQ ID NO:1569、SEQ ID NO:1788、SEQ IDNO:1801、SEQ ID NO:1814、SEQ ID NO:1827、SEQ ID NO:1840、SEQ ID NO:1853、SEQ IDNO:1866、SEQ ID NO:1879、SEQ ID NO:1892、SEQ ID NO:2074、SEQ ID NO:2087、SEQ IDNO:2100、SEQ ID NO:2113、SEQ ID NO:2126、SEQ ID NO:2139、SEQ ID NO:2152、SEQ IDNO:2165、SEQ ID NO:2191、SEQ ID NO:2204和SEQ ID NO:2217中所描绘；和
(e)如SEQ ID NO:994、SEQ ID NO:1593和SEQ ID NO:1606中所描绘。
在本发明的抗体构建体的另一实施方式中，第二结合结构域能够结合于人类和普通狨(Callithrix jacchus)、棉顶狨(Saguinus Oedipus)或松鼠猴(Saimiri sciureus)CD3ε。
在优选实施方式中，本发明的抗体构建体具有选自下述的氨基酸序列
(a)如SEQ ID NO:1138、SEQ ID NO:1177、SEQ ID NO:1346、SEQ ID NO:1359、SEQID NO:1372、SEQ ID NO:1437、SEQ ID NO:1450和SEQ ID NO:2179中所描绘；
(b)如SEQ ID NO:1021、SEQ ID NO:1034、SEQ ID NO:1047、SEQ ID NO:1086、SEQID NO:1112、SEQ ID NO:1125、SEQ ID NO:1255、SEQ ID NO:1268、SEQ ID NO:1281、SEQ IDNO:1294、SEQ ID NO:1307、SEQ ID NO:1659、SEQ ID NO:1672、SEQ ID NO:1906、SEQ IDNO:1919、SEQ ID NO:1945、SEQ ID NO:1958、SEQ ID NO:1971、SEQ ID NO:1984、SEQ IDNO:1997、SEQ ID NO:2010、SEQ ID NO:2023、SEQ ID NO:2036、SEQ ID NO:2049和SEQ IDNO:2062中所描绘；
(c)如SEQ ID NO:1008、SEQ ID NO:1060、SEQ ID NO:1099、SEQ ID NO:1620、SEQID NO:1633、SEQ ID NO:1646、SEQ ID NO:1685、SEQ ID NO:1698、SEQ ID NO:1711、SEQ IDNO:1724、SEQ ID NO:1737、SEQ ID NO:1750、SEQ ID NO:1763、SEQ ID NO:1776和SEQ IDNO:1932中所描绘；
(d)如SEQ ID NO:982、SEQ ID NO:1073、SEQ ID NO:1151、SEQ ID NO:1164、SEQID NO:1190、SEQ ID NO:1203、SEQ ID NO:1216、SEQ ID NO:1229、SEQ ID NO:1242、SEQ IDNO:1320、SEQ ID NO:1333、SEQ ID NO:1385、SEQ ID NO:1398、SEQ ID NO:1411、SEQ IDNO:1424、SEQ ID NO:1474、SEQ ID NO:1475、SEQ ID NO:1476、SEQ ID NO:1483、SEQ IDNO:1490、SEQ ID NO:1491、SEQ ID NO:1492、SEQ ID NO:1499、SEQ ID NO:1506、SEQ IDNO:1513、SEQ ID NO:1514、SEQ ID NO:1515、SEQ ID NO:1516、SEQ ID NO:1517、SEQ IDNO:1524、SEQ ID NO:1531、SEQ ID NO:1538、SEQ ID NO:1539、SEQ ID NO:1540、SEQ IDNO:1547、SEQ ID NO:1554、SEQ ID NO:1555、SEQ ID NO:1556、SEQ ID NO:1563、SEQ IDNO:1570、SEQ ID NO:1571、SEQ ID NO:1572、SEQ ID NO:1573、SEQ ID NO:1574、SEQ IDNO:1575、SEQ ID NO:1576、SEQ ID NO:1577、SEQ ID NO:1578、SEQ ID NO:1579、SEQ IDNO:1580、SEQ ID NO:1581、SEQ ID NO:1789、SEQ ID NO:1802、SEQ ID NO:1815、SEQ IDNO:1828、SEQ ID NO:1841、SEQ ID NO:1854、SEQ ID NO:1867、SEQ ID NO:1880、SEQ IDNO:1893、SEQ ID NO:2075、SEQ ID NO:2088、SEQ ID NO:2101、SEQ ID NO:2114、SEQ IDNO:2127、SEQ ID NO:2140、SEQ ID NO:2153、SEQ ID NO:2166、SEQ ID NO:2192、SEQ IDNO:2205和SEQ ID NO:2218至2228中所描绘；和
(e)如SEQ ID NO:995、SEQ ID NO:1594和SEQ ID NO:1607中所描绘。
本发明进一步提供编码本发明的抗体构建体的核酸序列。
此外，本发明提供包含本发明的核酸序列的载体。此外，本发明提供用本发明的核酸序列转化或转染的宿主细胞。
在另一实施方式中，本发明提供用于产生本发明的抗体构建体的方法，所述方法包括在允许本发明的抗体构建体的表达的条件下培养本发明的宿主细胞和从培养物回收所产生的抗体构建体。
此外，本发明提供药物组合物，其包含本发明的抗体构建体或根据本发明的方法产生的抗体构建体。
在一个实施方式中，本发明提供本发明的抗体构建体或根据本发明的方法产生的抗体构建体，其用于预防、治疗或改善黑素瘤疾病或转移性黑素瘤疾病。
本发明还提供用于治疗或改善黑素瘤疾病或转移性黑素瘤疾病的方法，所述方法包括给有此需要的受试者施用本发明的抗体构建体或根据本发明的方法产生的抗体构建体的步骤。
在本发明的使用方法的优选实施方式中，黑素瘤疾病或转移性黑素瘤疾病系选自浅表性扩散黑素瘤、恶性雀斑样痣、恶性雀斑样痣黑素瘤、肢端雀斑样痣黑素瘤和结节性黑素瘤。
在另一实施方式中，本发明提供试剂盒，其包含本发明的抗体构建体或根据本发明的方法产生的抗体构建体、本发明的载体和/或本发明的宿主细胞。
附图说明
图1：
图1描绘Colo-699细胞的细胞活力数据，所述Colo-699细胞已用完全人类抗CDH19抗体和高浓度的山羊抗人类Fc单价Fab与DM1的缀合物(DM1-Fab)以药物-抗体比率(DAR)(～1.3)进行处理。
图2：
图2描绘针对来自Colo-699分析法的平均细胞活力数据标绘的来自CHL-1分析法的平均细胞活力数据。
图3：
图3示出转移性和原发性黑素瘤样品中CDH19 mRNA的相对表达。
图4：
图4示出通过IHC的人类肿瘤样品中CDH19蛋白质的表达。
图5：
图5示出用于鉴别模型系统的通过流式细胞术和IHC的肿瘤细胞系分析结果，其中基于细胞表面上存在的CDH19受体的数目，CDH19表达与人类肿瘤类似。
图6：
所示细胞系上CDH19/CD3双特异性抗体的FACS分析：
1)未转染的L1.2，2)用人类CDH19稳定转染的L1.2细胞，3)黑素瘤细胞系CHL-1，4)黑素瘤细胞系A2058，5)人类CD3阳性人类T细胞系HBP-ALL，6)猕猴T细胞系4119LnPx。阴性对照[1)至6)]：不含先前CDH19/CD3双特异性抗体的检测抗体。
图7：
如48小时基于FACS的细胞毒性分析法中测量的CDH19/CD3双特异性抗体的细胞毒活性。效应细胞：未受刺激的人类PBMC。靶细胞：如所示。效应细胞与靶细胞(E:T)比率：10:1。
图8：
通过CDH19 BiTE 2G6的施用进行的Colo699细胞的肿瘤生长体内抑制。双特异性抗体构建体在0.5mg/kg剂量下抑制肿瘤生长。
图9：
通过CDH19 BiTE 2G6的施用进行的CHL-1细胞的肿瘤生长体内抑制。双特异性抗体构建体在0.5mg/kg剂量下抑制肿瘤生长。
图10：
如48小时基于成像的细胞毒性分析法中测量的CDH19/CD3双特异性抗体的细胞毒活性。效应细胞：未受刺激的人类T细胞。靶细胞：如所示。效应细胞与靶细胞(E:T)比率：10:1。
图11：
层析图IMAC捕捉和洗脱CH19 2G6 302×I2C SA21
在CDH19 BiTE抗体的纯化期间获得的典型IMAC洗脱概况。红线表示254nm下的吸收，蓝线表示280nm下的吸收。棕线表示传导性(conductivity)。1-捕获。2-预先洗脱(pre-elution)50mM咪唑。3.BiTE洗脱500mM咪唑
图12：
层析图Protein_A捕获和洗脱CH19 2G6 302×F12Q
在CDH19 BiTE抗体的纯化期间获得的典型Protein_A洗脱概况。红线表示254nm下的吸收，蓝线表示280nm下的吸收。棕线表示传导性。绿线表示所施用的梯度百分比。1-捕获。2–BiTE洗脱
图13：
CDH19 BiTE抗体2G6 302×I2C SA21的SEC洗脱概况
在CDH19 BiTE抗体的纯化期间获得的典型SEC洗脱概况。标示对应于单体和二聚体BiTE抗体同种型的蛋白峰值。LMW＝低分子量。红线表示254nm下的吸收，蓝线表示280nm下的吸收。棕线表示传导性。1-SEC排斥体积中无BiTE聚集体。2.BiTE二聚体。3.BiTE单体。4.低分子量污染物和盐
图14：
CDH19 BiTE单体CH19 2G6 302×I2C SA21的还原型SDS PAGE分析(左侧)和分子量标记物Novex Sharp蛋白质标准(Life Technologies)。
图15：
HP-SEC层析图表明在37℃下储存七天之后，CDH19 BiTE CH19 2G6 302×I2CSA21的洗脱。粉红线表示210nm波长下的光吸收。棕线表示传导性。
1.BiTE二聚体。2.BiTE单体
图16：
HP-SEC层析图表明在三次冷冻/解冻循环之后，CDH19 BiTE CH19 2G6 302×I2CSA21的洗脱。粉红线表示210nm波长下的光吸收。棕线表示传导性。1.BiTE单体
图17：
CDH19 BiTE CH19 2G6 302×I2C SA21的洗脱的CatIEX层析图。蓝线表示280nm下的光吸收。红线表示254nm下的光吸收。
图18：
CDH19 BiTE CH19 2G6 302×I2C SA21的HIC洗脱概况。蓝线表示280nm下的光吸收。红线表示254nm下的光吸收。棕线表示传导性。
图19：
所示细胞系上CDH19/CD3双特异性抗体的FACS分析：1)用人类CDH19稳定转染的HEK293细胞，2)人类CD3阳性人类T细胞系HBP-ALL；阴性对照[1)和2)]：不含先前CDH19/CD3双特异性抗体细胞培养物上清液的检测抗体。
图20：
如18小时基于铬释放的细胞毒性分析法中测量的CDH19/CD3双特异性抗体的细胞毒活性。效应细胞：受刺激的人类CD8+T细胞。靶细胞：用人类CDH19转染的HEK293。效应细胞与靶细胞(E:T)比率：10:1。
具体实施方式
定义：
必须注意的是，如本文中所用，除非上下文另有明确说明，否则单数形式“一个”、“一种”和“该/所述”包括复数指代。因此，举例而言，对“一种试剂”的指代包括此类不同试剂中的一或多种，且对“所述方法”的指代包括对本领域普通技术人员已知的等效步骤和方法的指代，所述等效步骤和方法可修改或取代本文中所描述的方法。
除非另有说明，否则一系列元素前的术语“至少”应理解为指代该系列中的每一个元素。本领域技术人员将认识到或能够仅使用常规实验确定本文中所描述的本发明的特定实施方式的许多等效物。此类等效物意欲由本发明涵盖。
本文中使用的术语“和/或”均包括“和”、“或”和“由所述术语连接的元素的所有或任何其他组合”的含义。
如本文中所用的术语“约/大约”意为在给定值或范围的±20％内，优选在±15％内，更优选在±10％内，且最优选在±5％内。
除非上下文另有需要，否则本说明书和下文的权利要求书全文中，词语“包含”和变体应理解为意为涵盖所述整数或步骤或者整数组或步骤组而不排除任何其他整数或步骤或者整数组或步骤组。当在本文中使用时，术语“包含”可由术语“含有”或“包括”取代，或当在本文中使用时，有时可由术语“具有”取代。
当在本文中使用时，“由...组成”不包括所要求保护的元素中未说明的任何元素、步骤或成分。当在本文中使用时，“基本上由...组成”不排除不会实质上影响权利要求的基本和新颖特征的材料或步骤。
在本文中的每一个实施例中，术语“包含”、“基本上由...组成”和“由...组成”中的任一者均可由其他两个术语中的任一者替换。
术语“抗体”的定义包括诸如单克隆、嵌合、单链、人源化和人类抗体以及抗体片段(尤其例如Fab片段)的实施方式。抗体片段或衍生物进一步包含F(ab')2、Fv、scFv片段或单结构域抗体诸如结构域抗体或纳米抗体、包含仅一个可变结构域(其可为VHH、VH或VL)的单可变结构域抗体或免疫球蛋白单可变结构域，其独立于其他V区或结构域而特异性结合抗原或表位；参见例如Harlow和Lane(1988)和(1999)，在上述引文中；Kontermann和Dübel,Antibody Engineering,Springer,第2版2010和Little,Recombinant Antibodies forImmunotherapy,Cambridge University Press 2009。该免疫球蛋白单可变结构域不仅涵盖分离的抗体单可变结构域多肽，还涵盖较大的多肽，其包含抗体单可变结构域多肽序列的一或多个单体。
与此定义一致，术语抗体的所有上述实施方式均可归入术语“抗体构建体”中。所述术语还包括双抗体或双亲和性重靶向(DART)抗体。此外涵盖(双特异性)单链双抗体、串联双抗体(Tandab's)、由如下结构例示的“微型抗体”：(VH-VL-CH3)2、(scFv-CH3)2或(scFv-CH3-scFv)2，“Fc DART”抗体和“IgG DART”抗体和多抗体(multibody)，诸如三抗体(triabody)。免疫球蛋白单可变结构域不仅涵盖分离的抗体单可变结构域多肽，还涵盖较大的多肽，其包含抗体单可变结构域多肽序列的一或多个单体。
多种操作程序是本领域已知的且可用于产生此类抗体构建体(抗体和/或片段)。因此，(抗体)衍生物可由肽模拟物产生。此外，所描述的用于产生单链抗体的技术(尤其参见美国专利4,946,778,Kontermann和Dübel(2010),在上述引文中，和Little(2009),在上述引文中)可经修改以产生对所选多肽具有特异性的单链抗体。并且，可使用转基因动物表达对本发明的多肽和融合蛋白质具有特异性的人源化抗体。对于单克隆抗体的制备，可使用任何提供由连续细胞系培养物产生的抗体的技术。此类技术的实例包括杂交瘤技术(
Figure BDA0000809210010000381
和Milstein Nature 256(1975),495-497)、三源杂交瘤技术、人类B细胞杂交瘤技术(Kozbor,Immunology Today 4(1983),72)和用于产生人类单克隆抗体的EBV-杂交瘤技术(Cole等人,Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy,Alan R.Liss,Inc.(1985),77-96)。BlAcore系统中使用的表面等离子共振可用于增加结合于靶多肽(诸如CD3ε)的表位的噬菌体抗体的效率(Schier,Human Antibodies Hybridomas 7(1996),97-105；Malmborg,J.Immunol.Methods 183(1995),7-13)。本发明的上下文中还涵盖的是术语“抗体”包含抗体构建体，该抗体构建体可在如下文所描述的宿主中表达，例如可尤其用病毒或质粒载体转染和/或转导的抗体构建体。
此外，如本发明中使用的术语“抗体”还涉及本文中所描述的抗体的衍生物或变体，其显示与所描述的抗体相同的特异性。
当在本文中使用时，术语“抗原结合结构域”、“抗原结合片段”和“抗体结合区”是指抗体分子的一部分，其包含负责抗体与抗原之间的特异性结合的氨基酸。由抗体特异性识别和结合的抗原部分称为如上文所描述的“表位”。如上文所提及，抗原结合结构域可典型地包含抗体轻链可变区(VL)和抗体重链可变区(VH)；然而，其无需同时包含该两者。举例而言，Fd片段具有两个VH区且通常保留完整抗原结合结构域的一些抗原结合功能。抗体的抗原-结合片段的实例包括(1)Fab片段，其为具有VL、VH、CL和CH1结构域的单价片段；(2)F(ab')2片段，其为在绞链区具有两个由二硫键连接的Fab片段的二价片段；(3)Fd片段，其具有两个VH和CH1结构域；(4)Fv片段，其具有抗体的单臂的VL和VH结构域，(5)dAb片段(Ward等人,(1989)Nature 341:544-546)，其具有VH结构域；(6)分离的互补决定区(CDR)，和(7)单链Fv(scFv)。尽管Fv片段的两个结构域VL和VH是由独立基因编码，但它们可使用重组型方法通过合成连接物相连，该合成连接物使它们能够成为单一蛋白质链，在该单一蛋白质链中VL区与VH区配对以形成单价分子(称为单链Fv(scFv)；参见例如Huston等人(1988)Proc.Natl.Acad.Sci USA 85:5879-5883)。这些抗体片段使用本领域技术人员已知的常规技术获得，且片段的功能以与完整抗体相同的方式评估。
如本文中所用的术语“单克隆抗体”是指自基本上均质的抗体的群获得的抗体，即除可少量存在的可能天然存在的突变和/或翻译后修饰(例如异构化、酰胺化)以外，构成该群的各个抗体为相同的。单克隆抗体具有针对单一抗原位点的高特异性。此外，与典型地包括针对不同决定簇(表位)的不同抗体的常规(多克隆)抗体制备物相反，各单克隆抗体针对抗原上的单一决定簇。除其特异性以外，单克隆抗体由于它们由未受其他免疫球蛋白污染的杂交瘤培养物合成而是有利的。修饰语“单克隆”表示由基本上均质的抗体的群获得的抗体的特性，且不应理解为需要任何特定方法产生该抗体。举例而言，根据本发明使用的单克隆抗体可通过首先由Kohler等人,Nature,256:495(1975)描述的杂交瘤方法产生，或可通过重组DNA方法(参见例如美国专利第4,816,567号)产生。还可例如使用Clackson等人,Nature,352:624-628(1991)和Marks等人,J.Mol.Biol.,222:581-597(1991)中描述的技术从噬菌体抗体文库分离“单克隆抗体”。
术语“人类抗体”包括具有与本领域已知的人类胚系免疫球蛋白序列基本上对应的可变区和恒定区的抗体，包括例如由Kabat等人(参见，Kabat等人(1991),在上述引文中)描述的抗体。本发明的人类抗体可包括并非由人类胚系免疫球蛋白序列编码的氨基酸残基(例如通过体外随机或位点特异性诱变或通过体内体细胞突变引入的突变)，例如在CDR中且特别在CDR3中。人类抗体可具有至少一个、两个、三个、四个、五个或更多个由并非由人类胚系免疫球蛋白序列编码的氨基酸残基替换的位置。强调的是，如本文中所用的人类抗体的定义还涵盖完全人类抗体，其仅包括抗体的非人工和/或遗传改变的人类序列，如可通过使用利用诸如Xenomice的系统的技术得到的抗体。
“抗体变体”的实例包括非人类抗体的人源化变体、“亲和力成熟”抗体(参见例如Hawkins等人J.Mol.Biol.254,889-896(1992)和Lowman等人,Biochemistry 30,10832-10837(1991))和具有经改变的效应子功能的抗体突变体(参见例如美国专利5,648,260,Kontermann和Dübel(2010),在上述引文中和Little(2009),在上述引文中)。
如本文中所用，“体外产生的抗体”是指其中所有或部分可变区(例如至少一个CDR)在非免疫细胞选择(例如体外噬菌体展示、蛋白质芯片或任何其他可测试候选序列结合于抗原的能力的方法)中产生的抗体。因此，此术语优选不包括由免疫细胞中的基因组重组产生的序列。
VH与VL的配对一起形成单一抗原结合位点。将最靠近VH的CH结构域指定为CH1。各L链通过一个共价二硫键连接至H链，而取决于H链同种型，两个H链通过一或多个二硫键彼此连接。VH和VL结构域由称为框架区的四个相对保存的序列区域(FR1、FR2、FR3和FR4)组成，该框架区形成三个高变序列区域(互补决定区，CDR)的骨架。CDR含有负责抗体与抗原的特定相互作用的残基中的大部分。CDR称为CDR1、CDR2和CDR3。因此，将重链上的CDR成分称为H1、H2和H3，而将轻链上的CDR成分称为L1、L2和L3。
术语“可变”是指免疫球蛋白结构域中显示序列可变性且与确定特定抗体的特异性和结合亲和力有关的部分(即“可变结构域”)。可变性在抗体的整个可变结构域中并非均匀分布；其集中于各重链和轻链可变区的子结构域中。这些子结构域称为“高变”区或“互补决定区“”(CDR)。可变结构域的保存性更高(即非高变)的部分称为“框架”区(FRM)。天然存在的重链和轻链的可变结构域各自包含四个FRM区，其主要采取由三个高变区连接的β片构型，该三个高变区形成连接β片结构的环且在一些情况下形成β片结构的一部分。各链中的高变区通过FRM紧密结合在一起且与来自其他链的高变区一起促进抗原结合位点的形成(参见Kabat等人，在上述引文中)。恒定结构域不与抗原结合直接相关，但表现各种效应子功能，诸如抗体依赖性、细胞介导的细胞毒性和补体活化。
术语“CDR”和其复数“CDRs”是指互补决定区(CDR)，三个互补决定区组成轻链可变区的结合特性(CDRL1、CDRL2和CDRL3)且三个互补决定区组成重链可变区的结合特性(CDRH1、CDRH2和CDRH3)。CDR促进抗体分子的功能活性且由包含骨架区或框架区的氨基酸序列分开。精确定义的CDR边界和长度视不同分类和编号系统而定。因此可通过Kabat、Chothia、接触型或任何其他边界定义(包括本文中所描述的编号系统)对CDR进行指代。尽管边界不同，但这些系统中的每一者在组成可变序列内的所谓的“高变区”的部分中均具有一定程度的重叠。因此，相对于相邻框架区，根据这些系统的CDR定义可在长度和边界区域方面不同。参见例如Kabat、Chothia和/或MacCallum(Kabat等人，在上述引文中；Chothia等人,J.Mol.Biol,1987,196:901；和MacCallum等人,J.MoI.Biol,1996,262:732)。然而，优选根据所谓的Kabat系统的编号。轻链的CDR3和特别是重链的CDR3可组成轻链和重链可变区内抗原结合的最重要的决定簇。在一些抗体构建体中，重链CDR3似乎组成抗原与抗体之间的主要接触区域。可使用仅CDR3变化的体外选择方案以改变抗体的结合性质或确定哪些残基有助于抗原的结合。
“基本上由...组成”意为氨基酸序列与所述SEQ ID NO:序列相比，约1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％或15％可发生变化，且仍保留本文中所描述的生物活性。
在一些实施方式中，本发明的抗体构建体为分离的蛋白质或基本上纯的蛋白质。“分离的”蛋白质不含至少一些在其自然状态下通常相结合的物质，例如构成给定样品中全部蛋白质的至少约5重量％或至少约50重量％。应理解，取决于环境，分离的蛋白质可占总蛋白质含量的5重量％至99.9重量％。举例而言，可通过使用可诱导启动子或高表打启动子使得以增加的浓度水平产生蛋白质来产生显著较高浓度的蛋白质。该定义包括在本领域已知的多种生物体和/或宿主细胞中产生抗原结合蛋白质。
对于氨基酸序列，使用本领域已知的标准技术确定序列同一性和/或相似性，包括(但不限于)Smith和Waterman,1981,Adv.Appl.Math.2:48的局部序列同一性算法、Needleman和Wunsch,1970,J.Mol.Biol.48:443的序列同一性比对算法、Pearson和Lipman,1988,Proc.Nat.Acad.Sci.U.S.A.85:2444的相似性检索方法、这些算法的计算机化实施(Wisconsin Genetics Software Package,Genetics Computer Group,575 ScienceDrive,Madison,Wis.中的GAP、BESTFIT、FASTA和TFASTA)、由Devereux等人,1984,Nucl.Acid Res.12:387-395描述的最优选拟合序列程序，优选使用缺省设定，或通过检验。优选地，基于以下参数通过FastDB计算同一性百分比：失配罚分为1；间隙罚分为1；间隙尺寸罚分为0.33；和接合罚分为30，“Current Methods in Sequence Comparison andAnalysis”Macromolecule Sequencing and Synthesis,Selected Methods andApplications,第127-149页(1988),Alan R.Liss,Inc.。
适用算法的实例为PILEUP。PILEUP使用进行性逐对比对从一组相关序列产生多重序列比对。还可标绘树形图，其显示用于产生比对的成簇关系。PILEUP使用Feng和Doolittle,1987,J.Mol.Evol.35:351-360的进行性比对方法的简化形式；该方法与由Higgins和Sharp,1989,CABIOS 5:151-153所描述的方法类似。适用的PILEUP参数包括缺省间隙权数为3.00、缺省间隙长度权数为0.10和加权端隙。
适用算法的另一实例为BLAST算法，描述于：Altschul等人,1990,J.Mol.Biol.215:403-410；Altschul等人,1997,Nucleic Acids Res.25:3389-3402；和Karin等人,1993,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.90:5873-5787中。尤其适用的BLAST程序为WU-BLAST-2程序，其从Altschul等人,1996,Methods in Enzymology 266:460-480获得。WU-BLAST-2使用若干搜索参数，其中大部分设定为缺省值。通过以下值设定可调整参数：重迭间隔＝1，重迭部分＝0.125，字阈值(T)＝II。HSP S和HSP S2参数为动态值且由程序本身取决于特定序列的组成和特定数据库(正针对其搜索相关序列)的组成而产生；然而，可调节该值以增加灵敏性。
另一种适用算法为间隙BLAST，如由Altschul等人,1993,Nucl.Acids Res.25:3389-3402所报导。间隙BLAST使用BLOSUM-62取代分数；阈值T参数设定为9；使用二次打击方法触发无间隙扩展，电荷间隙长度k(使用10+k)；Xu设定为16，且Xg设定为40以用于数据库搜索阶段且设定为67以用于算法的输出阶段。通过对应于约22个位的分数来触发间隙比对。
通常，各个变体CDR与本文中描述的序列之间的氨基酸同源性、相似性或同一性为至少80％，且更典型地优选为更高的同源性或同一性，如至少85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％和几乎100％。以类似方式，相对于本文中鉴别的结合蛋白质的核酸序列的“核酸序列同一性百分比(％)”定义为候选序列中与抗原结合蛋白质的编码序列中的核苷酸残基相同的核苷酸残基的百分比。特定方法使用WU-BLAST-2的BLASTN模块(设定成缺省参数)，其中重叠间隔和重叠部分分别设定为1和0.125。
通常，编码各个变体CDR的核苷酸序列与本文中描述的核苷酸序列之间的核酸序列同源性、相似性或同一性为至少80％，且更典型地优选为更高的同源性或同一性，如至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％，和几乎100％。
因此，“变体CDR”为这样一种CDR：其与本发明的亲本CDR具有指定同源性、相似性或同一性，且共享生物功能，包括(但不限于)亲本CDR的特异性和/或活性的至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％。
尽管预先确定用于引入氨基酸序列变化的位点或区域，但无需预先确定突变本身。举例而言，为了优化给定位点处突变的效能，可在靶密码子或区域处进行随机诱变且针对所需活性的最优组合来筛选表达的抗原结合蛋白质CDR变体。用于在具有已知序列的DNA中的预定位点处产生置换突变的技术是熟知的，例如M13引物诱变和PCR诱变。突变体的筛选使用抗原结合蛋白质活性的分析法(诸如CDH19结合)进行。
术语“氨基酸”或“氨基酸残基”典型地是指具有本领域所识别的定义的氨基酸，诸如选自下述的氨基酸：丙氨酸(Ala或A)；精氨酸(Arg或R)；天冬酰胺(Asn或N)；天冬氨酸(Asp或D)；半胱氨酸(Cys或C)；谷氨酰胺(Gln或Q)；谷氨酸(Glu或E)；甘氨酸(Gly或G)；组氨酸(His或H)；异亮氨酸(He或I)：亮氨酸(Leu或L)；赖氨酸(Lys或K)；甲硫氨酸(Met或M)；苯丙氨酸(Phe或F)；脯氨酸(Pro或P)；丝氨酸(Ser或S)；苏氨酸(Thr或T)；色氨酸(Trp或W)；酪氨酸(Tyr或Y)；和缬氨酸(VaI或V)，但也可根据需要使用经修饰的、合成的或稀有的氨基酸。通常，氨基酸可分组为具有非极性侧链(例如Ala、Cys、He、Leu、Met、Phe、Pro、Val)；带负电荷侧链(例如Asp、Glu)；带正电荷侧链(例如Arg、His、Lys)；或不带电荷极性侧链(例如Asn、Cys、Gln、Gly、His、Met、Phe、Ser、Thr、Trp和Tyr)。
当在本文中使用时，术语“高变区”(也称为“互补决定区”或CDR)是指抗体的氨基酸残基，其(通常为具有极端序列可变性的三个或四个短区)位于形成抗原结合位点的免疫球蛋白的V区结构域内且为抗原特异性的主要决定簇。存在至少两种用于鉴别CDR残基的方法：(1)基于跨物种序列可变性的方法(即Kabat等人,在上述引文中)；和(2)基于抗原-抗体复合物的结晶研究的方法(Chothia,C.等人,J.Mol.Biol.196:901-917(1987))。然而，就两种残基鉴别技术定义重叠区域而非相同区域而言，它们可经组合以定义杂合CDR。然而，通常，优选根据所谓的Kabat(编号)系统鉴别CDR残基。
术语“框架区”是指本领域识别的抗体可变区中存在于分歧性更高的(即高变)CDR之间的部分。此类框架区典型地称为框架1至4(FR1、FR2、FR3和FR4)且提供用于在三维空间中呈现六个CDR(三个来自重链且三个来自轻链)的骨架，以形成抗原结合表面。
典型地，CDR形成可分类为正则结构的环结构。术语“正则结构”是指由抗原结合(CDR)环采用的主链构型。由比较性结构研究已发现，六种抗原结合环中的五种仅具有受限制的可用构型谱系。各正则结构可由多肽主结构的扭转角表征。因此，尽管大部分环中具有高氨基酸序列可变性，但抗体之间的对应的环可具有极类似的三维结构(Chothia和Lesk,J.Mol.Biol.,1987,196:901；Chothia等人,Nature,1989,342:877；Martin和Thornton,J.Mol.Biol,1996,263:800，其各以全文引用的方式并入本文中)。此外，所采用的环结构与围绕其的氨基酸序列之间存在某种关系。通过环的长度和环内以及保守性框架内(即环外)关键位置处驻留的氨基酸残基来确定特定正则类别的构型。因此可基于是否存在这些关键氨基酸残基来进行对特定正则类别的指定。术语“正则结构”还可包括如抗体的线性序列的考虑因素，例如由Kabat(Kabat等人，在上述引文中)编目。Kabat编号方案(系统)为广泛采用的以一致方式对抗体可变结构域的氨基酸残基进行编号的标准且还如本文中其他地方提及，其为用于本发明的优选方案。也可使用其他结构考虑因素确定抗体的正则结构。举例而言，那些未由Kabat编号完全反映的差异可由Chothia等人的编号系统描述和/或由其他技术显示，例如结晶学和二维或三维计算机建模。因此，可将给定抗体序列归入正则类别，其尤其允许鉴别合适的基础序列(例如基于文库中包括多种正则结构的需求)。抗体氨基酸序列的Kabat编号以及如由Chothia等人(在上述引文中)描述的结构考虑因素及其涉及分析抗体结构的正则方面的内容描述于文献中。
CDR3典型地为抗体结合位点内分子多样性的最大来源。举例而言，H3可短至两个氨基酸残基或大于26个氨基酸。不同类别的免疫球蛋白的子单元结构和三维构型是本领域熟知的。关于抗体结构的评述，参见Antibodies:A Laboratory Manual,Cold SpringHarbor Laboratory,Harlow等人编,1988。本领域技术人员将认识到各子单元结构(例如CH、VH、CL、VL、CDR、FR结构)包含活性片段，例如VH、VL或CDR子单元中结合于抗原的部分(即抗原结合片段)，或例如CH子单元中结合于和/或活化例如Fc受体和/或补体的部分。CDR典型地是指Kabat CDR，如Sequences of Proteins of immunological Interest,USDepartment of Health and Human Services(1991),Kabat等人编中所描述。另一种用于表征抗原结合位点的标准为参考高变回路，如由Chothia所描述。参见例如Chothia,等人(1987；J.Mol.Biol.227:799-817)；和Tomlinson等人(1995)EMBO J.14:4628-4638。另一标准为Oxford Molecular's AbM抗体建模软件使用的AbM定义。通常参见例如ProteinSequence and Structure Analysis of Antibody Variable Domains.In:AntibodyEngineering Lab Manual(Duebel,S.和Kontermann,R.编,Springer-Verlag,Heidelberg)。或者，关于Kabat CDR所描述的实施方式可使用类似的关于Chothia高变环或AbM定义的环所描述的关系实施。
抗体基因的序列在组装和体细胞突变后高度变化，且估计这些变化的基因编码1010种不同抗体分子(Immunoglobulin Genes,第2版,Jonio等人编,Academic Press,SanDiego,CA,1995)。因此，免疫系统提供免疫球蛋白的谱系。术语“谱系”是指至少一种完全或部分地由至少一种编码至少一种免疫球蛋白的序列得到的核苷酸序列。序列可由重链的V、D和J区段以及轻链的V和J区段的体内重排产生。或者，序列可由细胞产生，其中重组是响应于该细胞而发生，例如体外刺激。或者，部分或所有序列可由DNA剪接、核苷酸合成、诱变和其他方法获得，参见例如美国专利5,565,332。谱系可包括仅一个序列或可包括多个序列，包括遗传上互异的集合中的序列。
在本发明的含义上，术语“结合分子”或“抗体构建体”表示任何能够(特异性)结合于靶分子CDH19和CD3、与靶分子CDH19和CD3相互作用或识别靶分子CDH19和CD3的分子。此类分子或构建体可包括蛋白质性部分和非蛋白质性部分(例如化学连接物或化学交联剂，诸如戊二醛)。
若使用连接物，则此连接物优选具有足以确保第一结构域和第二结构域中的每一者可彼此独立地保留其不同结合特异性的长度和序列。最优选且如随附实施例中所述，本发明的抗体构建体为“双特异性单链抗体构建体”，更优选为双特异性单链Fv(scFv)。双特异性单链分子是本领域已知的且描述于WO 99/54440；Mack,J.Immunol.(1997),158,3965-3970；Mack,PNAS,(1995),92,7021-7025；Kufer,Cancer Immunol.Immunother.,(1997),45,193-197；
Figure BDA0000809210010000471
Blood,(2000),95,6,2098-2103；Brühl,Immunol.,(2001),166,2420-2426；Kipriyanov,J.Mol.Biol.,(1999),293,41-56中。
本文中所描述的抗体构建体中所包含的所述可变结构域可由另外的连接序列连接。根据本发明，术语“肽连接物”定义一种氨基酸序列，本发明的抗体构建体的第一结构域和第二结构域的氨基酸序列通过该氨基酸序列而彼此连接。该肽连接物的一个必要技术特征为所述肽连接物不包含任何聚合活性。合适肽连接物包括美国专利4,751,180和4,935,233或WO 88/09344中所描述的肽连接物。肽连接物的优选实施方式由氨基酸序列Gly-Gly-Gly-Gly-Ser(即Gly4Ser，或其聚合物，即(Gly4Ser)x，其中x为整数1或大于1)表征。所述肽连接物的特征(其不存在二级结构的促进作用)是本领域已知的且描述于例如Dall’Acqua等人(Biochem.(1998)37,9266-9273)；Cheadle等人(Mol Immunol(1992)29,21-30)以及Raag和Whitlow(FASEB(1995)9(1),73-80)中。优选也不促进任何二级结构的肽连接物。如实施例中所描述，所述结构域彼此之间的键可由例如遗传工程提供。用于制备融合且可操作性连接的双特异性单链构建体且在哺乳动物细胞或细菌中表现其的方法是本领域熟知的(例如WO 99/54440或Sambrook等人,Molecular Cloning:A Laboratory Manual,ColdSpring Harbor Laboratory Press,Cold Spring Harbor,New York,2001)。
对于肽连接物(其连接本发明的抗体构建体中至少两个结合结构域)，优选为包含仅少数氨基酸残基(例如12个氨基酸残基或小于12个氨基酸残基)的肽连接物。因此，优选12、11、10、9、8、7、6或5个氨基酸残基的肽连接物。具有小于5个氨基酸的预期肽连接物包含4、3、2或1个氨基酸，其中优选富含Gly的连接物。在所述”肽连接物”的情况中，尤其优选的“单”氨基酸为Gly。因此，所述肽连接物可由单氨基酸Gly组成。
如本文中所用的术语“多特异性”是指结合分子(其为抗体构建体)且至少包含第一结合结构域和第二结合结构域，其中第一结合结构域能够结合于一个抗原或靶标，且第二结合结构域能够结合于另一抗原或靶标。因此，根据本发明的抗体构建体至少包含针对两种不同抗原或靶标的特异性且为至少双特异性。本发明的“抗体构建体”还包含多特异性结合分子，诸如三特异性结合分子，其中三特异性结合分子包括三个结合结构域。
还预期本发明的抗体构建体除其结合于靶标分子CDH19和CD3的功能外，还具有其他功能。在此形式中，抗体构建体通过经由结合于CDH19而靶向血浆细胞、经由CD3结合而介导细胞毒性T细胞活性和提供其他功能(诸如经由效应细胞(例如NK细胞)的募集而介导抗体依赖性细胞毒性的完全功能性Fc恒定结构域、标记(荧光的等)、治疗剂(诸如毒素或放射性核素)和/或增强血清半衰期的手段等等)而为三功能或多功能抗体构建体。
就本发明而言，术语“结合结构域”表征能够特异性结合于靶标分子CDH19和CD3上的给定靶标表位或给定靶标位点/与靶标分子CDH19和CD3上的给定靶标表位或给定靶标位点相互作用的结构域。
结合结构域可来源于结合结构域供体，诸如抗体。预期本发明的结合结构域至少包含上述结合结构域中的任一者的所述部分，其中所述部分为结合于靶标分子CDH19和CD3上的给定靶标表位或给定靶标位点/与靶标分子CDH19和CD3上的给定靶标表位或给定靶标位点相互作用所需的。
预期上述结合结构域供体的结合结构域由这些供体中负责结合相应靶标的部分表征，即当自结合结构域供体移除该部分时，所述供体失去其结合能力。“失去”意为与结合供体相比结合能力降低至少50％。用于映射定位这些结合位点的方法是本领域熟知的，因此其在技术人员用于定位/映射定位结合结构域供体的结合位点且由此自相应结合结构域供体“得到”所述结合结构域的标准知识内。
术语“表位”是指抗原上由结合结构域(诸如抗体或免疫球蛋白或抗体或免疫球蛋白的衍生物或片段)特异性结合的位点。“表位”为抗原性的且因此术语表位在本文中有时还称为“抗原结构”或“抗原决定簇”。因此，结合结构域为“抗原相互作用位点”。所述结合/相互作用还理解为定义“特异性识别”。在一个实施例中，所述结合结构域(其(特异性)结合于靶标分子CDH19和CD3上的给定靶标表位或给定靶标位点/与靶标分子CDH19和CD3上的给定靶标表位或给定靶标位点相互作用)为抗体或免疫球蛋白，且所述结合结构域为抗体或免疫球蛋白的VH和/或VL区。
“表位”可由邻接氨基酸或非邻接氨基酸形成，该邻接氨基酸或非邻接氨基酸通过蛋白质的三级折叠而相邻。“线性表位”为这样一种表位：其中氨基酸一级序列包含所识别的表位。线性表位在单一序列中典型地包括至少3个或至少4个，且更通常至少5个或至少6个或至少7个，例如约8个至约10个氨基酸。
与线性表位不同，“构象表位”为这样一种表位：其中包含表位的氨基酸的一级序列并非所识别的表位的唯一定义组分(例如其中氨基酸的一级序列未必由结合结构域识别的表位)。典型地，构象表位与线性表位相比包含增加的数目的氨基酸。关于构象表位的识别，结合结构域识别抗原(优选肽或蛋白质或其片段)的三维结构(在本发明的上下文中，一个结合结构域的抗原包含于CDH19蛋白质内)。举例而言，当蛋白质分子折叠形成三维结构时，某些形成构象表位的氨基酸和/或多肽主结构变为相邻，从而使抗体能够识别表位。确定表位的构象的方法包括、但不限于X射线结晶学、二维核磁共振(2D-NMR)光谱学和位点引导的自旋标记和电子顺磁共振(EPR)光谱学。此外，所提供的实施例描述另一种通过分级来表征给定结合结构域的方法，其包括用于确定给定结合结构域是否结合于给定蛋白质(尤其是CDH19)的一或多个表位簇的试验。
如本文中所用，术语“表位簇”表示属于抗原的所定义的邻接区段中的全部表位。表位簇可包含一个、两个或更多个表位。表位簇的概念还用于本发明的抗体构建体的特征的表征。
根据本发明，术语“(能够)结合于”、“特异性识别”、“针对”和“与……反应”意为结合结构域能够与表位的一或多个、优选至少两个、更优选至少三个且最优选至少四个氨基酸相互作用。
如本文中所用，术语“特异性相互作用”或“特异性结合”意为结合结构域对特定蛋白质或抗原显示可察觉的亲和力且通常不对除CDH19或CD3以外的蛋白质或抗原显示可察觉的反应性。“可察觉的亲和力”包括以约10-6M(KD)或更强的亲和力结合。优选地，在结合亲和力为约10-12至10-8M、10-12至10-9M、10-12至10-10M、10-11至10-8M、优选约10-11至10-9M时认为结合为特异性的。可尤其通过将所述结合结构域与靶标蛋白质或抗原的反应与所述结合结构域与除CDH19或CD3以外的蛋白质或抗原的反应进行比较来容易地测试结合结构域是否与靶标特异性反应或特异性结合于靶标。优选地，本发明的结合结构域本质上不结合于或不能结合于除CDH19或CD3以外的蛋白质或抗原(即第一结合结构域不能结合于除CDH19以外的蛋白质且第二结合结构域不能结合于除CD3以外的蛋白质)。
术语“本质上不结合”或“不能结合”意为本发明的结合结构域不与除CDH19或CD3以外的另一蛋白质或抗原结合，即对除CDH19或CD3以外的蛋白质或抗原所显示的反应性不超过30％，优选不超过20％，更优选不超过10％，特别是优选不超过9％、8％、7％、6％或5％，由此分别将与CDH19或CD3的结合设定为100％。
据信特异性结合由结合结构域和抗原的氨基酸序列中的特异性基序实现。因此，结合作为它们一级、二级和/或三级结构的结果以及所述结构的二级修饰的结果实现。抗原相互作用位点与其特异性抗原的特异性相互作用可引起所述位点与抗原的简单结合。此外，抗原相互作用位点与其特异性抗原的特异性相互作用可或者或另外引起信号起始，例如由于抗原的构象的改变的诱导、抗原的寡聚化等诱导。
蛋白质(包括其片段，优选生物学活性片段，和肽，通常具有小于30个氨基酸)包含一个或多个经由共价肽键彼此偶合的氨基酸(产生氨基酸链)。如本文中所用的术语“多肽”描述一组分子，其由超过30个氨基酸组成。多肽可进一步形成多聚物，诸如二聚物、三聚物和更高级寡聚物，即由超过一个多肽分子组成。形成此类二聚物、三聚物等的多肽分子可相同或不同。因此，将此类多聚体的相应更高级结构称为均二聚物或杂二聚物，均三聚物或杂三聚物等。杂多聚物的实例为抗体分子，其天然存在的形式由两个相同的轻多肽链和两个相同的重多肽链组成。术语“多肽”和“蛋白质”还是指经天然修饰的多肽/蛋白质，其中修饰例如通过翻译后修饰(例如糖基化、乙酰化、磷酸化等等)实现。当在本文中指代时，“多肽”还可经化学修饰，诸如聚乙二醇化。此类修饰是本领域熟知的。
当用于描述本文中公开的抗体构建体时，“分离”意为自其产生环境的组分经鉴别、分离和/或回收的抗体构建体。优选地，分离的抗体构建体不与其产生环境中的所有其他组分相结合。其产生环境中的污染物组分(诸如由经重组转染的细胞产生的组分)为将典型地干扰多肽的诊断性或治疗性用途的物质，且可包括酶、激素和其他蛋白质性或非蛋白质性溶质。在优选实施方式中，抗体构建体将按以下方式纯化：(1)使用旋杯式序列分析仪达到足以获得N端或内部氨基酸序列的至少15个残基的程度，或(2)使用考马斯蓝(Coomassie blue)或优选银染色法在非还原或还原条件下通过SDS-PAGE达到均质。然而，通常将通过至少一个纯化步骤制备分离的抗体。
涵盖本文中所描述的抗体构建体的氨基酸序列修饰。举例而言，可能需要改进抗体的结合亲和力和/或其他生物学性质。通过将适当核苷酸改变引入抗体构建体核酸或通过肽合成来制备抗体构建体的氨基酸序列变体。
此类修饰包括例如抗体构建体的氨基酸序列内残基的缺失和/或插入和/或置换。可产生缺失、插入和置换的任何组合以获得最终构建体，条件是最终构建体具有所需特征。氨基酸变化还可改变抗体构建体的翻译后方法，诸如改变糖基化位点的数目或位置。优选地，CDR中的1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸可被置换，而框架区(FR)中的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20或25个氨基酸可被置换。置换优选为如本文中所描述的保守置换。另外或替代性地，可在每一个CDR中插入或删除1、2、3、4、5或6个氨基酸(当然取决于CDR的长度)，而可在每一个FR中插入或删除1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20或25个氨基酸。
一种用于鉴别抗体构建体中作为诱变的优选位置的某些残基或区域的有用方法称为“丙氨酸扫描诱变”，如由Cunningham和Wells于Science,244:1081-1085(1989)中描述。此处，抗体构建体内的残基或靶标残基的群经鉴别(例如带电荷残基，诸如arg、asp、his、lys和glu)且由中性或带负电荷氨基酸(最优选为丙氨酸或聚丙氨酸)替换以实现氨基酸与表位的相互作用。
接着通过在置换位点处或针对置换位点引入另外或其他的变体来提炼那些显示对置换的功能性敏感的氨基酸位置。因此，尽管用于引入氨基酸序列变化的位点是预定的，但突变本身的性质无需预定。举例而言，为了分析给定位点处突变的效能，在靶标密码子或区域处进行ala扫描或随机诱变，且针对所需活性筛选表达的抗体构建体变体。
优选地，氨基酸序列插入包括与含有一百个或更多残基的多肽的长度在1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个残基范围内的氨基端和/或羧基端融合，以及单氨基酸残基或多氨基酸残基的序列内插入。抗体构建体的插入变体包括与针对酶的抗体的N端或C端的融合或与增加抗体的血清半衰期的多肽的融合。
另一类变体为氨基酸置换变体。这些变体优选在抗体构建体中具有至少1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸残基被不同残基替换。最受关注的用于置换诱变的位点包括重链和/或轻链的CDR，特别是高变区，但还涵盖重链和/或轻链中的FR变化。
举例而言，如果CDR序列涵盖6个氨基酸，则预期这些氨基酸中的一个、两个或三个被置换。类似地，如果CDR序列涵盖15个氨基酸，则预期这些氨基酸中的一个、两个、三个、四个、五个或六个被置换。
通常，如果重链和/或轻链的一或多个CDR或所有CDR中的氨基酸被置换，则优选由此获得的“被置换的”序列与“初始”CDR序列具有至少60％、更优选65％、甚至更优选70％、特别优选75％、更特别优选80％的同一性。此意为CDR与“被置换的”序列的一致程度取决于CDR的长度。举例而言，具有5个氨基酸的CDR优选与其被置换的序列具有80％的同一性以便使至少一个氨基酸被置换。因此，抗体构建体的CDR可与它们被置换的序列具有不同程度的同一性，例如CDRL1可具有80％，而CDRL3可具有90％。
优选的置换(或替换)为保守性置换。然而，涵盖任何置换(包括非保守性置换或下表1中列出的“示例性置换”中的一或多者)，只要抗体构建体保留其经由第一结合结构域结合于CDH19和经由第二结合结构域结合于CD3ε的能力和/或其CDR与由此被置换的序列具有同一性(与“初始”CDR序列具有至少60％、更优选65％、甚至更优选70％、特别优选75％、更特别优选80％的同一性)即可。
保守性置换示于表1中的“优选置换”标题下。如果此类置换引起生物活性的改变，则可引入表1中命名为“示例性置换”或如下文关于氨基酸类别进一步描述的更显著改变，且针对所需特征筛选产物。
表1：氨基酸置换
原始 示例性置换 优选的置换
Ala(A) val、leu、ile val
Arg(R) lys、gln、asn lys
Asn(N) gln、his、asp、lys、arg gln
Asp(D) glu、asn glu
Cys(C) ser、ala ser
Gln(Q) asn、glu asn
Glu(E) asp、gln asp
Gly(G) ala ala
His(H) asn、gln、lys、arg arg
Ile(I) leu、val、met、ala、phe leu
Leu(L) 正亮氨酸、ile、val、met、ala ile
Lys(K) arg、gln、asn arg
Met(M) leu、phe、ile leu
Phe(F) leu、val、ile、ala、tyr tyr
Pro(P) ala ala
Ser(S) thr thr
Thr(T) ser ser
Trp(W) tyr、phe tyr
Tyr(Y) trp、phe、thr、ser phe
Val(V) ile、leu、met、phe、ala leu
本发明的抗体构建体的生物学性质的显著改进通过选择在保持以下各者的作用方面显著不同的置换来实现：(a)置换区域中多肽骨架的结构，例如为片状或螺旋状构象，(b)靶标位点处分子的电荷或疏水性，或(c)侧链的体积。基于常见侧链性质将天然存在的残基分类：(1)疏水性：正亮氨酸、met、ala、val、leu、ile；(2)中性亲水性：cys、ser、thr；(3)酸性：asp、glu；(4)碱性：asn、gin、his、lys、arg；(5)影响链取向的残基：gly、pro；和(6)芳族：trp、tyr、phe。
非保守性置换需要将这些类别中的一者的成员变换为另一类别。任何与保持抗体构建体的适当构象无关的半胱氨酸残基均可被置换(通常被丝氨酸置换)以改进分子的氧化稳定性和防止异常交联。相反，可向抗体中添加半胱氨酸键以改进其稳定性(特别是当抗体为抗体片段(诸如Fv片段)时)。
置换性变体的特别优选的类型涉及置换亲本抗体(例如人源化或人类抗体)的一个或多个高变区残基。通常，选择用于进一步研究的所得变体与产生它们的亲本抗体相比将具有改进的生物学性质。用于产生此类置换性变体的便利方式涉及使用噬菌体展示的亲和力成熟。简言之，若干高变区位点(例如6-7个位点)被突变以在各位点处产生所有可能的氨基酸置换。由此产生的抗体变体自丝状噬菌体粒子以单价方式展示，作为与包装于各粒子内的M13的基因III产物的融合物。接着如本文中所公开，筛选经噬菌体展示的变体的生物活性(例如结合亲和力)。为了鉴别用于修饰的候选高变区位点，可进行丙氨酸扫描诱变以鉴别对抗原结合起显著作用的高变区残基。或者或另外，分析抗原-抗体复合物的晶体结构以鉴别结合结构域与例如人类CDH19之间的接触点可能是有利的。根据本文中详细说明的技术，此类接触残基和相邻残基为用于置换的候选物。一旦产生此类变体，则本文中所描述使变体的组经历筛选且可选择在一或多个相关分析法中具有优良性质的抗体以用于进一步研究。
本文中涵盖抗体构建体的其他修饰。举例而言，抗体构建体可连接至多种非蛋白质性聚合物中的一种，例如聚乙二醇、聚丙二醇、聚环氧烷或聚乙二醇与聚丙二醇的共聚物。还可在通过例如凝聚技术或通过界面聚合制备的微胶囊(分别例如为羟基甲基纤维素或明胶微胶囊和聚(甲基丙烯酸甲酯)微胶囊)中、胶态药物递送系统(例如脂质体、白蛋白微球体、微乳液、纳米粒子和纳米胶囊)中或巨乳液中捕获抗体构建体。此类技术公开于Remington's Pharmaceutical Sciences,第16版,Oslo,A.编,(1980)中。
本文中公开的抗体构建体还可配制为免疫脂质体。“脂质体”为由各种类型的脂质、磷脂和/或表面活性剂组成的小囊，其适用于向哺乳动物递送药物。与生物膜的脂质配置类似，脂质体的组分通常以双层形式排列。含有抗体的脂质体通过本领域已知的方法制备，诸如Epstein等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,82:3688(1985)；Hwang等人,Proc.NatlAcad.Sci.USA,77:4030(1980)；美国专利第4,485,045号和第4,544,545号；以及1997年10月23日公开的WO 97/38731中所描述。具有增强的循环时间的脂质体公开于美国专利第5,013,556号中。特别适用的脂质体可使用包含磷脂酰胆碱、胆固醇和PEG衍生的磷脂酰乙醇胺(PEG-PE)的脂质组合物通过反相蒸发法产生。经由具有限定孔尺寸的过滤器挤出脂质体以产生具有所需直径的脂质体。本发明的抗体的Fab'片段可经由二硫化物互换反应与如Martin等人J.Biol.Chem.257:286-288(1982)中所描述的脂质体缀合。脂质体内可任选含有化学治疗剂。参见Gabizon等人J.National Cancer Inst.81(19)1484(1989)。
当使用重组技术时，抗体构建体可在细胞内、在壁膜间隙中产生，或直接分泌到培养基中。如果在细胞内产生抗体构建体，则作为第一步骤，通过例如离心或超滤作用移除颗粒碎屑(宿主细胞或裂解片段)。Carter等人,Bio/Technology 10:163-167(1992)描述用于分离抗体(其分泌到大肠杆菌(E.coli)的壁膜间隙中)的操作程序。
由细胞制备的抗体构建体组合物可使用例如羟磷灰石层析、凝胶电泳、透析和亲和层析纯化，其中亲和层析为优选的纯化技术。
术语“核酸”已为技术人员所熟知且涵盖DNA(诸如cDNA)和RNA(诸如mRNA)。核酸可为双股和单股，线形和环形。所述核酸分子优选包含于载体中，该载体优选包含于宿主细胞中。所述宿主细胞，例如在用本发明的核酸序列转化或转染后，能够表达抗体构建体。为达成该目的，核酸分子与控制序列可操作地连接。
载体为核酸分子，其用作媒介以将(外来)遗传物质转移至细胞中。术语“载体”涵盖(但不限于)质粒、病毒、质粒和人工染色体。通常，经工程改造的载体包含复制起点、多克隆位点和可选择标记物。载体本身通常为核苷酸序列，通常为DNA序列，其包含插入物(转基因)和充当载体的“骨架”的较大序列。现代载体可涵盖除转基因插入物和骨架以外的其他特征：启动子、遗传标记物、抗生素抗性、报导基因、靶向序列、蛋白质纯化标签。特定称为表达载体(表达构建体)的载体用于在靶细胞中表达转基因，且通常具有控制序列，诸如驱动转基因的表达的启动子序列。通常将载体插入靶细胞中称为“转化”(对于细菌)、“转染”(对于真核细胞)，但病毒载体的插入还称为“转导”。
如本文中所用，术语“宿主细胞”意欲指其中通过转化、转染等等引入编码本发明的抗体构建体的核酸的细胞。应理解，此类术语不仅是指特定受试者细胞，且还指此类细胞的后代或潜在后代。因为后代中可能由于突变或环境影响而存在某些修饰，因此事实上，该后代可不与亲本细胞相同，但仍属于如本文中使用的术语的范围内。
如本文中所用，术语“表达”包括任何与本发明的抗体构建体的产生有关的步骤，包括(但不限于)转录、转录后修饰、翻译、翻译后修饰和分泌。
术语“控制序列”是指在特定宿主生物体中可操作地连接的编码序列的表达所必需的DNA序列。举例而言，适用于原核生物的控制序列包括启动子、任选的操纵子序列和核糖体结合位点。已知真核细胞使用启动子、聚腺苷酸化信号和增强子。
当核酸与另一核酸序列之间存在功能关系时，其为”可操作地连接”。举例而言，如果前序列或分泌前导序列的DNA表达为参与多肽的分泌的前蛋白质(proprotein)，则其与多肽的DNA可操作地连接；如果启动子或增强子影响序列的转录，则其与编码序列可操作地连接；或者，如果核糖体结合位点设置为促进翻译，则其与编码序列可操作地连接。通常，“可操作地连接”意为所连接的DNA序列是相邻的，且在分泌前导序列的情况下，是相邻的且在阅读相(reading phase)中。然而，增强子无需为相邻的。连接由在便利的限制位点处的接合实现。如果此类位点不存在，则根据常规实践使用合成的寡核苷酸衔接子或连接物。
术语“宿主细胞”、“靶细胞”或“受体细胞”意欲包括任何可成为或已成为载体的受体或可引入或已引入外源核酸分子、多核苷酸和/或蛋白质的个别细胞或细胞培养物。其还意欲包括单一细胞的后代，且由于天然、偶然或故意的突变，该后代可无需与初始亲本细胞完全相同(形态或基因组或全部DNA补体方面)。细胞可为原核细胞或真核细胞，且包括但不限于细菌、酵母细胞、动物细胞和哺乳动物细胞，例如鼠类、大鼠、猕猴或人类。
合适的宿主细胞包括原核生物和真核生物的宿主细胞，包括酵母、真菌、昆虫细胞和哺乳动物细胞。
本发明的抗体构建体可在细菌中产生。在表达后，本发明的抗体构建体，优选抗体构建体在可溶级分中从大肠杆菌细胞糊状物中分离且可通过例如亲和层析和/或尺寸排阻而纯化。可与用于纯化表达于例如CHO细胞中的抗体的方法类似地进行最终纯化。
除原核生物外，真核微生物(诸如丝状真菌或酵母)为适用于本发明的抗体构建体的克隆或表达宿主。在低级真核宿主微生物中，酿酒酵母(Saccharomyces cerevisiae)或常见的面包酵母(baker's yeast)为最常用的。然而，多种其他属、物种和株通常可用且适用于本文中，诸如粟酒裂殖酵母(Schizosaccharomyces pombe)，克鲁维酵母宿主(Kluyveromyces hosts)，诸如乳酸克鲁维酵母(K.lactis)、脆壁克鲁维酵母(K.fragilis)(ATCC 12424)、保加利亚克鲁维酵母(K.bulgaricus)(ATCC 16045)、魏氏克鲁维酵母(K.wickeramii)(ATCC 24178)、克鲁维雄酵母(K.waltii)(ATCC 56500)、果蝇克鲁维酵母(K.drosophilarum)(ATCC 36906)、耐热克鲁维酵母(K.thermotolerans)和马克斯克鲁维酵母(K.marxianus)；解脂耶氏酵母(yarrowia)(EP 402 226)；甲醇酵母(Pichiapastoris)(EP 183 070)；念珠菌属(Candida)；里氏木霉(Trichoderma reesia)(EP 244234)；粗厚神经胞子菌(Neurospora crassa)；许旺酵母(Schwanniomyces)，诸如西方许旺酵母(Schwanniomyces occidentalis)；和丝状真菌，诸如脉孢菌(Neurospora)、青霉菌(Penicillium)、弯颈霉素(Tolypocladium)和曲菌(Aspergillus)宿主，诸如构巢曲霉(A.nidulans)和黑曲霉(A.niger)。
适用于本发明的糖基化抗体构建体(优选为源自抗体的抗体构建体)的表达的宿主细胞系来源于多细胞生物体。无脊椎动物细胞的实例包括植物和昆虫细胞。已鉴别许多杆状病毒株和变体以及相应的来自宿主(诸如草地黏虫(Spodoptera frugiperda)(毛虫(caterpillar))、埃及伊蚊(Aedes aegypti)(蚊子(mosquito))、白纹伊蚊(Aedesalbopictus)(蚊子(mosquito))、黑腹果蝇(Drosophila melanogaster)(果蝇(fruitfly))和家蚕(Bombyx mori))的容许昆虫宿主细胞。多种用于转染的病毒株可公开获得，例如苜蓿银纹夜蛾(Autographa californica)NPV的L-1变体和家蚕NPV的Bm-5株，且根据本发明，此类病毒可用作本文中的病毒，尤其用于草地黏虫细胞的转染。
棉花、玉蜀黍、马铃薯、大豆、矮牵牛、西红柿、芥菜(Arabidopsis)和烟草的植物细胞培养物也可用作宿主。适用于在植物细胞培养物中产生蛋白质的克隆和表达载体是本领域技术人员已知的。参见例如Hiatt等人,Nature(1989)342:76-78；Owen等人(1992)Bio/Technology 10:790-794；Artsaenko等人(1995)The Plant J 8:745-750；和Fecker等人(1996)Plant Mol Biol 32:979-986。
然而，最关注脊椎动物细胞，且脊椎动物细胞在培养物(组织培养物)中的繁殖已变为常规操作程序。合适哺乳动物宿主细胞系的实例为用SV40转化的猴肾CV1细胞系(COS-7、ATCC CRL 1651)；人类胚胎肾细胞系(293细胞或经亚克隆以在悬浮培养物中生长的293细胞，Graham等人,J.Gen Virol.36:59(1977))；仓鼠仔肾细胞(BHK、ATCC CCL 10)；中国仓鼠卵巢细胞(Chinese hamster ovary cell)/-DHFR(CHO，Urlaub等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 77:4216(1980))；小鼠足细胞(TM4，Mather,Biol.Reprod.23:243-251(1980))；猴肾细胞(CV1 ATCC CCL 70)；非洲绿猴肾细胞(VERO-76、ATCCCRL1587)；人类子宫颈癌细胞(HELA、ATCC CCL 2)；犬肾细胞(MDCK、ATCC CCL 34)；水牛大鼠肝细胞(BRL 3A、ATCC CRL 1442)；人类肺细胞(W138、ATCC CCL 75)；人类肝细胞(HepG2、1413 8065)；小鼠乳腺肿瘤(MMT 060562、ATCC CCL5 1)；TRI细胞(Mather等人,AnnalsN.Y Acad.Sci.383:44-68(1982))；MRC 5细胞；FS4细胞；和人类肝肿瘤细胞系(Hep G2)。
当使用重组技术时，本发明的抗体构建体可在细胞内、在壁膜间隙中产生、或直接分泌到培养基中。如果在细胞内产生抗体构建体，则作为第一步骤，通过例如离心或超滤移除颗粒碎屑(宿主细胞或裂解片段)。Carter等人,Bio/Technology 10:163-167(1992)描述用于分离抗体(其分泌到大肠杆菌(E.coli)的壁膜间隙中)的操作程序。简言之，细胞糊状物在乙酸钠(pH 3.5)、EDTA和苯基甲基磺酰氟(PMSF)的存在下经约30分钟解冻。可通过离心来移除细胞碎片。当抗体分泌到培养基中时，来自此类表达系统的上清液通常首先使用市售蛋白质浓缩过滤器(例如Amicon或Millipore Pellicon超滤单元)浓缩。任一个上述步骤中均可包括蛋白酶抑制剂(诸如PMSF)以抑制蛋白水解作用且可包括抗生素以防止偶生污染物的生长。
由宿主细胞制备的本发明的抗体构建体可使用例如羟磷灰石层析、凝胶电泳、透析和亲和层析纯化，其中亲和层析为优选的纯化技术。
亲和性配体所附着的基质最通常为琼脂糖，但还可使用其他基质。机械稳定的基质(诸如受控孔玻璃或聚(苯乙烯二乙烯)苯)与琼脂糖相比可实现更快的流动速率和更短的处理时间。当本发明的抗体构建体包含CH3结构域时，Bakerbond ABXMresin(J.T.Baker,Phillipsburg,NJ)适用于纯化。还可取决于所回收的抗体而使用其他蛋白质纯化技术，诸如离子交换柱上的级分分离、乙醇沉淀、反相HPLC、二氧化硅上的层析、肝素上的层析、阴离子或阳离子交换树脂(诸如聚天冬氨酸管柱)上的SEPHAROSETM层析、聚焦层析、SDS-PAGE和硫酸铵沉淀。
术语“培养”是指细胞在培养基中于合适条件下的体外保持、分化、生长、增殖和/或繁殖。
如本文中所用，术语“药物组合物”涉及用于给患者、优选人类患者施用的组合物。本发明特别优选的药物组合物包含本发明的抗体构建体。优选地，该药物组合物包含载体、稳定剂和/或赋形剂的合适制剂。在优选的实施方式中，药物组合物包含用于非肠道、经皮、腔内、动脉内、鞘内和/或鼻内施用或通过直接注入组织中的组合物。尤其涵盖所述组合物经由输注或注射来给患者施用。合适组合物的施用可通过不同方式实现，例如通过静脉内、腹膜内、皮下、肌肉内、局部或皮内施用。特别地，本发明提供合适组合物的不间断施用。作为非限制性实施例，不间断(即连续)施用可通过由患者佩戴的小型泵系统实现，该小型泵系统用于对流入患者体内的治疗剂进行计量。包含本发明的抗体构建体的药物组合物可通过使用所述泵系统施用。此类泵系统通常是本领域已知的，且通常依赖于含有待注入治疗剂的药筒的周期性更换。当更换此类泵系统中的药筒时，可能会使治疗剂的本应不间断地流入患者体内的暂时中断。在此类情况下，在药筒替换之前的施用阶段和药筒替换之后的施用阶段仍将视为在医药学手段的含义内且本发明的方法共同组成此类治疗剂的一次“不间断施用”。
本发明的这些抗体构建体的连续或不间断施用可通过流体递送装置或小型泵系统(包括用于驱动流体离开储器的流体驱动机构和用于启动驱动机构的启动机构)以静脉内或皮下方式进行。用于皮下施用的泵系统可包括用于透过患者皮肤且将合适组合物递送至患者体内的针或套管。所述泵系统可与静脉、动脉或血管无关地直接固定或附着至患者皮肤，由此允许泵系统与患者皮肤之间直接接触。泵系统可附着至患者皮肤保持24小时至若干天。泵系统可为小型尺寸，其具有用于小体积的储器。作为非限制性实施例，用于待施用的合适药物组合物的储器的体积可为0.1ml至50ml。
连续施用可通过在皮肤上佩戴贴片且不时地进行更换而以经皮方式进行。本领域技术人员将意识到用于药物递送的贴片系统适用于此目的。应注意，经皮施用尤其适用于不间断施用，因为更换第一张废弃的贴片可有利地与放置新的第二张贴片(例如在与第一张废弃的贴片紧邻的皮肤表面上且在移除第一张废弃的贴片之前立即)同时完成。不会出现流动中断或电池故障等问题。
本发明的组合物可进一步包含药学上可接受的载体。合适的药学载体的实例是本领域熟知的且包括溶液(例如磷酸盐缓冲盐水溶液)、水、乳液(诸如油/水乳液)、各种类型的湿润剂、无菌溶液、脂质体等。可通过熟知的常规方法配制包含此类载体的组合物。制剂可包含碳水化合物、缓冲溶液、氨基酸和/或表面活性剂。碳水化合物可为非还原糖，优选为海藻糖、蔗糖、八硫酸盐、山梨糖醇或木糖醇。通常，如本文中所用，术语“药学上可接受的载体”意为任何和所有与药物施用相容的溶剂、分散介质、涂层、抗微生物剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂。此类介质和试剂在药学活性物质中的用途是本领域熟知的。可接受的载体、赋形剂或稳定剂在所用剂量和浓度下对受体无毒性且包括：另外的缓冲剂；防腐剂；共溶剂；抗氧化剂，包括抗坏血酸和甲硫氨酸；螯合剂，诸如EDTA；金属络合物(例如Zn-蛋白质络合物)；生物可降解聚合物，诸如聚酯；成盐抗衡离子，诸如钠、多羟糖醇；氨基酸，诸如丙氨酸、甘氨酸、天冬酰胺、2-苯丙氨酸和苏氨酸；糖或糖醇，诸如海藻糖、蔗糖、八硫酸盐、山梨糖醇或木糖醇、水苏糖、甘露糖、山梨糖、木糖、核糖、内消旋肌糖(myoinisitose)、半乳糖、乳糖醇、核糖醇、内消旋肌醇、半乳糖醇、甘油、环醇(例如肌醇)、聚乙二醇；含硫还原剂，诸如谷胱甘肽、硫辛酸、氢硫乙酸钠、硫甘油、[α]-单硫甘油和硫基硫酸钠；低分子量蛋白质，诸如人类血清白蛋白、牛血清白蛋白、明胶或其他免疫球蛋白；和亲水性聚合物，诸如聚乙烯吡咯啶酮。此类制剂可通过和/或不通过泵系统而用于连续施用(可以静脉内或皮下方式进行)。氨基酸可为带电荷氨基酸，优选为赖氨酸、乙酸赖氨酸、精氨酸、谷氨酸和/或组氨酸。表面活性剂可为清洁剂(其分子量优选>1.2KD)和/或聚醚(其分子量优选>3KD)。优选清洁剂的非限制性实例为Tween 20、Tween 40、Tween 60、Tween 80或Tween 85。优选聚醚的非限制性实例为PEG 3000、PEG 3350、PEG 4000或PEG 5000。本发明中使用的缓冲液系统可具有5-9的优选pH且可包含柠檬酸盐、丁二酸盐、磷酸盐、组氨酸和乙酸盐。
本发明的组合物可以合适剂量施用给受试者，该合适剂量可例如通过给非黑猩猩类灵长类动物(例如猕猴)施用表现本文中所描述的跨物种特异性的递增剂量的本发明的多肽由剂量递增研究确定。如上文所阐述，表现本文中所描述的跨物种特异性的本发明的抗体构建体可有利地以相同形式用于非黑猩猩类灵长类动物中的临床前测试中和作为药物用于人类中。这些组合物还可与其他蛋白质性和非蛋白质性药物组合施用。这些药物可与包含如本文中定义的本发明的多肽的组合物同时施用，或在所述多肽的施用之前或之后以实时限定的时间间隔和剂量单独施用。剂量方案将由主治医师和临床因素确定。如医学领域中所熟知，用于任一个患者的剂量取决于多种因素，包括患者体型、体表面积、年龄、待施用的特定化合物、性别、施用时间和途径、一般健康状况和同时施用的其他药物。
用于非肠道施用的制剂包括无菌水性或非水性溶液、悬浮液和乳液。非水性溶剂的实例为丙二醇、聚乙二醇、植物油(诸如橄榄油)和可注射有机酯(诸如油酸乙酯)。水性载体包括水、乙醇/水性溶液、乳液或悬浮液，包括生理盐水和缓冲介质。非肠道媒介包括氯化钠溶液、林格氏右旋糖(Ringer's dextrose)、右旋糖和氯化钠、乳酸化林格氏溶液(lactated Ringer's)或不挥发性油。静脉内媒介包括流体和营养物补充剂、电解质补充剂(诸如基于林格氏右旋糖的补充剂)等等。还可存在防腐剂和其他添加剂，诸如抗微生物剂、抗氧化剂、螯合剂、惰性气体等等。此外，本发明的组合物可包含蛋白质性载体，例如血清白蛋白或免疫球蛋白，优选为人类来源。取决于组合物的所欲用途，除本文中定义的本发明的多肽外，预期本发明的组合物可进一步包含生物活性剂。此类试剂可为作用于胃-肠系统的药物、充当抗癌药(cytostatica)的药物、预防高尿酸血症的药物、抑制免疫反应的药物(例如皮质类固醇)、调节炎性反应的药物、作用于循环系统的药物和/或本领域已知的诸如细胞因子的试剂。还涵盖本发明的抗体构建体用于共同疗法中，即与另一种抗癌药剂组合。
本文中定义的药物组合物的生物活性可例如通过细胞毒性分析法确定，如以下实施例、WO 99/54440中或由Schlereth等人(Cancer Immunol.Immunother.20(2005),1-12)所描述。如本文中所用的“功效”或“体内功效”是指对本发明的药物组合物的疗法的反应，使用例如标准化NCI反应准则。使用本发明的药物组合物的疗法的成果或体内功效是指组合物达成其所欲目的的有效性，即组合物引起其所需效果(即消耗病理性细胞，例如肿瘤细胞)的能力。体内功效可由用于各别病种的公认的标准方法监测，包括但不限于白血球计数、差异、荧光活化细胞分类、骨髓穿刺。此外，可使用各种疾病特定临床化学参数和其他公认的标准方法。此外，可使用计算机辅助断层摄影术、X射线、核磁共振断层摄影术(例如用于基于国立癌症研究所(National Cancer Institute)标准的反应评估[Cheson BD,Horning SJ,Coiffier B,Shipp MA,Fisher RI,Connors JM,Lister TA,Vose J,Grillo-Lopez A,Hagenbeek A,Cabanillas F,Klippensten D,Hiddemann W,Castellino R,Harris NL,Armitage JO,Carter W,Hoppe R,Canellos GP.Report of an internationalworkshop to standardize response criteria for non-Hodgkin's lymphomas.NCISponsored International Working Group.J Clin Oncol.1999年4月；17(4):1244])、正电子发射断层摄影术扫描、白血球计数、差异、荧光活化细胞分类、骨髓穿刺、淋巴结活组织检查/组织学和各种淋巴瘤特定临床化学参数(例如乳酸脱氢酶)和其他公认的标准方法。
药物(诸如本发明的药物组合物)研究过程中的另一主要挑战为药物动力学性质的可预测的调节。为此，可确定候选药物的药物动力学概况，即影响特定药物治疗给定病症的能力的药物动力学参数的概况。药物的影响药物治疗某一病种的能力的药物动力学参数包括、但不限于：半衰期、分布体积、肝脏首过代谢和血清结合程度。给定药物试剂的功效可受以上所提及的参数中的每一者影响。
“半衰期”意为所施用的药物的50％通过生物过程(例如代谢、排泄等)而清除所需的时间。
“肝脏首过代谢”意为药物在与肝脏首次接触时(即在其首次通过肝脏期间)的代谢倾向。
“分布体积”意为体内各区域(例如细胞内和细胞间隙、组织和器官等)中药物的滞留程度，和这些隔室内药物的分布。
“血清结合程度”意为药物与血清蛋白(诸如白蛋白)相互作用和结合于血清蛋白(从而引起药物的生物活性降低或损失)的倾向。
药物动力学参数还包括所施用的给定量药物的生物利用度、延迟时间(Tlag)、Tmax、吸收率、更高的起始作用(onset)和/或Cmax。“生物利用度”意为血液隔室中的药物量。“延迟时间”意为药物施用与其在血液或血浆中的检测和可测量性之间的时间延迟。
“Tmax”为之后达到药物的最大血液浓度的时间，且“Cmax”为使用给定药物获得的最大血液浓度。达到药物的生物效应所需的血液或组织浓度的时间受所有参数影响。显示跨物种特异性的双特异性单链抗体的药物动力学参数(其可如上文所概述在非黑猩猩类灵长类动物中于临床前动物测试中确定)还阐述于例如Schlereth等人的公开文件中(CancerImmunol.Immunother.20(2005),1-12)。
如本文中所用的术语“毒性”是指在不良事件或严重不良事件中呈现的药物的毒性作用。这些副作用是指全身性药物可耐受性不足和/或施用后局部耐受性不足。毒性还可包括由药物引起的畸形发生或致癌作用。
如本文中所用的术语“安全性”、“体内安全性”或“耐受性”定义施用药物而不在施用后直接(局部耐受性)和在较长药物施用时间段期间引起严重的不良事件。“安全性”、“体内安全性”或“耐受性”可例如在治疗和后续处理时间段期间以规律间隔进行评估。测量包括临床评估(例如器官表现)和实验室异常(laboratory abnormality)的筛选。可根据NCI-CTC和/或MedDRA标准进行临床评估且记录/编码与正常结果的偏差。器官表现可包括诸如过敏/免疫学、血液/骨髓、心律不整、凝血等待的标准，如例如常见不良事件评价标准v3.0(Common Terminology Criteria for adverse events；CTCAE)中所阐述。可测试的实验室参数包括例如血液学、临床化学、凝血概况和尿分析以及其他体液(诸如血清、血浆、淋巴或脊髓液、液剂(liquor)等等)的检验。因此可例如通过物理检验、成像技术(即超音波、X射线、CT扫描、磁共振成像(MRI))、使用技术装置进行的其他测量方法(即心电图)、生命征象、通过测量实验室参数和记录不良事件来评估安全性。举例而言，可通过组织病理学和/或组织化学方法检验根据本发明的用途和方法中非黑猩猩类灵长类动物中的不良事件。
术语“有效剂量”定义为足以实现或至少部分实现所需作用的量。术语“治疗有效剂量”定义为足以在已罹患疾病的患者中治愈或至少部分阻滞该疾病及其并发症的量。可有效实现此用途的量将取决于感染的严重性和受试者自身免疫系统的一般状况。术语“患者”包括接受预防性或治疗性处理的人类和其他哺乳动物受试者。
如本文中所用的术语“有效且无毒性剂量”是指本发明的抗体构建体的可耐受剂量，其足够高以引起消耗病理性细胞、肿瘤消除、肿瘤缩小或疾病稳定而不存在或本质上不存在主要毒性作用。此类有效且无毒性剂量可例如通过本领域所描述的剂量扩大研究确定且应在引起严重不良副作用(剂量限制性毒性，DLT)的剂量以下。
以上术语还可参考例如Preclinical safety evaluation of biotechnology-derived pharmaceuticals S6；ICH Harmonised Tripartite Guideline；1997年7月16日举行的ICH Steering Committee会议。
本发明的抗体构建体的合适剂量或治疗有效量将取决于所治疗的病症、病症的严重性、先前疗法以及患者的临床史和对治疗剂的反应。可根据主治医师的判断调节适当剂量使得其可一次性或经一系列施用而施用至患者。药物组合物可作为单一治疗剂或根据需要与另外的疗法(诸如抗癌症疗法)组合施用。
本发明的药物组合物特别适用于非肠道施用，即皮下、肌肉内、静脉内、关节内和/或滑膜内施用。非肠道施用可通过快速注射或连续输注进行。
如果药物组合物经冻干，则在施用之前首先在合适液体中将冻干物质重构。冻干物质可在例如抑菌注射用水(BWFI)、生理盐水、磷酸盐缓冲盐水(PBS)或与在冻干之前蛋白质所处的制剂相同的制剂中重构。
在专利mRNA表达资料的内部分析中意外发现，与正常、未转化组织相比，原发性和转移性黑素瘤肿瘤中的CDH19表达升高。内部分析还证实正常组织中CDH19的表达限于神经脊衍生的周边神经结和神经纤维。正常和肿瘤组织中的不同CDH19表达使此蛋白质具有用于细胞表面靶向治疗的吸引力。尽管已将CDH19论述为作为与一些癌症类型(参见例如WO2009/055937)或帕金森氏病(Parkinson's disease)(参见例如WO2005/067391)相关的标记物长列表的一部分的一个标记物，但从未将CDH19论述为与黑素瘤肿瘤有关的预后标记物或药物靶标。
如上文所述，本发明提供分离的多特异性抗体构建体，其包含能够结合于靶细胞表面上的人类CDH19的第一人类结合结构域和能够结合于T细胞表面上的人类CD3的第二结构域。
“CDH19细胞外结构域”或“CDH19 ECD”是指CDH19的本质上不含CDH19的跨膜结构域和细胞质结构域的形式。技术人员将理解，所鉴别的本发明的CDH19多肽的跨膜结构域根据本领域中通常用于鉴别该类型的疏水性结构域的标准鉴别。跨膜结构域的精确边界可变化，但该变化在本文中特定提及的结构域的任一端处通常不超过约5个氨基酸。优选的人类CDH19 ECD示于SEQ ID NO:948中。在此情形下，应理解，CDH19 ECD表示CDH19在靶细胞表面上的部分。
T细胞CD3受体复合物为蛋白质复合物且由四个不同的链组成。在哺乳动物中，复合物含有CD3γ链、CD3δ链和两个CD3ε(ε)链。这些链与称为T细胞受体(TCR)的分子相关且ζ链产生T淋巴细胞中的启动信号。
由多特异性(至少双特异性)抗体构建体经由T细胞募集进行的靶细胞的重新引导裂解涉及细胞裂解突触形成以及穿孔素和颗粒酶的递送。啮合的T细胞能够进行连续靶细胞裂解，且不受免疫逃避机制(其妨碍肽抗原处理和呈递)或纯系T细胞分化影响；参见例如WO 2007/042261。
第一结合结构域对人类CDH19的亲和力优选≤15nM，更优选≤10nM，甚至更优选≤5nM，甚至更优选≤1nM，甚至更优选≤0.5nM，甚至更优选≤0.1nM且最优选≤0.05nM。第一结合结构域对猕猴CDH19的亲和力优选≤15nM，更优选≤10nM，甚至更优选≤5nM，甚至更优选≤1nM，甚至更优选≤0.5nM，甚至更优选≤0.1nM，且最优选≤0.05nM或甚至≤0.01nM。可例如在Biacore分析法或Scatchard分析法中测量亲和力，例如实施例中所描述。与猕猴CDH19的结合与人类CDH19相比的亲和力间隙(affinity gap)优选为[1:10-1:5]或[5:1-10:1]，更优选为[1:5-5:1]，且最优选为[1:2-3:1]或甚至[1:1-3:1]。其他确定亲和力的方法为技术人员所熟知。
人类抗体(分别地，人类抗体构建体)避免一些与具有鼠类或大鼠可变区和/或恒定区的抗体/抗体构建体有关的问题。此类源自鼠类或大鼠的蛋白质的存在可引起抗体/抗体构建体的快速清除或可引起患者产生针对抗体/抗体构建体的免疫反应。为了避免使用源自鼠类或大鼠的抗体/抗体构建体，可通过将人类抗体功能引入啮齿类动物使得啮齿类动物产生完全人类抗体来产生人类或完全人类抗体。
在YAC中克隆和重构建兆碱基大小的人类基因座且将它们引入小鼠胚系中的能力提供强大的说明极大或粗略地定位的基因座的功能组分以及产生人类疾病的有效模型的方法。此外，使用该技术用小鼠基因座的人类等效物替代小鼠基因座可提供对于研究期间人类基因产物的表达和调、它们与其他系统的通信以及它们与疾病诱导和进程的关联的独特见解。
该策略的重要实际应用为小鼠体液免疫系统的“人源化”。将人类免疫球蛋白(Ig)基因座引入内源Ig基因已经失活的小鼠，提供研究程序化表达和抗体组装的潜在机制以及它们在B细胞发育中的作用的机会。此外，该策略可提供用于产生完全人类单克隆抗体(mAb)的理想来源——这是实现在人类疾病中使用抗体疗法的重要里程碑。预期完全人类抗体/抗体构建体最小化小鼠或源自小鼠的mAb所固有的免疫原性和过敏性反应，且因此增加所施用的抗体/抗体构建体的功效和安全性。预期使用完全人类抗体/抗体构建体可在需要重复化合物施用的慢性和复发性人类疾病(诸如炎症、自体免疫和癌症)的治疗中提供显著优点。
一种达成此目标的方法为用人类Ig基因座的大型片段对小鼠抗体产生不足的小鼠品系进行工程改造，预期此类小鼠将在无小鼠抗体的情况下产生人类抗体的大型谱系。大型人类Ig片段将保留大的可变基因多样性以及抗体产生和表达的适当调节。通过利用小鼠机制实现抗体多样化和选择以及对人类蛋白质的免疫耐受性不足，这些小鼠品系中所再生的人类抗体谱系应产生针对任何相关抗原(包括人类抗原)的高亲和力抗体。使用杂交瘤技术，可容易地产生和选择具有所需特异性的抗原特异性人类mAb。结合我们进行的第一XenoMouse小鼠品系的产生来证明此一般策略，如1994年所公开(参见Green等人NatureGenetics 7:13-21(1994))。XenoMouse品系分别用含有人类重链基因座的245kb和190kb大小的胚系结构片段和κ轻链基因座的酵母人工染色体(YAC)工程改造，该片段含有核心可变区和恒定区序列识别符。已证明含有YAC的人类Ig在抗体的重排和表达方面均与小鼠系统相容且能够替代失活的小鼠Ig基因。此由其诱导B细胞发育、产生完全人类抗体的类成熟人类谱系和产生抗原特异性人类mAb的能力证明。这些结果还表明引入含有较大数目的V基因、其他调节元素和人类Ig恒定区的人类Ig基因座的较大部分可基本上概括完全谱系，即对于感染和免疫的人类体液反应的特征。Green等人的工作最近扩展至通过分别引入人类重链基因座和κ轻链基因座的兆碱基大小的胚系结构YAC片段来引入大于约80％人类抗体谱系。参见Mendez等人Nature Genetics 15:146-156(1997)和1996年12月3日提交的美国专利申请序列第08/759,620号，其公开内容以引用的方式并入本文中。
XenoMouse小鼠的产生进一步论述和描绘于1990年1月12日提交的美国专利申请序列第07/466,008号、1990年11月8日提交的第07/610,515号、1992年7月24日提交的第07/919,297号、1992年7月30日提交的第07/922,649号、1993年3月15日提交的第08/031,801号、1993年8月27日提交的第08/112,848号、1994年4月28日提交的第08/234,145号、1995年1月20日提交的第08/376,279号、1995年4月27日提交的第08/430,938号、1995年6月5日提交的第08/464,584号、1995年6月5日提交的第08/464,582号、1995年6月5日提交的第08/463,191号、1995年6月5日提交的第08/462,837号、1995年6月5日提交的第08/486,853号、1995年6月5日提交的第08/486,857号、1995年6月5日提交的第08/486,859号、1995年6月5日提交的第08/462,513号、1996年10月2日提交的第08/724,752号和1996年12月3日提交的第08/759,620号，和美国专利第6,162,963号、第6,150,584号、第6,114,598号、第6,075,181号和第5,939,598号以及日本专利第3 068 180 B2号、第3 068 506 B2号和第3 068507 B2号。还参见Mendez等人Nature Genetics 15:146-156(1997)以及Green和Jakobovits J.Exp.Med.188:483-495(1998)。还参见1996年6月12日授予公开的欧洲专利第EP 0 463151 B1号、1994年2月3日公开的国际专利申请第WO 94/02602号、1996年10月31日公开的国际专利申请第WO 96/34096号、1998年6月11日公开的WO 98/24893、2000年12月21日公开的WO 00/76310、WO 03/47336。以上引用的专利、申请和参考文献中的每一者的公开内容均以全文引用的方式并入本文中。
在替代性方法中，其他机构(包括GenPharm International,Inc.)利用“微型基因座”方法。在微型基因座方法中，通过包含来自Ig基因座的片段(个别基因)来模仿外源Ig基因座。因此，一个或多个V.sub.H基因、一个或多个D.sub.H基因、一个或多个J.sub.H基因、μ恒定区和第二恒定区(优选为γ恒定区)形成为用于插入动物中的构建体。此方法描述于Surani等人的美国专利第5,545,807号以及Lonberg和Kay的美国专利第5,545,806号、第5,625,825号、第5,625,126号、第5,633,425号、第5,661,016号、第5,770,429号、第5,789,650号、第5,814,318号、第5,877,397号、第5,874,299号和第6,255,458号；Krimpenfort和Berns的美国专利第5,591,669号和第6,023,010号；Berns等人的美国专利第5,612,205号、第5,721,367号和第5,789,215号；和Choi和Dunn的美国专利第5,643,763号；以及1990年8月29日提交的GenPharm国际美国专利申请序列第07/574,748号、1990年8月31日提交的第07/575,962号、1991年12月17日提交的第07/810,279号、1992年3月18日提交的第07/853,408号、1992年6月23日提交的第07/904,068号、1992年12月16日提交的第07/990,860号、1993年4月26日提交的第08/053,131号、1993年7月22日提交的第08/096,762号、1993年11月18日提交的第08/155,301号、1993年12月3日提交的第08/161,739号、1993年12月10日提交的第08/165,699号、1994年3月9日提交的第08/209,741号，其公开内容均以引用的方式并入本文中。还参见欧洲专利第0 546 073 B1号、国际专利申请第WO 92/03918号、第WO92/22645号、第WO 92/22647号、第WO 92/22670号、第WO 93/12227号、第WO 94/00569号、第WO 94/25585号、第WO 96/14436号、第WO 97/13852号和第WO 98/24884号以及美国专利第5,981,175号，其公开内容以全文引用的方式并入本文中。还参见Taylor等人,1992；Chen等人,1993；Tuaillon等人,1993；Choi等人,1993；Lonberg等人,(1994)；Taylor等人,(1994)；和Tuaillon等人,(1995)；Fishwild等人,(1996)，其公开内容均以全文引用的方式并入本文中。
Kirin还证明自小鼠产生人类抗体，所述小鼠中已经通过微细胞融合而引入染色体的大型片段或整个染色体。参见欧洲专利申请第773 288号和第843 961号，其公开内容以引用的方式并入本文中。Xenerex Biosciences正研究用于人类抗体的潜在产生的技术。在此技术中，用人类淋巴细胞(例如B细胞和/或T细胞)将SCID小鼠复原。接着用抗原使小鼠免疫，然后该小鼠可产生针对抗原的免疫反应。参见美国专利第5,476,996号、第5,698,767号和第5,958,765号。
人类抗小鼠抗体(HAMA)反应引导行业制备嵌合或以其他方式人源化的抗体。尽管嵌合抗体具有人类恒定区和鼠类可变区，但预期将观察到某些人类抗嵌合抗体(HACA)反应，尤其在抗体的长期或多剂量使用中。因此，需要提供针对EGFRvIII的完全人类抗体以使HAMA或HACA反应的问题和/或作用失效。
可以各种方式测量由CDH19/CD3双特异性抗体构建体介导的细胞毒性。效应细胞可为例如经刺激的富集的(人类)CD8阳性T细胞或未经刺激的(人类)外周血液单核细胞(PBMC)。如果靶细胞具有猕猴起源或表达或用猕猴CDH19转染，则效应细胞还应具有猕猴起源，诸如猕猴T细胞系，例如4119LnPx。靶细胞应表达CDH19(至少其细胞外结构域)，例如人类或猕猴CDH19。靶细胞可为用CDH19(例如人类或猕猴CDH19)稳定或瞬时转染的细胞系(诸如CHO)。或者，靶细胞可为CDH19阳性天然表达体细胞系，诸如人类骨髓瘤细胞系CHL-1或Colo-699。通常，预期在细胞表面上以较高水平表达CDH19的靶细胞系的情况下，EC50值较低。效应子与靶细胞(E:T)的比率通常为约10:1，但还可变化。可在51-铬释放分析法(约18小时孵育时间)中或在基于FACS的细胞毒性分析法(约48小时孵育时间)中测量CDH19/CD3双特异性抗体构建体的细胞毒素活性。还可修改分析法孵育时间(细胞毒性反应)。其他测量细胞毒性的方法已为技术人员熟知且包含MTT或MTS分析法。基于ATP的分析法包括生物发光分析法、磺酰罗丹明B(sulforhodamine B；SRB)分析法、WST分析法、克隆细胞(clonogenic)分析法和ECIS技术。
优选在基于细胞的细胞毒性分析法中测量由本发明的CDH19/CD3双特异性抗体构建体介导的细胞毒素活性。其由EC50值表示，EC50值对应于最大有效浓度的一半(引起基线值与最大值之间的一半细胞毒素反应的抗体构建体的浓度)。优选地，CDH19/CD3双特异性抗体构建体的EC50值≤20.000pg/ml，更优选≤5000pg/ml，甚至更优选≤1000pg/ml，甚至更优选≤500pg/ml，甚至更优选≤350pg/ml，甚至更优选≤320pg/ml，甚至更优选≤250pg/ml，甚至更优选≤100pg/ml，甚至更优选≤50pg/ml，甚至更优选≤10pg/ml且最优选≤5pg/ml。
任一种上述给定EC50值均可与基于细胞的细胞毒性分析法中的任一种所示情形组合。举例而言，当使用(人类)CD8阳性T细胞或猕猴T细胞系作为效应细胞时，CDH19/CD3双特异性抗体构建体的EC50值优选≤1000pg/ml，更优选≤500pg/ml，甚至更优选≤250pg/ml，甚至更优选≤100pg/ml，甚至更优选≤50pg/ml，甚至更优选≤10pg/ml且最优选≤5pg/ml。如果在此分析法中靶细胞为用(人类或猕猴)CDH19转染的细胞(诸如CHO细胞)，则CDH19/CD3双特异性抗体构建体的EC50值优选≤150pg/ml，更优选≤100pg/ml，甚至更优选≤50pg/ml，甚至更优选≤30pg/ml，甚至更优选≤10pg/ml且最优选≤5pg/ml。
如果靶细胞为CDH19阳性天然表达体细胞系，则EC50值优选≤350pg/ml，更优选≤320pg/ml，甚至更优选≤250pg/ml，甚至更优选≤200pg/ml，甚至更优选≤100pg/ml，甚至更优选≤150pg/ml，甚至更优选≤100pg/ml且最优选≤50pg/ml或更低。当使用(人类)PBMC作为效应细胞时，CDH19/CD3双特异性抗体构建体的EC50值优选≤1000pg/ml，更优选≤750pg/ml，更优选≤500pg/ml，甚至更优选≤350pg/ml，甚至更优选≤320pg/ml，甚至更优选≤250pg/ml，甚至更优选≤100pg/ml且最优选≤50pg/ml或更低。
个别CDH19/CD3双特异性抗体构建体的单体同工型与二聚体同工型之间的细胞毒素活性的差异称为“效能间隙”。此效能间隙可例如计算为分子的单体形式的EC50值与二聚体形式的EC50值之间的比率。本发明的CDH19/CD3双特异性抗体构建体的效能间隙优选≤5，更优选≤4，甚至更优选≤3，甚至更优选≤2且最优选≤1。
本发明的抗体构建体为包含至少两个结合结构域(具有或不具有肽连接物(间隔肽))的融合蛋白质。合适肽连接物包括美国专利4,751,180和4,935,233或WO 88/09344中所描述的肽连接物。
另一种用于制备寡聚体抗体构建体衍生物的方法涉及使用亮氨酸拉链。亮氨酸拉链结构域为促进蛋白质(亮氨酸拉链结构域见于所述蛋白质中)的寡聚的肽。亮氨酸拉链最初发现于若干DNA结合蛋白中(Landschulz等人,1988,Science 240:1759)，且随后在多种不同蛋白质中发现。已知亮氨酸拉链包括天然存在的肽及其衍生物(二聚物或三聚物)。适用于产生可溶性寡聚体蛋白质的亮氨酸拉链结构域的实例描述于PCT申请WO 94/10308中，且来源于肺表面活性蛋白质D(SPD)的亮氨酸拉链描述于Hoppe等人,1994,FEBS Letters344:191中，其以引用的方式并入本文中。可允许所融合的异源蛋白质的稳定三聚化的经修饰的亮氨酸拉链的用途描述于Fanslow等人,1994,Semin.Immunol.6:267-78中。在一种方法中，包含与亮氨酸拉链肽融合的CDH19抗体片段或衍生物的重组型融合蛋白质表达于合适宿主细胞中，且自培养物上清液回收所形成的可溶性寡聚体CDH19抗体片段或衍生物。
抗原结合蛋白质的共价修饰包括于本发明的范围内，且通常但并非始终在翻译后进行。举例而言，通过使抗原结合蛋白质的特定氨基酸残基与能够与所选侧链或N端残基或C端残基反应的有机衍生剂反应来将抗原结合蛋白质的若干种共价修饰引入分子中。
半胱氨酰残基最通常与α-卤代乙酸酯(和相应胺)(诸如氯乙酸或氯乙酰胺)反应以产生羧甲基或羧酰氨基甲基衍生物。还通过与溴三氟乙酮、α-溴-β-(5-咪唑基)丙酸、磷酸氯乙酰酯、N-烷基顺丁烯二酰亚胺、3-硝基-2-吡啶基二硫化物、甲基2-吡啶基二硫化物、对氯汞苯甲酸、2-氯汞基-4-硝基酚或氯-7-硝基苯并-2-氧-1,3-二唑反应使半胱氨酰残基衍生。
通过与焦碳酸二乙酯在pH 5.5-7.0下反应来使组氨酰残基衍生，因为此试剂相对对组氨酰侧链具有特异性。对溴苯甲酰甲基溴化物也适用；反应优选在0.1M二甲胂酸钠中于pH 6.0下进行。
赖氨酰和氨基末端残基与丁二酸或其他羧酸酐反应。由这些试剂进行的衍生作用具有逆转赖氨酰残基的电荷的作用。其他适用于衍生含有α-氨基的残基的试剂包括亚氨酸酯，诸如吡啶甲酰亚氨酸甲酯；磷酸吡哆醛；吡哆醛；氯硼氢化物；三硝基苯磺酸；O-甲基异脲；2,4-戊二酮；和与乙醛酸的转氨酶催化反应。
精氨酰残基通过与一种或若干种常规试剂反应来修饰，所述试剂包括苯甲酰甲醛、2,3-丁二酮、1,2-环己烷二酮和茚三酮。由于胍官能基的高pKa，精氨酸残基的衍生需要在碱性条件下进行反应。此外，这些试剂可与赖氨酸的基团以及精氨酸ε-氨基反应。
可进行酪氨酰残基的特定修饰，尤其关注通过与芳族重氮化合物或四硝基甲烷的反应将光谱标记引入酪氨酰残基中。最通常地，分别使用N-乙酰基咪唑和四硝基甲烷形成O-乙酰基酪氨酰物质和3-硝基衍生物。使用125I或131I将酪氨酰残基碘化以制备经标记的蛋白质以用于放射免疫分析法中，上述氯胺T方法为合适的。
通过与碳化二亚胺(R'—N＝C＝N--R')反应来选择性修饰羧基侧基(天冬氨酰或谷氨酰)，其中R和R'为任选不同的烷基，诸如1-环己基-3-(2-吗啉基-4-乙基)碳化二亚胺或1-乙基-3-(4-氮阳离子-4,4-二甲基戊基)碳化二亚胺。此外，通过与铵离子反应将天冬氨酰和谷氨酰残基转化为天冬酰胺酰和谷胺酰胺酰残基。
与双功能试剂的衍生适用于使抗原结合蛋白质与用于多种方法的水不溶载体基质或表面交联。常用交联剂包括例如1,1-双(重氮乙酰基)-2-苯乙烷、戊二醛、N-羟基琥珀酰亚胺酯(例如与4-叠氮基水杨酸形成的酯)、同种型双功能性亚氨酸酯(包括二丁二酰亚胺酯，诸如3,3'-二硫基双(琥珀酰亚胺丙酸酯))和双功能性顺丁烯二酰亚胺，诸如双-N-马来酰亚胺-1,8-辛烷。诸如甲基-3-[(对叠氮基苯基)二硫基]丙酰亚氨酸酯的衍生剂产生可光活化中间物，其能够在光存在下形成交联。或者，使用反应性水不溶基质(诸如溴化氰活化的碳水化合物)和美国专利第3,969,287号；第3,691,016号；第4,195,128号；第4,247,642号；第4,229,537号；和第4,330,440号中描述的反应底物进行蛋白质固定。
通常将谷氨酰胺酰基和天冬酰胺酰残基分别脱酰胺化为相应谷氨酰和天冬氨酰残基。或者，这些残基在温和酸性条件下脱酰胺化。这些残基的任一种形式均属于本发明的范围内。
其他修饰包括脯氨酸和赖氨酸的羟基化，丝氨酰或苏氨酰残基的羟基的磷酸化，赖氨酸、精氨酸和组氨酸侧链的α-氨基的甲基化(T.E.Creighton,Proteins:Structureand Molecular Properties,W.H.Freeman&Co.,San Francisco,1983,第79-86页)，N端胺的乙酰化，和任何C端羧基的酰胺化。
本发明的范围内所包括的抗原结合蛋白质的另一种共价修饰包含改变蛋白质的糖基化模式。如本领域已知，糖基化模式可取决于蛋白质序列(例如存在或不存在特定糖基化氨基酸残基，下文中论述)或产生蛋白质的宿主细胞或生物体。特定表达系统论述于下文中。
多肽的糖基化通常为N-连接的或O-连接的。N-连接的是指碳水化物部分连接至天冬酰胺残基的侧链。三肽序列天冬酰胺-X-丝氨酸和天冬酰胺-X-苏氨酸(其中X为除脯氨酸以外的任何氨基酸)为碳水化物部分与天冬酰胺侧链的酶促连接的识别序列。因此，多肽中存在这些三肽序列中的任一种均可产生潜在糖基化位点。O-连接的糖基化是指糖类N-乙酰基半乳糖胺、半乳糖或木糖中的一者连接至羟氨基酸，最通常为丝氨酸或苏氨酸，但还可使用5-羟基脯氨酸或5-羟基赖氨酸。
通过改变氨基酸序列使得其含有一个或多个上述三肽序列来便利地实现在抗原结合蛋白质中添加糖基化位点(对于N-连接的糖基化位点)。还可通过在起始序列中添加一个或多个丝氨酸或苏氨酸残基或进行一个或多个丝氨酸或苏氨酸残基置换来进行改变(对于O-连接的糖基化位点)。为方便起见，优选通过DNA含量变化来改变抗原结合蛋白质氨基酸序列，特别是通过使编码靶标多肽的DNA中预先选择的碱基突变使得产生将翻译为所需氨基酸的密码子来改变。
另一增加抗原结合蛋白质上碳水化合物部分的数目的方法为通过糖苷与蛋白质的化学或酶促偶合。这些操作程序的有利的处在于它们无需在具有进行N-连接和O-连接糖基化的糖基化能力的宿主细胞中产生蛋白质。取决于所用偶合模式，糖可连接至(a)精氨酸和组氨酸，(b)自由羧基，(c)自由硫氢基，诸如半胱氨酸的自由硫氢基，(d)自由羟基，诸如丝氨酸、苏氨酸或羟基脯氨酸的自由羟基，(e)芳族残基，诸如苯丙氨酸、酪氨酸或色氨酸的芳族残基，或(f)谷氨酰胺的酰胺基。这些方法描述于1987年9月11日公开的WO 87/05330以及Aplin和Wriston,1981,CRC Crit.Rev.Biochem.,第259-306页中。
可由化学或酶促方式实现移除起始抗原结合蛋白质上的碳水化合物部分。化学去糖基化需要使蛋白质暴露于化合物三氟甲磺酸或等效化合物。此处理过程引起除连接糖(N-乙酰基葡糖胺或N-乙酰基半乳糖胺)以外的大部分或所有糖裂解而保留多肽完整。化学去糖基化由Hakimuddin等人,1987,Arch.Biochem.Biophys.259:52和Edge等人,1981,Anal.Biochem.118:131描述。多肽上的碳水化合物部分的酶促裂解可使用多种内糖苷酶和外糖苷酶实现，如由Thotakura等人,1987,Meth.Enzymol.138:350描述。可通过使用化合物衣霉素(tunicamycin)来防止潜在糖基化位点处的糖基化，如由Duskin等人,1982,J.Biol.Chem.257:3105描述。衣霉素阻断蛋白质-N-糖苷键的形成。
抗原结合蛋白质的另一种共价修饰包含将抗原结合蛋白质以美国专利第4,640,835号；第4,496,689号；第4,301,144号；第4,670,417号；第4,791,192号或第4,179,337号中阐述的方式连接至各种非蛋白质性聚合物，包括但不限于各种多羟基化合物(polyol)，诸如聚乙二醇、聚丙二醇或聚环氧烷。此外，如本领域已知，可在抗原结合蛋白质内的各种位置进行氨基酸置换以促进聚合物(诸如PEG)的添加。
在一些实施方式中，本发明的抗原结合蛋白质的共价修饰包含添加一个或多个标记。
术语“标记基团”意为任何可检测标记。合适标记基团的实例包括但不限于以下：放射性同位素或放射性核素(例如3H、14C、15N、35S、89Zr、90Y、99Tc、111In、125I、131I)、荧光基团(例如FITC、若丹明(rhodamine)、镧系元素磷光体)、酶基团(例如辣根过氧化酶、β-半乳糖苷酶、荧光素酶、碱性磷酸酶)、化学荧光基团、生物素基团或由二级报导子识别的预定多肽表位(例如亮氨酸拉链配对序列、二级抗体的结合位点、金属结合结构域、表位标签)。在一些实施方式中，标记基团经由各种长度的间隔臂(spacer arm)与抗原结合蛋白质偶合以降低潜在位阻。本领域已知多种用于标记蛋白质的方法且可用于进行本发明。
通常，标记取决于它们将在何种分析法中被检测而属于多种类别：a)同位素标记，其可为放射性同位素或重同位素；b)磁性标记(例如磁颗粒)；c)氧化还原活性部分；d)光学染料；酶基团(例如辣根过氧化酶、β-半乳糖苷酶、荧光素酶、碱性磷酸酶)；e)生物素化基团；和f)由二级报导子识别的预定多肽表位(例如亮氨酸拉链配对序列、二级抗体的结合位点、金属结合结构域、表位标签等)。在一些实施方式中，标记基团经由各种长度的间隔臂(spacer arm)与抗原结合蛋白质偶合以降低潜在位阻。本领域已知多种用于标记蛋白质的方法且可用于进行本发明。
特定标记包括光学染料，包括但不限于发色团、磷光体和荧光团，其中荧光团在许多情况中具有特异性。荧光团可为“小分子”氟或蛋白质性氟。
“荧光标记”为任何可经由其固有的荧光性质而被检测的分子。合适荧光标记包括但不限于荧光素、若丹明、四甲基若丹明、曙红(eosin)、藻红(erythrosin)、香豆素(coumarin)、甲基-香豆素、芘、孔雀绿(Malacite green)、芪、荧光黄(Lucifer Yellow)、Cascade BlueJ、得克萨斯红(Texas Red)、IAEDANS、EDANS、BODIPY FL、LC Red 640、Cy 5、Cy 5.5、LC Red 705、俄勒冈绿(Oregon green)、Alexa-Fluor染料(Alexa Fluor 350、Alexa Fluor 430、Alexa Fluor 488、Alexa Fluor 546、Alexa Fluor 568、Alexa Fluor594、Alexa Fluor 633、Alexa Fluor 660、Alexa Fluor 680)、Cascade蓝(Cascade Blue)、Cascade黄(Cascade Yellow)和R-藻红素(PE)(Molecular Probes,Eugene,OR)、FITC、若丹明和得克萨斯红(Pierce,Rockford,IL)、Cy5、Cy5.5、Cy7(Amersham Life Science,Pittsburgh,PA)。合适光学染料(包括荧光团)由Richard P.Haugland描述于分子探针手册(Molecular Probes Handbook)中，其以引用的方式明确并入本文中。
合适蛋白质性荧光标记还包括但不限于绿色荧光蛋白质，包括GFP的海肾(Renilla)、海笔(Ptilosarcus)或水母(Aequorea)品种(Chalfie等人,1994,Science 263:802-805)、EGFP(Clontech Laboratories,Inc.，Genbank登记号U55762)、蓝色荧光蛋白(BFP，Quantum Biotechnologies,Inc.1801de Maisonneuve Blvd.West,第8层,Montreal,Quebec,Canada H3H 1J9；Stauber,1998,Biotechniques 24:462-471；Heim等人,1996,Curr.Biol.6:178-182)、增强型黄色荧光蛋白(EYFP，Clontech Laboratories,Inc.)、荧光素酶(Ichiki等人,1993,J.Immunol.150:5408-5417)、β半乳糖苷酶(Nolan等人,1988,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.85:2603-2607)和海肾(WO92/15673、WO95/07463、WO98/14605、WO98/26277、WO99/49019、美国专利第5292658号、第5418155号、第5683888号、第5741668号、第5777079号、第5804387号、第5874304号、第5876995号、第5925558号)。所有以上引用的参考文献均以引用的方式明确并入本文中。
本发明的抗体构建体还可包含其他结构域，其例如有助于分子的分离或与分子的经调试的药物动力学概况有关。
有助于抗体构建体的分离的结构域可自肽基序或次要的引入部分中选出，其可以分离方法(例如分离柱)捕获。此类其他结构域的非限制性实施方式包含称为Myc-标签、HAT-标签、HA-标签、TAP-标签、GST-标签、甲壳素结合结构域(CBD-标签)、麦芽糖结合蛋白质(MBP-标签)、Flag-标签、Strep-标签及其变体(例如StrepII-标签)以及His-标签的肽基序。所有本文中公开的由所鉴别的CDR表征的抗体构建体均优选包含His-标签结构域，其通常称为分子的氨基酸序列中连续His残基的重复，优选为六个His残基。
如随附实施例2中所描述，已关于鉴别的结合特征来表征多种CDH19特异性结合剂，且将这些结合剂分为五个不同的组，其是指CDH19特异性结合结构域的五个不同亚组。因此，在一个实施方式中，本发明的抗体构建体的第一结合结构域包含VH区和VL区，该VH区包含选自下述的CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3且该VL区包含选自下述的CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3：
(a)如SEQ ID NO:52中所描绘的CDR-H1、如SEQ ID NO:53中所描绘的CDR-H2、如SEQ ID NO:54中所描绘的CDR-H3、如SEQ ID NO:220中所描绘的CDR-L1、如SEQ ID NO:221中所描绘的CDR-L2和如SEQ ID NO:222中所描绘的CDR-L3，
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其均表征分类为第1组的CDH19的结合结构域；
(b)如SEQ ID NO:124中所描绘的CDR-H1、如SEQ ID NO:125中所描绘的CDR-H2、如SEQ ID NO:126中所描绘的CDR-H3、如SEQ ID NO:292中所描绘的CDR-L1、如SEQ ID NO:293中所描绘的CDR-L2和如SEQ ID NO:294中所描绘的CDR-L3，
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其均表征分类为第4组的CDH19的结合结构域；和
(e)如SEQ ID NO:76中所描绘的CDR-H1、如SEQ ID NO:77中所描绘的CDR-H2、如SEQ ID NO:78中所描绘的CDR-H3、如SEQ ID NO:244中所描绘的CDR-L1、如SEQ ID NO:245中所描绘的CDR-L2和如SEQ ID NO:246中所描绘的CDR-L3，
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如SEQ ID NO:106中所描绘的CDR-H1、如SEQ ID NO:107中所描绘的CDR-H2、如SEQID NO:108中所描绘的CDR-H3、如SEQ ID NO:274中所描绘的CDR-L1、如SEQ ID NO:275中所描绘的CDR-L2和如SEQ ID NO:276中所描绘的CDR-L3，
如SEQ ID NO:983中所描绘的CDR-H1、如SEQ ID NO:984中所描绘的CDR-H2、如SEQID NO:985中所描绘的CDR-H3、如SEQ ID NO:986中所描绘的CDR-L1、如SEQ ID NO:987中所描绘的CDR-L2和如SEQ ID NO:988中所描绘的CDR-L3，
如SEQ ID NO:1582中所描绘的CDR-H1、如SEQ ID NO:1583中所描绘的CDR-H2、如SEQ ID NO:1584中所描绘的CDR-H3、如SEQ ID NO:1585中所描绘的CDR-L1、如SEQ ID NO:1586中所描绘的CDR-L2和如SEQ ID NO:1587中所描绘的CDR-L3，和
如SEQ ID NO:1595中所描绘的CDR-H1、如SEQ ID NO:1596中所描绘的CDR-H2、如SEQ ID NO:1597中所描绘的CDR-H3、如SEQ ID NO:1598中所描绘的CDR-L1、如SEQ ID NO:1599中所描绘的CDR-L2和如SEQ ID NO:1600中所描绘的CDR-L3，
其均表征分类为第5组的CDH19的结合结构域。
在本发明的抗体构建体的另一个实施方式中，第一结合结构域包含选自下述VH区的VH区
(a)如SEQ ID NO:362、SEQ ID NO:364、SEQ ID NO:485、SEQ ID NO:486、SEQ IDNO:487、SEQ ID NO:492、SEQ ID NO:493、SEQ ID NO:494、SEQ ID NO:495、SEQ ID NO:1133、SEQ ID NO:1172、SEQ ID NO:1341、SEQ ID NO:1354、SEQ ID NO:1367、SEQ ID NO:1432、SEQ ID NO:1445和SEQ ID NO:2174中所描绘，
其分类为第1组；
(b)如SEQ ID NO:342、SEQ ID NO:366、SEQ ID NO:370、SEQ ID NO:344、SEQ IDNO:372、SEQ ID NO:368、SEQ ID NO:496、SEQ ID NO:497、SEQ ID NO:498、SEQ ID NO:499、SEQ ID NO:500、SEQ ID NO:508、SEQ ID NO:509、SEQ ID NO:510、SEQ ID NO:511、SEQ IDNO:512、SEQ ID NO:519、SEQ ID NO:520、SEQ ID NO:521、SEQ ID NO:522、SEQ ID NO:523、SEQ ID NO:524、SEQ ID NO:525、SEQ ID NO:526、SEQ ID NO:527、SEQ ID NO:528、SEQ IDNO:529、SEQ ID NO:530、SEQ ID NO:531、SEQ ID NO:532、SEQ ID NO:533、SEQ ID NO:534、SEQ ID NO:535、SEQ ID NO:536、SEQ ID NO:537、SEQ ID NO:538、SEQ ID NO:1016、SEQ IDNO:1029、SEQ ID NO:1042、SEQ ID NO:1081、SEQ ID NO:1107、SEQ ID NO:1120、SEQ IDNO:1250、SEQ ID NO:1263、SEQ ID NO:1276、SEQ ID NO:1289、SEQ ID NO:1302、SEQ IDNO:1654、SEQ ID NO:1667、SEQ ID NO:1901、SEQ ID NO:1914、SEQ ID NO:1940、SEQ IDNO:1953、SEQ ID NO:1966、SEQ ID NO:1979、SEQ ID NO:1992、SEQ ID NO:2005、SEQ IDNO:2018、SEQ ID NO:2031、SEQ ID NO:2044和SEQ ID NO:2057中所描绘，
其分类为第2组；
(c)如SEQ ID NO:338、SEQ ID NO:354、SEQ ID NO:378、SEQ ID NO:356、SEQ IDNO:476、SEQ ID NO:477、SEQ ID NO:478、SEQ ID NO:479、SEQ ID NO:480、SEQ ID NO:481、SEQ ID NO:482、SEQ ID NO:483、SEQ ID NO:484、SEQ ID NO:501、SEQ ID NO:502、SEQ IDNO:503、SEQ ID NO:504、SEQ ID NO:505、SEQ ID NO:506、SEQ ID NO:517、SEQ ID NO:518、SEQ ID NO:1003、SEQ ID NO:1055、SEQ ID NO:1094、SEQ ID NO:1615、SEQ ID NO:1628、SEQ ID NO:1641、SEQ ID NO:1680、SEQ ID NO:1693、SEQ ID NO:1706、SEQ ID NO:1719、SEQ ID NO:1732、SEQ ID NO:1745、SEQ ID NO:1758、SEQ ID NO:1771和SEQ ID NO:1927中所描绘，
其分类为第3组；
(d)如SEQ ID NO:352、SEQ ID NO:360、SEQ ID NO:388、SEQ ID NO:386、SEQ IDNO:340、SEQ ID NO:346、SEQ ID NO:374、SEQ ID NO:348、SEQ ID NO:390、SEQ ID NO:463、SEQ ID NO:464、SEQ ID NO:465、SEQ ID NO:466、SEQ ID NO:467、SEQ ID NO:468、SEQ IDNO:469、SEQ ID NO:470、SEQ ID NO:471、SEQ ID NO:472、SEQ ID NO:473、SEQ ID NO:474、SEQ ID NO:475、SEQ ID NO:488、SEQ ID NO:489、SEQ ID NO:490、SEQ ID NO:491、SEQ IDNO:513、SEQ ID NO:514、SEQ ID NO:515、SEQ ID NO:516、SEQ ID NO:540、SEQ ID NO:541、SEQ ID NO:542、SEQ ID NO:543、SEQ ID NO:977、SEQ ID NO:1068、SEQ ID NO:1146、SEQID NO:1159、SEQ ID NO:1185、SEQ ID NO:1198、SEQ ID NO:1211、SEQ ID NO:1224、SEQ IDNO:1237、SEQ ID NO:1315、SEQ ID NO:1328、SEQ ID NO:1380、SEQ ID NO:1393、SEQ IDNO:1406、SEQ ID NO:1419、SEQ ID NO:1469、SEQ ID NO:1478、SEQ ID NO:1485、SEQ IDNO:1494、SEQ ID NO:1501、SEQ ID NO:1508、SEQ ID NO:1519、SEQ ID NO:1526、SEQ IDNO:1533、SEQ ID NO:1542、SEQ ID NO:1549、SEQ ID NO:1558、SEQ ID NO:1565、SEQ IDNO:1784、SEQ ID NO:1797、SEQ ID NO:1810、SEQ ID NO:1823、SEQ ID NO:1836、SEQ IDNO:1849、SEQ ID NO:1862、SEQ ID NO:1875、SEQ ID NO:1888、SEQ ID NO:2070、SEQ IDNO:2083、SEQ ID NO:2096、SEQ ID NO:2109、SEQ ID NO:2122、SEQ ID NO:2135、SEQ IDNO:2148、SEQ ID NO:2161、SEQ ID NO:2187、SEQ ID NO:2200和SEQ ID NO:2213中所描绘，
其分类为第4组；和
(e)如SEQ ID NO:376、SEQ ID NO:392、SEQ ID NO:358、SEQ ID NO:350、SEQ IDNO:507、SEQ ID NO:990、SEQ ID NO:1589和SEQ ID NO:1602中所描绘，
其分类为第5组。
在本发明的抗体构建体的另一个实施方式中，第一结合结构域包含选自下述VL区的VL区
(a)如SEQ ID NO:418、SEQ ID NO:420、SEQ ID NO:580、SEQ ID NO:581、SEQ IDNO:582、SEQ ID NO:587、SEQ ID NO:588、SEQ ID NO:589、SEQ ID NO:590、SEQ ID NO:1135、SEQ ID NO:1174、SEQ ID NO:1343、SEQ ID NO:1356、SEQ ID NO:1369、SEQ ID NO:1434、SEQ ID NO:1447和SEQ ID NO:2176中所描绘，
其分类为第1组；
(b)如SEQ ID NO:398、SEQ ID NO:422、SEQ ID NO:426、SEQ ID NO:400、SEQ IDNO:428、SEQ ID NO:424、SEQ ID NO:591、SEQ ID NO:592、SEQ ID NO:593、SEQ ID NO:594、SEQ ID NO:595、SEQ ID NO:603、SEQ ID NO:604、SEQ ID NO:605、SEQ ID NO:606、SEQ IDNO:607、SEQ ID NO:614、SEQ ID NO:615、SEQ ID NO:616、SEQ ID NO:617、SEQ ID NO:618、SEQ ID NO:619、SEQ ID NO:620、SEQ ID NO:621、SEQ ID NO:622、SEQ ID NO:623、SEQ IDNO:624、SEQ ID NO:625、SEQ ID NO:626、SEQ ID NO:627、SEQ ID NO:628、SEQ ID NO:629、SEQ ID NO:630、SEQ ID NO:631、SEQ ID NO:632、SEQ ID NO:633、SEQ ID NO:1018、SEQ IDNO:1031、SEQ ID NO:1044、SEQ ID NO:1083、SEQ ID NO:1109、SEQ ID NO:1122、SEQ IDNO:1252、SEQ ID NO:1265、SEQ ID NO:1278、SEQ ID NO:1291、SEQ ID NO:1304、SEQ IDNO:1656、SEQ ID NO:1669、SEQ ID NO:1903、SEQ ID NO:1916、SEQ ID NO:1942、SEQ IDNO:1955、SEQ ID NO:1968、SEQ ID NO:1981、SEQ ID NO:1994、SEQ ID NO:2007、SEQ IDNO:2020、SEQ ID NO:2033、SEQ ID NO:2046和SEQ ID NO:2059中所描绘，
其分类为第2组；
(c)如SEQ ID NO:394、SEQ ID NO:410、SEQ ID NO:434、SEQ ID NO:412、SEQ IDNO:571、SEQ ID NO:572、SEQ ID NO:573、SEQ ID NO:574、SEQ ID NO:575、SEQ ID NO:576、SEQ ID NO:577、SEQ ID NO:578、SEQ ID NO:579、SEQ ID NO:596、SEQ ID NO:597、SEQ IDNO:598、SEQ ID NO:599、SEQ ID NO:600、SEQ ID NO:601、SEQ ID NO:612、SEQ ID NO:613、SEQ ID NO:1005、SEQ ID NO:1057、SEQ ID NO:1096、SEQ ID NO:1617、SEQ ID NO:1630、SEQ ID NO:1643、SEQ ID NO:1682、SEQ ID NO:1695、SEQ ID NO:1708、SEQ ID NO:1721、SEQ ID NO:1734、SEQ ID NO:1747、SEQ ID NO:1760、SEQ ID NO:1773和SEQ ID NO:1929中所描绘，
其分类为第3组；
(d)如SEQ ID NO:408、SEQ ID NO:416、SEQ ID NO:444、SEQ ID NO:442、SEQ IDNO:396、SEQ ID NO:402、SEQ ID NO:430、SEQ ID NO:404、SEQ ID NO:446、SEQ ID NO:558、SEQ ID NO:559、SEQ ID NO:560、SEQ ID NO:561、SEQ ID NO:562、SEQ ID NO:563、SEQ IDNO:564、SEQ ID NO:565、SEQ ID NO:566、SEQ ID NO:567、SEQ ID NO:568、SEQ ID NO:569、SEQ ID NO:570、SEQ ID NO:583、SEQ ID NO:584、SEQ ID NO:585、SEQ ID NO:586、SEQ IDNO:608、SEQ ID NO:609、SEQ ID NO:610、SEQ ID NO:611、SEQ ID NO:635、SEQ ID NO:636、SEQ ID NO:637、SEQ ID NO:638、SEQ ID NO:979、SEQ ID NO:1070、SEQ ID NO:1148、SEQID NO:1161、SEQ ID NO:1187、SEQ ID NO:1200、SEQ ID NO:1213、SEQ ID NO:1226、SEQ IDNO:1239、SEQ ID NO:1317、SEQ ID NO:1330、SEQ ID NO:1382、SEQ ID NO:1395、SEQ IDNO:1408、SEQ ID NO:1421、SEQ ID NO:1471、SEQ ID NO:1480、SEQ ID NO:1487、SEQ IDNO:1496、SEQ ID NO:1503、SEQ ID NO:1510、SEQ ID NO:1521、SEQ ID NO:1528、SEQ IDNO:1535、SEQ ID NO:1544、SEQ ID NO:1551、SEQ ID NO:1560、SEQ ID NO:1567、SEQ IDNO:1786、SEQ ID NO:1799、SEQ ID NO:1812、SEQ ID NO:1825、SEQ ID NO:1838、SEQ IDNO:1851、SEQ ID NO:1864、SEQ ID NO:1877、SEQ ID NO:1890、SEQ ID NO:2072、SEQ IDNO:2085、SEQ ID NO:2098、SEQ ID NO:2111、SEQ ID NO:2124、SEQ ID NO:2137、SEQ IDNO:2150、SEQ ID NO:2163、SEQ ID NO:2189、SEQ ID NO:2202和SEQ ID NO:2215中所描绘，
其分类为第4组；和
(e)如SEQ ID NO:432、SEQ ID NO:448、SEQ ID NO:414、SEQ ID NO:406、SEQ IDNO:602、SEQ ID NO:992、SEQ ID NO:1591和SEQ ID NO:1604中所描绘，
其分类为第5组。
本发明进一步提供本发明的抗体构建体的实施方式，其中第一结合结构域包含选自下述的VH区和VL区：
(1)如SEQ ID NO:362+418、SEQ ID NO:364+420、SEQ ID NO:485+580、SEQ ID NO:486+581、SEQ ID NO:487+582、SEQ ID NO:492+587、SEQ ID NO:493+588、SEQ ID NO:494+589、SEQ ID NO:495+590、SEQ ID NO:1133+1135、SEQ ID NO:1172+1174、SEQ ID NO:1341+1343、SEQ ID NO:1354+1356、SEQ ID NO:1367+1369、SEQ ID NO:1432+1434、SEQ ID NO:1445+1447和SEQ ID NO:2174+2176中所描绘的VH区与VL区的配对，
所有配对均分类为第1组；
(2)如SEQ ID NO:342+398、SEQ ID NO:366+422、SEQ ID NO:370+426、SEQ ID NO:344+400、SEQ ID NO:372+428、SEQ ID NO:368+424、SEQ ID NO:496+591、SEQ ID NO:497+592、SEQ ID NO:498+593、SEQ ID NO:499+594、SEQ ID NO:500+595、SEQ ID NO:508+603、SEQ ID NO:509+604、SEQ ID NO:510+605、SEQ ID NO:511+606、SEQ ID NO:512+607、SEQID NO:519+614、SEQ ID NO:520+615、SEQ ID NO:521+616、SEQ ID NO:522+617、SEQ IDNO:523+618、SEQ ID NO:524+619、SEQ ID NO:525+620、SEQ ID NO:526+621、SEQ ID NO:527+622、SEQ ID NO:528+623、SEQ ID NO:529+624、SEQ ID NO:530+625、SEQ ID NO:531+626、SEQ ID NO:532+627、SEQ ID NO:533+628、SEQ ID NO:534+629、SEQ ID NO:535+630、SEQ ID NO:536+631、SEQ ID NO:537+632、SEQ ID NO:538+633、SEQ ID NO:1016+1018、SEQID NO:1029+1031、SEQ ID NO:1042+1044、SEQ ID NO:1081+1083、SEQ ID NO:1107+1109、SEQ ID NO:1120+1122、SEQ ID NO:1250+1252、SEQ ID NO:1263+1265、SEQ ID NO:1276+1278、SEQ ID NO:1289+1291、SEQ ID NO:1302+1304、SEQ ID NO:1654+1656、SEQ ID NO:1667+1669、SEQ ID NO:1901+1903、SEQ ID NO:1914+1916、SEQ ID NO:1940+1942、SEQ IDNO:1953+1955、SEQ ID NO:1966+1968、SEQ ID NO:1979+1981、SEQ ID NO:1992+1994、SEQID NO:2005+2007、SEQ ID NO:2018+2020、SEQ ID NO:2031+2033、SEQ ID NO:2044+2046和SEQ ID NO:2057+2059中所描绘的VH区与VL区的配对，
所有配对均分类为第2组；
(3)如SEQ ID NO:338+394、SEQ ID NO:354+410、SEQ ID NO:378+434、SEQ ID NO:356+412、SEQ ID NO:476+571、SEQ ID NO:477+572、SEQ ID NO:478+573、SEQ ID NO:479+574、SEQ ID NO:480+575、SEQ ID NO:481+576、SEQ ID NO:482+577、SEQ ID NO:483+578、SEQ ID NO:484+579、SEQ ID NO:501+596、SEQ ID NO:502+597、SEQ ID NO:503+598、SEQID NO:504+599、SEQ ID NO:505+600、SEQ ID NO:506+601、SEQ ID NO:517+612、SEQ IDNO:518+613、SEQ ID NO:1003+1005、SEQ ID NO:1055+1057、SEQ ID NO:1094+1096、SEQ IDNO:1615+1617、SEQ ID NO:1628+1630、SEQ ID NO:1641+1643、SEQ ID NO:1680+1682、SEQID NO:1693+1695、SEQ ID NO:1706+1708、SEQ ID NO:1719+1721、SEQ ID NO:1732+1734、SEQ ID NO:1745+1747、SEQ ID NO:1758+1760、SEQ ID NO:1771+1773和SEQ ID NO:1927+1929中所描绘的VH区与VL区的配对，
所有配对均分类为第3组；
(4)如SEQ ID NO:352+408、SEQ ID NO:360+416、SEQ ID NO:388+444、SEQ ID NO:386+442、SEQ ID NO:340+396、SEQ ID NO:346+402、SEQ ID NO:374+430、SEQ ID NO:348+404、SEQ ID NO:390+446、SEQ ID NO:463+558、SEQ ID NO:464+559、SEQ ID NO:465+560、SEQ ID NO:466+561、SEQ ID NO:467+562、SEQ ID NO:468+563、SEQ ID NO:469+564、SEQID NO:470+565、SEQ ID NO:471+566、SEQ ID NO:472+567、SEQ ID NO:473+568、SEQ IDNO:474+569、SEQ ID NO:475+570、SEQ ID NO:488+583、SEQ ID NO:489+584、SEQ ID NO:490+585、SEQ ID NO:491+586、SEQ ID NO:513+608、SEQ ID NO:514+609、SEQ ID NO:515+610、SEQ ID NO:516+611、SEQ ID NO:540+635、SEQ ID NO:541+636、SEQ ID NO:542+637、SEQ ID NO:543+638、SEQ ID NO:977+979、SEQ ID NO:1068+1070、SEQ ID NO:1146+1148、SEQ ID NO:1159+1161、SEQ ID NO:1185+1187、SEQ ID NO:1198+1200、SEQ ID NO:1211+1213、SEQ ID NO:1224+1226、SEQ ID NO:1237+1239、SEQ ID NO:1315+1317、SEQ ID NO:1328+1330、SEQ ID NO:1380+1382、SEQ ID NO:1393+1395、SEQ ID NO:1406+1408、SEQ IDNO:1419+1421、SEQ ID NO:1469+1471、SEQ ID NO:1478+1480、SEQ ID NO:1485+1487、SEQID NO:1494+1496、SEQ ID NO:1501+1503、SEQ ID NO:1508+1510、SEQ ID NO:1519+1521、SEQ ID NO:1526+1528、SEQ ID NO:1533+1535、SEQ ID NO:1542+1544、SEQ ID NO:1549+1551、SEQ ID NO:1558+1560、SEQ ID NO:1565+1567、SEQ ID NO:1784+1786、SEQ ID NO:1797+1799、SEQ ID NO:1810+1812、SEQ ID NO:1823+1825、SEQ ID NO:1836+1838、SEQ IDNO:1849+1851、SEQ ID NO:1862+1864、SEQ ID NO:1875+1877、SEQ ID NO:1888+1890、SEQID NO:2070+2072、SEQ ID NO:2083+2085、SEQ ID NO:2096+2098、SEQ ID NO:2109+2111、SEQ ID NO:2122+2124、SEQ ID NO:2135+2137、SEQ ID NO:2148+2150、SEQ ID NO:2161+2163、SEQ ID NO:2187+2189、SEQ ID NO:2200+2202和SEQ ID NO:2213+2215中所描绘的VH区与VL区的配对，
所有配对均分类为第4组；和
(5)如SEQ ID NO:376+432、SEQ ID NO:392+448、SEQ ID NO:358+414、SEQ ID NO:350+406、SEQ ID NO:507+602、SEQ ID NO:990+992、SEQ ID NO:1589+1591和SEQ ID NO:1602+1604中所描绘的VH区与VL区的配对，
所有配对均分类为第5组。
在本发明的另一个实施方式中，抗体构建体呈选自(scFv)2、(单结构域mAb)2、scFv-单结构域mAb、双抗体及其寡聚物的形式。
在优选实施方式中，第一结合结构域包含选自下述的氨基酸
(a)如SEQ ID NO:117、SEQ ID NO:1137、SEQ ID NO:1176、SEQ ID NO:1345、SEQID NO:1358、SEQ ID NO:1371、SEQ ID NO:1436、SEQ ID NO:1449和SEQ ID NO:2178中所描绘，
所有结合剂均分类为第1组；
(b)如SEQ ID NO:1020、SEQ ID NO:1033、SEQ ID NO:1046、SEQ ID NO:1085、SEQID NO:1111、SEQ ID NO:1124、SEQ ID NO:1254、SEQ ID NO:1267、SEQ ID NO:1280、SEQ IDNO:1293、SEQ ID NO:1306、SEQ ID NO:1658、SEQ ID NO:1671、SEQ ID NO:1905、SEQ IDNO:1918、SEQ ID NO:1944、SEQ ID NO:1957、SEQ ID NO:1970、SEQ ID NO:1983、SEQ IDNO:1996、SEQ ID NO:2009、SEQ ID NO:2022、SEQ ID NO:2035、SEQ ID NO:2048和SEQ IDNO:2061中所描绘，
所有结合剂均分类为第2组；
(c)如SEQ ID NO:1007、SEQ ID NO:1059、SEQ ID NO:1098、SEQ ID NO:1619、SEQID NO:1632、SEQ ID NO:1645、SEQ ID NO:1684、SEQ ID NO:1697、SEQ ID NO:1710、SEQ IDNO:1723、SEQ ID NO:1736、SEQ ID NO:1749、SEQ ID NO:1762、SEQ ID NO:1775和SEQ IDNO:1931中所描绘，
所有结合剂均分类为第3组；
(d)如SEQ ID NO:981、SEQ ID NO:1072、SEQ ID NO:1150、SEQ ID NO:1163、SEQID NO:1189、SEQ ID NO:1202、SEQ ID NO:1215、SEQ ID NO:1228、SEQ ID NO:1241、SEQ IDNO:1319、SEQ ID NO:1332、SEQ ID NO:1384、SEQ ID NO:1397、SEQ ID NO:1410、SEQ IDNO:1423、SEQ ID NO:1473、SEQ ID NO:1482、SEQ ID NO:1489、SEQ ID NO:1498、SEQ IDNO:1505、SEQ ID NO:1512、SEQ ID NO:1523、SEQ ID NO:1530、SEQ ID NO:1537、SEQ IDNO:1546、SEQ ID NO:1553、SEQ ID NO:1562、SEQ ID NO:1569、SEQ ID NO:1788、SEQ IDNO:1801、SEQ ID NO:1814、SEQ ID NO:1827、SEQ ID NO:1840、SEQ ID NO:1853、SEQ IDNO:1866、SEQ ID NO:1879、SEQ ID NO:1892、SEQ ID NO:2074、SEQ ID NO:2087、SEQ IDNO:2100、SEQ ID NO:2113、SEQ ID NO:2126、SEQ ID NO:2139、SEQ ID NO:2152、SEQ IDNO:2165、SEQ ID NO:2191、SEQ ID NO:2204和SEQ ID NO:2217中所描绘，
所有结合剂均分类为第4组；和
(e)如SEQ ID NO:994、SEQ ID NO:1593和SEQ ID NO:1606中所描绘，其分类为第5组。
在本发明的一个方面中，第二结合结构域能够结合于人类CD3和猕猴CD3，优选结合于人类CD3ε和猕猴CD3ε。此外或替代性地，第二结合结构域能够结合于普通狨、棉顶狨和/或松鼠猴CD3ε。根据这些实施方式，本发明的抗体构建体的一个或两个结合结构域优选具有针对灵长类动物的哺乳动物目的成员的跨物种特异性。跨物种特异性CD3结合结构域描述于例如WO 2008/119567中。
对于本发明的抗体构建体，特别优选的是能够结合于T细胞CD3受体复合物的第二结合结构域包含VL区，该VL区包含选自下述的CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3：
(a)如WO 2008/119567的SEQ ID NO:27中所描绘的CDR-L1、如WO 2008/119567的SEQ ID NO:28中所描绘的CDR-L2和如WO 2008/119567的SEQ ID NO:29中所描绘的CDR-L3；
(b)如WO 2008/119567的SEQ ID NO:117中所描绘的CDR-L1、如WO 2008/119567的SEQ ID NO:118中所描绘的CDR-L2和如WO 2008/119567的SEQ ID NO:119中所描绘的CDR-L3；和
(c)如WO 2008/119567的SEQ ID NO:153中所描绘的CDR-L1、如WO 2008/119567的SEQ ID NO:154中所描绘的CDR-L2和如WO 2008/119567的SEQ ID NO:155中所描绘的CDR-L3。
在本发明的抗体构建体的替代性优选实施方式中，能够结合于T细胞CD3受体复合物的第二结合结构域包含VH区，该VH区包含选自下述的CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3：
(a)如WO 2008/119567的SEQ ID NO:12中所描绘的CDR-H1、如WO 2008/119567的SEQ ID NO:13中所描绘的CDR-H2和如WO 2008/119567的SEQ ID NO:14中所描绘的CDR-H3；
(b)如WO 2008/119567的SEQ ID NO:30中所描绘的CDR-H1、如WO 2008/119567的SEQ ID NO:31中所描绘的CDR-H2和如WO 2008/119567的SEQ ID NO:32中所描绘的CDR-H3；
(c)如WO 2008/119567的SEQ ID NO:48中所描绘的CDR-H1、如WO 2008/119567的SEQ ID NO:49中所描绘的CDR-H2和如WO 2008/119567的SEQ ID NO:50中所描绘的CDR-H3；
(d)如WO 2008/119567的SEQ ID NO:66中所描绘的CDR-H1、如WO 2008/119567的SEQ ID NO:67中所描绘的CDR-H2和如WO 2008/119567的SEQ ID NO:68中所描绘的CDR-H3；
(e)如WO 2008/119567的SEQ ID NO:84中所描绘的CDR-H1、如WO 2008/119567的SEQ ID NO:85中所描绘的CDR-H2和如WO 2008/119567的SEQ ID NO:86中所描绘的CDR-H3；
(f)如WO 2008/119567的SEQ ID NO:102中所描绘的CDR-H1、如WO 2008/119567的SEQ ID NO:103中所描绘的CDR-H2和如WO 2008/119567的SEQ ID NO:104中所描绘的CDR-H3；
(g)如WO 2008/119567的SEQ ID NO:120中所描绘的CDR-H1、如WO 2008/119567的SEQ ID NO:121中所描绘的CDR-H2和如WO 2008/119567的SEQ ID NO:122中所描绘的CDR-H3；
(h)如WO 2008/119567的SEQ ID NO:138中所描绘的CDR-H1、如WO 2008/119567的SEQ ID NO:139中所描绘的CDR-H2和如WO 2008/119567的SEQ ID NO:140中所描绘的CDR-H3；
(i)如WO 2008/119567的SEQ ID NO:156中所描绘的CDR-H1、如WO 2008/119567的SEQ ID NO:157中所描绘的CDR-H2和如WO 2008/119567的SEQ ID NO:158中所描绘的CDR-H3；和
(j)如WO 2008/119567的SEQ ID NO:174中所描绘的CDR-H1、如WO 2008/119567的SEQ ID NO:175中所描绘的CDR-H2和如WO 2008/119567的SEQ ID NO:176中所描绘的CDR-H3。
此外对于本发明的抗体构建体，优选的是能够结合于T细胞CD3受体复合物的第二结合结构域包含选自如WO 2008/119567的SEQ ID NO:35、39、125、129、161或165中所描绘的VL区的VL区。
或者优选的是能够结合于T细胞CD3受体复合物的第二结合结构域包含选自如WO2008/119567的SEQ ID NO:15、19、33、37、51、55、69、73、87、91、105、109、123、127、141、145、159、163、177或181中所描绘的VH区的VH区。
更优选的是，本发明的抗体构建体由能够结合于T细胞CD3受体复合物的第二结合结构域表征，该第二结合结构域包含选自下述的VL区和VH区：
(a)如WO 2008/119567的SEQ ID NO:17或21中所描绘的VL区和如WO 2008/119567的SEQ ID NO:15或19中所描绘的VH区；
(b)如WO 2008/119567的SEQ ID NO:35或39中所描绘的VL区和如WO 2008/119567的SEQ ID NO:33或37中所描绘的VH区；
(c)如WO 2008/119567的SEQ ID NO:53或57中所描绘的VL区和如WO 2008/119567的SEQ ID NO:51或55中所描绘的VH区；
(d)如WO 2008/119567的SEQ ID NO:71或75中所描绘的VL区和如WO 2008/119567的SEQ ID NO:69或73中所描绘的VH区；
(e)如WO 2008/119567的SEQ ID NO:89或93中所描绘的VL区和如WO 2008/119567的SEQ ID NO:87或91中所描绘的VH区；
(f)如WO 2008/119567的SEQ ID NO:107或111中所描绘的VL区和如WO 2008/119567的SEQ ID NO:105或109中所描绘的VH区；
(g)如WO 2008/119567的SEQ ID NO:125或129中所描绘的VL区和如WO 2008/119567的SEQ ID NO:123或127中所描绘的VH区；
(h)如WO 2008/119567的SEQ ID NO:143或147中所描绘的VL区和如WO 2008/119567的SEQ ID NO:141或145中所描绘的VH区；
(i)如WO 2008/119567的SEQ ID NO:161或165中所描绘的VL区和如WO 2008/119567的SEQ ID NO:159或163中所描绘的VH区；和
(j)如WO 2008/119567的SEQ ID NO:179或183中所描绘的VL区和如WO 2008/119567的SEQ ID NO:177或181中所描绘的VH区。
根据本发明的抗体构建体(特别是能够结合于T细胞CD3受体复合物的第二结合结构域)的优选实施方式，VH区与VL区的配对是呈单链抗体(scFv)的形式。VH区和VL区系以顺序VH-VL或VL-VH排列。优选VH区设置为以N端连接至连接物序列。VL区设置为以C端连接至连接物序列。
本发明的上述抗体构建体的优选实施方式由能够结合于T细胞CD3受体复合物的第二结合结构域表征，该第二结合结构域包含选自WO 2008/119567中的SEQ ID NO:23、25、41、43、59、61、77、79、95、97、113、115、131、133、149、151、167、169、185或187的氨基酸序列。
在优选实施方式中，本发明的抗体构建体具有选自下述的氨基酸序列
(a)如SEQ ID NO:1138、SEQ ID NO:1177、SEQ ID NO:1346、SEQ ID NO:1359、SEQID NO:1372、SEQ ID NO:1437、SEQ ID NO:1450和SEQ ID NO:2179中所描绘；
(b)如SEQ ID NO:1021、SEQ ID NO:1034、SEQ ID NO:1047、SEQ ID NO:1086、SEQID NO:1112、SEQ ID NO:1125、SEQ ID NO:1255、SEQ ID NO:1268、SEQ ID NO:1281、SEQ IDNO:1294、SEQ ID NO:1307、SEQ ID NO:1659、SEQ ID NO:1672、SEQ ID NO:1906、SEQ IDNO:1919、SEQ ID NO:1945、SEQ ID NO:1958、SEQ ID NO:1971、SEQ ID NO:1984、SEQ IDNO:1997、SEQ ID NO:2010、SEQ ID NO:2023、SEQ ID NO:2036、SEQ ID NO:2049和SEQ IDNO:2062中所描绘；
(c)如SEQ ID NO:1008、SEQ ID NO:1060、SEQ ID NO:1099、SEQ ID NO:1620、SEQID NO:1633、SEQ ID NO:1646、SEQ ID NO:1685、SEQ ID NO:1698、SEQ ID NO:1711、SEQ IDNO:1724、SEQ ID NO:1737、SEQ ID NO:1750、SEQ ID NO:1763、SEQ ID NO:1776和SEQ IDNO:1932中所描绘；
(d)如SEQ ID NO:982、SEQ ID NO:1073、SEQ ID NO:1151、SEQ ID NO:1164、SEQID NO:1190、SEQ ID NO:1203、SEQ ID NO:1216、SEQ ID NO:1229、SEQ ID NO:1242、SEQ IDNO:1320、SEQ ID NO:1333、SEQ ID NO:1385、SEQ ID NO:1398、SEQ ID NO:1411、SEQ IDNO:1424、SEQ ID NO:1474、SEQ ID NO:1475、SEQ ID NO:1476、SEQ ID NO:1483、SEQ IDNO:1490、SEQ ID NO:1491、SEQ ID NO:1492、SEQ ID NO:1499、SEQ ID NO:1506、SEQ IDNO:1513、SEQ ID NO:1514、SEQ ID NO:1515、SEQ ID NO:1516、SEQ ID NO:1517、SEQ IDNO:1524、SEQ ID NO:1531、SEQ ID NO:1538、SEQ ID NO:1539、SEQ ID NO:1540、SEQ IDNO:1547、SEQ ID NO:1554、SEQ ID NO:1555、SEQ ID NO:1556、SEQ ID NO:1563、SEQ IDNO:1570、SEQ ID NO:1571、SEQ ID NO:1572、SEQ ID NO:1573、SEQ ID NO:1574、SEQ IDNO:1575、SEQ ID NO:1576、SEQ ID NO:1577、SEQ ID NO:1578、SEQ ID NO:1579、SEQ IDNO:1580、SEQ ID NO:1581、SEQ ID NO:1789、SEQ ID NO:1802、SEQ ID NO:1815、SEQ IDNO:1828、SEQ ID NO:1841、SEQ ID NO:1854、SEQ ID NO:1867、SEQ ID NO:1880、SEQ IDNO:1893、SEQ ID NO:2075、SEQ ID NO:2088、SEQ ID NO:2101、SEQ ID NO:2114、SEQ IDNO:2127、SEQ ID NO:2140、SEQ ID NO:2153、SEQ ID NO:2166、SEQ ID NO:2192、SEQ IDNO:2205和SEQ ID NO:2218至2228中所描绘；和
(e)如SEQ ID NO:995、SEQ ID NO:1594和SEQ ID NO:1607中所描绘。
本发明进一步提供编码本发明的抗体构建体的核酸序列。
此外，本发明提供包含本发明的核酸序列的载体。此外，本发明提供用本发明的核酸序列转化或转染的宿主细胞。
在另一个实施方式中，本发明提供用于产生本发明的抗体构建体的方法，所述方法包括在允许本发明的抗体构建体的表达的条件下培养本发明的宿主细胞和从培养物回收所产生的抗体构建体。
此外，本发明提供药物组合物，其包含本发明的抗体构建体或根据本发明的方法产生的抗体构建体。
本文中所描述的制剂适用作药物组合物以治疗、改善和/或预防有此需要的患者中的如本文中所描述的病理学医学病症。术语“治疗”是指治疗性处理和预防性或防护性措施。治疗包括给患有疾病/障碍、疾病/障碍的症状或具有疾病/病症倾向的患者的身体、分离的组织或细胞应用或施用制剂，以达到痊愈、治愈、缓和、缓解、改变、医治、改善、改进或影响疾病、疾病症状或疾病倾向的目的。
“需要治疗”的患者包括已罹患障碍的患者以及要预防障碍的患者。术语“疾病”为任何将由用本文中所描述的蛋白质制剂进行的治疗获益的病症。此包括慢性和急性障碍或疾病，包括使哺乳动物易感染所述疾病的病理学条件。本文中所治疗的疾病/障碍的非限制性实例包括增生性疾病、肿瘤疾病或免疫学障碍。
在一些实施方式中，本发明提供药物组合物，其包含治疗有效量的一种或多种本发明的抗体构建体以及药学上有效的稀释剂、载体、增溶剂、乳化剂、防腐剂和/或佐剂。本发明的药物组合物包括、但不限于液体、冷冻和冻干组合物。
优选地，制剂材料在所用剂量和浓度下对受体无毒性。在特定实施方式中，药物组合物包含治疗有效量的本发明的抗体构建体。
在某些实施方式中，药物组合物可含有用于改进、维持或保持例如组合物的pH、容积摩尔渗透浓度(osmolarity)、粘度、澄清度、颜色、等渗性、气味、无菌性、稳定性、溶解或释放速率、吸收或渗透的制剂材料。在此类实施方式中，合适的制剂材料包括、但不限于氨基酸(诸如甘氨酸、谷氨酰胺、天冬酰氨酸、精氨酸、脯氨酸或赖氨酸)；抗微生物剂；抗氧化剂(诸如抗坏血酸、亚硫酸钠或亚硫酸氢钠)；缓冲液(诸如硼酸盐、碳酸氢盐、Tris-HCl、柠檬酸盐、磷酸盐或其他有机酸)；增积剂(诸如甘露醇或甘氨酸)；螯合剂(诸如乙二胺四乙酸(EDTA))；络合剂(诸如咖啡因、聚乙烯吡咯烷酮、β-环糊精或羟基丙基-β-环糊精)；填充剂；单糖；双糖；和其他碳水化合物(诸如葡萄糖、甘露糖或糊精)；蛋白质(诸如血清白蛋白、明胶或免疫球蛋白)；着色剂、调味剂和稀释剂；乳化剂；亲水性聚合物(诸如聚乙烯吡咯烷酮)；低分子量多肽；成盐抗衡离子(诸如钠)；防腐剂(诸如苯扎氯胺(benzalkoniumchloride)、苯甲酸、水杨酸、硫柳汞、苯乙醇、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、洗必太(chlorhexidine)、山梨酸或过氧化氢)；溶剂(诸如甘油、丙二醇或聚乙二醇)；糖醇(诸如甘露醇或山梨糖醇)；悬浮剂；表面活性剂或湿润剂(诸如普洛尼克(pluronics)、PEG、脱水山梨糖醇酯、聚山梨醇酯(诸如聚山梨醇酯20)、聚山梨醇酯、triton、氨基丁三醇(tromethamine)、卵磷脂、胆固醇、泰洛沙泊(tyloxapal))；稳定性增强剂(诸如蔗糖或山梨糖醇)；张力增强剂(诸如碱金属卤化物，优选为氯化钠或氯化钾、甘露醇山梨糖醇)；递送媒介；稀释剂；赋形剂和/或药学佐剂。参见REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES,第18版,(A.R.Genrmo编),1990,Mack Publishing Company。
在某些实施方式中，最佳的药物组合物将由本领域技术人员根据例如期望施用途径、递送方式和所需剂量决定。参见例如REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES，见上文。在某些实施方式中，此类组合物可影响本发明的抗原结合蛋白质的物理状态、稳定性、体内释放速率和体内清除速率。在某些实施方式中，药物组合物中的主要媒介或载体本质上可为水性的或非水性的。举例而言，合适媒介或载体可为注射用水、生理盐水溶液或人工脑脊髓液，其可补充用于非肠道施用的组合物中常用的其他物质。中性缓冲盐水或生理盐水与血清白蛋白的混合物还为示例性媒介。在特定实施方式中，药物组合物包含约pH 7.0-8.5的Tris缓冲液，或约pH 4.0-5.5的乙酸盐缓冲液，且可进一步包括山梨糖醇或其合适替代物。在本发明的某些实施方式中，本发明的人类抗体或其抗原结合片段或本发明组合物的抗体构建体可通过将具有所需纯度的所选组合物与任用的调配剂(REMINGTON'SPHARMACEUTICAL SCIENCES，见上文)以冻干饼状物或水性溶液的形式混合来准备用于储存。此外，在某些实施方式中，本发明的人类抗体或其抗原结合片段或本发明的抗体构建体可使用适当赋形剂(诸如蔗糖)配制为冻干物。
本发明的药物组合物可经选择用于非肠道递送。或者，可选择组合物用于吸入或用于经消化道(诸如经口)递送。此类药学上可接受的组合物的制备方法在本领域技术的范围内。制剂组分优选以施用位点可接受的浓度存在。在某些实施方式中，使用缓冲剂将组合物保持在生理学pH或稍微较低的pH，该pH通常在约5至约8的pH范围内。
当预期非肠道施用时，本发明中所用治疗性组合物可以无热原、非肠道可接受的水性溶液的形式提供，该水性溶液包含在药学上可接受的媒介中的所需本发明的人类抗体或其抗原结合片段或本发明的抗体构建体。对于非肠道注射，特别合适的媒介为无菌蒸馏水，其中本发明的抗体构建体配制为无菌、等渗溶液(适当储存)。在某些实施方式中，制备可涉及用试剂(诸如可注射微球、生物易侵蚀粒子、聚合物(诸如聚乳酸或聚乙醇酸)、珠子或脂质体)进行的所需分子的配制，该试剂可提供产物的控制释放或持续释放，该产物可经积存注射(depot injection)来递送。在某些实施方式中，还可使用透明质酸(hyaluronicacid)，透明质酸具有促进循环中持续时间的作用。在某些实施方式中，可植入药物递送装置可用于引入所需抗原结合蛋白质。
其他药物组合物是本领域技术人员显而易见的，包括与持续递送或控制递送制剂中本发明的抗体构建体有关的制剂。本领域技术人员还已知用于配制多种其他持续递送或控制递送工具(诸如脂质体载体、生物易侵蚀微粒或多孔珠子和积存注射物)的技术。参见例如国际专利申请第PCT/US93/00829号，其以引用的方式并入且描述用于递送药物组合物的多孔聚合微粒的控制释放。持续释放制备物可包括呈成形制品形式的半渗透性聚合物基质，例如膜或微胶囊。持续释放基质可包括聚酯、水凝胶、聚丙交酯(如美国专利第3,773,919号和欧洲专利申请公开第EP 058481号中所公开，其各以引用的方式并入本文中)、L-谷氨酸与γ乙基-L-谷氨酸酯的共聚物(Sidman等人,1983,Biopolymers 2:547-556)、聚(2-羟乙基-甲基丙烯酸酯)(Langer等人,1981,J.Biomed.Mater.Res.15:167-277和Langer,1982,Chem.Tech.12:98-105)、乙烯乙酸乙烯酯(Langer等人，1981，见上文)或聚-D-(-)-3-羟基丁酸(欧洲专利申请公开第EP 133,988号)。持续释放组合物还可包括脂质体，此类脂质体可通过本领域已知的若干种方法中的任一种制备。参见例如Eppstein等人,1985,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.82:3688-3692；欧洲专利申请公开第EP036,676号；第EP 088,046号和第EP 143,949号，其以引用的方式并入。
用于体内施用的药物组合物通常作为无菌制备物提供。可通过经无菌过滤膜过滤来实现灭菌。当将组合物冻干时，使用此方法的灭菌可在冻干和重构之前或之后进行。用于非肠道施用的组合物可以冻干形式或溶液储存。通常将非肠道组合物置放于具有无菌入口的容器(例如具有可由皮下注射针穿透的阻挡件的静脉内溶液袋或小瓶)中。
本发明的方面包括本发明制剂的自缓冲抗体构建体，其可用作药物组合物，如国际专利申请WO 06138181A2(PCT/US2006/022599)中所描述，其以全文引用的方式并入本文中。
如上文所论述，某些实施方式提供本发明蛋白质组合物(特别是本发明的药物组合物)的抗体构建体，该组合物除本发明的抗体构建体外还包含一或多种赋形剂，诸如本章节和本文中其他地方示例性描述的赋形剂。在此方面，本发明中可使用赋形剂达成多种目的，诸如调节制剂的物理、化学或生物学性质，诸如调节粘度，和/或用于本发明的方法中以改进有效性和/或使此类制剂和方法对由例如应力引起的降解和损坏稳定，此类应力在制造、装运、储存、使用前准备、施用和随后过程期间发生。可获得关于在此方面有效的蛋白质稳定和制剂材料和方法的多种说明，诸如Arakawa等人,“Solvent interactions inpharmaceutical formulations”,Pharm Res.8(3):285-91(1991)；Kendrick等人,“Physical stabilization of proteins in aqueous solution”,RATIONAL DESIGN OFSTABLE PROTEIN FORMULATIONS:THEORY AND PRACTICE,Carpenter和Manning编,Pharmaceutical Biotechnology.13:61-84(2002)，和Randolph等人,“Surfactant-protein interactions”,Pharm Biotechnol.13:159-75(2002)，其各以全文引用的方式并入本文中，特别是与用于根据本发明的自缓冲蛋白质制剂的物质和方法的赋形剂和方法有关的部分，尤其是用于兽医和/或人类医疗用途的蛋白质医药产品和方法。
根据本发明的某些实施方式，可使用盐例如调节制剂的离子强度和/或等渗性和/或改进根据本发明的组合物的蛋白质或其他成分的溶解度和/或物理稳定性。
如所熟知，离子可通过结合于蛋白质表面上的带电残基以及通过遮蔽蛋白质中的带电荷和极性基因和降低它们的静电相互作用、吸引力和互相推斥作用的强度来使蛋白质的天然状态稳定。具体地，离子还可通过结合于蛋白质的变性肽键(--CONH)使蛋白质的变性状态稳定。此外，与蛋白质中带电荷和极性基因的离子相互作用还可降低分子间静电相互作用且由此防止或降低蛋白质聚集和不可溶性。
离子物质在对蛋白质的作用方面显著不同。已研究多种等级的离子和它们对蛋白质的作用，它们可用于配制根据本发明的药物组合物。一个实例为霍夫迈斯特序(Hofmeister series)，其通过离子性和极性非离子溶质对溶液中蛋白质的构象稳定性的作用而将此类溶质分级。稳定化的溶质称为“亲液的(kosmotropic)”。去稳定化的溶质称为“离液的(chaotropic)”。亲液通常以高浓度(例如>1摩尔硫酸铵)使用以使蛋白质从溶液中沉淀(“盐析”)。离液通常用于齿列(denture)和/或使蛋白质溶解(“盐溶”)。离子针对“盐溶”和“盐析”的相对有效性定义它们在霍夫迈斯特序中的位置。
根据本发明的多种实施方式，游离氨基酸可用于本发明制剂的抗体构建体中作为增积剂、稳定剂和抗氧化剂以及其他标准用途。赖氨酸、脯氨酸、丝氨酸和丙氨酸可用于使制剂中的蛋白质稳定。甘氨酸适用于冻干以确保正确的饼状结构和性质。精氨酸可有效抑制液体和冻干制剂中的蛋白质聚集。甲硫氨酸适用作抗氧化剂。
多羟基化合物包括糖，例如甘露醇、蔗糖和山梨糖醇，和多元醇(polyhydricalcohol)，诸如甘油和丙二醇以及(本文中为达成论述目的)聚乙二醇(PEG)和相关物质。多羟基化合物为亲液的。它们为液体和冻干制剂中的有效稳定剂，以保护蛋白质免于物理和化学降解过程。多羟基化合物还适用于调节制剂的张力。
适用于本发明的选择实施方式的多羟基化合物为甘露醇，其通常用于确保冻干制剂中饼状物的结构稳定性。其确保饼状物的结构稳定性。其通常与冻干保护剂(例如蔗糖)一起使用。用于调节张力和作为稳定剂以保护在制造过程期间主体的传送或制备过程中免受冻融应力影响的优选试剂包括山梨糖醇和蔗糖。还原糖(其含有游离醛或酮基)，诸如葡萄糖和乳糖可使表面赖氨酸和精氨酸残基糖化。因此，它们通常不属于根据本发明使用的优选多羟基化合物。此外，在此方面，形成此类反应性物质的糖(诸如蔗糖，其在酸性条件下水解为果糖和葡萄糖且因此引起糖基化)也不属于本发明的优选多羟基化合物。在此方面，PEG适用于使蛋白质稳定和作为低温保护剂且可用于本发明。
本发明制剂的抗体构建体的实施方式进一步包含表面活性剂。蛋白质分子可对表面吸附以及空气-液体、固体-液体和液体-液体界面处的变性和后续聚集敏感。这些作用的程度通常与蛋白质浓度成反比。这些有害相互作用的程度通常与蛋白质浓度成反比且典型地由物理搅拌(诸如在产品装运和操作期间产生的物理搅拌)加重。
表面活性剂通常用于防止、最小化或降低表面吸附。在此方面，适用于本发明的表面活性剂包括聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯80、脱水山梨糖醇聚乙氧基化物的其他脂肪酸酯和泊洛沙姆188。
表面活性剂还通常用于控制蛋白质构象稳定性。在此方面，表面活性剂的用途为蛋白质特异性的，因为任何给定表面活性剂典型地将使一些蛋白质稳定且使其他蛋白质稳定性降低。
聚山梨醇酯对氧化降解敏感且通常(在供应时)含有足量的过氧化物以引起蛋白质残基侧链(尤其甲硫氨酸)的氧化。因此，应小心使用聚山梨醇酯，且当使用时，应以它们的最低有效浓度使用。在此方面，聚山梨醇酯例示赋形剂应以它们的最低有效浓度使用的一般规则。
本发明制剂的抗体构建体的实施方式进一步包含一或多种抗氧化剂。在某种程度上，可通过保持适当环境氧含量和温度以及通过避免曝光来防止药物制剂中蛋白质的有害氧化。还可使用抗氧化赋形剂以防止蛋白质的氧化降解。在此方面，有效抗氧化剂包括还原剂、氧/自由基清除剂和螯合剂。用于根据本发明的治疗性蛋白质制剂的抗氧化剂优选为水可溶的且在产物的存放期期间始终保持它们的活性。在此方面，EDTA为根据本发明的优选抗氧化剂。
抗氧化剂可损害蛋白质。举例而言，还原剂，特别是诸如谷胱甘肽可使分子内二硫键断裂。因此，选择用于本发明的抗氧化剂以尤其消除或充分降低它们本身损害制剂中的蛋白质的可能性。
根据本发明的制剂可包括金属离子，其为蛋白质辅助因子且为形成蛋白质配位复合物所必需的，诸如形成某些胰岛素悬浮液所必需的锌。金属离子还可抑制一些使蛋白质降解的过程。然而，金属离子还催化使蛋白质降解的物理和化学过程。
镁离子(10-120mM)可用于抑制天冬氨酸异构化为异天冬氨酸。Ca+2离子(至多100mM)可提高人类脱氧核糖核酸酶的稳定性。然而，Mg+2、Mn+2和Zn+2可使rhDNase稳定性降低。类似地，Ca+2和Sr+2可使因子VIII稳定，Mg+2、Mn+2和Zn+2、Cu+2和Fe+2可降低因子VIII的稳定性且VIII的聚集可由Al+3离子增加。
本发明制剂的抗体构建体的实施方式进一步包含一或多种防腐剂。防腐剂为制备涉及从同一个容器的超过一次提取的多剂量非肠道制剂时所必需的。它们的主要功能为抑制微生物生长和确保产品在药物产品的存放期或使用期内始终无菌。常用防腐剂包括苯甲醇、苯酚和间甲酚。尽管很久之前防腐剂便与小分子非肠道药物一起使用，但研发包括防腐剂的蛋白质制剂可能具有挑战性。防腐剂几乎始终对蛋白质具有去稳定化作用(聚集)，且此点已变为限制它们用于多剂量蛋白质制剂中的主要因素。迄今为止，大部分蛋白质药物经配制以用于仅单次使用。然而，当可制备多剂量制剂时，它们具有实现患者便利性和增加可售性的附加优点。优良实例为人类生长激素(hGH)的多剂量制剂，其中保藏性制剂的开发引起更便利、多用途注射笔呈现的商业化。当前至少有四种此类含有hGH的保藏性制剂的笔装置出售。健高灵(Norditropin)(液体，Novo Nordisk)、路欧平AQ(Nutropin AQ)(液体，Genentech)和键豪宁(Genotropin)(冻干--双室筒，Pharmacia&Upjohn)含有酚而索玛托普(Somatrope)(Eli Lilly)用间甲酚配制。在保藏性剂型的配制和开发期间需要考虑若干方面。药物产品中的有效防腐剂浓度必须优化。这需要在赋予抗菌剂有效性而不损害蛋白质稳定性的浓度范围内测试剂型中的给定防腐剂。
如可预期的，含有防腐剂的液体制剂的开发比冻干制剂更具有挑战性。冷冻干燥产品可在无防腐剂情况下冻干且在使用时用含有防腐剂的稀释剂重构。此缩短防腐剂与蛋白质的接触时间，从而显著最小化相关稳定性风险。在液体制剂情况下，应在整个产品存放期(约18至24个月)内保持防腐剂有效性和稳定性。一个重要的注意点为应在含有活性药物和所有赋形剂组分的最终制剂中证明防腐剂有效性。
本发明的抗体构建体通常经设计以特别在某些生物利用度和持续性范围内用于特定施用途径和方法、特定施用剂量和施用频率、特定疾病的特定治疗。因此可根据本发明设计制剂以用于通过任何合适途径递送，包括但不限于经口、经耳、经眼、经直肠和经阴道，以及通过非肠道途径，包括静脉内和动脉内注射、肌肉内注射和皮下注射。
一旦配制出本发明的药物组合物，其可以溶液、悬浮液、凝胶、乳液、固体、晶体或以脱水或冻干粉末形式储存于无菌小瓶中。此类制剂可以即用形式或以在施用之前重构的形式(例如冻干形式)储存。本发明还提供用于产生单剂量施用单元的试剂盒。本发明的试剂盒可各含有第一容器(具有干燥蛋白质)和第二容器(具有水性制剂)。在本发明的某些实施方式中，提供含有单腔室和多腔室的预装注射器(例如液体注射器和冷冻干燥物注射器)的试剂盒。要使用的本发明的含有蛋白质的药物组合物的抗体构建体的治疗有效量将例如取决于治疗情形和目标。本领域技术人员应了解，用于治疗的合适剂量水平将部分地取决于所递送的分子、使用本发明的抗体构建体治疗的适应症、施用途径以及患者的体型(体重、体表面积或器官大小)和/或条件(年龄和一般健康状况)。在某些实施方式中，临床医师可确定剂量且改进施用途径以获得最佳治疗作用。取决于上文所提及的因素，典型剂量可在约0.1μg/kg至约30mg/kg或更大的范围内。在特定实施方式中，剂量可在1.0μg/kg至约20mg/kg、任选的10μg/kg至约10mg/kg或100μg/kg至约5mg/kg的范围内。
本发明的抗体构建体的治疗有效量优选引起疾病症状的严重性降低、无疾病症状周期的频率或持续时间增加或防止由疾病痛苦引起的损伤或失能。对于治疗表达CDH19的肿瘤，相对于未经治疗的患者，本发明的抗体构建体(例如抗CDH19/CD3抗体构建体)的治疗有效量优选抑制细胞生长或肿瘤生长达至少约20％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％或至少约90％。可在预示在人类肿瘤中的功效的动物模型中评估化合物抑制肿瘤生长的能力。
药物组合物可使用医疗装置施用。用于施用药物组合物的医疗装置的实例描述于美国专利第4,475,196号；第4,439,196号；第4,447,224号；第4,447,233号；第4,486,194号；第4,487,603号；第4,596,556号；第4,790,824号；第4,941,880号；第5,064,413号；第5,312,335号；第5,312,335号；第5,383,851号；和第5,399,163号中，其均以引用的方式并入本文中。
在一个实施方式中，本发明提供本发明的抗体构建体或根据本发明的方法产生的抗体构建体，其用于预防、治疗或改善黑素瘤疾病或转移性黑素瘤疾病。
本发明还提供用于治疗或改善黑素瘤疾病或转移性黑素瘤疾病的方法，其包括给有此需要的受试者施用本发明的抗体构建体或根据本发明的方法产生的抗体构建体的步骤。
在本发明的使用的优选实施方式中，黑素瘤疾病或转移性黑素瘤疾病选自浅表性扩散黑素瘤、恶性雀斑样痣、恶性雀斑样痣黑素瘤、肢端雀斑样痣黑素瘤和结节型黑素瘤。
在另一个实施方式中，本发明提供试剂盒，其包含本发明的抗体构建体或根据本发明的方法产生的抗体构建体、本发明的载体和/或本发明的宿主细胞。
应理解，本文中的发明内容不限于特定方法、方案或试剂，因为此类方法、方案或试剂可变化。本文中提供的论述和实例仅出于描述特定实施方式的目的而提供且不意欲限制本发明的范围，本发明的范围仅由权利要求限定。
本说明书文本中引用的所有公开文件和专利(包括所有专利、专利申请、科技出版物、制造商说明书、说明书等)(无论上文中或下文中)均以全文引用的方式并入本文中。本文中的内容不应视为承认本发明由于先前发明而无权先于该公开内容。当以参考方式并入的材料与本说明书矛盾或冲突时，本说明书优先于任何此类材料。
实施例：
出于说明本发明的特定实施方式或特征的目的而提供以下实施例。这些实施例不应视为限制本发明的范围。出于说明目的而包括这些实施例，且本发明仅由权利要求限制。
实施例1-针对CDH19的完全人类单克隆抗体
1.1免疫：
使用
Figure BDA0000809210010001201
技术、经工程改造以表达相应同种型的完全人类IgGκ和IgGλ抗体的不同谱系的转基因小鼠产生针对钙粘蛋白-19(CDH19)的完全人类抗体(美国专利第6,114,598号；第6,162,963号；第6,833,268号；第7,049,426号；第7,064,244号，其以全文引用的方式并入本文中；Green等人,1994,Nature Genetics 7:13-21；Mendez等人,1997,Nature Genetics 15:146-156；Green和Jakobovitis,1998,J.Ex.Med.188:483-495；Kellermann和Green,Current Opinion in Biotechnology 13,593-597,2002)。
用多种形式的钙粘蛋白-19免疫原使小鼠免疫，包括：(1)全长人类和猕猴(“cyno”)钙粘蛋白-19，(2)分泌型钙粘蛋白-19胞外域(氨基酸1-596)，和(3)人类钙粘蛋白-19的经截短的膜结合形式(氨基酸1-624)。以16-18次的强化范围使小鼠在8至10周时间内免疫。
在第一次注射后约5周和9周收集血清且通过瞬时表达于CHO-S细胞上的重组钙粘蛋白-19受体的FAC染色测定特定效价。在总共37只动物中发现特定免疫反应，将这些动物集中为3个组且进一步进行抗体产生。
1.2制备单克隆抗体
鉴别呈现合适效价的动物，且从引流淋巴结获得淋巴细胞，且如果需要集中以用于各群组。通过在合适培养基(例如杜贝克改进的伊格尔培养基(Dulbecco's ModifiedEagle Medium；DMEM)；可从Invitrogen,Carlsbad,CA获得)中研磨以使细胞从组织释放，从淋巴组织分离淋巴细胞，然后悬浮于DMEM中。使用标准方法选择和/或扩增B细胞，且使用本领域已知的技术与合适融合配偶体融合。
在培养若干天之后，收集杂交瘤上清液且经历如以下实施例中详细描述的筛选分析法，包括确认与人类和猕猴的结合以及在二级抗体-药物缀合物生物分析法中杀死细胞系的能力。接着进一步选择鉴别为具有相关结合和功能性质的杂交瘤株系且经历标准克隆和亚克隆技术。体外扩增克隆株系，且获得分泌型人类抗体以用于分析且进行V基因测序。
1.3通过FMAT选择钙粘蛋白-19受体特异性结合抗体
在培养14天之后，通过荧光微量分析技术(FMAT)(Applied Biosystems,FosterCity,CA)针对CDH19特异性单克隆抗体筛选杂交瘤上清液。针对用人类钙粘蛋白-19瞬时转染的粘性CHO细胞筛选上清液，且针对用不含钙粘蛋白-19基因的相同表达质粒瞬时转染的CHO细胞进行复筛。
在多次筛选操作后，鉴别一组1570种抗钙粘蛋白-19结合杂交瘤菌系且进一步进行其他表征分析法。
实施例2-评估针对CDH19的完全人类单克隆抗体
2.1通过流式细胞术(FACs)进行其他结合表征
进行FACS结合分析法以评估抗钙粘蛋白-19受体特异性抗体与表达于CHL-1肿瘤细胞系上的内源钙粘蛋白-19受体的结合。此外，还使用瞬时表达于293T细胞上的各种受体的重组形式通过FACs评估与鼠类和猕猴钙粘蛋白-19直系同源物的交叉反应性结合。
FACs分析法通过将杂交瘤上清液与10,000至25,000个细胞一起在4℃下于PBS/2％胎牛血清/2mM氯化钙中孵育一小时，接着用PBS/2％胎牛血清/2mM氯化钙洗涤两次来进行。接着在4℃下用荧光染料标记的二级抗体处理细胞，接着进行一次洗涤。细胞再悬浮于50μl PBS/2％FBS中，且使用FACSCaliburTM设备分析抗体结合。
2.2来源于
Figure BDA0000809210010001221
杂交瘤的完全人类抗体的抗体药物缀合物筛选
通过抗体药物缀合物杀死细胞需要将缀合物经由内化作用递送至细胞中且药物-缀合物分解代谢为对细胞有毒的形式。为鉴别具有这些性质的抗体，以低细胞密度接种CDH19阳性细胞系(Colo-699或CHL-1)且在384孔板中附着过夜。接着在高浓度的山羊抗人类Fc单价Fab与DM1的缀合物(DM1-Fab)存在下以相对低的药物-抗体比率(DAR)(～1.3)将含有完全人类抗CDH19抗体的
Figure BDA0000809210010001222
杂交瘤样品添加至这些细胞中。细胞在抗体样品和DM1-Fab的存在下在37℃和5％CO2下孵育96小时。在孵育结束时，使用
Figure BDA0000809210010001223
荧光细胞活力试剂(Promega)根据制造商说明评估细胞活力。
Colo-699细胞情况下的细胞活力数据的实例示于图1和图2。用较低荧光信号(RLU)读出能够将DM1-Fab递送至细胞中且抑制细胞生长的抗体。在图1左下角观察到来自此筛选的相关顶部抗体且表示为空心圆形。将这些抗体用于对CHL-1细胞的细胞活力分析法中。针对来自Colo-699分析法的平均细胞活力标绘的来自CHL-1分析法的平均细胞活力数据(图2)。在图2左侧，对Colo-699和CHL-1细胞均具有活性的抗体表示为空心圆形。
此分析法与上述FACs抗体结合分析法(2.2)同时进行，且使用这两项研究的结果选择抗体以用于进一步表征。总共1570种抗体经历这些基于细胞的活力分析法且基于体外细胞杀死和/或抗体结合选择约44种抗体用于亚克隆、V基因测序和以重组形式的表达，以进行如下文描述的其他表征分析法。
如实施例2中所述再次分析这44种抗体且选择19种含有单一序列的抗体。在这19种抗体中，分析18种抗体且其性质表征于下表2中。此表中的数据使用在重组人类和猕猴CDH-19上的FACs结合、293/CDH-19转染子上的+/-钙(Ca+2)结合数据、CHL-1和Colo699肿瘤细胞上与内源CDH-19的结合和与表中指定为4A9的抗体的竞争产生。这些实验提供用于将这些抗体分为5个组或等级的进一步表征。
表2-使用抗体结合信息进行引导组的分组
Figure BDA0000809210010001241
在这18种抗体中，选择8种抗体进行如下文描述的其表位结合的进一步分析。从各分组选择至少一种代表性抗体以用于进一步分析。
实施例3-表位预测
通过4A9抗体竞争和人类/小鼠钙粘蛋白-19嵌合体进行表位预测
研究4A9结合竞争方法以鉴别与4A9结合竞争的抗体。在96孔V形底板(Sarstedt#82.1583.001)中，50,000个经瞬时转染的293T细胞与5μg/ml纯化的抗CDH19抗体一起在4℃下孵育1小时，接着用PBS/2％FBS洗涤一次。然后将25μl 5μg/ml Alexa647标记的4A9添加至各孔中且板在4℃下孵育1小时。接着将细胞洗涤两次且通过流式细胞术对与细胞关联的Alexa647标记的4A9的量进行定量。
实验所包括的阴性对照仅由PBS/2％FBS组成。将这些阴性对照实验中观察到的平均信号用作分析法中的最大可能信号。比较抗体与此最大信号且计算各孔的抑制百分比(％抑制＝(1-(采用抗CDH19抗体的FL4 Geomean/最大FL4 Geomean信号))。
在用质粒瞬时转染的293T细胞上通过如上所述的流式细胞术测定结构域结合，这些质粒由下述组成：单一或双重人类CDH19钙粘蛋白重复结构域置换物，该置换物位于小鼠钙粘蛋白19骨架中，该骨架克隆到pTT5表达载体中，前面紧邻着天然人类或鼠类CDH19前导序列和Flag标签(SEQ ID NO:968)。实验包括分析针对小鼠钙粘蛋白19的抗CDH19抗体以测定在这些人类/小鼠嵌合体上进行分组的合适性。
来自这些实验的数据呈现于如下命名的下表中：
Figure BDA0000809210010001261
Figure BDA0000809210010001271
表3图例
人类和/或鼠类嵌合体构建体
A＝huCDH19(44-772)(参见SEQ ID NO:944)
B＝huCDH19(44-141)::muCDH19(140-770)(参见SEQ ID NO:952)
C＝huCDH19(44-249)::muCDH19(248-770)(参见SEQ ID NO:954)
D＝
muCDH19(44-139)::huCDH19(142-249)::muCDH19(248-770)(参见SEQ ID NO:956)
E＝
muCDH19(44-139)::huCDH19(142-364)::muCDH19(363-770)(参见SEQ ID NO:958)
F＝
muCDH19(44-247)::huCDH19(250-364)::muCDH19(363-770)(参见SEQ ID NO:960)
G＝muCDH19(44-362)::huCDH19(365-772)(参见SEQ ID NO:962)
H＝muCDH19(44-461)::huCDH19(464-772)(参见SEQ ID NO:964)
I＝muCDH19(44-770)(参见SEQ ID NO:966)
通过人类/鸡钙粘蛋白-19嵌合体进行表位预测
在用质粒瞬时转染的293T细胞上通过流式细胞术测定结构域结合，这些质粒由下述组成：单一人类CDH19钙粘蛋白重复结构域置换物，该置换物位于鸡钙粘蛋白19骨架中，该骨架克隆到pTT5表达载体中，前面紧邻着天然人类或鸡CDH19前导序列和Flag标签。实验包括分析针对鸡钙粘蛋白19的抗CDH19抗体的子集以测定在这些人类/鸡嵌合体上进行分组的合适性。
在2mM CaCl2存在下完成以下结合分析法。在96孔V形底平板(Costar 3897)中，50,000个经瞬时转染的293T细胞与5μg/ml纯化的抗CDH19抗体一起在4℃下孵育1小时，接着用PBS/2％FBS洗涤两次。然后向各孔中添加50μl5μg/ml经Alexa647标记的抗人类IgG二级抗体(Jackson Immuno 109-605-098)和2μg/ml 7AAD(Sigma A9400)且平板在4℃下孵育15分钟。接着将细胞洗涤一次且通过流式细胞术对与细胞关联的经Alexa647标记的Ab的量进行定量。实验包括经模拟物转染的对照。来自这些实验的数据呈现于下表中，n.d.＝未测定。
表4-抗体组C表位预测概述
Figure BDA0000809210010001291
表4图例
人类和/或鸡嵌合体构建体
A＝huCDH19(44-772)(参见SEQ ID NO:944)
J＝ckCDH19(44-776)(参见SEQ ID NO:1451)
K＝huCDH19(44-141)::ckCDH19(142-776)(参见SEQ ID NO:1452)
L＝ckCDH19(44-141)::huCDH19(142-249)::ckCDH19(250-776)(参见SEQ ID NO:1453)
M＝ckCDH19(44-249)::huCDH19(250-364)::ckCDH19(365-776)(参见SEQ ID NO:1454)
N＝ckCDH19(44-364)::huCDH19(365-463)::ckCDH19(469-776)(参见SEQ ID NO:1455)
O＝ckCDH19(44-468)::huCDH19(464-772)(参见SEQ ID NO:1456)
通过猕猴/犬或大鼠/猕猴钙粘蛋白-19嵌合体进行表位预测
在用质粒瞬时转染的293T细胞上通过流式细胞术测定结构域结合，这些质粒由下述组成：恒河猴CDH19钙粘蛋白重复结构域1或区段结构域1(称为EC1a、EC1b、EC1c)置换物(这些置换物位于犬钙粘蛋白19骨架中)或大鼠CDH19钙粘蛋白重复结构域2置换物(该置换物位于恒河猴钙粘蛋白19骨架中)，该犬钙粘蛋白19骨架或恒河猴钙粘蛋白19骨架克隆到pTT5表达载体中，前面紧邻着天然恒河猴或犬CDH19前导序列和Flag标签。实验包括分析针对犬、大鼠和猕猴钙粘蛋白19的抗CDH19抗体的子集以测定在这些猕猴/犬和大鼠/恒河猴嵌合体上进行分组的合适性。
在2mM CaCl2存在下完成以下结合分析法。在96孔V形底平板(Costar 3897)中，50,000个经瞬时转染的293T细胞与5μg/ml纯化的抗CDH19抗体一起在4℃下孵育1小时，接着用PBS/2％FBS洗涤两次。然后向各孔中添加50μl5μg/ml经Alexa647标记的抗人类IgG二级抗体(Jackson Immuno 109-605-098)和2μg/ml 7AAD(Sigma A9400)且平板在4℃下孵育15分钟。接着将细胞洗涤一次且通过流式细胞术对与细胞关联的经Alexa647标记的Ab的量进行定量。实验包括经模拟物转染的对照。来自这些实验的数据呈现于下表中，n.d.＝未测定。
表5-抗体组A表位预测概述
Figure BDA0000809210010001311
表5图例
恒河猴、犬和/或大鼠嵌合体构建体
P＝rhCDH19(44-772)(参见SEQ ID NO:1457)
Q＝caCDH19(44-770)(参见SEQ ID NO:1458)
R＝rhCDH19(44-141)::caCDH19(141-770)(参见SEQ ID NO:1459)
S＝rhCDH19(44-65)::caCDH19(65-770)(参见SEQ ID NO:1460)
T＝caCDH19(44-87)::rhCDH19(89-114)::caCDH19(115-770)(参见SEQ ID NO:1461)
U＝caCDH19(44-120)::rhCDH19(122-137)::caCDH19(137-770)(参见SEQ ID NO:1462)
V＝rhCDH19(44-141)::raCDH19(140-247)::rhCDH19(250-772)(参见SEQ ID NO:1463)
W＝raCDH19(44-770)(参见SEQ ID NO:1464)
表5中概述的数据允许将组A的结合剂44-141分为以下亚组：
Bin A.1 44-141
Bin A.2 44-141(44-114)
Bin A.3 44-141(44-65)
通过大鼠/小鼠或人类/小鼠钙粘蛋白-19嵌合体进行表位预测
在用质粒瞬时转染的293T细胞上通过流式细胞术测定结构域结合，这些质粒由下述组成：大鼠CDH19钙粘蛋白重复结构域3取代物(称为EC3a、EC3b)或人类CDH19钙粘蛋白重复结构域3取代物(称为EC3c)，该取代物位于小鼠钙粘蛋白19骨架中，该小鼠钙粘蛋白19骨架克隆到pTT5表达载体中，前面紧邻着天然小鼠CDH19前导序列和Flag标签。实验包括分析针对人类、大鼠和小鼠钙粘蛋白19的抗CDH19抗体的子集以确定在这些大鼠/小鼠和人类/小鼠嵌合体上进行分组的合适性。
在2mM CaCl2存在下完成以下结合分析法。在96孔V形底平板(Costar 3897)中，50,000个经瞬时转染的293T细胞与5μg/ml纯化的抗CDH19抗体一起在4℃下孵育1小时，接着用PBS/2％FBS洗涤两次。然后向各孔中添加50μl5μg/ml经Alexa647标记的抗人类IgG二级抗体(Jackson Immuno 109-605-098)和2μg/ml 7AAD(Sigma A9400)且平板在4℃下孵育15分钟。接着将细胞洗涤一次且通过流式细胞术对与细胞关联的经Alexa647标记的Ab的量进行定量。实验包括经模拟物转染的对照。来自这些实验的数据呈现于下表中，n.d.＝未测定。
表6-抗体组B表位预测概述
Figure BDA0000809210010001331
表6图例
大鼠/小鼠或人类/小鼠嵌合体构建体
A＝huCDH19(44-772)(参见SEQ ID NO:944)
I＝muCDH19(44-770)(参见SEQ ID NO:966)
W＝raCDH19(44-770)(参见SEQ ID NO:1464)
X＝muCDH19(44-323)::raCDH19(324-327)::muCDH19(328-770)(参见SEQ ID NO:1465)
Y＝muCDH19(44-770)::raCDH19(290,299,308)(参见SEQ ID NO:1466)
Z＝muCDH19(44-770)::huCDH19(271)(参见SEQ ID NO:1467)
表6中概述的数据允许将组B的结合剂250-364分为以下亚组：
Bin B.1 250-364
Bin B.2 250-364(324-327))，其通过如表6中参考的啮齿类动物计数(对应于人类和猕猴CDH19内的残基(326-329))进行。
实施例4-热点/协变突变体
分析总共18种抗体的潜在热点和协变违规(violation)。所设计的变体(下文中示出)概括能够降低和/或避免异构化、脱酰胺、氧化、协变违规等等的氨基酸置换。将80种经工程改造的变体和15种亲本抗体(因此总共95种序列)用于克隆、表达和纯化过程。以96孔格式在经工程改造的变体上进行定点诱变。在HEK 293-6E细胞中通过高通量瞬时转染表达亲本抗体和经工程改造的变体，使用经改进的AKTA自动采样器纯化且分析活性和生物物理学特征。具有游离(未配对)Cys或N-糖基化位点的3种亲本抗体未用于此过程中。这些抗体由亲本抗体的经工程改造的版本替换。所设计的变体概括能够降低和/或避免异构化、脱酰胺、氧化、协变违规、免疫原性等等的氨基酸置换。应了解，这些变体序列为本申请的含义内经工程改造的抗体的实例，但单点和/或多点突变可以任何组合方式组合以产生最终所需抗原结合分子或抗体。
实施例5-CDH19 mRNA表达模式
从呈现肿瘤(>70％肿瘤含量(由细胞计数))或正常(0％肿瘤含量(由细胞计数))的个别患者组织提取RNA。使用TisssueLyzer(Qiagen,Valencia,CA)将个别组织均质化且通过mirVana完全RNA提取试剂盒(Life Technologies,Foster City,CA)提取和纯化总RNA。通过NanoDrop(NanoDrop,Wilmington,DE)分光光度计读数和Bioanalyzer RNA探测(Agilient Technologies,Santa Clara,CA)检验RNA质量和数量。RNA用不含DNA的试剂盒(Life Technologies,Foster City,CA)进行DNAse处理且使用大容量cDNA反转录试剂盒(High Capacity cDNA Reverse Transcription Kit)(Life Technologies,Foster City,CA)中的随机六聚体根据制造商说明书进行反转录。使用针对CDH19的引物、探针集合Hs00253534_m1(Life Technologies,Foster City,CA)或管家基因人类ACTB(引物CCT GGCACC CAG CAC AA；GCC GAT CCA CAC GGA GTA CT；探针ATC AAG ATC ATT GCT CCT CCT GAGCG)对cDNA进行定量实时聚合酶链反应(qRT-PCR)。10μL qRT-PCR反应组分；1.0ng/μLcDNA，2xUniversal PCR Master Mix(Life Technologies,Foster City,CA)，基因表达分析法(ACTB；75nM引物，150nM探针。EPOR；300nM引物，250nM探针)。根据qRT-PCR扩增程序：(1)在50℃下活化2分钟；(2)在95℃下变性10分钟；(3)在各步骤通过荧光捕获来扩增40次循环(95℃下15秒和60℃下1分钟)(ABI PRISM 7900HT序列检测系统，AppliedBiosystems)。使用序列检测器软件版本2.3(Applied Biosystems)测定临限循环值(CT)，且转换为2-ΔCT以用于针对ACTB的CDH19特异性转录物的相对表达。结果示于图3中。在54种独特转移性和原发性黑素瘤样品中，与来自正常组织的样品中的表达相比，可发现大多数样品过表达CDH19mRNA。
实施例6-CDH19蛋白表达
在人类肿瘤样品中通过IHC分析CDH19蛋白的表达，结果示于图4中。将样品固定于10％中性缓冲福尔马林(formalin)中24小时，脱水且嵌入石蜡。切割成4μm切片。首先将切片脱蜡，然后在DIVA Decloaker溶液(Biocare)中加热40分钟以用于抗原检索。在DAKOAutostainer中在室温下进行其余IHC步骤。切片与过氧化物1(Peroxidazed 1)(Biocare)一起孵育10分钟以阻断内源过氧化酶，接着与背景狙击剂(background sniper)(Biocare)一起孵育10分钟以降低非特异性背景。切片以5μg/ml与CDH19抗体(Novo Biologicals，目录号#H00028513-B01P)一起孵育60分钟，然后与Envision+HRP抗小鼠聚合物(DAKO)一起孵育30分钟，接着与DAB+(DAKO)一起孵育5分钟。切片用苏木精(hematoxylin)(DAKO)复染色约1分钟。在62％所检验的肿瘤中可检测到CDH19表达(162个样品中的101个样品中染色强度≥1+)。51％的肿瘤样品显示中度至高度表达(162个样品中的83个样品中染色强度为2+至3+)。尽管在一些肿瘤中发现异质性，但CDH19在许多样品中显示密集和不同的细胞膜染色。
实施例7-模型细胞系的选择
通过流式细胞术和IHC分析肿瘤细胞系以鉴别具有与人类肿瘤类似的CDH19表达的模型系统。直接从杂交瘤调节的培养基纯化人类抗huCDH19 IgG4抗体4A2。对于流式细胞术，2×105个细胞与200nM CDH19 4A2抗体(其与PE以1:1比率缀合)一起孵育。在1.2mM钙存在下进行孵育和后续洗涤步骤。根据制造商说明书同时制备一管具有四种PE(BD，目录号340495)含量的QuantiBRITE PE冻干珠子。通过流式细胞术分析珠子以产生标准曲线。在FACS分析后，接着将从黑素瘤细胞系获得的PE中值相对于标准曲线进行校准以计算每个细胞结合的抗体(ABC)，其提供各细胞上受体数目的估计值。如实施例6中所描述进行IHC，结果提供于图5中。黑素瘤细胞系CHL-1在细胞表面上表达约10,000个CDH19分子，而Colo699细胞表达约5,000个受体。两种细胞系均表示具有基于IHC的中度至高度表达量的肿瘤。A2058中的表达极低，而LOX细胞不表达任何可检测的CDH19蛋白。
实施例8
双特异性结合和种间交叉反应性
对于确认与人类CDH19以及人类和猕猴CD3的结合，使用所示细胞系通过流式细胞术测试双特异性抗体。使用用人类CDH19转染的L1.2、表达天然人类CDH19的人类黑素瘤细胞系CHL-1和A2058、表达CD3的人类T细胞白血病细胞系HPB-ALL(DSMZ,Braunschweig,ACC483)和表达CD3的猕猴T细胞系4119LnPx(Knappe A,等人,Blood,2000,95,3256-3261)作为抗原阳性细胞系。此外，使用未经转染的L1.2细胞作为阴性对照。
对于流式细胞术，各个细胞系的200,000个细胞与50μl以5μg/ml的浓度的经纯化的双特异性抗体一起在冰上孵育30分钟。细胞在PBS/2％FCS中洗涤两次，用鼠类PentaHis抗体(Qiagen；在50μl PBS/2％FCS中以1:20稀释)检测构建体的结合。在洗涤后，用Fcγ-特异性抗体(Dianova)与藻红素的缀合物(在PBS/2％FCS中以1:100稀释)检测结合的PentaHis抗体。在FACSCanto II设备上通过流式细胞术测量样品，然后通过FACSDiva软件(均来自Becton Dickinson)进行分析。
CDH19/CD3双特异性抗体将用人类CDH19转染的L1.2细胞、表达人类CDH19的黑素瘤细胞系CHL-1和A2058以及人类和猕猴T细胞染色。此外，未经转染的L1.2细胞未发生染色(参见图6)。
实施例9
细胞毒活性
用未受刺激的人类PBMC进行基于FACS的细胞毒性分析法
效应细胞的分离
通过菲可密度梯度离心(Ficoll density gradient centrifugation)从富集的淋巴细胞制备物(例如血沉棕黄层)(收集用于输血的血液的血库的副产物)制备人类外周血液单核细胞(PBMC)。血沉棕黄层由本地血库供应且在血液收集的同一天制备PBMC。在菲可密度离心和用杜贝克PBS(Gibco)充分洗涤后，经由与红细胞裂解缓冲液(155mM NH4Cl、10mM KHCO3、100μM EDTA)一起孵育从PBMC移除剩余红细胞。在PBMC的离心(100x g)后，经由上清液移除血小板。剩余的淋巴细胞主要涵盖B淋巴细胞和T淋巴细胞、NK细胞和单核细胞。PBMC在具有10％FCS(Gibco)的RPMI培养基(Gibco)中于37℃/5％CO2下保持于培养物中。
CD14+和CD56+细胞的消耗
对于CD14+细胞的消耗，使用人类CD14微珠(Milteny Biotec,MACS，#130-050-201)，对于NK细胞的消耗，使用人类CD56微珠(MACS，#130-050-401)。对PBMC进行计数且在室温下以300x g离心10分钟。废弃上清液，将细胞团块再悬浮于MACS分离缓冲液[80微升/107个细胞；PBS(Invitrogen，#20012-043)、0.5％(v/v)FBS(Gibco，#10270-106)、2mM EDTA(Sigma-Aldrich，#E-6511)]中。添加CD14微珠和CD56微珠(20微升/107个细胞)且在4℃-8℃下孵育15分钟。细胞用MACS分离缓冲液(1-2毫升/107个细胞)洗涤。在离心(参见上文)后，废弃上清液，将细胞再悬浮于MACS分离缓冲液(500微升/108个细胞)中。接着使用LS柱子(Miltenyi Biotec，#130-042-401)分离CD14/CD56阴性细胞。将不包含CD14+/CD56+细胞的PBMC在孵育箱中于37℃下在补充有10％FBS(Biochrom AG，#S0115)、1x非必需氨基酸(Biochrom AG，#K0293)、10mM Hepes缓冲液(Biochrom AG，#L1613)、1mM丙酮酸钠(Biochrom AG，#L0473)和100U/mL青霉素/链霉素(Biochrom AG，#A2213)的RPMI完全培养基(即RPMI1640(Biochrom AG，#FG1215))中培养直至需要。
靶细胞标记
对于流式细胞术分析法中细胞裂解的分析，使用荧光细胞膜染料DiOC18(DiO)(Molecular Probes，#V22886)标记人类CDH19-(作为靶细胞)且将它们与效应细胞区分开。简言之，收集细胞，用PBS洗涤一次且在含有2％(v/v)FBS和细胞膜染料DiO(5微升/106个细胞)的PBS中调节至106个细胞/毫升。在37℃下孵育3分钟后，细胞在完全RPMI培养基中洗涤两次，然后将细胞数目调节至1.25×105个细胞/毫升。使用0.5％(v/v)等渗EosinG溶液(Roth，#45380)测定细胞的活力。
基于流式细胞术的分析
此分析法经设计以对经人类CDH19转染的CHO细胞在CDH19双特异性抗体的连续稀释物存在下的裂解进行定量。
将等体积的经DiO标记的靶细胞与效应细胞(即不包含CD14+细胞的PBMC)混合，使得E:T细胞比率为10:1。将160μL此悬浮液转移至96孔板的各孔中。添加CDH19双特异性抗体的40μL连续稀释物和双特异性阴性对照物(基于CD3的双特异性抗体，其识别无关靶标抗原)或作为另一阴性对照的RPMI完全培养基。双特异性抗体介导的细胞毒反应在7％CO2湿润孵育箱中进行48小时。然后将细胞转移至新的96孔板中，通过添加碘化丙锭(PI)以1μg/mL的最终浓度监测靶细胞膜完整性的损失。PI为细胞膜不可渗透染料，其通常被活细胞排斥，而死细胞将其吸收且变为可通过荧光发射而识别。
在FACSCanto II设备上通过流式细胞术测量样品，通过FACSDiva软件(均来自Becton Dickinson)进行分析。
鉴别靶细胞为DiO阳性细胞。将PI阴性靶细胞归类为活靶细胞。根据以下方程式计算细胞毒性的百分比：
Figure BDA0000809210010001381
n＝事件数目
使用GraphPad Prism 5软件(Graph Pad Software,San Diego)，针对相应双特异性抗体浓度标绘细胞毒性百分比。通过用于评估具有固定希尔斜率(hill slope)的S形剂量反应曲线的四参数罗吉斯回归模型(four parametric logistic regression models)分析剂量反应曲线，且计算EC50值。结果示于图7中。
实施例10
体内肿瘤生长抑制实验
5百万Colo699或CHL-1肿瘤细胞与250万新近分离的外周血液单核细胞(PBMC)混合且在第0天皮下注射至雌性无胸腺裸小鼠的左侧腹中。在同一天，小鼠用所示剂量的CDH19 BiTE 2G6或非特异性对照BiTE(MEC14)进行腹膜内处理。在肿瘤接种后的第一个10天保持每天给药。
分别使用测径规和分析量表每周测量肿瘤体积和体重两次。
Colo699或CHL-1肿瘤细胞实验的结果示于图8和图9中。
实施例11
细胞毒活性
用未受刺激的人类T细胞进行基于成像的细胞毒性分析法
效应细胞
经纯化的原初人类T细胞从AllCells LLC,Alameda,USA获得。
基于影像的分析
此分析法测量T细胞介导的黑素瘤细胞的裂解。3000个A2058细胞(CDH19阳性)或2500个LOX IMVI细胞(CDH19阴性)与原初人类T细胞以1:10比率在384孔板的孔中组合。在添加靶向CDH19的BiTE分子的连续稀释物以及阴性对照双特异性抗体(识别无关靶标抗原的基于CD3的双特异性抗体)后，细胞在37℃下孵育48小时。接着，样品用30μM Hoechst33342处理2小时以将所有细胞的细胞核染色且用2μM碘化丙锭(PI)鉴别死细胞。
影像获取和分析使用具有10x目镜的ThermoFisher ArrayScan进行。在386nm(Hoechst 33342)和549nm(碘化丙锭)下收集两个信道的数据。
活细胞鉴别为Hoechst阳性、PI阴性事件，死细胞鉴别为Hoechst阳性、PI阳性的。
如实施例7中所描述测定细胞毒性的百分比。代表性结果示于图10中。
实施例12
双特异性结合剂的结构域特异性和生物化学亲和力测定
无翻译后修饰的CDH19子结构域的纯化
将甲硫氨酸起始密码子克隆到合适pET载体中，该起始密码子后接编码CDH19子结构域蛋白质A＝huCDH19(SEQ ID NO:944的140-367)的核苷酸序列，紧接着G4S连接物和聚组氨酸标签；而通过本领域已知的方法将编码子结构域蛋白质B＝huCDH19(SEQ ID NO:944的44-367)和C＝rhCDH19(SEQ ID NO:1457的44-367)的核苷酸序列克隆到pET-SUMO载体(Life Technologies,Invitrogen)中。每一个表达于大肠杆菌(E.coli)中，从可溶级分分离且通过金属螯合物亲和层析纯化至均质，接着进行阴离子交换，且在HEPES缓冲盐水、3mMCaCl2(pH 8)中进行尺寸排阻层析。子结构域蛋白质A保留其连接物和C端聚组氨酸标签，但在阴离子交换之前通过SUMO蛋白酶(Life Technologies,Invitrogen)消化移除连接至蛋白质B和C的N端的His-SUMO标签成分。通过ESI LC/MS确定所有蛋白质均具有其预期分子量。下文描述的结合实验中所使用的蛋白质通过本领域已知的典型方法随机生物素化。
具有翻译后修饰的CDH19子结构域的纯化
CDH19子结构域蛋白质D＝huCDH19(SEQ ID NO:944的44-367)和E＝rhCDH19(SEQID NO:1457的44-367)通过将编码相应氨基酸残基1-367的核苷酸序列克隆到pSURETech235b载体(Selexis)中产生，每一个紧接着G4S连接物和聚组氨酸标签，克隆至pSURETech235b载体(Selexis)中，转染到CHO-S细胞(Life Technologies,Invitrogen)中，且通过本领域已知的方法进行潮霉素选择产生稳定集合物。将稳定集合物扩增，且在无血清培养基中培养7天后收集条件培养基。CM通过UF/DF使用1平方英尺10K PES Pellicon 2膜以5个透滤体积(diavolume)HEPES缓冲盐水加CaCl2进行交换，且如上文所描述纯化至均质。CDH19子结构域蛋白质D和E保留组成连接物和C端聚组氨酸标签。如所预期，测得各蛋白质的N端序列为G44，而纯化的蛋白质的ESI LC/MS与经PNGase F消化的相同蛋白质相比显示存在N-连接的聚糖和O-连接的聚糖。下文描述的结合实验中所使用的蛋白质通过本领域熟知方法随机生物素化。
通过Octet进行结合亲和力测定的方法
使用Octet RED384生物传感器以表征蛋白质-蛋白质相互作用的动力学和亲和力。最少生物素化的CDH19结构域靶标蛋白质A-E在机器中结合于抗生蛋白链菌素端(streptavidin tip)，同时在96孔或384孔板中制备分析物双特异性结合蛋白质的连续稀释物。由分析研究发现经验靶标负载条件为10-20nM靶标浓度且600秒负载产生2nm信号。结合实验通过建立具有各分析物的30nM起始浓度的6点(表7-9)或3点(表10)1:3连续稀释液的板进行，其中每行中的两个参考孔仅具有缓冲液。Octet缓冲液：10mM HEPES(pH 7.5)、150mM NaCl、+/-1mM CaCl2、0.13％Triton X-100和0.10mg/ml BSA。板中的其他基线和解离孔还仅含有缓冲液。结合方法如下：ForteBio Octet抗生蛋白链菌素端为(1)在缓冲液中浸泡10分钟；(2)转移至板基线孔中且孵育5分钟；(3)转移至靶标装载孔中且孵育10分钟；(4)转移至板基线孔中且孵育5分钟；(5)转移至样品孔中且孵育5分钟(表9)或20分钟(表7、8、10)；(6)转移至解离孔中且孵育8.3分钟(表9)或1.5小时(表7、8、10)。原始数据以下列方式处理：(a)取参考端(reference tip)曲线的平均值且从样品曲线减去；(b)分离结合和解离曲线且与Y轴对准；(c)将结合和解离级间(interstep)对准；(d)进行萨维斯基-戈雷(Savitzky-Golay)过滤以降低信号噪声；和(e)所得各样品-靶标相互作用的结合和解离曲线的集合与单一1:1结合模型全面拟合，以测定结合(Ka)和解离(Kd)速率常数的测量值，以计算平衡解离常数KD。
表7-针对无翻译后修饰的分离的人类CDH19蛋白质结构域的双特异性结合剂的结构域特异性和生物化学亲和力
Figure BDA0000809210010001411
Figure BDA0000809210010001421
表7图例
无翻译后修饰的人类CDH19蛋白质结构域
A＝表达huCDH19(SEQ ID NO:944的140-367)的大肠杆菌
B＝表达huCDH19(SEQ ID NO:944的44-367)的大肠杆菌
表7中概述的数据证明双特异性结合剂的CDH19表位区域特异性和允许它们的相对亲和力分级。
表8-针对无翻译后修饰的分离的人类和猕猴CDH19蛋白质结构域的双特异性结合剂的钙调节的生物化学亲和力
Figure BDA0000809210010001422
表8图例
无翻译后修饰的CDH19蛋白质结构域
B＝表达huCDH19(SEQ ID NO:944的44-367)的大肠杆菌
C＝表达rhCDH19(SEQ ID NO:1457的44-367)的大肠杆菌
表8中概述的数据允许双特异性结合剂的钙敏感性的测定及它们的相对亲和力分级。资料进一步提出构象表位，其中组B.1与表位组A.2相比更依赖于CDH19/Ca2+结合。
表9-针对无翻译后修饰的分离的人类和猕猴CDH19蛋白质结构域的双特异性结合剂的生物化学亲和力
Figure BDA0000809210010001431
表9图例
无翻译后修饰的CDH19蛋白质结构域
B＝表达huCDH19(SEQ ID NO:944的44-367)的大肠杆菌
C＝表达rhCDH19(SEQ ID NO:1457的44-367)的大肠杆菌
表9中概述的数据允许针对无糖基化的人类和非人类灵长类动物CDH19结构域的双特异性结合剂的相对亲和力分级。
表10-针对分离的糖基化人类和猕猴CDH19蛋白质结构域的双特异性结合剂的钙调节的生物化学亲和力
Figure BDA0000809210010001441
Figure BDA0000809210010001451
表10图例
糖基化CDH19蛋白质结构域
D＝表达huCDH19(SEQ ID NO:944的44-367)的CHO
E＝表达rhCDH19(SEQ ID NO:1457的44-367)的CHO
表10中概述的数据允许测定双特异性结合剂的钙敏感性和糖基化人类和非人类灵长类动物CDH19结构域蛋白质的相对亲和力分级。与表8中的数据相比，亲和力与具有无翻译后修饰的结构域的蛋白质类似。数据进一步提出构象表位，其中表位组B.1和B.2与表位组A.2相比更依赖于CDH19/Ca2+结合。
实施例13
双特异性结合和种间交叉反应性：
对于确认与人类CDH19以及人类CD3的结合，使用所示细胞系通过流式细胞术测试双特异性抗体。使用用人类CDH19转染的HEK293(参见实施例14)和表达CD3的人类T细胞白血病细胞系HPB-ALL(DSMZ,Braunschweig，ACC483)作为抗原阳性细胞系。
对于流式细胞术，各个细胞系的200,000个细胞与100μl含有BiTE的细胞培养物上清液一起在冰上孵育30分钟。细胞在PBS/2％FCS中洗涤两次且使用鼠类抗CD3scFv抗体(3E5.A5，Amgen；稀释至2μg/ml PBS/2％FCS)检测构建体的结合。在洗涤后，用Fcγ-特异性抗体(Dianova)与藻红素的缀合物(在PBS/2％FCS中以1:100稀释)检测结合的抗CD3scFv抗体。在FACSCanto II设备上通过流式细胞术测量样品且通过FACSDiva软件(均来自BectonDickinson)进行分析。
CDH19/CD3双特异性抗体将用人类CDH19转染的HEK293细胞以及人类和猕猴T细胞染色(参见图19)。
实施例14
细胞毒活性
用受刺激的人类T细胞进行的铬释放分析法
效应细胞的分离
在37℃下用市售抗CD3特异性抗体(OKT3，Orthoclone)以1μg/ml的最终浓度经1小时涂布皮氏培养皿(petri dish)(145mm直径，Greiner bio-one GmbH,Kremsmünster)。用PBS通过一个洗涤步骤移除未结合的蛋白质。将3-5×107个人类PBMC添加至经预涂的皮氏培养皿的120ml RPMI 1640(具有稳定化谷氨酰胺/10％FCS/IL-220U/ml(
Figure BDA0000809210010001461
Chiron))中且刺激2天。在第三天，收集细胞且用RPMI 1640洗涤一次。添加IL-2达到20U/ml的最终浓度且细胞在相同的上述细胞培养基中再培养一天。
CD4+和CD56+细胞的消耗
使用Dynal-Beads根据制造商的方案通过消耗CD4+T细胞和CD56+NK细胞富集CD8+细胞毒性的T淋巴细胞(CTL)。
基于51Cr释放的分析
经人类CDH19转染的HEK293靶细胞(制备方法参见实施例14)用PBS洗涤两次且在37℃下用11.1MBq 51Cr在50μl经补充的RPMI的最终体积中标记60分钟。接着，经标记的靶细胞用5ml RPMI洗涤3次，然后用于细胞毒性分析法中。分析法在96孔板中以200μl经补充的RPMI的总体积在10:1的E:T比率下进行。使用0.1-1μg/ml的起始浓度的纯化的双特异性抗体及其三倍稀释物。分析法的孵育时间为18小时。细胞毒性测定为与最大裂解(添加Triton-X)与自发性裂解(无效应细胞)的差异有关的上清液中释放的铬的相对值。所有测量均一式四份地进行。上清液中铬活性的测量在Wizard 3”γ计数器(Perkin Elmer LifeSciences GmbH,
Figure BDA0000809210010001462
Germany)中进行。结果的分析通过用于Windows的Prism 6(6.02版本，GraphPad Software Inc.,San Diego,California,USA)进行。将通过分析程序从S形剂量反应曲线计算的EC50值用于细胞毒活性的比较(参见图20)。
实施例15
BiTE抗体的产生和纯化
在滚瓶中进行CDH19BiTE抗体的标准化研究规模产生。在过滤后，所收集的培养物上清液经历基于固定金属亲和层析(IMAC)捕获和后续尺寸排阻层析或Protein_A捕获和后续尺寸排阻层析(SEC)的两步骤BiTE抗体纯化。
15.1 BiTE抗体的IMAC捕获步骤
将由
Figure BDA0000809210010001471
软件控制的
Figure BDA0000809210010001472
探测系统(GE Healthcare)用于层析。固定金属亲和层析(IMAC)使用Fractogel EMD
Figure BDA0000809210010001473
(Merck,Darmstadt)进行，根据制造商提供的方案在其中装载ZnCl2。柱子用缓冲液A(20mM磷酸钠缓冲液、0.1M NaCl、10mM咪唑(pH7.2))平衡且将细胞培养物上清液(1000ml)以4ml/min的流动速率施用于柱子(10ml填充体积)。柱子用缓冲液A洗涤以移除未结合的样品。根据以下操作程序使用缓冲液B(20mM磷酸钠缓冲液、0.1M NaCl、0.5M咪唑(pH 7.2))的两步骤梯度洗脱结合的蛋白质：
步骤1：10％缓冲液B(5倍柱体积)
步骤2：100％缓冲液B(5倍柱体积)
收集来自步骤2的洗脱的蛋白质级分以用于进一步纯化且使用具有PES膜的Vivaspin(Sartorius-Stedim,
Figure BDA0000809210010001474
)离心单元和10kDa的分子量截断浓缩至3ml最终体积。所有化学品均为研究级且从Merck(Darmstadt,Germany)购买。图11
15.2BiTE抗体的Protein_A捕获
将由
Figure BDA0000809210010001476
软件控制的
Figure BDA0000809210010001475
探测系统(GE Life Sciences)用于层析。使用含有珠子的亲和柱子进行捕获步骤，这些珠子具有共价结合的Protein_A。柱子用平衡缓冲液(pH 7.4)平衡且施用细胞培养物上清液。在用三个柱体积的平衡缓冲液洗涤柱子以洗去未结合的样品后，通过施用洗脱缓冲液(pH 3.0)使结合的BiTE抗体洗脱。洗脱的溶液立即用级分收集器中的级分分离管中已含有的三羟基甲基胺Tris溶液(pH 8.0)进行pH值中和。
收集来自步骤2的洗脱的蛋白质级分以用于进一步纯化且使用具有PES膜的Vivaspin(Sartorius-Stedim,
Figure BDA0000809210010001481
)离心单元和10kDa的分子量截断浓缩至3ml最终体积。所有化学品均为研究级且从Merck(Darmstadt,Germany)购买。图12
15.3尺寸排阻层析
尺寸排阻层析在HiLoad 16/60Superdex 200制备级柱子(GE Healthcare)上进行，该柱子使用SEC缓冲液(20mM NaCl、30mM NaH2PO4、100mM L-精氨酸(pH 7.0))以1ml/min的流动速率平衡。收集BiTE抗体单体和二聚体级分且添加24％海藻糖储备溶液以使最终海藻糖浓度达到4％。洗脱的蛋白质样品经历还原SDS-PAGE和抗His标签蛋白质印记以进行分析。
在具有1cm光路的聚碳酸酯光析管(Eppendorf,Hamburg-Germany)中在280nm下测量蛋白质集合(pool)，且基于各蛋白质的Vector NTI序列分析软件计算因子计算蛋白质浓度。
用另外的BiTE配制缓冲液(20mM NaCl、30mM NaH2PO4、100mM L-精氨酸、4％海藻糖(pH 7.0))将BiTE单体集合调节至250μg/ml。使用且转移最少600μg的量的各BiTE以进行如实施例16中所描述的直接蛋白质分析。
BiTE抗体单体和BiTE抗体二聚体的剩余蛋白质集合以15μg和50μg蛋白质等分试样进行等分，在液氮中休克冷冻。在-80℃冷却器中进行使用前的进一步储存直至进行生物活动性分析和亲和力测量。图13。
通过SDS-PAGE测定分离的BiTE抗体单体的纯度>95％。如所预期，纯化的单体BiTE抗体显示为54-56kDa分子量范围内的蛋白质带。图14
实施例16
蛋白质性质
将实施例15中产生的新近制备的BiTE单体溶液用于以下分析方法
·在250μg/ml和37℃下孵育一周后，进行起始单体CDH19 BiTE抗体的高效能尺寸排阻层析(HP-SEC)。
·通过三次冷冻/解冻循环，接着进行HP-SEC进行BiTE单体的BiTE单体转化，使其成为二聚体
·高分辨率分析性阳离子交换
·在琼脂糖凝胶辛基FF(Sepharose Octyl FF)基质上进行疏水性相互作用层析。
·浓缩至2500μg/ml，接着储存过夜且进行混浊度测量
·通过加热型动态光散射测量进行聚集温度TA测定
16.1通过孵育7天使BiTE单体转化为二聚体
15μg单体CDH19 BiTE抗体(浓度为250μg/ml)在37℃下孵育7天。
将高分辨率SEC柱子TSK Gel G3000 SWXL(Tosoh,Tokyo-Japan)连接至配备有A905自动取样器的
Figure BDA0000809210010001491
纯化器10FPLC(GE Lifesciences)。进行柱子平衡且将由100mMKH2PO4-200mM Na2SO4组成的运行缓冲液调节至pH6.6。在孵育7天后，将BiTE抗体溶液(15μg蛋白质)施用于经平衡的柱子且在7MPa的最高压力下以0.75ml/min的流动速率进行洗脱。在280、254和210nm吸光度下监测全部运行。通过
Figure BDA0000809210010001492
Unicorn软件运行评估表中记录的210nm信号的峰值整合进行分析。通过用二聚体峰值面积除以单体加二聚体峰值的总面积来计算二聚体含量。图15
16.2.通过三次冷冻/解冻循环使BiTE单体转化为二聚体
15μg单体BiTE抗体(250μg/ml)在-80℃下冷冻30分钟，接着在室温下解冻30分钟。在三次冷冻/解冻循环后，如实施例16.1中所描述通过HP-SEC测定二聚体含量。图16
CDH19 BiTE CH19 2G6 302×I2C SA21：0.50％二聚体含量
16.3高分辨率分析性离子交换层析
将由YMC(YMC Europe GmbH,Dinslaken-Germany)制造的具有与固体珠子偶合的磺丙基的1ml BioPro SP柱子连接至
Figure BDA0000809210010001493
Micro FPLC(GE Healthcare)装置。
对于柱子平衡、样品稀释和洗涤，使用由20mM磷酸二氢钠和30mM氯化钠组成的用氢氧化钠调节至pH 5.5的缓冲液。
对于洗脱，使用由20mM NaH2PO4和1000mM NaCl组成的用氢氧化钠调节至pH 5.5的缓冲液。
50μg BiTE抗体单体用稀释缓冲液稀释至50ml最终体积。
在柱子平衡后，将40ml经稀释的蛋白质溶液施用于柱子，接着进行洗涤步骤。
通过在对应于200个柱体积的总体积内用洗脱缓冲液从零至100％的稳定增加梯度来进行洗脱。在280nm(蓝线)和254nm(红线)吸光度下监测全部运行。
通过用主峰的峰面积除以所有检测的峰的峰面积的总和，接着乘以因子100来计算主峰的百分比。图17
CDH19 BiTE CH19 2G6 302×I2C SA21：89.3％主峰百分比
16.4琼脂糖凝胶辛基FF
在具有1ml凝胶体积的疏水性相互作用层析C8琼脂糖凝胶辛基FF柱子(GEHealthcare)上评估单体BiTE抗体的洗脱。
50μg BiTE抗体单体蛋白用缓冲液(10mM柠檬酸-75mM赖氨酸×HCl-4％海藻糖-pH7.2)补足至300μl的最终体积。柱子连接至
Figure BDA0000809210010001501
纯化器10系统(GE Healthcare)。500μl样品回路连接至系统。系统和柱子用运行缓冲液(10mM柠檬酸-75mM赖氨酸×HCl--200mMNaCl-pH 7.2)平衡。
将完全样品注入样品回路中且将样品回路的内含物施用于柱子。在样品注射后，将10ml体积的运行缓冲液以0.2ml/min的流动速率施用于柱子，同时记录254nm和280nm下的吸光度以及传导性。图18
CDH19 BiTE CH19 2G6 302×I2C SA21：快速和完全洗脱
16.5将BiTE单体浓缩至2500μg/ml，接着储存过夜且进行混浊度测量
1000μl CDH19 BiTE单体在两个具有10kDa PES膜的Vivaspin 500离心单元(Sartorius-Stedim,
Figure BDA0000809210010001502
)中浓缩至100μl的最终体积。此体积在冷却箱中于5℃下储存过夜。在340nm光波长吸收下测量混浊度三次。接着计算三次测量值的平均值。
CDH19 BiTE CH19 2G6 302×I2C SA21的OD340混浊度：0.034
16.6通过加热型动态光散射测量进行聚集温度TA测定
将40μl体积的单体BiTE抗体(250μg/ml)转移至抛弃式塑料光析管的内核中。用通用BiTE配制缓冲液填充放置在更深处的外核。用橡胶盖密封光析管的顶部以避免在样品加热过程中液体的蒸发损失。
将光析管放置于Nanostar动态光散射装置(Wyatt)中且以0.5℃/分钟的加热增量从40℃加热至70℃。
在整个加热过程中始终监测和记录聚集状态。使用由装置制造商提供的软件包进行评估。
CDH19 BiTE CH19 2G6 302×I2C SA21的聚集温度：52.4℃
16.7具有Cys环(CysLoop)的BiTE抗体的聚乙二醇化
将含有C端Cys环的单体BiTE抗体(关于方法方面的详细说明，参见WO 2006/008096)针对Tris/NaCl缓冲液(pH 7.4)进行透析且通过添加还原剂三(2-羧乙基)膦TCEP(Perbio Pierce)进行还原，以产生两个现具有开放式Cys环的经还原的半胱氨酸。
通过透析移除TCEP。以摩尔过量方式添加能够共价结合于经还原的半胱氨酸的聚乙二醇顺丁烯二酰亚胺且在室温下孵育3小时。
将琼脂糖凝胶SP柱子阳离子交换柱子(GE Healthcare)连接至
Figure BDA0000809210010001511
FPLC系统且用结合缓冲液(低摩尔磷酸盐(Phosphat)/NaCl缓冲液(pH 5.0))平衡。
蛋白质溶液用调节至pH 5.0的结合缓冲液稀释以实现BiTE蛋白质与阳离子交换柱子的结合。在用超过10个柱体积的其他结合缓冲液(pH 5.0)进行的洗涤步骤移除未结合的PEG。通过线性增加百分比的洗脱缓冲液20mM磷酸盐1M NaCl使结合的蛋白质洗脱。
将在较低摩尔浓度的洗脱缓冲液下洗脱的聚乙二醇化BiTE抗体与未经修饰的BiTE抗体进行比较。
序列表：
表Ia：重链CDR
Figure BDA0000809210010001521
Figure BDA0000809210010001531
Figure BDA0000809210010001541
Figure BDA0000809210010001551
Figure BDA0000809210010001561
Figure BDA0000809210010001571
Figure BDA0000809210010001581
表Ib：轻链CDR
Figure BDA0000809210010001582
Figure BDA0000809210010001591
Figure BDA0000809210010001601
Figure BDA0000809210010001611
Figure BDA0000809210010001621
Figure BDA0000809210010001631
Figure BDA0000809210010001641
Figure BDA0000809210010001651
Figure BDA0000809210010001661
Figure BDA0000809210010001671
Figure BDA0000809210010001681
Figure BDA0000809210010001691
Figure BDA0000809210010001701
Figure BDA0000809210010001711
Figure BDA0000809210010001721
Figure BDA0000809210010001731
Figure BDA0000809210010001741
Figure BDA0000809210010001751
Figure BDA0000809210010001761
Figure BDA0000809210010001771
Figure BDA0000809210010001781
Figure BDA0000809210010001791
Figure BDA0000809210010001801
Figure BDA0000809210010001811
Figure BDA0000809210010001821
Figure BDA0000809210010001831
Figure BDA0000809210010001841
Figure BDA0000809210010001851
Figure BDA0000809210010001861
Figure BDA0000809210010001871
Figure BDA0000809210010001881
Figure BDA0000809210010001891
Figure BDA0000809210010001901
Figure BDA0000809210010001911
Figure BDA0000809210010001921
Figure BDA0000809210010001931
表IIc：重链可变区多核苷酸和氨基酸序列
13586_HC[hu抗-<huCDH19>4F3VH]
QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFSFSSYDMDWVRQTPGKGLEWVAVIWYDGSNKYYADSVRGRFTISRDNSKNTLFLQMNSLRVEDTAVYYCARETGEGWYFDLWGRGTLVTVSS SEQ ID NO：449
13589_HC[hu抗-<huCDH19>4A9VH]
QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSISGYYWSWIRQPPGKGLEWFAYFSYSGSTNYNPSLKSRVTLSVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARNWAFHFDFWGQGTLVTVSS SEQ ID NO：450
13590_HC[hu抗-<huCDH19>4B10VH]
QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSSYDMHWVRQAPGKGLEWVAVISYDGTNEYYADSVKGRFTISRDTSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARERYFDWSFDYWGQGTLVSVSS SEQ ID NO：451
13874_HC[hu抗-<huCDH19>17H8.2VH]
QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSINSYYWSWIRQPPGKGLEWIGYIYYIGSTNYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTALYYCARDSRYRSGWYDAFDIWGQGTMVTVSS SEQ ID NO：452
13875_HC[hu抗-<huCDH19>16C1.1VH]
QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSISGYYWSWIRQPPGKGLEWIGYIYYIGSTNYNPSLKSRVTMSIDTSKNQFSLTLSSLTAADTAVYFCARDGSSGWYRWFDPWGQGTLVTVSS SEQ ID NO：453
13876_HC[hu抗-<huCDH19>16A4.1VH]
QVQLQESGPGLAKPSETLSLTCTVSGDSITSYYWSWIRQPPGKGLEWIGYIYYSGSTNYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARDQRRIAAAGTHFYGMDVWGQGTTVTVSS SEQ ID NO：454
13877_HC[hu抗-<huCDH19>22G10.1VH]
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYAMNWVRQAPGKGLEWVSTISGGGANTYYADSVKGRFTISSDNSKSTLYLQMNSLRAADTAVYHCAKGGMGGYYYGMDVWGQGTTVTVSS SEQ ID NO：455
13878_HC[hu抗-<huCDH19>20D3.1VH]
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKVSGYTFTSYFIHWVRQAPGQGLEWMGIINPISVSTSYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVFMELSSLRSEDTAVYYCARGGIQLWLHFDYWGQGTLVTVSS SEQ ID NO：456
13879_HC[hu抗-<huCDH19>22D1.1VH]
QVQLVQSGAEVKKPGASVRVSCKVSGYTFTSYFIHWVRQAPGQGLEWMGIINPISVSTSYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVFMELSSLRSEDTAVYYCARGGIQLWLHLDYWGQGTLVTVSS SEQ ID NO：457
13880_HC[hu抗-<huCDH19>25F8.1VH]
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYYIHWVRQAPGQGLEWMGIINPSGGSTRYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVFMELSSLRSEDTAVYYCARGGIQLWLHFDYWGQGTLVTVSS SEQ ID NO：458
13881_HC[hu抗-<huCDH19>26F12.1VH]
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASRYTFTNYYMSWVRQAPGQGLEWMGIINPSGGDSTYAQKFQGRLTMTGDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARGGIQLWLHFDYWGQGTLVTVSS SEQ ID NO：459
13882_HC[hu抗-<huCDH19>26D1.1VH]
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASRYTFTSYYMSWVRQAPGQGLEWMGIIHPSGGDTTYAQKFQGRVTMTGDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARGGIKLWLHFDYWGQGTLVTVSS SEQ ID NO：460
13883_HC[hu抗-<huCDH19>25G10.1VH]
QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSISGYYWSWIRQPPGKGLEWIGYIYYIGSTNYNPSLKSRVTMSVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARDGSSGWYRWFDPWGQGTLVTVSS SEQ ID NO：461
13885_HC[hu抗-<huCDH19>19B5.1VH]
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKVSGYTFTSYFIHWVRQAPGQGLEWMGIINPISVSTSYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVFMELSSLRSEDTAVYYCARGGIQLWLHLDYWGQGTLVTVSS SEQ ID NO：462
14022_HC[hu抗-<huCDH19>4A2VH]
QVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCTVSGGSISSSGYYWSWIRQHPGKGLEWIGYIYYTGSAYYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARDGSSGWYFQYWGQGTLVTVSS SEQ ID NO：463
14024_HC[hu抗-<huCDH19>4A2(1-472)(Q17E，H47P)VH]
QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSISSSGYYWSWIRQPPGKGLEWIGYIYYTGSAYYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARDGSSGWYFQYWGQGTLVTVSS SEQ ID NO：464
14025_HC[hu抗-<huCDH19>4A2VH]
QVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCTVSGGSISSSGYYWSWIRQHPGKGLEWIGYIYYTGSAYYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARDGSSGWYFQYWGQGTLVTVSS SEQ ID NO：465
14026_HC[hu抗-<huCDH19>4A2(1-472)(Q17E，H47P)VH]
QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSISSSGYYWSWIRQPPGKGLEWIGYIYYTGSAYYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARDGSSGWYFQYWGQGTLVTVSS SEQ ID NO：466
14027_HC[hu抗-<huCDH19>4A2(1-472)(Q17E，H47P，D111E)VH]
QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSISSSGYYWSWIRQPPGKGLEWIGYIYYTGSAYYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCAREGSSGWYFQYWGQGTLVTVSS SEQ ID NO：467
14028_HC[hu抗-<huCDH19>4A2(1-472)(Q17E，H47P，D111E，W134Y)VH]
QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSISSSGYYWSWIRQPPGKGLEWIGYIYYTGSAYYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCAREGSSGYYFQYWGQGTLVTVSS SEQ ID NO：468
14029_HC[hu抗-<huCDH19>4A2VH]
QVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCTVSGGSISSSGYYWSWIRQHPGKGLEWIGYIYYTGSAYYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARDGSSGWYFQYWGQGTLVTVSS SEQ ID NO：469
14030_HC[hu抗-<huCDH19>4F3(1-471)(R17G)VH]
QVQLVESGGGVVQPGGSLRLSCAASGFSFSSYDMDWVRQTPGKGLEWVAVIWYDGSNKYYADSVRGRFTISRDNSKNTLFLQMNSLRVEDTAVYYCARETGEGWYFDLWGRGTLVTVSS SEQ ID NO：470
14031_HC[hu抗-<huCDH19>4F3(1-471)(R17G，T47A)VH]
QVQLVESGGGVVQPGGSLRLSCAASGFSFSSYDMDWVRQAPGKGLEWVAVIWYDGSNKYYADSVRGRFTISRDNSKNTLFLQMNSLRVEDTAVYYCARETGEGWYFDLWGRGTLVTVSS SEQ ID NO：471
14032_HC[hu抗-<huCDH19>4F3(1-471)(R17G，T47A，R141Q)VH]
QVQLVESGGGVVQPGGSLRLSCAASGFSFSSYDMDWVRQAPGKGLEWVAVIWYDGSNKYYADSVRGRFTISRDNSKNTLFLQMNSLRVEDTAVYYCARETGEGWYFDLWGQGTLVTVSS SEQ ID NO：472
14033_HC[hu抗-<huCDH19>4F3(1-471)(R17G，T47A，D61E，D72E，R141Q)VH]
QVQLVESGGGVVQPGGSLRLSCAASGFSFSSYDMDWVRQAPGKGLEWVAVIWYEGSNKYYAESVRGRFTISRDNSKNTLFLQMNSLRVEDTAVYYCARETGEGWYFDLWGQGTLVTVSS SEQ ID NO：473
14034_HC[hu抗-<huCDH19>4F3(1-471)(R17G，T47A，D61E，D72E，W134Y，R141Q)VH]
QVQLVESGGGVVQPGGSLRLSCAASGFSFSSYDMDWVRQAPGKGLEWVAVIWYEGSNKYYAESVRGRFTISRDNSKNTLFLQMNSLRVEDTAVYYCARETGEGYYFDLWGQGTLVTVSS SEQ ID NO：474
14039_HC[hu抗-<huCDH19>2G6(1-477)(R17G，D61E，D72E，K94N)VH]
QVQLVESGGGVVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVAFIWYEGSNKYYAESVKDRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARRAGIIGTIGYYYGMDVWGQGTTVTVSS SEQ ID NO：475
14040_HC[hu抗-<huCDH19>16C1.1VH]
QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSISGYYWSWIRQPPGKGLEWIGYIYYIGSTNYNPSLKSRVTMSIDTSKNQFSLTLSSLTAADTAVYFCARDGSSGWYRWFDPWGQGTLVTVSS SEQ ID NO：476
14041_HC[hu抗-<huCDH19>16C1.1(1-469)(T92K)VH]
QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSISGYYWSWIRQPPGKGLEWIGYIYYIGSTNYNPSLKSRVTMSIDTSKNQFSLKLSSLTAADTAVYFCARDGSSGWYRWFDPWGQGTLVTVSS SEQ ID NO：477
14042_HC[hu抗-<huCDH19>16C1.1(1-469)(T92K，D109E)VH]
QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSISGYYWSWIRQPPGKGLEWIGYIYYIGSTNYNPSLKSRVTMSIDTSKNQFSLKLSSLTAADTAVYFCAREGSSGWYRWFDPWGQGTLVTVSS SEQ ID NO：478
14043_HC[hu抗-<huCDH19>16C1.1(1-469)(T92K，W132Y，W135Y)VH]
QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSISGYYWSWIRQPPGKGLEWIGYIYYIGSTNYNPSLKSRVTMSIDTSKNQFSLKLSSLTAADTAVYFCARDGSSGYYRYFDPWGQGTLVTVSS SEQ ID NO：479
14044_HC[hu抗-<huCDH19>16C1.1(1-469)(T92K)VH]
QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSISGYYWSWIRQPPGKGLEWIGYIYYIGSTNYNPSLKSRVTMSIDTSKNQFSLKLSSLTAADTAVYFCARDGSSGWYRWFDPWGQGTLVTVSS SEQ ID NO：480
14045_HC[hu抗-<huCDH19>17H8.2VH]
QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSINSYYWSWIRQPPGKGLEWIGYIYYIGSTNYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTALYYCARDSRYRSGWYDAFDIWGQGTMVTVSS SEQ ID NO：481
14046_HC[hu抗-<huCDH19>17H8.2(1-471)(D109E)VH]
QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSINSYYWSWIRQPPGKGLEWIGYIYYIGSTNYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTALYYCARESRYRSGWYDAFDIWGQGTMVTVSS SEQ ID NO：482
14047_HC[hu抗-<huCDH19>17H8.2(1-471)(D109E，W132Y)VH]
QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSINSYYWSWIRQPPGKGLEWIGYIYYIGSTNYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTALYYCARESRYRSGYYDAFDIWGQGTMVTVSS SEQ ID NO：483
14048_HC[hu抗-<huCDH19>17H8.2(1-471)(D109E)VH]
QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSINSYYWSWIRQPPGKGLEWIGYIYYIGSTNYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTALYYCARESRYRSGWYDAFDIWGQGTMVTVSS SEQ ID NO：484
14049_HC[hu抗-<huCDH19>4F7VH]
QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSISSYSWSWIRQPPGKGLEWIGYIYYSGSTNYNPSLKSRVTISLDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARNWAFHFDYWGQGTLVTVSS SEQ ID NO：485
14050_HC[hu抗-<huCDH19>4F7VH]
QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSISSYSWSWIRQPPGKGLEWIGYIYYSGSTNYNPSLKSRVTISLDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARNWAFHFDYWGQGTLVTVSS SEQ ID NO：486
14051_HC[hu抗-<huCDH19>4F7(1-468)(W113Y)VH]
QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSISSYSWSWIRQPPGKGLEWIGYIYYSGSTNYNPSLKSRVTISLDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARNYAFHFDYWGQGTLVTVSS SEQ ID NO：487
14052_HC[hu抗-<huCDH19>4B10(1-471)(R17G，D61E，D72E，W134Y)VH]
QVQLVESGGGVVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYDMHWVRQAPGKGLEWVAVISYEGTNEYYAESVKGRFTISRDTSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARERYFDYSFDYWGQGTLVSVSS SEQ ID NO：488
14053_HC[hu抗-<huCDH19>4B10VH]
QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSSYDMHWVRQAPGKGLEWVAVISYDGTNEYYADSVKGRFTISRDTSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARERYFDWSFDYWGQGTLVSVSS SEQ ID NO：489
14054_HC[hu抗-<huCDH19>4B10(1-471)(R17G)VH]
QVQLVESGGGVVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYDMHWVRQAPGKGLEWVAVISYDGTNEYYADSVKGRFTISRDTSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARERYFDWSFDYWGQGTLVSVSS SEQ ID NO：490
14055_HC[hu抗-<huCDH19>4B10(1-471)(R17G，D61E，D72E)VH]
QVQLVESGGGVVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYDMHWVRQAPGKGLEWVAVISYEGTNEYYAESVKGRFTISRDTSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARERYFDWSFDYWGQGTLVSVSS SEQ ID NO：491
14056_HC[hu抗-<huCDH19>4A9VH]
QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSISGYYWSWIRQPPGKGLEWFAYFSYSGSTNYNPSLKSRVTLSVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARNWAFHFDFWGQGTLVTVSS SEQ ID NO：492
14057_HC[hu抗-<huCDH19>4A9(1-468)(F55I，A56G)VH]
QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSISGYYWSWIRQPPGKGLEWIGYFSYSGSTNYNPSLKSRVTLSVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARNWAFHFDFWGQGTLVTVSS SEQ ID NO：493
14058_HC[hu抗-<huCDH19>4A9(1-468)(F55I，A56G)VH]
QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSISGYYWSWIRQPPGKGLEWIGYFSYSGSTNYNPSLKSRVTLSVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARNWAFHFDFWGQGTLVTVSS SEQ ID NO：494
14059_HC[hu抗-<huCDH19>4A9(1-468)(F55I，A56G，W113Y)VH]
QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSISGYYWSWIRQPPGKGLEWIGYFSYSGSTNYNPSLKSRVTLSVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARNYAFHFDFWGQGTLVTVSS SEQ ID NO：495
14060_HC[hu抗-<huCDH19>20D3.1VH]
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKVSGYTFTSYFIHWVRQAPGQGLEWMGIINPISVSTSYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVFMELSSLRSEDTAVYYCARGGIQLWLHFDYWGQGTLVTVSS SEQ ID NO：496
14061_HC[hu抗-<huCDH19>20D3.1VH]
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKVSGYTFTSYFIHWVRQAPGQGLEWMGIINPISVSTSYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVFMELSSLRSEDTAVYYCARGGIQLWLHFDYWGQGTLVTVSS SEQ ID NO：497
14062_HC[hu抗-<huCDH19>20D3.1(1-469)(W133Y)VH]
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKVSGYTFTSYFIHWVRQAPGQGLEWMGIINPISVSTSYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVFMELSSLRSEDTAVYYCARGGIQLYLHFDYWGQGTLVTVSS SEQ ID NO：498
14063_HC[hu抗-<huCDH19>20D3.1(1-469)(W133Y)VH]
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKVSGYTFTSYFIHWVRQAPGQGLEWMGIINPISVSTSYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVFMELSSLRSEDTAVYYCARGGIQLYLHFDYWGQGTLVTVSS SEQ ID NO：499
14064_HC[hu抗-<huCDH19>20D3.1(1-469)(W133Y)VH]
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKVSGYTFTSYFIHWVRQAPGQGLEWMGIINPISVSTSYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVFMELSSLRSEDTAVYYCARGGIQLYLHFDYWGQGTLVTVSS SEQ ID NO：500
14065_HC[hu抗-<huCDH19>22G10.1(1-470)(S82R，A99E)VH]
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYAMNWVRQAPGKGLEWVSTISGGGANTYYADSVKGRFTISRDNSKSTLYLQMNSLRAEDTAVYHCAKGGMGGYYYGMDVWGQGTTVTVSS SEQ ID NO：501
14066_HC[hu抗-<huCDH19>22G10.1(1-470)(A99E，H105Y)VH]
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYAMNWVRQAPGKGLEWVSTISGGGANTYYADSVKGRFTISSDNSKSTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKGGMGGYYYGMDVWGQGTTVTVSS SEQ ID NO：502
14067_HC[hu抗-<huCDH19>22G10.1(1-470)(A99E)VH]
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYAMNWVRQAPGKGLEWVSTISGGGANTYYADSVKGRFTISSDNSKSTLYLQMNSLRAEDTAVYHCAKGGMGGYYYGMDVWGQGTTVTVSS SEQ ID NO：503
14068_HC[hu抗-<huCDH19>22G10.1(1-470)(A99E)VH]
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYAMNWVRQAPGKGLEWVSTISGGGANTYYADSVKGRFTISSDNSKSTLYLQMNSLRAEDTAVYHCAKGGMGGYYYGMDVWGQGTTVTVSS SEQ ID NO：504
14069_HC[hu抗-<huCDH19>22G10.1(1-470)(D72E，A99E)VH]
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYAMNWVRQAPGKGLEWVSTISGGGANTYYAESVKGRFTISSDNSKSTLYLQMNSLRAEDTAVYHCAKGGMGGYYYGMDVWGQGTTVTVSS SEQ ID NO：505
14070_HC[hu抗-<huCDH19>22G10.1(1-470)(H105Y)VH]
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYAMNWVRQAPGKGLEWVSTISGGGANTYYADSVKGRFTISSDNSKSTLYLQMNSLRAADTAVYYCAKGGMGGYYYGMDVWGQGTTVTVSS SEQ ID NO：506
14071_HC[hu抗-<huCDH19>16A4.1(1-474)(T144L)VH]
QVQLQESGPGLAKPSETLSLTCTVSGDSITSYYWSWIRQPPGKGLEWIGYIYYSGSTNYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARDQRRIAAAGTHFYGMDVWGQGTLVTVSS SEQ ID NO：507
14072_HC[hu抗-<huCDH19>19B5.1VH]
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKVSGYTFTSYFIHWVRQAPGQGLEWMGIINPISVSTSYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVFMELSSLRSEDTAVYYCARGGIQLWLHLDYWGQGTLVTVSS SEQ ID NO：508
14073_HC[hu抗-<huCDH19>19B5.1(1-469)(W133Y)VH]
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKVSGYTFTSYFIHWVRQAPGQGLEWMGIINPISVSTSYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVFMELSSLRSEDTAVYYCARGGIQLYLHLDYWGQGTLVTVSS SEQ ID NO：509
14074_HC[hu抗-<huCDH19>19B5.1VH]
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKVSGYTFTSYFIHWVRQAPGQGLEWMGIINPISVSTSYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVFMELSSLRSEDTAVYYCARGGIQLWLHLDYWGQGTLVTVSS SEQ ID NO：510
14075_HC[hu抗-<huCDH19>19B5.1VH]
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKVSGYTFTSYFIHWVRQAPGQGLEWMGIINPISVSTSYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVFMELSSLRSEDTAVYYCARGGIQLWLHLDYWGQGTLVTVSS SEQ ID NO：511
14076_HC[hu抗-<huCDH19>19B5.1(1-469)(W133Y)VH]
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKVSGYTFTSYFIHWVRQAPGQGLEWMGIINPISVSTSYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVFMELSSLRSEDTAVYYCARGGIQLYLHLDYWGQGTLVTVSS SEQ ID NO：512
14077_HC[hu抗-<huCDH19>23A10.3(1-474)(L92Q)VH]
QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSRYGIHWVRQAPGKGLEWVAVIWYDGSNKYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDSAVYYCARRAGIPGTTGYYYGMDVWGQGTTVTVSS SEQ ID NO：513
14078_HC[hu抗-<huCDH19>23A10.3(1-474)(R17G，L92Q)VH]
QVQLVESGGGVVQPGGSLRLSCAASGFTFSRYGIHWVRQAPGKGLEWVAVIWYDGSNKYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDSAVYYCARRAGIPGTTGYYYGMDVWGQGTTVTVSS SEQ ID NO：514
14079_HC[hu抗-<huCDH19>23A10.3(1-474)(R17G，D61E，D72E，L92Q)VH]
QVQLVESGGGVVQPGGSLRLSCAASGFTFSRYGIHWVRQAPGKGLEWVAVIWYEGSNKYYAESVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDSAVYYCARRAGIPGTTGYYYGMDVWGQGTTVTVSS SEQ ID NO：515
14080_HC[hu抗-<huCDH19>23A10.3VH]
QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSRYGIHWVRQAPGKGLEWVAVIWYDGSNKYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLLMNSLRAEDSAVYYCARRAGIPGTTGYYYGMDVWGQGTTVTVSS SEQ ID NO：516
14081_HC[hu抗-<huCDH19>25G10.1VH]
QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSISGYYWSWIRQPPGKGLEWIGYIYYIGSTNYNPSLKSRVTMSVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARDGSSGWYRWFDPWGQGTLVTVSS SEQ ID NO：517
14082_HC[hu抗-<huCDH19>25G10.1(1-469)(D109E，W132Y，W135Y)VH]
QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSISGYYWSWIRQPPGKGLEWIGYIYYIGSTNYNPSLKSRVTMSVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCAREGSSGYYRYFDPWGQGTLVTVSS SEQ ID NO：518
14083_HC[hu抗-<huCDH19>26D1.1VH]
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASRYTFTSYYMSWVRQAPGQGLEWMGIIHPSGGDTTYAQKFQGRVTMTGDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARGGIKLWLHFDYWGQGTLVTVSS SEQ ID NO：519
14084_HC[hu抗-<huCDH19>26D1.1VH]
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASRYTFTSYYMSWVRQAPGQGLEWMGIIHPSGGDTTYAQKFQGRVTMTGDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARGGIKLWLHFDYWGQGTLVTVSS SEQ ID NO：520
14085_HC[hu抗-<huCDH19>26D1.1VH]
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASRYTFTSYYMSWVRQAPGQGLEWMGIIHPSGGDTTYAQKFQGRVTMTGDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARGGIKLWLHFDYWGQGTLVTVSS SEQ ID NO：521
14086_HC[hu抗-<huCDH19>26D1.1VH]
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASRYTFTSYYMSWVRQAPGQGLEWMGIIHPSGGDTTYAQKFQGRVTMTGDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARGGIKLWLHFDYWGQGTLVTVSS SEQ ID NO：522
14087_HC[hu抗-<huCDH19>26D1.1(1-469)(W133Y)VH]
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASRYTFTSYYMSWVRQAPGQGLEWMGIIHPSGGDTTYAQKFQGRVTMTGDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARGGIKLYLHFDYWGQGTLVTVSS SEQ ID NO：523
14088_HC[hu抗-<huCDH19>26D1.1(1-469)(R27G，G82R)VH]
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYYMSWVRQAPGQGLEWMGIIHPSGGDTTYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARGGIKLWLHFDYWGQGTLVTVSS SEQ ID NO：524
14089_HC[hu抗-<huCDH19>26F12.1VH]
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASRYTFTNYYMSWVRQAPGQGLEWMGIINPSGGDSTYAQKFQGRLTMTGDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARGGIQLWLHFDYWGQGTLVTVSS SEQ ID NO：525
14090_HC[hu抗-<huCDH19>26F12.1VH]
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASRYTFTNYYMSWVRQAPGQGLEWMGIINPSGGDSTYAQKFQGRLTMTGDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARGGIQLWLHFDYWGQGTLVTVSS SEQ ID NO：526
14091_HC[hu抗-<huCDH19>26F12.1(1-469)(W133Y)VH]
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASRYTFTNYYMSWVRQAPGQGLEWMGIINPSGGDSTYAQKFQGRLTMTGDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARGGIQLYLHFDYWGQGTLVTVSSSEQ ID NO：527
14092_HC[hu抗-<huCDH19>26F12.1(1-469)(W133Y)VH]
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASRYTFTNYYMSWVRQAPGQGLEWMGIINPSGGDSTYAQKFQGRLTMTGDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARGGIQLYLHFDYWGQGTLVTVSS SEQ ID NO：528
14093_HC[hu抗-<huCDH19>25F8.1VH]
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYYIHWVRQAPGQGLEWMGIINPSGGSTRYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVFMELSSLRSEDTAVYYCARGGIQLWLHFDYWGQGTLVTVSS SEQ ID NO：529
14094_HC[hu抗-<huCDH19>25F8.1VH]
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYYIHWVRQAPGQGLEWMGIINPSGGSTRYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVFMELSSLRSEDTAVYYCARGGIQLWLHFDYWGQGTLVTVSS SEQ ID NO：530
14095_HC[hu抗-<huCDH19>25F8.1(1-469)(F90Y)VH]
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYYIHWVRQAPGQGLEWMGIINPSGGSTRYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARGGIQLWLHFDYWGQGTLVTVSS SEQ ID NO：531
14096_HC[hu抗-<huCDH19>25F8.1(1-469)(F90Y)VH]
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYYIHWVRQAPGQGLEWMGIINPSGGSTRYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARGGIQLWLHFDYWGQGTLVTVSS SEQ ID NO：532
14097_HC[hu抗-<huCDH19>25F8.1(1-469)(F90Y，W133Y)VH]
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYYIHWVRQAPGQGLEWMGIINPSGGSTRYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARGGIQLYLHFDYWGQGTLVTVSS SEQ ID NO：533
14098_HC[hu抗-<huCDH19>22D1.1VH]
QVQLVQSGAEVKKPGASVRVSCKVSGYTFTSYFIHWVRQAPGQGLEWMGIINPISVSTSYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVFMELSSLRSEDTAVYYCARGGIQLWLHLDYWGQGTLVTVSS SEQ ID NO：534
14099_HC[hu抗-<huCDH19>22D1.1VH]
QVQLVQSGAEVKKPGASVRVSCKVSGYTFTSYFIHWVRQAPGQGLEWMGIINPISVSTSYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVFMELSSLRSEDTAVYYCARGGIQLWLHLDYWGQGTLVTVSS SEQ ID NO：535
14100_HC[hu抗-<huCDH19>22D1.1(1-469)(W133Y)VH]
QVQLVQSGAEVKKPGASVRVSCKVSGYTFTSYFIHWVRQAPGQGLEWMGIINPISVSTSYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVFMELSSLRSEDTAVYYCARGGIQLYLHLDYWGQGTLVTVSS SEQ ID NO：536
14101_HC[hu抗-<huCDH19>22D1.1(1-469)(W133Y)VH]
QVQLVQSGAEVKKPGASVRVSCKVSGYTFTSYFIHWVRQAPGQGLEWMGIINPISVSTSYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVFMELSSLRSEDTAVYYCARGGIQLYLHLDYWGQGTLVTVSS SEQ ID NO：537
14102_HC[hu抗-<huCDH19>22D1.1(1-469)(F90Y)VH]
QVQLVQSGAEVKKPGASVRVSCKVSGYTFTSYFIHWVRQAPGQGLEWMGIINPISVSTSYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARGGIQLWLHLDYWGQGTLVTVSS SEQ ID NO：538
13591_HC[hu抗-<huCDH19>4F7VH]
QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSISSYSWSWIRQPPGKGLEWIGYIYYSGSTNYNPSLKSRVTISLDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARNWAFHFDYWGQGTLVTVSS SEQ ID NO：539
14301_HC[hu抗-<huCDH19>2G6VH]
QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVAFIWYDGSNKYYADSVKDRFTISRDNSKNTLYLQMKSLRAEDTAVYYCARRAGIIGTIGYYYGMDVWGQGTTVTVSS SEQ ID NO：540
14302_HC[hu抗-<huCDH19>2G6(1-477)(R17G，K94N)VH]
QVQLVESGGGVVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVAFIWYDGSNKYYADSVKDRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARRAGIIGTIGYYYGMDVWGQGTTVTVSS SEQ ID NO：541
14303_HC[hu抗-<huCDH19>2G6(1-477)(D61E，D72E)VH]
QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVAFIWYEGSNKYYAESVKDRFTISRDNSKNTLYLQMKSLRAEDTAVYYCARRAGIIGTIGYYYGMDVWGQGTTVTVSS SEQ ID NO：542
14304_HC[hu抗-<huCDH19>2G6(1-477)(R17G)VH]
QVQLVESGGGVVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVAFIWYDGSNKYYADSVKDRFTISRDNSKNTLYLQMKSLRAEDTAVYYCARRAGIIGTIGYYYGMDVWGQGTTVTVSS SEQ ID NO：543
表IId：轻链可变区氨基酸序列
13586_LC[hu抗-<huCDH19>4F3VL]
EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYGSSWTFGQGTKVEIKR SEQ ID NO：544
13589_LC[hu抗-<huCDH19>4A9VL]
QSVLTQPPSVSGAPGQRVTISCTGSSSNIGTGYAVHWYQQFPGTAPKLLIYGNNNRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAITGLQAEDEADYYCQSYDSRLSGWVFGGGTKLTVLG SEQ ID NO：545
13590_LC[hu抗-<huCDH19>4B10VL]
EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSNTYLAWYHQRPGQAPRLLIYGASSRATGIPDRFSGSGSGTDFALTISSLEPEDFAVYYCQQYSNSWTFGQGTKVEIKR SEQ ID NO：546
13874_LC[hu抗-<huCDH19>17H8.2VL]
DIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVAGSYLAWYQQKPGQAPRLLISGASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYGKSPITFGQGTRLEMKG SEQ ID NO：547
13875_LC[hu抗-<huCDH19>16C1.1VL]
EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIFGASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISGLEPEDFAVYHCQQYGNSPLTFGGGTKVEIKR SEQ ID NO：548
13876_LC[hu抗-<huCDH19>16A4.1VL]
EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGTSSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYGSSPFTFGGGTKVEIKR SEQ ID NO：549
13877_LC[hu抗-<huCDH19>22G10.1VL]
EIVMTQSPVTLSLSLGERATLSCRASQSISSNLAWFQQKPGQAPRLLIYGAFTRATGIPARVSGSGSGTEFTLTISSLQSEDFAVYYCQQYNYWPLTFGGGTKVEIKR SEQ ID NO：552
13878_LC[hu抗-<huCDH19>20D3.1VL]
QSALTQPPSATGTPGQRVTISCSGSSSNIGSNFVNWYKQLPGTAPKVLIYTNNQRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLQSEDESDYYCATWDDSLNGWVFGGGTKLTVLG SEQ ID NO：554
13879_LC[hu抗-<huCDH19>22D1.1VL]
QSALTQPPSATGTPGQRVTISCSGSSSNIGSNFVNWYKQLPGTAPKVLIYTNNQRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLQSEDESDYYCATWDDSMNGWVFGGGTKLTVLG SEQ ID NO：555
13880_LC[hu抗-<huCDH19>25F8.1VL]
QSALTQPPSATGTPGQRVTISCSGSSSNIGRNFVNWYKQLPGTAPKVLIYTNNQRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLQSEDESDYYCAAWDDSLNGWVFGGGTKLTVLG SEQ ID NO：556
13881_LC[hu抗-<huCDH19>26F12.1VL]
QSVLTQSPSASGTPGQKVTISCSGSRSNIGSNFVNWYQQLPGTAPKLLIYTNYQRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLQSEDEADYYCAVWDDSLNGWVFGGGTKLTVLG SEQ ID NO：557
13882_LC[hu抗-<huCDH19>26D1.1VL]
HSVLTQSPSASGTPGQRVTISCSGSRSNIGSNFVNWYQQLPGTAPKLLIYTNNQRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLQSEDEADYYCAVWDDSLNGWVFGGGTKLTVLG SEQ ID NO：555
13883_LC[hu抗-<huCDH19>25G10.1VL]
EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIFGASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYHCQQYGNSPLTFGGGTKVEIKR SEQ ID NO：556
13885_LC[hu抗-<huCDH19>19B5.1VL]
QSALTQPPSTTGTPGQRVTISCSGSRSNIGSNFVNWYKQLPGTAPKVLIYTNNQRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLQSEDESDYYCATWDDSMNGWVFGGGTKLTVLG SEQ ID NO：557
14022_LC[hu抗-<huCDH19>4A2(1-236)(N30Q)VL]
EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASRQISSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGPSSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFTVYYCQQYGSSFTFGPGTKVDIKR SEQ ID NO：558
14024_LC[hu抗-<huCDH19>4A2(1-236)(N30Q，T102A，P141Q)VL]
EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASRQISSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGPSSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYGSSFTFGQGTKVDIKR SEQ ID NO：559
14025_LC[hu抗-<huCDH19>4A2(1-236)(N30Q，T102A)VL]
EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASRQISSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGPSSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYGSSFTFGPGTKVDIKR SEQ ID NO：560
14026_LC[hu抗-<huCDH19>4A2(1-236)(N30Q，T102A)VL]
EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASRQISSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGPSSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYGSSFTFGPGTKVDIKR SEQ ID NO：561
14027_LC[hu抗-<huCDH19>4A2(1-236)(N30Q，T102A，P141Q)VL]
EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASRQISSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGPSSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYGSSFTFGQGTKVDIKR SEQ ID NO：562
14028_LC[hu抗-<huCDH19>4A2(1-236)(N30Q，T102A，P141Q)VL]
EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASRQISSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGPSSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYGSSFTFGQGTKVDIKR SEQ ID NO：563
14029_LC[hu抗-<huCDH19>4A2(1-236)(R29Q，N30S)VL]
EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSISSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGPSSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFTVYYCQQYGSSFTFGPGTKVDIKR SEQ ID NO：564
14030_LC[hu抗-<huCDH19>4F3VL]
EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYGSSWTFGQGTKVEIKR SEQ ID NO：565
14031_LC[hu抗-<huCDH19>4F3VL]
EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYGSSWTFGQGTKVEIKR SEQ ID NO：566
14032_LC[hu抗-<huCDH19>4F3VL]
EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYGSSWTFGQGTKVEIKR SEQ ID NO：567
14033_LC[hu抗-<huCDH19>4F3VL]
EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYGSSWTFGQGTKVEIKR SEQ ID NO：568
14034_LC[hu抗-<huCDH19>4F3VL]
EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGAS SRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYGSSWTFGQGTKVEIKR SEQ ID NO：569
14039_LC[hu抗-<huCDH19>2G6(1-234)(C42S，D110E)VL]
SYELTQPPSVSVSPGQTASITCSGDRLGEKYTSWYQQRPGQSPLLVIYQDTKRPSGIPERFSGSNSGNTATLTISGTQAMDEADYYCQAWESSTVVFGGGTKLTVLG SEQ ID NO：570
14040_LC[hu抗-<huCDH19>16C1.1(1-235)(H105Y)VL]
EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIFGASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISGLEPEDFAVYYCQQYGNSPLTFGGGTKVEIKR SEQ ID NO：571
14041_LC[hu抗-<huCDH19>16C1.1(1-235)(H105Y)VL]
EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIFGASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISGLEPEDFAVYYCQQYGNSPLTFGGGTKVEIKR SEQ ID NO：572
14042_LC[hu抗-<huCDH19>16C1.1(1-235)(H105Y)VL]
EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIFGASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISGLEPEDFAVYYCQQYGNSPLTFGGGTKVEIKR SEQ ID NO：573
14043_LC[hu抗-<huCDH19>16C1.1(1-235)(H105Y)VL]
EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIFGASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISGLEPEDFAVYYCQQYGNSPLYFGGGTKVEIKR SEQ ID NO：574
14044_LC[hu抗-<huCDH19>16C1.1(1-235)(G95R，H105Y，G141Q)VL]
EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIFGASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYGNSPLTFGQGTKVEIKR SEQ ID NO：575
14045_LC[hu抗-<huCDH19>17H8.2(1-235)(G149R)VL]
DIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVAGSYLAWYQQKPGQAPRLLISGASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYGKSPITFGQGTRLEMKR SEQ ID NO：576
14046_LC[hu抗-<huCDH19>17H8.2(1-235)(G149R)VL]
DIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVAGSYLAWYQQKPGQAPRLLISGASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYGKSPITFGQGTRLEMKR SEQ ID NO：577
14047_LC[hu抗-<huCDH19>17H8.2(1-235)(G149R)VL]
DIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVAGSYLAWYQQKPGQAPRLLISGASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYGKSPITFGQGTRLEMKR SEQ ID NO：578
14048_LC[hu抗-<huCDH19>17H8.2(1-235)(S57Y，G149R)VL]
DIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVAGSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYGKSPITFGQGTRLEMKR SEQ ID NO：579
14049_LC[hu抗-<huCDH19>4F7(1-239)(H57Y)VL]
QSVLTQPPSVSGAPGQRVTISCTGSSSNIGTGYDVHWYQQLPGTAPKLLIYGNSNRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAITGLQAEDEADYYCQSYDSSLSGWVFGGGTRLTVLG SEQ ID NO：580
14050_LC[hu抗-<huCDH19>4F7(1-239)(H57Y，D110E)VL]
QSVLTQPPSVSGAPGQRVTISCTGSSSNIGTGYDVHWYQQLPGTAPKLLIYGNSNRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAITGLQAEDEADYYCQSYESSLSGWVFGGGTRLTVLG SEQ ID NO：581
14051_LC[hu抗-<huCDH19>4F7(1-239)(D110E)VL]
QSVLTQPPSVSGAPGQRVTISCTGSSSNIGTGYDVHWYQQLPGTAPKLLIHGNSNRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAITGLQAEDEADYYCQSYESSLSGWVFGGGTRLTVLG SEQ ID NO：582
14052_LC[hu抗-<huCDH19>4B10(1-236)(H45Q，A90T)VL]
EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSNTYLAWYQQRPGQAPRLLIYGASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQYSNSWTFGQGTKVEIKR SEQ ID NO：583
14053_LC[hu抗-<huCDH19>4B10(1-236)(H45Q，A90T)VL]
EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSNTYLAWYQQRPGQAPRLLIYGASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQYSNSWTFGQGTKVEIKR SEQ ID NO：584
14054_LC[hu抗-<huCDH19>4B10(1-236)(H45Q，A90T)VL]
EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSNTYLAWYQQRPGQAPRLLIYGASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQYSNSWTFGQGTKVEIKR SEQ ID NO：585
14055_LC[hu抗-<huCDH19>4B10(1-236)(H45Q，A90T)VL]
EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSNTYLAWYQQRPGQAPRLLIYGASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQYSNSWTFGQGTKVEIKR SEQ ID NO：586
14056_LC[hu抗-<huCDH19>4A9(1-239)(F47L)VL]
QSVLTQPPSVSGAPGQRVTISCTGSSSNIGTGYAVHWYQQLPGTAPKLLIYGNNNRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAITGLQAEDEADYYCQSYDSRLSGWVFGGGTKLTVLG SEQ ID NO：587
14057_LC[hu抗-<huCDH19>4A9(1-239)(F47L)VL]
QSVLTQPPSVSGAPGQRVTISCTGSSSNIGTGYAVHWYQQLPGTAPKLLIYGNNNRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAITGLQAEDEADYYCQSYDSRLSGWVFGGGTKLTVLG SEQ ID NO：588
14058_LC[hu抗-<huCDH19>4A9(1-239)(F47L，D110E)VL]
QSVLTQPPSVSGAPGQRVTISCTGSSSNIGTGYAVHWYQQLPGTAPKLLIYGNNNRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAITGLQAEDEADYYCQSYESRLSGWVFGGGTKLTVLG SEQ ID NO：589
14059_LC[hu抗-<huCDH19>4A9(1-239)(F47L，D110E)VL]
QSVLTQPPSVSGAPGQRVTISCTGSSSNIGTGYAVHWYQQLPGTAPKLLIYGNNNRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAITGLQAEDEADYYCQSYESRLSGWVFGGGTKLTVLG SEQ ID NO：590
14060_LC[hu抗-<huCDH19>20D3.1(1-235)(S102A)VL]
QSALTQPPSATGTPGQRVTISCSGSSSNIGSNFVNWYKQLPGTAPKVLIYTNNQRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLQSEDEADYYCATWDDSLNGWVFGGGTKLTVLG SEQ ID NO：591
14061_LC[hu抗-<huCDH19>20D3.1(1-235)(K45Q，S102A)VL]
QSALTQPPSATGTPGQRVTISCSGSSSNIGSNFVNWYQQLPGTAPKVLIYTNNQRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLQSEDEADYYCATWDDSLNGWVFGGGTKLTVLG SEQ ID NO：592
14062_LC[hu抗-<huCDH19>20D3.1(1-235)(K45Q，S102A)VL]
QSALTQPPSATGTPGQRVTISCSGSSSNIGSNFVNWYQQLPGTAPKVLIYTNNQRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLQSEDEADYYCATWDDSLNGWVFGGGTKLTVLG SEQ ID NO：593
14063_LC[hu抗-<huCDH19>20D3.1(1-235)(K45Q，S102A，D111E，N135Q)VL]
QSALTQPPSATGTPGQRVTISCSGSSSNIGSNFVNWYQQLPGTAPKVLIYTNNQRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLQSEDEADYYCATWDESLQGWVFGGGTKLTVLG SEQ ID NO：594
14064_LC[hu抗-<huCDH19>20D3.1(1-235)(W109Y)VL]
QSALTQPPSATGTPGQRVTISCSGSSSNIGSNFVNWYKQLPGTAPKVLIYTNNQRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLQSEDESDYYCATYDDSLNGWVFGGGTKLTVLG SEQ ID NO：595
14065_LC[hu抗-<huCDH19>22G10.1VL]
EIVMTQSPVTLSLSLGERATLSCRASQSISSNLAWFQQKPGQAPRLLIYGAFTRATGIPARVSGSGSGTEFTLTISSLQSEDFAVYYCQQYNYWPLTFGGGTKVEIKR SEQ ID NO：596
14066_LC[hu抗-<huCDH19>22G10.1VL]
EIVMTQSPVTLSLSLGERATLSCRASQSISSNLAWFQQKPGQAPRLLIYGAFTRATGIPARVSGSGSGTEFTLTISSLQSEDFAVYYCQQYNYWPLTFGGGTKVEIKR SEQ ID NO：597
14067_LC[hu抗-<huCDH19>22G10.1(1-234)(Q97E，S98P)VL]
EIVMTQSPVTLSLSLGERATLSCRASQSISSNLAWFQQKPGQAPRLLIYGAFTRATGIPARVSGSGSGTEFTLTISSLEPEDFAVYYCQQYNYWPLTFGGGTKVEIKR SEQ ID NO：598
14068_LC[hu抗-<huCDH19>22G10.1(1-234)(V78F，Q97E，S98P)VL]
EIVMTQSPVTLSLSLGERATLSCRASQSISSNLAWFQQKPGQAPRLLIYGAFTRATGIPARFSGSGSGTEFTLTISSLEPEDFAVYYCQQYNYWPLTFGGGTKVEIKR SEQ ID NO：599
14069_LC[hu抗-<huCDH19>22G10.1(1-234)(V78F，Q97E，S98P)VL]
EIVMTQSPVTLSLSLGERATLSCRASQSISSNLAWFQQKPGQAPRLLIYGAFTRATGIPARFSGSGSGTEFTLTISSLEPEDFAVYYCQQYNYWPLTFGGGTKVEIKR SEQ ID NO：600
14070_LC[hu抗-<huCDH19>22G10.1VL]
EIVMTQSPVTLSLSLGERATLSCRASQSISSNLAWFQQKPGQAPRLLIYGAFTRATGIPARVSGSGSGTEFTLTISSLQSEDFAVYYCQQYNYWPLTFGGGTKVEIKR SEQ ID NO：601
14071_LC[hu抗-<huCDH19>16A4.1(1-235)(G141Q)VL]
EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGTSSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYGSSPFTFGQGTKVEIKR SEQ ID NO：602
14072_LC[hu抗-<huCDH19>19B5.1(1-235)(K45Q，S102A)VL]
QSALTQPPSTTGTPGQRVTISCSGSRSNIGSNFVNWYQQLPGTAPKVLIYTNNQRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLQSEDEADYYCATWDDSMNGWVFGGGTKLTVLG SEQ ID NO：603
14073_LC[hu抗-<huCDH19>19B5.1(1-235)(K45Q，S102A)VL]
QSALTQPPSTTGTPGQRVTISCSGSRSNIGSNFVNWYQQLPGTAPKVLIYTNNQRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLQSEDEADYYCATWDDSMNGWVFGGGTKLTVLG SEQ ID NO：604
14074_LC[hu抗-<huCDH19>19B5.1(1-235)(T11V，K45Q，S102A)VL]
QSALTQPPSVTGTPGQRVTISCSGSRSNIGSNFVNWYQQLPGTAPKVLIYTNNQRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLQSEDEADYYCATWDDSMNGWVFGGGTKLTVLG SEQ ID NO：605
14075_LC[hu抗-<huCDH19>19B5.1(1-235)(T11V，K45Q，S102A，D111E，N135Q)VL]
QSALTQPPSVTGTPGQRVTISCSGSRSNIGSNFVNWYQQLPGTAPKVLIYTNNQRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLQSEDEADYYCATWDESMQGWVFGGGTKLTVLG SEQ ID NO：606
14076_LC[hu抗-<huCDH19>19B5.1(1-235)(T11V，K45Q，S102A，W109Y，D111E，N135Q)VL]
QSALTQPPSVTGTPGQRVTISCSGSRSNIGSNFVNWYQQLPGTAPKVLIYTNNQRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLQSEDEADYYCATYDESMQGWVFGGGTKLTVLG SEQ ID NO：607
14077_LC[hu抗-<huCDH19>23A10.3(1-231)(C42S)VL]
SYELTQPPSVSVSPGQTASITCSGDRLGEKYVSWYQQKPGQSPILVIYQDNKWPSGIPERFSGSNSGNTATLTISGTQAMDEADYYCQAWDSSTVVFGGGTKLTVLG SEQ ID NO：608
14078_LC[hu抗-<huCDH19>23A10.3(1-231)(C42S)VL]
SYELTQPPSVSVSPGQTASITCSGDRLGEKYVSWYQQKPGQSPILVIYQDNKWPSGIPERFSGSNSGNTATLTISGTQAMDEADYYCQAWDSSTVVFGGGTKLTVLG SEQ ID NO：609
14079_LC[hu抗-<huCDH19>23A10.3(1-231)(C42S，D110E)VL]
SYELTQPPSVSVSPGQTASITCSGDRLGEKYVSWYQQKPGQSPILVIYQDNKWPSGIPERFSGSNSGNTATLTISGTQAMDEADYYCQAWESSTVVFGGGTKLTVLG SEQ ID NO：610
14080_LC[hu抗-<huCDH19>23A10.3(1-231)(C42Y)VL]
SYELTQPPSVSVSPGQTASITCSGDRLGEKYVYWYQQKPGQSPILVIYQDNKWPSGIPERFSGSNSGNTATLTISGTQAMDEADYYCQAWDSSTVVFGGGTKLTVLG SEQ ID NO：611
14081_LC[hu抗-<huCDH19>25G10.1(1-235)(H105Y)VL]
EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIFGASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYGNSPLTFGGGTKVEIKR SEQ ID NO：612
14082_LC[hu抗-<huCDH19>25G10.1(1-235)(H105Y)VL]
EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIFGASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYGNSPLTFGGGTKVEIKR SEQ ID NO：613
14083_LC[hu抗-<huCDH19>26D1.1(1-235)(S7P)VL]
HSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSRSNIGSNFVNWYQQLPGTAPKLLIYTNNQRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLQSEDEADYYCAVWDDSLNGWVFGGGTKLTVLG SEQ ID NO：614
14084_LC[hu抗-<huCDH19>26D1.1(1-235)(H1Q，S7P)VL]
QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSRSNIGSNFVNWYQQLPGTAPKLLIYTNNQRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLQSEDEADYYCAVWDDSLNGWVFGGGTKLTVLG SEQ ID NO：615
14085_LC[hu抗-<huCDH19>26D1.1(1-235)(H1Q，S7P，W109Y)VL]
QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSRSNIGSNFVNWYQQLPGTAPKLLIYTNNQRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLQSEDEADYYCAVYDDSLNGWVFGGGTKLTVLG SEQ ID NO：616
14086_LC[hu抗-<huCDH19>26D1.1(1-235)(H1Q，S7P，W109Y，D111E，N135Q)VL]
QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSRSNIGSNFVNWYQQLPGTAPKLLIYTNNQRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLQSEDEADYYCAVYDESLQGWVFGGGTKLTVLG SEQ ID NO：617
14087_LC[hu抗-<huCDH19>26D1.1(1-235)(H1Q，S7P，W109Y，D111E，N135Q)VL]
QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSRSNIGSNFVNWYQQLPGTAPKLLIYTNNQRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLQSEDEADYYCAVYDESLQGWVFGGGTKLTVLG SEQ ID NO：618
14088_LC[hu抗-<huCDH19>26D1.1(1-235)(H1Q，S7P)VL]
QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSRSNIGSNFVNWYQQLPGTAPKLLIYTNNQRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLQSEDEADYYCAVWDDSLNGWVFGGGTKLTVLG SEQ ID NO：619
14089_LC[hu抗-<huCDH19>26F12.1(1-235)(S7P)VL]
QSVLTQPPSASGTPGQKVTISCSGSRSNIGSNFVNWYQQLPGTAPKLLIYTNYQRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLQSEDEADYYCAVWDDSLNGWVFGGGTKLTVLG SEQ ID NO：620
14090_LC[hu抗-<huCDH19>26F12.1(1-235)(S7P，D111E)VL]
QSVLTQPPSASGTPGQKVTISCSGSRSNIGSNFVNWYQQLPGTAPKLLIYTNYQRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLQSEDEADYYCAVWDESLNGWVFGGGTKLTVLG SEQ ID NO：621
14091_LC[hu抗-<huCDH19>26F12.1(1-235)(S7P，D111E)VL]
QSVLTQPPSASGTPGQKVTISCSGSRSNIGSNFVNWYQQLPGTAPKLLIYTNYQRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLQSEDEADYYCAVWDESLNGWVFGGGTKLTVLG SEQ ID NO：622
14092_LC[hu抗-<huCDH19>26F12.1(1-235)(S7P，W109Y，D111E，N135Q)VL]
QSVLTQPPSASGTPGQKVTISCSGSRSNIGSNFVNWYQQLPGTAPKLLIYTNYQRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLQSEDEADYYCAVYDESLQGWVFGGGTKLTVLG SEQ ID NO：623
14093_LC[hu抗-<huCDH19>25F8.1(1-235)(K45Q)VL]
QSALTQPPSATGTPGQRVTISCSGSSSNIGRNFVNWYQQLPGTAPKVLIYTNNQRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLQSEDESDYYCAAWDDSLNGWVFGGGTKLTVLG SEQ ID NO：624
14094_LC[hu抗-<huCDH19>25F8.1(1-235)(K45Q，S102A)VL]
QSALTQPPSATGTPGQRVTISCSGSSSNIGRNFVNWYQQLPGTAPKVLIYTNNQRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLQSEDEADYYCAAWDDSLNGWVFGGGTKLTVLG SEQ ID NO：625
14095_LC[hu抗-<huCDH19>25F8.1(1-235)(K45Q，S102A)VL]
QSALTQPPSATGTPGQRVTISCSGSSSNIGRNFVNWYQQLPGTAPKVLIYTNNQRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLQSEDEADYYCAAWDDSLNGWVFGGGTKLTVLG SEQ ID NO：626
14096_LC[hu抗-<huCDH19>25F8.1(1-235)(K45Q，S102A，D111E)VL]
QSALTQPPSATGTPGQRVTISCSGSSSNIGRNFVNWYQQLPGTAPKVLIYTNNQRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLQSEDEADYYCAAWDESLNGWVFGGGTKLTVLG SEQ ID NO：627
14097_LC[hu抗-<huCDH19>25F8.1(1-235)(K45Q，S102A，D111E，N135Q)VL]
QSALTQPPSATGTPGQRVTISCSGSSSNIGRNFVNWYQQLPGTAPKVLIYTNNQRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLQSEDEADYYCAAWDESLQGWVFGGGTKLTVLG SEQ ID NO：628
14098_LC[hu抗-<huCDH19>22D1.1(1-235)(K45Q，S102A)VL]
QSALTQPPSATGTPGQRVTISCSGSSSNIGSNFVNWYQQLPGTAPKVLIYTNNQRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLQSEDEADYYCATWDDSMNGWVFGGGTKLTVLG SEQ ID NO：629
14099_LC[hu抗-<huCDH19>22D1.1(1-235)(K45Q，S102A，D111E，N135Q)VL]
QSALTQPPSATGTPGQRVTISCSGSSSNIGSNFVNWYQQLPGTAPKVLIYTNNQRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLQSEDEADYYCATWDESMQGWVFGGGTKLTVLG SEQ ID NO：630
14100_LC[hu抗-<huCDH19>22D1.1(1-235)(K45Q，S102A，W109Y，D111E，N135Q)VL]
QSALTQPPSATGTPGQRVTISCSGSSSNIGSNFVNWYQQLPGTAPKVLIYTNNQRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLQSEDEADYYCATYDESMQGWVFGGGTKLTVLG SEQ ID NO：631
14101_LC[hu抗-<huCDH19>22D1.1(1-235)(K45Q，S102A，W109Y)VL]
QSALTQPPSATGTPGQRVTISCSGSSSNIGSNFVNWYQQLPGTAPKVLIYTNNQRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLQSEDEADYYCATYDDSMNGWVFGGGTKLTVLG SEQ ID NO：632
14102_LC[hu抗-<huCDH19>22D1.1(1-235)(K45Q，S102A)VL]
QSALTQPPSATGTPGQRVTISCSGSSSNIGSNFVNWYQQLPGTAPKVLIYTNNQRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLQSEDEADYYCATWDDSMNGWVFGGGTKLTVLG SEQ ID NO：633
13591_LC[hu抗-<huCDH19>4F7VL]
QSVLTQPPSVSGAPGQRVTISCTGSSSNIGTGYDVHWYQQLPGTAPKLLIHGNSNRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAITGLQAEDEADYYCQSYDSSLSGWVFGGGTRLTVLG SEQ ID NO：634
14301_LC[hu抗-<huCDH19>2G6(1-234)(D110E)VL]
SYELTQPPSVSVSPGQTASITCSGDRLGEKYTCWYQQRPGQSPLLVIYQDTKRPSGIPERFSGSNSGNTATLTISGTQAMDEADYYCQAWESSTVVFGGGTKLTVLG SEQ ID NO：635
14302_LC[hu抗-<huCDH19>2G6(1-234)(C42S，D110E)VL]
SYELTQPPSVSVSPGQTASITCSGDRLGEKYTSWYQQRPGQSPLLVIYQDTKRPSGIPERFSGSNSGNTATLTISGTQAMDEADYYCQAWESSTVVFGGGTKLTVLG SEQ ID NO：636
14303_LC[hu抗-<huCDH19>2G6(1-234)(C42S，D110E)VL]
SYELTQPPSVSVSPGQTASITCSGDRLGEKYTSWYQQRPGQSPLLVIYQDTKRPSGIPERFSGSNSGNTATLTISGTQAMDEADYYCQAWESSTVVFGGGTKLTVLG SEQ ID NO：637
14304_LC[hu抗-<huCDH19>23A10.3(1-231)(C42S)VL]
SYELTQPPSVSVSPGQTASITCSGDRLGEKYVSWYQQKPGQSPILVIYQDNKWPSGIPERFSGSNSGNTATLTISGTQAMDEADYYCQAWDSSTVVFGGGTKLTVLG SEQ ID NO：638
抗CDH19可变区和恒定区多核苷酸和氨基酸序列
表IIIa：重链可变区和恒定区多核苷酸和氨基酸序列
2G6
CAGGTGCAGTTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCGTGGTCCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCGTCTGGATTCACCTTCAGTAGCTATGGCATGCACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGCAAGGGGCTGGAGTGGGTGGCATTTATATGGTATGATGGAAGTAATAAATACTATGCAGACTCCGTGAAGGACCGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAAAAGCCTGAGAGCTGAGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGAGAAGGGCCGGTATAATAGGAACTATAGGCTACTACTACGGTATGGACGTCTGGGGCCAAGGGACCACGGTCACCGTCTCTAGTGCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTATAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAATGA SEQ ID NO：639
QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVAFIWYDGSNKYYADSVKDRFTISRDNSKNTLYLQMKSLRAEDTAVYYCARRAGHGTIGYYYGMDVWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK SEQ ID NO：640
4A2
CAGGTGCAGCTGCAGGAGTCGGGCCCAGGACTGGTGAAGCCTTCACAGACCCTGTCCCTCACCTGCACTGTCTCTGGTGGCTCCATCAGCAGTAGTGGTTACTACTGGAGCTGGATCCGCCAGCACCCAGGGAAGGGCCTGGAGTGGATTGGGTACATCTATTACACTGGGAGCGCCTACTACAACCCGTCCCTCAAGAGTCGAGTTACCATATCAGTAGACACGTCTAAGAACCAGTTCTCCCTGAAGCTGAGCTCTGTGACTGCCGCGGACACGGCCGTGTATTACTGTGCGAGAGATGGAAGCAGTGGCTGGTACTTCCAGTATTGGGGCCAGGGCACCCTGGTCACCGTCTCTAGTGCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTATAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAATGA SEQ IDNO：641
QVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCTVSGGSISSSGYYWSWIRQHPGKGLEWIGYIYYTGSAYYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARDGSSGWYFQYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK SEQ ID NO：642
4A9
CAGGTGCAGCTGCAGGAGTCGGGCCCAGGACTGGTGAAGCCTTCGGAGACCCTGTCCCTCACCTGCACTGTCTCTGGTGGCTCCATCAGTGGTTACTACTGGAGCTGGATCCGGCAGCCCCCAGGAAAGGGACTGGAGTGGTTTGCATATTTCTCTTACAGTGGGAGCACCAACTACAACCCCTCCCTCAAGAGTCGAGTCACCTTATCAGTAGACACGTCCAAGAACCAGTTCTCCCTGAAGCTGAGCTCTGTGACCGCTGCGGACACGGCCGTGTATTACTGTGCGAGGAACTGGGCCTTCCACTTTGACTTCTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCTAGTGCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTATAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAATGA SEQ ID NO：643
QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSISGYYWSWIRQPPGKGLEWFAYFSYSGSTNYNPSLKSRVTLSVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARNWAFHFDFWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGKSEQ ID NO：644
4B10
CAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCGTGGTCCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTCAGTAGCTATGACATGCACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGCAAGGGGCTGGAGTGGGTGGCAGTTATATCATATGATGGAACTAATGAATACTATGCAGACTCCGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACACTTCCAAGAACACGCTGTATTTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCTGAGGACACGGCTGTATATTACTGTGCGAGAGAACGATATTTTGACTGGTCTTTTGACTACTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCAGCGTCTCTAGTGCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTATAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAATGA SEQ ID NO：645
QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSSYDMHWVRQAPGKGLEWVAVISYDGTNEYYADSVKGRFTISRDTSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARERYFDWSFDYWGQGTLVSVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGKSEQ ID NO：646
4F3
CAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCGTGGTCCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCGTCTGGATTCTCCTTCAGTAGCTATGACATGGACTGGGTCCGCCAGACTCCAGGCAAGGGGCTGGAGTGGGTGGCAGTTATATGGTATGATGGAAGTAATAAATACTATGCAGACTCCGTGAGGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTTTCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGTCGAGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGAGAGAAACTGGGGAGGGCTGGTACTTCGATCTCTGGGGCCGTGGCACCCTGGTCACCGTCTCTAGTGCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTATAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAATGA SEQ ID NO：647
QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFSFSSYDMDWVRQTPGKGLEWVAVIWYDGSNKYYADSVRGRFTISRDNSKNTLFLQMNSLRVEDTAVYYCARETGEGWYFDLWGRGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGKSEQ ID NO：648
4F7
CAGGTGCAGCTGCAGGAGTCGGGCCCAGGACTGGTGAAGCCTTCGGAGACCCTGTCCCTCACCTGCACTGTCTCTGGTGGCTCCATCAGTAGTTACTCCTGGAGCTGGATCCGGCAGCCCCCAGGGAAGGGACTGGAGTGGATTGGGTATATCTATTACAGTGGGAGCACCAACTACAACCCCTCCCTCAAGAGTCGAGTCACCATATCATTAGACACGTCCAAGAACCAGTTCTCCCTGAAGCTGAGCTCTGTGACCGCTGCGGACACGGCCGTGTATTACTGTGCGAGGAACTGGGCCTTCCACTTTGACTACTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCTAGTGCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTATAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAATGA SEQ ID NO：649
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16A4
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16C1
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CAGGTGCAGCTGCAGGAGTCGGGCCCAGGACTGGTGAAGCCTTCGGAGACCCTGTCCCTCACGTGCACTGTCTCTGGTGGCTCCATCAATAGTTACTACTGGAGCTGGATCCGGCAGCCCCCAGGGAAGGGACTGGAGTGGATTGGGTATATCTATTACATTGGGAGCACCAACTACAACCCCTCCCTCAAGAGTCGCGTCACCATATCAGTAGACACGTCCAAGAACCAGTTCTCCCTGAAGCTGAGCTCTGTGACCGCTGCGGACACGGCCCTGTATTACTGTGCGAGAGATTCCCGGTATAGAAGTGGCTGGTACGATGCTTTTGATATCTGGGGCCAAGGGACAATGGTCACCGTCTCTTCAGCTTCCACCAAGGGCCCATCCGTCTTCCCCCTGGCGCCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGGGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTATAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAATGASEQ ID NO：655
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19B5
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20D3
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23A10
CAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCGTGGTCCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCGTCTGGATTCACCTTCAGTCGCTATGGCATACACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGCAAGGGGCTGGAGTGGGTGGCAGTTATATGGTATGATGGAAGTAATAAATACTATGCAGACTCCGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCTAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACTCGGCTGTGTATTACTGTGCGAGAAGGGCCGGTATACCTGGAACTACGGGCTACTACTATGGTATGGACGTCTGGGGCCAAGGGACCACGGTCACCGTCTCCTCAGCTTCCACCAAGGGCCCATCCGTCTTCCCCCTGGCGCCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGGGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTATAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAATGA SEQ ID NO：665
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25F8
CAGGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGGGCTGAGGTGAAGAAGCCTGGGGCCTCAGTGAAGGTTTCCTGCAAGGCATCTGGATACACCTTCACCAGCTACTATATTCACTGGGTGCGCCAGGCCCCTGGACAAGGACTTGAGTGGATGGGAATAATCAACCCCAGTGGTGGTAGCACAAGGTACGCACAGAAGTTCCAGGGCAGAGTCACCATGACCAGGGACACGTCCACGAGCACAGTCTTCATGGAGCTGAGCAGCCTGAGATCTGAGGACACGGCCGTGTATTACTGTGCGCGAGGGGGAATACAGCTATGGTTACATTTTGACTACTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCAGCTTCCACCAAGGGCCCATCCGTCTTCCCCCTGGCGCCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGGGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTATAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAATGA SEQ IDNO：667
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYYIHWVRQAPGQGLEWMGIINPSGGSTRYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVFMELSSLRSEDTAVYYCARGGIQLWLHFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK SEQ ID NO：668
25G10
CAGGTGCAGCTGCAGGAGTCGGGCCCAGGACTGGTGAAGCCTTCGGAGACCCTGTCCCTCACCTGCACTGTCTCTGGTGGCTCCATCAGTGGTTACTACTGGAGCTGGATCCGGCAGCCCCCAGGGAAGGGACTGGAGTGGATTGGGTATATCTATTACATTGGGAGCACCAACTACAACCCCTCCCTCAAGAGTCGAGTCACCATGTCAGTAGACACGTCCAAGAACCAGTTCTCCCTGAAGCTGAGCTCTGTGACCGCTGCGGACACGGCCGTGTATTACTGTGCGAGAGATGGGAGCAGTGGCTGGTACCGGTGGTTCGACCCCTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCAGCTTCCACCAAGGGCCCATCCGTCTTCCCCCTGGCGCCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGGGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTATAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAATGA SEQ IDNO：669
QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSISGYYWSWIRQPPGKGLEWIGYIYYIGSTNYNPSLKSRVTMSVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARDGSSGWYRWFDPWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGSEQ ID NO：670
26D1
CAGGTGCAGTTGGTGCAGTCTGGGGCTGAGGTGAAGAAGCCTGGGGCCTCAGTGAAGGTTTCCTGTAAGGCATCTAGATACACCTTCACCAGCTACTATATGTCCTGGGTGCGACAGGCCCCTGGACAAGGGCTTGAGTGGATGGGAATAATCCACCCTAGTGGTGGTGACACAACCTACGCACAGAAGTTCCAGGGCAGAGTCACCATGACCGGGGACACGTCCACGAGCACAGTCTACATGGAGCTGAGCAGCCTGAGATCTGAGGACACGGCCGTGTATTACTGTGCGAGAGGGGGGATAAAACTATGGTTACATTTTGACTATTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCAGCTTCCACCAAGGGCCCATCCGTCTTCCCCCTGGCGCCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGGGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTATAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAATGA SEQ IDNO：671
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASRYTFTSYYMSWVRQAPGQGLEWMGIIHPSGGDTTYAQKFQGRVTMTGDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARGGIKLWLHFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK SEQ ID NO：672
26F12
CAGGTGCAGTTGGTGCAGTCTGGGGCTGAGGTGAAGAAGCCTGGGGCCTCAGTGAAGGTTTCCTGCAAGGCATCTAGATACACCTTCACCAACTACTATATGTCCTGGGTGCGACAGGCCCCTGGACAAGGGCTTGAGTGGATGGGAATAATCAACCCTAGTGGTGGTGACTCAACCTACGCACAGAAGTTCCAGGGCAGACTCACCATGACCGGGGACACGTCCACGAGCACAGTCTACATGGAGCTGAGCAGCCTGAGATCTGAGGACACGGCCGTGTATTACTGTGCGAGAGGGGGGATACAACTATGGTTACATTTTGACTACTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCAGCTTCCACCAAGGGCCCATCCGTCTTCCCCCTGGCGCCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGGGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTATAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAATGA SEQ IDNO：673
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASRYTFTNYYMSWVRQAPGQGLEWMGIINPSGGDSTYAQKFQGRLTMTGDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARGGIQLWLHFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK SEQ ID NO：674
表IIIb：轻链可变区和恒定区多核苷酸和氨基酸序列
2G6
TCCTATGAACTGACTCAGCCACCCTCAGTGTCCGTGTCCCCAGGACAGACAGCCAGCATCACCTGCTCTGGAGATAGGTTGGGGGAAAAATATACTTGCTGGTATCAGCAGAGGCCAGGCCAGTCCCCTTTGCTGGTCATCTATCAAGATACCAAGCGGCCCTCAGGGATCCCTGAGCGATTCTCTGGCTCCAACTCTGGTAACACAGCCACTCTGACCATCAGCGGGACCCAGGCTATGGATGAGGCTGACTATTACTGTCAGGCGTGGGACAGCAGCACTGTGGTATTCGGCGGAGGGACCAAGCTGACCGTCCTAGGTCAGCCCAAGGCCAACCCCACTGTCACTCTGTTCCCGCCCTCCTCTGAGGAGCTCCAAGCCAACAAGGCCACACTAGTGTGTCTGATCAGTGACTTCTACCCGGGAGCTGTGACAGTGGCCTGGAAGGCAGATGGCAGCCCCGTCAAGGCGGGAGTGGAGACCACCAAACCCTCCAAACAGAGCAACAACAAGTACGCGGCCAGCAGCTACCTGAGCCTGACGCCCGAGCAGTGGAAGTCCCACAGAAGCTACAGCTGCCAGGTCACGCATGAAGGGAGCACCGTGGAGAAGACAGTGGCCCCTACAGAATGTTCATGA SEQ ID NO：675
SYELTQPPSVSVSPGQTASITCSGDRLGEKYTCWYQQRPGQSPLLVIYQDTKRPSGIPERFSGSNSGNTATLTISGTQAMDEADYYCQAWDSSTVVFGGGTKLTVLGQPKANPTVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADGSPVKAGVETTKPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS SEQ IDNO：676
4A2
GAAATTGTGTTGACGCAGTCTCCAGGCACCCTGTCTTTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACCCTCTCCTGCAGGGCCAGTCGGAATATTAGCAGCAGCTACTTAGCCTGGTACCAGCAGAAACCTGGCCAGGCTCCCAGGCTCCTCATCTATGGTCCATCCAGCAGGGCCACTGGCATCCCAGACAGGTTCAGTGGCAGTGGGTCTGGGACAGACTTCACTCTCACCATCAGCAGACTGGAGCCTGAAGATTTTACAGTGTATTACTGTCAGCAGTATGGTAGCTCATTCACTTTCGGCCCTGGGACCAAAGTGGATATCAAACGTACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGTTGA SEQ ID NO：677
EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASRNISSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGPSSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFTVYYCQQYGSSFTFGPGTKVDIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC SEQ IDNO：678
4A9
CAGTCTGTGCTGACGCAGCCGCCCTCAGTGTCTGGGGCCCCAGGACAGAGGGTCACCATCTCCTGCACTGGGAGCAGCTCCAACATCGGGACAGGTTATGCTGTACACTGGTACCAGCAGTTTCCAGGAACAGCCCCCAAACTCCTCATCTATGGTAACAACAATCGGCCCTCAGGGGTTCCTGACCGATTCTCTGGCTCCAAGTCTGGCACCTCAGCCTCCCTGGCCATCACTGGGCTCCAGGCTGAGGATGAGGCTGATTATTACTGCCAGTCCTATGACAGCAGACTGAGTGGTTGGGTGTTCGGCGGAGGGACCAAGCTGACCGTCCTAGGTCAGCCCAAGGCCAACCCCACTGTCACTCTGTTCCCGCCCTCCTCTGAGGAGCTCCAAGCCAACAAGGCCACACTAGTGTGTCTGATCAGTGACTTCTACCCGGGAGCTGTGACAGTGGCCTGGAAGGCAGATGGCAGCCCCGTCAAGGCGGGAGTGGAGACCACCAAACCCTCCAAACAGAGCAACAACAAGTACGCGGCCAGCAGCTACCTGAGCCTGACGCCCGAGCAGTGGAAGTCCCACAGAAGCTACAGCTGCCAGGTCACGCATGAAGGGAGCACCGTGGAGAAGACAGTGGCCCCTACAGAATGTTCATGA SEQ ID NO：679
QSVLTQPPSVSGAPGQRVTISCTGSSSNIGTGYAVHWYQQFPGTAPKLLIYGNNNRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAITGLQAEDEADYYCQSYDSRLSGWVFGGGTKLTVLGQPKANPTVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADGSPVKAGVETTKPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS SEQID NO：680
4B10
GAAATTGTATTGACGCAGTCTCCAGGCACCCTGTCTTTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACCCTCTCCTGCAGGGCCAGTCAGAGTGTTAGCAACACCTACTTAGCCTGGTACCATCAGAGACCTGGCCAGGCTCCCAGGCTCCTCATCTATGGTGCATCCAGCAGGGCCACTGGCATCCCAGACAGATTCAGTGGCAGTGGGTCTGGGACAGACTTCGCTCTCACCATCAGCAGTCTGGAGCCTGAAGATTTTGCAGTGTATTACTGTCAGCAGTACAGTAACTCGTGGACGTTCGGCCAAGGGACCAAGGTGGAAATCAAACGAACTGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGTTGA SEQ ID NO：681
EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSNTYLAWYHQRPGQAPRLLIYGASSRATGIPDRFSGSGSGTDFALTISSLEPEDFAVYYCQQYSNSWTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC SEQ IDNO：682
4F3
GAAATTGTGTTGACGCAGTCTCCAGGCACCCTGTCTTTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACCCTCTCCTGCAGGGCCAGTCAGAGTGTTAGCAGCAGCTACTTAGCCTGGTACCAGCAGAAACCTGGCCAGGCTCCCAGGCTCCTCATCTATGGTGCATCCAGCAGGGCCACTGGCATCCCAGACAGGTTCAGTGGCAGTGGGTCTGGGACAGACTTCACTCTCACCATCAGCAGACTGGAACCTGAGGATTTTGCAGTGTATTACTGTCAGCAGTATGGTAGCTCGTGGACGTTCGGCCAAGGGACCAAGGTGGAAATCAAACGTACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGTTGA SEQ ID NO：683
EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYGSSWTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC SEQ IDNO：684
4F7
CAGTCTGTGCTGACGCAGCCGCCCTCAGTGTCTGGGGCCCCAGGGCAGAGGGTCACCATCTCCTGCACTGGGAGCAGCTCCAATATCGGGACAGGTTATGATGTACACTGGTATCAGCAGCTTCCAGGAACAGCCCCCAAACTCCTCATCCATGGTAACAGCAATCGGCCCTCAGGGGTCCCTGACCGATTCTCTGGCTCCAAGTCTGGCACCTCAGCCTCCCTGGCCATCACTGGGCTCCAGGCTGAGGATGAGGCTGATTATTACTGCCAGTCCTATGACAGCAGTCTGAGTGGTTGGGTGTTCGGCGGAGGGACCAGGTTGACCGTCCTAGGTCAGCCCAAGGCCAACCCCACTGTCACTCTGTTCCCGCCCTCCTCTGAGGAGCTCCAAGCCAACAAGGCCACACTAGTGTGTCTGATCAGTGACTTCTACCCGGGAGCTGTGACAGTGGCCTGGAAGGCAGATGGCAGCCCCGTCAAGGCGGGAGTGGAGACCACCAAACCCTCCAAACAGAGCAACAACAAGTACGCGGCCAGCAGCTACCTGAGCCTGACGCCCGAGCAGTGGAAGTCCCACAGAAGCTACAGCTGCCAGGTCACGCATGAAGGGAGCACCGTGGAGAAGACAGTGGCCCCTACAGAATGTTCATGA SEQ ID NO：685
QSVLTQPPSVSGAPGQRVTISCTGSSSNIGTGYDVHWYQQLPGTAPKLLIHGNSNRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAITGLQAEDEADYYCQSYDSSLSGWVFGGGTRLTVLGQPKANPTVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADGSPVKAGVETTKPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS SEQID NO：686
16A4
GAAATTGTGTTGACGCAGTCTCCAGGCACCCTGTCTTTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACCCTCTCCTGCAGGGCCAGTCAGAGTGTTAGCAGCAGTTATTTAGCCTGGTACCAGCAGAAACCTGGCCAGGCTCCCAGGCTCCTCATCTATGGTACATCCAGCAGGGCCACTGGCATCCCAGACAGGTTCAGTGGCAGTGGGTCTGGGACAGACTTCACTCTCACCATCAGCAGACTGGAGCCTGAAGATTTTGCAGTGTATTATTGTCAGCAGTACGGTAGCTCACCTTTCACTTTCGGCGGAGGGACCAAGGTGGAGATCAAACGAACTGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGTACCGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGTTGA SEQ ID NO：687
EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGTSSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYGSSPFTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC SEQID NO：688
16C1
GAAATTGTGTTGACGCAGTCTCCAGGCACCCTGTCTTTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACCCTCTCCTGCAGGGCCAGCCAGAGTGTTAGCAGCAGCTACTTAGCCTGGTACCAGCAGAAACCTGGCCAGGCTCCCAGGCTCCTCATCTTTGGTGCATCCAGCAGGGCCACTGGCATCCCAGACAGGTTCAGTGGCAGTGGGTCTGGGACAGACTTCACTCTCACCATCAGCGGACTGGAGCCTGAAGATTTTGCAGTGTATCACTGTCAGCAGTATGGTAACTCACCGCTCACTTTCGGCGGAGGGACCAAGGTGGAGATCAAACGAACTGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGTACCGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGTTGA SEQ ID NO：689
EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIFGASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISGLEPEDFAVYHCQQYGNSPLTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC SEQID NO：690
17H8
GACATTGTATTGACGCAGTCTCCAGGCACCCTGTCTTTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACCCTCTCCTGCAGGGCCAGTCAGAGTGTTGCCGGCAGCTACCTAGCCTGGTACCAGCAGAAACCTGGCCAGGCTCCCAGGCTCCTCATCTCTGGTGCATCCAGCAGGGCCACTGGCATCCCAGACAGGTTCAGTGGCAGTGGGTCTGGGACAGACTTCACTCTCACCATCAGCAGACTGGAGCCTGAAGATTTTGCAGTGTATTACTGTCAGCAGTATGGTAAATCACCGATCACCTTCGGCCAAGGGACACGACTGGAGATGAAAGGAACTGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGTACCGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGTTGA SEQ ID NO：691
DIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVAGSYLAWYQQKPGQAPRLLISGASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYGKSPITFGQGTRLEMKGTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC SEQID NO：692
19B5
CAGTCTGCGCTGACTCAGCCACCCTCAACGACTGGGACCCCCGGGCAGAGGGTCACCATCTCTTGTTCTGGAAGCAGGTCCAACATCGGAAGCAATTTTGTAAACTGGTACAAGCAGCTCCCAGGAACGGCCCCCAAAGTCCTCATCTATACTAATAATCAGCGGCCCTCAGGGGTCCCTGACCGATTCTCTGGCTCCAAGTCTGGCACCTCAGCCTCCCTGGCCATCAGTGGGCTCCAGTCTGAGGATGAGTCTGATTATTACTGCGCAACATGGGATGACAGTATGAATGGTTGGGTGTTCGGCGGAGGGACCAAACTGACCGTCCTAGGTCAGCCCAAGGCTGCCCCCTCGGTCACTCTGTTCCCACCCTCCTCTGAGGAGCTTCAAGCCAACAAGGCCACACTGGTGTGTCTCATAAGTGACTTCTACCCGGGAGCCGTGACAGTGGCCTGGAAGGCAGATAGCAGCCCCGTCAAGGCGGGAGTGGAGACCACCACACCCTCCAAACAAAGCAACAACAAGTACGCGGCCAGCAGCTATCTGAGCCTGACGCCTGAGCAGTGGAAGTCCCACAGAAGCTACAGCTGCCAGGTCACGCATGAAGGGAGCACCGTGGAGAAGACAGTGGCCCCTACAGAATGTTCATGA SEQ ID NO：693
QSALTQPPSTTGTPGQRVTISCSGSRSNIGSNFVNWYKQLPGTAPKVLIYTNNQRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLQSEDESDYYCATWDDSMNGWVFGGGTKLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS SEQID NO：694
20D3
CAGTCTGCGCTGACTCAGCCACCCTCAGCGACTGGGACCCCCGGGCAGAGGGTCACCATCTCTTGTTCTGGAAGCAGCTCCAACATCGGAAGCAATTTTGTAAACTGGTACAAGCAGCTCCCAGGAACGGCCCCCAAAGTCCTCATCTATACTAATAATCAGCGGCCCTCAGGGGTCCCTGACCGATTCTCTGGCTCCAAGTCTGGCACCTCAGCCTCCCTGGCCATCAGTGGGCTCCAGTCTGAGGATGAGTCTGATTATTACTGTGCAACATGGGATGACAGCCTGAATGGTTGGGTGTTCGGCGGAGGGACCAAGCTGACCGTCCTAGGTCAGCCCAAGGCTGCCCCCTCGGTCACTCTGTTCCCACCCTCCTCTGAGGAGCTTCAAGCCAACAAGGCCACACTGGTGTGTCTCATAAGTGACTTCTACCCGGGAGCCGTGACAGTGGCCTGGAAGGCAGATAGCAGCCCCGTCAAGGCGGGAGTGGAGACCACCACACCCTCCAAACAAAGCAACAACAAGTACGCGGCCAGCAGCTATCTGAGCCTGACGCCTGAGCAGTGGAAGTCCCACAGAAGCTACAGCTGCCAGGTCACGCATGAAGGGAGCACCGTGGAGAAGACAGTGGCCCCTACAGAATGTTCATGA SEQ ID NO：695
QSALTQPPSATGTPGQRVTISCSGSSSNIGSNFVNWYKQLPGTAPKVLIYTNNQRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLQSEDESDYYCATWDDSLNGWVFGGGTKLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS SEQID NO：696
22D1
CAGTCTGCGCTGACTCAGCCACCCTCAGCGACTGGGACCCCCGGGCAGAGGGTCACCATCTCTTGTTCTGGAAGCAGCTCCAACATCGGAAGCAATTTTGTAAACTGGTACAAGCAGCTCCCAGGAACGGCCCCCAAAGTCCTCATCTATACTAATAATCAGCGGCCCTCAGGGGTCCCTGACCGATTCTCTGGCTCCAAGTCTGGCACCTCAGCCTCCCTGGCCATCAGTGGGCTCCAGTCTGAGGATGAGTCTGATTATTACTGTGCAACATGGGATGACAGTATGAATGGTTGGGTGTTCGGCGGAGGGACCAAGCTGACCGTCCTAGGTCAGCCCAAGGCTGCCCCCTCGGTCACTCTGTTCCCACCCTCCTCTGAGGAGCTTCAAGCCAACAAGGCCACACTGGTGTGTCTCATAAGTGACTTCTACCCGGGAGCCGTGACAGTGGCCTGGAAGGCAGATAGCAGCCCCGTCAAGGCGGGAGTGGAGACCACCACACCCTCCAAACAAAGCAACAACAAGTACGCGGCCAGCAGCTATCTGAGCCTGACGCCTGAGCAGTGGAAGTCCCACAGAAGCTACAGCTGCCAGGTCACGCATGAAGGGAGCACCGTGGAGAAGACAGTGGCCCCTACAGAATGTTCATGA SEQ ID NO：697
QSALTQPPSATGTPGQRVTISCSGSSSNIGSNFVNWYKQLPGTAPKVLIYTNNQRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLQSEDESDYYCATWDDSMNGWVFGGGTKLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS SEQID NO：698
22G10
GAAATAGTGATGACGCAGTCTCCAGTCACCCTGTCTCTGTCTCTAGGGGAAAGAGCCACCCTCTCCTGCAGGGCCAGTCAGAGTATTAGCAGCAACTTAGCCTGGTTCCAGCAGAAACCTGGCCAGGCTCCCAGACTCCTCATCTATGGTGCATTTACCAGGGCCACTGGTATCCCAGCCAGGGTCAGTGGCAGTGGGTCTGGGACAGAGTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGTCTGAAGATTTTGCAGTTTATTACTGTCAGCAGTATAATTACTGGCCGCTCACTTTCGGCGGAGGGACCAAGGTGGAGATCAAGCGAACTGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGTACCGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGTTGA SEQ ID NO：699
EIVMTQSPVTLSLSLGERATLSCRASQSISSNLAWFQQKPGQAPRLLIYGAFTRATGIPARVSGSGSGTEFTLTISSLQSEDFAVYYCQQYNYWPLTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC SEQ IDNO：700
23A10
TCCTATGAGCTGACTCAGCCACCCTCAGTGTCCGTGTCCCCAGGACAGACAGCCAGCATCACCTGCTCTGGAGATAGATTGGGGGAGAAATATGTTTGCTGGTATCAGCAGAAGCCAGGCCAGTCCCCTATACTGGTCATCTATCAAGATAATAAGTGGCCCTCAGGGATCCCTGAGCGATTCTCTGGCTCCAACTCTGGGAACACAGCCACTCTGACCATCAGCGGGACCCAGGCTATGGATGAGGCTGACTATTACTGTCAGGCGTGGGACAGCAGCACTGTGGTATTCGGCGGGGGGACCAAGCTGACCGTCCTAGGTCAGCCCAAGGCTGCCCCCTCGGTCACTCTGTTCCCACCCTCCTCTGAGGAGCTTCAAGCCAACAAGGCCACACTGGTGTGTCTCATAAGTGACTTCTACCCGGGAGCCGTGACAGTGGCCTGGAAGGCAGATAGCAGCCCCGTCAAGGCGGGAGTGGAGACCACCACACCCTCCAAACAAAGCAACAACAAGTACGCGGCCAGCAGCTATCTGAGCCTGACGCCTGAGCAGTGGAAGTCCCACAGAAGCTACAGCTGCCAGGTCACGCATGAAGGGAGCACCGTGGAGAAGACAGTGGCCCCTACAGAATGTTCATGA SEQ ID NO：701
SYELTQPPSVSVSPGQTASITCSGDRLGEKYVCWYQQKPGQSPILVIYQDNKWPSGIPERFSGSNSGNTATLTISGTQAMDEADYYCQAWDSSTVVFGGGTKLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS SEQ IDNO：702
25F8
CAGTCTGCGCTGACTCAGCCACCCTCAGCGACTGGGACCCCCGGGCAGAGGGTCACCATCTCTTGTTCTGGAAGCAGCTCCAACATCGGAAGGAATTTTGTAAACTGGTATAAGCAGCTCCCAGGAACGGCCCCCAAAGTCCTCATTTATACTAATAATCAGCGGCCCTCAGGGGTCCCTGACCGATTCTCTGGCTCCAAGTCTGGCACCTCAGCCTCCCTGGCCATCAGTGGGCTCCAGTCTGAGGATGAGTCTGATTATTACTGTGCAGCATGGGATGACAGCCTGAATGGTTGGGTGTTCGGCGGAGGGACCAAGCTGACCGTCCTAGGTCAGCCCAAGGCTGCCCCCTCGGTCACTCTGTTCCCACCCTCCTCTGAGGAGCTTCAAGCCAACAAGGCCACACTGGTGTGTCTCATAAGTGACTTCTACCCGGGAGCCGTGACAGTGGCCTGGAAGGCAGATAGCAGCCCCGTCAAGGCGGGAGTGGAGACCACCACACCCTCCAAACAAAGCAACAACAAGTACGCGGCCAGCAGCTATCTGAGCCTGACGCCTGAGCAGTGGAAGTCCCACAGAAGCTACAGCTGCCAGGTCACGCATGAAGGGAGCACCGTGGAGAAGACAGTGGCCCCTACAGAATGTTCATGA SEQ ID NO：703
QSALTQPPSATGTPGQRVTISCSGSSSNIGRNFVNWYKQLPGTAPKVLIYTNNQRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLQSEDESDYYCAAWDDSLNGWVFGGGTKLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS SEQID NO：704
25G10
GAAATTGTGTTGACGCAGTCTCCAGGCACCCTGTCTTTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACCCTCTCCTGCAGGGCCAGTCAGAGTGTTAGCAGCAGCTACTTAGCCTGGTACCAGCAGAAACCTGGCCAGGCTCCCAGGCTCCTCATCTTTGGTGCATCCAGCAGGGCCACTGGCATCCCAGACAGGTTCAGTGGCAGTGGGTCTGGGACAGACTTCACTCTCACCATCAGCAGACTGGAGCCTGAAGATTTTGCAGTGTATCACTGTCAGCAGTATGGTAACTCACCGCTCACTTTCGGCGGAGGGACCAAGGTGGAGATCAAACGAACTGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGTACCGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGTTGA SEQ ID NO：705
EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIFGASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYHCQQYGNSPLTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC SEQID NO：706
26D1
CACTCTGTGCTGACTCAGTCACCCTCAGCGTCTGGGACCCCCGGACAGAGGGTCACCATCTCTTGTTCTGGAAGCCGCTCCAACATCGGAAGTAATTTTGTAAACTGGTACCAGCAGCTCCCAGGAACGGCCCCCAAACTCCTCATCTATACTAATAATCAGCGGCCCTCAGGGGTCCCTGACCGATTCTCTGGCTCCAAGTCTGGCACCTCAGCCTCCCTGGCCATCAGTGGGCTCCAGTCTGAGGATGAGGCTGATTATTACTGTGCAGTATGGGATGACAGCCTGAATGGTTGGGTGTTCGGCGGAGGGACCAAGCTGACCGTCCTAGGTCAGCCCAAGGCTGCCCCCTCGGTCACTCTGTTCCCACCCTCCTCTGAGGAGCTTCAAGCCAACAAGGCCACACTGGTGTGTCTCATAAGTGACTTCTACCCGGGAGCCGTGACAGTGGCCTGGAAGGCAGATAGCAGCCCCGTCAAGGCGGGAGTGGAGACCACCACACCCTCCAAACAAAGCAACAACAAGTACGCGGCCAGCAGCTATCTGAGCCTGACGCCTGAGCAGTGGAAGTCCCACAGAAGCTACAGCTGCCAGGTCACGCATGAAGGGAGCACCGTGGAGAAGACAGTGGCCCCTACAGAATGTTCATGA SEQ ID NO：707
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26F12
CAGTCTGTGCTGACTCAGTCACCCTCAGCGTCTGGGACCCCCGGGCAGAAGGTCACCATCTCTTGTTCTGGAAGCCGCTCCAACATCGGAAGTAATTTTGTAAACTGGTACCAGCAGCTCCCAGGAACGGCCCCCAAACTCCTCATCTATACTAATTATCAGCGGCCCTCAGGGGTCCCTGACCGATTCTCTGGCTCCAAGTCTGGCACCTCAGCCTCCCTGGCCATCAGTGGGCTCCAGTCTGAGGATGAGGCTGATTATTACTGTGCAGTATGGGATGACAGCCTGAATGGTTGGGTGTTCGGCGGAGGGACCAAGCTGACCGTCCTAGGTCAGCCCAAGGCTGCCCCCTCGGTCACTCTGTTCCCACCCTCCTCTGAGGAGCTTCAAGCCAACAAGGCCACACTGGTGTGTCTCATAAGTGACTTCTACCCGGGAGCCGTGACAGTGGCCTGGAAGGCAGATAGCAGCCCCGTCAAGGCGGGAGTGGAGACCACCACACCCTCCAAACAAAGCAACAACAAGTACGCGGCCAGCAGCTATCTGAGCCTGACGCCTGAGCAGTGGAAGTCCCACAGAAGCTACAGCTGCCAGGTCACGCATGAAGGGAGCACCGTGGAGAAGACAGTGGCCCCTACAGAATGTTCATGA SEQ ID NO：709
QSVLTQSPSASGTPGQKVTISCSGSRSNIGSNFVNWYQQLPGTAPKLLIYTNYQRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLQSEDEADYYCAVWDDSLNGWVFGGGTKLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECSSEQID NO：710
表IIIc：重链可变区和恒定区多核苷酸和氨基酸序列
13586_HC[hu抗-<huCDH19>4F3VH]：：huIgG1z
QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFSFSSYDMDWVRQTPGKGLEWVAVIWYDGSNKYYADSVRGRFTISRDNSKNTLFLQMNSLRVEDTAVYYCARETGEGWYFDLWGRGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGKSEQ ID NO：711
13589_HC[hu抗-<huCDH19>4A9VH]：：huIgG1z
QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSISGYYWSWIRQPPGKGLEWFAYFSYSGSTNYNPSLKSRVTLSVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARNWAFHFDFWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGKSEQ ID NO：712
13590_HC[hu抗-<huCDH19>4B10VH]：：huIgG1z
QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSSYDMHWVRQAPGKGLEWVAVISYDGTNEYYADSVKGRFTISRDTSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARERYFDWSFDYWGQGTLVSVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGKSEQ ID NO：713
13874_HC[hu抗-<huCDH19>17H8.2VH]：：huIgG1z
QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSINSYYWSWIRQPPGKGLEWIGYIYYIGSTNYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTALYYCARDSRYRSGWYDAFDIWGQGTMVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK SEQ ID NO：714
13875_HC[hu抗-<huCDH19>16C1.1VH]：：huIgG1z
QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSISGYYWSWIRQPPGKGLEWIGYIYYIGSTNYNPSLKSRVTMSIDTSKNQFSLTLSSLTAADTAVYFCARDGSSGWYRWFDPWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK SEQ ID NO：715
13876_HC[hu抗-<huCDH19>16A4.1VH]：：huIgG1z
QVQLQESGPGLAKPSETLSLTCTVSGDSITSYYWSWIRQPPGKGLEWIGYIYYSGSTNYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARDQRRIAAAGTHFYGMDVWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK SEQ ID NO：716
13877_HC[hu抗-<huCDH19>22G10.1VH]：：huIgG1z
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYAMNWVRQAPGKGLEWVSTISGGGANTYYADSVKGRFTISSDNSKSTLYLQMNSLRAADTAVYHCAKGGMGGYYYGMDVWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK SEQ ID NO：717
13878_HC[hu抗-<huCDH19>20D3.1VH]：：huIgG1z
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKVSGYTFTSYFIHWVRQAPGQGLEWMGIINPISVSTSYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVFMELSSLRSEDTAVYYCARGGIQLWLHFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK SEQ ID NO：718
13879_HC[hu抗-<huCDH19>22D1.1VH]：：huIgG1z
QVQLVQSGAEVKKPGASVRVSCKVSGYTFTSYFIHWVRQAPGQGLEWMGIINPISVSTSYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVFMELSSLRSEDTAVYYCARGGIQLWLHLDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK SEQ ID NO：719
13880_HC[hu抗-<huCDH19>25F8.1VH]：：huIgG1z
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYYIHWVRQAPGQGLEWMGIINPSGGSTRYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVFMELSSLRSEDTAVYYCARGGIQLWLHFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK SEQ ID NO：720
13881_HC[hu抗-<huCDH19>26F12.1VH]：：huIgG1z
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASRYTFTNYYMSWVRQAPGQGLEWMGIINPSGGDSTYAQKFQGRLTMTGDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARGGIQLWLHFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK SEQ ID NO：721
13882_HC[hu抗-<huCDH19>26D1.1VH]：：huIgG1z
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASRYTFTSYYMSWVRQAPGQGLEWMGIIHPSGGDTTYAQKFQGRVTMTGDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARGGIKLWLHFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK SEQ ID NO：722
13883_HC[hu抗-<huCDH19>25G10.1VH]：：huIgG1z
QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSISGYYWSWIRQPPGKGLEWIGYIYYIGSTNYNPSLKSRVTMSVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARDGSSGWYRWFDPWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK SEQ ID NO：723
13885_HC[hu抗-<huCDH19>19B5.1VH]：：huIgG1z
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKVSGYTFTSYFIHWVRQAPGQGLEWMGIINPISVSTSYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVFMELSSLRSEDTAVYYCARGGIQLWLHLDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK SEQ ID NO：724
14022_HC[hu抗-<huCDH19>4A2VH]：：huIgG1z
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14024_HC[hu抗-<huCDH19>4A2(1-472)(Q17E，H47P)VH]：：huIgG1z
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14025_HC[hu抗-<huCDH19>4A2VH]：：huIgG1z
QVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCTVSGGSISSSGYYWSWIRQHPGKGLEWIGYIYYTGSAYYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARDGSSGWYFQYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK SEQ ID NO：727
14026_HC[hu抗-<huCDH19>4A2(1-472)(Q17E，H47P)VH]：：huIgG1z
QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSISSSGYYWSWIRQPPGKGLEWIGYIYYTGSAYYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARDGSSGWYFQYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK SEQ ID NO：728
14027_HC[hu抗-<huCDH19>4A2(1-472)(Q17E，H47P，D111E)VH]：：huIgG1z
QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSISSSGYYWSWIRQPPGKGLEWIGYIYYTGSAYYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCAREGSSGWYFQYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK SEQ ID NO：729
14028_HC[hu抗-<huCDH19>4A2(1-472)(Q17E，H47P，D111E，W134Y)VH]：：huIgG1z
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14090_HC[hu抗-<huCDH19>26F12.1VH]：：huIgG1z
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14092_HC[hu抗-<huCDH19>26F12.1(1-469)(W133Y)VH]：：huIgG1z
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14094_HC[hu抗-<huCDH19>25F8.1VH]：：huIgG1z
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14098_HC[hu抗-<huCDH19>22D1.1VH]：：huIgG1z
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14099_HC[hu抗-<huCDH19>22D1.1VH]：：huIgG1z
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14101_HC[hu抗-<huCDH19>22D1.1(1-469)(W133Y)VH]：：huIgG1z
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14102_HC[hu抗-<huCDH19>22D1.1(1-469)(F90Y)VH]：：huIgG1z
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13591_HC[hu抗-<huCDH19>4F7VH]：：huIgG1z
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14301_HC[hu抗-<huCDH19>2G6VH]：：huIgG1z
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14302_HC[hu抗-<huCDH19>2G6(1-477)(R17G，K94N)VH]：：huIgG1z
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14303_HC[hu抗-<huCDH19>2G6(1-477)(D61E，D72E)VH]：：huIgG1z
QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVAFIWYEGSNKYYAESVKDRFTISRDNSKNTLYLQMKSLRAEDTAVYYCARRAGIIGTIGYYYGMDVWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMIHEALHNHYTQKSLSLSPGK SEQ ID NO：804
14304_HC[hu抗-<huCDH19>2G6(1-477)(R17G)VH]：：huIgG1z
QVQLVESGGGVVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVAFIWYDGSNKYYADSVKDRFTISRDNSKNTLYLQMKSLRAEDTAVYYCARRAGIIGTIGYYYGMDVWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK SEQ ID NO：805
表IIId：轻链可变区和恒定区多核苷酸和氨基酸序列
13586_LC[hu抗-<huCDH19>4F3VL]：：huKLC
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13589_LC[hu抗-<huCDH19>4A9VL]：：huLLC-C1
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13590_LC[hu抗-<huCDH19>4B10VL]：：huKLC
EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSNTYLAWYHQRPGQAPRLLIYGASSRATGIPDRFSGSGSGTDFALTISSLEPEDFAVYYCQQYSNSWTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC SEQ IDNO：808
13874_LC[hu抗-<huCDH19>17H8.2VL]：：huKLC
DIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVAGSYLAWYQQKPGQAPRLLISGASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYGKSPITFGQGTRLEMKGTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC SEQID NO：809
13875_LC[hu抗-<huCDH19>16C1.1VL]：：huKLC
EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIFGASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISGLEPEDFAVYHCQQYGNSPLTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC SEQID NO：810
13876_LC[hu抗-<huCDH19>16A4.1VL]：：huKLC
EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGTSSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYGSSPFTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC SEQID NO：811
13877_LC[hu抗-<huCDH19>22G10.1VL]：：huKLC
EIVMTQSPVTLSLSLGERATLSCRASQSISSNLAWFQQKPGQAPRLLIYGAFTRATGIPARVSGSGSGTEFTLTISSLQSEDFAVYYCQQYNYWPLTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC SEQ IDNO：812
13878_LC[hu抗-<huCDH19>20D3.1VL]：：huLLC-C2
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13879_LC[hu抗-<huCDH19>22D1.1VL]：：huLLC-C2
QSALTQPPSATGTPGQRVTISCSGSSSNIGSNFVNWYKQLPGTAPKVLIYTNNQRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLQSEDESDYYCATWDDSMNGWVFGGGTKLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS SEQIDNO：814
13880_LC[hu抗-<huCDH19>25F8.1VL]：：huLLC-C2
QSALTQPPSATGTPGQRVTISCSGSSSNIGRNFVNWYKQLPGTAPKVLIYTNNQRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLQSEDESDYYCAAWDDSLNGWVFGGGTKLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS SEQID NO：815
13881_LC[hu抗-<huCDH19>26F12.1VL]：：huLLC-C2
QSVLTQSPSASGTPGQKVTISCSGSRSNIGSNFVNWYQQLPGTAPKLLIYTNYQRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLQSEDEADYYCAVWDDSLNGWVFGGGTKLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS SEQID NO：816
13882_LC[hu抗-<huCDH19>26D1.1VL]：：huLLC-C2
HSVLTQSPSASGTPGQRVTISCSGSRSNIGSNFVNWYQQLPGTAPKLLIYTNNQRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLQSEDEADYYCAVWDDSLNGWVFGGGTKLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS SEQID NO：817
13883_LC[hu抗-<huCDH19>25G10.1VL]：：huKLC
EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIFGASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYHCQQYGNSPLTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC SEQID NO：818
13885_LC[hu抗-<huCDH19>19B5.1VL]：：huLLC-C2
QSALTQPPSTTGTPGQRVTISCSGSRSNIGSNFVNWYKQLPGTAPKVLIYTNNQRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLQSEDESDYYCATWDDSMNGWVFGGGTKLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS SEQID NO：819
14022_LC[hu抗-<huCDH19>4A2(1-236)(N30Q)VL]：：huKLC
EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASRQISSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGPSSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFTVYYCQQYGSSFTFGPGTKVDIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC SEQ IDNO：820
14024_LC[hu抗-<huCDH19>4A2(1-236)(N30Q，T102A，P141Q)VL]：：huKLC
EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASRQISSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGPSSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYGSSFTFGQGTKVDIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC SEQ IDNO：821
14025_LC[hu抗-<huCDH19>4A2(1-236)(N30Q，T102A)VL]：：huKLC
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14026_LC[hu抗-<huCDH19>4A2(1-236)(N30Q，T102A)VL]：：huKLC
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14078_LC[hu抗-<huCDH19>23A10.3(1-231)(C42S)VL]：：huLLC-C2
SYELTQPPSVSVSPGQTASITCSGDRLGEKYVSWYQQKPGQSPILVIYQDNKWPSGIPERFSGSNSGNTATLTISGTQAMDEADYYCQAWDSSTVVFGGGTKLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS SEQ IDNO：871
14079_LC[hu抗-<huCDH19>23A10.3(1-231)(C42S，D110E)VL]：：huLLC-C2
SYELTQPPSVSVSPGQTASITCSGDRLGEKYVSWYQQKPGQSPILVIYQDNKWPSGIPERFSGSNSGNTATLTISGTQAMDEADYYCQAWESSTVVFGGGTKLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS SEQ IDNO：872
14080_LC[hu抗-<huCDH19>23A10.3(1-231)(C42Y)VL]：：huLLC-C2
SYELTQPPSVSVSPGQTASITCSGDRLGEKYVYWYQQKPGQSPILVIYQDNKWPSGIPERFSGSNSGNTATLTISGTQAMDEADYYCQAWDSSTVVFGGGTKLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS SEQ IDNO：873
14081_LC[hu抗-<huCDH19>25G10.1(1-235)(H105Y)VL]：：huKLC
EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIFGASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYGNSPLTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC SEQID NO：874
14082_LC[hu抗-<huCDH19>25G10.1(1-235)(H105Y)VL]：：huKLC
EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIFGASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYGNSPLTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC SEQID NO：875
14083_LC[hu抗-<huCDH19>26D1.1(1-235)(S7P)VL]：：huLLC-C2
HSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSRSNIGSNFVNWYQQLPGTAPKLLIYTNNQRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLQSEDEADYYCAVWDDSLNGWVFGGGTKLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS SEQID NO：876
14084_LC[hu抗-<huCDH19>26D1.1(1-235)(H1Q，S7P)VL]：：huLLC-C2
QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSRSNIGSNFVNWYQQLPGTAPKLLIYTNNQRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLQSEDEADYYCAVWDDSLNGWVFGGGTKLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS SEQID NO：877
14085_LC[hu抗-<huCDH19>26D1.1(1-235)(H1Q，S7P，W109Y)VL]：：huLLC-C2
QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSRSNIGSNFVNWYQQLPGTAPKLLIYTNNQRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLQSEDEADYYCAVYDDSLNGWVFGGGTKLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS SEQID NO：878
14086_LC[hu抗-<huCDH19>26D1.1(1-235)(H1Q，S7P，W109Y，D111E，N135Q)VL]：：huLLC-C2
QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSRSNIGSNFVNWYQQLPGTAPKLLIYTNNQRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLQSEDEADYYCAVYDESLQGWVFGGGTKLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS SEQID NO：879
14087_LC[hu抗-<huCDH19>26D1.1(1-235)(H1Q，S7P，W109Y，D111E，N135Q)VL]：：huLLC-C2
QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSRSNIGSNFVNWYQQLPGTAPKLLIYTNNQRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLQSEDEADYYCAVYDESLQGWVFGGGTKLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS SEQID NO：880
14088_LC[hu抗-<huCDH19>26D1.1(1-235)(H1Q，S7P)VL]：：huLLC-C2
QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSRSNIGSNFVNWYQQLPGTAPKLLIYTNNQRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLQSEDEADYYCAVWDDSLNGWVFGGGTKLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS SEQID NO：881
14089_LC[hu抗-<huCDH19>26F12.1(1-235)(S7P)VL]：：huLLC-C2
QSVLTQPPSASGTPGQKVTISCSGSRSNIGSNFVNWYQQLPGTAPKLLIYTNYQRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLQSEDEADYYCAVWDDSLNGWVFGGGTKLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS SEQID NO：882
14090_LC[hu抗-<huCDH19>26F12.1(1-235)(S7P，D111E)VL]：：huLLC-C2
QSVLTQPPSASGTPGQKVTISCSGSRSNIGSNFVNWYQQLPGTAPKLLIYTNYQRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLQSEDEADYYCAVWDESLNGWVFGGGTKLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS SEQID NO：883
14091_LC[hu抗-<huCDH19>26F12.1(1-235)(S7P，D111E)VL]：：huLLC-C2
QSVLTQPPSASGTPGQKVTISCSGSRSNIGSNFVNWYQQLPGTAPKLLIYTNYQRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLQSEDEADYYCAVWDESLNGWVFGGGTKLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS SEQID NO：884
14092_LC[hu抗-<huCDH19>26F12.1(1-235)(S7P，W109Y，D111E，N135Q)VL]：：huLLC-C2
QSVLTQPPSASGTPGQKVTISCSGSRSNIGSNFVNWYQQLPGTAPKLLIYTNYQRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLQSEDEADYYCAVYDESLQGWVFGGGTKLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS SEQID NO：885
14093_LC[hu抗-<huCDH19>25F8.1(1-235)(K45Q)VL]：：huLLC-C2
QSALTQPPSATGTPGQRVTISCSGSSSNIGRNFVNWYQQLPGTAPKVLIYTNNQRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLQSEDESDYYCAAWDDSLNGWVFGGGTKLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS SEQID NO：886
14094_LC[hu抗-<huCDH19>25F8.1(1-235)(K45Q，S102A)VL]：：huLLC-C2
QSALTQPPSATGTPGQRVTISCSGSSSNIGRNFVNWYQQLPGTAPKVLIYTNNQRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLQSEDEADYYCAAWDDSLNGWVFGGGTKLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS SEQID NO：887
14095_LC[hu抗-<huCDH19>25F8.1(1-235)(K45Q，S102A)VL]：：huLLC-C2
QSALTQPPSATGTPGQRVTISCSGSSSNIGRNFVNWYQQLPGTAPKVLIYTNNQRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLQSEDEADYYCAAWDDSLNGWVFGGGTKLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS SEQID NO：888
14096_LC[hu抗-<huCDH19>25F8.1(1-235)(K45Q，S102A，D111E)VL]：：huLLC-C2
QSALTQPPSATGTPGQRVTISCSGSSSNIGRNFVNWYQQLPGTAPKVLIYTNNQRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLQSEDEADYYCAAWDESLNGWVFGGGTKLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS SEQID NO：889
14097_LC[hu抗-<huCDH19>25F8.1(1-235)(K45Q，S102A，D111E，N135Q)VL]：：huLLC-C2
QSALTQPPSATGTPGQRVTISCSGSSSNIGRNFVNWYQQLPGTAPKVLIYTNNQRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLQSEDEADYYCAAWDESLQGWVFGGGTKLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS SEQID NO：890
14098_LC[hu抗-<huCDH19>22D1.1(1-235)(K45Q，S102A)VL]：：huLLC-C2
QSALTQPPSATGTPGQRVTISCSGSSSNIGSNFVNWYQQLPGTAPKVLIYTNNQRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLQSEDEADYYCATWDDSMNGWVFGGGTKLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS SEQID NO：891
14099_LC[hu抗-<huCDH19>22D1.1(1-235)(K45Q，S102A，D111E，N135Q)VL]：：huLLC-C2
QSALTQPPSATGTPGQRVTISCSGSSSNIGSNFVNWYQQLPGTAPKVLIYTNNQRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLQSEDEADYYCATWDESMQGWVFGGGTKLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS SEQID NO：892
14100_LC[hu抗-<huCDH19>22D1.1(1-235)(K45Q，S102A，W109Y，D111E，N135Q)VL]：：huLLC-C2
QSALTQPPSATGTPGQRVTISCSGSSSNIGSNFVNWYQQLPGTAPKVLIYTNNQRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLQSEDEADYYCATYDESMQGWVFGGGTKLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS SEQID NO：893
14101_LC[hu抗-<huCDH19>22D1.1(1-235)(K45Q，S102A，W109Y)VL]：：huLLC-C2
QSALTQPPSATGTPGQRVTISCSGSSSNIGSNFVNWYQQLPGTAPKVLIYTNNQRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLQSEDEADYYCATYDDSMNGWVFGGGTKLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS SEQID NO：894
14102_LC[hu抗-<huCDH19>22D1.1(1-235)(K45Q，S102A)VL]：：huLLC-C2
QSALTQPPSATGTPGQRVTISCSGSSSNIGSNFVNWYQQLPGTAPKVLIYTNNQRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLQSEDEADYYCATWDDSMNGWVFGGGTKLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS SEQID NO：895
13591_LC[hu抗-<huCDH19>4F7VL]：：huLLC-C1
QSVLTQPPSVSGAPGQRVTISCTGSSSNIGTGYDVHWYQQLPGTAPKLLIHGNSNRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAITGLQAEDEADYYCQSYDSSLSGWVFGGGTRLTVLGQPKANPTVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADGSPVKAGVETTKPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS SEQID NO：896
14301_LC[hu抗-<huCDH19>2G6(1-234)(D110E)VL]：：huLLC-C1
SYELTQPPSVSVSPGQTASITCSGDRLGEKYTCWYQQRPGQSPLLVIYQDTKRPSGIPERFSGSNSGNTATLTISGTQAMDEADYYCQAWESSTVVFGGGTKLTVLGQPKANPTVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADGSPVKAGVETTKPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS SEQ IDNO：897
14302_LC[hu抗-<huCDH19>2G6(1-234)(C42S，D110E)VL]：：huLLC-C1
SYELTQPPSVSVSPGQTASITCSGDRLGEKYTSWYQQRPGQSPLLVIYQDTKRPSGIPERFSGSNSGNTATLTISGTQAMDEADYYCQAWESSTVVFGGGTKLTVLGQPKANPTVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADGSPVKAGVETTKPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS SEQ IDNO：898
14303_LC[hu抗-<huCDH19>2G6(1-234)(C42S，D110E)VL]：：huLLC-C1
SYELTQPPSVSVSPGQTASITCSGDRLGEKYTSWYQQRPGQSPLLVIYQDTKRPSGIPERFSGSNSGNTATLTISGTQAMDEADYYCQAWESSTVVFGGGTKLTVLGQPKANPTVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADGSPVKAGVETTKPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS SEQ IDNO：899
14304_LC[hu抗-<huCDH19>23A10.3(1-231)(C42S)VL]：：huLLC-C2
SYELTQPPSVSVSPGQTASITCSGDRLGEKYVSWYQQKPGQSPILVIYQDNKWPSGIPERFSGSNSGNTATLTISGTQAMDEADYYCQAWDSSTVVFGGGTKLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS SEQ IDNO：900
表IVa：重链CDR
Figure BDA0000809210010002521
Figure BDA0000809210010002531
Figure BDA0000809210010002541
表IVb：轻链CDR
Figure BDA0000809210010002542
Figure BDA0000809210010002551
Figure BDA0000809210010002561
Figure BDA0000809210010002571
Figure BDA0000809210010002581
Figure BDA0000809210010002591
Figure BDA0000809210010002601
Figure BDA0000809210010002611
Figure BDA0000809210010002621
Figure BDA0000809210010002631
Figure BDA0000809210010002641
Figure BDA0000809210010002651
Figure BDA0000809210010002661
Figure BDA0000809210010002671
Figure BDA0000809210010002681
Figure BDA0000809210010002691
Figure BDA0000809210010002701
Figure BDA0000809210010002711
Figure BDA0000809210010002721
Figure BDA0000809210010002731
Figure BDA0000809210010002741
Figure BDA0000809210010002751
Figure BDA0000809210010002761
Figure BDA0000809210010002771
Figure BDA0000809210010002781
Figure BDA0000809210010002791
Figure BDA0000809210010002801
Figure BDA0000809210010002811
Figure BDA0000809210010002821
Figure BDA0000809210010002831
Figure BDA0000809210010002841
Figure BDA0000809210010002851
Figure BDA0000809210010002861
Figure BDA0000809210010002871
Figure BDA0000809210010002881
Figure BDA0000809210010002891
Figure BDA0000809210010002901
Figure BDA0000809210010002911
Figure BDA0000809210010002921
Figure BDA0000809210010002931
Figure BDA0000809210010002941
Figure BDA0000809210010002951
Figure BDA0000809210010002961
Figure BDA0000809210010002971
Figure BDA0000809210010002981
Figure BDA0000809210010002991
Figure BDA0000809210010003001
Figure BDA0000809210010003011
Figure BDA0000809210010003021
Figure BDA0000809210010003031
Figure BDA0000809210010003041
Figure BDA0000809210010003051
Figure BDA0000809210010003061
Figure BDA0000809210010003071
Figure BDA0000809210010003081
Figure BDA0000809210010003091
Figure BDA0000809210010003101
Figure BDA0000809210010003111
Figure BDA0000809210010003121
Figure BDA0000809210010003131
Figure BDA0000809210010003141
Figure BDA0000809210010003151
Figure BDA0000809210010003161
Figure BDA0000809210010003171
Figure BDA0000809210010003181
Figure BDA0000809210010003191
Figure BDA0000809210010003201
Figure BDA0000809210010003211
Figure BDA0000809210010003221
Figure BDA0000809210010003231
Figure BDA0000809210010003241
Figure BDA0000809210010003251
Figure BDA0000809210010003261
Figure BDA0000809210010003271
Figure BDA0000809210010003281
Figure BDA0000809210010003291
Figure BDA0000809210010003301
Figure BDA0000809210010003311
Figure BDA0000809210010003321
Figure BDA0000809210010003331
Figure BDA0000809210010003341
Figure BDA0000809210010003351
Figure BDA0000809210010003361
Figure BDA0000809210010003371
Figure BDA0000809210010003381
Figure BDA0000809210010003391
Figure BDA0000809210010003401
Figure BDA0000809210010003411
Figure BDA0000809210010003421
Figure BDA0000809210010003431
Figure BDA0000809210010003441
Figure BDA0000809210010003451
Figure BDA0000809210010003461
Figure BDA0000809210010003471
Figure BDA0000809210010003481
Figure BDA0000809210010003491
Figure BDA0000809210010003501
Figure BDA0000809210010003511
Figure BDA0000809210010003521
Figure BDA0000809210010003531
Figure BDA0000809210010003541
Figure BDA0000809210010003551
Figure BDA0000809210010003561
Figure BDA0000809210010003571
Figure BDA0000809210010003581
Figure BDA0000809210010003591
Figure BDA0000809210010003601
Figure BDA0000809210010003611
Figure BDA0000809210010003621
Figure BDA0000809210010003631
Figure BDA0000809210010003641
Figure BDA0000809210010003651
Figure BDA0000809210010003661
Figure BDA0000809210010003671
Figure BDA0000809210010003681
Figure BDA0000809210010003691
Figure BDA0000809210010003701
Figure BDA0000809210010003711
Figure BDA0000809210010003721
Figure BDA0000809210010003731
Figure BDA0000809210010003741
Figure BDA0000809210010003751
Figure BDA0000809210010003761
Figure BDA0000809210010003771
Figure BDA0000809210010003781
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Figure BDA0000809210010005501
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Figure BDA0000809210010005601
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Figure BDA0000809210010005701
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Figure BDA0000809210010005801
Figure BDA0000809210010005811
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Figure BDA0000809210010005851
Figure BDA0000809210010005861
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Figure BDA0000809210010005931
Figure BDA0000809210010005941
Figure BDA0000809210010005951
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Figure BDA0000809210010006001
Figure BDA0000809210010006011
Figure BDA0000809210010006021
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Figure BDA0000809210010006041
Figure BDA0000809210010006051
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Figure BDA0000809210010006071
Figure BDA0000809210010006081
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Figure BDA0000809210010006131
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Figure BDA0000809210010006151
Figure BDA0000809210010006161
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Figure BDA0000809210010006231
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Figure BDA0000809210010006251
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Claims (17)

1.一种分离的多特异性抗体构建体，其包含能够结合于靶细胞表面上的人类CDH19的第一人类结合结构域和能够结合于T细胞表面上的人类CD3的第二结构域，其中所述第一结合结构域包含VH区和VL区，所述VH区包含选自下述的CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3，且所述VL区包含选自下述的CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3：
(1)如SEQ ID NO:28中描述的CDR-H1、如SEQ ID NO:29中描述的CDR-H2、如SEQ ID NO:30中描述的CDR-H3、如SEQ ID NO:196中描述的CDR-L1、如SEQ ID NO:197中描述的CDR-L2和如SEQ ID NO:198中描述的CDR-L3，
(2)如SEQ ID NO:46中描述的CDR-H1、如SEQ ID NO:47中描述的CDR-H2、如SEQ ID NO:48中描述的CDR-H3、如SEQ ID NO:214中描述的CDR-L1、如SEQ ID NO:215中描述的CDR-L2和如SEQ ID NO:216中描述的CDR-L3，
(3)如SEQ ID NO:58中描述的CDR-H1、如SEQ ID NO:59中描述的CDR-H2、如SEQ ID NO:60中描述的CDR-H3、如SEQ ID NO:226中描述的CDR-L1、如SEQ ID NO:227中描述的CDR-L2和如SEQ ID NO:228中描述的CDR-L3，
(4)如SEQ ID NO:70中描述的CDR-H1、如SEQ ID NO:71中描述的CDR-H2、如SEQ ID NO:72中描述的CDR-H3、如SEQ ID NO:238中描述的CDR-L1、如SEQ ID NO:239中描述的CDR-L2和如SEQ ID NO:240中描述的CDR-L3，
(5)如SEQ ID NO:160中描述的CDR-H1、如SEQ ID NO:161中描述的CDR-H2、如SEQ IDNO:162中描述的CDR-H3、如SEQ ID NO:328中描述的CDR-L1、如SEQ ID NO:329中描述的CDR-L2和如SEQ ID NO:330中描述的CDR-L3，
(6)如SEQ ID NO:46中描述的CDR-H1、如SEQ ID NO:47中描述的CDR-H2、如SEQ ID NO:48中描述的CDR-H3、如SEQ ID NO:924中描述的CDR-L1、如SEQ ID NO:215中描述的CDR-L2和如SEQ ID NO:216中描述的CDR-L3，
(7)如SEQ ID NO:28中描述的CDR-H1、如SEQ ID NO:901中描述的CDR-H2、如SEQ IDNO:30中描述的CDR-H3、如SEQ ID NO:922中描述的CDR-L1、如SEQ ID NO:197中描述的CDR-L2和如SEQ ID NO:923中描述的CDR-L3，
(8)如SEQ ID NO:58中描述的CDR-H1、如SEQ ID NO:905中描述的CDR-H2、如SEQ IDNO:60中描述的CDR-H3、如SEQ ID NO:226中描述的CDR-L1、如SEQ ID NO:227中描述的CDR-L2和如SEQ ID NO:228中描述的CDR-L3，
(9)如SEQ ID NO:160中描述的CDR-H1、如SEQ ID NO:161中描述的CDR-H2、如SEQ IDNO:162中描述的CDR-H3、如SEQ ID NO:939中描述的CDR-L1、如SEQ ID NO:329中描述的CDR-L2和如SEQ ID NO:330中描述的CDR-L3，
(10)如SEQ ID NO:160中描述的CDR-H1、如SEQ ID NO:921中描述的CDR-H2、如SEQ IDNO:162中描述的CDR-H3、如SEQ ID NO:939中描述的CDR-L1、如SEQ ID NO:329中描述的CDR-L2和如SEQ ID NO:940中描述的CDR-L3，和
(11)如SEQ ID NO:28中描述的CDR-H1、如SEQ ID NO:29中描述的CDR-H2、如SEQ IDNO:30中描述的CDR-H3、如SEQ ID NO:939中描述的CDR-L1、如SEQ ID NO:329中描述的CDR-L2和如SEQ ID NO:330中描述的CDR-L3。
2.根据权利要求1所述的抗体构建体，其中所述第一结合结构域包含选自下述VH区的VH区
如SEQ ID NO:388、SEQ ID NO:340、SEQ ID NO:346、SEQ ID NO:374、SEQ ID NO:348、SEQ ID NO:390、SEQ ID NO:463、SEQ ID NO:464、SEQ ID NO:465、SEQ ID NO:466、SEQ IDNO:469、SEQ ID NO:470、SEQ ID NO:471、SEQ ID NO:472、SEQ ID NO:475、SEQ ID NO:489、SEQ ID NO:490、SEQ ID NO:491、SEQ ID NO:513、SEQ ID NO:514、SEQ ID NO:515、SEQ IDNO:516、SEQ ID NO:540、SEQ ID NO:541、SEQ ID NO:542、SEQ ID NO:543、SEQ ID NO:977、SEQ ID NO:1068、SEQ ID NO:1146、SEQ ID NO:1159、SEQ ID NO:1185、SEQ ID NO:1198、SEQ ID NO:1211、SEQ ID NO:1224、SEQ ID NO:1237、SEQ ID NO:1315、SEQ ID NO:1328、SEQ ID NO:1380、SEQ ID NO:1393、SEQ ID NO:1406、SEQ ID NO:1419、SEQ ID NO:1469、SEQ ID NO:1478、SEQ ID NO:1485、SEQ ID NO:1494、SEQ ID NO:1501、SEQ ID NO:1508、SEQ ID NO:1519、SEQ ID NO:1526、SEQ ID NO:1533、SEQ ID NO:1542、SEQ ID NO:1549、SEQ ID NO:1558、SEQ ID NO:1565、SEQ ID NO:1784、SEQ ID NO:1797、SEQ ID NO:1810、SEQ ID NO:1823、SEQ ID NO:1836、SEQ ID NO:1849、SEQ ID NO:1862、SEQ ID NO:1875、SEQ ID NO:1888、SEQ ID NO:2070、SEQ ID NO:2083、SEQ ID NO:2096、SEQ ID NO:2109、SEQ ID NO:2122、SEQ ID NO:2135、SEQ ID NO:2148、SEQ ID NO:2161、SEQ ID NO:2187、SEQ ID NO:2200和SEQ ID NO:2213中所描绘。
3.根据权利要求1所述的抗体构建体，其中所述第一结合结构域包含选自下述VL区的VL区
如SEQ ID NO:408、SEQ ID NO:444、SEQ ID NO:442、SEQ ID NO:396、SEQ ID NO:402、SEQ ID NO:404、SEQ ID NO:446、SEQ ID NO:558、SEQ ID NO:559、SEQ ID NO:560、SEQ IDNO:561、SEQ ID NO:562、SEQ ID NO:563、SEQ ID NO:565、SEQ ID NO:566、SEQ ID NO:567、SEQ ID NO:568、SEQ ID NO:569、SEQ ID NO:570、SEQ ID NO:583、SEQ ID NO:584、SEQ IDNO:585、SEQ ID NO:586、SEQ ID NO:608、SEQ ID NO:609、SEQ ID NO:610、SEQ ID NO:637、SEQ ID NO:638、SEQ ID NO:979、SEQ ID NO:1070、SEQ ID NO:1148、SEQ ID NO:1161、SEQID NO:1187、SEQ ID NO:1200、SEQ ID NO:1226、SEQ ID NO:1239、SEQ ID NO:1317、SEQ IDNO:1330、SEQ ID NO:1382、SEQ ID NO:1395、SEQ ID NO:1408、SEQ ID NO:1471、SEQ IDNO:1480、SEQ ID NO:1487、SEQ ID NO:1496、SEQ ID NO:1503、SEQ ID NO:1510、SEQ IDNO:1521、SEQ ID NO:1528、SEQ ID NO:1535、SEQ ID NO:1544、SEQ ID NO:1551、SEQ IDNO:1560、SEQ ID NO:1567、SEQ ID NO:1786、SEQ ID NO:1799、SEQ ID NO:1812、SEQ IDNO:1825、SEQ ID NO:1838、SEQ ID NO:1851、SEQ ID NO:1864、SEQ ID NO:1877、SEQ IDNO:1890、SEQ ID NO:2072、SEQ ID NO:2085、SEQ ID NO:2098、SEQ ID NO:2111、SEQ IDNO:2124、SEQ ID NO:2137、SEQ ID NO:2150、SEQ ID NO:2163和SEQ ID NO:2215中所描绘。
4.根据权利要求1所述的抗体构建体，其中所述第一结合结构域包含选自下述的VH区和VL区：
如SEQ ID NO:388+444、SEQ ID NO:340+396、SEQ ID NO:346+402、SEQ ID NO:348+404、SEQ ID NO:390+446、SEQ ID NO:463+558、SEQ ID NO:464+559、SEQ ID NO:465+560、SEQ ID NO:466+561、SEQ ID NO:470+565、SEQ ID NO:471+566、SEQ ID NO:472+567、SEQID NO:475+570、SEQ ID NO:489+584、SEQ ID NO:490+585、SEQ ID NO:491+586、SEQ IDNO:513+608、SEQ ID NO:514+609、SEQ ID NO:515+610、SEQ ID NO:542+637、SEQ ID NO:543+638、SEQ ID NO:977+979、SEQ ID NO:1068+1070、SEQ ID NO:1146+1148、SEQ ID NO:1159+1161、SEQ ID NO:1185+1187、SEQ ID NO:1198+1200、SEQ ID NO:1224+1226、SEQ IDNO:1237+1239、SEQ ID NO:1315+1317、SEQ ID NO:1328+1330、SEQ ID NO:1393+1395、SEQID NO:1406+1408、SEQ ID NO:1508+1510、SEQ ID NO:1519+1521、SEQ ID NO:1526+1528、SEQ ID NO:1533+1535、SEQ ID NO:1542+1544、SEQ ID NO:1549+1551、SEQ ID NO:1558+1560、SEQ ID NO:1565+1567、SEQ ID NO:1784+1786、SEQ ID NO:1797+1799、SEQ ID NO:1810+1812、SEQ ID NO:1823+1825、SEQ ID NO:1836+1838、SEQ ID NO:1849+1851、SEQ IDNO:1862+1864、SEQ ID NO:1875+1877、SEQ ID NO:1888+1890、SEQ ID NO:2070+2072、SEQID NO:2083+2085、SEQ ID NO:2096+2098、SEQ ID NO:2122+2124、SEQ ID NO:2135+2137、SEQ ID NO:2148+2150和SEQ ID NO:2213+2215中所描绘的VH区与VL区的配对。
5.根据前述权利要求中任一项所述的抗体构建体，其中所述抗体构建体呈选自(scFv)2、scFv-单结构域mAb、双抗体及其寡聚物的形式。
6.根据权利要求5所述的抗体构建体，其中所述第一结合结构域包含选自下述的氨基酸序列
如SEQ ID NO:981、SEQ ID NO:1072、SEQ ID NO:1150、SEQ ID NO:1163、SEQ ID NO:1189、SEQ ID NO:1202、SEQ ID NO:1228、SEQ ID NO:1241、SEQ ID NO:1319、SEQ ID NO:1332、SEQ ID NO:1384、SEQ ID NO:1397、SEQ ID NO:1410、SEQ ID NO:1473、SEQ ID NO:1482、SEQ ID NO:1489、SEQ ID NO:1498、SEQ ID NO:1505、SEQ ID NO:1512、SEQ ID NO:1523、SEQ ID NO:1530、SEQ ID NO:1537、SEQ ID NO:1546、SEQ ID NO:1553、SEQ ID NO:1562、SEQ ID NO:1569、SEQ ID NO:1788、SEQ ID NO:1801、SEQ ID NO:1814、SEQ ID NO:1827、SEQ ID NO:1840、SEQ ID NO:1853、SEQ ID NO:1866、SEQ ID NO:1879、SEQ ID NO:1892、SEQ ID NO:2074、SEQ ID NO:2087、SEQ ID NO:2100、SEQ ID NO:2126、SEQ ID NO:2139、SEQ ID NO:2152和SEQ ID NO:2217中所描绘。
7.根据权利要求1所述的抗体构建体，其中所述第二结合结构域能够结合于人类和普通狨、棉顶狨或松鼠猴CD3ε。
8.根据权利要求7所述的抗体构建体，其具有选自下述的氨基酸序列
如SEQ ID NO:982、SEQ ID NO:1073、SEQ ID NO:1151、SEQ ID NO:1164、SEQ ID NO:1190、SEQ ID NO:1203、SEQ ID NO:1229、SEQ ID NO:1242、SEQ ID NO:1320、SEQ ID NO:1333、SEQ ID NO:1385、SEQ ID NO:1398、SEQ ID NO:1411、SEQ ID NO:1474、SEQ ID NO:1513、SEQ ID NO:1514、SEQ ID NO:1515、SEQ ID NO:1516、SEQ ID NO:1517、SEQ ID NO:1524、SEQ ID NO:1531、SEQ ID NO:1538、SEQ ID NO:1539、SEQ ID NO:1540、SEQ ID NO:1547、SEQ ID NO:1554、SEQ ID NO:1555、SEQ ID NO:1556、SEQ ID NO:1563、SEQ ID NO:1570、SEQ ID NO:1789、SEQ ID NO:1802、SEQ ID NO:1815、SEQ ID NO:1828、SEQ ID NO:1841、SEQ ID NO:1854、SEQ ID NO:1867、SEQ ID NO:1880、SEQ ID NO:1893、SEQ ID NO:2075、SEQ ID NO:2088、SEQ ID NO:2101、SEQ ID NO:2127、SEQ ID NO:2140、SEQ ID NO:2153和SEQ ID NO:2218中所描绘。
9.一种核酸序列，其编码如权利要求1至8中任一项所述的抗体构建体。
10.一种载体，其包含如权利要求9所述的核酸序列。
11.一种宿主细胞，其用如权利要求9所述的核酸序列或如权利要求10所述的载体转化或转染。
12.一种用于产生根据权利要求1至8中任一项所述的抗体构建体的方法，所述方法包括在允许如权利要求1至8中任一项所述的抗体构建体表达的条件下培养如权利要求11所述的宿主细胞，和从培养物回收所产生的抗体构建体。
13.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至8中任一项所述的抗体构建体或根据权利要求12所述的方法产生的抗体构建体。
14.根据权利要求1至8中任一项所述的抗体构建体或根据权利要求12所述的方法产生的抗体构建体在制备用于治疗或改善黑素瘤疾病的药物中的用途。
15.根据权利要求14所述的用途，其中所述黑素瘤疾病为转移性黑素瘤疾病。
16.根据权利要求14所述的用途，其中所述黑素瘤疾病选自浅表扩散性黑素瘤、恶性雀斑样痣、恶性雀斑样痣黑素瘤、肢端雀斑样痣黑素瘤和结节型黑素瘤。
17.一种试剂盒，其包含根据权利要求1至8中任一项所述的抗体构建体或根据权利要求12所述的方法产生的抗体构建体、如权利要求10所述的载体和/或如权利要求11所述的宿主细胞。
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