CN105120834A - 抗氧化剂组合物及其使用方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供非刺激性的稳定的局部组合物，其包含至少维生素C、维生素E和多酚抗氧化剂。可使用这些组合物以利于游离氧、氮和/或其他自由基相关的皮肤损害的预防或治疗。还提供的是通过以足以治疗和/或预防自由基对皮肤的损害的量施用这样的组合物来改变自由基对皮肤的损害的方法。

Description

抗氧化剂组合物及其使用方法
相关申请
本申请要求于2013年4月22日提交的美国临时申请No.61/814,791；于2013年6月3提交的美国临时申请No.61/830,423；以及于2013年9月9日提交的美国临时申请No.61/875,294的优先权，其各自以其整体通过引用并入本文。
技术领域
本发明总体涉及稳定的抗氧化剂组合物和使用其的方法。
发明背景技术
人体皮肤是遍布整个人体的复杂器官(最大的人体器官)。作为最外层器官，皮肤形成保护屏障以保护身体不受伤害。皮肤受到外部和内部因素的侵害，这可引起皮肤衰老。皮肤衰老以两种途径发生：(1)时序衰老(即，自然衰老过程)以及(2)通过阳光中的紫外线，其加速自然衰老过程)(即，光老化)。时序衰老可引起皮肤变薄、失去弹性和/或普遍退化。相比之下，在惯常日光暴露的区域中发生的光老化可引起变化诸如弹性组织变性、萎缩症、起皱、血管变化(即，弥漫性红斑、瘀斑和毛细管扩张)、色素变化(即，小痣(lentigines)、雀斑以及色素减退和色素沉着过度的区域)、和/或脂溢性角化病、光化性角化病、粉刺和囊肿的发展。
尽管皮肤配备有帮助保护其免受损害的天然防御，但这些防御可能变得被压制，这可能导致皮肤损害。
皮肤外观和弹性是广泛的化妆品关注点。此外，近年来，皮肤保护也成为重大的健康关注点。
抗氧化剂被普遍用于改善皮肤病学和化妆品制剂的治疗或化妆特性。然而，为了有效，抗氧化剂必须保持在其未氧化形式。结果，维持适于局部施用的制剂中的抗氧化剂稳定性经常被证实是挑战。
因此，在本领域内对具有改善的和/或优异的抗氧化剂活性的适于局部应用和/或施用的另外的局部组合物存在需求。
发明概述
本文提供的是耐受良好的(即，对皮肤无刺激至最大程度温和刺激且不引起过敏)稳定的局部组合物，其包含至少一种局部可接受的(即，无刺激至最大程度地温和刺激、不引起过敏、不引起粉刺、局部应用后数分钟内吸收入皮肤、局部应用期间感觉不到或仅感觉到一点粘性、局部应用期间感觉到无粘性、和/或在局部应用后感觉到吸收入皮肤之后无油腻)硅酮油和/或非硅油结合维生素C(例如，L-抗坏血酸)、维生素E(例如，生育酚)、和一种或多种多酚抗氧化剂。这样的组合物还可包含至少一种另外的抗氧化剂(例如，肌酸)和/或至少一种具有抗氧化剂性质的低分子量(即，低于300g/mol)色烷或色烯衍生物(例如，二甲基甲氧基色原烷醇)。优选地，硅酮油和/或非硅油以足以防止组合物中的维生素C降解、同时利于局部施用之后氧、氮和/或其他游离基(radical)相关的皮肤损害的预防或治疗的量存在。本领域技术人员将认识到，在本文中可互换使用也称为“自由基”(freeradical)的“游离基”是具有未配对价电子的原子、分子或离子。本发明的组合物还优选基本上没有水。
例如，合适的根据本发明的组合物可包含至少一种局部可接受的硅酮油和/或非硅油结合维生素C、维生素E、一种或多种多酚抗氧化剂以及至少一种另外的抗氧化剂；至少一种局部可接受的硅酮油和/或非硅油结合维生素C、维生素E、一种或多种多酚抗氧化剂、至少一种另外的抗氧化剂以及至少一种具有抗氧化剂性质的低分子量色烷或色烯衍生物；或者至少一种局部可接受的硅酮油和/或非硅油结合维生素C、维生素E、一种或多种多酚抗氧化剂以及至少一种维生素E类似物。
抗坏血酸，也称为维生素C，是最受欢迎的抗氧化剂之一，此维生素因其在维持健康中的普遍基本作用而为人知晓。在皮肤病学中，维生素C因其牵涉到胶原合成以及其抗氧化剂功能而为人知晓，这最终帮助减轻皮肤衰老的表现，所述皮肤衰老转化为皮肤中细纹或皱纹的外观。维生素C还对皮肤具有抗酪氨酸酶的作用，这引起皮肤变白的效果。
维生素C是中等强度的还原剂，这使其在含水体系中特别是在高pH下不稳定。其特别容易遭受氧化降解，在含水体系(例如，水溶液等)中，抗坏血酸(维生素C)容易降解成不具备抗氧化剂性质的氧化形式。因此，找到一种在延长的时间段(例如，从最少三个月直至至少二至四年(或更久))内维持维生素C的稳定性的含硅酮油和/或非硅油的非水体系很重要。
维生素C可优先以微粉化形式存在于本文所述的任一组合物中，以维持制剂中维生素C的稳定性。例如，微粉化的维生素C可以以1～30％(为重量百分比)(例如，1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、7.5、8.0、8.5、9.0、9.5、10.0、10.5、11.0、11.5、12.0、12.5、13.0、13.5、14.0、14.5、15.0、15.5、16.0、16.5、17.0、17.5、18.0、18.5、19.0、19.5、20.0、20.5、21.0、21.5、22.0、22.5、23.0、23.5、24.0、24.5、25.0、25.5、26.0、26.5、27.0、27.5、28.0、28.5、29.0、29.5、或30％)的量存在于组合物中。
优先使用本领域内技术人员知晓的将化学颗粒微粉化成直径低于25μm的粒子(即，直径低于24、23、22、21、20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1μm)的方法将在本发明的抗氧化剂组合物中使用的维生素C微粉化。作为非限制性实例，可通过喷射研磨、球磨和/或相关领域内通常使用的任何其他方法将维生素C微粉化。
在本发明的任意抗氧化剂组合物中，使用至少一种药学可接受的硅酮油和/或非硅油从而抑制维生素C(和/或本文所述的抗氧化剂组合物的任何其他组分)的降解。(参见，例如，美国专利No.6,194,452将其通过引用引入本文)。硅酮油是非极性化合物，其可以是挥发性的或非挥发性的。用于本发明的抗氧化剂组合物中的合适的硅酮油可包括，但不限于环聚二甲基硅氧烷(cyclomethicone)(挥发性硅酮)、线性硅酮、二甲基聚硅氧烷、二甲基硅氧烷共聚多元醇(dimethiconecopolyol)、硅酮乙二醇(siliconeglycol)、氨基官能硅酮、聚合硅酮、硅酮蜡(例如，高重量聚二甲基硅氧烷，一种硅酮衍生物蜡)。(参见美国专利No.RE38,623，将其整体通过引用并入本文)。硅酮油以外的合适的油可包括，但不限于氢化聚异丁烯，医用级(例如USP)的矿物油和/或医用级的矿脂。
至少一种硅酮油或非硅油的使用可帮助避免或减轻本发明的抗氧化剂组合物的刺激性。而且，一种或多种硅酮油或非硅油优选是非反应性的(即，对抗氧化剂和自由基为化学惰性的)并且具有相对低的表面张力，这允许它们可形成包覆维生素C粒子(例如，维生素C的晶体，微粉化的维生素C)的物理屏障，从而减少对于空气和水分的暴露，由此使其氧化率最小化并从而改善其稳定性。
维生素E(即，生育酚)可以以0.1～5％(例如，0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9或5％)的量存在于本文所述的任意组合物中。
生育酚和生育三烯酚统称为维生素E或“母育酚”，它们是结构相关的脂溶性生物膜组分，因其各自具有相同的芳族色原烷醇“头部”。生育酚可包括α、β、δ和γ生育酚或其衍生物。生育三烯酚可包括α、β、δ和γ生育三烯酚或其衍生物。
维生素E连同维生素C是最重要的食品抗氧化剂之一。此外，其还可具有其他的抗动脉硬化生成特性。当维生素E充当抗氧化剂时，其被氧化成有害的α-生育酚游离基，其需要被还原回成α-生育酚。维生素C能够将α-生育酚游离基还原回到α-生育酚。(参见美国专利No.6,805,880，将其整体通过引用并入本文)。
肌酸可以以0.1～5％(例如，0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9或5％)的量存在于本文所述的任意组合物中。
肌酸(也称为N-(氨基亚氨基甲基)-N-甲基甘氨酸；甲基葡糖胺或N-甲基-胍基乙酸)是天然存在的并且见于哺乳动物脑和其他可兴奋组织(即，骨骼肌、视网膜和心脏)中的化合物。肌酸是氧化磷酸化和高能量产生的优异刺激物，肌酸化合物可通过提高皮肤中的能量储备并且还通过使氧化应激和细胞死亡中涉及的机制停滞来保存组织(参见US专利公开20050286158，将其通过引用并入本文)。
肌酸激酶系统参与能量缓冲/能量输送活动并参与调节细胞内ADP和ATP水平以及ADP/ATP比率。肌酸激酶系统的产生含量和效率随着衰老而降低。已经显示肌酸激酶系统的调制可导致最小化的与氧化损伤相关联的分子的产生率(参见US专利公开20050286158，将其整体通过引用并入本文)。该最小化与能力增强效应相结合可延缓衰老和/或暴露于损伤过程中的组织损害。因此，通过肌酸激酶改变ATP合成率的肌酸和/或肌酸类似物可维持能量产生、线粒体功能和/或针对自由基产生的保护(参见同上)。
具有抗氧化剂性质的低分子量色烷(即，二甲基甲氧基色原烷醇)或色烯衍生物可以以0.01～1％(例如，0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9或1％)之间的量存在于本文所述的任意组合物中。
在多个实施方案中，一种或多种多酚抗氧化剂选自类黄酮；黄酮醇；黄酮；儿茶素；黄烷酮；花青素；异黄酮；和/或植物、蔬菜或果实提取物诸如但不限于从绿树叶子、奶蓟草、大豆、酿酒葡萄及其种子、阿萨伊浆果(acaiberry)、咖啡果(coffeeberry)、野甘菊、石榴、热带蕨类、姜黄和金缕梅得到的那些。例如，一种或多种多酚抗氧化剂可以是表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)，其可以以0.01～0.5％(例如，0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.1、0.2、0.3、0.4或0.5％)之间的量存在。
在一个实施方案中，根据本发明的抗氧化剂组合物含有至少一种局部可接受的硅酮或油以及以1～30％的量存在的维生素C、以0.1～5％的量存在的维生素E、以0.01～0.5％的量存在的表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)、以0.01～1％的量存在的具有抗氧化剂性质的低分子量色烷衍生物二甲基甲氧基色原烷醇；和/或以0.1～5％的量存在的肌酸。
在其他实施方案中，抗氧化剂组合物含有至少一种局部可接受的硅酮油和/或非硅油以及以1～30％的量存在的维生素C、以0.1～5％的量存在的维生素E、以及以0.01～0.5％的量存在的表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)；至少一种局部可接受的硅酮油和/或非硅油以及以1～30％的量存在的维生素C、以0.1～5％的量存在的维生素E、以0.01～0.5％的量存在的表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)以及以0.01～1％的量存在的具有抗氧化剂性质的低分子量色烷衍生物二甲基甲氧基色原烷醇；或至少一种局部可接受的硅酮油和/或非硅油以及以1～30％的量存在的维生素C、以0.1～5％的量存在的维生素E、以0.01～0.5％的量存在的表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)以及以0.1～5％的量存在的肌酸。
本发明的抗氧化剂组合物还可含有一种或多种另外的适于局部施用和/或皮下施用的载体或赋形剂。
在一些实施方案中，组合物还可含有一种或多种另外的活性成分。
还提供的是含有本文所述的任意组合物连同一种或多种药学上和/或化妆上可接受的载体的药物组合物和/或化妆组合物。
本文所述的任意组合物也可包含在试剂盒中。这样的试剂盒包含在一个或多个容器中的这些组合物以及使用说明书。
还提供的是通过以足以治疗和/或防止自由基对皮肤的损害的量对患者施用本发明的任意组合物来改变皮肤的自由基损害的方法。
本发明还提供治疗、缓解、改善和/或减轻(例如，皮肤的)与自由基相关联的症状、病况、紊乱或疾病的方法，该方法包括对需要其的患者施用有效量的本发明的任意组合物。例如，与自由基相关联的症状、病况、紊乱或疾病选自日光诱发的皮肤损害、皮肤衰老、炎性皮肤疾病或紊乱、退行性皮肤疾病或紊乱和/或癌症(例如，皮肤癌症)。还可由游离基损伤引起的皮肤的疾病和紊乱包括，但不限于皮肤癌症、皮肤刺激或炎症、皮炎、变态反应、牛皮癣、痤疮、湿疹和红斑痤疮。此外，皮肤的疾病和紊乱可起因于由可见光暴露、UV-辐射暴露、IR-辐射暴露、X-射线辐射暴露、吸烟、空气污染、营养不足或不均衡以及某些造成自由基的药物引起的游离基损害。
在本文所述的任意方法中，治疗、缓解、改善和/或减轻症状将自由基中和。这些方法可涉及向个体(例如，患者)重复地局部和/或皮下施用组合物。例如，可以向患者至少每日一次或两次地施用本发明的任意组合物，持续至少30天或更久。
还提供的是通过向患者的皮肤施用有效量的本发明的任意组合物来改变对皮肤的自由基损害的方法。在这些方法中，有效量足以治疗、预防、改善、治疗并预防、治疗并改善、预防并治疗、预防并改善和/或治疗并预防并改善或以其他方式改变对皮肤的自由基损害。
除非另外定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员普遍理解的含义相同的含义。尽管在本发明的实践或测试中可使用与本文所述者相似或等同的方法和材料，但在以下描述了合适的方法和材料。所有出版物、专利申请、专利以及在其中提及的其他参考文献都整体通过引用并入本文。在冲突的情况下，以本说明书包括定义为准。此外，材料、方法和实施例仅是示例说明性的而非意在限制。
从以下详细描述和权利要求中，本发明的其他特征和优点将是明显的。
附图简述
图1A-1B显示五种不同的测试产品的抗氧化剂能力(图1A)和反应时间(图1B)。所示结果为两到三个批次的均值(±标准差)。产品A代表根据本发明的组合物的实例，而产品B、产品C、产品D和产品E不是根据本发明的组合物的实例。
图2显示经ESR测定的产品A(其代表根据本发明的组合物的实例)在40C下在12周的期间内的抗氧化剂能力的稳定性。
图3显示经ESR测定在应用产品A(其代表根据本发明的组合物的实例)和B(其不代表根据本发明的组合物的实例)之后皮肤的抗氧化剂能力增强。每种产品测试一个单独批次。数据显示为带标准差的均值(n＝4)。
图4显示在用模拟太阳的UVB光辐照之后24h在40x放大倍率下，在未经处理的皮肤(左)和用产品A处理的皮肤(右)中全层人皮肤模型的H&E染色。以其表现型(致密核和嗜酸性细胞质)为特征的晒伤细胞用短箭头示出。
图5显示在用模拟太阳的UVB光辐照之后24h，在全层人皮肤模型中的p53表达作为利用产品A治疗的函数。示出了p53阳性角质形成细胞的百分比(均值±标准差，n＝3)。
图6显示当用产品A处理皮肤时，经视觉(红斑评分)评估和通过比色法(a*)评估的在人中以1～3MED辐照之后24h红斑反应的减轻(示出了带负标准差的均值；n＝11)。
图7显示对于三个不同的受试者在对应于1、1.5、2、2.5和3MED的模拟太阳的UV-辐照之后24h，经产品A处理和未经处理的(对照)下背部上的研究部位的临床照片的实例。
发明详述
根据以下描述将更好地理解本发明。
在本说明书中当提及本发明的特定特征时，应理解本说明书中的本发明公开内容包括这些特定特征的所有适当组合。本说明书中公开的实施方案是示例性的并且不限制本发明。除非上下文另外有清楚指定，本说明书中所使用的单数形式“一(a，an)和“该(the)”包括复数指代物。在本说明书中使用术语“包含(comprise)”和“含有(contain)”以及其语法等同物是表示除了具体确定的特征之外，任选地存在其他特征。在本文中使用的其后跟着数字的术语“至少(atleast)”表示以该数字开始的范围起点。
尽管本说明书以具体指出且清楚主张本发明的权利要求作为结论，但相信根据以下描述将更好地理解本发明。除非上下文另外提示，否则术语“具有(having)”和“包括(including)”应被理解为是开放性的。
本发明涉及无刺激至最大程度温和刺激的稳定的局部组合物，其包含至少一种局部可接受的硅酮油或非硅酮油结合可接受的维生素C(例如，L-抗坏血酸)、维生素E(例如，α-生育酚)和一种或多种多酚抗氧化剂。硅酮油或非硅油以足以防止组合物中维生素C的降解，同时利于氧、氮和其他游离基(也称为自由基)相关的皮肤损害的预防或治疗的量存在于这些组合物中。本文所述的任意组合物还可包含至少一种另外的抗氧化剂，诸如，例如肌酸和/或至少一种具有抗氧化剂性质的低分子量(即，低于300g/mol)色烷或色烯衍生物，诸如，例如二甲基甲氧基色原烷醇。优选地，这些组合物不含水或者基本上不含水(即，＞95％、＞96％、＞97％、＞98％或＞99％不含水)。
本发明还涉及通过以足以治疗和/或预防自由基对皮肤的损害的有效量施用上述组合物来改变对皮肤的自由基损害的方法。
自由基和氧化应激
活性氧物种(ROS)和活性氮物种(RNS)和其他自由基的产生和消除之间的失衡引起氧化应激。示例性ROS和RNS示于表1中。
表1
活性氧物种(ROS) 符号 活性氮物种(RNS) 符号
羟基 OH- 氧化亚氮 NO-
超氧基 O2 - 过氧亚硝基 OONO-
一氧化氮基 NO- 过氧亚硝酸 ONOOH
过氧基 RO2 - 硝酰阴离子 NO-
脂质过氧基 LOO- 二氧化氮 NO- 2
过氧亚硝基 ONOO- 三氧化二氮 N2O3
过氧化氢 H2O2 亚硝酸 HNO2
单线态氧 -1O2 硝酰氯 NO2Cl
次氯酸 HOCl 亚硝酰阳离子 NO+
皮肤长久地暴露于各种内在(例如，疾病炎症、自体免疫反应、代谢失调、局部缺血等)和外在(例如，微生物有机体、电磁辐射、机械应激、热应激、化学应激等)的影响。作为这些影响的结果，产生各种自由基，包括，例如，羟基自由基(·OH)；脂质烷基自由基(L·)；脂质烷氧基自由基(LO·)；脂质-过氧自由基(LOO·)；超氧化物阴离子自由基(O2 -·)；单线态氧(1O2)；一氧化氮(NO)；抗坏血酸基自由基；生育酚氧基自由基；黑色素自由基；以及许多其他自由基，包括表1中所列的那些。
自由基是具有使其有化学反应性的未配对价电子的原子、分子或离子。游离基寻求接收或释放电子从而实现更稳定的构型，这个过程可能损害细胞内的任何分子。通过非限制性的实例，自由基的形成可以是暴露至日光、可见光、UV光、IR-光、电离辐射(即，X-光)，吸烟、和/或空气污染的结果。自由基形成还可以是炎症和代谢或某些疾病诸如癌症、皮肤刺激或炎症、皮炎、变态反应、牛皮癣、痤疮、湿疹、红斑痤疮的结果。
氧化应激也可在线粒体内发生(被称为“线粒体氧化应激”)，此时期可不利地影响氧化还原信号传导和/或引起线粒体功能失调和/或细胞凋亡/坏死。
已知氧化应激在疾病和衰老中起作用(参见Krutmann等，J.InvestigativeDermatologySymposiumProceedings14：44-49(2009)；BerneburgM.等，J.Invest.Dermatol.125：213-20(2005))。例如，太阳UV-辐射(UVR)诱发的皮肤损害可包括急性反应诸如红斑和水肿，继而是表皮脱落、晒黑和表皮增厚。过早的皮肤衰老(光老化)和光致癌是慢性UVR暴露的后果。
多个步骤导致UVR暴露过程中的ROS形成，其代表皮肤中的最特征性的氧化应激来源(参见Thiele等，OxidantsandAntioxidantsinCutaneousBiology，Inc.Burged.，CurrentProbleminDermatology29(Karger：Basel2001)。ROS形成的级联由皮肤中存在的外源或内源发色团的UVR-吸收起始，主要在UVA区域。在能够吸收UVA的许多皮肤组成成分中，反式-尿刊酸、黑色素、黄素、卟啉、醌、结合蛋白质的色氨酸或晚期糖化终产物被认为是起始ROS形成级联的相关光敏剂。在其形成之后，ROS物种(包括1O2、●O2 -、●OH、H2O2)与一系列皮肤生物分子(包括脂质、蛋白质、糖类和DNA)反应。例如，(多)不饱和脂质(LH)可与ROS反应形成脂质过氧基(LOO●)和烷氧基游离基(LO●)反应，这可以起始链增长自催化反应。此外，ROS导致蛋白质氨基酸的修饰，引起结构或酶类蛋白质的功能变化。除了众多的ROS介导的DNA损伤，单线态氧与DNA的反应引起8-羟基-脱氧鸟苷的形成。由于DNA在UVB区中强烈吸收并且在UVA区中仅仅是弱的发色团，因此UVB很大程度上被认为是直接的不依赖ROS的DNA损伤诱导物(参见Chang等，FreeRadicRes37：655-63(2003))。DNA的UVB吸收引起主要的碱基修饰诸如嘧啶二聚体或(6-4)光加合物形成，并且这些修饰与ROS诱导的间接DNA损伤一起牵涉到太阳基因毒性。
皮肤衰老
所有术语诸如“皮肤衰老”、“皮肤衰老的体征”、“局部应用”等等以以下含义使用，其中它们通常广泛用于开发、测试和市场销售化妆品和个人护理产品以及指示用于皮肤衰老的药物(例如，具有维甲酸的霜剂)的领域中。
皮肤衰老根据其成因被分类为内在衰老和外在衰老。内在衰老是这样的过程，其中当人变老时无论环境如何变化，皮肤结构和皮肤的生理机能都变差。外在衰老是由持续暴露于外部环境例如日光和空气污染物而引起的。特别地，由日光引起的皮肤衰老被称为光老化。来自太阳的紫外(UV)光是衰老皮肤中的生理变化和形态变化的主要原因。
持续暴露于太阳是皮肤外在衰老的主因。日光中的UV分量，特别是UVA和UVB，被普遍认为是称为光老化的此过程中的主要成因性作用因子。引起“光老化”所需的UV暴露程度目前尚且未知，尽管足以在人皮肤中引起红斑(变红，通常描述为晒斑)的量被量化为来自给定UV光源的“最小红斑剂量”(MED)。然而，以导致红斑和晒黑的水平重复暴露至日光UV通常与光老化相关联。
在内在衰老(即，时序衰老)的皮肤的生理学相较于光老化皮肤的生理学之间存在差异。相较于光老化皮肤的革质性、带斑点且经常较深的皱纹而言，时序衰老的皮肤通常保持平滑无污点的外观。光老化的临床特征在于粗糙、起皱、斑状色素沉着、肤色蜡黄、松弛、毛血管扩张、小痣、紫癜和相对容易擦伤、萎缩、色素脱失区，最后是恶化前的并最终是恶性新生物(即，作为瘤形成结果的异常组织团块，其是细胞的异常增殖)。光老化一般出现在通常暴露于日光的皮肤中，诸如脸、耳朵、头皮的秃顶区域、颈、低颈部(décolleté)、前臂和手。
“皮肤衰老的体征”包括但不限于由于皮肤衰老引起的所有对外在视觉上和触觉上可感知的表现以及任何其它宏观或微观作用。这些体征可以由内在因素(显示为时序衰老皮肤)和外在因素(显示为环境皮肤损害，包括但不限于光老化皮肤)诱发或引起。这些体征可由以下过程引起，所述过程包括但不限于，发生纹理不连续性，诸如皱纹和粗深皱纹、细线或皮肤线、裂缝、肿块、大毛孔(例如与附件结构相关联的，诸如汗腺导管、皮脂腺或毛囊)、或不均或粗糙、失去皮肤弹性(功能性皮肤弹性蛋白的丧失和/或失活)、下垂(包括眼区和颌的浮肿)、皮肤紧致度的丧失、皮肤紧实的丧失、皮肤变形后弹回的丧失、变色(包括眼圈下)、斑点、肤色蜡黄、色素沉着过度的皮肤区域诸如老年斑和雀斑、角质物质(keratose)、异常分化、角化过度、弹性组织变性、胶原分解，以及角质层、真皮、表皮、皮肤血管系统(例如，毛细管扩张或蜘蛛血管)以及深部组织(特别是接近皮肤的那些)中的其他组织学变化。
抗氧化剂
为抵消ROS-、RNS-、和其他游离基诱发的氧化应激，皮肤配备有多种抗氧化剂，形成抗氧化剂网络，其通过清除和去除自由基或氧化损伤的生物分子而不同水平地干预氧化过程(参见Thiele等，Antioxidantdefensesystemsinskin；在Elsner等，eds.，Cosmeceuticals-Drugsvs.Cosmetics中(Dekker：NewYork，2000)145-87)。抗氧化剂是中和自由基并且可停止游离基链反应的异质种类的分子(参见Herrling等，Int.J.Cosm.Sci1-6(2012)，其整体地通过引用并入本文；还参见Dreher等，“Antioxidant”，TextbookofCosmeticDermatology中第13章，2010，第4版，第115-122页)。抗氧化剂通过防止自由基引起过早的皮肤衰老而发挥作用。
皮肤具有酶类和非酶类的抗氧化剂，其形成通过清除和去除自由基或氧化损伤的生物分子而起作用的相互作用且协同的抗氧化剂防御网络(参见Dreher等，“Antioxidant”，TextbookofCosmeticDermatology中第13章，2010，第4版，第115页)。而且，皮肤还具备能够逆转氧化损伤的蛋白质的“抗氧化剂修复”机制(参见Dreher等，“Antioxidant”，TextbookofCosmeticDermatology中第13章，第116页，第2栏目)。
抗氧化剂酶诸如超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶、谷胱甘肽还原酶和过氧化物酶、谷胱甘肽-S-转移酶以及硫氧还蛋白还原酶和过氧化物酶与低分子量亲脂性抗氧化剂以及亲水性抗氧化剂相互作用，所述低分子量亲脂性抗氧化剂包括维生素E同系物(即，生育酚和生育三烯酚)及泛醇(即，辅酶Q)，所述亲水性抗氧化剂诸如维生素C(即，抗坏血酸或抗坏血酸盐)和谷胱甘肽(即，GSH)。
在皮肤中还检测到同样具有抗氧化剂活性的类胡萝卜素、维甲酸和尿酸。然而，它们在皮肤抗氧化剂网络中的作用尚不清楚。
除了其抗氧化剂活性外，L-抗坏血酸还在参与皮肤形成的许多代谢过程中充当辅因子。例如，在胶原合成的过程中在羟基化反应中需要其以形成结缔组织(参见Davidson等，JBiolChem272：345-52(1997))并且其参与表皮屏障脂质的生物合成(参见Ponec等，JInvestDermatol109：348-55(1997))。.
已知皮肤中主要的维生素E同系物-α-生育酚通过阻断脂质链增长而有效地清除脂质过氧基和烷氧基游离基，结果引起亚稳定的生育酚氧基游离基的形成。形成的此游离基然后与另一脂质游离基反应导致α-生育酚消耗，或者从多不饱和脂质中提取氢原子而得到α-生育酚和脂质游离基。在后一种情况(优先在低脂质游离基浓度下发生)下，脂质游离基可稍后与氧反应而形成脂质过氧基游离基。该反应由此诱发α-生育酚介导的脂质过氧化链反应。形成一分子的α-生育酚游离基导致许多脂质氢过氧化物的形成。然而，如在体外脂质和细胞体系中所证实的，当存在抗坏血酸或泛醇时，生育酚氧基游离基快速下降，从而再生α-生育酚。结果，α-生育酚介导的脂质过氧化链反应由此被终止。
此外，由于其高还原电势，抗坏血酸还是一系列ROS诸如超氧化物阴离子游离基、羟基游离基、单线态氧以及水溶性过氧基游离基的有效清除剂。所产生的抗坏血酸游离基可通过助抗氧化剂诸如谷胱甘肽被再循环成抗坏血酸或者可以被进一步氧化成脱氢抗坏血酸并且分别不可逆地分解。
谷胱甘肽还与单线态氧、超氧化物阴离子游离基和羟基游离基反应，导致硫游离基(thiylradical)GS●随后是谷胱甘肽二硫化物GSSG的形成。后者可通过NAD(P)H依赖的酶谷胱甘肽还原酶被再循环为GSH。GSH还充当许多还原酶(其中有谷胱甘肽过氧化物酶)的辅因子。谷胱甘肽过氧化物酶是细胞内的含硒酶，其利用脂质过氧化物作为底物并然后将其转化成羟基脂肪酸。谷胱甘肽过氧化物酶还催化H2O2向水和氧的转化。催化超氧化物阴离子游离基的歧化反应的超氧化物歧化酶产生较低还原性的H2O2。超氧化物歧化酶在皮肤中作为Cu/Zn-SOD和Mn-SOD存在。GSH以类似方式被谷胱甘肽-S-转移酶利用，谷胱甘肽-S-转移酶催化GSH与各种亲电体包括氧化脂质、DNA和经ROS诱导的对这些皮肤生物分子的损伤而产生的其它产物的缀合。因此谷胱甘肽-S-转移酶在氧化应激的解毒产物中起着重要作用。
而且，皮肤还含有过氧化氢酶，其与谷胱甘肽过氧化物酶相似，消除H2O2。然而，相对于其细胞分布、酶稳定性和反应速率，过氧化氢酶对清除H2O2的作用不同于谷胱甘肽过氧化物酶。在人表皮中，过氧化氢酶的酶促活性比谷胱甘肽过氧化物酶高得多(参见Shindo等，J.InvestDermatol102：122-24(1994))。
除GSH-过氧化物酶外，皮肤含有另外的硒依赖性酶-硫氧还蛋白还原酶(参见Schallreuter等，J.PhotochemPhotobiolB64：179-84(1994))。硫氧还蛋白还原酶与其电子受体硫氧还蛋白和硫氧还蛋白过氧化物酶一起以与酶促硫醇氧化还原对GSH还原酶/过氧化物酶相似的方式参与皮肤H2O2更新。
连同皮肤的清除ROS和RNS的“阻断型”抗氧化剂网络，皮肤还具有能够逆转氧化损伤的蛋白质的“抗氧化剂修复”机制(参见Taungjaruwinai等，AmJDermatopathol31：427-31(2009))。
通常，与真皮中相比，表皮中非酶类的抗氧化剂浓度以及酶类抗氧化剂活性显著更高，这可能反映了这样的事实：表皮直接暴露于各种外源的氧化应激来源，并且可能演化为具有比真皮更显著的抗氧化剂防御能力从而更好地维持皮肤中的氧化还原平衡。以摩尔计，亲水性非酶类的抗氧化剂包括L-抗坏血酸、GSH和尿酸看起来是人皮肤中的主要抗氧化剂。它们在真皮和表皮中的总体浓度比所见的维生素E或泛醇/泛醌的浓度高大约10-100倍以上。
有趣的是，与尿酸、GSH和泛醇成对比，人不能合成抗坏血酸和维生素E同系物，必须从饮食中摄取。结果，皮肤的抗氧化剂防御可能至少部分地受营养因素的影响。皮肤中抗坏血酸和维生素E的生理调节的知识仅在近年来才出现。
大量研究记录了使用不同的动物模型在急性或慢性暴露之后UVR或臭氧对皮肤抗氧化剂的作用；而有较少的人类研究调查这些作用的机制和后果(参见Thiele等，Antioxidantdefensesystemsinskin，在Elsner等，eds.Cosmeceuticals-Drugsvs.Cosmetics(Dekker：NewYork2000)，145-87)。特别地，角质层中包含的抗氧化剂被证实对UVR易感。角质层维生素E对UVR的高易感性可能是，至少部分是由于在最外的皮肤层中缺少助抗氧化剂。此外，抗坏血酸-还能再循环利用光氧化α-生育酚的主要的亲水性助抗氧化剂，以比其它皮肤组织更低的水平存在于人角质层中。亲水性抗氧化剂还被显示为对UVR敏感。α-生育酚的直接耗减以及其游离基的形成可进一步影响这些内源性抗氧化剂池。然而，如使用培养的人皮肤模型所证实的，抗坏血酸和尿酸对于模拟太阳的UVR看起来比α-生育酚或泛醇-10更不易感(参见Podda等，FreeRadicBiolMed24：55-65(1998))。然而，在无毛小鼠的全层表皮中，抗坏血酸以比消耗亲脂性抗氧化剂或GSH所需的剂量更低的模拟太阳的UV剂量耗减(参见Shindo等，JInvestDermatol100：260-65(1993))。在另一研究中，鼠上皮GSH水平在UVB暴露后数分钟内显著耗减，但在半小时后回到正常水平(参见Connor等，PhotochemPhotobiol46：239-45(1987))。而且，将无毛小鼠暴露至模拟太阳的UVR证实了真皮和表皮过氧化氢酶对光失活比起超氧化物歧化酶更易感，并且比GSH-过氧化物酶和GSSG-还原酶要更易感得多(参见Shindo等，J.InvestDermatol100：260-65(1993)；Shindo等，JInvestDermatol102：470-72(1994))。
空气污染物臭氧对皮肤抗氧化剂的作用已有过报道(参见Thiele等，Antioxidantdefensesystemsinskin，在Elsner等，eds，Cosmeceuticals-Drugsvs.Cosmetics(Dekker：NewYork，2000)145-87；Thiele等，OxidantsandAntioxidantinCutaneousBiology，在Burg，ed.CurrentProbleminDermatology29(Karger：Basel2001))。相似地，如对于UVR暴露所见，角质层是对臭氧诱导的亲脂性和亲水性抗氧化剂耗减最易感的皮肤层，这使用无毛小鼠而证实。臭氧本身太过活泼而深入到皮肤中并因此主要与最外层表皮中的皮肤屏障脂质和蛋白质反应。对暴露于模拟太阳的UVR或重复的高剂量臭氧之后在无毛小鼠中检测到的经表皮失水水变化的比较指示出，在皮肤中，UVR是比臭氧在生理学上相关得多的氧化应激来源(参见Thiele等，SkinPharmacolApplSkinPhysiol16：283-90(2003))。
除了使用遮光剂来减小到达皮肤的UVR强度外，用局部应用的抗氧化剂补充皮肤并由此增强其抗氧化能力是限制ROS诱导的皮肤损害的确定途径(参见Thiele等，Antioxidantdefensesystemsinskin，在Elsner等，eds，Cosmeceuticals-Drugsvs.Cosmetics(Dekker：NewYork，2000)145-87；Thiele等，OxidantsandAntioxidantinCutaneousBiology，在Burg，ed.CurrentProbleminDermatology29(Karger：Basel2001)；Pinnell，JAmAcadDermatol48：1-19(2003))。抗氧化剂的经口补充是防止皮肤光损伤的另一有前景的策略(参见Fuchs，FreeRadicBiolMed25：848-73(1998)；Boelsma等，AmJClinNetr73：853-64(2001)；Bialy等，DermatolSurg28：1143-52(2002))。抗氧化剂的局部应用提供了提高人表皮中抗氧化剂组织水平的有效方式。作为对UVR和臭氧诱导的皮肤抗氧化剂耗减最易感的皮肤层，角质层因局部补充可特别受益于提高的抗氧化剂能力。
然而，皮肤组织中的抗氧化剂防御可能被可以导致皮肤损害的增加的或延长的暴露于外源氧化应激来源而被压倒。过早皮肤衰老的成因可包括，例如氧化应激(例如，外部氧化应激和/或内部氧化应激)。外部氧化应激可以是UV光、香烟烟雾、臭氧和/或空气污染的结果，其促成自由基形成。内部氧化应激是代谢能量过程的结果，其导致自由基形成。
在皮肤中经内源产生的和UV生成的自由基都能损害皮肤，可导致光老化，并且可以在皮肤癌症的发生中起作用(参见Chen等，Photodermatology，Photoimmunology&Photomedicine28：228-34(2012)(整体通过引用并入本文)。例如，皮肤暴露至太阳紫外线照射(UVR)和空气污染物导致活性氧物种(ROS)和其它自由基包括活性氮物种(RNS)的形成。还参见Dreher等，“Antioxidants”，TextbookofCosmeticDermatology中的第13章，其整体地通过引用并入本文。这些ROS和RNS然后可与皮肤中的生物分子反应(参见同上)。
因此，经常需要一种或多种抗氧化剂的补充施用以对抗皮肤中和皮肤上自由基的有害作用。
维生素E
已深入研究维生素E(α-生育酚)的光保护作用。大多数研究在动物中进行，有一些研究还在人中调查局部应用的维生素E的光保护作用(参见Thiele等，Antioxidantdefensesystemsinskin，在Elsner等，eds，Cosmeceuticals-Drugsvs.Cosmetics(Dekker：NewYork，2000)145-87；Thiele等，OxidantsandAntioxidantinCutaneousBiology，在Burg，ed.CurrentProbleminDermatology29(Karger：Basel2001)；Thiele等，MolAspectsMed28：646-67(2007))。当在UVR暴露之前应用维生素E时，证实了显著降低的急性皮肤反应，诸如红斑和水肿、晒伤细胞形成、脂质过氧化、DNA加合物形成、免疫抑制以及UVA诱导的光敏剂结合。如在动物研究中所示，因慢性UVR暴露引起的皮肤褶皱和皮肤肿瘤发病率似乎还通过局部维生素E而减少。人类研究证明，如通过测量皮肤发红和真皮血流所评估的，当以2mgcm-2的剂量在UVR暴露之前应用30min时，含2％α-生育酚的醇洗液显著减少红斑反应(参见Dreher等，BrJDermatol139：332-39(1998))。由于洗液不具有防晒性质，所观察到的光保护作用可能归因于α-生育酚的抗氧化剂性质。然而，α-生育酚的光保护作用机制仍有争议，因为关于脂质体中的α-生育酚在UVB诱导光氧化的调查指示α-生育酚还可能充当遮光剂(参见Kramer等，ChemResToxicol10：219-24(1997))。
还显示多种多样的维生素E酯特别是维生素E醋酸酯是减少UVR诱导的皮肤损害的有前景的药剂。其光保护作用与维生素E相比可能不那么显著。而且，一些研究未能检测到维生素E酯所提供的光保护作用。维生素E酯在皮肤吸收过程中需要被水解以显示出抗氧化剂活性。例如，维生素E醋酸酯向其活性抗氧化形式α-生育酚的生物转化似乎很慢并且仅一定程度地进行。有以下的证据：维生素E醋酸酯在角质层中不被水解以及其向α-生育酚的生物转化仅在穿过角质层渗入至有核表皮中时发生(参见Baschong等，JCosmetSci52：155-61(2001))。
因此，可通过活性的酯切割的形式在作用部位处在氧化应激过程中的有限生物利用度来解释局部应用的维生素E醋酸酯的光保护作用的争议性观察结果。有趣的是，当皮肤暴露于太阳时，维生素E醋酸酯向其活性形式的生物转化可得到加强，可能是由酯酶活性的UVB依赖性增加而引起，如在鼠表皮中所证实(参见Kramer-Stickland等，JInvestDermatol111：302-7(1998))。
维生素C
较少研究调查局部维生素C(抗坏血酸)的光保护作用。使用猪皮肤模型，证实局部应用维生素C在以高浓度(即，15％)在合适的载体(即，调至pH3.2的具有15％乙醇的水溶液)中配制时保护免于UVB诱发的红斑和晒伤细胞形成。(参见Darr等，BrJDermatol127：247-53(1992)；Lin等，JAmAcadDermatol48：866-74(2003))。然而，在人类研究中，当在辐照之前30分钟以2mgcm-2的剂量应用一次时具有5％维生素C的水-醇洗液不能诱导任何显著的光保护作用(参见Dreher等，BrJDermatol139：332-39(1998))。除了猪与人皮肤反应之间的差异，维生素C浓度、制剂的应用量、载体组成以及其它实验参数的差异可能会解释维生素C制剂的光保护效力的这种差异。
维生素C容易被氧化，致使稳定制剂的开发具有挑战性。在低pH下或通过合适的复杂载体诸如乳剂可使维生素C一定程度地免受降解(参见Gallarate等，IntJPharm188：233-41(1999))。此外，酯化衍生物诸如棕榈酸抗坏血酸酯或四异棕榈酸抗坏血酸酯、抗坏血酸磷酸镁或抗坏血酸磷酸钠以及氨基丙醇抗坏血酸磷酸酯更稳定，因此似乎是有前景的维生素C替代物(参见Farris，DermatolSurg31：814-7(2005))。如对于维生素E酯所描述的，这些化合物中有一些必须被水解为维生素C以表现出抗氧化剂特性。
维生素C并不起到遮光剂的作用；也不吸收UVA。除了其抗氧化剂性质外，维生素C作为脯氨酰和赖氨酰羟化酶的辅因子参与胶原合成，脯氨酰和赖氨酰羟化酶是对于使新形成的胶原分子稳定化并交联所必不可少的酶。在人中，与安慰剂相比，在使用六个月时间后，使用5％维生素C霜剂引起显著改善的皮肤缓解和深皱纹的减少(参见Humbert等，ExpDermatol12：237-44(2003))。
多酚
本领域技术人员将理解，多酚通常由两个或更多个芳环组成，各芳环含有至少一个羟基，所述多酚的抗氧化剂性质源自于其作为氢或电子供体的高反应性、多酚衍生的游离基使未配对电子稳定的能力以及其螯合过渡金属离子诸如Fe(II)的能力(参见Dreher等，“Antioxidants”，TextbookofCosmeticDermatology中的第13章，第118页，第2栏)。而且，还认为多酚能够猝灭单线态氧、超氧化物阴离子游离基和过氧基游离基(参见同上)。
通过非限制性的实例，在本发明的抗氧化剂组合物中使用的一种或多种多酚可选自类黄酮；黄酮醇；黄酮；儿茶素；黄烷酮；花青素；异黄酮；和/或来自绿树(例如，表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)、奶蓟草、大豆、酿酒葡萄及其种子、阿萨伊浆果、咖啡果、野甘菊、石榴、热带蕨类和姜黄的提取物(参见同上)。
近年来，来自饮食和药用植物的提取物作为在局部应用后保护皮肤免于UVR诱导的光损伤的有效作用剂已获得相当的关注。(参见Afaq等，SkinPharmacolApplSkinPhysiol15：297-306(2002)；Berson，JDrugsDermatol7(7Suppl)：s7-12(2008)；Baumann等，JDrugsDermatol8(6Suppl)：s5-9(2009)；Ditre等，Cutis82(6Suppl)：2-16(2008))。特别研究了来自绿茶、奶蓟草、大豆、酿酒葡萄及其种子以及来自阿萨伊浆果、咖啡果、野甘菊、石榴、热带蕨类和姜黄的提取物。它们含有很多种已知为类黄酮的多酚。
多酚通常由两个或更多个芳环组成，各芳环含有至少一个羟基。取决于其化学结构，类黄酮被分成黄酮醇、黄酮、儿茶素、黄烷酮、花青素和异类黄酮。作为缓解氧化条件下的细胞损伤的反应，它们与抗坏血酸、维生素E、GSH和众多的其它抗氧化剂酶共同地由植物合成。
多酚的抗氧化剂性质源自于其作为氢或电子供体的高反应性、多酚衍生的游离基使未配对电子稳定的能力以及其螯合过渡金属离子诸如Fe(II)的能力，并由此干预羟基游离基产生。除了羟基游离基，认为多酚可猝灭单线态氧、超氧化物阴离子游离基和过氧基游离基。而且，多酚化合物还具有抗炎性和其它有益于皮肤的性质。
绿茶多酚
绿茶(茶树(Camelliasinensis))提取物可能是最广泛研究的植物来源的皮肤抗氧化剂(参见Hsu，JAmAcadDermatol52：1049-59(2005))。与发酵的黑茶成对比，绿茶叶子含有高浓度的多酚，包括表没食子儿茶素-没食子酸酯(EGCG)。绿茶多酚通过清除ROS和活性氮物种以及通过掩蔽金属离子而充当抗氧化剂。它们通过抑制“促氧化剂”酶诸如诱导型一氧化氮合酶、脂加氧酶和环氧化酶以及诱导抗氧化剂酶GSH-S-转移酶和SOD而间接充当抗氧化剂(参见Frei等，JNutr133：3275S-84S(2003))。
在多个动物模型中首先观察到绿茶提取物以及其主要的多酚组成成分EGCG在局部应用后对UVR诱导的皮肤损害的保护作用(参见Hsu，JAmAcadDermatol52：1049-59(2005))。这些作用之后在人类研究中得以证实，其中绿茶提取物或EGCG的局部应用显著降低红斑反应、脂质过氧化以及DNA损伤(参见Katiyar等.Carcinogenesis22：287-94(2001)；Elmets等，JAmAcadDermatol44：425-32(2001))。最近，具有中度光老化的40名女性进行的安慰剂对照的研究证实，10％绿茶霜剂和口服绿茶补充剂(300mg)每日两次持续八周的组合使用引起弹性组织的显著改善(参见Chiu等，DermatolSurg3：855-60(2005))。然而，在绿茶处理组和安慰剂之间发现有(但在临床分级中没有显著差异)改善趋势，表明临床相关的改善可能需要更长的治疗期。
在另一个安慰剂对照的研究中，当在暴露之前15分钟应用并在暴露于两个最小红斑剂量之后立即重复应用时，绿茶的局部应用保护人皮肤免受模拟太阳的紫外光的作用(参见Camouse等，ExpDermatol18：522-26(2009))。此研究并未反映出绿茶和白茶提取物之间的任何差异。进一步的研究显示，每日三次使用具有40～50％总多酚含量的含有0.4％绿茶提取物的洗液帮助减少UVB介导的晒伤细胞形成(凋亡的角质形成细胞)和角质形成细胞中p53表达的增加，但并不减少红斑或胸苷二聚体的形成(参见Mnich等，ExpDermatol18：69-77(2009))。因此，该研究清楚地提示具有相对低浓度(即，提供约0.2％总多酚)的绿茶提取物的护肤品制剂对光保护是有效的，所述低浓度使其在化妆上更易接受。
绿茶提取物和EGCG被进一步证实在啮齿动物中具有化学预防作用并因此预防癌症。然而，流行病学和人类研究尚未定论，其可能是多因素(包括人类和啮齿动物之间不同的生物利用度)的结果(参见Hsu，JAmAcadDermatol52：1049-59(2005))；Boehm等，CochraneDatabaseSystRe8(3)：C2005004(2009))。
其它多酚
水飞蓟素(一种含有水飞蓟宾作为主要多酚的奶蓟草提取物)在小鼠中的局部应用已被显示为抑制UVB诱导的免疫抑制，减少UVB诱导的晒伤细胞形成，防止DNA加合物形成以及防止光致癌(参见Singh等，AntioxidRedoxSignal4：655-63(2002)；Saller等，ForschKomplementmed14：70-80(2007))。
染料木黄酮是大豆的主要类黄酮组成成分。尽管许多关于染料木黄酮的报道集中于其作为植物雌激素和酪氨酸激酶的作用，其还有具有抗氧化剂性质。染料木黄酮的局部应用在小鼠中基本上抑制UVR诱导的过氧化氢形成、脂质过氧化和DNA损伤并保护人皮肤免于UVB诱导的红斑(参见Wei等，JNutr133：3811S-3819S(2003))。
另一评估酚类植物提取物的人类研究揭示，当在UVR暴露之前应用时，热带蕨类提取物的局部应用减少红斑以及UVA诱导的即刻色素变黑并延迟晒黑(参见Gonzalez等，PhotodermatolPhotoimmunolPhotomed13：50-60(1997))。
咖啡果是未成熟的咖啡豆，其含有多种(多)酚类化合物，包括绿原酸、奎宁酸、阿魏酸和浓缩的原花青素。在临床研究中，当与载体相比较时，采用1％咖啡果提取物的护肤系统引起皮肤衰老体征的显著改善(参见Farris等，DermatolTher20：322-29(2007))。
含有多酚鞣花酸的石榴果实提取物具有强抗氧化剂和抗炎性并在人类重建的皮肤模型中具有有限的UVB介导的损害(参见Afaq等，ExpDermatol18：553-61(2009))。
另一天然提取物-野甘菊的去除欧苷菊的提取物没有致敏潜力，对宽范围的ROS具有自由基清除活性。在临床研究中，在UV暴露之后24h，局部野甘菊治疗比起安慰剂显著减少红斑(参见Martin等，ArchDermatolRes300：69-80(2008))。
另外的研究得到批准以帮助澄清所观察到的植物提取物或其组成成分的有益作用是否会部分归因于其在各个研究条件(例如，UVR源、每单位表面积应用的提取物浓度和剂量)下特别是UVA范围内的防晒性。
硫醇抗氧化剂
硫醇抗氧化剂诸如GSH、N-乙酰半胱氨酸、硫辛酸及其衍生物是另一组重要的有效的游离基清除剂(参见Thiele等，Antioxidantdefensesystemsinskin，在Elsner等，eds，Cosmeceuticals-Drugsvs.Cosmetics(Dekker：NewYork，2000)145-87；Thiele等，OxidantsandAntioxidantinCutaneousBiology，在Burg，ed.CurrentProbleminDermatology29(Karger：Basel2001))。使用离体猪皮肤作为皮肤模型用于评价与UVB相关的短期生化效应，GSH、GSH-乙酯和N-乙酰半胱氨酸的局部应用分别有效地保护免受UVB辐射诱发的表皮脂质过氧化、细胞毒性和细胞凋亡(参见Rijnkels等，RadiatRes159：210-17(2003))。它们的光保护作用已经在一些临床研究中报道过。在人皮肤体内的情况下在闭塞(occlusion)下的N-乙酰半胱氨酸的局部处理引起提高的GSH水平并消除其氧化形式(GSSG)(参见Kang等，JInvestDermatol120：835-41(2003))。因此，除其直接的抗氧化剂性质之外，GSH-生物合成的刺激可能是导致所观察到的N-乙酰半胱氨酸的光保护作用的关键机制。
此外，二氢硫辛酸-α-硫辛酸的还原形式和主要活性抗氧化剂形式似乎是当应用于皮肤上时潜在地保护免受氧化应激的有前景的硫醇抗氧化剂。已知二氢硫辛酸清除单线态氧、超氧化物阴离子游离基、羟基游离基和过氧基游离基(参见Thiele等，OxidantsandAntioxidantinCutaneousBiology，在Burg，ed.CurrentProbleminDermatology29(Karger：Basel2001))。33名女性进行的半脸(split-face)、安慰剂对照的研究提示，在应用5％硫辛酸霜剂12周之后，数项与脸部皮肤光老化相关的临床特征得到改善(参见Beitner，BrJDermatol149：841-49(2003))。
“其他”抗氧化剂
松果体激素褪黑素(N-乙酰基-5-甲氧基色胺)也是一种抗氧化剂并已显示其在人中显著降低UVR诱导的红斑(参见Dreher等，BrJDermatol139：332-39(1998))。除褪黑素的抗氧化剂性质之外，其剂量依赖性的防晒性以及其推测的免疫调节功能可能也促成所观察的光保护作用。
此外，L-麦角硫因是见于食用植物和蕈类中的组氨酸的硫脲衍生物，根据体外研究的判断其似乎是另一有前景的有效抗氧化剂(参见Dong等，JCosmetDermatol4：167-73(2007)。艾地苯醌这种辅酶Q的合成类似物据推测比其母体化合物更有效地渗入皮肤，如在体外所显示的，其是另一有效的抗氧化剂(参见McDaniel等，JCosmetDermatol4：10-17(2005))。使用1％艾地苯醌制剂的临床研究在具有中度光损伤的30～65岁的女性受试者中展示出细线/皱纹的减少(参见McDaniel等，JCometDermatol4：167-73(2005))。然而，此研究并未做载体对照。另外，在猪中的研究揭示了当在用模拟太阳的UV辐射高达五个最小红斑剂量之前每日应用持续四天时，艾地苯醌提供极少的光保护作用至无光保护作用(参见Tournas等，JInvestDermatol126：1185-87(2006))。
抗氧化剂组合
如所示的，当讨论皮肤抗氧化剂系统时，抗氧化剂在组合时相互作用。在ROS清除之后散出的游离基或氧化形式的抗氧化剂在合适的助抗氧化剂的存在下可快速再生。因此，通过应用抗氧化剂的不同组合可获得增强的(即，协同的)光保护效果。例如，关于维生素C和维生素E在减少体内光损伤中的相互依赖性存在充分证据。
与单独在相同载体中的任一抗氧化剂的应用相比，2％维生素E和5％维生素C的组合在人中的单次局部应用引起更显著的光保护作用(参见Dreher等，BrJDermatol139：332-39(1998))。而且，同一研究证实褪黑素与α-生育酚和抗坏血酸一起的共制剂引起最引人注目的改善。褪黑素与维生素E和C之间可能的协同相互作用可能促成所观察到的显著增强的光保护作用。
还显示局部应用的抗氧化剂的其它不同混合物在减少光损伤中比单一抗氧化剂更有效。例如，如通过红斑和晒伤细胞形成所测量的，向1％α-生育酚和15％抗坏血酸的溶液添加0.5％阿魏酸(见于植物中的酚类抗氧化剂)在当4倍至8倍地局部应用时使得对于猪皮肤太阳模拟辐射的光保护加倍(参见Lin等，JInvestDermatol125：826-32(2005))。
显示当在人中UVA光刺激之前一周应用时，由阿魏酸及生育酚乙酸酯和α-糖基芦丁组成的另一组合限制实验诱导的多形性日光疹的严重度(参见Hadshiew等，Dermatology195：362-68(1997))。近来，对于混合物绿茶多酚、α-生育酚和抗坏血酸发现有较之于加和效力显著增强的抗氧化效力(参见Dai等，Biochemie90：1499-505(2008)。动力学和机理研究反映出抗氧化剂协同作用是因为绿茶多酚引起的α-生育酚再生，而绿茶多酚经抗坏血酸再生。
因此，绿茶多酚、抗坏血酸和α-生育酚之间的抗氧化剂协同作用使得该抗氧化剂组合对于抗氧化剂保护特别有吸引力。
然而，在如下组合物中配制抗氧化剂的组合是非显而易见的：所述组合物在数月至数年的期间内保持稳定(如实施例3中所示，下文)；提供高的抗氧化剂能力并同时提供极快的反应时间(如实施例3中所示，下文)；在数分钟内渗入皮肤并提高皮肤的抗氧化剂能力(如实施例4中所示，下文)；靶向线粒体氧化应激(即，通过肌酸的存在)；并且还适于局部应用。此外，在如下组合物中配制抗氧化剂的组合是非显而易见的：在不暴露于太阳UVR(如实施例4中所示，下文)和与暴露于太阳UVR(如实施例5中所示，下文)组合的情况下，所述组合物在局部应用到皮肤上后都不导致促氧化作用(即，降低皮肤的抗氧化剂能力)。再者，根据现有技术的教导制备适合局部应用的如下稳定组合物也并非显而易见的：所述组合物也提供比本领域内已知的组合物更高的抗氧化剂能力和更快的反应时间(如实施例3中所示，下文)。本发明的组合物首次提供所有这些属性，并满足本领域内对于这些组合物长期存有的需求。
重要的是，为正确地判断抗氧化剂或抗氧化剂组合物的能力和反应时间，须使用合适的抗氧化剂测试方法，包括，例如电子自旋共振(ESR)。ORAC和其它脱色抗氧化剂测定法不提供对抗氧化剂能力和反应时间的适当量度。由于非ESR方法不能提供准确的抗氧化剂测量，并因此不提供抗氧化剂和/或抗氧化剂组合的相关体外和离体数据，这些数据与本发明的抗氧化剂组合物不相关。
抗氧化剂的局部应用
可使用抗氧化剂的局部施用提高人表皮和真皮中的抗氧化剂组织水平。这些抗氧化剂的非限制性实例可包括(但不限于)维生素E(例如，α-生育酚)，维生素C(例如，抗坏血酸)，多酚(例如，类黄酮、黄酮醇、黄酮、儿茶素、黄烷酮、花青素、和/或异类黄酮)，硫醇抗氧化剂(例如，GSH、N-乙酰半胱氨酸和硫辛酸)，褪黑素，L-麦角硫因，艾地苯醌等等(参见Dreher等，“Antioxidants”，TextbookofCosmeticDermatology中的第13章，第118-120页)。
动物和人类研究已经令人信服地证实了抗氧化剂的局部应用帮助保护皮肤免于UV诱导的损伤。具体深入研究了抗坏血酸、生育酚、它们的一些酯衍生物以及多酚抗氧化剂混合物包括绿茶提取物在人类中的保护作用。重要的是，当组合应用时，它们的效力显著提高。事实上，抗坏血酸、生育酚和阿魏酸或者分别与绿茶的组合看起来是协同抗氧化剂组合。因此，含有抗氧化剂组合的护肤产品的常规应用有效地保护皮肤对抗日常生活中出现的外源的氧化应激源。由于日光诱导的皮肤损害不仅仅取决于氧化应激的出现，故不能推定抗氧化剂补充可提供完全的光保护。事实上，大多数抗氧化剂的光保护作用与遮光剂相比是较小的(JAmAcadDermatol201165(3)：525-530，其通过引用并入本文)。因此，需要改善的抗氧化剂组合物。故而，截至今日，遮光剂对于有效防止皮肤光损伤仍然是必不可少的。
遮光剂确实受益于与抗氧化剂相组合，结果使这样的光保护产品的效力提高。这是由Darr和合作者首次认识到的，他们能够证明维生素C和E与氧苯酮的组合在猪中引起明显高于针对光毒性损伤的加和保护的保护(参见Darr等，ActaDermVenereol76：264-68(1996))。此观察结果后来由其他人在人类中得到验证(参见Dreher等，BrJ.Dermatol139：332-39(2007)；Matsui等，JInvestigDermatolSympProc14：56-59(2009))。因此，任意抗氧化剂组合物优选与一种或多种遮光剂活性物质相组合(例如，氧苯酮、桂皮酸盐、氧化锌、二氧化钛等等)以便提供具有提高的光保护益处的产品。
抗氧化剂大多具有保护性(即，对于氧化应激的保护)而L-抗坏血酸例外，它们通常对逆转皮肤皱纹(wrinkles)或皮褶(folds)没有作用。事实上，仅促进胶原形成的作用剂，包括维甲酸或人类生长因子诸如碱性成纤维细胞生长因子或转化生长因子β，可逆转皮肤衰老的体征(参见Rangarajan等，Topicalgrowthfactorsforskinrejuvenation，在：TextbookofSkinAging，Farage等，eds.(Springer，2010)，1097ff页)。然而，极少抗氧化剂具有在其“纯”ROS和RNS清除活性之外的与细胞外基质代谢相关的作用。例如，如在人造皮肤中所显示的，绿茶提取物中的主要多酚EGCG与维甲酸相似地降低基质金属蛋白酶(MMP)产生的水平并提高其组织抑制剂(TIMP)表达水平(参见Lee等，JDermatolSci40：195-204(2005))。
表2显示可包含在根据本发明的抗氧化剂组合物中的抗氧化剂和浓度范围：
表2：
抗坏血酸 1～30％
生育酚 0.1～5％
二甲基甲氧基色原烷醇 0.01～1％
表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG) 0.01～0.5％
肌酸 0.1～5％
在一个优选的实施方案中，本发明的抗氧化剂组合物包含所有这些抗氧化剂组分(以表2所述的浓度范围)。还可以使用表2中抗氧化剂的任何其他组合。例如：抗坏血酸、生育酚和EGCG；抗坏血酸、生育酚、EGCG、二甲基甲氧基色原烷醇；抗坏血酸、生育酚、EGCG和肌酸；等等。对可根据本发明使用的其他合适的抗氧化剂组分和/或浓度范围的判断在本领域技术人员的常规水平之内。同样地，对用于本发明组合物中的另外的(和/或备选的)抗氧化剂的判断也在本领域技术人员的常规水平之内。在一个优选的实施方案中，抗坏血酸处于其L-形式。优选地，抗坏血酸是微粉化的。
比较抗氧化剂效能
在产生氧化应激后，可通过不同方法测定抗氧化剂效力。例如，可使用脱色测定法(例如氧自由基吸收能力(ORAC))、使用电子自旋共振(ESR)、测量红斑和/或测量氧化应激的生物学终点(例如，皮肤生物分子包括但不限于DNA、脂质、多糖和/或蛋白质的氧化)对响应进行测定。本领域技术人员将认识到，皮肤生物分子氧化的实例可包括8-OHdg(8-羟基脱氧鸟苷)的形成、脂质过氧化(通过丙二醛)、AGE(渐进性糖化终产物)等等。
本领域技术人员将认识到，存在有一般用于确定抗氧化剂成分的活性水平的其他抗氧化剂测定法。这些包括，例如氧自由基吸收能力(ORAC)，其是开发用于评价给定样品的总抗氧化剂能力的体外测定法；当量抗氧化剂能力(TEAC)，其测量相对于抗氧化剂而言抗氧化剂样品对自由基阳离子的抑制；以及氧化稳定性指数(OSI)，其是设计用于测量氧化稳定性的方法(参见Chen等，Photodermatology，Photoimmunology&Photomedicine28：228-34(2012)，第228-231页)。
ORAC通过使用荧光染料间接地测量自由基。在此方法中，向含有等量的荧光探针的平行反应中添加ROS生成物(例如，AAPH(2，2’-偶氮双(2-脒基-丙烷)二盐酸盐))。反应含有抗氧化剂或空白缓冲液。然后对因探针的氧化损伤引起的荧光损失进行动力学测量。计算AUC作为曲线下面积的积分。得到的抗氧化剂能力是样品AUC与空白缓冲液AUC之间的差值。然而，ORAC可能不是最准确的测量抗氧化剂效力的方法，因为此方法未评价抗氧化剂的特性，并且不一定显示抑制氧化的能力(即，抗氧化)(参见Niki，FreeRadicalBiologyandMedicine49：503-15(2010))。
相比之下，ESR是仅有的直接量化自由基而无需清除技术的测定方法(参见Chen等，第231-232页)。因此，ESR是更准确的确定抗氧化剂组合物的抗氧化剂力的方法，因为其允许直接测量自由基。
通过抗氧化力(AP)来测量抗氧化剂的效力，所述抗氧化力通过其能力进行定性并通过其反应时间进行定性。
可基于Herrling等，Int.J.CosmSci.1-6(2012)中记载的测量法使用ESR技术来测量抗氧化剂组合物的AP。
本领域技术人员将认识到，作为自由基检测用的探针的某些硝基氧与所产生的自由基物种的反应导致其ESR信号损失(参见Herrling等，第1页，第1栏)。因此，可以使用某些硝基氧作为体外、离体以及在体内进行自由基检测的探针，并且可根据Herrling等中记载的方法离体(和在体内)将药物和/或化妆品皮肤产品对皮肤抗氧化剂状态的作用定量。
令人惊讶并且出人意料的是，表2中描述的抗氧化剂组合物具有极高的AP值并且还有快速而短暂的反应时间，这种快速而短暂的反应时间在之前使用其它抗氧化剂和/或抗氧化剂组合没有观察到。
本发明的抗氧化剂组合物
本发明的抗氧化剂组合物与本领域内已知的其他抗氧化剂组合物相比都具有各种重要性质、特征和/或优点。例如，这些可包括，但不限于：
ο限制外部/环境的和内部/线粒体的氧化应激。
ο补充皮肤的抗氧化剂网络并提供协同的抗氧化剂作用。
ο允许使用高浓度至最大浓度范围的维生素C(最高30％)。
ο通过EGCG刺激皮肤的天然硫醇抗氧化剂循环。
ο通过肌酸减少线粒体氧化应激。
ο允许使用微粉化的维生素C颗粒，其帮助提高组合物中维生素C的稳定性。
ο允许使用主要(例如，高于50％)是硅酮油的赋形剂。
ο基本上无水(例如，低于1％)。
ο没有(例如，低于0.1％)或含有低于10％的二醇类(例如，丙二醇、丁二醇等等)或聚二醇(PEG、PPG等)。
ο提供稳定的制剂。本领域技术人员将认识到根据本发明的抗氧化剂组合物比本领域内已知的其他高浓度(例如，多于10％)维生素C的制剂更稳定。
ο相较于其他高浓度(例如，多于10％)维生素C的制剂具备上等的化妆品属性。本领域技术人员将认识到本发明的抗氧化剂组合物容易应用(例如，因为组合物可以配制成半固体制剂)。
ο具有比其他抗氧化剂制剂更高的抗氧化剂力。
ο具备比其他抗氧化剂制剂更快的自由基中和反应时间。
ο能够被制备成无防腐剂诸如对羟基苯甲酸酯。
ο在局部应用后在极短的时间内(例如5分钟后)提高皮肤的抗氧化剂力。
根据本发明的抗氧化剂组合物的一个实例，市售为RéActiveAntioxidantSerum(NeocutisInc.，SanFrancisco，CA)，含有15％L-抗坏血酸、1％α-生育酚、0.1％表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)、0.05％二甲基甲氧基色原烷醇和0.5％肌酸。同本发明的所有组合物一样，RéActive组合物含有抗氧化剂以帮助补充皮肤的抗氧化剂网络；提供协同的抗氧化剂作用；含有肌酸，其解决线粒体氧化应激；是使用微粉化的维生素C(抗坏血酸)颗粒的稳定的基于硅酮的制剂；具备上等的化妆品属性，容易应用，并且无防腐剂。经ESR测量的RéActiveAntioxidantSerum(对应于产品A-根据本发明的组合物的实例)与四种其他市售抗氧化剂产品(对应于产品B、C、D和E，其不是根据本发明的组合物的实例)的抗氧化力的比较示于图1A-1B中。
根据本发明记载的任意抗氧化剂组合物可含有一种或多种另外的成分，包括适于局部应用的一种或多种另外的物质(例如可接受的载体和/或赋形剂)，还可优选地用于这些组合物中。上述一种或多种另外的成分还可包含另外的具有生物活性的物质(即，生物学活性的作用剂)。
在本文描述的任意方法中，将皮肤或皮肤细胞(例如，表皮角质形成细胞、真皮成纤维细胞)(即，局部、皮下、或通过本领域内已知的任何其它合适的方法)与抗氧化剂组合物接触。另外，上述方法还可涉及将(即，局部、皮下、或通过本领域内已知的任何其它合适的方法)粘膜(即，粘液膜)或粘膜细胞(即，上皮细胞)与抗氧化剂组合物接触。
组合物可以是气溶胶、乳剂、液体、洗液、霜剂、糊剂、软膏、精华液、泡沫、喷雾剂、贴剂、微针装置或任何其它化妆、皮肤病学和药学可接受的制剂或装置。通常，用于化妆、皮肤病学和/或药学用途的可接受的制剂将包含任何可接受的载体、赋形剂和/或适合用在人皮肤或粘膜上的物质。组合物还可含有一种或多种其他生物学活性的作用剂，包括但不限于维甲酸、生长因子和/或肽。
本发明的任意组合物还可与其它化妆、皮肤护理、女性、卫生、皮肤病学、药学产品和/或医学装置组合使用。
可在人类中使用本发明的组合物。或者，还可在任意种类的动物优选在哺乳动物中更优选在牛、马、猫、狗、猪、山羊或绵羊中使用该组合物。
验证临床效力
与自由基相关的皮肤损害(因急性和/或慢性暴露于自由基源)的体征的预防、改善和/或治疗是可以使用化妆或皮肤复新治疗专家所知晓的许多技术可视化、分析、测量和定量的功能性特征。细线、皱纹、皮褶和皮肤粗糙度的降低可以使用条纹投影(FOITS＝FastOpticalInvivoTopometrySystem(快速光学体内成像系统)；DermatopTM或PrimosTM系统)直接免接触地对人进行定量或通过皮肤区域的硅复制品进行定量，其随后通过称为“投射阴影”(″dropshadows″)的技术或通过FOITS系统或通过CanfieldVISIATM设备进行分析。面部体积和形状的变化可使用条纹投影FOITS系统利用浮雕获取系统(reliefobtainingsystem)无接触地进行定量。皮肤屏障的改变可通过使用TewameterTM、VapometerTM、DermalabTM和/或AquafluxTM设备测量经表皮水分丢失(TEWL)进行定量。皮肤紧致度和/或弹性和/或肤色的损失和皮肤疲劳可使用CutometerTM、ReviscometerTM、AeroflexmeterTM、DynaskinTM、BallistometerTM、TwistometerTM和/或DermalabTM设备进行定量。面色暗沉、皮肤肤色均匀度丧失、色素变化(色素减退和色素沉着过度)、局部变红、面色明净度和亮度丧失、色素斑、红斑痤疮、黑眼圈可使用MexameterTM、ChromameterTM、ColormeterTM、CanfieldVISIATM、CanfieldVISIA-CRTM、SIAscopeTM、GonioluxTM或共焦激光显微镜设备和/或通过对照片进行特定颜色分析(通过在极化交叉平行光中拍摄的技术而实现)直接进行测量。面部毛孔的数量和大小可通过上述的硅复制品技术或者通过对照片的具体分析(通过使用视频显微镜或宏观拍摄系统而实现)而加以定量。皮肤、表皮、真皮或皮下组织的萎缩和变薄(例如，在研究减肥剂的情况下)可通过测量TEWL(例如，在研究表皮的情况下)或通过超声回波描记设备和/或共焦激光显微镜设备进行测量。皮肤纤维的密度可通过超声并然后通过图像分析而进行定量。使用条纹投影(FOITS)通过浮雕获取系统无接触地直接地或经由超声回波描记设备通过测量真皮-皮下连接的长度而间接地对脂肪团进行定量。使用条纹投影(FOITS)采用浮雕获取系统无接触地直接地或通过硅复制品技术对白纹(stretchmarks)进行定量。可使用摩擦计设备通过摩擦研究技术直接地或通过硅复制品技术间接地测量皮肤柔软度。可通过组织学、共焦激光显微镜学、UV光谱学、SIAscopie、和/或通过多光子光谱学对胶原、细胞外基质成分和/或结缔组织纤维的变化进行定量。眼睛可见的所有变化(包括但不限于细线、皱纹、皮褶、肌理、下垂、丧失弹性、颜色、肤色、色素沉着、泛红)可通过或不通过受训的裁判员、使用或不使用视觉评分系统(例如，使用4点严重度量表)直接地或经摄影进行定量。
化妆品和药物
术语“化妆品组合物”和“化妆品”在本文中可互换地使用，涉及可用于化妆目的或卫生目的或作为递送一种或多种化妆品和/或药学物质、产品和/或成分的基础的制剂。
术语“药物组合物”和“药物”在本文中可互换地使用，是指可用于医学目的或作为递送一种或多种化妆品和/或药学物质、产品和/或成分的基础的制剂。
可行的是本文所述的任何制剂、组合物、药物和/或产品可同时用于这些相同目的中的两种或更多种。
优选地，本文所述的组合物适于“局部应用”(即，在皮肤表面上，在粘膜表面上)。如本文所用的，局部应用包括但不限于，皮肤的；眼的；粘膜的；颊部的；阴道的；外阴的施用；施用到皮肤；瘢痕；瘢痕疙瘩；头皮；眼；口；鼻；外阴；阴道；直肠；和/或施用到伤口、溃疡和肉芽组织中。
备选地，组合物可适于皮下施用。
化妆品
如本文所用的“化妆品”包括而不限于个人护理产品、皮肤产品、皮肤霜剂、皮肤凝胶、皮肤软膏剂、皮肤露、皮肤精华液、抗衰老产品、皮肤更新产品、皮肤调理剂、滋润剂、女性产品、卫生产品、皮肤贴剂、皮肤面膜、擦拭纸巾、唇膏(lipstick)、睫毛膏、胭脂、粉底、腮红(blush)、眼线笔、唇线笔、唇彩、润唇膏(lipbalm)、面部或全身粉、遮光剂、防晒霜、指甲油、摩丝、喷雾剂、发胶、指甲调理剂、沐浴露、洗发剂、护发素、营养发水、喷发剂、染发剂和着色产品、肥皂、身体磨砂膏、去角质剂、收敛剂、脱毛剂和永久卷发液、去头屑制剂、防汗和止汗剂组合物、剃须、须前和须后产品、免洗型调理剂、防臭剂、冷霜、除臭剂、清洁剂、冲洗液、外阴产品、阴道产品等等；不论处于霜剂、洗液、凝胶、软膏剂、粗乳液、微乳液、纳米乳液、精华液、香膏(balm)、胶体、溶液、液体、悬浮液、分散体、粉饼(compact)、固体、粉末、笔、喷涂制剂、刷擦制剂、贴剂、离子导入贴剂、微突出物贴剂(microprojectionpatch)、微针贴剂、皮肤递送增强体系、绷带、纸巾、擦拭巾、面膜(mask)、气溶胶、糊剂、皂条、美容装置的形式和/或本领域技术人员容易知晓的任何其他形式。
药物
如本文所用的“药物”包括而不限于药学制剂、用于皮肤病学目的的载体，包括药学成分的局部和透皮应用。这些可以处于霜剂、洗液、凝胶、软膏剂、粗乳液、微乳液、纳米乳液、精华液、香膏、胶体、溶液、液体、悬浮液、分散体、粉饼、固体、粉末、笔、喷涂制剂、刷擦制剂、贴剂、离子导入贴剂、微突出物贴剂、微针贴剂、皮肤递送增强体系、绷带、纸巾、擦拭巾、面膜、气溶胶、糊剂、皂条、医用装置的形式和/或本领域技术人员容易知晓的任何其他形式。
局部应用的适宜性
如本文所用的术语“用于局部应用的可接受的物质”等等意指，包含根据本发明的“用于局部应用的可接受的物质”的组合物适合用于与人皮肤和/或人粘膜接触；其中皮肤或粘膜可以是健康的、新生的、年轻的、年老的、衰老的、视觉上看起来与正常者不同的、受损伤的、光损伤的、晒伤的、有皱纹的、病态的、患病的、受伤的、萎缩的、受刺激的、免疫力缺乏的(compromised)、经化妆品处理的、经药物产品处理的、经美容程序处理的、经皮肤病学程序处理的、经药物或医学设备处理的、经手术治疗的等等，并且在重复的局部应用用于化妆、皮肤护理、女性或类似用途之后所述组合物没有皮肤或粘膜的变态反应，也没有显著的(消费者不能接受的，对应于超过温和程度的)皮肤或粘膜刺激等等。
可通过对人的背部进行急性(1天)和重复(4至21天)斑贴试验和/或在按适应症使用所述组合物的使用测试中(例如，用于面部、外阴、阴道、粘膜表面和/或其它体表区域上的局部使用；或用于伤口愈合)来确定人皮肤的刺激和变态反应(也称为接触性皮炎和变态反应)。在药物的情况下，安全性研究通常还包括动物研究。
此外，用于局部应用的可接受的物质意指，遵从推荐的产品储存条件，在产品的货架期内在最终包装(例如，瓶、管、泵、罐、真空容器、喷雾剂、贴剂等)中，包含根据本发明的“用于局部应用的可接受的物质”的组合物没有显著的物化不稳定性(例如，粘度、pH、比重)。显著的物化不稳定性是指，自制备出组合物并将其填充到最终包装内的时间起，粘度、pH或比重变化(增加、降低)超过10％。
本发明的任意组合物还可提供好的美感并且在化妆上是上等的。
局部应用或施用的可接受的物质可包括本领域内已知的合适赋形剂和/或载体。
另外的物质
本文所述的抗氧化剂组合物优选包括至少一种局部可接受的硅酮油和/或非硅酮油组合以维生素C、维生素E和一种或多种多酚抗氧化剂。任选地，这些组合物与至少一种另外的适合于局部应用和/或皮下应用的物质相组合。另外的物质可以是惰性的(例如，载体和/或赋形剂)或者可具有生物学活性(即，生物学活性剂和/或活性药物成分)。优选地，本发明的组合物还可包含另外的生物学活性剂。
术语“物质”、“成分”、“作用剂”等等在本文中可互换地使用。
本发明的组合物可包含一种或多种的各种常规性或非常规性物质，其将对组合物的对象提供一些益处。
如果期望组合物有增强的和/或另外的益处和性质(例如，抗痤疮、抗微生物、抗皱、皮肤提亮、抗红、另外的抗氧化剂、皮肤保护剂、遮光、毛发生长、抗炎、软化、滋润、增强皮肤渗透等)，根据与本文所述的抗氧化剂组合物的成分相关的约束条件(例如，稳定性、增容作用等)而做出组合物中所要包含的另外物质的选择，并在适用情况下随后考虑组合物的用途。
本发明的组合物可包含一种或多种另外的各种常规性或非常规性物质，其将对组合物的对象提供一些益处。
当然，关于包括另外的成分或物质的决定和关于特定成分或物质的选择取决于组合物和产品制剂的特定用途。
在特别的实施例中，本发明的组合物可含有宽范围的另外的成分。2012InternationalCosmeticIngredientDictionary&Handbook(第14版)以及CosmeticBenchReference-DirectoryofCosmeticIngredients(由Cosmetics&Toiletries出版)记载了多种多样的普遍用于皮肤护理、个人护理、女性护理以及皮肤病学和制药工业的非限制性化妆品和药物成分，其可被利用用于本发明中。另外的实例可见于美国药典(USP)、国家处方集(NF)提供的书籍和其它本领域内已知的关于化妆品和药物成分的参考文献。这些文献各自通过整体引用而并入本文。此信息通过添加新成分而定期更新。
这样的成分的示例性功能类别为，但不限于，摩擦剂、吸收粉末、吸收基质、酸化剂、活化剂、粘合促进剂、调节细胞分化的作用剂、调节细胞增殖的作用剂、刺激真皮或表皮大分子合成的作用剂、防止真皮或表皮大分子降解的作用剂、作用于微循环的作用剂、作用于皮肤屏障的作用剂、作用于细胞能量代谢的作用剂、提高残留性(substantivity)的作用剂、抗微生物掩蔽剂、止痛剂、麻醉剂、抗酸剂、抗痤疮剂、抗衰老剂、抗皱剂、抗萎缩剂、抗雄激素剂、抗菌剂、抗瘢痕剂、防脂溢性剂、防裂剂、抗脂肪团剂、抗白纹剂、抗头皮屑剂、消泡剂、抗真菌剂、抗组胺剂、抗炎性剂、抗刺激剂、抗微生物剂、抗螨剂、抗生素剂、抗病毒剂、抗氧化剂、抗糖化剂、抗肿瘤剂、抗癌剂、抗皮肤癌剂、抗湿疹剂、抗银屑病剂、防污染剂、止汗剂、抗痒疹剂、止痒剂、防腐剂、抗静电剂、收敛剂、α-肾上腺素能受体激动剂、屏障作用剂、结合剂、生物粘合剂、植物作用剂、植物提取物、生物学添加剂、缓冲剂、填充剂、钙螯合剂、镇静剂(calmingagent)、载体剂、化学添加剂、细胞裂解物、细胞培养基、条件细胞培养基、螯合剂、循环刺激剂、清洁剂、胶原蛋白刺激剂、助乳化剂、着色剂、调节剂、控释剂、冷却剂、助溶剂、偶联剂、固化剂、变性剂、除臭剂、脱毛剂、脱屑剂、柔顺剂(detangleragent)、清洁剂、消毒剂、分散剂、染料稳定剂、皮肤病学可接受的载体、弹性蛋白刺激剂、细胞外基质刺激剂、软化剂、乳化剂、乳化稳定剂、酶、酶抑制剂、酶诱导剂、辅酶、辅因子、精油、去角质剂(exfoliant)、脂溶剂、纤维、成膜剂、定色剂、风味剂(flavor)、泡沫推进剂、泡沫稳定剂、发泡剂、香精、自由基清除剂、杀真菌剂、胶凝剂、光泽剂(glosser)、毛发褪色剂、生发促进剂、染发剂、毛发调理剂、毛发定型聚合物、激素、激素样作用剂、润湿剂、疏水剂、水溶助长剂、媒介剂、透明质酸刺激剂、角质层分离剂、起泡剂、脂解剂、润滑剂、化妆作用剂、防潮层作用剂、滋润剂、粘膜粘着剂、肌肉松弛剂、天然保湿因子、中和剂、气味掩蔽剂、油、油吸收剂、软膏基质、遮光剂、有机硅、氧化剂、氧载体、珠光剂(pearlantagent)、香水、香水溶剂、香料稳定剂、过氧化物稳定剂、药物、光敏剂、色素、着色剂、珠光助剂(pearlescentaid)、植物提取物、植物衍生物、植物组织提取物、植物根提取物、植物种子提取物、植物油、增塑剂、抛光剂、聚合物、聚合物成膜剂、粉末、防腐剂、推进剂、肽剂、蛋白质剂、还原剂、再脂剂(re-fattingagent)、再生剂(regenerator)、树脂、红斑痤疮抑制剂、防瘢痕剂、头皮剂、磨砂剂、皮脂抑制剂(sabostaticagent)、螯合剂、性激素、性刺激剂、硅酮剂、硅酮替代剂、皮肤屏障剂、皮肤屏障修复剂、皮肤镇静剂、净肤剂、皮肤清洁剂、皮肤调理剂、皮肤去角质剂、脱皮剂、皮肤愈合剂、皮脂剂(skinlipid)、皮肤光亮剂、皮肤增白剂、皮肤保护剂、洁肤剂、皮肤平滑剂、皮肤镇静剂、皮肤舒缓剂、皮肤感知剂(skinsensate)、皮肤治疗剂、皮肤渗透促进剂、皮肤渗透阻滞剂、粘膜渗透促进剂、增溶剂、溶剂、悬浮剂、防晒因子增强剂、舒缓剂、铺展剂(spreadingagent)、稳定剂、刺激剂、减肥剂、免晒美黑剂、防晒霜、UVA防晒霜、UVB防晒霜、广谱防晒霜、富脂剂、表面活性剂、两性表面活性剂、阴离子表面活性剂、阳离子表面活性剂、非离子表面活性剂、硅酮表面活性剂、悬浮剂、甜味剂、晒黑促进剂、增稠剂、触变胶、紧致剂(tighteningagent)、调色剂、滋补剂、局部递送系统、血管收缩剂、外阴抚慰剂、阴道抚慰剂、植物油、挥发剂、粘度稳定剂、维生素、疫苗、防水剂、水溶性剂、防水剂、蜡、增湿剂、美白剂、伤口愈合剂和/或类似物。
优选地，另外的成分应当适合用于与人角质组织(头发、指甲、皮肤、唇、外阴(阴阜、大阴唇、小阴唇))和/或非角质组织(阴道、阴道口、内阴道(外阴前庭、阴蒂)、口腔、肛门等接触而没有过度的全身毒性、局部不耐受性和化学不稳定性。
在多数实例中，另外的物质将包括单独的或与其他另外的(例如，惰性的和/或生物学活性的)成分组合的化妆品、皮肤病学和/或药学可接受的载体。另外的物质构成组合物的余量。
本文中提供了用于以上列举的一些功能类别的另外成分的非限制性实例。另外成分的其它实例可见于国际化妆品成分词典和手册(TheInternationalCosmeticIngredientDictionaryandHandbook)、化妆品平台参考书-化妆品成分名录(theCosmeticBenchReference-DirectoryofCosmeticIngredients)、美国药典(USP)和国家处方集(NF)提供的书籍、以及其它本领域内已知(和普遍使用)的化妆品和药物成分参考文献。
为了适用于本发明，另外的成分和载体/赋形剂须进一步与局部可接受的硅酮油和/或非硅酮油、维生素C(例如，微粉化的L-抗坏血酸)、维生素E(例如，α-生育酚)和/或一种或多种多酚抗氧化剂化学相容。此处，“化学相容”是指，另外的成分不导致组合物中抗氧化剂的显著化学降解(例如水解，氧化)。例如，显著化学降解将包括在推荐的产品储存条件下，组合物中抗氧化剂在货架期(例如，由到期日提供的)内超过10％的降解。
肽
本发明的组合物可含有肽。合适的肽可包括但不限于，二肽、三肽、四肽、五肽、六肽和其它寡肽至多肽以及其衍生物。
例如，当包含在本发明的组合物中时，优选以按组合物重量计范围为约0.000001％至约10％、更优选约0.000001％至约1％且甚至更优选约0.00001％至约0.1％的量使用另外的肽。组合物中使用的肽的确切含量(％)将取决于所使用的具体的肽，因为这样的作用剂在效力上差别很大。
可从市售可得的化妆品和药物肽、肽混合物或其衍生物的任何供应商得到肽，供应商包括但不限于Atrium、Unipex、LucasMeyerCosmetics、Biotechnologies、Sederma、Croda、GrantIndustries、Pentapharm、DSM、Evonik、Lipotec、Symrise、BASF、ISP、HelixBioMedix、Oriflame、Orpegen、Seppic、Solabia、Procyte、EMDChemicals、CoriumPeptides等；或可以直接通过定制合成而得到肽。当使用市售可得的化妆品和药物肽时，优选的组合物通常含有在肽供应商所推荐的浓度范围内的另外的肽。
有限数量的肽实例可见于国际专利申请号PCT/US2014/018719中，将其整体通过引用并入本文。合适肽的另外实例还可见于ClinicsinDermatology2009，27，485-495中TextbookofAging(2010，Springer)中F.Gorohhui和H.I.Maibach的章节，或者众多其它关于用于化妆品或医学用途的肽的科学论文、通讯、专利申请、授权专利(通过引用并入本文)中。
维生素C衍生物、维生素E衍生物和其它维生素
本发明的组合物可含有一种或多种衍生物，包括但不限于抗坏血酸葡糖苷、抗坏血酸棕榈酸酯、抗坏血酸基磷酸酯镁、抗坏血酸基磷酸酯钠、四-十六烷基抗坏血酸酯、抗坏血酸基3-氨基丙醇磷酸酯以及其它维生素C酯。
本发明的组合物可含有一种或多种维生素E衍生物，包括但不限于，醋酸生育酚酯、山梨酸生育酚酯以及其它维生素E酯。
本发明的组合物可含有一种或多种维生素诸如维生素B、维生素B衍生物、维生素B1至维生素B12及其衍生物、维生素K、维生素K衍生物、维生素H、维生素D、维生素D3、维生素D衍生物以及其维生素原，诸如泛醇及其混合物。可包含有作为基本上纯的材料或作为通过合适的物理和/或化学分离从天然(例如植物)来源得到的提取物的维生素化合物。
遮光剂活性物质
本发明的组合物可任选含有遮光剂活性物质。如本文所使用的“遮光剂活性物质”包括遮光剂和物理防晒霜。合适的遮光剂活性物质可以是有机的或无机的。广泛种类的常规有机或无机遮光剂活性物质适用于本文。在一个实例中，组合物含有按组合物重量计约0.1％至约25％、更典型为约0.5％至约10％的遮光剂活性物质。确切量将取决于所选的遮光剂和期望的防晒指数(SPF)而变化。更加特别优选的有机UV-遮蔽剂选自以下化合物：水杨酸乙基己基酯、丁基甲氧基二苯甲酰甲烷、甲氧基肉桂酸乙基己基酯、奥克立宁(octocrylene)、苯基苯并咪唑磺酸、对苯二亚甲基二樟脑酮磺酸、二苯甲酮-3、二苯甲酮-4、二苯甲酮-5，4-甲基苯亚甲基樟脑、苯并咪唑衍生物(benzimidazilate)，双-乙基己氧苯酚甲氧苯基三嗪(anisotriazine)、乙基己基三嗪酮、二乙基己基丁氨基三嗪酮、亚甲基双-苯三唑基四甲基丁基苯酚、甲酚曲唑三硅氧烷、双-乙基己氧苯酚甲氧基苯基三嗪以及它们的混合物。
可用于本发明组合物中的无机遮光剂特别是涂覆或未涂覆金属氧化物的纳米色素(初级粒子的平均大小：通常在5nm和100nm之间，优选在10nm和50nm之间；或其聚集物)，诸如钛氧化物(无定形或以金红石和/或锐钛矿形式结晶)、锌氧化物、锆或铈氧化物及其混合物的纳米色素。并且涂覆剂是氧化铝和/或硬脂酸铝以及硅酮。
抗皱活性物质和抗萎缩活性物质
本发明的组合物可含有一种或多种抗皱活性物质或抗萎缩活性物质。适合用于本发明的组合物的示例性抗皱/抗萎缩活性物质包括氨基酸、氨基酸的N-乙酰基衍生物(例如，N-乙酰基-半胱氨酸)、羟基酸(例如α-羟基酸诸如乳酸和乙醇酸或β-羟基酸诸如水杨酸和水杨酸衍生物诸如辛酰基衍生物、乳糖酸)、酮酸(例如丙酮酸)、植酸、抗坏血酸衍生物、视黄酸类(例如视黄酸、维甲酸、异维甲酸、阿达帕林、视黄醇、视黄醛、视黄醇棕榈酸酯和其它视黄酸类衍生物)、激动素(N6-糠基腺嘌呤)、玉米素及其衍生物(例如糠基氨基-四氢吡喃基腺嘌呤)、烟酰胺(尼克酰胺)；生长因子和细胞因子(例如TGF-β1、2和3，EGF，FGF-2，PDGF，IL-1，IL-6，IL-8，IGF-1，IGF-2等)、细胞裂解物(例如真皮成纤维细胞裂解物、干细胞裂解物、加工的皮肤细胞蛋白质()等)、条件细胞培养基(例如来自真皮成纤维细胞的条件细胞培养基、来自干细胞的条件细胞培养基(例如，表皮干细胞、脂肪干细胞、间充质干细胞等)；以商品名或CCMTMComplex等市场销售的化妆成分)；细胞提取物、干细胞提取物、来自干细胞的组分；刺激表皮或其它人成体干细胞的成分；皮肤调理剂、芪类、肉桂酸盐、激活的去乙酰化酶1的成分(例如，白藜芦醇)；改善线粒体功能的成分；二甲氨基乙醇、合成的抗衰老肽、来自天然来源的肽(例如，大豆肽)以及糖酸的盐(例如，葡糖酸锰、葡糖酸锌)，硫辛酸；溶血磷脂酸、维生素B3化合物、和其它维生素B化合物(例如硫胺素(维生素B1)、泛酸(维生素B5)、核黄素(维生素B2)以及它们的衍生物和盐(例如，HCl盐或钙盐)。
当在本发明的组合物中存在抗皱/抗萎缩化合物时，组合物包含按组合物重量计约0.0001％至约25％，更优选约0.001％至约10％，还更优选约0.01％至约5％的抗皱/抗萎缩化合物。组合物中使用的抗皱剂/抗萎缩剂的确切含量(％)将取决于所使用的特定抗皱剂/抗萎缩剂，因为这些作用剂在效力上相差很大。
润湿剂、滋润剂和调理剂
在某些环境下，本发明的组合物可含有安全且有效量的选自例如润湿剂、滋润剂和皮肤调理剂的皮肤调理作用剂。
润湿剂是帮助维持皮肤中的水分水平的成分。润湿剂可选自多元醇、水溶性烷氧基化非离子聚合物以及它们的混合物。本文中可使用的多元醇包括前述多元醇和甘油、己二醇、乙氧基化葡萄糖、1，2-己二醇、二丙二醇、海藻糖、双甘油、麦芽糖醇、麦芽糖、葡萄糖、果糖、硫酸软骨素钠、透明质酸钠、腺苷磷酸钠、乳酸钠、吡咯烷酮碳酸盐、葡糖胺、环糊精以及它们的混合物。本文中可使用的水溶性烷氧基化非离子聚合物包括分子量为高至约1000(诸如CTFA名PEG-200、PEG-400、PEG-600、PEG-1000的那些)的聚乙二醇和聚丙二醇及其混合物。另外的润湿剂包括乙酰精氨酸、藻类提取物、库拉索芦荟(aloebarbadensis)叶提取物、2，3-丁二醇、壳聚糖月桂酰甘氨酸酯、二甘油聚醚-7苹果酸酯、双甘油、二甘醇胍琥珀酸胍、赤藓醇、果糖、葡萄糖、甘油、蜂蜜、水解蛋白、羟丙基三甲基氯化铵透明质酸(hydroxypropyltrimoniumhyaluronate)、肌醇、乳糖醇、麦芽糖醇、麦芽糖、甘露糖醇、甘露糖、甲氧基聚乙二醇、肉豆蔻酰胺丁基胍乙酸盐、聚甘油山梨糖醇、吡咯烷酮羧酸钾(PCA)、丙二醇、丁二醇、吡咯烷酮羧酸钠(PCA)、山梨糖醇、蔗糖、硫酸葡聚糖(即任何分子量的)、天然保湿因子和/或尿素。
皮肤调理剂可包括，但不限于胍、尿素、乙醇酸、乙醇酸盐(例如铵和季烷基铵)、水杨酸、乳酸、乳酸盐(例如铵和季烷基铵)、处于其各种形式中任一种形式的芦荟(例如芦荟胶)、多元醇诸如山梨糖醇、甘露糖醇、木糖醇、赤藓醇、己三醇、丁三醇、丙二醇、丁二醇、己二醇等、聚乙二醇、丙氧基化甘油、糖(例如蜜二糖)、淀粉、糖和淀粉衍生物(例如烷氧基化葡萄糖、果糖、葡糖胺)、糖的C1-C30单酯和聚酯及相关物质、透明质酸、乳酰胺单乙醇胺、乙酰胺单乙醇胺、泛醇、右旋泛醇、尿囊素及其混合物。皮肤调理剂还可包括脂肪酸、脂肪酸酯、脂质、神经酰胺、胆固醇、胆固醇酯、蜂蜡、矿脂和矿物油。
软化剂
在某些环境下，在本文描述的局部组合物中还可包括一种或多种软化剂。软化剂通常是指可帮助皮肤保持柔软、平滑和柔韧外观的成分。软化剂通常保留在皮肤表面上或角质层中，并起到滋润剂或润滑剂的作用并减少脱落。软化剂的一些实例包括乙酰精氨酸、乙酰化羊毛脂、藻类提取物、杏仁油聚乙二醇-6-酯、鳄梨油聚乙二醇-11酯、双聚乙二醇-4二甲聚硅氧烷、硬脂酸丁氧基乙酯、乙二醇酯、烷基乳酸酯、辛酰乙二醇、鲸蜡基酯、月桂酸鲸蜡酯、椰子油聚乙二醇-10酯、烷醇酒石酸酯、癸二酸二乙酯、二氢胆甾醇丁酸酯、聚二甲基硅氧烷醇(dimethiconol)、双肉豆蔻醇酒石酸酯、二硬脂醇聚醚-5月桂酰谷氨酸酯、鳄梨油酸乙酯、肉豆蔻酸乙基己酯、甘油醇异硬脂酸酯、油酸甘油酯、硬脂酸己基癸酯、异硬脂酸己酯、氢化棕榈甘油酯、氢化大豆甘油酯、氢化牛脂甘油酯、异硬脂醇新戊酸酯、异硬脂醇棕榈酸酯、异十三烷基异壬酸酯、月桂醇聚醚-2-乙酸酯、月桂基聚甘油基-6鲸蜡硬脂甘醇醚、甲基葡糖醇聚醚-20苯甲酸酯、矿物油、棕榈油、椰子油、肉豆蔻醇聚醚-3棕榈酸酯、辛基癸醇、辛基十二醇、金色奥杜藻油(odontellaauritaoil)、2-油酰胺基-1，3十八烷二醇、棕榈酸甘油酯、聚乙二醇鳄梨甘油酯、聚乙二醇蓖麻油、聚乙二醇-22/十二基乙二醇共聚物、聚乙二醇牛油树脂甘油酯、植醇、棉子糖、柠檬酸硬脂酰酯、葵花籽油甘油酯、矿脂、硅油类，包括而不局限于辛酰聚二甲基硅氧烷和/或生育酚葡糖苷。
另外的抗氧化剂和游离基清除剂
本发明的组合物可包含一种或多种另外的抗氧化剂/游离基清除剂诸如β-胡萝卜素、BHT、BHA、阿魏酸、阿魏酸酯、6-羟基-2，5，7，8-四甲基色烷-2-羧酸(以商品名TroloxTM市售可得)、没食子酸及其烷基酯(特别是没食子酸丙酯)、生物类黄酮、巯基化合物(例如谷胱甘肽)、二羟基富马酸及其盐、水飞蓟素、超氧化物歧化酶、硫辛酸、橄榄提取物、茶叶提取物、白藜芦醇、反式-白藜芦醇、多酚诸如来自松树皮的原花青素、类胡萝卜素、姜黄素化合物诸如四氢姜黄素、辅酶Q10、OCTA(L-2-氧-4-噻唑烷羧酸)、硒、谷胱甘肽、N-乙酰基半胱氨酸、N-乙酰基半胱氨酸酯、黑色素；可使用另外的含多酚的植物提取物，包括但不限于迷迭香提取物、金缕梅提取物和葡萄皮/籽提取物。
抗微生物肽螯合剂
抗微生物肽螯合化合物可包括但不限于硫酸化或多硫酸化单糖及其盐和复合物及其盐和复合物；硫酸化或多硫酸化二糖及其盐和复合物；硫酸化或多硫酸化多糖及其盐和复合物；硫酸葡聚糖(例如，硫酸葡聚糖钠)，及其盐和复合物；硫酸软骨素及其盐和复合物；戊聚糖多硫酸酯及其盐和复合物；蔗糖硫酸盐(例如，任何蔗糖硫酸盐诸如蔗糖硫酸铝之外的蔗糖八硫酸酯)及其盐和复合物；岩藻多糖及其盐和复合物；硫酸化半乳聚糖及其盐和复合物；角叉菜胶(例如角叉菜(ChondrusCrispus))及其盐和复合物；淀粉硫酸酯及其盐和复合物；硫酸纤维素及其盐和复合物；硫酸化糖胺聚糖及其盐和复合物；肝素；硫酸乙酰肝素；硫酸化葡聚糖；或其任意组合。抗微生物肽螯合化合物可包括植物提取物、藻类提取物、芦荟(库拉索芦荟)提取物、仙人掌提取物或鲨鱼或鱼软骨提取物。抗微生物肽螯合化合物还可以是硫酸化或多硫酸化聚合物(例如聚(硫酸乙烯酯)、聚(磺酸茴香脑酯))。可用于本文所述的方法和组合物中的合适聚合磺酸是疏水修饰的聚合磺酸诸如HMP或AVC(Clariant)。备选地，抗微生物肽螯合化合物是磷酸酯或聚磷酸酯(例如，单糖磷酸酯、二糖磷酸酯、多糖磷酸酯、甘油磷酸盐或淀粉磷酸酯)。淀粉磷酸酯的合适实例包括但不限于，羟丙基淀粉磷酸酯(即，StructureXL(NationalStarch，LCC))。抗微生物肽螯合化合物还可以是磷脂诸如磷脂酰胆碱或卵磷脂。此外，抗微生物肽螯合化合物可以是羧酸盐、多元酸、透明质酸、藻酸盐、和/或聚乳酸。最优选地，抗微生物肽螯合化合物在100～10,000g/mol之间。约5000～10,000g/mol的硫酸葡聚糖钠是最优选的抗微生物肽螯合化合物之一。
红斑痤疮抑制剂和α-肾上腺素能受体激动剂
红斑痤疮抑制剂包括但不限于，灭滴灵、乙酰磺胺、乙酰磺胺钠、硫磺、氨苯砜、多西环素、二甲胺四环素、克林霉素、克林霉素磷酸盐、红霉素、四环素、壬二酸、二羟苯磺酸钙、马来酸和其任何相容的组合；α-肾上腺素能受体激动剂(例如氯压定、安非他明、右旋安非他命(doxtroamphetamine)、阿可乐定、地匹福林、α-甲基多巴、羟甲唑啉(oxymetazoline)、盐酸羟甲唑啉、甲氧胺、间羟胺(metaraminol)、美托咪定、右旋美托咪啶、乙基去甲肾上腺素、胍法辛、胍那苄、苯肾上腺素、盐酸苯肾上腺素、麻黄碱、麻黄宁、肾上腺素、乙基去甲肾上腺素、左旋去甲肾上腺素(levarterenol)、洛非西定、去甲肾上腺素、去甲苯福林、去甲麻黄碱、苯丙醇胺、匹莫林、丙己君(propylhexadrine)、伪麻黄碱、脱氧麻黄碱、α-甲基去甲肾上腺素、苯哌啶醋酸甲酯、美芬丁胺(mephentermine)、米多君、米伐折醇(mivazerol)、莫索尼定、脱甘氨酸米多君、四氢唑啉、四氢唑啉盐酸盐、西拉唑啉、阿米福林、溴莫尼定、酒石酸溴莫尼定、萘甲唑啉、异丙肾上腺素、甲苯噻嗪、丁苄唑啉和/或替扎尼定)；具有血管收缩性质的化学试剂和植物提取物，包括但不限于，皮质类固醇、麻黄碱、伪麻黄碱、咖啡因和/或七叶树皂角素；麻黄、草麻黄(phedrasinica)、北美金缕梅(hamamelisviginiana)、北美黄连(hydrastiscanadensis)、美洲地笋(lycopusvirginicus)、白坚木(aspidospermaquebracho)、金雀花、萝卜(萝卜叶浸出物)、马栗树提取物等等，以及其任何相容的组合；和/或经鼻的和/或静脉窦的减充血剂。
皮肤光亮剂和皮肤增白剂
本发明的组合物可含有皮肤光亮剂。合适的皮肤光亮剂包括但不限于，抗坏血酸及其衍生物；曲酸及其衍生物；间苯二酚及其衍生物(包括但不限于4-乙基间苯二酚、4-丁基间苯二酚、4-己基间苯二酚、4-辛基间苯二酚、4-癸基间苯二酚、6-甲基间苯二酚、6-乙基间苯二酚、6-丁基间苯二酚、6-己基间苯二酚、6-辛基间苯二酚、6-癸基间苯二酚、4-苯基乙基间苯二酚)、视黄酸及其衍生物(例如视黄醇、视黄醇棕榈酸酯)，L-亮氨酸及其衍生物(例如，L-亮氨酸的N-乙酰基衍生物、L-亮氨酸的酯等)，甘氨酸及其衍生物、甘油磷酸二钠及其衍生物、十一碳烯酰基苯丙氨酸、熊果苷及其衍生物(例如，脱羟基熊果苷)、烟酰胺及其衍生物、氢醌；对甲氧基苯酚(mequinol)、光甘草定、芦荟素、姜黄素、染料木黄酮、亚油酸乙酯、氨甲环酸(tranexaminicacid)、壬二酸、白藜芦醇及其衍生物(例如氧化白藜芦醇)、N-乙酰基葡糖胺、4-异丙基儿茶酚、4-乙氧基苯甲醛、2-乙氧基苯甲醛、4-丙氧基苯甲醛、α-羟基酸(例如乙醇酸、乳酸等)、水杨酸、多酚；和/或各种植物提取物，诸如从甘草、葡萄籽、桑树、大豆、绿茶、和/或熊果得到的那些；和/或其任意成分或组合。
在使用时，组合物优选含有按组合物重量计为约0.01％至约15％，更优选约0.1％至约10％，还优选约0.5％至约5％的皮肤光亮剂。组合物中要使用的皮肤光亮剂的确切含量(％)将取决于所使用的具体皮肤光亮剂，因为这些作用剂在效力上差别很大。
皮肤保护剂
用于本文所述组合物中的合适的皮肤保护剂包括，例如用于保护受伤的或暴露的皮肤或粘膜表面免受有害的或刺激的外部化合物作用的化合物。代表性实例包括海藻提取物、尿囊素、茶叶提取物、脑苷脂、二甲硅油、葡糖醛酸内酯、甘油、高岭土、羊毛脂、麦芽提取物、矿物油、矿脂、白矿脂、葡糖酸钾、燕麦胶、炉甘石、可可脂、淀粉、氧化锌、碳酸锌、乙酸锌和/或滑石。
脱屑活性物质、角质层分离剂和剂
在某些情况下，可以向本发明的组合物添加脱屑/角质层分离活性物质。在一个实例中，组合物包含按组合物重量计的约0.01％～约30％、优选为约0.1％～约10％、更优选为约0.5％～约5％的脱屑/角质层分离活性成分。在组合物中使用的脱屑/角质层分离剂的确切量(％)将取决于所使用的具体脱屑/角质层分离剂，因为这些作用剂在效力上差别很大。
有用的角质层分离剂和/或脱屑剂的实例包括尿素、水杨酸及其烷基衍生物、饱和和不饱和的单羧酸、饱和和不饱和的二羧酸、三羧酸、单羧酸的α-羟酸和β-羟酸、二羧酸的α-羟酸和β-羟酸、三羧酸的α-羟酸和β-羟酸、多羧酸、多羟基单羧酸、多羟基二羧酸、多羟基三羧酸的酮酸、α-酮酸、β-酮酸。间苯二酚及其低分子量衍生物是可使用的角质层分离剂和/或脱屑剂的其他实例。
优选的角质层分离剂选自甘醇酸、酒石酸、水杨酸、柠檬酸、乳酸、丙酮酸、葡糖酸、葡糖醛酸、苹果酸、扁桃酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、乙酸、苯酚、间苯二酚、视黄酸、阳达帕林、三氯乙酸、5-氟尿嘧啶、壬二酸。角质层分离剂还是以上所列化合物的盐、酯、可能的顺式或反式、外消旋混合物和/或相对右旋或左旋形式。这些物质可以单独使用或相互联合使用。
抗炎剂
可以向本发明的组合物添加抗炎剂。在一个实例中，以组合物重量的约0.01％～约10％、优选为约0.5％～约5％的水平添加抗炎剂。在组合物使用中的抗炎剂的确切量(％)将取决于所使用的具体抗炎剂，因为这些作用剂在效力上差别很大。
甾类抗炎剂可以包括，但不限于，皮质类固醇诸如氢化可的松、羟基曲安西龙、α-甲基地塞米松、地塞美松磷酸盐、二丙酸倍氯米松、戊酸克罗倍他索、地奈德、去氧米松、醋酸去氧皮质酮、地塞米松、二氯松、醋酸双氟拉松、双氟可龙戊酸酯、氟氢缩松(fluadrenolone)、氟氯奈德(flucloroloneacetonide)、氟氢可的松、特戊酸氟米松、醋酸氟轻松(fluosinoloneacetonide)，氟轻松醋酸酯(fluocinonide)、氟米松丁酯(flucortinebutylester)、氟可龙、醋酸氟泼尼定(醋酸氟甲叉龙)、fluradrenolone、哈西奈德、醋酸氢化可的松、氢化可的松丁酸盐、甲泼尼龙、曲安奈德、可的松、可托多松、氟轻松醋酸酯、氟氢可的松、difluorosonediacetate、fluradrenolone、氟氢可的松、diflurosonediacetate、fluradrenoloneacetonide、甲羟松、amcinafel、安西非特、倍他米松，且可以使用余量的其酯、氯泼尼松、醋酸氯泼尼松、clocortelone、clescinolone、二氯松、二氟泼尼松龙酯(diflurprednate)、氟氯奈德(flucloronide)、氟尼缩松、氟米龙、氟培龙、氟泼尼龙、戊酸氢化可的松、氢化可的松环戊丙酸酯、氢可松氨酯、甲泼尼松、帕拉米松、氢化波尼松、泼尼松、二丙酸倍氯米松、曲安西龙及其混合物。一种优选的进行使用的甾类抗炎剂是氢化可的松。
此外，可以在本文中使用非甾体抗炎剂。包含在该组中的化合物种类为本领域技术人员熟知。可以用在本发明组合物中的具体非甾体抗炎剂包括但不限于，双氯芬酸、吲哚美辛、昔康类诸如吡罗昔康、水杨酸类诸如阿司匹林；乙酸衍生物诸如联苯乙酸、芬那酯类诸如依托芬那酯、氟灭酸、甲灭酸、甲氯芬那酸、托芬那酸；丙酸衍生物诸如布洛芬、萘普生、吡唑类，及其混合物。也可以采用非甾体抗炎剂的混合物，以及这些作用剂的皮肤病学上可接受的盐和酯。对于非甾体抗炎剂的化学结构、合成、副作用等的具体公开，可以参考标准教科书，包括Anti-inflammatoryandAnti-RheumaticDrugs，K.D.Rainsford，Vol.I-III，CRCPress，BocaRaton，(1985)和Anti-inflammatoryAgents，ChemistryandPharmacology，1，R.A.Scherrer，等，AcademicPress，NewYork(1974)。
最后，所谓的“天然”抗炎剂可以用在本发明的方法中。这些作用剂可以适当地通过合适的从天然来源(例如，植物、真菌、微生物的副产物)物理和/或化学分离而作为提取物得到，或者可以合成制备。例如，可以使用小烛树蜡、红没药醇(例如，α-红没药醇)、芦荟、植物甾醇类(例如，植物甾醇)、可乐树提取物、甘菊、红三叶草提取物、柳珊瑚提取物、欧亚甘草提取物和茶提取物。
本文可用的抗炎剂包括尿囊素和欧亚甘草的化合物，包括甘草次酸、甘草酸及其衍生物(例如，盐和合适的酯)。其他的抗炎剂包括diosgenol、皂苷类、皂角苷甙元(sapogenines)、木脂素类、三萜皂草苷(triterpenessaponosides)和甙元(genines)。
抗炎剂的其他实例可以包括抗炎白介素(例如，IL-lra、IL-10)；抗炎脂肪酸(例如，亚油酸、亚麻酸)及其衍生物(例如，酯类)、异戊二烯半胱氨酸类似物(isoprenylcysteinanalogues)(即，N-乙酰基-S-法尼基-L-半胱氨酸)、具有抗炎特性的芳香醛类(例如，4-甲氧基苯甲醛、4-乙氧基苯甲醛、4-丁氧基苯甲醛、4-戊氧基-苯甲醛)及其任何相容的组合。
抗痤疮活性物质
在某些情况下，本发明的组合物可以包含一种或多种抗痤疮活性物质。可用的抗痤疮活性物质的实例包括间苯二酚、硫磺、红霉素、水杨酸、过氧化苯甲酰、视黄酸、维甲酸、α-羟酸(例如，乙醇酸、乳酸)、脱氢乙酸和锌。当抗痤疮化合物存在于本发明的组合物中时，该组合物包含按组合物重量计的约0.0001％～约50％、更优选为约0.001％～约20％、更优选为约0.01％～约10％、更加优选为约0.1重量％～约5重量％的抗痤疮化合物。在组合物中使用的抗痤疮活性物质的确切量(％)将取决于所使用的具体的作用剂，因为抗微生物、抗菌和抗痤疮活性物质在效力上差别很大。
抗微生物、抗菌和抗真菌活性物质
本发明的组合物可以包含一种或多种抗真菌或抗微生物活性物质。安全且有效量的抗微生物或抗真菌活性物质可以添加至本组合物。例如，组合物包含按组合物重量计的约0.001％～约10％、优选为约0.01％～约5％、且更优选为约0.05％～约2％的抗微生物或抗真菌活性物质。在组合物中使用的抗微生物、抗菌和抗真菌活性物质的确切量(％)将取决于所使用的此类具体作用剂，因为抗微生物、抗菌和抗真菌活性物质在效力上差别很大。
合适的抗微生物活性物质包括，但不限于，煤焦油、硫磺、氯化铝、龙胆紫、吡罗克酮乙醇胺盐(羟吡酮)、3，4，4’-三氯碳酰苯胺(三氯生)、三氯二苯脲、环吡酮胺、十一碳烯酸和其金属盐、高锰酸钾、二硫化硒、硫代硫酸钠、丙二醇、苦橙油、尿素制剂、灰黄霉素、8-羟基喹啉氯碘羟喹、噻苯达唑、硫代氨基甲酸酯、卤普罗近、多烯类、羟基吡啶酮、吗啉、苄胺、烯丙胺(诸如特比萘芬)、茶树油、丁香叶油、芫荽、玫瑰草、黄连素、红色百里香、肉桂油、肉桂醛、香茅酸、扁柏酚、磺化页岩油、氨甲酸碘丙炔丁酯、壬二酸、异噻唑啉酮诸如辛基异噻唑啉酮和唑类、对羟基苯甲酸酯类(例如，对羟基苯甲酸甲脂、对羟基苯甲酸乙酯等)、二醇类(例如，己二醇、乙基己基甘油)、及其组合。
例如，具有抗真菌特性的合适作用剂为酮康唑、盐酸萘替芬、硝酸奥昔康唑、硝酸硫康唑、尿素、盐酸特比萘芬、硫化硒。合适的具有抗螨特性的作用剂为克罗米通、伊维菌素(ivermectin)和苄氯菊酯(permethrin)。
麻醉剂
本发明的组合物还可以包含安全且有效量的局部麻醉剂。局部麻醉药物的实例包括苯佐卡因、利多卡因、布比卡因、氯普鲁卡因、辛可卡因、依替卡因、甲哌卡因、丁卡因、达克罗宁、海克卡因、普鲁卡因、可卡因、氯胺酮、普莫卡因、苯酚及其药学上可接受的盐；苯甲醇、樟脑、薄荷醇、间苯二酚；和其适当的组合。
其他植物、果实和蔬菜提取物
本发明的组合物还可以包含安全量的其他植物、果实或蔬菜提取物。植物或蔬菜提取物的实例包括从常春藤(具体为英国常春藤(EnglishIvy)(常春藤))、柴胡(北柴胡)、大麦、银柴胡、山金车(蒙大拿山金车)、万寿菊(金盏菊)、鼠尾草(SalviaofficinalisL)、大豆、高丽参(人参)、银杏、贯叶连翘(金丝桃)、花竹柏(假叶树)、欧洲和欢子(旋果蚊草子)、大花贾尔瓦茶(big-floweredJarvatea)(OrthosiphonStamincusBenth)、藻类(墨角藻)、桦树(白桦)、绿茶、白茶、发酵茶、可乐果(光亮可乐果)、七叶树、竹子、绿宝石(spadeleaf)(积雪草)、石南花、墨角藻(fucus)、柳树、野山药、柳叶蒲公英、七叶树素、苍术(cangzhu)、金黄洋甘菊(chrysanthellumindicum)，Armeniacea属的植物、AtractylodisPlaticodon、Sinnomenum、牵牛子(Pharbitidis)、千斤拔属，薄荷科植物诸如毛喉鞘蕊花(Coleusforskohlii)、彩叶草、毛萼鞘蕊花、Coleusscutellaroides、黄鞘蕊花(C.xanthantus)、和彩叶草石竹(C.Barbatus)，彩叶草石竹的根、Ballote、Guioa、骨碎补属、榄仁树属(Terminalia)、玉蕊属、山黄麻属、antirobia、伞树科(cecropia)，刺阿干树(argania)，山药科(dioscoreae)诸如怀山药(Dioscoreaopposita)或墨西哥山药(Mexican)，阿密茴(Ammivisnaga)，积雪草(Centellaasiatica)和猪母草(Siegesbeckia)，特别是豨签(Siegesbeckiaorientalis)，欧石楠科(Ericaceae)，特别是覆盆子(bilberry)提取物(Vacciniumangustifollium)或熊果(Arctostaphylosuvaursi)、芦荟、植物固醇类(例如，植物甾醇)、Manjistha(从茜草属植物特别是茜草提取)、以及穆库尔没药(从没药属植物特别是印度穆库尔没药提取)、可乐树提取物、甘菊、红三叶草提取物、卡瓦胡椒、假马齿苋提取物、柳珊瑚、光果甘草(Glycyrrhizaglabra)、桑树、白千层属(茶树)、蘑菇提取物、极叉开拉瑞阿、冬凌草、细小裸藻、天仙藤蛭、丛林高粱(ChaparralSorghum)，向日葵提取物，依南木(Enantiachlorantha)，丰花草属(Spermacocea)的Mitracarpe、布枯(Buchubarosma)、散沫花、铁线蕨、白屈莱、丝瓜、日本柑橘(JapaneseMandarin)(温州柑橘(CitrusreticulataBlancovar.unshiu))、花椰菜提取物、白茅、黄海罂粟、地中海柏木、多花黄精、雪胆(loveylyhemsleya)、欧洲接骨木(SambucusNigra)、棉豆(Phaseoluslunatus)、百金花、巨藻、特纳草、知母、马齿苋、啤酒花、阿拉比卡咖啡、黑莓、巴拉圭茶等获得的提取物。
其他油脂
在某些情况下(即，只要根据本发明的组合物是可得的)，油相可以包含任何化妆品或皮肤病学用的油或其混合物。这些油的实例包括但不限于脂肪烃例如液体石蜡、角鲨烯、角鲨烷、凡士林和地蜡；植物油例如鳄梨油、杏仁油、扁桃仁油、琉璃苣油、琉璃苣籽油、山茶油、加拿大芥花油、蓖麻油、椰子油、可可油、玉米油、棉籽油、橄榄油、月见草油、亚麻籽油、棕榈油、棕榈仁油、花生油、菜籽油、红花油、麻油、甜杏仁油、玫瑰果油、金盏花油、甘菊油、桉树油、杜松子油、红花油、檀香油、茶树油、葵花油、豆油、小麦胚芽油；动物油例如鲨鱼肝油、鱼肝油、鲸油、牛油和乳脂；蜡例如蜂蜡、巴西棕榈蜡、鲸蜡和羊毛脂；脂肪酸例如月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、油酸、山嵛酸；ω-3脂肪酸例如α-亚麻酸、二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸；ω-6脂肪酸例如亚油酸和γ-亚麻酸；脂肪醇例如月桂醇、硬脂醇、鲸蜡醇和油醇；以及脂肪酯例如肉豆蔻酸异丙酯、肉豆蔻酸异鲸蜡酯或肉豆蔻酸十八烷醇酯、硬脂酸丁酯、月桂酸己酯、己二酸的二异丙酯或癸二酸二异丙酯；和/或其混合物。通常而言，油经过精制和/或氢化。脂质包括单甘油酯、甘油二酯、甘油三酯、磷脂和神经酰胺。
悬浮剂
本发明的组合物还可以包含悬浮剂，优选处于有效将水不溶性物质以分散形式混悬在组合物中或改变组合物粘度的浓度。该浓度可以优选为约0.1～约10％，更优选为约0.25％～约5.0％。本文可用的悬浮剂包括阴离子聚合物和非离子聚合物。本文可用的是乙烯基聚合物例如CTFA名称为卡波姆的交联丙烯酸聚合物、纤维素衍生物以及改性的纤维素聚合物例如甲基纤维素、乙基纤维素、硝基纤维素、羧甲基纤维素钠、结晶纤维素、纤维素粉末、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、瓜尔胶、羟丙基瓜尔胶、阿拉伯胶、半乳聚糖、槐树豆胶、果胶、淀粉(稻米、玉米、土豆、小麦)、海藻胶(海藻提取物)、微生物聚合物例如葡聚糖、琥珀酰葡聚糖、pulleran、基于淀粉的聚合物诸如羧甲基淀粉、甲基羟丙基淀粉，基于海藻酸的聚合物诸如海藻酸钠、海藻酸丙二醇酯，丙烯酸聚合物诸如聚丙烯酸钠、聚丙烯酸乙酯、聚丙烯酰胺、聚乙烯亚胺，和无机水溶性物质诸如膨润土、硅酸镁铝、锂藻土、水辉石、和无水硅酸。上述作为增稠剂的活性物质也可以在本文中用作悬浮剂。
其他可选的悬浮剂包括结晶悬浮剂，其可以分类为酰基衍生物、长链氧化胺、长链酰基衍生物及其混合物。这些优选的悬浮剂包括脂肪酸的乙二醇酯、脂肪酸的烷醇酰胺、长链脂肪酸的长链酯(例如，硬脂酸硬脂酯、棕榈酸鲸蜡酯等)；长链烷醇酰胺的长链酯(例如，二硬脂酸硬脂酰胺二乙醇胺、硬脂酸硬脂酰胺单乙醇胺)；以及甘油酯(例如，二硬脂酸甘油酯、三羟基硬脂精、三山嵛精)。其他合适的悬浮剂包括具有碳原子为至少约16个的脂肪烷基结构部分的伯胺(其实例包括棕榈酰胺或硬脂胺)、以及各自具有碳原子为至少约12的两个脂肪烷基结构部分的仲胺(其实例包括二棕榈酰胺或二(氢化牛脂)胺)。其他合适的悬浮剂包括二(氢化牛脂)邻苯二甲酰胺以及交联的马来酸酐-甲基乙烯醚共聚物。
乳化剂
在某些情况下(即，只要根据本发明的组合物是可得的)，可以添加乳化剂以获得根据本发明的组合物。乳化剂包括品种繁多的非离子、阳离子、阴离子、两性离子和两性表面活性剂例如本领域已知且在以下讨论的那些。本文可用的亲水性表面活性剂(阳离子、阴离子、两性离子、两性)可以包括单一的表面活性剂、或合适表面活性剂的任意组合。所选择的确切的表面活性剂(或多种表面活性剂)将取决于组合物的pH和其他存在的组分。
可用的非离子表面活性剂包括烯化氧与脂肪酸的缩合产物(即，脂肪酸的烯化氧酯)、烯化氧与2摩尔脂肪酸的缩合产物(即，脂肪酸的烯化氧二酯)、烯化氧与脂肪醇的缩合产物(即，脂肪醇的烯化氧醚)、烯化氧与脂肪酸以及脂肪醇两者的缩合产物[即，其中将聚烯化氧部分在一端用脂肪酸酯化并在另一端用脂肪醇醚化(即，经由醚键连接)]。这些烯化氧衍生的非离子表面活性剂的非限制性实例包括鲸蜡醇聚醚-6、鲸蜡醇聚醚-10、鲸蜡醇聚醚-12、鲸蜡硬脂醇聚醚-6、鲸蜡硬脂醇聚醚-10、鲸蜡硬脂醇聚醚-12、硬脂醇聚醚-6、硬脂醇聚醚-10、硬脂醇聚醚-12、硬脂醇聚醚-21、PEG-6硬脂酸酯、PEG-10硬脂酸酯、PEG-100硬脂酸酯、PEG-12硬脂酸酯、PEG-20硬脂酸甘油酯、PEG-80牛脂酸甘油酯、PEG-10硬脂酸甘油酯、PEG-30椰油酸甘油酯、PEG-80椰油酸甘油酯、PEG-200牛脂酸甘油酯、PEG-8二月桂酸酯、PEG-10二硬脂酸酯、及其混合物。其他可用的非离子表面活性剂包括聚羟基脂肪酸酰胺表面活性剂。与上述结构对应的特别优选的表面活性剂是椰油烷基N-甲基葡糖苷酰胺。在非离子表面活性剂中优选的是选自硬脂醇聚醚-21、鲸蜡硬脂醇聚醚-20、鲸蜡硬脂醇聚醚-12、蔗糖椰油酸酯、硬脂醇聚醚-100、PEG-100硬脂酸酯及其混合物中的那些。其他适合本文使用的非离子表面活性剂包括糖酯和聚酯、烷氧化糖酯和聚酯、C1-C30脂肪醇的C1-C30脂肪酸酯、C1-C30脂肪醇的C1-C30脂肪酯的烷氧基化衍生物、C1-C30脂肪醇的烷氧基化醚、C1-C30脂肪酸的聚甘油酯、多元醇的C1-C30酯、多元醇的C1-C30醚、烷基磷酸酯、聚亚氧烷基脂肪醚磷酸酯、脂肪酸酰胺、酰基乳酰乳酸酯及其混合物。这些乳化剂的非限制性实例包括：聚乙二醇20脱水山梨醇单月桂酸酯(聚山梨醇酯20)、聚乙二醇5大豆固醇、硬脂醇聚醚-20、鲸蜡硬脂醇聚醚-20、PPG-2甲基葡糖醚二硬脂酸酯、鲸蜡醇聚醚-10、聚山梨醇酯80、磷酸鲸蜡酯、鲸蜡基磷酸钾、二乙醇胺磷酸鲸蜡酯、聚山梨醇酯60、硬脂酸甘油酯、聚氧乙烯20脱水山梨醇三油酸酯(聚山梨醇酯85)、脱水山梨醇单月桂酸酯、聚氧乙烯4月桂醚硬脂酸钠、聚甘油-4-异硬脂酸酯、月桂酸己酯、PPG-2甲基葡糖醚二硬脂酸酯、PEG-100硬脂酸酯及其混合物。另一组本文可用的非离子表面活性剂是基于脱水山梨醇或山梨糖醇脂肪酸酯与蔗糖脂肪酸酯的混合物的脂肪酸酯混合物，在各个例子中的脂肪酸优选为C8-C24，更优选为C10-C20。优选的脂肪酸酯乳化剂是脱水山梨醇或山梨糖醇C16-C20脂肪酸酯与蔗糖C10-C16脂肪酸酯的混合物，特别是脱水山梨醇硬脂酸酯与蔗糖椰油酸酯的混合物。这可从ICI以商品名Arlatone2121市售得到。
本文还可使用的是阳离子表面活性剂，特别是二烷基季铵化合物。这些阳离子乳化剂的非限制性实例包括硬脂酰胺丙基PG-二甲基氯化铵磷酸酯、山嵛酰胺丙基PG-二甲基氯化铵、硬脂酰胺丙基乙基二甲铵乙基硫酸盐、硬脂酰胺丙基二甲基(乙酸肉豆蔻酯)氯化铵、硬脂酰胺丙基二甲基鲸蜡硬脂基甲苯磺酸铵、硬脂酰胺丙基二甲基氯化铵、硬脂酰胺丙基二甲基乳酸铵及其混合物。特别优选的是山嵛酰胺丙基PG-二甲基氯化铵。季铵盐阳离子表面活性剂的非限制性实例包括选自鲸蜡基氯化铵、鲸蜡基溴化铵、月桂基氯化铵、月桂基溴化铵、硬脂基氯化铵、硬脂基溴化铵、鲸蜡基二甲基氯化铵、鲸蜡基二甲基溴化铵、月桂基二甲基氯化铵、月桂基二甲基氯化铵、月桂基二甲基溴化铵、硬脂基二甲基氯化铵、硬脂基二甲基溴化铵、鲸蜡基三甲基氯化铵、鲸蜡基三甲基溴化铵、月桂基三甲基氯化铵、月桂基三甲基溴化铵、硬脂基三甲基氯化铵、硬脂基三甲基溴化铵、月桂基二甲基氯化铵、硬脂基二甲基鲸蜡基二牛脂基二甲基氯化铵、二鲸蜡基氯化铵、二鲸蜡基溴化铵、二月桂基氯化铵、二月桂基溴化铵、二硬脂基氯化铵、二硬脂基溴化铵、二鲸蜡基甲基氯化铵、二鲸蜡基甲基溴化铵、二月桂基甲基氯化铵、二月桂基甲基溴化铵、二硬脂基甲基氯化铵、二硬脂基甲基溴化铵及其混合物中的那些。其他季铵盐包括其中C12-C30烷基碳链衍生自牛脂脂肪酸或衍生自椰油基脂肪酸的那些。术语“牛脂”是指从牛脂脂肪酸(通常为氢化的牛脂脂肪酸)衍生而来的烷基，其通常具有在C16-C18范围中的烷基链混合物。术语“椰油基”是指衍生自椰油基脂肪酸的烷基，其通常具有在C12-C14范围中的烷基链混合物。衍生自这些牛酯和椰油基来源的季铵盐的实例包括二牛脂基二甲基氯化铵、二牛脂基二甲基甲基硫酸铵、二(氢化牛脂基)二甲基氯化铵、二(氢化牛脂基)二甲基乙酸铵、二牛脂基二丙基磷酸铵、二牛脂基二甲基硝酸铵、二(椰油烷基)二甲基氯化铵、二(椰油烷基)二甲基溴化铵、牛脂基氯化铵、椰油基氯化铵、及其混合物。具有含酯键的烷基的季铵化合物的实例是二牛脂基氧乙基二甲基氯化铵。更加优选的阳离子表面活性剂是选自山嵛酰胺丙基PG-二甲基氯化铵、二月桂基二甲基氯化铵、二硬脂基二甲基氯化铵、二肉豆蔻基二甲基氯化铵、二棕榈基二甲基氯化铵、二硬脂基二甲基氯化铵、硬脂酰胺丙基PG-二甲基氯化铵磷酸酯、硬脂酰胺丙基乙基乙基硫酸二铵、硬脂酰胺丙基二甲基(乙酸肉豆蔻酯)氯化铵、硬脂酰胺丙基二甲基鲸蜡硬脂基甲苯磺酸铵、硬脂酰胺丙基二甲基氯化铵、硬脂酰胺丙基二甲基乳酸铵、及其混合物中的那些。另外更加优选的阳离子表面活性剂是选自山嵛酰胺丙基PG二甲基氯化铵、二月桂基二甲基氯化铵、二硬脂基二甲基氯化铵、二肉豆蔻基二甲基氯化铵、二棕榈基二甲基氯化铵及其混合物中的那些。优选的阳离子表面活性剂和结构剂的组合物是山嵛酰胺丙基PG二甲基氯化铵和/或山嵛醇，其中优选地优化比率以保持或加强理化稳定性，特别在这一组合包含离子溶剂和/或高度极性溶剂时。
在本文中也可以使用种类丰富的阴离子表面活性剂。阴离子表面活性剂的非限制性实例包括烷酰基羟乙磺酸盐、以及烷基硫酸盐和烷基醚硫酸盐。用羟乙磺酸酯化并中和的脂肪酸的反应产物，即，烷酰基羟乙磺酸盐通常具有通式RCOOCH2CH2SO3M，其中R为约10～约30个碳原子的烷基或烯基，且M为水溶性阳离子例如铵、钠、钾和三乙醇胺。例如，脂肪酸衍生自椰油或棕榈仁油。这些羟乙磺酸盐的非限制性实例包括选自下面的那些烷酰基羟乙磺酸盐：椰油酰羟乙磺铵、椰油酰羟乙磺钠、月桂酰基羟乙磺酸钠、硬脂酰基羟乙磺酸钠及其混合物。另外合适的是脂肪酸盐、甲基牛磺酸的酰胺。烷基硫酸盐和烷基醚硫酸盐通常各自具有ROSO3M和RO(C2H4O)xSO3M的通式，其中R为约10～约30个碳原子的烷基或烯基，x为约1～约10，且M为水溶性阳离子例如铵、烷醇胺诸如三乙醇胺、一价金属诸如钠和钾、以及多价金属阳离子如镁和钙。优选地，在烷基硫酸盐和烷基醚硫酸盐两者中，R具有约8～约18个碳原子，更优选为约10～约16个碳原子，进而更优选为约12～约14个碳原子。烷基醚硫酸盐通常作为环氧乙烷与具有约8～约24个碳原子的一元醇的缩合产物而制备。醇可以是合成的，或者它们可以衍生自脂肪例如椰油、棕榈仁油、牛脂。优选月桂醇和衍生自椰油或棕榈仁油的直链醇。这些醇与约0～约10、优选为约2～约5、更优选为约3摩尔比率的环氧乙烷反应，且将所得的例如每摩尔醇具有平均3摩尔环氧乙烷的分子种类的混合物硫酸化并中和。另一类合适的阴离子表面活性剂是通式R1-SO3-M的有机硫酸反应产物的水溶性盐，其中R1选自约8～约24、优选为约10～约16个碳原子的直链或支链的饱和脂肪烃基；且M为上述的阳离子。其他阴离子合成性表面活性剂包括命名为琥珀酰胺酸盐的类别、具有约12～约24个碳原子的烯烃磺酸盐以及β-烷氧基链烷磺酸盐。这些物质的实例是月桂基硫酸钠和月桂基硫酸铵。其他适合用在本组合物中的阴离子表面活性剂是琥珀酸盐，其实例包括N-十八烷基磺基琥珀酸二钠；月桂基磺基琥珀酸二钠；月桂基磺基琥珀酸二铵；N-(1，2-二羧乙基)-N-十八烷基磺基琥珀酸四钠；磺基琥珀酸钠的二戊基酯；磺基琥珀酸钠的二己基酯；以及磺基琥珀酸钠的二辛基酯。其他合适的阴离子表面活性剂包括具有约10～约24个碳原子的烯烃磺酸盐。除真正的烯烃磺酸盐和一部分的羟基-链烷磺酸盐外，烯烃磺酸盐可以根据反应条件、反应物比例、起始烯烃的性质和烯烃原料中的杂质以及磺化过程中的副反应而包含少量的其他物质诸如烯烃二磺酸盐。适用于组合物的另一类阴离子表面活性剂是β-烷氧基链烷磺酸盐类。其他本文可用的阴离子物质是通常具有约8～约24个碳原子、优选为约10～约20个碳原子的脂肪酸的皂类(即，碱金属盐，例如钠盐或钾盐)。在制备皂类中使用的脂肪酸可以得自天然来源例如植物或动物来源的甘油酯(例如，棕榈油、椰油、大豆油、蓖麻油、牛脂、猪油等)。脂肪酸也可以合成制备。
两性和两性离子表面活性剂也可用于本文。可以用在本发明的组合物中的两性和两性离子表面活性剂的实例是通常描述为其中脂烃基可以是直链或支链且脂族取代基中的一个包含约8～约22个碳原子(优选为C8～C18)且一个包含阴离子水增溶基团例如羧基、磺酸根、硫酸根、磷酸根或膦酸根的脂族仲胺和叔胺的衍生物的那些。实例为烷基亚氨基乙酸酯以及通式RN[CH2)mCO2M]2和RNH(CH2)mCO2M的亚氨基二链烷酸酯和氨基链烷酸酯，其中m为1～4，R为C8-C22烷基或烯基，且M为H、碱金属、碱土金属铵或烷醇胺。用于本发明的优选两性表面活性剂包括椰油酰两性乙酸盐、椰油酰(两性)二乙酸盐、月桂酰两性乙酸盐、月桂酰两性二乙酸盐、及其混合物。还包括咪唑啉和铵衍生物。合适的两性表面活性剂的具体实例包括3-十二烷基-氨基丙酸钠、3-十二烷基氨基丙烷磺酸钠、N-烷基牛磺酸诸如通过使十二烷基胺与羟乙磺酸钠反应制备的N-烷基牛磺酸；N-高级烷基天冬氨酸；以及以商品名“Miranol”售卖的产品。可用的两性表面活性剂的其他实例包括磷酸酯诸如椰油酰胺丙基PG-二甲基氯化铵磷酸酯(市售可得，MonaCorp.的MonaquatPTC)。适用于组合物的两性离子表面活性剂在本领域熟知，且包括通常描述为脂族季铵、磷鎓和锍化合物的衍生物的那些表面活性剂，其中脂烃基可以是直链或支链，且其中一个脂族取代基包含约8～约18个碳原子且一个包含阴离子基团诸如羧基、磺酸根、硫酸根、磷酸根或膦酸根。优选两性离子表面活性剂诸如甜菜碱。甜菜碱的实例包括高级烷基甜菜碱，诸如椰油基二甲基羧甲基甜菜碱、月桂基二甲基羧甲基甜菜碱、月桂基二甲基α-羧乙基甜菜碱、鲸蜡基二甲基羧甲基甜菜碱、鲸蜡基二甲基甜菜碱(可作为的Lonzaine16SP从LonzaCorp.得到)、月桂基双-(2-羟乙基)羧甲基甜菜碱、硬脂基双-(2-羟丙基)羧甲基甜菜碱、油烯基二甲基γ-羧丙基甜菜碱、月桂基双-(2-羟丙基)α-羧乙基甜菜碱、椰油基二甲基磺丙基甜菜碱、硬脂基二甲基磺丙基甜菜碱、月桂基二甲基磺乙基甜菜碱、月桂基双-(2-羟乙基)磺丙基甜菜碱、和酰胺甜菜碱和酰胺磺基甜菜碱(其中RCONH(CH2)3基附于甜菜碱的氮原子)、油烯基甜菜碱(可作为两性VelvetexOLB-50从Henke得到)、以及椰油酰胺丙基甜菜碱(可作为VelvetexBK-35和BA-35从Henkel得到)。其他有用的两性和两性离子表面活性剂包括甜菜碱和羟基甜菜碱诸如椰油酰胺丙基羟基甜菜碱(可作为MirataineCBS从Rhone-Poulenc得到)、以及与通式RCON(CH3)CH2CH2CO2M对应的烷酰基肌氨酸盐，其中R为碳原子为约10～约20的烷基或烯基，且M为水溶性阳离子诸如铵、钠、钾和三烷醇胺(例如，三乙醇胺)，其优选实例为月桂酰肌氨酸钠。
增稠剂
适合包含在本文所述组合物中的增稠剂包括通常用作局部施用以增加制剂粘度的赋形剂或载体的那些作用剂。增稠剂也可以用于改善制剂和产品的稳定性。
更加具体地，这样的实例包括但不限于丙烯酰胺共聚物、琼脂糖、支链淀粉、膨润土、藻酸钙、羧甲基纤维素钙、卡波姆、羧甲基几丁质、纤维素胶、糊精、白明胶、氢化牛脂、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基淀粉、藻酸镁、甲基纤维素、微晶纤维素、果胶、多种聚乙二醇、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、聚乙烯醇、多种聚丙二醇、丙烯酸钠共聚物、角叉菜胶钠、黄原胶、和/或酵母β-葡聚糖。
更加通常而言，羧酸聚合物是可用的增稠剂。羧酸聚合物是含有一种或多种衍生自丙烯酸、取代的丙烯酸、和这些丙烯酸和取代的丙烯酸的盐和酯的单体的交联化合物，其中交联剂包含两个或更多个碳碳双键并衍生自多元醇。本文可用的市售可得的羧酸聚合物的实例包括卡波姆，其为用蔗糖或季戊四醇的烯丙基醚交联的丙烯酸的均聚物。卡波姆可作为900系列(例如，954)从B.F.Goodrich而得到。此外，其他合适的羧酸聚合剂包括C10-30烷基丙烯酸酯与一个或多个丙烯酸、甲基丙烯酸或它们的一个短链(即，C1-4醇)酯的单体的共聚物，其中交联剂为蔗糖或季戊四醇的烯丙基醚。这些共聚物被已知为丙烯酸酯/C10-30烷基丙烯酸酯交联聚合物且作为1342、1382、PemulenTR-1和PemulenTR-2从B.F.Goodrich市售可得。本文可用的优选羧酸聚合增稠剂的实例包括选自卡波姆、丙烯酸酯/C10-30烷基丙烯酸酯交联聚合物及其混合物。
而且，种类丰富的聚糖可以在本文中作为增稠剂。多糖胶凝剂的非限制性实例包括选自纤维素、羧甲基羟乙基纤维素、纤维素乙酸丙酸羧酸酯、羟乙基纤维素、羟乙基乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基羟乙基纤维素、微晶纤维素、纤维素硫酸钠及其混合物。本文可用的还有烷基取代的纤维素。在这些聚合物中，纤维素聚合物的羟基被羟基烷基化(优选为羟乙基化或羟丙基化)，以形成羟基烷基化纤维素，其在之后进一步经醚键用C10-30直链或支链烷基修饰。通常这些聚合物是C10-30直链或支链醇与羟基烷基纤维素的醚。本文可用的烷基的实例包括选自硬脂基、异硬脂基、月桂基、豆肉蔻基、鲸蜡基、异鲸蜡基、椰油酰基(例如，由椰油的醇衍生的烷基)、棕榈基、油烯基、亚油基、亚麻基、蓖麻油基、山嵛基及其混合物。在烷基羟基烷基纤维素醚中优选的是CTFA命名为鲸蜡基羟乙基纤维素的物质，其是鲸蜡醇和羟乙基纤维素的醚。该物质由AqualonCorporation(Wilmington，Del.)以商品名CSPlus售卖。其他实例可以在国际化妆品成分词典手册、化妆品实验参考-化妆品成分指导(CosmeticBenchReference-DirectoryofCosmeticIngredients)，由美国药典(USP)和国家处方基(NF)提供的书籍以及本领域已知的关于化妆品和药物成分的其他参考资料中找到。其他有用的多糖包括硬葡聚糖，其为(1-3)连接的葡糖单元的直链，每三个单元有一个(1-6)连接葡糖，其市售可得的实例为MichelMercierProductsInc.的ClearogelTMCS11(Mountainside，N.J.)。
本文可用的其他增稠剂和胶凝剂包括主要衍生自天然来源的物质。这些胶凝剂胶的非限制性实例包括阿拉伯胶、琼脂、藻胶、藻酸、藻酸铵、支链淀粉、藻酸钙、角叉菜胶钙、肉毒碱、角叉菜胶、糊精、白明胶、结冷胶、瓜尔胶、瓜儿胶羟丙基三甲基氯化铵、水辉石、透明质酸、水合硅石、羟丙基壳聚糖、羟丙基瓜尔胶、刺梧桐树胶、大型褐藻、槐树豆胶、纳托胶、藻酸钾、角叉菜胶钾、丙二醇海藻酸酯、小核菌胶、羧甲基葡聚糖钠、硫酸葡聚糖、角叉菜胶钠、黄蓍胶、黄原胶和/或其混合物。此外，本发明的组合物也可以任选地包含聚丙烯酰胺聚合物、特别是非离子聚丙烯酰胺聚合物包括取代的支链或直链聚合物。在这些聚丙烯酰胺聚合物中更加优选的是CTFA命名为聚丙烯酰胺和异链烷烃和月桂醇聚醚-7的非离子聚合物，可以商品名Sepigel305从SeppicCorporation(Fairfield，N.J.)得到。本文可用的其他聚丙烯酰胺聚合物包括丙烯酰胺和取代的丙烯酰胺与丙烯酸和取代的丙烯酸的多嵌段共聚物。
本发明的优选组合物包括选自下述的增稠剂：羧酸聚合物、交联的聚丙烯酸聚合物、聚丙烯酰胺聚合物及其混合物，更加优选选自羧酸聚合物、聚丙烯酰胺聚合物及其混合物。
渗透促进剂
渗透促进剂是通过暂时分别减少皮肤或粘膜的不渗透性而促进渗透剂通过皮肤或粘膜的吸收的物质。理想的是，这些物质应当是药学上惰性、无毒、无刺激、不引起变态反应、相容的、无嗅、无味、无色和价廉的并具有良好的溶剂特性。所述促进剂不应引起体液、电解液和其他内源性物质的显著损耗，且皮肤或粘膜应当在其移除时在可接受的时间段内重获其屏障特性。没有单一的渗透促进剂可以获得所有这些所需的特性。然而，很多促进剂表现出这些属性中的多种，且它们已经被描述(例如，在DrugDevelopmentandIndustrialPharmacy2000，26，1131-1140中综述的)或正被研究。
抗组胺药物
抗组胺药物，也称为组胺拮抗剂，是通过阻断组胺结合组胺受体；或通过抑制组氨酸脱羧酶催化组氨酸到组胺的转化的酶活性而抑制组胺的作用的物质或类似的物质。抗组胺药物的实例为阿伐斯汀、氮卓斯汀、溴苯那敏、布克立嗪、溴苯海拉明、卡比沙明、西替利嗪、氯丙嗪、苯甲嗪、扑尔敏、氯苯海拉明、甲氰咪胍、氯马斯汀、赛庚啶、地氯雷他定、右溴苯那敏(dexbrom-pheniramine)、脱甲基氯苯那敏(deschlorpheniramine)、右氯苯那敏、茶苯醇胺、二甲茚定、苯海拉明、抗敏安、依巴斯汀、恩布拉敏、法莫替丁、非索非那定、拉呋替丁、左西替利嗪、氯雷他定、美克洛嗪、米氮平(mirtazapine)，尼扎替丁(nizatidine)、奥洛他定、奥芬那君(orphenadrine)，苯茚胺(phenindamine)、非尼拉敏、苯托沙敏、异丙嗪(promethazine)、吡拉明、喹硫平、雷尼替丁、罗沙替丁(roxatidine)、卢帕他定、曲吡那敏(tripelennamine)和曲普利啶。
例如，一种或多种合适的抗皱物质(例如，视黄酸、视黄醇、转化生长因子β-1、选择的肽等)的使用将提高抗氧化剂组合物局部施用后的临床效能(例如，减少的皮肤皱纹)；一种或多种合适的润肤物质(例如，辛基十二醇等)的使用将提高抗氧化剂组合物局部施用后的临床效能(例如，改善的皮肤感觉或感受)；一种或多种合适的保湿物质(例如，甘油、透明质酸等)的使用将提高抗氧化剂组合物局部施用之后的临床效能(例如，增加的皮肤保湿)；一种或多种合适的皮肤渗透促进物质(例如，丙二醇、丁二醇、乙醇、油酸、月桂酸、棕榈酸、棕榈酸异丙酯、DMSO、月桂基硫酸钠、等)的使用将提高抗氧化剂组合物局部施用之后的临床效能(例如，减少的皮肤皱纹)；一种或多种合适的抗炎物质(例如，没药醇、甘草次酸、亚油酸、琉璃苣子油、小麦胚芽油等)的使用将提高抗氧化剂组合物局部施用之后的临床效能(例如，减少的皮肤或粘膜的刺激或发红)；一种或多种合适的局部麻醉物质(例如，利多卡因、盐酸丙吗卡因等)的使用将提高抗氧化剂组合物局部施用之后的临床效能(例如，减少的局部疼痛)；和/或一种或多种合适的局部抗组胺物质(例如，苯海拉明等)的使用将提高抗氧化剂组合物的临床效能(例如，减少的局部瘙痒)。
载体和赋形剂
本发明的组合物也可以包含一种或多种对于施用模式(即，用于局部施用和/或皮下施用)可接受的载体和/或赋形剂。本领域技术人员将能够常规地选择对于施用模式合适的载体和/或赋形剂。基于用途和施用方式，本发明的组合物还可以包含注射、植入或皮下放置可接受的载体和/或赋形剂。
载体和/或赋形剂可以处于多种形式。合适的载体和/或赋形剂的非限制性实例包括简单在油(即，硅油或非硅油)中的几乎不含水的溶液；在二醇(例如，丙二醇、丁二醇、PEG等)中的几乎不含水的油乳液；在油中的几乎不含水的分散液；不含水的两相(例如，固体和液体)体系；几乎不含水的半固体形式(例如，精华液(serum)、软膏等)；几乎不含水的固体形式(例如，粉剂、唇膏、贴剂)；几乎不含水的护肤面膜；几乎不含水的纸巾；几乎不含水的泡沫；以及几乎不含水的气溶胶。
组合物制备
本发明的组合物通常通过常规方法制备，例如本领域已知制备适于局部施用的组合物的那些。这些方法可以通常以一个或多个步骤进行，进行或不进行加热、冷却等。
此外，本发明的组合物也可以通过常规方法例如本领域已知制备适于注射的组合物的那些而制备。
如本文所用，“制剂”是根据特定步骤制备的混合物。
根据本发明的组合物的物理形式不重要。它们可以处于药妆形式例如气溶胶、软膏剂、洗剂、乳液或乳状软膏、凝胶、乳剂、分散剂、溶液、悬浮剂、洗面奶、粉底、无水制剂(棒状化妆品具体为唇膏、身体护理油和沐浴油)、和头皮处理洗液、用于皮肤或毛发护理的膏剂或洗液、皮肤或毛发护理用的溶液、生殖器(例如，外阴、阴道、阴经、阴囊)护理用的膏剂或洗液、生殖器护理用凝胶或溶液、卸妆洗液或膏剂、防晒露、乳液、人造防晒露；须前膏、剃须膏或须后膏、泡沫、凝胶或洗液；化妆品、口红、睫毛膏或指甲油；皮肤精华素、精华液；粘性或吸收材料、面膜；纸巾；贴剂、透皮贴剂、离子导入贴剂、微针贴剂；粉剂；润肤露、喷雾剂、身体调理和沐浴用的油、粉底、润滑油、胶体、紧实或固体悬浮剂、化妆笔、可喷雾或brossable制剂、腮红、胭脂、眼线笔、唇线笔、润唇膏、面粉或爽身粉、摩斯或发胶、护甲素、唇膏、护肤水、肛门直肠乳膏剂、卫生霜、保湿剂、毛发喷雾剂、护发素、香皂、身体去角质剂、收敛剂、脱毛药、和持久烫发液、去头屑制剂、抗脱发制剂、止汗和防汗剂、鼻喷雾剂等。
这些组合物也可以以意在对嘴唇涂色或保护嘴唇开裂的唇膏、或用于眼睛的化妆产品或用于脸的染色剂和染色基底的形式呈现。根据本发明的组合物包括化妆品、个人护理产品、女性用品、男性用品、卫生用品以及皮肤病制剂或药物制剂。
本发明的组合物还可以施用至动物皮肤。
根据本发明的组合物可以制备为溶液、分散剂、乳剂、糊剂或粉剂的形式，单独地或作为预混物或单独在媒介物中或作为在载体诸如大胶囊、微胶囊或纳米胶囊、大球、微球或纳米球、脂质体、油质体、立方晶；大颗粒、微颗粒或纳米颗粒；或大孔海绵、微孔海绵或纳米海绵；或大胶囊、微胶囊或纳米胶囊；或大球、微球或纳米球；微乳剂或纳米乳剂；或吸附至针尖；或吸附至微针或微针阵列；或吸附至有机聚合物粉末、滑石、膨润土或其他无机或有机支撑物中的预混物。
此外，根据本发明的组合物可以以任何形式使用，以结合于或掺合在或吸收在或吸附于大颗粒、微颗粒和纳米颗粒；或大孔海绵、微孔海绵或纳米海绵；或大胶囊、微胶囊和纳米胶囊；或大球、微球或纳米球；或吸附于(例如，通过涂覆)于微针贴剂或阵列(诸如AmeriM.等，PharmRes2010，27：303-313所记载的)的形式；用于处理织物、天然或合成纤维、羊毛和可以用于旨在与皮肤接触的日用或夜用服装或内衣、手帕或布料的任何材料，以经由该皮肤/织物接触来发挥其作用以及允许持续的局部递送。
根据本发明的组合物也可以制备成装置的形式或以装置的形式使用(例如，医学设备，药物与医学设备的组合)。优选的装置包括，但不限于，用于克服生物学屏障的装置诸如超声设备(即，超声促渗、声孔效应、声消蚀)、电子设备(离子电渗、电穿孔；)、高压设备(即，液体注射、粉末注射)、微针(即，固体、中空、可降解、涂层的)、热光学设备(即，光、红外、激光、射频)、其他减弱皮肤屏障的物理设备(即，等离子体设备、微晶磨砂、皮肤磨削、抽吸设备、大针设备等)、通过化学方式减弱皮肤屏障的设备(即，化学去角质设备、皮肤腐蚀(例如，使用NaOH)设备)、和/或其任意组合或组合设备。用于克服生物学屏障的方法和设备的一些实例已经记载于AdvancedDrugDeliveryReviews2013，65，100-103(并入本文作为参考)。
此外，根据本发明的组合物可以以意在放置在皮肤或粘膜组织中或皮肤或粘膜组织下的任何形式进行使用(例如，通过注射、植入或皮下放置)。
治疗方法
本发明涉及组合物作为化妆品、个人护理或医药产品的应用。
根据本发明的组合物可以局部涂覆在脸、颈部、领口、胸肩(décolleté)、头皮、手、手掌、手臂、腿、脚、脚底、胸部、乳房、背部、腹部、臀部、外阴或阴茎和阴囊、肛门的任意区域，和/或人体的任何其他皮肤区域。
此外，根据本发明的组合物也可以局域地或局部地涂覆至眼睛、嘴、鼻子、乳头、外阴、阴道和阴道口；或阴茎和阴囊；直肠的任何区域，和/或人体的任何其他粘膜区域。
此外，根据本发明的组合物也可以局域地或局部地涂覆至人体的其他表面，包括毛发和指甲、或任何伤口、瘢痕，或由萎缩或与自由基相关皮肤损害相关的其他状况、病症和疾病影响的皮肤和粘膜表面。
此外，根据本发明的组合物也可以通过注射、植入或皮下放置而施用。
例如，本文所述的组合物可以使用注射器、微型钝针、贴剂、离子电渗贴剂、微针和/或微针阵列或贴剂而施用。此外，组合物也可以联合(即，之前、之后或同时)其他改变皮肤的渗透特性的皮肤装置例如激光、光、红外、射频、超声、电穿孔、超声促渗、热、等离子体和/或高压设备和/或其任意组合(包括组合装置)的使用进行施用。也可以使用任何其他常用的施用方式。
此外，根据本发明的组合物也可以在动物中施用。
在一个实例中，本发明涉及改善自由基相关皮肤损害的治疗方法，涉及将有效量的如上所定义的组合物局部施用至皮肤。更加具体地，这些方法可以用于治疗、缓解和/或改善与自由基相关的症状、病况、病症和/或疾病。例如，症状、病况、病症和/或疾病可以包括太阳引发的皮肤损害、电磁辐射(可见光、UV、IR)引发的皮肤损害、空气污染引发的皮肤损害、烟引发的皮肤损害、皮肤衰老、皮肤炎性疾病或病症、皮肤退行性疾病或病症、营养引发的皮肤损害、代谢引发的皮肤损害以及癌症。组合物可以中和自由基。
这些方法通常需要重复地局部或皮下施用所述组合物。一些有益之处可以在将根据本发明的组合物局部施用在受影响的人皮肤或人组织上数小时至数天内注意到。然而，通常需要至少30天才能留意到有益之处。由此，组合物应当每天至少一次或两次施用至受影响的人皮肤或人组织持续至少30天。
还提供通过将有效量的本发明的任一抗氧化剂组合物施用至患者皮肤而改变对皮肤的自由基损害的方法。理想的是，有效量足以治疗、防止或治疗和防止对皮肤的自由基损害。
对本发明的任一组合物的有效剂量或有效量(例如，治疗性、化妆性、药学和/或医疗有效剂量)的确定在本领域技术人员的常规水平内。
试剂盒和剂型
根据本发明，可以提议利用具有若干隔室的产品或装置或(具有一个或多个容器)的试剂盒来应用本发明的组合物。通过非限制性实例的方式，第一隔室或容器具有本发明抗氧化剂组合物，且在第二隔室或容器中有一种或多种其他物质(例如，一种或多种生物学活性成分和/或一种或多种无活性成分诸如赋形剂和/或载体)，在这种情况下，在该第一和第二隔室中的组合物被认为是用于同时、分开或及时逐步使用的组合组合物，特别是在任一种上面所定义的治疗中。备选地，根据本发明的试剂盒可以包含在分开的隔室或容器中的组合物组分，或者某些组分可以在同一隔室或容器中而其他的组分在分开的隔室或容器中。这些试剂盒也将优选地包含使用说明书。
任何本文所述的组合物可以以剂量单位形式供应，以方便施用以及给药的均一性。本文所用的剂量单位形式是指适合作为对要治疗的哺乳动物受试者的单位剂量的物理上分离的单位；每个单位包含预定量的计算能与所需要的化妆品和/或药物载体结合以产生所期望的化妆品、个人护理或治疗效果的根据本发明的抗氧化剂组合物。本发明剂量单元形式的规格由(a)组合物的独特特性和特定保存方式、要达到的疗效或预防效果，以及(b)用于个体的治疗的复配领域中固有的限制所决定并直接取决于这些因素。
单位剂量形式是多种形式中的任一种，包括，例如，但不限于溶液、任意半固体形式、胶囊、药袋、片剂、气溶胶或小瓶上的单流向泵。在单位剂量的组合物中的活性成分量为有效量且根据所涉及的具体治疗而变。
本领域技术人员将意识到，有些时候必须根据患者的年龄和状况对剂量做出常规变化。剂量也将取决于施用途径。
实施例
在下文中描述合适的组合物及其制备的实施例。这些组合物及其制备代表但不限制本发明的范围。
本文所列的实施例意在对实施本发明的多个方面进行示例说明，而不意在以任何方式限制本发明。除非另外指出，应当理解，在本发明组合物中的成分的浓度均为基于组合物总重量的重量百分比(w％)。所有测量均在25摄氏度下进行，除非另外指出。
以下实施例描述并论述在本发明范围内的多个方面。实施例仅以示例说明的目的给出，而不应该认为是限制本发明。
本文提供的各个实施例明确地显示出，在基于硅酮的无水制剂中用15％抗坏血酸和1％α-生育酚组合表没食子儿茶素没食子酸酯、二甲基甲氧基色原烷醇和肌酸配制的抗氧化剂产品帮助限制氧化应激及其生化和临床后果。
实施例1：制备抗氧化剂组合物I
本实施例示例说明根据本发明的抗氧化剂组合物的制备。然而，本领域技术人员将理解，任何其他合适的方法也可以用于制备根据本发明的组合物。
取决于用途和施用，组合物可以填充到合适的包装物(容器)例如管、泵、真空泵、罐、瓶、笔、气溶胶容器或其他容器中。组合物通常在那些容器中进行商业化。
组合物I：
该组合物可以通常如以下所述在洁净且消毒的不锈钢容器中制备：
相A预混合相A并混合直至均匀。在3000RPM均质化10分钟
相B预混合相B
相B1将相B1中的各个成分添加至相B，一次一样并加热至40C，并混合直至所有粉末溶解
相C将相B/B1缓慢添加至相C并混合直至均匀
相D将相D添加至相B/C并混合直至均匀，将相B/C/D缓慢添加至相A并混合直至均匀，在3000RPM在SILVERSON上使用小孔均质化5分钟
实施例2a：抗氧化剂组合物的无二醇制备
该组合物可以通常如以下所述在洁净且消毒的不锈钢容器中制备：
相A预混合相A并混合直至均匀。在3000RPM均质化10分钟
相B预混合相B
相B1将相B1中的各个成分添加至相B，一次一样，并加热至40C，并混合直至所有粉末溶解
相C将相B/B1缓慢添加至相C并混合直至均匀
相D将相D添加至相B/C并混合直至均匀，将相B/C/D缓慢添加至相A并混合直至均匀，在3000RPM在SILVERSON上使用小孔均质化5分钟
实施例2b：抗氧化剂组合物的无二醇和丙三醇的制备
该组合物可以通常如以下所述在洁净且消毒的不锈钢容器中制备：
相A预混合相A并混合直至均匀。在3000RPM均质化10分钟
相B/C将相B中的各个成分添加至相C，一次一样，并加热至40℃，
并混合直至所有粉末溶解
相D将相D添加至相B/C并混合直至均匀，将相B/C/D缓慢添加至相A并混合直至均匀，在3000RPM在SILVERSON上使用小孔均质化至少15～30分钟
实施例3：具有15％微粉化抗坏血酸的抗氧化剂血清以及其他抗氧化剂组合的体外抗氧化剂能力(即，在瓶中)
介绍：
如Spectrochim.ActaAMol.Biomol.Spectrosc.63，2006，846-850(其通过引用并入本文)中所记载的通过电子自旋共振(ESR)光谱学追踪抗氧化剂针对半稳定测试游离基的还原活性，使用新的抗氧化能力方法来确定抗氧化剂的活性。由于该光谱学技术能够直接量化自由基并且由于其适用于不透明、有粘性和有颜色的样本，其特别适用于分析化妆品中的抗氧化剂，这用氧自由基吸收能力(ORAC)法是无法做到的。抗氧化剂的反应时间和还原电势均用于抗氧化力(AP)的计算。所得的AP以所谓的抗氧化单位(AU)表示，其中1AU对应于作为基准的L-抗坏血酸的1ppm溶液的活性。
材料和方法：
用X频带ESR谱仪MiniscopeMS300(Magnettech，Germany)以以下设置进行测量：60G扫探宽度，100增益，1G调制振幅，7mW衰减，3365G中心场，以及0.14sec时间常数。测试自由基2，2-二苯基-1-苦基-苯肼(DPPH；硝基氧探针)得自Sigma-Aldrich，Munich，Germany。各个抗氧化剂测试样本至少制备三个浓度并添加至DPPH以得到0.1mMDPPH的初始浓度。在反应中以不同时间间隔记录各个浓度测试样本的信号强度衰减直至与测试自由基的反应完成。针对允许计算反应时间tr的各个浓度获得ESR信号强度衰减的一级动力学。将静态参数用于计算特征权重wc。将两个参数均通过以下等式的方式用于计算AP：
AP＝RAxNDPPH/trxwc。
为比较不同的抗氧化剂，将AP测量值标准化为L-抗坏血酸(最高纯度，得自Sigma-Aldrich，Munich，Germany)的活性。将1ppm维生素C溶液的抗氧化活性定义为一个抗氧化单位(AU)。各个AP值为三次独立测量的结果。
评估以下五种不同抗氧化剂产品(参见表格3)。仅有产品A是根据本发明的组合物。
表3：
产品A由NeocutisInc.新鲜制备，且产品B、C、D和E在从不同网络零售商购买后进行测试。对各个产品测试两到三个制造批次。产品B、C、D和E没有过期并在购买后约1个月内测试。它们在测试日才打开。
为评估抗氧化剂稳定性，将产品A放置在40℃的温度控制箱中，并在1、4、8和12周后进行抗氧化能力测定。
结果：
五种不同测试产品的抗氧化力(AP)和反应时间分别示于图1A和1B。尽管对于产品A、B、C和E评估三个不同批次，对于产品D仅评估两个不同批次。在测试产品中，产品A提供最高的AP以及最快的反应时间tr。产品A、B和C提供较高的抗氧化剂能力，且产品D和E示出较低的抗氧化剂能力，如经所选择的ESR方法在当前条件下确定的。
表明产品A在40℃保存12周中保持相对稳定，这代表在常温下的约两年保质期，因为其仅损耗约20％的其初始抗氧化力(图2)。在40℃12周后，产品A仍显示出比所有其他测试产品在其基线测量值时更高的抗氧化力，如由所选择的ESR方法在当前条件下所确定的。
因而，组合物A令人惊讶且出人意料地提供出非常高的AP以及较少的反应时间。如上所示，与具有高水平的稳定化维生素C组合其他抗氧化剂或者由不含维生素C的抗氧化剂组合构成的其他抗氧化剂组合物相比，该组合物的结果显著更优。
实施例4：对于具有15％微粉化抗坏血酸的抗氧化剂精华液以及其他抗氧化剂组合的不经UV照射的离体抗氧化能力
介绍：
酶促和非酶促抗氧化剂的天然存在对皮肤提供有效的抗氧化保护体系。皮肤的抗氧化潜能可以通过用半稳定测试自由基标记皮肤后经ESR谱法测定，如Journal132，9，2006中所记载。测试自由基将被表皮和真皮中的抗氧化剂体系随时间变化而减少。皮肤的固有抗氧化能力可以通过用局部抗氧化剂补充皮肤而得以加强，且该提升可以在皮肤活检中用ESR谱法进行定量。
材料和方法：
用X频带ESR谱仪MiniscopeMS300(Magnettech，Germany)以以下设置进行测定：50G扫探宽度，200增益，1G调制振幅，20mW衰减，3358G中心场，以及0.14sec时间常数。测试自由基2，2，6，6-四甲基哌啶-N-烃氧基(TEMPO；硝基氧探针的另一实例)得自Sigma-Aldrich，Munich，Germany。清洗从当地屠宰场获得的猪耳朵，移除皮下脂肪，并随后将皮肤切割成约2cmx2cm片。仅使用新鲜获得没有冰冻的皮肤。在将测试产品以每cm2约2mg涂抹至皮肤表面上后，将皮肤片在用1mMTEMPO水溶液饱和的滤纸上放置5分钟。之后，取下4mm的皮肤活检组织并将其放置在定制制造的ESR组织架中并记录5、10和30分钟后的测试自由基的ESR谱。使用单指数一级衰减函数，从ESR谱的随测量时间变化的振幅函数中获得动力学参数k。对测试产品确定动力学参数k，并将其与载体处理的皮肤的动力学参数k进行比较。将所有数值均相对于载体处理皮肤进行归一化。将一个批次的各个产品A和产品B在该测试中评估(表3)。将新鲜配制的1％α-生育酚的乙醇/水溶液作为阳性对照。每个测试产品每个时间点测定4个活检组织。仅有产品A是根据本发明的组合物。
结果：
产品A和产品B与其载体相比均显著增加皮肤的抗氧化能力(图3)。该增加在测试产品的较短施用时间后已经较为明显，这表明在两种测试产品中的抗氧化剂均良好穿透皮肤并有活性。在施用产品A5～10分钟后，由于经产品A补充的抗氧化剂，皮肤的抗氧化能力大约加倍。在30分钟后，皮肤的抗氧化能力比没有抗氧化剂补充的情况高出约3倍。如通过所选择的ESR方法在当前条件下所确定的，产品A与产品B相比提供更加显著的抗氧化保护以及延长的应用时间。1％α-生育酚溶液仅在短时间内稍稍增强皮肤的抗氧化能力。与产品A相比，α-生育酚可能由于皮肤中的氧化而无法确保延长的抗氧化剂保护。
此外，产品A确实仅在局部施用后增加抗氧化能力，这表明产品A不在局部施用至皮肤后引起促氧化效果(即，降低皮肤的抗氧化能力)。
实施例5：对于具有15％微粉化抗坏血酸的抗氧化剂精华液以及其他抗氧化剂组合的经UV照射的离体抗氧化能力
介绍：
暴露于太阳引起自由基在皮肤中形成。同时，皮肤的抗氧化剂体系中和由太阳UV照射形成的自由基，而皮肤的天然抗氧化能力作为该氧化应激的结果而降低。ESR谱也同样适用于对UV照射对皮肤抗氧能力的影响进行定量，在存在和不存在局部抗氧化剂的情况下。
材料和方法：
如不进行UV照射情况所述般进行ESR-测量，并评估同一批次的各产品A和产品B(表3)。在该测试中，使用Oriel300W太阳模拟器(Newport，Stratford，CT)以E280-320nm＝23.5Wm-2和E320-400nm＝180Wm-2的UV辐照度使皮肤另外暴露于模拟太阳的UV照射。
将测试产品以每cm2约2mg施用在新鲜制备的离体猪皮肤上30分钟，这与在上述实施例4中被发现提供最高抗氧化能力的时间段对应。之后将皮肤暴露于约2.7Jcm-2并对应于0.45MED的模拟太阳的UV照射，这引起皮肤固有(即，无UV情况下载体处理的皮肤)抗氧化能力降低约50％。每个测试产品每个时间点测量4个活检组织。
使用单指数一级衰减函数，从ESR谱的随测量时间变化的振幅函数中获得动力学参数k。对于载体处理皮肤和UV处理皮肤、以及各个测试产品确定动力学参数k。所有数值均相对于载体处理而无UV照射的皮肤进行归一化。
结果：
产品A和产品B与也在太阳UV暴露条件下的其载体相比均显著地增加皮肤的抗氧化能力。产品A将30min局部施用后的皮肤抗氧化能力增加205±13％。尽管产品B仅将皮肤的抗氧化能力增加139±9％，1％的α-生育酚溶液并不引起任何增加(0％)。
此外，产品A仅增加局部施用后皮肤的抗氧化能力，这表明在结合太阳UVR暴露的情况下，产品A在局部施用至皮肤上后并不引起促氧化效果(即，降低皮肤的抗氧化能力)。
实施例6：在全厚皮肤模型中UV诱发的皮肤损害
介绍：
全厚皮肤模型的使用使得可以评估抗氧化剂在局部施用后的效力，因而代表用于尝试预测在人类中的效果的有价值的体外方法。太阳暴露引起自由基形成，这在根本上造成皮肤损害，包括太阳晒伤的形成、DNA损伤和蛋白氧化。
材料和方法：
从MatTekCorporation(Ashland，MA)获取全厚人类皮肤模型EpiDerm-FTTM(EFT-400)。在用200mJcm-2模拟太阳UV(Honle-500太阳灯；HonleUVAmerica，Marlboro，MA)照射或假照射(对照)前，将皮肤组织局部暴露于每cm210μl测试产品24小时。在UV照射期间，将组织转移到包含2ml磷酸缓冲盐水的培养板(底外侧室)，之后回到新鲜培养基中，并用10μlcm-2的的各个测试产品进行另外24h的再给药。在24h照射后时期的结尾时，每个条件采集3个组织以用于组织学和p53免疫染色。在处理后，将组织用10％中性缓冲福尔马林固定过夜并在第二天转移至PBS。之后将组织一分为二(以提供截面)，在一系列梯度乙醇中脱水，并包埋在石蜡中。制备5微米切片并用苏木精&伊红(H&E)染色或不染色以用于免疫组织化学分析。
在免疫染色之前，将切片脱石蜡，并在PBS中再水化。通过将切片在0.05％柠康酸酐中加热至98℃并保持45分钟而进行抗原修复。在冷却后，将样品在室温用在PBS中的10％正常羊血清/1％BSA封闭1小时。将一抗(抗-p53，克隆DO7；得自DakoDenmark)以1∶25稀释度在1％BSA/PBS中稀释，并在室温下孵育1小时。在用一抗孵育之后，将切片在5XTBS中清洗两遍并用1XTBS清洗一遍。将二抗(山羊抗小鼠488，AlexaFluor；得自MolecularProbes)在1％BSA/PBS中1∶400稀释，并与样品在室温孵育1小时。在用二抗孵育后，将切片在1XTBS中清洗两遍，并用DAPI(0.1μg/mL)染色。将样品在1XTBS中清洗，并在Immu-MountTM(ThermoScientific)中封片。在免疫染色之后，使用20X物镜抓取10个随机视野。对包含在表皮细胞中的p-53阳性细胞进行评分并计数。仅有产品A是根据本发明的组合物。
结果：
未处理皮肤的UV照射引起组织基底层中晒伤细胞的形成(具有致密核和嗜伊红细胞质的细胞)(图4)。在H&E染色后，也可从组织学分析中明显看出在表皮内的少量液泡化。当皮肤用产品A预处理后，没有观察到晒伤细胞，并且观察到除在三分之一组织中的一些少量液泡化以外均为正常的组织学(图4)。该观察表明，产品A帮助保护皮肤免受氧化应激诱发的损伤。
在UV暴露后，与未处理的皮肤相比，产品A显著地保护表皮细胞免受p53诱导(图5)。产品A将p53阳性细胞减少约13％。p53是作为转录因子的肿瘤抑制蛋白并在对UV或化学诱导的基因毒性应激的细胞应答中发挥必不可少的作用。通过阻断已经遭受过量DNA损伤的细胞中的细胞周期，p53防止受损DNA的复制，只要其还未修复好。在不成功的修复情况下，p53诱发细胞凋亡。在产品A中观察到的减少的p53表达可以与由用抗氧化剂局部补充皮肤所引起的较少DNA损伤的发生相关联。p53在晒伤细胞的形成中也必不可少。
实施例7：人类中UV诱发的皮肤损害
介绍：
本研究的目的是在人类中确定在模拟太阳的UV照射前施用四天并在照射后两小时施用一次时抗氧化剂产品减少UV诱发的红斑的潜力。
材料和方法：
将11名25～65岁的光II型或III型Fitzpatrick皮肤的女性受试者登记入组。将下背的侧面到中线选为测试区域，因为其没有晒伤、瘢痕、活动性皮炎、不均匀的肤色和/或过多的毛发。在试验过程中，指示受试者将其对阳光的暴露降至最低并戒除所有日光浴、游泳和日光浴床的使用。将单一端口氙弧太阳模拟器(300W)用作全谱UV照射源(SolarLightCompany，Philadelphia，PA)。该仪器提供与天然阳光相当的紫外范围内的光谱输出。WG320和UG11滤光片用于提供全光谱UV，波长范围为290～400nm。太阳模拟器提供适当的机器预热期，之后，预期其在照射发射中没有显著时间相关的波动。太阳模拟器在暴露平面上具有良好的束均匀度。为确保太阳模拟器递送适当光谱的UV照射，其光谱输出每刻钟均用准确校准的光谱辐射计测量。灯的输出在机器预热后用装配有合适检测器的UV强度计(型号PMA2100，SolarLightCompany，Philadelphia，PA)在测试期前后测量。
将各个受试者的最小红斑剂量(MED)通过渐进顺序的定时UV光暴露进行确定，各个定时UV光暴露均在前一暴露基础上逐步增加25％。将MED定义为足以在未处理皮肤上产生最小可感觉到的红斑的UV光照射的时距或剂量。
在照射后约24小时，根据以下红斑评分等级对MED测试部位进行红斑评估：
0无反应
0.5不明确的反应、没有清晰界定边界的几乎无法感知的红斑
1具有清晰界定边界的轻度但确定的红斑
2中度的清晰界定的红斑
3强烈红斑、水肿
4大疱或水疱形成
受试者具有在其后背划分的11cmx5cm的两处测试部位。一个部位每天接受一次约2mgcm-2的产品A(表3)，连续4天，而另一部位不处理并作为UV照射对照。将测试部位随机化。
在最后一次施用后约30分钟，将处理后的测试部位和对照部位分别划分为5个亚部位并用受试者预定MED的1、1.5、2、2.5或3倍进行照射。在完成照射2个小时后，以约2mgcm-2将产品A再施用至适当的测试部位，而对照部位不做处理。
在照射后约24小时，使用如上所述的红斑评分等级在视觉上评估测试部位。此外，使用具有60mm镜头的NikonD-90数字式SLR在固定照明下拍摄数码照片。为测定红斑水平，用SmartProbe400色度计(IMSTestingGroup，Milford，CT)在仪器层面上对皮肤颜色进行读取。L*a*b*颜色标记系统的a*值提示在红-绿色轴中的颜色变化。a*值越大，被评估物体更红。因而，a*值用作皮肤表面上发红的量度(红斑)，而增加表明红斑的增加。一式三份做出色度计测量，并将平均值用作数据点。
结果：
所有11名受试者(45±12岁)合格并完成了试验。没有观察到不良事件包括三分或更高的任何红斑得分。他们的MED范围在12.7与48.1mJcm-2之间，平均值为24.1±11.1mJcm-2。
如用1～3的MED在照射后24h通过视觉评测而确定的，与未处理的皮肤部位相比，利用产品A观察到，太阳UV诱发的皮肤红斑的减少高达23％(11名受试者的平均值)(图6)。相似地，如用1～3的MED在照射后24h通过色度计确定的，与未处理的皮肤部位相比，利用产品A测量到a*值的减少高达11％(11名受试者的平均值)(图6)。
对于少数受试者，下背上处理后和未处理的研究部位的照片在图7中示出。照片在固定照明下拍摄。
等效形式
本发明的一个或多个实施方案的具体情况在以上所附描述中给出。尽管与本文所记载的那些相似或等同的任何方法和材料可以在本发明的实践或测试中使用，但现在说明优选的方法和材料。本发明的其他特征、目的和优势将从说明书和权利要求中明确得出。在说明书和所附权利要求中，单数形式包括复数指代物，除非上下文另外明确指出。除非另外限定，本文所用的所有技术和科技用语均具有本发明所属领域中普通技术人员所普遍理解的相同含义。所有在本说明书中引用的专利和出版物物均通过引用的方式并入。
上述说明仅呈现用于示例说明的目的，而不意在将本发明限制于所公开的精确形式，本发明由所附权利要求所限定。

Claims (37)

1.一种抗氧化剂组合物，其包含至少一种局部可接受的硅酮油或非硅油结合有效量的维生素C、维生素E和一种或多种多酚抗氧化剂。
2.权利要求1所述的抗氧化剂组合物，其中所述组合物还包含至少一种另外的抗氧化剂。
3.权利要求2所述的抗氧化剂组合物，其中所述至少一种另外的抗氧化剂是肌酸。
4.权利要求1所述的抗氧化剂组合物，其中所述组合物还包含至少一种具有抗氧化剂性质的低分子量色烷或色烯衍生物。
5.权利要求3所述的抗氧化剂组合物，其中所述组合物还包含至少一种具有抗氧化剂性质的的低分子量色烷或色烯衍生物。
6.权利要求1所述的抗氧化剂组合物，其中维生素C以1～30％的量存在。
7.权利要求1所述的抗氧化剂组合物，其中维生素E以0.1～5％的量存在。
8.权利要求3所述的抗氧化剂组合物，其中肌酸以0.1～5％的量存在。
9.权利要求4所述的抗氧化剂组合物，其中所述至少一种具有抗氧化剂性质的低分子量色烷或色烯衍生物是二甲基甲氧基色原烷醇。
10.权利要求5所述的抗氧化剂组合物，其中所述至少一种具有抗氧化剂性质的低分子量色烷或色烯衍生物是二甲基甲氧基色原烷醇。
11.权利要求9所述的抗氧化剂组合物，其中所述二甲基甲氧基色原烷醇以0.01～1％的量存在。
12.权利要求10所述的抗氧化剂组合物，其中所述二甲基甲氧基色原烷醇以0.01～1％的量存在。
13.权利要求1所述的抗氧化剂组合物，其中所述硅酮油是环戊硅氧烷或环戊硅氧烷与聚硅氧烷-11的组合。
14.权利要求1所述的抗氧化剂组合物，其中所述一种或多种多酚抗氧化剂选自类黄酮；黄酮醇；黄酮；儿茶素；黄烷酮；花青素；异黄酮；来自绿树叶子、奶蓟草、大豆、酿酒葡萄及其种子、阿萨伊浆果、咖啡果、野甘菊、石榴、热带蕨类和姜黄的提取物；以及其任意组合。
15.权利要求14所述的抗氧化剂组合物，其中所述多酚抗氧化剂是表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)。
16.权利要求15所述的抗氧化剂组合物，其中所述表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)以0.01～0.5％的量存在。
17.权利要求1所述的抗氧化剂组合物，其中维生素C以1～30％的量存在，维生素E以0.1～5％的量存在，所述一种或多种多酚抗氧化剂为以0.01～0.5％的量存在的表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)。
18.权利要求17所述的抗氧化剂组合物，其中所述组合物还包含具有抗氧化剂性质的低分子量色烷或色烯衍生物，其中所述具有抗氧化剂性质的低分子量色烷或色烯衍生物是以0.01～0.5％的量存在的二甲基甲氧基色原烷醇。
19.权利要求18所述的抗氧化剂组合物，其中所述组合物还包含以0.1～5％的量存在的肌酸。
20.权利要求17所述的抗氧化剂组合物，其中所述组合物还包含以0.1～5％的量存在的肌酸。
21.权利要求1所述的抗氧化剂组合物，其中所述组合物还包含一种或多种适于局部施用或皮下施用的载体或赋形剂。
22.权利要求1所述的抗氧化剂组合物，其中所述维生素C是微粉化的维生素C。
23.权利要求1所述的抗氧化剂组合物，其中所述组合物基本上无水。
24.权利要求1所述的组合物，其中所述组合物还包含一种或多种另外的活性成分。
25.一种药物组合物，其包含权利要求1所述的组合物和一种或多种药学可接受的载体。
26.一种化妆品组合物，其包含权利要求1所述的组合物和一种或多种化妆上可接受的载体。
27.一种试剂盒，其包含在一个或多个容器中的权利要求25所述的药物组合物和使用说明书。
28.一种试剂盒，其包含一个或多个容器中的权利要求26所述的化妆品组合物和使用说明书。
29.一种治疗、缓解或减轻与自由基相关联的症状、病况、紊乱或疾病的方法，所述方法包括对需要其的患者施用有效量的权利要求1所述的组合物。
30.权利要求29所述的方法，其中所述与自由基相关联的症状、病况、紊乱或疾病选自日光诱发的皮肤损害、皮肤衰老、皮肤炎性疾病或紊乱、皮肤退行性疾病或紊乱以及癌症。
31.权利要求29所述的方法，其中治疗、缓解或减轻症状将自由基中和。
32.权利要求29所述的方法，其中所述方法包括向所述患者重复局部施用所述组合物。
33.权利要求32所述的方法，其中向所述患者至少每日一次或两次地施用所述组合物，持续至少30天。
34.权利要求29所述的方法，其中所述方法包括向所述患者重复皮下施用所述组合物。
35.权利要求34所述的方法，其中向所述患者至少每日一次或两次地施用所述组合物，持续至少30天。
36.一种通过向患者的皮肤施用有效量的权利要求1所述的组合物来改变自由基对所述皮肤的损害的方法。
37.权利要求36所述的方法，其中所述有效量足以治疗、预防或治疗并预防自由基对皮肤的损害。
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