CN104968655A - 杀生物化合物及其使用方法 - Google Patents
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Abstract
具有两种一起共价键接于单一分子中的杀生物活性基团且具有通式(I)的杀生物活性N-卤胺的阳离子类似物。式(I)化合物及其前体可呈溶液形式经由物理涂覆或者共价化学键接而固定至基材上以使表面官能化，或者作为添加剂添加至材料中以赋予其杀生物性。然后，可将包含本发明化合物或前体的杀生物溶液和基材用于使病原性微生物灭活。N-卤胺-L-QUAT(I)，其中：N-卤胺可为环状或无环N-卤胺；L为C1-C6烷基、环状芳族或非芳族环、醚、酮或任何其他有机连接结构，且QUAT具有通式(II)。
Description
发明领域
本发明涉及生物杀伤剂领域，特别地涉及具有杀生物活性的N-卤胺的阳离子类似物。本发明的N-卤胺阳离子类似物包含两种一起共价键接于单一分子中的杀生物活性基团。本发明进一步涉及包含N-卤胺阳离子类似物的组合物以及使用这些化合物和组合物作为杀生物剂的方法。
发明背景
对杀生物化合物持续进行研究以致力于在各种健康和工业应用中遏制和控制传染性病原体的扩散。为此，已开发了以溶液形式使用并将杀生物活性引入材料和涂层中的广谱生物杀伤剂。已研究的两个主要类别的化合物为季铵化合物(QAC)和N-卤胺。
N-卤胺是其中氮上化学键接有氧化性卤素的无机和有机化合物。所述氮-卤键通过胺、亚胺、酰胺或酰亚胺与卤素、次卤酸或次氯酸盐的反应形成。这些N-卤胺化合物的病原性微生物灭活机理是通过直接接触。例如，N-氯胺的细菌杀灭通过两种机理进行。一种机理基于释放出游离氯，另一种机理基于氯直接传递至生物受体。氯可由极性N-Cl键传递至水，从而产生呈+1价氧化态的作为次氯酸或次氯酸根阴离子的氯。在第二种作用模式中，氯直接传递至生物受体，从而形成更热力学稳定的物质。通过使用模型研究以探索一种典型的N-氯胺的杀菌机理，已得出如下结论：3-氯-4,4-二甲基-2-唑烷酮对金黄色葡萄球菌(S.aureus)的杀菌作用实际上是整个N-氯胺分子(而非有限量的离解游离氯)与所述细菌相互作用的结果(Worley等，App Environ Microbiol 54(1988)2583-5)。因此，据信N-氯胺的主要杀生物机理是通过氯传递。一旦卤素耗尽，则N-卤胺具有再生能力。还研究了N-卤胺结构部分与不溶性聚合物的共价连接以制备杀生物材料和涂料。
季铵阳离子(也称为季铵盐、季铵化合物或“季化物”)是其中氮原子上连接有4个有机基团从而产生结构NR4 +的带正电荷离子(阳离子)的铵化合物，其中R为烷基。季铵化合物，特别是包含至少一个具有C8-C18链长的R基团的季铵化合物已显示出具有广谱抗微生物活性。季铵化合物的杀菌作用不同于N-卤胺。季铵化合物的作用模式归因于能量产生酶的失活、蛋白质的变性和细胞膜的破坏。已发现季铵化合物具有弱杀生物性。与N-卤胺相同，已研究了季铵官能团与聚合物的连接以将这些杀生物化合物用于表面活性应用中。
对杀生物性能的需求已导致将N-卤胺和季铵化合物组合至共聚物中。例如，国际公开专利申请WO2007/120173描述了一种具有无规连接在聚硅氧烷共聚物主链上的侧乙内酰脲基团和侧季铵基团的共聚物。其描述了通过将特定比例的季铵基团连接至聚硅氧烷主链上，典型的水不溶性聚硅氧烷N-卤胺聚合物具有水溶性。
对杀生物性能要求的提高以及现有杀生物化合物的细菌抗性的提高使得必须持续努力以寻找新型和强力生物杀伤剂。
出于申请人相信已知信息可能与本发明相关的目的，提供了该背景信息。这并非必然意欲承认或者不应理解为前文的任何信息构成了本发明的现有技术。
发明简述
本发明的示例性实施方案涉及杀生物化合物、组合物及其用途。根据一方面，本发明涉及一种具有通式(I)的杀生物化合物：
N-卤胺-L-QUAT (I)
其中：
N-卤胺可为环状或无环N-卤胺；
L为C1-C6烷基、环状芳族或非芳族环、醚、酮或任何其他有机连接结构，且
QUAT具有通式(II)：
其中：
R1和R2各自独立地为C1-C6烷基；
L2不存在，为C1-C6烷基或
A为R3、N-卤胺或-N+R4R5R6；
R3为C1-C18烷基；
R4和R5各自独立地为C1-C6烷基；
R6为C1-C18烷基或-(CH2)pB；
B为N-卤胺；
n和m各自独立地为1-6，且
p为1-6，
且其中：
当A为R3时，L2不存在，且
当A为N-卤胺或-N+R4R5R6时，L2为C1-C6烷基或
根据另一方面，本发明涉及一种具有通式(VI)的化合物：
其中：
L3为C1-C6烷基；
R31和R32各自独立地为C1-C6烷基；
L4不存在，为C1-C6烷基或
E为R40、-N+R41R42R43或者通式(V)的N-卤胺，其中通式V为：
其中：
R24和R25各自独立地为H、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基，或者R24和R25一起形成＝O；
R26和R27各自独立地为H、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基，或者R26和R27一起形成＝O；
R28和R29各自独立地为H、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基，或者R28和R29一起形成＝O，且
R30为卤素，
且其中：
当R24和R25一起形成＝O时，R26和R27各自独立地为H、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基；
R40为C1-C18烷基；
R41和R42各自独立地为C1-C6烷基；
R43为C1-C18烷基或-(CH2)pM；
M为通式(V)的N-卤胺；
n和m各自独立地为1-6，且
p为1-6，
R33和R34各自独立地为H、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基，或者R33和R34一起形成＝O；
R35和R36各自独立地为H、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基，或者R35和R36一起形成＝O；
R37和R38各自独立地为H、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基，或者R37和R38一起形成＝O，且
R39为卤素，
其中：
当E为R40时，L4不存在，且
当E为通式(V)的N-卤胺或-N+R41R42R43时，L4为C1-C6烷基或且其中：
当R33和R34一起形成＝O时，R35和R36各自独立地为H、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基。
根据另一方面，本发明涉及具有通式I的杀生物化合物的前体，其中各N-卤胺结构部分中的各卤素取代基被氢取代基代替，且其中所述取代基的卤化获得了所述杀生物活性化合物。
根据另一方面，本发明涉及一种包含具有通式I的化合物或其前体的组合物。
根据另一方面，本发明涉及具有通式I的化合物或其前体作为消毒剂的用途。
附图简介
本发明的这些和其他特征在参照附图的下文详述中变得更显而易见。
图1为根据本发明实施方案在基材(a)PET和(b)棉表面上经由“点击(click)”反应固定叠氮基衍生物的示意图；
图2为根据本发明实施方案的(a)PMBAA-接枝-棉(接枝百分率＝1.03％)，(b)未经处理的棉的ATR谱；
图3为根据本发明实施方案的PMBAA-接枝-棉-ADNS在UV光(365nm)下的可视化结果；(a)和(c)为对照试样，(b)和(d)为“点击”试样(照片的放大倍数：(a，b)40倍，(c，d)100倍；和
图4为根据本发明实施方案的阳离子与N-氯胺之间的提高的杀微生物作用。
发明详述
本发明涉及具有杀生物活性的N-卤胺阳离子类似物。本发明的N-卤胺阳离子类似物包含两种一起共价键接于单一分子中的杀生物活性基团。以此方式，本发明的实施方案涉及具有由于两种杀生物活性基团的组合效应而显示出杀生物活性的化合物。
所述杀生物活性基团包含共价键接在一起的结构阳离子和N-卤胺结构部分二者。所述N-卤胺类似物的阳离子结构部分可包括季铵阳离子。在某些实施方案中，所述N-卤胺结构部分可包括无环N-卤胺或环状N-卤胺。在其他示例性实施方案中，所述N-卤胺结构部分为包含通式(I)的环状N-卤胺。根据优选实施方案，所述N-卤胺阳离子类似物为具有杀生物活性的卤化乙内酰脲的阳离子类似物。
在一些实施方案中，所述类似物的杀生物活性由于共价键接的阳离子结构部分而提高。在一些实施方案中，该提高的杀生物活性可为加合的。在其他实施方案中，所述共价键接的阳离子结构部分和N-卤胺结构部分产生了协同增效的杀生物活性。
根据本发明的实施方案，所述化合物为水溶性的且以溶液形式提供杀生物活性。在其他实施方案中，所述化合物可固定至基材上。以此方式，本发明的化合物提供了应用多样性。在某些示例性实施方案中，本发明的化合物可共价键接至基材上以提供共价固定。
根据本发明的实施方案，本发明化合物的杀生物活性是可再生的。根据一些实施方案，所述化合物的杀生物活性来自于与微生物接触时的卤素交换反应，这导致了卤素的消耗。所消耗的卤素可通过卤素处理再生。就此而言，本发明实施方案的化合物是可再补充的。
本发明进一步涉及包含本发明化合物的组合物。该组合物可包含一种或多种具有杀生物活性的N-卤胺阳离子类似物。在一些实施方案中，所述组合物可以以溶液形式提供。
本发明的化合物和组合物可用于各种杀生物处理方法中。在一个实施方案中，可将一种或多种化合物用作表面消毒剂。在其他实施方案中，可将一种或多种化合物用于引入聚合物中以产生可再生的抗菌涂层或表面。因此，本发明的一种或多种化合物在接枝至各种表面或材料之上和之中以提供双重和可再生的抗菌活性中的用途也处于本发明的范围之内。
在一些实施方案中，本发明的化合物和组合物可在较低的活性卤负载量下活化，且可使用稀卤素处理溶液活化。
定义
除非另有定义，否则本文所用的所有技术和科学术语具有与本发明所属技术领域人员通常理解相同的含义。
本文所用的术语“约”是指与给定值偏离约+/-10％。应理解的是，该偏离总是包括在本文所提供的任何给定值内，无论是否明确指出。
本文所用的术语“N-卤胺”是指包含一个或多个通常由化合物的酰亚胺、酰胺或胺基团的卤化而形成的氮-卤共价键的化合物。卤素的存在赋予所述化合物杀生物性。本文所指的N-卤胺包括环状和无环N-卤胺化合物。
术语“卤”或“卤素”本身或者作为其他取代基的一部分具有与本领域技术人员通常理解相同的含义，优选指代氯、溴或碘原子。
术语“季铵阳离子”、“季铵化合物”、“季铵盐”、“QAC”和“季化物”在本发明通篇中可互换地使用，且指代其中氮原子上连接有4个有机基团以产生结构NR4 +的带正电荷离子(阳离子)的铵化合物。
本文所用的术语“生物杀伤剂”意指可杀灭微生物如细菌、酵母和真菌或使其无害化的化学化合物、化学组合物、化学配制剂。
本文所用的术语“活性”是指杀生物活性。
A.阳离子N-卤胺化合物和前体
本发明的化合物具有通式(I)：
N-卤胺-L-QUAT (I)
其中：
N-卤胺可为环状或无环N-卤胺；
L为C1-C6烷基、环状芳族或非芳族环、醚、酮或任何其他有机连接结构，且
QUAT具有通式(II)：
其中：
R1和R2各自独立地为C1-C6烷基；
L2不存在，为C1-C6烷基或
A为R3、N-卤胺或-N+R4R5R6；
R3为C1-C18烷基；
R4和R5各自独立地为C1-C6烷基；
R6为C1-C18烷基或-(CH2)pB；
B为N-卤胺；
n和m各自独立地为1-6，且
p为1-6，
且其中：
当A为R3时，L2不存在，且
当A为N-卤胺或-N+R4R5R6时，L2为C1-C6烷基或
在某些实施方案中，在通式(I)的化合物中，所述N-卤胺为无环N-卤胺。
在某些实施方案中，在通式(I)的化合物中，各N-卤胺独立地为具有通式(III)或通式(IV)的环状N-卤胺：
其中：
Y为CH或N；
Z不存在，为CH2或NR23；
R7为卤素；
R8和R9各自独立地为H、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基，或者R8和R9一起形成＝O；
R10和R11各自独立地为H、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基，或者R10和R11一起形成＝O；且
R12和R13各自独立地为H、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基，或者R12和R13一起形成＝O；且
R23为H或卤素，
其中当Z不存在且R8和R9一起形成＝O时，R12和R13各自独立地为H、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基；
其中：
D为CH或N；
R14为卤素；
R15和R16各自独立地为H、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基，或者R15和R16一起形成＝O；
R17和R18各自独立地为H、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基，或者R17和R18一起形成＝O；
R19和R20各自独立地为H、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基，或者R19和R20一起形成＝O，且
R21和R22各自独立地为H、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基，或者R21和R22一起形成＝O，
其中当R15和R16一起形成＝O时，R17和R18各自独立地为H、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基，且
其中当R21和R22一起形成＝O时，R19和R20各自独立地为H、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基。
在某些实施方案中，在通式(I)的化合物中，各N-卤胺为具有通式(IV)的环状N-卤胺。
在某些实施方案中，在通式(I)的化合物中，各N-卤胺为具有通式(III)的环状N-卤胺。
在某些实施方案中，在通式(I)的化合物中，各N-卤胺为具有通式(III)的环状N-卤胺，其中：
Y为N，且
Z不存在或为NR23。
在某些实施方案中，在通式(I)的化合物中：
R1和R2各自为-CH3，且
各N-卤胺为具有通式(III)的环状N-卤胺，其中：
Y为N，且
Z不存在或为NR23。
在某些实施方案中，在其中各N-卤胺为通式(III)环状N-卤胺的通式(I)化合物中，各环状N-卤胺具有通式(V)：
其中：
R24和R25各自独立地为H、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基，或者R24和R25一起形成＝O；
R26和R27各自独立地为H、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基，或者R26和R27一起形成＝O；
R28和R29各自独立地为H、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基，或者R28和R29一起形成＝O，且
R30为卤素，
且其中：
当R24和R25一起形成＝O时，R26和R27各自独立地为H、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基。
在某些实施方案中，在其中各N-卤胺为通式(III)环状N-卤胺的通式(I)化合物中，各环状N-卤胺具有通式(V)：
其中：
R24和R25各自独立地为H、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基，或者R24和R25一起形成＝O；
R26和R27各自独立地为H、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基，或者R26和R27一起形成＝O；
R28和R29各自独立地为H、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基，或者R28和R29一起形成＝O，且
R30为卤素，
且其中：
当R24和R25一起形成＝O时，R26和R27各自独立地为H、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基；
且在通式I中，L为C1-C6烷基。
在某些实施方案中，通式(I)的化合物具有通式(VI)：
其中：
L3为C1-C6烷基；
R31和R32各自独立地为C1-C6烷基；
L4不存在，为C1-C6烷基或
E为R40、通式(V)的N-卤胺或-N+R41R42R43；
R40为C1-C18烷基；
R41和R42各自独立地为C1-C6烷基；
R43为C1-C18烷基或-(CH2)pM；
M为通式(V)的N-卤胺；
n和m各自独立地为1-6，且
p为1-6，
R33和R34各自独立地为H、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基，或者R33和R34一起形成＝O；
R35和R36各自独立地为H、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基，或者R35和R36一起形成＝O；
R37和R38各自独立地为H、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基，或者R37和R38一起形成＝O，且
R39为卤素，
其中：
当E为R40时，L4不存在，且
当E为通式(V)的N-卤胺或-N+R41R42R43时，L4为C1-C6烷基或且其中：
当R33和R34一起形成＝O时，R35和R36各自独立地为H、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基；
在某些实施方案中，在通式(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)的任一个中，当存在时，各卤素为-Cl或-Br或-I。
在某些实施方案中，在通式(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)的任一个中，n和m各自独立地为1-4。
在某些实施方案中，在通式(VI)的化合物中：
R33和R34各自独立地为H或C1-C4烷基，或者R33和R34一起形成＝O；
R35和R36各自独立地为H或C1-C4烷基，或者R35和R36一起形成＝O，且
R37和R38各自独立地为H或C1-C4烷基，或者R37和R38一起形成＝O。
在某些实施方案中，在通式(VI)的化合物中：
当存在时，R31和R32，以及R41和R42各自为-CH3。
在某些实施方案中，在通式(VI)的化合物中：
当存在时，R31和R32，以及R41和R42各自为-CH3；
R33和R34各自独立地为H或-CH3，或者R33和R34一起形成＝O；
R35和R36各自独立地为H或-CH3，或者R35和R36一起形成＝O，且
R37和R38各自独立地为H或-CH3，或者R37和R38一起形成＝O。
在某些实施方案中，在通式(VI)的化合物中：
R33和R34一起形成＝O；
R35和R36各自独立地为H或C1-C4烷基，且
R37和R38一起形成＝O。
在某些实施方案中，在通式(VI)的化合物中：
R33和R34各自独立地为H或C1-C4烷基；
R35和R36一起形成＝O，且
R37和R38一起形成＝O。
在某些实施方案中，在通式(VI)的化合物中：
R33和R34各自独立地为H或C1-C4烷基；
R35和R36一起形成＝O，且
R37和R38各自独立地为H或C1-C4烷基。
在某些实施方案中，在通式(VI)的化合物中：
R33和R34一起形成＝O；
R35和R36各自独立地为H或C1-C4烷基，且
R37和R38各自独立地为H或C1-C4烷基。
在某些实施方案中，在通式(VI)的化合物中：
R33和R34各自独立地为H或C1-C4烷基；
R35和R36各自独立地为H或C1-C4烷基，且
R37和R38一起形成＝O。
在某些实施方案中，在涉及通式(VI)的前述实施方案的任一项中：R31和R32各自为-CH3。
在某些实施方案中，在涉及通式(VI)的前述实施方案的任一项中，各卤素为-Cl或-Br。
某些实施方案涉及由式I所定义的阳离子N-卤胺化合物的前体，其可卤化以制备上述阳离子N-卤胺化合物。因此，某些实施方案涉及具有上述实施方案中任一项所述结构的前体化合物，其中在各N-卤胺结构部分中，各卤素取代基被氢取代基替代。
在某些实施方案中，所述前体具有通式(VII)：
其中：
L5为C1-C6烷基；
R44和R45各自独立地为C1-C6烷基；
L6不存在，为C1-C6烷基或
G为R52，其中各卤素取代基被氢取代基替代的通式(V)的N-卤胺前体，或-N+R53R54R55；
R52为C1-C18烷基；
R53和R54各自独立地为C1-C6烷基；
R55为C1-C18烷基或-(CH2)pJ；
J为包含替代各卤素取代基的氢取代基的通式(V)的N-卤胺前体；
n和m各自为0-6，且
p为1-6，
R46和R47各自独立地为H、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基，或者R46和R47一起形成＝O；
R48和R49各自独立地为H、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基，或者R48和R49一起形成＝O；
R50和R51各自独立地为H、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基，或者R50和R51一起形成＝O，且
其中：
当G为R52时，L6不存在，且
当G为N-卤胺前体或-N+R53R54R55时，L6为C1-C6烷基或
且其中：
当R46和R47一起形成＝O时，R48和R49各自独立地为H、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基。
在某些实施方案中，所述化合物或前体选自具有通式(VIII)、(IX)或(X)的化合物：
其中：
X为H、Cl或Br；
n为1或2；
R’为C1-C12烷基，且
R”为C1-C6烷基。
其中：
X为H、Cl或Br，且
R’为C1-C12烷基。
其中：
X为H、Cl或Br；
R’为C1-C12烷基，且
R”为C1-C6烷基。
在某些实施方案中，使前述实施方案中任一项的化合物或前体衍生化从而允许所述化合物或前体连接至其他化合物、表面、基材或聚合物。
在其他实施方案中，使本发明化合物或前体衍生化以包含叠氮结构部分或炔基从而允许其通过“点击”化学连接至其他化合物、表面、基材或聚合物。
在其他实施方案中，使与通式(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)的任一个中的季铵中心连接的一个或多个烷基衍生化从而包含端叠氮或炔基结构部分。
在某些实施方案中，所述化合物和前体或其衍生物选自化合物1-42：
在某些实施方案中，所述阳离子N-卤胺化合物或前体呈可药用盐的形式。本文所用的术语“可药用盐”是指对活生物体基本上无毒的本文所述化合物的盐。典型的可药用盐包括通过本发明化合物与可药用无机或有机酸或有机或无机碱的反应制备的那些盐。该盐称为酸加成盐和碱加成盐。
本领域技术人员应理解的是构成可药用盐一部分的具体抗衡离子通常不具有关键性质，只要所述盐总体上为可药用的且只要所述抗衡离子不导致所述盐总体上具有不希望的品质。在某些实施方案中，所述抗衡离子为卤离子，例如Cl-或Br-。
B.制备阳离子N-卤胺化合物和前体
本发明的阳离子N-卤胺化合物和前体可通过本领域技术人员所已知的标准技术合成，例如如本文所提供的实施例所例示。在某些实施方案中，合成路径包括一个或多个点击化学步骤。
在某些实施方案中，本发明的阳离子N-氯胺化合物及其前体可通过N-氯胺前体与经取代的叔胺根据下述一般合成方案反应制备：
C.测试阳离子N-卤胺化合物的杀生物活性
杀生物活性
如本文所述，意欲用作抗微生物剂(或生物杀伤剂)的式I化合物对微生物具有杀生物活性。此外，在本发明的某些实施方案中，当与各官能团(即，分别为N-卤胺和QUAT)的杀生物活性相比，式I化合物可显示出提高的杀生物活性。在本发明的其他实施方案中，式I化合物可显示出为各官能团(即，分别为N-卤胺和QUAT)的生物活性加合的经提高的杀生物活性。在本发明的其他实施方案中，式I化合物可显示出共价键接的官能团(即，分别为N-卤胺和QUAT)之间的协同增效杀生物活性。
在其他实施方案中，式I化合物可显示出与非离子或阴离子N-卤胺基生物杀伤剂相比为提高的杀生物活性。
式I化合物的杀生物活性可使用本领域已知的标准技术测试。类似地，式I化合物的提高的杀生物活性可使用标准技术测试。测试式I化合物的示例性方法在本文所包括的实施例中提供。本领域技术人员理解测试所述化合物的其他方法是本领域所已知的且还适于测试本发明的化合物。
一般而言，所述测试方法包括使所选的细菌菌株悬浮液暴露于所述化合物或组合物中达选定的时间(例如，约1-90分钟)且使用标准平板接种技术测定细菌减少百分率。
所有对游离卤素如游离氯或结合卤素如N-卤代咪唑烷酮、N-卤代乙内酰脲、N-卤代唑烷酮、N-卤代异氰脲酸酯等消毒敏感的微生物也对本发明杀生物化合物的消毒敏感。该类微生物包括例如细菌、原生动物、真菌、病毒和藻类。例如，本发明的阳离子N-卤胺化合物可对如下具有杀生物活性：例如细菌属葡萄球菌属(Staphylococcus)、假单胞菌属(Pseudomonas)、埃希氏菌属(Escherichia)、沙门菌属(Salmonella)、志贺氏菌属(Shigella)、军团菌(Legionella)、甲基杆菌(Methylobacterium)、克雷伯菌属(Klebsiella)和芽孢杆菌属(Bacillus)；真菌属假丝酵母菌属(Candida)、红酵母属(Rhodoturula)和霉菌如霉；原生动物属贾第鞭毛虫(Giardia)、内阿米巴属(Entamoeba)和隐孢子虫(Cryptosporidium)；病毒脊髓灰质炎病毒(poliovirus)、轮状病毒(rotavirus)、艾滋病病毒(HIV)和疱疹病毒(herpesvirus)；和藻属鱼腥藻(Anabaena)、颤藻(Oscillatoria)和小球藻(Chlorella)。在某些实施方案中，本发明的杀生物化合物可对抗生素耐受性微生物菌株具有杀生物活性。
卤化/活化效率
如本文所述，本发明的阳离子N-卤胺化合物由于N-卤胺官能团的失活变得杀生物无效。根据本发明的实施方案，N-卤胺官能团可通过用卤素溶液处理而补充或再生。在其他实施方案中，本发明设想将所述阳离子N-卤胺化合物用于组合物中。特别地，本发明的实施方案包括将所述阳离子N-卤胺化合物的无活性前体固定至基材表面上以用卤素处理溶液活化。
在一些应用中，可能希望能用低浓度卤素活化杀生物化合物，从而使得可由于该卤化处理所导致的任何环境或毒性作用最小化。在某些实施方案中，式I化合物的杀生物活性可使用稀卤化溶液活化。在其他实施方案中，式I化合物的杀生物活性可使用具有较低有效氯浓度的卤化溶液活化。在某些实施方案中，有效氯浓度可为约10-约300ppm。
根据一些实施方案，与使用稀卤化溶液(即，具有较低的有效卤浓度，例如约10-300ppm有效卤素)活化的类似非离子N-卤胺相比，可在固定有式I化合物的表面上获得较高量的活性氯负载量。在其他实施方案中，式I化合物的杀生物活性可在比类似的非离子N-卤胺化合物更低的活性卤负载量下活化。换言之，在某些实施方案中，与固定有具有相同活性卤负载水平的类似非离子N-卤胺化合物的表面相比，固定有式I化合物的表面可显示出更强的抗微生物活性。在其他实施方案中，式I化合物的卤化和活化速率可比类似的非离子或阴离子N-卤胺化合物更快。
卤化活化的效率可使用本领域已知的标准技术测试。测试卤化效率的示例性方法在本文所包括的实施例中提供。本领域技术人员理解测试所述化合物的其他方法是本领域所已知的且还适于测试本发明的化合物。
D.阳离子N-卤胺化合物和前体的用途
本发明的阳离子N-卤胺化合物和前体可作为生物杀伤剂用于各种应用中。例如，在水处理应用、食品应用、医药保健应用等中。
在一些实施方案中，所述阳离子N-卤胺化合物和前体可以以溶液形式作为表面消毒剂使用。在其他实施方案中，本发明的阳离子N-卤胺化合物和/或前体可作为杀生物处理用于消毒剂应用中。在其他实施方案中，所述阳离子N-卤胺化合物和前体可连接或插入聚合物主链上以用作抗微生物聚合物。以此方式，本发明的阳离子N-卤胺化合物和前体可用于使基材生物官能化，由此抑制或降低微生物在基材表面上的生长能力。在一些实施方案中，本发明的阳离子N-卤胺化合物和前体可经由物理涂覆或化学共价键接固定至基材上以官能化表面，或者作为添加剂加入材料中以赋予其杀生物性。
在一个实施方案中，例如可将本发明的前体生物杀伤剂引入使用本领域所已知的纤维纺丝技术纺丝的热塑性纤维(例如聚丙烯和聚酯)的壳或核中。然后可将引入纤维壳或核中的所述前体生物杀伤剂氯化以活化由此形成的纤维表面上的抗菌活性。
在某些实施方案中，本发明的阳离子N-卤胺化合物和/或前体的杀生物活性可通过所述化合物和/或前体的可逆氯化和脱氯而可逆。以此方式，某些实施方案包括本发明的阳离子N-卤胺化合物和/或前体在形成可再生抗菌表面中的用途。
可固定本发明阳离子N-卤胺化合物和/或前体的示例性基材包括保护性覆层和材料如纤维、膜、泡沫等。在一个实施方案中，本发明的阳离子N-卤胺化合物和/或前体可固定至纺织或针织织物上。所述纺织织物可包含天然纤维如棉、大麻、亚麻等及其混合物。或者，所述纺织织物可包含合成纤维如聚合物，包括PET(聚对苯二甲酸乙二醇酯)、(NOMEX为Dr.Pychlau GmbH的注册商标，Freiburg，德意志联邦共和国)、(KEVLAR为E.I.Du Pont de Nemours & Co.的注册商标，Wilmington，DE，美国)等及其混合物。或者，所述纺织织物可包含天然纤维和合成纤维的混合物。
阳离子N-卤胺化合物和前体的衍生物
本发明的阳离子N-卤胺化合物和/或前体可通过本领域所已知的将阳离子N-卤胺化合物和/或前体共价连接至基材上的化学接枝技术引入聚合物基材中。用于将本发明的阳离子N-卤胺化合物和/或前体固定至化学惰性的聚合物基材表面上的一个策略是使用“点击”化学，其中可将叠氮分子“点击”至聚合物基材上的带炔基(“可点击”)的柄(handle)上，从而引入生物官能团(例如参见Li等，Polymer 53(2012)67-78)。
以类似方式，可通过使用“点击”化学使本发明的化合物和/或前体连接至其他化合物上以生成其他类似物。在一个实施方案中，可将本发明的化合物和/或前体“点击”至一种或多种化合物上以生成支化类似物(例如参见实施例23)。
某些实施方案涉及经衍生化以允许所述阳离子N-卤胺化合物或前体与其他化合物、表面、基材或聚合物连接的上述阳离子N-卤胺化合物或前体。根据一个实施方案，对所述阳离子N-卤胺化合物或前体进行改性以引入一个或多个叠氮基，从而允许所述阳离子N-卤胺化合物或前体与其他化合物、表面、基材或聚合物连接。
在一些实施方案中，使所述阳离子N-卤胺化合物或前体衍生化以包含一个或多个叠氮结构部分或者一个或多个炔基，从而允许通过“点击”化学连接至一种或多种化合物、表面、基材或聚合物上。以此方式，可将本发明的阳离子N-卤胺化合物或前体“点击”至基材表面或者“点击”至一种或多种化合物。因此，在上述通式(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)或(X)的任一个中，可通过本领域已知的标准技术使与季铵中心连接的一个或多个烷基衍生化以包含端叠氮或炔基结构部分。在一个实施方案中，在具有上述通式(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)或(X)的阳离子N-卤胺化合物或前体中，使与季铵中心连接的一个或多个烷基衍生化以包含端叠氮结构部分。在其他实施方案中，在具有上述通式(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)或(X)的阳离子N-卤胺化合物或前体中，使与季铵中心连接的一个或多个烷基衍生化以包含端炔基结构部分。
在某些实施方案中，本发明的阳离子N-卤胺化合物和前体的衍生物选自：
制备阳离子N-卤胺化合物和前体的衍生物
本发明阳离子N-卤胺化合物或前体的化学改性以引入叠氮基或炔基可通过本领域已知的若干一般合成方法实现。
在一些实施方案中，所述N-卤胺或其未卤化前体为叠氮衍生物的端结构部分。在另一实施方案中，阳离子中心桥接所述叠氮衍生物(即N-卤胺或其未卤化前体)的两个端官能团和叠氮基。
在其他实施方案中，所述N-卤胺或其未卤化前体为炔基衍生物的端结构部分。在另一实施方案中，所述阳离子中心桥接炔基衍生物(即N-卤胺或其未卤化前体)的两个端官能团和炔基。
衍生物在基材上的固定
本发明的衍生物可连接至基材表面。在一些实施方案中，所述衍生物包含叠氮基或炔基，其与存在于基材表面上的相应炔基或叠氮基柄发生“点击”连接反应。在该实施方案中，所述基材表面可使用本领域已知的方法改性(例如参见Li等，Polymer 53(2012)67-78)从而生成包含带炔基或叠氮基(“可点击”)的柄的基材平台。在一个实施方案中，可对所述基材平台进行改性以包含带炔基的柄。
如本领域所已知的那样，包含带炔基的柄的基材平台可通过在所述基材表面上形成互穿网络而形成。例如，所述基材可为半结晶热塑性聚合物基材如PET，或天然纤维如棉。根据已知方法，可使单体N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)丙烯酰胺(MBAA)与N,N’-亚甲基双丙烯酰胺(MBA，交联剂)在PET的溶胀表面或棉表面中共聚，从而形成表面互穿网络(IPN)，由此获得带有炔基的PET基材(PMBAA-PET)(图1)。
根据本发明的实施方案，可将本发明的衍生化阳离子N-卤胺化合物或前体连接至包含带炔基或叠氮基的柄的基材平台的表面上。具体而言，根据一个实施方案，本发明的阳离子N-卤胺化合物或前体的叠氮基衍生物可与带炔基的基材发生“点击”反应，从而将所述阳离子N-卤胺化合物或其前体固定至所述基材表面上(图1)。
在一些实施方案中，将本发明的未卤化(未活化)前体连接至基材表面，然后通过卤化该前体而活化。因此，一旦固定至表面上，则由于卤化(杀生物活性)和脱卤化(细菌杀灭性)是可逆的而可获得可再补充的自消毒性能。本发明的固定化前体的卤化可通过本领域已知的处理方法实现。例如，通过用卤溶液喷雾、浸泡、浸没、清洗。在一个实施方案中，所述固定化前体可通过氯化、溴化或碘化而活化。在另一实施方案中，杀生物功能通过氯化而活化。
在某些实施方案中，本发明的固定化前体可使用稀卤化溶液而活化。例如，可使用NaClO氯化溶液来活化含N-氯胺前体的本发明化合物的。用于活化所述固定化前体的卤化溶液的合适浓度取决于处理时间、所处理的具体基材和具体前体。在某些实施方案中，所述卤化溶液具有至少约2ppm、5ppm、10ppm、25ppm、30ppm、35ppm、40ppm、45ppm、50ppm、75ppm、100ppm、150ppm、200ppm、250ppm、300ppm、350ppm、400ppm、450ppm、500ppm、750ppm、1000ppm、1250ppm、1500ppm、1750ppm、2000ppm、2250ppm或2500ppm的有效卤浓度。
在某些实施方案中，所述卤化溶液为具有至少约2ppm有效氯、5ppm有效氯、10ppm有效氯、25ppm有效氯、30ppm有效氯、35ppm有效氯、40ppm有效氯、45ppm有效氯、50ppm、500ppm、1000ppm、1500ppm或2500ppm有效氯的NaClO氯化溶液。
为了活化所述前体，所用的卤化溶液必须将所述前体转化为其活化卤化形式，从而在短时间内在表面上获得足够的活性卤负载量。在一些实施方案中，本发明的前体可在约1分钟、约5分钟、约10分钟、约15分钟、约20分钟、约25分钟或约30分钟内活化。
在某些实施方案中，所述卤化溶液在较低的有效卤浓度下获得了固定有前体的基材的活性卤负载。在一些实施方案中，活性卤负载量可在约10ppm、20ppm、30ppm、40ppm、50ppm、100ppm、75ppm、100ppm、150ppm或200ppm的有效卤浓度下获得。
在一个实施方案中，所述固定有前体的基材可通过使用具有约10ppm、25ppm、40ppm、50ppm、100ppm、75ppm、100ppm、150ppm或200ppm低效氯浓度的卤化溶液如NaClO氯化溶液而负载约35-约76ppm的活性氯。
可设想的是就本发明的任何方法或组合物而言，可实施本文所述的任何实施方案，反之亦然。此外，本发明的组合物和成套包装可用于实现本发明的方法。
为了更好地理解本文所述的发明，给出了下文实施例。应理解的是这些实施例旨在描述本发明的示例性实施方案，而并非意欲以任何方式限制本发明的范围。
为了更好地理解本文所述的发明，给出了下文实施例。应理解的是这些实施例旨在描述本发明的示例性实施方案，而并非意欲以任何方式限制本发明的范围。
实施例
制备化合物：
根据通用方案，例如下文所示的合成方案制备式I的示例性化合物，其中使乙内酰脲胺与三甲胺反应：
实施例1：制备前体1
在室温下，向处于EtOH(5mL)中的溴化物A(1.0g，4.0mmol)的溶液中添加含水二甲胺(2.2ml，24重量％，8.0mmol)。将所得溶液在真空下加热而回流过夜。移除溶剂和过量二甲胺，从而获得溴-季铵盐，将其溶于最低量的水中并缓慢通过阴离子交换树脂(Amberlite R IRA-900，Cl-)，从而获得白色固体状1(Cl-形式，0.94g，90％)。
1：1HNMR(D2O，300MHz，δ)3.61(t，J＝6.9Hz，2H；-CH 2 CH2CH2N+)，3.38(t，J＝8.4Hz，2H；-CH2CH2CH 2 N+)，3.14(s，9H；-N+(CH 3 )3)，2.10-2.20(m，2H；-CH2CH 2 CH2N+)，1.44(s，6H；(CH 3 )2C-)；13CNMR(D2O，75MHz，δ)185.6(1’-C＝O)，162.1(3’-C＝O)，68.8(-CH2CH2 CH2N+)，64.2(CH3 C-)，57.9(N+ CH3)，40.4(-CH2CH2CH2N+)，28.4(CH3-C)，26.7(-CH2 CH2CH2N+)；HRMS(MALDI-TOF)m/z：[M-Cl]+C11H22N3O2的计算值228.1707；实测值228.1704。
实施例2：制备化合物2
将前体1悬浮于t-BuOH(8ml)中，随后添加H2O(2ml)以制备澄清溶液。然后，将过量次氯酸叔丁酯(3～4当量)添加至所述溶液中，并连续搅拌所述混合物过夜。在真空下移除过量次氯酸叔丁酯和溶剂，从而定量获得白色固体状最终氯化的2。
2：1HNMR(D2O，300MHz，δ)3.69(t，J＝6.9Hz，2H；-CH 2 CH2CH2N+)，3.43-3.38(m，2H；-CH2CH2CH 2 N+)，3.15(s，9H；-N+CH3)，2.22-2.12(m，2H；-CH2CH 2 CH2N+)，1.51(s，6H；(CH 3 ) 2 C)；13CNMR(CDCl3，75MHz，δ)181.8(1’-C＝O)，160.4(3’-C＝O)，71.3(-CH2CH2 CH2N+)，68.7(CH3 C)，58.0(N+ CH3)，41.6(-CH2CH2CH2N+)，26.6(CH3-C)，25.9(-CH2 CH2CH2N+)；HRMS(MALDI-TOF)m/z：[M-2NH4+H]+C8H16N2O5P计算值251.0791；实测值251.0789。
实施例3：制备衍生物29
向处于MeCN(15ml)中的溴化物A(1.48g，5.9mmol)的溶液中添加B(0.71g，6.2mmol)，并将所得溶液加热回流14小时。在真空下移除溶剂和过量B，从而获得粗29(Br-形式)，将其溶于最低体积的水中并通过离子交换树脂(Amberlite R IRA-900，Cl-)从而获得白色固体状29(Cl-形式，1.87g，99％)。
29：1H NMR(DMSO-d6，300MHz，δ)3.79(t，J＝4.8Hz，2H；-CH 2 CH2CH2N+)，3.39(t，J＝5.3Hz，2H；-N+CH 2 CH2N3)，3.27(t，J＝6.6Hz，2H；-N+CH2CH 2 N3)，3.19(t，J＝8.1Hz，2H；-CH2CH2CH 2 N+)，2.93(s，6H；-N(CH 3 )2)，1.77-1.86(m，2H；-CH2CH 2 CH2N+)，1.17(s，6H；C(CH 3 )2)；13C NMR(DMSO-d6，75MHz，δ)177.4(1'-C＝O)，155.0(3'-C＝O)，61.4(N+ CH2CH2N3)，61.2(CH3 C)，57.8(N+ CH3)，50.5(-CH2CH2 CH2N+)，44.0(N+CH2 CH2N3)，34.8(-CH2CH2CH2N+)，24.5(CH3C-)，21.3(-CH2 CH2CH2N+)；HRMS(MALDI-TOF)m/z：[M-Cl]+C12H23N6O2计算值283.1877；实测值283.1865。
实施例4：制备衍生物30
在室温下向处于DMF(15ml)中的月桂基溴(1.49g，6.0mmol)的溶液中添加2-叠氮基乙胺(0.54g，6.27mmol)和无水K2CO3(2.5g，18mmol)。将所述悬浮液在搅拌下在70℃下保持14小时，然后真空移除溶剂。将残留物在EtOAc和H2O之间分配，浓缩有机层从而制得粗化合物，将其进一步通过柱层析法(EtOAc/己烷＝1:1)提纯，从而获得无色油状C(0.92g，60％)。
C：1H NMR(CDCl3，300MHz，δ)3.44(t，J＝6.0Hz，2H；-NHCH2 CH 2 N3)，2.81(t，J＝6.0Hz，2H；-NHCH 2 CH2N3)，2.63(t，J＝7.2Hz，2H；-CH2 CH 2 NHCH2CH2N3)，1.52-1.48(m，2H；-CH 2 CH2NHCH2CH2N3)，1.30-1.27(m，18H；月桂基链)，0.90(t，J＝6.6Hz，2H；CH 3 CH2CH2-)；13CNMR(CDCl3，75MHz)δ51.5(-NHCH2 CH2N3)，49.7(-NHCH2CH2N3)，48.6，(-CH2 CH2NHCH2CH2N3)31.9(-CH2CH2NHCH2CH2N3)，30.1，29.7，29.6，29.5，27.3，22.7(30.1-22.7属于月桂基链的碳)，14.1(-CH3CH2CH2-)；HRMS(MALDI-TOF)m/z：[M+H]+C14H31N4计算值255.2548；实测值255.2540。
在室温下向处于DMF(10ml)中的溴化物A(0.97g，3.9mmol)的溶液中添加1(1.0g，3.9mmol)和无水K2CO3(1.6g，12mmol)。将所述悬浮液在搅拌下在70℃下保持14小时，然后真空移除DMF并添加H2O(30mL)和EtOAc(30mL)。浓缩有机层，从而获得粗化合物，将其进一步通过用MeOH/CHCl3(1:20)洗脱的柱层析法提纯，从而获得浅黄色油状D(1.2g，72％)。在室温下将化合物D直接与处于20ml CH3CN中的过量MeI(0.6ml，9.6mmol)混合。将所得溶液连续搅拌10小时，然后真空移除溶剂从而获得粗化合物，将其在用MeOH/CHCl3(1:4)洗脱的柱层析上提纯，从而获得最终的铵盐30(1.4g，88％)。
30：1H NMR(CDCl3，300MHz，δ)7.11(s，1H；-NH)，4.13(t，J＝4.8Hz，2H；N+CH 2 CH2N3)，3.88(t，J＝4.8Hz，2H；N+CH2CH 2 N3)，3.71-3.67(m，4H；NCH 2 CH2CH2N+和CH2CH2CH 2 N+)，3.51-3.46(m，2H；-CH2CH2CH 2 N+)，3.40(s，3H；-N+(CH 3 )2)，2.26(t，J＝7.0Hz，2H；N+CH2CH 2 CH2-)，1.76-1.48(m，2H；-CH2CH 2 CH2N+)，1.30-1.27(m，18H；月桂基链)，0.90(t，J＝6.6Hz，2H；CH 3 CH2CH2-)；13C NMR(CDCl3，75MHz，δ)177.2(1'-C＝O)，156.0(3'-C＝O)，61.2(-CH2CH2 CH2N+)，61.0(CH3 C)，51.5(N+ CH3C11H23)，49.7(-N+ CH2CH2N3)，48.6(N+CH2 CH2N3)，34.9(NCH2CH2CH2N+)，30.1，29.7，29.6，29.5，27.3，22.7(30.1-22.7，月桂基链的CH2)，14.1(月桂基链的CH3)；HRMS(MALDI-TOF)m/z：[M-I]+C23H45N6O2的计算值437.3600；实测值437.3651。
实施例5：制备前体19
在室温下向处于CH3OH(30ml，含有3ml H2O)中的N-(3-(4,4-二甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)丙基)-N,N-二甲基丙-2-炔-1-溴化铵(E，1.90g，5.7mmol)的溶液中添加另一叠氮基前体2-叠氮基-N,N,N-三甲基氯化乙铵(0.94g，5.7mmol)。添加催化剂CuSO4(1M，0.57mL)和铜粉(2.55g，40mmol)以引发点击反应。将悬浮液在搅拌在室温下保持24小时，然后过滤固体。将滤液施加至快速硅胶柱上以提纯产物19。当使用处于DCM中的80～90％MeOH作为洗脱溶剂时，获得产物(1.7g，60％)。在氯化前将该化合物转化成其Cl-形式。
E：1H NMR(D2O，300MHz，δ)4.29(s，2H)，3.64(t，J＝5.6Hz，2H)，3.47-3.53(m，2H)，3.21(s，6H)，2.14-2.21(m，2H)，1.46(s，6H)；13C NMR(D2O，75MHz，δ)180.6，157.7，70.3，61.1，59.2，54.1，50.7，48.9，35.2，23.4，21.4；HRMS(MALDI-TOF)m/z：尚未测定。
19：1H NMR(D2O，300MHz，δ)8.53(s，1H)，5.15(t，J＝6.1Hz，2H)，4.74(m，2H)，4.10(t，J＝6.2Hz，2H)，3.63(t，J＝6.3Hz，2H)，3.22-3.33(m，2H)，3.27(s，9H)，3.16(s，6H)，2.24-2.29(m，2H)，1.45(s，6H)；13C NMR(D2O，75MHz，δ)和HRMS(MALDI-TOF)m/z：尚未测定。
实施例6：制备前体15
上述点击反应使用Cu2+/Cu粉(9:1MeOH/H2O)催化体系进行。(方案121208)
15：1H NMR(D2O，300MHz，δ)8.59(s，1H)，5.15(t，J＝6.3Hz，2H)，4.76(m，2H)，4.09(t，J＝6.3Hz，2H)，3.63(t，J＝6.3Hz，2H)，3.49-3.54(m，2H)，3.22-3.34(m，2H)，3.26(s，6H)，3.18(s，6H)，2.26-2.31(m，2H)，1.81(m，2H)，1.46(s，6H)，1.30-1.37(m，18H)，0.90(t，J＝6.3Hz，3H)；13C NMR(D2O，75MHz，δ)180.2，157.0，135.7，129.6，65.3，59.1，51.2，50.7，48.9，44.1，35.3，31.6，29.2，29.1，28.9，28.6，25.7，23.6，22.3，22.2，21.6，13.7；HRMS(MALDI-TOF)m/z：尚未测定。
实施例7：制备前体5和化合物6
将1.68g(7.89mmol)化合物1与1.95g溴己烷(1.5当量)混合并溶于40mlCH3CN中。在搅拌下将所得溶液加热以温和回流24小时。在反应结束之后，借助旋转蒸发器移除溶剂，将残留物通过柱层析法(MeOH/CH2Cl2，1:3)提纯，从而获得溴-季铵盐，将其溶于最低量的水中并缓慢通过阴离子交换树脂(Amberlite R IRA-900，Cl-)，从而获得白色固体状5。
5：1H NMR(D2O，300MHz，δ)3.62(t，J＝6.6Hz，2H)，3.28-3.37(m，4H)，3.09(s，6H)，2.09-2.17(m，2H)，1.70-1.75(m，2H)，1.45(s，6H)，1.35-1.40(m，6H)，0.90(t，J＝6.4Hz，3H)；13C NMR(D2O，75MHz，δ)180.6，157.1，64.1，60.7，59.2，50.9，35.4，30.4，25.0，23.5，21.8，21.6，21.2，13.2。
向t-BuOH和水溶液(t-BuOH:H2O，4:1，v/v)中添加未氯化的前体5。随后向所得溶液中添加过量的次氯酸叔丁酯(3-4当量)并将其搅拌过夜。真空移除过量的次氯酸叔丁酯和溶剂并获得白色或黄色固体状的相应氯化化合物6。
6：1H NMR(D2O，300MHz，δ)3.71(t，J＝6.4Hz，2H)，3.29-3.38(m，4H)，3.09(s，6H)，2.09-2.18(m，2H)，1.71-1.76(m，2H)，1.53(s，6H)，1.35-1.41(m，6H)，0.91(t，J＝6.5Hz，3H)；13C NMR(D2O，75MHz，δ)176.8，155.4，66.3，64.2，60.6，50.8，36.6，30.4，29.6，25.0，21.7，21.1，21.0，13.2。
实施例8：制备前体37
在室温下向处于CH3OH(30ml，含有3ml H2O)中的E(1.61g，4.8mmol)溶液中添加F(1.30g，4.8mmol)。添加点击催化剂CuSO4(1M，0.48mL)和铜粉(2.15g，33mmol)以引发连接反应。将所述悬浮液在搅拌下在室温下保持24小时，然后过滤固体。将滤液施加至快速硅胶柱上以提纯产物。当使用处于DCM中的60～70％MeOH作为洗脱溶剂时，获得产物37(1.75g，60％)。在氯化前将该化合物转化成其Cl-形式。
F：1H NMR(D2O，300MHz，δ)3.95(t，J＝5.0Hz，2H)，3.57(t，J＝5.6Hz，2H)，3.38(t，J＝7.9Hz，2H)，3.14(s，6H)，1.77-1.82(m，2H)，1.33-1.36(m，6H)，0.90(t，J＝6.5Hz，3H)；13C NMR(D2O，75MHz，δ)65.4，61.8，51.1，44.5，30.4，25.1，21.8，21.7，13.2；HRMS(MALDI-TOF)m/z：尚未测定。
37：1H NMR(D2O，300MHz，δ)8.55(s，1H)，5.13(t，J＝6.3Hz，2H)，4.74(m，2H)，4.05(t，J＝6.5Hz，2H)，3.63(t，J＝6.2Hz，2H)，3.32-3.45(m，4H)，3.22(s，6H)，3.16(s，6H)，2.24-2.30(m，2H)，1.75(m，2H)，1.45(s，6H)，1.33(m，6H)，0.89(t，J＝6.0Hz，3H)；13C NMR(D2O，75MHz，δ)180.6，157.1，135.7，129.5，65.3，61.3，59.2，51.2，50.6，48.9，44.1，35.3，30.4，25.0，23.5，21.9，21.7，21.5，13.2；HRMS(MALDI-TOF)m/z：尚未测定。
实施例9：制备衍生物39
向处于MeCN(15ml)中的溴化物A(1.48g，5.9mmol)的溶液中添加N,N-二甲基丙-2-炔-1-胺(0.49g，5.9mmol)，并将所得溶液加热回流14小时。真空移除溶剂，从而获得产物39(Br-形式，>98％)，其可通过快速层析法进一步提纯或者直接用于下一步骤。
39：1H NMR(D2O，300MHz，δ)4.29(s，2H)，3.64(t，J＝5.6Hz，2H)，3.47-3.53(m，2H)，3.21(s，6H)，2.14-2.21(m，2H)，1.46(s，6H)；13C NMR(D2O，75MHz，δ)180.6，157.7，70.3，61.1，59.2，54.1，50.7，48.9，35.2，23.4，21.4；HRMS(MALDI-TOF)m/z：尚未测定。
实施例10：制备前体7和化合物8
将1.5g(7.0mmol)化合物1与1.95g溴十二烷(2当量)混合并溶于40mlCH3CN中。将所得溶液在搅拌下加热以温和回流24小时。在反应结束之后，通过旋转蒸发器移除溶剂，并将残留物借助柱层析法(MeOH/CH2Cl2，1:3，v/v)提纯，从而获得溴-季铵盐，将其溶于最低量的水中并缓慢通过阴离子交换树脂(Amberlite R IRA-900，Cl-)，从而获得白色固体状7。
7：1H NMR(D2O，300MHz，δ)3.62(t，J＝6.2Hz，2H)，3.41-3.43(m，4H)，3.18(s，6H)，2.14-2.17(m，2H)，1.76-1.77(m，2H)，1.47(s，6H)，1.32-1.40(m，18H)，0.92(t，J＝6.3Hz，3H)；13C NMR(D2O，75MHz，δ)179.7，156.8，63.8，60.7，58.9，51.3，35.5，31.9，29.7，29.6，29.4，29.0，26.0，23.9，22.6，22.3，21.5，18.9。
向t-BuOH和水溶液(t-BuOH:H2O，4:1，v/v)中添加未氯化的前体7。随后向所得溶液中添加过量的次氯酸叔丁酯(3-4当量)，并将其搅拌过夜。真空移除过量的次氯酸叔丁酯和溶剂，获得白色或黄色固体状的相应氯化化合物8。
8：1H NMR(D2O，300MHz，δ)3.74(t，J＝6.0Hz，2H)，3.33-3.37(m，4H)，3.16(s，6H)，2.15-2.17(m，2H)，1.76-1.77(m，2H)，1.52(s，6H)，1.32-1.38(m，18H)，0.92(t，J＝6.0Hz，3H)；13C NMR(D2O，75MHz，δ)175.7，155.0，66.1，60.7，59.9，51.7，36.7，31.9，29.7，29.6，29.4，29.3，25.8，22.6，22.2，21.5，21.3，13.9。
实施例11：制备前体9和化合物10
将3.2g(25.4mmol)化合物J与7.2g碳酸钾(3当量)混合，然后溶于160ml丙酮中并回流30分钟，随后添加6.6ml(1.3当量)1,2-二溴乙烷，随后连续回流6小时。在反应结束之后，通过C盐滤去过量的盐，然后风干。残留物通过柱层析法(乙酸乙酯/己烷，3:2-4:1，v/v)提纯，从而获得白色固体状A。
A：1H NMR(CDCl3，300MHz，δ)6.15(宽，1H)，3.92(t，J＝6.2Hz，2H)，3.61(t，J＝6.2Hz，2H)，1.48(s，6H)；13C NMR(CDCl3，75MHz，δ)177.1，156.1，59.0，39.7，28.1，25.1。
将1.85g(7.87mmol)化合物A和5ml(2.2当量)三甲胺溶于25ml 95％乙醇中，然后回流24小时。通过旋转蒸发器移除溶剂并借助柱层析法(MeOH/CH2Cl2，1:3-2:3，v/v)提纯，从而获得溴-季铵盐，将其溶于最低量的水中并缓慢通过阴离子交换树脂(Amberlite R IRA-900，Cl-)，从而获得白色固体状9。
9：1H NMR(D2O，300MHz，δ)4.02(t，J＝6.7Hz，2H)，3.65(t，J＝6.8Hz，2H)，3.25(s，6H)，1.45(s，6H)；13C NMR(D2O，75MHz，δ)179.0，156.3，62.5，59.4，53.4，32.6，23.4。
向t-BuOH和水溶液(t-BuOH:H2O，4:1，v/v)中添加未氯化的前体9。随后向所得溶液中添加过量的次氯酸叔丁酯(3-4当量)并将其搅拌过夜。真空移除过量的次氯酸叔丁酯和溶剂，获得白色或黄色固体状的相应氯化化合物10。
10：1H NMR(D2O，300MHz，δ)4.12(t，J＝6.8Hz，2H)，3.69(t，J＝6.7Hz，2H)，3.27(s，6H)，1.53(s，6H)；13C NMR(D2O，75MHz，δ)176.1，154.6，66.6，62.2，53.4，35.5，20.9。
实施例12：制备前体11
将1.5g(6.02mmol)溴化物A溶于25ml CH3CN中，随后添加4.5ml(5当量)N,N,N’,N’-四甲基乙二胺H。将所得溶液在搅拌下加热以温和回流18小时。然后将浅黄色溶液鼓风干燥并将残留物通过柱层析法(MeOH/CH2Cl2，1:3，v/v)提纯，从而获得浅黄色油状I(1.3g，76％)。
I：1H NMR(D2O，300MHz，δ)3.61(t，J＝6.0Hz，2H)，3.49(t，J＝7.5Hz，2H)，3.41(t，J＝6Hz，2H)，3.15(s，6H)，2.83(t，J＝7.5Hz，2H)，2.30(s，6H)2.09-2.18(m，2H)，1.45(s,6H；)；
13C NMR(CDCl3，75MHz)δ[ppm]：180.57，157.04，61.8，60.7，59.2，53.5，44.4，43.7，35.4，23.6，21.4。
将0.9g合成化合物I(3.15mmol)溶于总计30ml的CH3CN和CH3OH(CH3CN:CH3OH＝2:1，v/v)溶液中。添加2ml甲基碘(10当量)，并将所得溶液在室温下连续搅拌22小时。通过鼓风随后通过真空移除溶剂和过量的甲基碘。将所得的浅黄色油溶于MeOH中、浓缩并通过柱层析法(MeOH/CH2Cl2，1:3-1:2，v/v)提纯，从而获得黄色固体状碘-季铵盐。然后将所述黄色固体溶于最低量的水中并缓慢通过阴离子交换树脂(Amberlite R IRA-900，Cl-)，从而获得白色固体状11。
11：1H NMR(D2O，300MHz，δ)4.03(s，4H)，3.63(t，J＝7.5Hz,2H)，3.54(t，J＝7.5Hz，2H)，3.32(s，15H)，2.21(m，2H)，1.46(s，6H)；13C NMR(CDCl3，75MHz)δ[ppm]：180.7，156.8，63.1，59.3，56.3，57.5，53.8，35.2，23.4，21.4。
实施例13：制备化合物12
向t-BuOH和水溶液(t-BuOH:H2O，4:1，v/v)添加未氯化的前体11。随后向所得溶液中添加过量的次氯酸叔丁酯(3-4当量)并将其搅拌过夜。真空移除过量的次氯酸叔丁酯和溶剂，获得白色或黄色固体状的相应氯化化合物12。
12：1H NMR(D2O，300MHz，δ)4.03(m，4H)，3.72(t，J＝6.8Hz 2H)，3.56(t，J＝7.4Hz，2H)，3.32(s，9H)，3.26(s，6H)，2.21-2.26(m，2H)，1.49(s，6H)；13C NMR(D2O，75MHz，δ)176.9，155.6，63.3，59.3，57.9，56.5，53.5，51.2，35.3，23.4，21.2。
实施例14：制备前体13
将3.28g(26mmol)5,5-二甲基乙内酰脲J与7.2g(52mmol，2当量)K2CO3混合并溶于150ml丙酮中。将所得悬浮液加热回流20分钟，然后添加8.0ml1,3-二溴丙烷(3当量)。继续回流总计4小时。通过风干移除丙酮并使残留物在乙酸乙酯与水之间分配。获得有机层并再清洗两次。浓缩的有机层通过柱层析法(乙酸乙酯/己烷，1:2，v/v)提纯，从而获得白色固体状14(5.2g，80％)。
将1.2g(4.8mmol)溴化物A溶于EtOH溶液(30ml EtOH+3ml H2O)中，向其中添加1.6g(24mmol，5当量)含水二甲胺，随后添加5当量NaOH。将所得溶液在真空下加热回流过夜。通过风干移除溶剂和过量的二甲胺，残留物通过用MeOH/CH2Cl2(1:5，v/v)洗脱的柱层析法提纯，从而获得白色固体状1(0.7g，51％)。
1：1H NMR(D2O，300MHz，δ)3.55(t，J＝7.5Hz，2H)，2.65(t，J＝7.5Hz，2H；)，2.46(s，6H；N(CH3)2)，1.88(m，2H；)，1.44(s，6H)；13C NMR(D2O，75MHz)δ[ppm]：181.0，157.3，58.8，55.6，43.6，36.0，24.3，23.7。
将0.25g(1.17mmol)化合物1溶于10ml CH3CN中，然后添加0.32g(1.1当量)溴化物A。首先形成悬浮的白色固体，但在将其加热至回流时最终消失。使所述澄清溶液在真空下回流24小时。移除溶剂，随后用柱层析法(MeOH/CH2Cl2，1:3，v/v)提纯，从而获得溴-季铵盐，将其溶于最低量的水中并缓慢通过阴离子交换树脂(Amberlite R IRA-900，Cl-)，从而获得白色固体状13(0.46g，94％)。
13：1H NMR(D2O，300MHz，δ)3.6(t，J＝6Hz，2H)，3.37(t，J＝7.5Hz，2H)，3.12(s，3H)，2.10,(m，2H),1.45(s，6H)；13C NMR(D2O，75MHz)δ[ppm]：180.7，157.1，61.3,59.2，50.8，35.2，23.6，21.2。
实施例15：制备化合物14
向t-BuOH和水溶液(t-BuOH:H2O，4:1，v/v)中添加未氯化的前体13。随后向所得溶液中添加过量的次氯酸叔丁酯(3-4当量)并将其搅拌过夜。真空移除过量的次氯酸叔丁酯和溶剂，获得白色或黄色固体状的相应氯化化合物14。
5：1H NMR(D2O，300MHz)δ[ppm]：3.7(t，J＝7.5Hz，2H)，3.37(t，J＝4.5Hz，2H)，3.13(s，3H)，2.13,(m，2H；),1.53(s，6H)；13C NMR(D2O，75MHz)δ[ppm]：176.7，155.4，66.561.3，50.9，36.5，21.3，20.9。
实施例16：制备前体27
在室温下向处于CH3OH(30ml，含有3ml H2O)中的E(1.40g，4.2mmol)的溶液中添加叠氮-DMH前体3-(3-叠氮基丙基)-5,5-二甲基咪唑烷-2,4-二酮(1.06g，5.0mmol)。添加点击催化剂CuSO4(1M，0.42ml)和铜粉(1.88g，29mmol)以引发连接反应。将所述悬浮液在搅拌在室温下保持24小时，然后过滤固体。将滤液施加至快速硅胶柱上，从而获得产物27(1.8g，80％)，此时使用处于DCM中的30％MeOH作为洗脱溶剂。在氯化前将该化合物转化成其Cl-形式。
27：1H NMR(D2O，300MHz，δ)8.40(s，1H)，4.70(s，2H)，4.56(t，J＝6.2Hz，2H)，3.62(t，J＝5.9Hz，4H)，3.55(t，J＝6.3Hz，4H)，3.28-3.33(m，2H)，3.16(s，6H)，2.37-2.24(m，4H)，1.43(s，6H)，1.41(s，6H)；13C NMR(D2O，75MHz，δ)尚未测定；(MALDI-TOF)m/z：尚未测定。
实施例17：N-卤胺阳离子类似物—化合物2的抗菌活性
测试化合物：
为了测试包含一起共价键接的结构阳离子和N-卤胺结构部分的化合物的抗菌活性，合成前体1—具有阳离子电荷的乙内酰脲衍生物，并转化成其N-氯胺对应物(化合物2)。为了进行对比，还合成了具有阴离子电荷的乙内酰脲衍生物(阴离子前体42)并转化成N-氯胺(阴离子化合物43)。
化合物1和42用作对照。
测试培养物：
研究了大肠杆菌(Escherichia coli(E.coli))(一种典型的革兰氏阴性细菌)和金色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)(一种典型的革兰氏阳性细菌)的菌株。医疗保健相关的MRSA(HA-MRSA)分离菌#77090、社区相关的MRSA(HA-MRSA)#70527的临床分离菌，以及耐多种药剂的大肠杆菌(MDR-E.coli)分离菌#70094和#95882的那些获自CANWARD(加拿大病房监护)的评价加拿大医院中的抗菌剂耐受性的研究，www.canr.ca。大肠杆菌ATCC 25922和MRSA ATCC 33592获自美国菌种保藏中心(ATCC)(Manassas，VA)。
方法：
在模型研究中，我们研究了小分子2和43对三种菌株(各细菌在15ppm浓度下)的杀菌性能。
使用胰蛋白胨大豆琼脂(TSA)来细菌培养。在由原料次培养后，使细菌在37℃下生长18-20小时以获得对数期培养。2和43的杀生物活性如下进行。向处于离心管中的20ml细菌悬浮液(106-107菌落形成单位(CFU)/ml)中分别添加30μl 2或43溶液(0.28M储液)，从而获得最终的15ppm[Cl+]。在添加合成化合物2或43下，立即开始对消毒剂暴露计时。在分别接触5分钟、10分钟和20分钟之后，取出1.0ml等分试样并添加至等体积的处于PBS(0.05M，pH7.0)中的0.02N硫代硫酸钠中。将猝灭的悬浮液连续稀释，并将100μl所得的各稀释液置于营养琼脂板上。还对化合物1和42使用相同的程序以作为对照。在37℃下培养24小时之后，对板上的存活细菌菌落计数。根据如下方程报告细菌减少：
细菌减少的百分率(％)＝(A-B)/A×100
对数减少＝Log(A/B)
其中A为获自对照的细菌数量(CFU/mL)，而B为获自2或43的细菌数量(CFU/mL)。
结果：
如表1所示，化合物2证明在5分钟内所有六种细菌菌株全部杀灭，而对43在同一时间范围内未观察到显著减少。对43而言，在20分钟接触时间下仅获得全部杀灭或>3的对数减少(除MRSA#77090之外)。这表明与负电荷相比，正电荷使得N-氯胺化合物更快的杀灭细菌。>3的对数减少或全部杀灭(除MRSA#77090之外)仍可在将接触时间延长至20分钟之后通过43实现这一事实导致我们得出如下结论：负电荷仅阻碍杀灭动力学，而不损害43的总体抗菌能力。
表1：2和43对3种大肠杆菌和3种MRSA菌株的抗菌功效
a.培养液浓度：1.46-5.87×106CFU/mL
b.化合物1和42用作对照。
实施例18：N-卤胺阳离子类似物—化合物2、12、14、15和16的抗菌活性类似地测试了化合物2、12、14、15和16的抗菌活性。
测试培养物：
首先通过在密度等于0.5麦氏标准(1×108cfu/mL)下使若干菌落悬浮于阳离子补充的Mueller-Hinton肉汤(Oxoid，Nepean，Ontario，Canada)中而制备铜绿假单胞菌(P.aeruginosa)的对数期培养基。然后将该悬浮液稀释1:100并将20μl经稀释的悬浮液在60ml阳离子补充的Mueller–Hinton肉汤中进一步稀释。在37℃下生长过夜后，将悬浮液稀释1:10或1:00以获得约1×106或1×105cfu/ml的培养液。
使用类似方式制备MRSA的对数期培养基，不同之处在于用TSA肉汤代替。
测试化合物：
使用下述方法测试化合物2、12、14、15和16。
方法：
合成化合物的杀生物活性如下进行。向处于离心管中的20ml细菌悬浮液(105或106cfu/ml)中添加30μl合成化合物的溶液(0.282M储液)，从而获得最终15ppm的[Cl+]。在添加合成化合物下，立即对暴露于消毒剂开始计时。在预定的接触时间之后，取出1.0ml等分试样并添加至等体积的处于PBS(0.1M，pH 7.4)中的0.02N硫代硫酸钠中。将猝灭的悬浮液连续稀释并将100μl所得的各稀释液置于营养琼脂板上。在37℃下培养24小时之后，对板上的存活细菌菌落计数。根据如下报告细菌减少：
细菌减少的百分率(％)＝(A-B)/A×100
对数减少＝Log(A/B)(4)
其中A为初始培养液中的细菌数量(cfu/ml)，而B为获自合成化合物的细菌数量(cfu/ml)。
结果：
用CA-MRSA 40065和铜绿假单孢菌(Pseudomonas aeruginosa)73104测试化合物2、12和14。化合物2、12和14不能在60分钟的接触时间内导致106cfu/ml铜绿假单胞菌任何显著减少。
化合物2、12和14对CA-MRSA 40065的灭活功效的结果示于表2中。
表2：化合物2、12和14对CA-MRSA 40065的抗菌效果
注释：培养液浓度：1.57-1.75×106CFU/mL；全部化合物在等于15ppm[Cl+]浓度下制备。
可看出化合物2、12和14对CA-MRSA的功效全都非常类似。在10分钟时全部获得了>90％的抑制，且在60分钟时全部获得了>99％的抑制。然后用105CFU/mL铜绿假单胞菌测试化合物2、12和14，数据示于表3中。
表3：化合物2、12和14对铜绿假单胞菌73104的抗菌效果
注释：培养液浓度：2.26×105CFU/mL；全部化合物在等于15ppm[Cl+]浓度下制备。
在接触10分钟之后，化合物2和12二者获得约62％的减少，而在化合物14的情况下，仅获得26.6％的减少。可看出化合物14的确显示出比化合物2和12更慢的杀灭。由于60分钟的接触对全部三种化合物而言足够长，以至于完全杀灭铜绿假单胞菌(5log)，因此测试了更长的接触时间。化合物2、12、14和15、16的抗菌动力学示于表4和图1中。
表4：化合物2、12、14和15、16对铜绿假单胞菌73104的抗菌效果
注释：培养液浓度：2.26-2.98×105CFU/mL；全部化合物在等于15ppm[Cl+]浓度下制备。
可清楚看出在所有测试的化合物中，化合物14显示出最慢的杀灭性能：在20分钟接触时<1log的减少率。可看出全部生物杀伤剂通过水溶液在细胞表面上的扩散不是灭活过程中限制速度的步骤。因此，分子中的电荷密度在杀灭动力学中可能不起关键作用。相反，对化合物2、12和14而言，分子尺寸在其与革兰氏阴性菌如铜绿假单胞菌的相互作用中是重要的(越小，则越好地穿透外膜)。然而，对没有外膜的革兰氏阳性生物体而言，分子尺寸可能不是一个因素。这正是化合物2、12和14在其对MRSA的杀灭动力学中未观察到明显区别的原因。令人惊讶地，大分子15比所有N-氯胺化合物2、12和14更快地杀灭铜绿假单胞菌。长烷基链季铵阳离子可在细胞膜中穿孔，从而导致细胞质浸出，同时使N-氯胺组分在细胞内部施加氧化应力。
图1：化合物2、12、14和15、16相对于接触时间的细菌减少百分率
还用MRSA测试化合物15和16，结果列于表5中。
表5：15和16对CA-MRSA40065的抗菌功效
注释：培养液浓度：2.83×106cfu/mL；全部化合物在等于15ppm[Cl+]浓度下制备。
化合物16具有在5分钟内>1log减少的杀灭性能，而化合物15具有与接触持续时间(3-60分钟)无关的约80％减少。化合物15不如化合物2、12和14那样快地杀灭，这可能是由于其长烷基链捕集在一个细菌细胞内且无法进一步杀灭其他细菌细胞所致。因此，随着接触时间的延长该减少不会进一步发展。换言之，溶液中的大量细菌(2.83×105cfu/mL×20mL)超出了化合物15的杀灭能力。化合物16仍具有比化合物2、12和14更快的杀灭动力学，这意味着在N-氯胺和长烷基链季铵阳离子之间可能产生协同增效的杀菌活性。
化合物16具有比化合物15和12二者更好的抗菌功效。N-氯胺和长烷基链季铵盐可在溶液中产生协同增效的抗菌作用。
实施例19：N-卤胺阳离子类似物—化合物5、6、7、8和10的抗菌活性测试了化合物5、6、7、8和10的抗菌活性。
测试培养物：
使用铜绿假单胞菌(#73104，革兰氏阴性)和金黄色葡萄球菌(MRSA)(#40065，革兰氏阳性)作为模型微生物以测试所述化合物的抗菌作用。应指出的是铜绿假单胞菌和MRSA均为生物安全级别2的微生物且具有潜在的生物危害性，因此下文抗菌评价在生物安全级别2的橱中进行且严格遵守安全防护。
测试化合物：
使用下述方法测试化合物5、6、7、8和10。
方法：
使用大豆胰蛋白胨琼脂板作为细菌细胞生长的平台，且按照瓶上的说明(CM0131，OXOID)制备。将制得的琼脂在蒸压消毒之后保持在65℃下，并将所得的琼脂板储存在3-4℃的冰箱中。在使用前将所有玻璃器皿和相关材料蒸压消毒或者用70％乙醇消毒。
将各细菌类型的若干菌落悬浮于肉汤溶液(对铜绿假单胞菌为阳离子补充的Mueller-Hinton肉汤，对MRSA为大豆胰蛋白胨肉汤)，其浓度等于0.5麦氏标准(1×108cfu/mL)。然后将该悬浮液稀释1:100，并将20μl经稀释的悬浮液在60ml阳离子补充的Mueller-Hinton肉汤或大豆胰蛋白胨肉汤中进一步稀释。然后将制得的细菌培养液在37℃下培养过夜，从而获得对数期培养基。对各微生物研究而言，将0.2ml(对铜绿假单胞菌为0.02ml)细胞悬浮液在19.8ml(对铜绿假单胞菌为19.98ml)磷酸盐缓冲的盐水(PBS，0.1M磷酸二氢钠，0.1M磷酸氢二钠，pH 7.4)中稀释，从而获得106-107cfu/ml细胞浓度(对铜绿假单胞菌为105cfu/ml)。将30μl各合成化合物的溶液(0.28N储液)加入所述细胞悬浮液中，从而获得15ppm[Cl+]并立即开始计时。在反应期间将混合物涡旋数次。在接触所需的时间间隔之后，取出1.0ml细胞悬浮液并将其添加至1.0ml 0.02N硫代硫酸钠和/或Letheen(溶于PBS中的1％卵磷脂，10％胨和0.5％tween 80，pH 7.4)中以猝灭杀菌效果。然后将该猝灭的悬浮液连续稀释(比先前浓度低10倍)，并将100μl各稀释液各自置于琼脂板上。对具有相同基质然而未添加合成化合物的空白试样使用相同的程序以作为对照。在37℃下培养22小时之后对琼脂板上的细菌菌落计数。
细菌减少百分率(％)＝(A-B)/A×100
Log(减少)＝log(A/B)
其中A为对照试样中的细菌菌落数量(cfu/ml)，而B为合成化合物作用下的细菌菌落数量(cfu/ml)。
结果：
我们进一步研究了与阳离子QAC中心缔合的烷基链长度对抗菌作用的影响。由其他研究组研究了不含DMH结构部分的十二烷基和己基烷基链QAC在聚合物基材或二氧化硅纳米颗粒上的抗菌功效，二者均显示出抗菌功效。在该研究中合成了十二烷基和己基烷基链QAC DMH类似物二者，并分别称为化合物7和10。不同于氯化前的其他DMH类似物，化合物7证实对MRSA具有一定程度的抗菌活性，而对铜绿假单胞菌具有优异的功效(表10)，这可能是由于初始浓度不同所致。
己基缔合的QAC在氯化前完全未显示出杀菌效果，且在氯化后显示出比十二烷基缔合的QAC差的活性。己基和十二烷基链的杀灭动力学差异是由于不同的灭活机理所导致的。十二烷基的作用模式包括膜破坏，这是比己基的主要通过抑制DNA功能而起作用更快的过程。化合物7在氯化前后对铜绿假单胞菌的杀灭动力学没有差异，且在我们将初始浓度由105cfu/ml提高至106cfu/ml之后，也没有发现差异。然而，化合物7对MRSA的杀灭动力学在氯化后明显发生了显著变化。所述结果表明革兰氏阴性铜绿假单胞菌对十二烷基链比革兰氏阳性MRSA更敏感，这可能是由于革兰氏阳性菌细胞中细胞膜外部更厚的肽聚糖层所导致的。
表10：在不同的接触时间下化合物5、6、7、8和10对铜绿假单胞菌(73104)和2,6二甲氧基苯青霉素耐受性金黄色葡萄球菌(MRSA40065)的抗菌功效
注释：各化合物具有等于15ppm[Cl+]浓度；MRSA的培养液为106cfu/ml；铜绿假单胞菌的培养液为105cfu/ml。N/A表示未获得数据。
还发现如果将化合物2、7、8的杀菌活性与十二烷基QAC自身比较，则通过组合十二烷基QAC和氯化DMH可存在对革兰氏阳性MRSA的协同增效效果。化合物2和7所给出的3分钟内MRSA对数减少分别为1.14(参见表2)和0，且其总和给出了比化合物8单独所显示的更低的功效。尽管由于铜绿假单胞菌对季铵盐7更脆弱，在105或106cfu/ml细菌浓度下非氯化(7)和氯化形式(8)对铜绿假单胞菌未观察到杀灭动力学差异，然而如果将铜绿假单胞菌的初始培养液浓度进一步提高至107-108cfu/ml，则也可发现差异。
所提出的可能协同效应的抗菌机理据认为以三个步骤进行(方案1)。第一步骤为由长烷基链导致形成孔洞，随后整个分子侵入细菌细胞中；QAC的累积和氧化性氯传递至生物受体可赋予化合物8以提高的抗菌效果。
所提出的连接有十二烷基QAC的DMH类似物的可能协同增效效果的作用模式
观察
观察到作为QAC与N-氯胺(DMH)之量比函数的所述合成化合物对革兰氏阳性MRSA和革兰氏阴性铜绿假单胞菌的抗菌活性。其显示具有0.5比值的化合物具有最慢的杀灭动力学，但在1-2比值下未观察到显著差异。抗菌活性通过将十二烷基QAC连接至N-氯胺上而大大提高，而连接有己基QAC的DMH未显示出明显提高的活性。协同增效效果可由于将一个十二烷基QAC连接至N-氯胺而产生。
实施例20：“可点击”衍生物—衍生物29和30在PET和棉上的固定
将可点击衍生物接枝至PET和棉上。
制备基材(PMBAA-PET和PMBAA-接枝-棉)
衍生物29和30在PET表面上的连接通过在PET表面上形成聚(MBAA)((PMBAA)，图1)的互穿网络(IPN)(称为PMBAA-PET)而实现(Li等，Polymer 53(2012)67-78)。
为了将所述合成叠氮基衍生物结合至棉织物上，首先经由过硫酸钾(PPS)引发的自由基接枝聚合以提供表面炔基而将PMBAA接枝至棉(称为PMBAA-接枝-棉)上(图1)。
向处于混合溶剂(丙酮8ml+去离子水32ml)中的单体MBAA(1.92g，14mmol)溶液中添加引发剂过硫酸钾(PPS，0.43g，1.6mmol)。在所述引发剂完全溶解之后，将一片棉织物(10×10cm)浸入所得溶液中并在所需压榨下浸染两次(150％吸湿量)。使经浸染的织物在60℃下干燥10分钟，在105℃下固化30分钟，然后用大量水洗涤。然后将所述织物在索格利特提取器中用MeOH提取24小时以移除未接枝的单体和均聚物。然后，将所述织物风干并在干燥器中储存24小时以达到恒重。所得改性织物称为“PMBAA-接枝-棉”(PMBAA-接枝-棉)。接枝百分率根据如下方程计算：
接枝率(％)＝(W2-W1)/W1
其中W1和W2分别为初始和接枝织物的重量。
在PMBAA-接枝-棉的衰减全反射(ATR)谱(图2(a))中，在1647cm-1处出现PMBAA中酰胺的羰基伸缩C＝O的新特征峰。N-H伸缩导致PMBAA-接枝-棉谱中以3421cm-1为中心的宽峰(图2(a))。ATR结果表明PMBAA成功接枝至棉上。为了使PMBAA在棉上的分布可视化，我们使用下文所示的“点击”化学方法将5-(二甲氨基)萘-1-磺酸2-叠氮乙酯(ADNS)(我们研究组事先合成的叠氮基荧光染料)连接至PMBAA-接枝-棉上(称为PMBAA-接枝-棉-ADNS)。
使用“点击”反应连接丹酰-叠氮化物(ADNS)
点击反应的方案与固定44、29、30和45的相同。还使未经处理的棉经历该反应过程1小时以用作对照。在“点击”反应之后，将PMBAA-接枝-棉和未经的处理棉二者充分冲洗直至在对照织物上未观察到绿荧光。
如图3所示，在PMBAA-接枝-棉-ADNS上观察到均匀的绿荧光，而在对照试样上仅出现棉的蓝色自体荧光，这表明表面PPS诱导接枝聚合是成功的且炔基均匀地分布在棉表面上。
衍生物与PMBAA-PET和PMBAA-接枝-棉之间的连接(“点击”连接)
一旦获得PMBAA改性的基材(PMBAA-PET或PMBAA-接枝-棉)，则在合成前体和PMBAA-PET之间按照前文报告的方案实施“点击”反应(Li等，Polymer 53(2012)67-78)，且以类似的方式使合成的叠氮衍生物共价键接至PMBAA-接枝-棉上。
首先将PMBAA-接枝-棉织物(1.2g，接枝百分率＝1.1％)浸入含等量合成叠氮衍生物(以基于接枝棉上的全部PMBAA计)的20ml混合溶剂(t-BuOH/H2O＝1:1)中。然后添加抗坏血酸Na(40摩尔％)和Cu2+(10摩尔％)以引发点击反应。在振摇1小时后，取出棉织物并用去离子水和MeOH充分冲洗。然后将经冲洗的棉风干过夜并储存在干燥器中直至使用。所得的具有特定前体的织物称为PMBAA-PET-(44，29，30，45)或PMBAA-接枝-棉-(44，29，30，45)。其中衍生物44和45如下：
实施例21：改性PET和棉-衍生物29和30的活化
在共价固定之后，将所有“点击”改性的PET和棉织物氯化以将所点击的衍生物转化成相应的N-氯胺，由此活化其杀菌功能。将“点击”改性的PET和棉织物二者用次氯酸钠液以1:50(w/w)的固/液比氯化。所述氯化溶液的浓度根据需要在15-1500ppm之间变化。在连续振摇30分钟之后，将试样用去离子水充分冲洗，然后风干过夜以用于滴定分析或抗菌测试。
通过调节氯化NaClO溶液的有效氯而获得改性PET上的基本相当水平的活性氯。然而，由于棉织物是亲水的，因此氯化溶液中有效氯的小变化可导致改性棉试样上的活性氯显著波动。
因此，我们研究了那些“点击”改性棉织物的氯化动力学。
基于先前研究(Li等，Ind.Eng.Chem.Res.48(2009)613)，氯化反应可视为根据方程1与酰胺浓度呈一阶关系：
v＝-d[酰胺]/dt＝k[NaClO][酰胺] (1)
其中v为氯化反应速率，k为速率常数且t为反应时间。
由于用于氯化的NaClO过量，因此k[NaClO]可视为常数k'。方程1的积分获得了方程2：
ln{[酰胺]t/[酰胺]0}＝-k't (2)
其中[酰胺]t为在反应时间t时的酰胺浓度，[酰胺]0为棉上乙内酰脲的总酰胺(可由1.1％接枝百分率计算)且k'＝k[NaClO]。点击连接的产率视为100％，且t为1800秒。因此，基于所得的活性氯水平，当有效氯([NaClO])为500-2400ppm(图2)时，方程2中的k'可如表6所示计算。
图2：相对于NaClO溶液中有效氯的氯化进程；反应时间：30分钟
表6：改性棉试样的氯化速率常数(k)
在所有试样中，PMBAA-接枝-棉-29的k(k(29))最高。PMBAA-接枝-棉-29的氯化以高得多的速率进行，这是因为29中的正电荷和负电荷氯化物质ClO-之间的吸引所致。然而，类似地带正电荷的PMBAA-接枝-棉-30仅具有相当的k以及甚至比与也可转化成N-氯胺的PMBAA-接枝-棉酰胺键更低的活性氯负载量(如图2所示)。这可能是由于PMBAA-接枝-棉-30的提高到疏水性和引入的十二烷基链的位阻效应妨碍在酰胺氢和次氯酸根氧之间形成已提出为酰胺氯化过渡态的氢键所致。为了测试该假设，我们随后制备了月桂基叠氮化物并经由“点击”化学方法将该长链叠氮连接至PMBAA-接枝-棉上。还将所得棉试样上的活性氯负载量(称为PMBAA-接枝-月桂基链)作为次氯酸钠溶液有效氯的函数制图(图2)。PMBAA-接枝-月桂基链上的活性氯负载量在整个有效氯范围(250-2500ppm)内均低于PMBAA-接枝-棉和PMBAA-接枝-棉-30二者。这证实长烷基链延迟了PMBAA的无环酰胺或DMH的环状酰胺的氯化。此外，值得注意的是当有效氯高于500ppm时，PMBAA-接枝-棉-29上的总活性氯负载量比所有其他改性棉织物的活性氯的两倍还要高，这意味着正电荷中心不仅有助于更快氯化，而且有助于更高的平衡活性氯负载量。
有趣的是，发现阳离子电荷中心对氯化动力学和改性棉试样上的平衡活性氯负载量具有正面作用。这些发现为更有效广谱的抗菌活性的新型生物杀伤剂的设计和合成提供了基础指导。
该工作还具有临床应用价值，这是因为可由具有较少活性氯负载量的棉和PET织物获得更好的抗菌功效，由此当将所述织物用于保健装置以降低交叉感染时对诸如皮肤刺激性的不利影响的担忧降至最低。同样重要的是，所述改性棉试样(PMBAA-接枝-棉-29)从非常稀的次氯酸钠(10ppm)中吸取正氯原子的能力使得使用氯漂白剂以活化杀菌性能的环境负荷减小，因此使得N-氯胺基生物杀伤剂能更广泛地用于对抗感染性细菌。
实施例22：改性PET和棉试样的抗菌评价—衍生物29和30
测试培养物：
氯化PMBAA-PET-(44，29，30，45)对MDR-大肠杆菌(#70094)的临床分离菌的抗菌测试根据我们先前的报告(Townsend等，Med.J.Australia 2(1983)310)进行。分别研究了氯化PMBAA-接枝-棉-(44，29，30，45)对MDR-大肠杆菌(#70094)和HA-MRSA(#77090，与保健相关)的临床分离菌的抗菌性能。
方法：
首先将点击改性的织物PMBAA-接枝-棉-(44，29，30，45)切成4小片(直径＝4.8cm)，将其中的2片一起放入经消毒的容器中。然后将0.5ml细菌悬浮液(106-107CFU/mL)置于这两片织物的表面上，并夹在相同织物的另两部分之间。立即将另一0.5ml细菌悬浮液分配至整个织物组上。在预定的接触时间后，将100ml 0.03％硫代硫酸钠水溶液添加至所述容器中以中和任何活性氯。然后将所述混合物剧烈振摇2分钟，随后超声处理5分钟。从所述混合物中取出该溶液的等分试样，然后连续稀释并将100μl稀释液各自置于营养琼脂板上。还对经漂白的未处理棉和经漂白的PMBAA-接枝-棉使用相同的程序。在37℃下培养24小时之后，对琼脂板上的存活细菌菌落计数。根据如下方程报告细菌减少：
细菌的减少率(％)＝(A-B)/A×100
Log减少＝Log(A/B)
其中A为由经漂白的未处理棉计数的细菌数量，而B为由改性棉织物计数的细菌数量。
在PET的情况下，将织物切成2个更小的片(直径＝2.4cm)。将所述片之一置于经消毒的容器中，并将60μl含107CFU/ml MDR-大肠杆菌的含水悬浮液置于所述织物的表面上。然后使用另一片相同的织物“夹住”所述织物。将经消毒的50ml烧杯置于这两片织物的顶部以确保充分接触。在接触5分钟后，将整个“夹杂物”置于10ml 1.0％硫代硫酸钠水溶液中以猝灭所述织物上的活性氯。然后将所得混合物剧烈振摇2分钟，随后取出所述溶液的等分试样(100μl)，然后连续稀释。将100μl稀释液各自置于营养琼脂板上。还对经氯化的未处理PET使用相同的程序以作为对照。在37℃下培养24小时后，对琼脂板上的存活细菌菌落计数。根据上述方程报告细菌减少。
通过如下方案实施非接触式杀灭测试。将经氯化的棉和经氯化的PMBAA-接枝-棉-29切成小片并分别密封于尼龙袋中。将含棉织物的袋浸入10ml PBS(0.05M，pH 7.0)中并通过涡旋连续振摇。在5分钟和10分钟的预定时间时，借助装备有尼龙过滤膜(0.45μm，Fisher)的注射器取出2.0ml等分试样并与0.5ml细菌悬浮液(105-106CFU/ml)混合。将所述混合物静置5分钟，然后添加12.5ml 0.03％硫代硫酸钠水溶液以猝灭“释放出的”活性氯。然后将细菌悬浮液连续稀释并将100μl所得稀释液各自置于营养琼脂板上。在37℃下培养24小时后，对所述板上的存活细菌菌落计数。
结果：
经氯化的PMBAA-PET-(44，29，30，45)
我们选取一个MDR-大肠杆菌菌株(#70094)以测试所述经改性的PET试样。表7描述了“点击”改性的PMBAA-PET对MDR-大肠杆菌(#70094)的抗菌结果。
表7：在“点击”连接改性后PMBAA-PET的抗菌功效
a培养液浓度为1.02×107CFU/ml，在5分钟接触时间后的减少％
b不可检测(太亲水以至于无法检测)
在用各种乙内酰脲衍生物(44，29，30和45)点击的PMBAA-PET试样上负载类似量的活性氯(约430ppm)。PMBAA-PET-29显示出最好的抗菌功效，这可能是由于29中的阳离子电荷所致。然而，在具有N-氯胺和长链QAC结构部分二者的PMBAA-PET-30上仅获得了23.2％的细菌减少，这是所有点击试样中最差的功效。这是出乎意料的且诱使我们进行接触角测量。PMBAA-PET-30仍非常疏水，其接触角为107.1±4.1度，类似于PMBAA-PET。PMBAA-PET-30试样的表面能不够高以至于细菌悬浮液在其表面上传播。在所述抗菌测试中，即使将经消毒的烧瓶置于其间夹杂有细菌悬浮液的织物组件顶部以有助于形成充分接触，所述细菌悬浮液的小珠仍可存在于阻碍接触式杀灭过程的疏水表面上。然而，对更亲水的试样如PMBAA-PET-29而言，细菌悬浮液在分配后可立即在表面上铺展，从而确保与固定的生物杀伤剂充分接触。因此，所有试样杀生物功效的差异被其亲水性和表面电荷(负、中性和正)的差异混淆。杀菌强度的顺序为：PMBAA-PET-29>PMBAA-PET-44>PMBAA-PET-30，这对应于其如接触角所示的亲水性(无法检测的、90.8±5.6和78.1±10.1)。尽管我们可清楚看出，PMBAA-PET-29证实其在所有试样中具有最强的杀菌功效，然而无法得出PMBAA-PET-29的阳离子中心对其杀菌功效影响的令人信服的结论。为了消除基材疏水性对抗菌功效的影响，测试了接枝至亲水性棉基材上的衍生物44、29、30和45。
PMBAA-接枝-棉-(44，29，30，45)
革兰氏阴性活性
在足够的接触时间(120-180分钟)下，具有低至48ppm活性氯的棉织物获得了k-12大肠杆菌的5log减少(Li等，Ind.Eng.Chem.Res.48(2009)613)。如果允许长时间接触，则棉试样抗菌功效的差异可能并不显著。此外，根据模型研究，阳离子电荷中心主要有助于快速杀灭细菌。因此，在所述抗菌测试中采用短时间接触(即5分钟)。在5分钟接触内在PMBAA-接枝-棉试样上仅观察到MDR-大肠杆菌(#70094)忽略不计的减少率。
表8：改性棉织物对MDR-大肠杆菌#700094的抗菌功效
a培养液浓度为2.12×106CFU/ml且接触时间为5分钟。
该发现与先前发现吻合，即叔丁基丙烯酰胺接枝的棉既不易氯化，又不显示出有效的杀菌功效(Li等，Ind.Eng.Chem.Res.48(2009)613)。这是因为与N-Cl结构相邻的甲基取代阻碍了氯由N-Cl杀生物剂有效传递至细菌生物受体。如表8所示，PMBAA-接枝-棉-44的杀菌功效约为PMBAA-接枝-棉-29(具有35±3ppm活性氯)的一半，即使当后者的活性氯低得多时(120ppm对35ppm)。这证实阳离子电荷中心对N-氯胺的杀菌功效具有促进作用。PMBAA-接枝-棉-45仅给出了与PMBAA-接枝-棉-44相当的效果，这表明负电荷对杀菌效果的贡献可忽略不计或无贡献。
考虑到氯化PMBAA-接枝-棉-29的显著提高的杀菌活性，我们提出了可能的促进机理，如图4所示。大肠杆菌细胞覆盖有1-3μm厚的脂多糖层，因此带有负电荷。带负电荷的壳可通过静电相互作用被29中的阳离子捕集，从而有助于氧化性氯由N-氯胺转移至细胞生物受体，由此导致细菌死亡。即使在PMBAA-接枝-棉-44或45上的一半活性氯下，PMBAA-接枝-棉-30也在5分钟的接触中显示出相当的杀菌功效(即使不是更好)。然而，与PMBAA-接枝-棉-29相比，该促进效应不那么明显。据推测，长烷基链防止了N-氯胺结构上的阳离子中心与带负电荷的大肠杆菌细胞之间的静电相互作用。对QAC结构部分而言，该接触时间过短以至于不能实现“气泡爆裂”作用。在所述试验条件下，未发现抗菌QAC和N-氯胺之间的协同增效灭菌效果，即使当它们彼此共价键接时。
阳离子电荷中心可提高N-氯胺的杀生物功效这一发现具有应用重要性。尽管先前研究已显示在4小时皮肤接触后，经二羟甲基二甲基乙内酰脲处理且具有1100ppm活性氯负载量的棉织物并未在8周大的新西兰公兔裸露皮肤上产生任何红斑或水肿，在其可用于与皮肤密切接触之前，需要更多的关于N-氯胺改性织物的安全性和耐受性的证据。就此而言，希望在更低的活性氯负载量下提供更强的抗菌活性，正如在PMBAA-接枝-棉-29的情况下那样。值得注意的是，通过使用仅具有10ppm有效氯(这与公共游泳池中的水平(2-5ppm)相当)的NaClO氯化溶液，在PMBAA-接枝-棉-29上获得了33ppm的活性氯。这意味着PMBAA-接枝-棉-29的杀生物作用可容易地激活，从而变得具有自消毒性，且可用于诸如手术衣、护士制服和医院私密帘等的装置中。
杀灭机理的确认
由于酰胺N-氯胺的离解常数小于10-9(Qian等，J.Appl.Polym.Sci.89(2003)2418)，其杀生物作用据信以直接接触的方式进行(Williams等，Appl.Environ.Microbiol.54(1988)2583)。对29的N-Cl形式(或者为游离的，或者在固定之后)而言，N-Cl的性质与44的相同。为了进一步确认图4所示的接触杀灭机理，我们设计了非接触杀灭测试。
首先将经氯化的棉和经氯化的PMBAA-接枝-棉-29在涡旋条件下悬浮于PBS(0.05M，pH 7.0)中5分钟和10分钟。然后将所述提取缓冲液经针头滤膜过滤，并添加至细菌悬浮液中。对存活细菌菌落计数以获得如下所示的几乎恒定的细菌浓度。
在与相应棉试样的浸泡溶液接触后的MDR-大肠杆菌细菌浓度。(a)将棉织物在PBS中振摇5分钟；(b)将棉织物在PBS中振摇10分钟。
当PMBAA-接枝-棉-29不与细菌悬浮液直接接触时，未观察到细菌杀灭。这表明N-氯胺与细菌之间的接触是微生物灭活所必不可少的，载体具有所提出的PMBAA-接枝-棉-29的提高细菌杀灭机理(图4)。
革兰氏阳性活性
还用革兰氏阳性细菌，即医疗保健相关的(HA)-MRSA#77090测试了这些改性的棉织物。如表9所示，PMBAA-接枝-棉-44和PMBAA-接枝-棉-45给出了类似的测试细菌减少百分率；75.0％和82.3％。这再次表明负电荷对N-氯胺杀生物作用的贡献可忽略不计。具有141±8ppm活性氯的PMBAA-接枝-棉-29获得了6.3log减少。具有33±5ppm活性氯负载量的PMBAA-接枝-棉-29的76.5％细菌减少与PMBAA-接枝-棉-44和PMBAA-接枝-棉-45的相当，而后二者具有2倍稍多的活性氯浓度(分别为80±14ppm和84±1ppm)。
表9：接枝棉织物对MRSA#77090的抗菌功效
a培养液浓度为2.0×106CFU/mL且接触时间为5分钟。
Sonohara和同事(Sonohara等，Biophys.Chem.55(1995)273)研究了大肠杆菌和金黄色葡萄球菌在具有一系列pH和离子强度的介质中的电泳淌度。基于Ohshima和Kondo对生物细胞推导的淌度公式(Ohshima等，J.Colloid Interface Sci.130(1989)281)，Sonohara由电泳淌度结果导出了两个参数：细菌表面上的电荷密度和表面层中的液体流动阻力。与金黄色葡萄球菌相比，大肠杆菌细胞表面负电荷更多且更坚硬，即表面层中的液体流动阻力更高。由于金黄色葡萄球菌细胞上的负电荷数量密度(在pH＝7下为0.025m-3)比大肠杆菌细胞(在pH＝7下为0.145m-3)要小得多(Sonohara等，Biophys.Chem.55(1995)273)，因此正电荷在金黄色葡萄球菌杀灭中的贡献不如大肠杆菌情况那么明显。相同的原因用于解释PMBAA-接枝-棉-30的较低效的抗菌性能。当正电荷的贡献减小时，疏水性烷基链的不利影响突出了其效果。因此，不像大肠杆菌减少情况那样，PMBAA-接枝-棉-30在MRSA灭活中甚至不如PMBAA-接枝-棉-44和-45那么有效。
基于对MDR-大肠杆菌和HA-MRSA的抗菌研究，可得出相同的结论：29中的阳离子对细菌杀灭贡献很大，而45中的阴离子则不，且未发现抗菌QAC和N-氯胺之间的协同增效效果。与此相反，QAC中的长烷基链对抗菌功效具有不利影响。
提出了下述提高的抗菌活性机理：通过相反电荷的静电吸引，PMBAA-接枝-棉-29中的阳离子有助于捕集带负电荷的细菌细胞，因此有助于氧化性氯由N-氯代乙内酰脲传递至细胞生物受体，从而导致细菌死亡(图4)。基于该假设，如果在分子29中引入超过一个阳离子，则抗菌活性可进一步提高。我们相信该新产物与29一起为挑战生物膜(一种可导致许多临床感染和环境污染的突出微生物形式)的良好候选。
实施例23：使用“可点击”衍生物—衍生物40、41、42和43合成支化类似物
本说明书中引用的所有专利、专利申请、公开文献和数据库条目的公开内容由此通过具体引用而以如同声明各专利、专利申请、公开文献和数据库条件明确且单独地通过引用并入相同的程度全文并入。
尽管已参照某些具体实施方案描述了本发明，然而其各种变型对本领域技术人员而言是显而易见的，而不偏离本发明的主旨和范围。下文权利要求的范围旨在涵盖所有对本领域技术人员显而易见的该类变型。
Claims (38)
1.一种具有通式(I)的杀生物化合物：
N-卤胺-L-QUAT (I)
其中：
N-卤胺可为环状或无环N-卤胺；
L为C1-C6烷基、环状芳族或非芳族环、醚、酮或任何其他有机连接结构，且
QUAT具有通式(II)：
其中：
R1和R2各自独立地为C1-C6烷基；
L2不存在，为C1-C6烷基或
A为R3、N-卤胺或-N+R4R5R6；
R3为C1-C18烷基；
R4和R5各自独立地为C1-C6烷基；
R6为C1-C18烷基或-(CH2)pB；
B为N-卤胺；
n和m各自独立地为1-6，且
p为1-6，
且其中：
当A为R3时，L2不存在，和
当A为N-卤胺或-N+R4R5R6时，L2为C1-C6烷基或
2.根据权利要求1的化合物，其中N-卤胺为环状N-卤胺。
3.根据权利要求1的化合物，其中各N-卤胺独立地为具有通式(III)或通式(IV)的环状N-卤胺：
其中：
Y为CH或N；
Z不存在，为CH2或NR23；
R7为卤素；
R8和R9各自独立地为H、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基，或者R8和R9一起形成＝O；
R10和R11各自独立地为H、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基，或者R10和R11一起形成＝O；且
R12和R13各自独立地为H、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基，或者R12和R13一起形成＝O；且
R23为H或卤素，
其中当Z不存在且R8和R9一起形成＝O时，R12和R13各自独立地为H、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基；
其中：
D为CH或N；
R14为卤素；
R15和R16各自独立地为H、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基，或者R15和R16一起形成＝O；
R17和R18各自独立地为H、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基，或者R17和R18一起形成＝O；
R19和R20各自独立地为H、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基，或者R19和R20一起形成＝O，且
R21和R22各自独立地为H、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基，或者R21和R22一起形成＝O，
其中当R15和R16一起形成＝O时，R17和R18各自独立地为H、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基，且
其中当R21和R22一起形成＝O时，R19和R20各自独立地为H、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基。
4.根据权利要求3的化合物，其中各N-卤胺为具有通式(IV)的环状N-卤胺。
5.根据权利要求3的化合物，其中各N-卤胺为具有通式(III)的环状N-卤胺。
6.根据权利要求5的化合物，其中：
Y为N，且
Z不存在或者为NR23。
7.根据权利要求5的化合物，其中：
R1和R2各自为-CH3，
Y为N，且
Z不存在或者为NR23。
8.根据权利要求5的化合物，其中各环状N-卤胺具有通式(V)：
其中：
R24和R25各自独立地为H、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基，或者R24和R25一起形成＝O；
R26和R27各自独立地为H、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基，或者R26和R27一起形成＝O；
R28和R29各自独立地为H、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基，或者R28和R29一起形成＝O，且
R30为卤素，
且其中：
当R24和R25一起形成＝O时，R26和R27各自独立地为H、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基。
9.根据权利要求8的化合物，其中L为C1-C6烷基。
10.一种具有通式(VI)的化合物：
其中：
L3为C1-C6烷基、环状芳族或非芳族环、醚、酮或任何其他有机连接结构，
R31和R32各自独立地为C1-C6烷基；
L4不存在，为C1-C6烷基或
E为R40、通式(V)的N-卤胺或-N+R41R42R43；
R40为C1-C18烷基；
R41和R42各自独立地为C1-C6烷基；
R43为C1-C18烷基或-(CH2)pM；
M为通式(V)的N-卤胺；
n和m各自独立地为1-6，且
p为1-6，
R33和R34各自独立地为H、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基，或者R33和R34一起形成＝O；
R35和R36各自独立地为H、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基，或者R35和R36一起形成＝O；
R37和R38各自独立地为H、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基，或者R37和R38一起形成＝O，且
R39为卤素，
其中：
当E为R40时，L4不存在，和
当E为通式(V)的N-卤胺或-N+R41R42R43时，L4为C1-C6烷基或且其中：
当R33和R34一起形成＝O时，R35和R36各自独立地为H、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基。
11.根据权利要求1-10中任一项的化合物，其中在通式(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)的任一个中，当存在时，各卤素为-Cl或-Br或-I。
12.根据权利要求1-10中任一项的化合物，其中在通式(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)的任一个中，n和m各自独立地为1-4。
13.根据权利要求10的化合物，其中：
R33和R34各自独立地为H或C1-C4烷基，或者R33和R34一起形成＝O；
R35和R36各自独立地为H或C1-C4烷基，或者R35和R36一起形成＝O，且
R37和R38各自独立地为H或C1-C4烷基，或者R37和R38一起形成＝O。
14.根据权利要求10的化合物，其中：
当存在时，R31和R32以及R41和R42各自为-CH3。
15.根据权利要求10的化合物，其中：
当存在时，R31和R32以及R41和R42各自为-CH3；
R33和R34各自独立地为H或-CH3，或者R33和R34一起形成＝O；
R35和R36各自独立地为H或-CH3，或者R35和R36一起形成＝O，且
R37和R38各自独立地为H或-CH3，或者R37和R38一起形成＝O。
16.根据权利要求10的化合物，其中：
R33和R34一起形成＝O；
R35和R36各自独立地为H或C1-C4烷基，且
R37和R38一起形成＝O。
17.根据权利要求10的化合物，其中：
R33和R34各自独立地为H或C1-C4烷基；
R35和R36一起形成＝O，且
R37和R38一起形成＝O。
18.根据权利要求10的化合物，其中：
R33和R34各自独立地为H或C1-C4烷基；
R35和R36一起形成＝O，且
R37和R38各自独立地为H或C1-C4烷基。
19.根据权利要求10的化合物，其中：
R33和R34一起形成＝O；
R35和R36各自独立地为H或C1-C4烷基，且
R37和R38各自独立地为H或C1-C4烷基。
20.根据权利要求10的化合物，其中：
R33和R34各自独立地为H或C1-C4烷基；
R35和R36各自独立地为H或C1-C4烷基，且
R37和R38一起形成＝O。
21.根据权利要求10-20中任一项的化合物，其中：
R31和R32各自为-CH3。
22.根据权利要求10-21中任一项的化合物，其中各卤素为-Cl或-Br。
23.一种根据权利要求1-22中任一项的杀生物化合物的前体，其中各N-卤胺结构部分中的各卤素取代基被氢取代基替代，且其中所述取代基的卤化获得了具有杀生物活性的化合物。
24.根据权利要求23的前体，其具有通式(VII)：
其中：
L5为C1-C6烷基；
R44和R45各自独立地为C1-C6烷基；
L6不存在，为C1-C6烷基或
G为R52、其中各卤素取代基被氢取代基替代的通式(V)的N-卤胺前体，或-N+R53R54R55；
R52为C1-C18烷基；
R53和R54各自独立地为C1-C6烷基；
R55为C1-C18烷基或-(CH2)pJ；
J为包含替代各卤素取代基的氢取代基的通式(V)的N-卤胺前体；
n和m各自为0-6，且
p为1-6，
R46和R47各自独立地为H、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基，或者R46和R47一起形成＝O；
R48和R49各自独立地为H、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基，或者R48和R49一起形成＝O；
R50和R51各自独立地为H、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基，或者R50和R51一起形成＝O，且
其中：
当G为R52时，L6不存在，且
当G为N-卤胺前体或-N+R53R54R55时，L6为C1-C6烷基或
且其中：
当R46和R47一起形成＝O时，R48和R49各自独立地为H、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基。
25.根据权利要求1的化合物或者根据权利要求23的前体，其中所述化合物或前体选自具有通式(VIII)、(IX)或(X)的化合物：
其中：
X为H、Cl或Br；
n为1或2；
R’为C1-C12烷基，且
R”为C1-C6烷基；
其中：
X为H、Cl或Br，且
R’为C1-C12烷基；
其中：
X为H、Cl或Br；
R’为C1-C12烷基，且
R”为C1-C6烷基。
26.根据权利要求1-22和25中任一项的化合物或者根据权利要求23-25中任一项的前体，其中使所述化合物或前体衍生化以允许所述化合物或前体与其他化合物、表面、基材或聚合物连接。
27.根据权利要求26的化合物或前体，其中使所述化合物或前体衍生化以包含叠氮结构部分或炔基从而允许通过“点击”化学与其他化合物、表面、基材或聚合物连接。
28.根据权利要求27的化合物或前体，其中使与通式(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)的任一个中的季铵中心连接的一个或多个烷基衍生化从而包含端叠氮或炔基结构部分。
29.根据权利要求25的化合物、根据权利要求25的前体或其衍生物，其中所述化合物、前体或衍生物选自化合物1-42：
30.一种组合物，其包含根据权利要求1-22、25-28和29中任一项的化合物、根据权利要求23-25、28和29中任一项的前体或根据权利要求29的衍生物。
31.根据权利要求30的组合物，其中所述组合物为溶液。
32.根据权利要求30的组合物，其中所述组合物包含基材，其中所述基材包含连接在该基材表面上的一种或多种所述化合物、前体或衍生物。
33.根据权利要求30的组合物，其中所述组合物包含基材，其中所述基材包含一种或多种引入该基材内的所述化合物、前体或衍生物。
34.根据权利要求32或33的组合物，其中所述基材为纺织物、针织物或无纺物基材。
35.根据权利要求34的组合物，其中所述基材为半结晶热塑性聚合物基材。
36.根据权利要求35的组合物，其中所述基材为PET。
37.根据权利要求34的组合物，其中所述基材为棉。
38.根据权利要求1-22、25-28和29中任一项的化合物、根据权利要求23-25、28和29中任一项的前体或者根据权利要求29的衍生物作为消毒剂的用途。
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