MX2014013991A - Compuestos biocidas y metodos para usar los mismos. - Google Patents
Compuestos biocidas y metodos para usar los mismos.Info
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Abstract
Se describen análogos catiónicos de forma biocida activos de N-halamiria que tienen dos grupos biocidas activos covalentemente enlazados juntos en una molécula sencilla y que tienen la fórmula general (I). Los compuestos de la Fórmula (I), y precursores de los mismos, pueden ser en la forma de solución o inmovilizados sobre un substrato por medio de recubrimiento físico o enlace químico covalente para funcionalizar superficies o agregar en materiales como aditivos con el fin de hacerlos biocidas. Las soluciones biocidas y substratos que comprenden los compuestos o precursores de la presente invención se pueden luego usar para inactivar microorganismos patogénicos. N-halamina-L-QUAT (I) en donde: la N-halamina puede ser una N-halamina cíclica o acíclica; L es alquilo C1-C6, anillo aromático o no aromático cíclico, éter, cetona o cualquier otras estructuras de enlace orgánico, y QUAT tiene la fórmula general (II). (ver Fórmulas).
Description
COMPUESTOS BIOCIDAS Y MÉTODOS PARA USAR LOS MISMOS
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente descripción se refiere al campo de biocidas y, en particular, a análogos catiónicos de N-halamina que tienen actividad biocida. Los análogos catiónicos de N-halamina de acuerdo a la presente descripción, comprenden dos grupos biocidas activos covalentemente enlazados juntos en una molécula sencilla. La presente descripción además se refiere a composiciones que comprenden los análogos catiónicos de N-halamina y métodos para usar estos compuestos y composiciones como agentes biocidas.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Los compuestos biocidas continúan siendo investigados en un esfuerzo para contener y controlar la propagación de patógenos infecciosos en una variedad de aplicaciones de salud e industriales. Para tal fin, los biocidas de amplio espectro se han desarrollado para usar en forma de solución asi como para incorporar la actividad biocida en materiales y revestimientos. Dos categorías principales de compuestos que se han investigado son los compuestos de amonio cuaternario (QACs) y N-halaminas.
Las N-halaminas son compuestos inorgánicos y orgánicos
en los cuales el halógeno oxidativo se enlaza químicamente a nitrógeno. El enlace nitrógeno-halógeno se forma por reacción de una amina, imina, amida, o imida con halógeno, ácido hipohaloso, o hipocloríto. El mecanismo por el cual estos compuestos N-halamina inactivan microorganismos patogénicos es a través de contacto directo. Por ejemplo, la eliminación de bacterias por N-cloraminas se presenta por dos mecanismos. Uno se basa en la liberación de cloro libre y otro sobre transferencia directa de cloro a receptores biológicos. El cloro se puede transferir de enlace N-Cl polar a agua, generando cloro en el estado de oxidación "+1" como ácido hipocloroso o anión hipocloríto. En el segundo modo de acción, el cloro se transfiere directamente a receptores biológicos para formar una especie termodinámicamente más estable. Usando un modelo de estudio para explorar el mecanismo antibacterial de una N-cloramina típica, se ha concluido que la acción desinfectante de 3-cloro-4,4-dimetil-2-oxazolidinona contra S. aureus actualmente fue el resultado de la interacción de la molécula N-cloramina completo con la bacteria en lugar de la cantidad limitada de cloro libre disociado (Worlcy et al. App Environ Microbiol 54 (1988) 2583-5). Como un resultado, el mecanismo biocida importante por N-cloramina se cree que es a través de la transferencia de cloro. Una vez que el halógeno se agota, N-halaminas
tienen la capacidad para regenerarse. El enlace covalente de porciones N-halamina a polímeros insolubles también se ha investigado para crear materiales biocidas y revestimientos.
Los cationes de amonio cuaternario, también conocidos como sales de amonio cuaternario, compuestos de amonio cuaternario o "cuats", son compuestos de amonio en los cuales cuatro grupos orgánicos se ligan a un átomo de nitrógeno gue produce un ion positivamente cargado (catión) de la estructura NR4+ con R siendo grupos alguilo. Los compuestos de amonio cuaternario también se ha mostrado gue tienen actividad antimicrobiana de espectro amplio, en particular, compuestos de amonio cuaternario gue contienen al menos un grupo R gue tiene una longitud de cadena en el intervalo C8 hasta C18. La acción bactericida de compuestos cuaternarios difiere de las N-halaminas. El modo de acción de compuestos de amonio cuaternario se ha atribuido a la inactivación de enzimas gue producen energía, desnaturalización de proteínas, y alteración de la membrana celular. Los compuestos de amonio cuaternario se han encontrado para ser débilmente biocidas. Como con N-halaminas, el enlace de grupos funcionales de amonio cuaternario a polímeros se ha investigado para utilizar estos compuestos biocidas en aplicaciones activas de superficie.
Las demandas para rendimiento biocida han llevado a la
combinación de N-halamina y compuestos de amonio cuaternario en copolimeros. Por ejemplo, la Publicación de Patente Internacional No. WO 2007/120173 describe un copolimero que tiene grupos de hidantoina colgantes y grupos cuaternarios de amonio colgantes enlazados aleatoriamente a una estructura de copolimero de polisiloxano . Al enlazar una fracción especifica de grupos de amonio cuaternario a la estructura de polisiloxana, se describe que el polímero de N-halamina de polisiloxano típicamente insoluble en agua, se hace soluble en agua.
Demandas incrementadas en rendimiento biocida e incrementar resistencia bacteriana a compuestos biocidas existentes necesitan un esfuerzo continuo en la búsqueda por nuevos y potentes biocidas.
Está información general se proporciona para el propósito de dar a conocer información que se cree por el solicitante para ser de importancia posible a la presente invención. Ninguna admisión se pretende necesariamente, ni se debe interpretar, que cualquiera de la información precedente constituye arte previo contra la presente invención.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN
Las modalidades ejemplares de la presente descripción pertenecen a compuestos biocidas, composiciones, y usos de
los mismos. De acuerdo con un aspecto, la presente descripción se refiere a un compuesto biocida que tiene la fórmula general (I):
N-halamina-L-QUAT (I)
en donde:
la N-halamina puede ser una N-halamina cíclica o acielica;
L es alquilo Oc-Ob, anillo aromático o no aromático
cíclico,
, éter, cetona o cualquier otras estructuras de enlace orgánico, y
QUAT tiene la fórmula general (II):
di)
en donde:
R1 y R2 son cada uno independientemente alquilo C -C6;
L2 está ausente, alquilo
A es R3, N-halamina o -N+R4R5R6;
R3 es alquilo C -C g;
R4 y R5 son cada uno independientemente alquilo C!-C6;
R6 es alquilo Ci~Ci8 o -(CH2)PB;
B es N-halamina;
n y m son cada uno independientemente 1-6, y
p es 1-6,
y en donde :
cuando A es R3, L2 está ausente, y
cuando A es N-halamina o -N+R4R5R6, L2 es alquilo C1-C6 o
De acuerdo con otro aspecto, la presente descripción se refiere a un compuesto que tiene la fórmula general (VI):
en donde:
L3 es alquilo Ci-Ce;
R31 y R32 son cada uno independientemente alquilo Oi-Ob;
L4 está ausente, alquilo C1-C6 o
E es R40, -N+R41R42R43, o N-halamina de la fórmula general (V) , en donde la fórmula general V es :
en donde :
R24 y R25 son cada uno independientemente H, alquilo C1-
C4, o alcoxi C1-C4, o
R24 y R25 tomados juntos forman =0;
R26 y R27 son cada uno independientemente H, alquilo Ci~ C4, o alcoxi C1-C4, o R26 y R27 tomados juntos forman =0;
y R son cada uno independientemente H, alquilo Ci-C4, o alcoxi Ci~C4, o R28 y R29 tomados juntos forman =0, y
R30 es halo,
y en donde:
cuando R24 y R25 tomados juntos forman =0, R26 y R27 son cada uno independientemente H, alquilo C1-C4, o alcoxi C1-C4;
R40 es alquilo Ci-Cie;
R41 y R42 son cada uno independientemente alquilo Ci-C6;
R43 es alquilo Ci-Cie o -(CH2)PM;
M es N-halamina de la fórmula general (V);
n y son cada uno independientemente 1-6, y
p es 1-6,
R33 y R34 son cada uno independientemente H, alquilo Ci-C4, o alcoxi Ci~C4, o R33 y R34 tomados juntos forman =0;
R35 y R36 son cada uno independientemente H, alquilo C4-C4, o alcoxi C1-C4, o R35 y R36 tomados juntos forman =0;
R37 y R38 son cada uno independientemente H, alquilo Ci-C4, o alcoxi Ci-C4, o R37 y R38 tomados juntos forman =0, y
R39 es halógeno,
en donde:
cuando E es R40, L4 está ausente, y
cuando E es N-halamina de la fórmula general (V) o
q
y en donde:
cuando R33 y R34 tomados juntos forman =0, R35 y R36 son cada uno independientemente H, alquilo Cq-Ch, o alcoxi C1-C4.
De acuerdo con otro aspecto, la presente descripción se refiere a un precursor del compuesto biocida que tiene la fórmula general I, en donde cada sustituyente de halógeno en cada porción N-halamina se reemplaza con un sustituyente de hidrogeno, y en donde la halogenación de tal sustituyente resulta en el compuesto con actividad biocida.
De acuerdo con otro aspecto, la presente descripción se refiere a una composición que comprende el compuesto que tiene la fórmula general I o un precursor del mismo.
De acuerdo con otro aspecto, la presente descripción se refiere a un uso de un compuesto que tiene la fórmula general I, o un precursor del mismo, como un desinfectante.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS
Estos y otros rasgos de la invención se harán más evidentes en la siguiente descripción detallada en la cual se hace referencia a los dibujos anexados
Las Figuras la y Ib son una representación esquemática de la inmovilización de derivados de azido por medio de reacción "clic" sobre la superficie de un substrato, (la) PET y (Ib) algodón, de acuerdo a modalidades de la presente descripción;
Las Figuras 2a y 2b son un espectro ATR de (2a) PMBAA-g-algodón (porcentaje de injerto = 1.03%), (2b) algodón no tratado, de acuerdo a modalidades de la presente descripción;
Las Figuras 3a, 3b, 3c y 3d son una visualización de PMBAA-g-algodón-ADNS bajo luz UV (365 n ); (3a) y (3c) son muestras de control, (3b) y (3d) son muestras clicleadas (magnificación de imágenes: (3a, 3b) 40x, (3c, 3d) lOOx, de acuerdo a modalidades de la presente descripción; y
La Figura 4 es una representación esquemática de impulsar la función microbiocida entre catión y N-cloramina, de acuerdo a modalidades de la presente descripción.
La Figura 5 es una gráfica que muestra el porcentaje de reducción bacteriana vs tiempo de contacto con compuestos 2, 12, 14, y 15, 16.
La Figura 6 es un esquema que muestra el modo propuesto de acción del efecto sinérgico posible ejercido por análogos DMH ligados a QAC de dodecilo.
La Figura 7 es una gráfica que presenta el progreso de cloración frente a cloro disponible en solución NaClO.
La Figura 8 muestra una concentración bacteriana MDR- E.coli después de contacto con solución de remojo de muestras de algodón correspondiente.
DESCRIPCIÓN DETLLADA DE LA INVENCIÓN
La presente descripción se refiere a análogos catiónicos de N-halamina que tienen actividad biocida. Los análogos catiónicos de N-halamina de acuerdo a la presente descripción, comprenden dos grupos biocidas activos covalentemente enlazados juntos en una molécula sencilla. De esta manera, las modalidades de la presente descripción se refieren a compuestos que exhiben una actividad biocida que resulta del efecto combinado de dos grupos biocidas activos.
Los grupos biocidas activos comprenden ambas porciones N-halamina y catiónicas estructurales covalentemente enlazadas juntas. La porción catiónica del análogo N-halamina puede comprender un catión de amonio cuaternario. En ciertas modalidades, la porción N-halamina puede comprender una N-halamina acielica o una N-halamina cíclica. En modalidades adicionales ejemplares, la porción N-halamina es una N-halamina cíclica que comprende la fórmula general (I). De acuerdo a modalidades preferidas, los análogos catiónicos de N-halamina son análogos catiónicos de hidantoina halogenada que tiene actividad biocida.
En algunas modalidades, la actividad biocida de los análogos se mejora por la porción catiónica covalentemente enlazada. Esta actividad biocida mejorada puede ser aditiva en algunas modalidades. En otras modalidades, las porciones catiónica y N-halamina covalentemente enlazadas producen una actividad biocida sinérgica.
Los compuestos, de acuerdo a modalidades de la presente descripción, son solubles en agua y proporcionan actividad biocida en la forma de solución. En otras modalidades, los compuestos se pueden inmovilizar sobre un substrato. De esta manera, los compuestos de la presente descripción ofrecen versatilidad en el uso. En ciertas modalidades ejemplares, los compuestos de la presente descripción se pueden enlazar covalentemente a un substrato para proporcionar inmovilización covalente.
De acuerdo a modalidades de la presente descripción, la actividad biocida de los compuestos de la presente descripción se puede regenerar. La actividad biocida de los compuestos que resultan de una reacción de intercambio de halógeno tras el contacto con un microorganismo, de acuerdo a algunas modalidades, resulta en consumo de halógenos. Los halógenos consumidos se pueden regenerar por tratamiento de halógeno. A este respecto, los compuestos de acuerdo a modalidades de la presente descripción son recargables.
La presente descripción además se refiere a composiciones que comprenden los compuestos de la presente descripción. Tales composiciones pueden comprender uno o más análogos catiónicos de N-halamina que tienen actividad biocida. En algunas modalidades, las composiciones se pueden proporcionar en la forma de solución.
Los compuestos y composiciones de la presente descripción se pueden usar en una variedad de métodos de tratamiento biocida. En una modalidad, uno o más compuestos se pueden usar como un desinfectante de superficie. En otras modalidades, uno o más compuestos se pueden usar para la incorporación en polímeros para generar superficies o revestimientos antibacterianos que se pueden regenerar. En consecuencia, esto está dentro del alcance de la presente descripción para usar uno o más compuestos de la presente descripción para injertar sobre y en diversas superficies o materiales para proporcionar actividad antibacteriana durable y que se regenera.
En algunas modalidades, los compuestos y composiciones de la presente descripción se pueden activar con menos cargas de halógeno activo, y se pueden activar usando soluciones de tratamiento de halógeno diluido.
Definiciones
A menos que se defina de otra manera, todos los términos
téenicos y científicos usados en la presente tienen el mismo significado como se entiende comúnmente por uno de experiencia ordinaria en la técnica a la cual está invención pertenece.
Como se usa en la presente, el término "alrededor de" se refiere a una variación +/-10% aproximadamente de un valor determinado. Es de entenderse que tal variación se incluye siempre en cualquier valor determinado proporcionado en la presente, si o no está referido específicamente.
El término ”N-halamina" como se usa en la presente se refiere a un compuesto que contiene uno o más enlaces covalentes nitrógeno-halógeno que se forma normalmente por la halogenación de grupos imida, amida o amina de un compuesto. La presencia del halógeno representa el compuesto biocida. Las N-halaminas, como se refiere en la presente descripción, incluyen ambos compuestos de N-halamina cíclicos y acíclicos.
El término "halo" o "halógeno" por si mismos o como parte de otro sustituyente, tiene el mismo significado como se entiende comúnmente por uno de experiencia ordinaria en la técnica, y preferiblemente se refiere a átomo de cloro, bromo o yodo.
El término "catión de amonio cuaternario", "compuesto de amonio cuaternario", "sal de amonio cuaternario", "QAC", y "cuat" se puede usar intercambiablemente a lo largo de la
presente descripción para referirse a compuestos de amonio en los cuales cuatro grupos orgánicos se ligan a un átomo de nitrógeno que produce a ion positivamente cargado (catión) de la estructura NR4+.
El término "biocida", como se usa en la presente, significa un compuesto químico, una composición química, una formulación química que puede eliminar o hacer inofensivo un microorganismo ejemplificado por bacteria, levadura, y hongos.
Como se usa en la presente, el término "actividad" se refiere a actividad biocida.
A. COMPUESTOS DE N-HALAMINA CATIÓNICOS Y PRECURSORES
Los compuestos de la presente descripción tienen la fórmula general (I):
N-halamina-L-QUAT (I)
en donde:
la N-halamina puede ser una N-halamina cíclica o acíclica;
L es alquilo CI-CÉ, anillo aromático o no aromático
cíclico,
éter cetona o cualquier otras estructuras de enlace orgánico, y
QUAT tiene la fórmula general (II)
en donde:
R1 y R2 son cada uno independientemente alquilo C1-C6;
L2 está ausente, alquilo Ci-C6 o
A es R3, N-halamina o -N+R4R5R6;
R3 es alquilo Ci-Cie;
R4 y R5 son cada uno independientemente alquilo C1-C6 R6 es alquilo Ci-Cie o - (CH2) PB;
B es N-halamina;
n y m son cada uno independientemente 1-6, y
p es 1-6,
y en donde
cuando A es R3, L2 está ausente, y
cuando A es N-halamina o -N+R4R5R6, L2 es alquilo C1-C6 o
En ciertas modalidades en los compuestos de la fórmula general (I), la N-halamina es una N-halamina cíclica.
En ciertas modalidades en los compuestos de la fórmula general (I), cada N-halamina es independientemente una N-halamina cíclica que tiene la fórmula general (III) o la fórmula general (IV):
en donde :
Y es CH o N;
Z está ausente, CH2 o NR23;
R7 es halo;
R8 y R9 son cada uno independientemente H, alquilo Ci-C4, o alcoxi C1-C4, o R8 y R9 tomados juntos forman =0;
R10 y R11 son cada uno independientemente H, alquilo Ci~ C4, o alcoxi C1-C4, o R10 y R11 tomados juntos forman =0; y
R12 y R13 son cada uno independientemente H, alquilo Ci-C4, o alcoxi Ci~C4, o R12 y R13 tomados juntos forman =0, y
R23 es H o halo,
en donde cuando Z está ausente y R8 y R9 tomados juntos forman =0, R12 y R13 son cada uno independientemente H, alquilo Ci~C4, o alcoxi Ci-C4;
en donde:
D es CH o N;
R14 es halo;
R15 y R16 son cada uno independientemente H, alquilo Ci-C4, o alcoxi Ci-C4, o R15 y R16 tomados juntos forman =0;
R17 y R18 son cada uno independientemente H, alquilo Ci~ C4, o alcoxi C1-C4, o R17 y R18 tomados juntos forman =0;
R19 y R20 son cada uno independientemente H, alquilo Ci~ C4/ o alcoxi Ci-C4, o R19 y R20 tomados juntos forman =0, y
R21 y R22 son cada uno independientemente H, alquilo Ci~ C4, o alcoxi Ci~C4, o R21 y R22 tomados juntos forman =0,
en donde cuando R15 y R16 tomados juntos forman =0, R17 y R18 son cada uno independientemente H, alquilo Ci-C4, o alcoxi Ci-C4, y
en donde cuando R21 y R22 tomados juntos forman =0, R19 y R20 son cada uno independientemente H, alquilo C1-C4, o alcoxi C1-C4.
En ciertas modalidades, en los compuestos de la fórmula general (I), cada N-halamina es una N-halamina cíclica que tiene la fórmula general (IV).
En ciertas modalidades, en los compuestos de la fórmula general (I), cada N-halamina es una N-halamina cíclica que tiene la fórmula general (III).
En ciertas modalidades, en los compuestos de la fórmula general (I), cada N-halamina es una N-halamina cíclica que tiene la fórmula general (III) en donde:
Y es N, y
Z está ausente o NR23.
En ciertas modalidades, en los compuestos de la fórmula general (I):
R1 y R2 son cada uno -CH3, y
cada N-halamina es una N-halamina cíclica que tiene la fórmula general (III) en donde:
Y es N, y
Z está ausente o NR23.
En ciertas modalidades, en los compuestos de la fórmula general (I), en la cual cada N-halamina es una N-halamina cíclica de la fórmula general (III), cada N-halamina cíclica tiene la fórmula general (V):
en donde:
R24 y R25 son cada uno independientemente H, alquilo Ci-C4, o alcoxi C1-C4, o R24 y R25 tomados juntos forman =0;
R26 ^ R2? Son cada uno independientemente H, alquilo Ci-C4, o alcoxi C1-C4, o R26 y R27 tomados juntos forman =0;
R28 y R29 son cada uno independientemente H, alquilo Ci~ C4, o alcoxi C1-C4, o R28 y R29 tomados juntos forman =0, y
R30 es halo,
y en donde:
cuando R24 y R25 tomados juntos forman =0, R26 y R27 son cada uno independientemente H, alquilo C1-C4, o alcoxi C1-C4.
En ciertas modalidades, en los compuestos de la fórmula general (I), en los cuales cada N-halamina es una N-halamina cíclica de la fórmula general (III), cada N-halamina cíclica tiene la fórmula general (V):
en donde :
R24 y R25 son cada uno independientemente H, alquilo Ci- C4, o alcoxi C1-C4, o R24 y R25 tomados juntos forman =0;
R26 y R27 son cada uno independientemente H, alquilo Ci- C 4 , o alcoxi ?1-?4, o R26 y R27 tomados juntos forman =0;
R28 y R29 son cada uno independientemente H, alquilo Ci- C4, o alcoxi C1-C4, o R28 y R29 tomados juntos forman =0, y
R30 es halo,
y en donde :
cuando R y R25 tomados juntos forman =0, R26 y R27 son cada uno independientemente H, alquilo C1-C4, o alcoxi Ci-C4; y L, en la fórmula general I, es alquilo C1-C6.
En ciertas modalidades, los compuestos de la fórmula general (I) tienen la fórmula general (VI):
en donde:
L3 es alquilo Ci-Ce;
R31 y R32 son cada uno independientemente alquilo Ci-C6;
L4 está ausente, alquilo CI-CÉ O
E es R40, N-halamina de la fórmula general (V) o N+R41R42R43;
R40 es alquilo Ci-Ci8;
R41 y R42 son cada uno independientemente alquilo Ci-Cg; R43 es alquilo Ci-Cie o -(CH2)pM;
M es N-halamina de la fórmula general (V);
n y m son cada uno independientemente 1-6, y
p es 1-6,
R33 y R34 son cada uno independientemente H, alquilo Ci C4, o alcoxi C1-C4, o R33 y R34 tomados juntos forman =0;
R35 ^ R36 SQn ca¿a uno independientemente H, alquilo Ci C4, o alcoxi C1-C4, o R35 y R36 tomados juntos forman =0;
R37 y R38 son cada uno independientemente H, alquilo Ci C4, o alcoxi C1-C4, o R37 y R38 tomados juntos forman =0, y
R39 es halo
en donde
cuando E es R40, L4 está ausente, y
cuando E es N-halamina de la fórmula general (V) o -
q
y en donde
cuando R33 y R34 tomados juntos forman =0, R35 y R36 son cada uno independientemente H, alquilo C1-C4, o alcoxi C1-C4.
En ciertas modalidades, en una de cualesquiera de las fórmulas generales (II), (III), (IV), (V) o (VI), cada halo cuando se presenta es -C1 o -Br o -I.
En ciertas modalidades, en una de cualesquiera de las fórmulas generales (II), (III), (IV), (V) o (VI), n y m son cada uno independientemente 1-4.
En ciertas modalidades, en los compuestos de la fórmula general (VI):
R33 y R34 son cada uno independientemente H o alquilo Ci~ C4, o Rj3 y R34 tomados juntos forman =0;
R35 y R36 son cada uno independientemente H o alquilo Ci-C4, o R35 y R36 tomados juntos forman =0, y
R3 y R38 son cada uno independientemente H o alquilo Ci-C4, o R37 y R38 tomados juntos forman =0.
En ciertas modalidades, en los compuestos de la fórmula
general (VI):
R31 y R32, y R41 y R42 cuando se presentan, son cada uno - CH3.
En ciertas modalidades, en los compuestos de la fórmula general (VI):
R31 y R32, y R41 y R42 cuando están presentes, son cada uno
-CH3;
R33 y R34 son cada uno independientemente H o -CH3, o R33 y R34 tomados juntos forman =0;
R35 y R36 son cada uno independientemente H o -CH3, o R35 y R36 tomados juntos forman =0, y
R37 y R38 son cada uno independientemente H o -CH3, o R37 y R38 tomados juntos forman =0.
En ciertas modalidades, en los compuestos de la fórmula general (VI):
R33 y R34 tomados juntos forman =0;
R35 y R36 son cada uno independientemente H o alquilo Ci~
C4, y
R37 y R38 tomados juntos forman =0.
En ciertas modalidades, en los compuestos de la fórmula general (VI):
R33 y R34 son cada uno independientemente H o alquilo Ci~ C4;
R35 y R36 tomados juntos forman =0, y
R37 y R38 tomados juntos forman =0.
En ciertas modalidades, en los compuestos de la fórmula general (VI):
R33 y R34 son cada uno independientemente H o alquilo C-C4;
R35 y R36 tomados juntos forman =0, y
R37 y R38 son cada uno independientemente H o alquilo CU- C4.
En ciertas modalidades, en los compuestos de la fórmula general (VI):
R33 y R34 tomados juntos forman =0;
R35 y R36 son cada uno independientemente H o alquilo CU- C4, y
R37 y R38 son cada uno independientemente H o alquilo Ci-CU.
En ciertas modalidades, en los compuestos de la fórmula general (VI):
R33 y R34 son cada uno independientemente H o alquilo CU- CU;
R35 y R36 son cada uno independientemente H o alquilo CU- CU, y
R37 y R38 tomados juntos forman =0.
En ciertas modalidades, en una de cualesquiera de las modalidades precedentes referente a la fórmula general (VI)
R31 y R32 son cada uno -CH3.
En ciertas modalidades, en una de cualesquiera de las modalidades precedentes referente a la fórmula general (VI), cada halo es -C1 o -Br.
Ciertas modalidades se refieren a precursores de los compuestos de N-halamina catiónicos definidos por la Fórmula I, que pueden ser halogenados con objeto de producir los compuestos de N-halamina catiónicos descritos anteriormente. En consecuencia, ciertas modalidades se refieren a compuestos precursores que tienen una estructura como se establece en una de cualesquiera de las modalidades descritas anteriormente en las cuales en cada porción de N-halamina, cada sustituyente halo se reemplaza con un sustituyente de hidrogeno.
En ciertas modalidades, los precursores tienen una fórmula general (VII):
en donde:
L5 es alquilo C-C6;
R44 y R45 son cada uno independientemente alquilo Ci-C6;
L6 está ausente , alquilo C C6 o
G es R52, un precursor de N-halamina de la fórmula general (V) en el cual cada sustituyente halo se reemplaza con un sustituyente de hidrogeno, o -N+R53R54R55;
R52 es alquilo Ci-Cis;
R53 y R54 son cada uno independientemente alquilo Ci-C6;
R55 es alquilo Ci-Cie o -(CH2)PJ;
J es un precursor de N-halamina de la fórmula general (V) que comprende un sustituyente de hidrogeno en lugar de cada sustituyente halo;
n y m son cada uno 0-6, y
p es 1-6,
R46 y R47 son cada uno independientemente H, alquilo Ci~ C4, o alcoxi Ci~C4, o R46 y R47 tomados juntos forman =0;
R48 y R49 son cada uno independientemente H, alquilo Ci-C4, o alcoxi C1-C4, o R48 y R49 tomados juntos forman =0;
R5° ^ R5I son ca¿a uno independientemente H, alquilo Ci~ C4, o alcoxi C1-C4, o R50 y R51 tomados juntos forman =0, y
en donde
cuando G es R52, L6 está ausente, y
cuando G es un precursor de N-halamina o -N+R53R54R55, L6
y en donde
cuando R46 y R47 tomados juntos forman =0, R48 y R49 son
cada uno independientemente H, alquilo C1-C4, o alcoxi C1-C4.
En ciertas modalidades, los compuestos o precursores se seleccionan de compuestos que tienen la fórmula general
(VIII), (IX) o (X):
en donde:
X es H, C1 o Br;
n es 1 o 2;
R' es alquilo C1-C12, y
R" es alquilo Ci-C6.
en donde:
X es H, C1 o Br, y
R' es alquilo C1-C12.
en donde:
X es H, C1 o Br;
R' es alquilo C1-C12, y
R" es alquilo Ci-C6.
En ciertas modalidades, los compuestos o precursores de acuerdo a cualquiera de las modalidades precedentes, se deriva para permitir enlace del compuesto o precursor a otros compuestos, superficie, substrato o polímero.
En modalidades adicionales, el compuesto o precursor de la presente descripción se deriva para incluir una porción azido o un grupo alquinilo para permitir enlazar a otros compuestos, superficie, substrato o polímero a través de la química "clic".
En otras modalidades, uno o más de los grupos alquilo enlazados al centro de amonio cuaternario en cualquiera de las fórmulas generales (II), (III), (IV), (V), (VI) o (VII), se deriva para incluir una porción de azido o alquinilo terminal.
En ciertas modalidades, los compuestos y precursores, o derivados del mismo, se seleccionan de los compuestos 1 hasta
42:
17 X = H
18 X = Cl
X = H
X = Cl
X =H,R'=C2H5 25X =H,R'=C8H17
X =Cl,R'=C2H526X =Cl,R'=C8H17
X =H,R'=C4H9
X =Cl,R'=C4H9
X = H, R’ = C6H13 38X = Cl, R’ = C6HI3
9R'=CH3
0R'=C-12H25
41 42
En ciertas modalidades, los compuestos o precursores de N-halamina catiónicos son en la forma de sales farmacéuticamente aceptables. El término "sal farmacéuticamente aceptable" como se usa en la presente, se refiere a una sal de un compuesto descrito en la presente, que es substancialmente no tóxico para los organismos vivos.
Las sales farmacéuticamente aceptables típicas incluyen aquellas sales preparadas por reacción del compuesto de la presente invención con un mineral farmacéuticamente aceptable o ácido orgánico o una base orgánica o inorgánica. Tales sales se conocen como sales de adición ácida y de adición base.
Un experto en la téenica entenderá que el contraión particular que forma una parte de una sal farmacéuticamente aceptable usualmente no es de naturaleza crítica, mientras que la sal como un todo es farmacológicamente aceptable y siempre y cuando el contraión no contribuya con cualidades no deseadas a la sal como un todo. En ciertas modalidades, el contraión es un ion de halógeno, por ejemplo, Cl- o Br-.
B. PREPARACIÓN DE COMPUESTOS Y PRECURSORES DE N-HALAMINA CATIÓNICOS
Los compuestos y precursores de N-halamina catiónicos de la presente descripción se pueden sintetizar por técnicas estándares conocidas en la técnica como se ejemplifica en los Ejemplos proporcionados en la presente. En ciertas modalidades las trayectorias sintéticas incluyen una o más etapas químicas clic.
En ciertas modalidades, los compuestos de N-cloramina catiónicos y precursores de la presente descripción se pueden
preparar por reacción de un precursor de N-cloramina con una amina terciaria substituida de acuerdo al siguiente esquema sintético general:
a)
- - - .
b)
R31
precursor de
precursor de / intercambio de ion precursor de
N-cloramina
+
/ N-L4-E N-cloramina -N-L4-E _ 1*.
®\ N-cloramina ®\
R32 BrR32 Cl R32 e Q
C. ACTIVIDAD BIOCIDA DE PRUEBA DE COMPUESTOS DE N-HALAMINA
CATIÓNICOS
Actividad biocida
Como se describe en la presente, los compuestos de la Fórmula I contemplados para usar como agentes antimicrobianos (o biocidas), son activos de forma biocida contra microorganismos. Además, en ciertas modalidades de la presente descripción, los compuestos de la Fórmula I pueden exhibir una actividad biocida aumentada cuando se compara con la actividad biocida de cada grupo funcional, esto es, la N-halamina y QUAT, respectivamente. En modalidades adicionales de la presente descripción, los compuestos de la Fórmula I pueden exhibir una actividad biocida aumentada que es aditiva
de las actividades biocidas de cada grupo funcional, esto es, la N-halamina y QUAT, respectivamente. En otras modalidades de la presente descripción, los compuestos de la Fórmula I pueden exhibir una actividad biocida sinérgica entre los grupos funcionales covalentemente enlazados, esto es, la N~ halamina y QUAT, respectivamente.
En modalidades adicionales, los compuestos de la Fórmula I pueden exhibir una actividad biocida mejorada comparada con biocidas basados en N-halamina no iónicos o aniónicos.
La actividad biocida de un compuesto de la Fórmula I se puede probar usando téenicas estándares conocidas en la técnica. Similarmente, una actividad biocida aumentada de los compuestos de la Fórmula I se puede probar usando técnicas estándares. Los métodos ejemplares de compuestos de prueba de la Fórmula I se proporcionan en los ejemplos incluidos en la presente. Un experto en la técnica entenderá que otros métodos de prueba de los compuestos son conocidos en la técnica y también son adecuados para compuestos de prueba de la presente descripción.
Generalmente, los métodos de prueba comprenden exponer una suspensión de una cepa bacteriana seleccionada al compuesto o composición por un periodo de tiempo elegido (por ejemplo, entre alrededor de 1 y 90 mins.) y determinar reducción bacteriana por ciento usando técnicas de
recubrimiento estándar.
Todos los microorganismos susceptibles a desinfección por halógeno libre, por ejemplo, cloro libre, o halógeno combinado, por ejemplo, N-haloimidazolidinonas, N-halohidantoinas, N-halooxazolidinonas, N-haloisocianuratos, etc., también serán susceptibles de desinfección por los compuestos biocidas de la presente descripción. Tales microorganismos incluyen, por ejemplo, bacterias, protozoo, hongos, virus, y algas. Por ejemplo, los compuestos de N-halamina catiónicos de la presente descripción pueden ser i
activa de manera biocida contra por ejemplo los géneros de bacterias Staphylococcus , Pseudomonas , Escherichia ,
Salmonella, Shigella , Legionella, Metilobacterias ,
Klebsiella, y Bacillus; los géneros de hongos Candida, Rhodoturula, y hongos tal como moho; los géneros protozoo Giardia, Entamoeba, y Cryptosporidium; el virus de la polio virus, rotavirus, V1H, y virus del herpes; y los géneros de las algas Anabaena, Oscillatoria, y Chlorella. En ciertas modalidades, los compuestos biocidas de la presente descripción pueden ser activos de forma biocida contra cepas resistentes a antibiótico de microorganismos.
Eficiencia de Halogenación/ Activación
Como se describe en la presente, compuestos de N-halamina catiónicos de la presente descripción se convierten
en ineficaz de forma biocida debido a la inactivación del
Grupo funcional de N-halamina. De acuerdo a modalidades de la presente descripción, el grupo funcional de N-halamina se puede recargar o regenerar por tratamiento con una solución de halógeno. En otras modalidades, la presente descripción contempla el uso de los compuestos de N-halamina catiónicos dentro de las composiciones. En particular, las modalidades de la presente descripción incluyen inmovilizar los precursores inactivos de los compuestos de N-halamina catiónicos sobre la superficie de un substrato a activarse con una solución de tratamiento de halógeno.
En algunas aplicaciones, se puede desear ser capaz de activar compuestos biocidas con una concentración baja de halógeno con objeto de minimizar cualquier entorno o efectos tóxicos que pueden resultar del tratamiento de halogenación. En ciertas modalidades, la actividad biocida de los compuestos de la Fórmula I se puede activar usando soluciones de halogenación diluidas. En otras modalidades, la actividad biocida de los compuestos de la Fórmula I se puede activar usando soluciones de halogenación con concentración de cloro disponible relativamente baja. En ciertas modalidades, la concentración de cloro disponible puede ser desde alrededor de 10 ppm hasta alrededor de 300 ppm.
De acuerdo con algunas modalidades, una cantidad mayor
de carga de cloro activo se puede alcanzar en superficies inmovilizadas con los compuestos de la Fórmula I que con compuestos de N-halamina no iónicos similares que se han activado usando una solución de halogenación diluida (esto es, que tienen concentraciones de halógeno disponible relativamente bajas, por ejemplo, alrededor de 10 hasta 300 ppm halógeno disponible). En modalidades adicionales, la actividad biocida de los compuestos de la Fórmula I se pueden activar en una carga de halógeno activo baja que compuestos de N-halamina no iónicos similares. En otras palabras, en ciertas modalidades, las superficies inmovilizadas con los compuestos de la Fórmula I pueden exhibir actividad antimicrobiana más potente que superficies inmovilizadas con compuestos de N-halamina no iónicos similares que tienen el mismo nivel de carga de halógeno activo. En otras modalidades, la velocidad de halogenación y activación de los compuestos de la Fórmula I puede ser más rápida que compuestos de N-halamina no iónicos o aniónicos similares.
La eficiencia de activación de halogenación se puede probar usando téenicas estándares conocidas en la técnica. Los métodos ejemplares para probar la eficiencia de halogenación se proporcionan en los ejemplos incluidos en la presente. Un experto en la técnica entenderá que otros métodos para probar los compuestos son conocidos en la
téenica y también son adecuados para compuestos de prueba de la presente descripción.
D. USOS DE COMPUESTOS DE N-HALAMINA CATIÓNICOS Y PRECURSORES
Los compuestos de N-halamina catiónicos y precursores de acuerdo a la presente descripción se pueden usar como un biocida en una variedad de aplicaciones. Por ejemplo, en aplicaciones de tratamiento de agua, aplicaciones de alimentos, medicina y cuidado de la salud, y similares.
En algunas modalidades, los compuestos de N-halamina catiónicos y precursores se pueden usar en la forma de solución como un desinfectante de superficie. En otras modalidades, los compuestos y/o precursores de N-halamina catiónicos de la presente descripción se pueden usar como un tratamiento biocida en aplicaciones desinfectantes. En modalidades adicionales, los compuestos de N-halamina catiónicos y precursores se pueden enlazar o insertar sobre una estructura de polímero para usar como polímeros antimicrobianos. De esta manera, los compuestos de N-halamina catiónicos y precursores de la presente descripción se pueden usar para biofuncionalizar un substrato, de este modo, inhibiendo o reduciendo la capacidad por un microorganismo para crecer en la superficie del substrato. En algunas
modalidades, los compuestos de N-halamina catiónicos y precursores de la presente descripción se pueden inmovilizar sobre un substrato por medio de recubrimiento físico o enlace químico covalente para funcionalizar superficies, o agregar en materiales como aditivos con el fin de hacerlos biocidas.
En una modalidad, por ejemplo, los biocidas de precursores de la presente descripción se pueden incorporar en la capa o núcleo de fibras termoplásticas (tal como polipropileno y poliéster) que se hilan usando téenicas de hilado de fibras conocidas en la técnica. Los biocidas de precursor que se incorporan en las fibras de capa o núcleo se pueden luego clorar para activar la actividad antibacteriana en las superficies de las fibras así formadas.
En ciertas modalidades, la actividad biocida de los compuestos y/o precursores de N-halamina catiónicos de la presente descripción, es reversible por la cloración reversible y de-cloración de los compuestos y/o precursores. De esta manera, ciertas modalidades incluyen el uso de los compuestos y/o precursores de N-halamina catiónicos de la presente descripción para generar una superficie antibacteriana regenerable.
Los sustratos ejemplares, a los cuales los compuestos y/o precursores de N-halamina catiónicos de la presente descripción se pueden inmovilizar para, incluir cubiertas
protectoras y materiales tal como telas, películas, espumas, y similares. En una modalidad, los compuestos y/o precursores de N-halamina catiónicos de la presente descripción se pueden inmovilizar sobre un tejido o tela tejida. La tela de tejido puede comprender fibras que se presentan naturalmente ejemplificadas por algodón, cáñamo, lino, y similares, y mezclas de los mismos. Alternativamente, la tela de tejido puede comprender fibras sintéticas ejemplificadas por polímeros que comprenden PET (tereftalato de polietileno), NOMEX® (NOMEX es una marca registrada de Dr. Pychlau GmbH, Freiburg, Fed. Rep. Alemania, KEVLAR® (KEVLAR es una marca registrada de E. I. du Pont de Nemours & Co., Wilmington, DE, EUA), y similares, y mezclas de los mismos. Alternativamente, la tela de tejido puede comprender mezclas de fibras que se presentan naturalmente y fibras sintéticas.
Derivados de Compuestos y Precursores de N-Halamina catiónicos
Los compuestos y/o precursores de N-halamina catiónicos de la presente descripción se pueden incorporar en un substrato polimérico por téenicas de injerto químico conocidas en la técnica que covalentemente ligan los compuestos y/o precursores de N-halamina catiónicos al substrato. Una estrategia para inmovilizar compuestos y/o precursores de N-halamína catiónicos de la presente
descripción sobre la superficie de un substrato polimérico químicamente inerte es al usar química "clic" en cuyas moléculas de azido se pueden hacer "clic" sobre asideras que presentan alquinilo ("clicleable") en el substrato polimérico para introducir biofuncionalidad (ver, por ejemplo, Li et al., Polymer 53 (2012) 67-78).
De una manera similar, los compuestos y/o precursores de la presente descripción se pueden enlazar a otros compuestos al usar química "clic" para crear análogos adicionales. En una modalidad, los compuestos y/o precursores de la presente descripción pueden ser "clicleables" sobre uno o más compuestos para crear análogos ramificados (ver por ejemplo, Ejemplo 23).
Ciertas modalidades se refieren a compuestos o precursores de N-halamina catiónicos como se describió anteriormente que se han derivado para permitir enlace del compuesto de N-halamina catiónico o precursor a otro compuesto, superficie, substrato o polímero. De acuerdo con una modalidad, los compuestos o precursores de N-halamina catiónicos se modifican para introducir uno o más grupos de azido para permitir enlace del compuesto de N-halamina catiónico o precursor a otros compuestos, superficie, substrato o polímero.
En algunas modalidades los compuestos o precursores de
N-hala ina catiónicos se derivan para incluir una o más porciones de azido o uno o más grupos de alquinilo para permitir enlazar a uno o más compuesto, superficie, substrato o polímero a través de la química "clic". De esta manera, los compuestos o precursores de N-halamina catiónicos de la presente descripción se pueden hacer "clicleables" sobre la superficie de un substrato o "clicleables" a uno o más compuestos. En consecuencia, en cualquiera de las fórmulas generales (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), o (X) anteriores, uno o más de los grupos alquilo enlazados al centro de amonio cuaternario se puede derivar para incluir una porción de azido o alquinilo terminal por téenicas estándares conocidas en la técnica. En una modalidad, uno o más de los grupos alquilo enlazados al centro de amonio cuaternario, en un compuesto de N-halamina catiónico o precursor que tiene las fórmulas generales (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), o (X) anterior, se deriva para incluir una porción de azido terminal. En otras modalidades, uno o más de los grupos alquilo enlazados al centro de amonio cuaternario, en un compuesto de N-halamina catiónico o precursor que tiene las fórmulas generales (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), o (X) anteriores, se deriva para incluir una porción de alquinilo terminal.
En ciertas modalidades, los derivados de los compuestos de N-halamina catiónicos y precursores de la presente descripción se seleccionan de:
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Preparación de Derivados de Compuestos y Precursores de N-halamina Catiónicos
La modificación química de los compuestos o precursores de N-halamina catiónicos de la presente descripción para introducir un grupo azido o alquinilo se puede alcanzar por diversos métodos sintéticos generales conocidos en la téenica .
En algunas modalidades, la N-halamina o precursor no halogenado del mismo es una porción terminal del derivado azido. En una modalidad adicional, el centro catiónico abarca los dos grupos funcionales terminales del derivado azido, esto es, el N-halamína, o precursor no halogenado del mismo, y el grupo azido.
En otras modalidades, la N-halamina o precursor no
halogenado del mismo es una porción terminal del derivado de alquinilo. En una modalidad adicional, el centro catiónico abarca los dos grupos funcionales terminales del derivado alquinilo, esto es, la N-halamina, o precursor no halogenado del mismo, y el grupo de alquinilo.
Inmovilización de Derivados sobre Substratos
Los derivados de la presente descripción son enlazadles a una superficie de substrato. En algunas modalidades, los derivados comprenden un grupo azido o alquinilo que experimenta una reacción de acoplamiento "clic" con una asidera de alquinilo o azido correspondiente presentada en la superficie de substrato. En tales modalidades, la superficie de substrato se puede modificar usando métodos conocidos en la téenica (ver, por ejemplo, Li et al., Polymer 53 (2012) 67-78) para crear una plataforma de substrato que comprende asideras que presentan alquinilo o azido ("clicleable"). En una modalidad, la plataforma de substrato se puede modificar para comprender asideras que presentan alquinilo.
Como es conocido en la técnica, una plataforma de substrato que comprende asideras que presentan alquinilo se puede crear al formar una red de interpenetración en la superficie del substrato. Por ejemplo, el substrato puede ser un substrato polimérico termoplástico semicristalino, tal como PET, o una fibra natural, tal como algodón. De acuerdo a
métodos conocidos, el monomero N-(2-metilbut-3-in-2-il)acrilamida (MBAA) puede ser co-polimerizado con N,N'-metil-enebisacrilamida (MBA, reticulante) en la superficie hinchada de PET, o la superficie de algodón, para formar la red de interpenetración de superficie (IPN), que lleva a un substrato PET que porta grupos de alquinilo (PMBAA-PET) (Fig. 1).
De acuerdo a modalidades de l,a presente descripción, los derivados compuestos o precursores de N-halamina catiónicos de la presente descripción se pueden enlazar sobre la superficie de una plataforma de substrato que comprende asideras que presentan alquinilo o azido. Específicamente, de acuerdo a una modalidad, un derivado azido de los compuestos o precursores de N-halamina catiónicos de la presente descripción se puede hacer reaccionar "clic" con un substrato que presenta alquinilo para inmovilizar los compuestos o precursores de N-halamina catiónicos del mismo a la superficie del substrato (Fig.1).
En algunas modalidades, un precursor no halogenado (inactivado) de la presente descripción se enlaza a la superficie de substrato y luego activa por halogenación de los precursores. Una vez que se inmoviliza sobre una superficie, por lo tanto, una propiedad auto-desinfectante recargable puede resultar como la halogenación (actividad
biocida) y la des-halogenación (eliminación bacteriana) es reversible. La halogenación de los precursores inmovilizados de la presente descripción se puede alcanzar por métodos de tratamiento conocidos en la téenica. Por ejemplo, al rociar, remojar, sumergir, lavar, con una solución de halógeno. En una modalidad, los precursores inmovilizados se pueden activar por cloración, bromación, o yodación. En una modalidad adicional, la función biocida se activa por cloración.
En ciertas modalidades, los precursores inmovilizados de la presente descripción se pueden activar usando soluciones de halogenación diluidas. Por ejemplo, una solución de cloración NaClO se puede usar para activar precursores de N-cloramina que contienen compuestos de la presente descripción. Las concentraciones adecuadas de las soluciones de halogenación usadas para activar los precursores inmovilizados dependerán del tiempo de tratamiento, substrato particular que se trata, y el precursor particular. En ciertas modalidades, la solución de halogenación tiene una concentración de halógeno disponible de al menos alrededor de 2 ppm, 5 ppm, 10 ppm, 25 ppm, 30 ppm, 35 ppm, 40 ppm, 45 ppm, 50 ppm, 75 ppm, 100 ppm, 150 ppm, 200 ppm, 250 ppm, 300 ppm, 350 ppm, 400 ppm, 450 ppm, 500 ppm, 750 ppm, 1000 ppm, 1250 ppm, 1500 ppm, 1750 ppm, 2000 ppm, 2250 ppm, o 2500 ppm.
En ciertas modalidades, la solución de halogenación es una solución de cloración NaClO que tiene al menos alrededor de 2 ppm cloro disponible, 5 ppm cloro disponible, 10 ppm cloro disponible, 25 ppm cloro disponible, 30 ppm cloro disponible, 35 ppm cloro disponible, 40 ppm cloro disponible, 45 ppm cloro disponible, 50 ppm, 500 ppm, 1000 ppm, 1500 mm o 2500 ppm cloro disponible.
Con objeto de activar los precursores, las soluciones de halogenación usadas deben convertir el precursor a su forma de halogenados activados para dar suficiente carga de halógeno activo en la superficie dentro de un periodo corto de tiempo. En algunas modalidades, los precursores de la presente descripción se pueden activar dentro de alrededor de 1 min., alrededor de 5 mins., alrededor de 10 mins., alrededor de 15 mins., alrededor de 20 mins., alrededor de 25 mins., o alrededor de 30 mins.
En ciertas modalidades, la solución de halogenación resulta en una carga de halógeno activo del substrato inmovilizado del precursor en concentraciones de halógeno disponibles relativamente bajas. En algunas modalidades, la carga de halógeno activo se puede alcanzar en concentraciones de halógeno disponible de alrededor delO ppm, 20 ppm, 30 ppm, 40 ppm, 50 ppm, 100 ppm, 75 ppm, 100 ppm, 150 ppm, o 200 ppm.
En una modalidad, el substrato inmovilizado del
precursor se puede cargar con cloro activo en el intervalo de alrededor de 35 ppm hasta alrededor de 76 pp usando una solución de halogenación, por ejemplo una solución de cloración NaClO, que tienen una concentración disponible de cloro baja de alrededor de 10 ppm, 25 ppm, 40 ppm, 50 ppm, 100 ppm, 75 ppm, 100 ppm, 150 ppm, o 200 ppm.
Se contempla que cualquier modalidad discutida en la presente se puede implementar con respecto a cualquier método o composición de la invención, y vice versa. Además, las composiciones y kits de la invención se pueden usar para alcanzar los métodos de la invención.
Para obtener una mejor comprensión de la invención descrita en la presente, los siguientes ejemplos se establecen. Se entenderá que estos ejemplos se pretenden para describir modalidades ilustrativas de la invención y no se pretenden para limitar el alcance de la invención de ninguna manera.
EJEMPLOS
PREPARACIÓN DE COMPUESTOS:
Los compuestos ejemplares de la Fórmula I se han preparado de acuerdo a un esquema general ejemplificado por el esquema sintético mostrado abajo en donde una amina de hidantoina se hace reaccionar con amina de trimetilo:
- --
A 1
A la solución de bromo A (1.0 g, 4.0 mmol) en EtOH (5mL) se agregó dimetilamina acuosa (2.2 mL, 24% en p, 8.0 mmol) a temperatura ambiente. La solución resultante se calentó a reflujo durante la noche bajo vacio. La eliminación de solvente y dimetilamina en exceso proporcionó el bromo-sal de amonio cuaternario, que se disolvió en una cantidad mínima de agua y lentamente se pasó a través de una resina de intercambio de anión (Amberlite RIRA-900,C1-) para dar 1 como un sólido blanco (forma Cl-, 0.94 g, 90%).
1: lH RMN (D20, 300 MHz , d) 3.61 (t, J = 6.9 Hz, 2 H; --CH2CH2CH2N+) , 3.38 (t, J = 8.4 Hz, 2H; -CH2CH2CH2N+) , 3.14 (s, 9 H; -N+(CH3)3), 2.10-2.20 (m, 2H; -CH2CH2CH2N+) , 1.44 (s, 6H;
(CH3) 2C- ) ; 13C RMN (D20, 75 MHz, d) 185.6 (l'-C=0) , 162.1 (3'-C=0) , 68.8 (-CH2CH2CH2N+) , 64.2 (CH3C-) , 57.9 (N+CH3) , 40.4 (- CH2CH2CH2N+) , 28.4 (CH3-C) , 26.7 ( -CH2CH2CH2N+) ; HRMS (MALDI-
TOF) m/z: [M-C1]+ calculado para CnH22N302, 228.1707; encontrado: 228.1704.
EJEMPLO 2: PREPARACIÓN DEL COMPUESTO 2
1 2
El Precursor 1 se suspendió en t-BuOH (8 mL) y H2O (2mL) se agregó subsecuentemente para hacer una solución clara. Después, exceso de hipoclorito de t-butilo (3~4 equiv.) se agregó a la solución y la mezcla se agitó continuamente durante la noche. La eliminación de exceso de hipoclorito de t-butilo y solvente bajo vacío proporcionó el clorado final 2 como sólido blanco cuantitativamente.
RMN (D20, 300 MHz , d) 3.69 (t, J = 6.9 Hz, 2 H; - CH2CH2CH2N+) , 3.43-3.38 (m, 2H; -CH2CH2CH2N+) , 3.15 (s, 9 H; -N+CH3) , 2.22-2.12 (m, 2 H; -CH2CH2CH2N+) , 1.51 (s, 6H; (CH3) 2C) ;
13C RMN (CDCI3, 75 MHz , d) 181.8 (l'-C=0), 160.4 (3'-C=0),
71.3 (-CH2 CH2CH2N+) , 68.7 (CH3C) , 58.0 (N+CH3) , 41.6 (-CH2CH2CH2N+) , 26.6 (CH3-C), 25.9 ( -CH2CH2CH2N+) ; HRMS (MALDI- TOF) m/z: [M-2NH4+H]+ calculado para C8Hi6N205P, 251.0791; encontrado: 251.0789.
EJEMPLO 3: PREPARACION DEL DERIVADO 29
A B 29
A la solución de bromo A (1.48 g, 5.9 mmol) en MeCN (15mL) se le agregó B (0.71 g, 6.2 mmol), y la solución resultante se calentó a reflujo por 14 h. La eliminación de solvente y exceso de B bajo vacío proporcionó el crudo 29
(forma Br ), que se disolvió en agua de volumen mínimo y pasó a través de resina de intercambio de ion (Amberlite R IRA-900, Cl ) para dar 29 como sólido blanco (forma Cl , 1.87g,
99%) .
29: 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz, d) 3.79 (t, J = 4.8 Hz, 2
H; -CH2CH2CH2N+) , 3.39 (t, J = 5.3 Hz, 2 H; -N+CH2CH2N3) , 3.27 (t, J = 6.6 Hz, 2 H; -N+CH2CH2N3) , 3.19 (t, J = 8.1 Hz, 2 H; -CH2CH2CH2N+) , 2.93 (s, 6 H; -N (CH3) 2) , 1.77-1.86 (m, 2H; -CH2CH2CH2N+) , 1.17 (s, 6H; C (CH3) 2) ; 13C RMN (DMSO-d6, 75 MHz , 5) 177.4 (l’-C=0), 155.0 (3'-C=0), 61.4 (N+CH2CH2N3) , 61.2
(CH3C) , 57.8 (N+CH3), 50.5 (-CH2CH2CH2N+) , 44.0 (N+CH2CH2N3) ,
34.8 ( -CH2CH2CH2N+) , 24.5 (CH3C-) , 21.3 (-CH2CH2CH2N+) ; HRMS
(MALDI-TOF) m/ z : [M-C1]+ calculado para Ci2H23Ng02, 283.1877; encontrado: 283.1865.
EJEMPLO 4: PREPARACIÓN DEL DERIVADO 30
'
30
A la solución de bromuro de laurilo (1.49 g, 6.0 mmol) en DMF (15 mL) se le agregó 2-azidoetilamina (0.54 g, 6.27 mmol) y K2C03 anhidro (2.5 g, 18 mmol) a temperatura ambiente. La suspensión se mantuvo a 70°C con agitación por 14 h antes de eliminar el solvente bajo vacio. El residuo se dividió entre EtOAc y H2O, y la concentración de la capa orgánica produjo el compuesto crudo que se purificó además por cromatografía de columna (EtOAc/Hexanos =1:1) para dar C como aceite incoloro (0.92 g, 60%).
C: :H RMN (CDCl3, 300 MHz, d) 3.44 (t, J = 6.0 Hz, 2 H; -NHCH2CH2N3), 2.81 (t, J = 6.0 Hz, 2 H; -NHCH2CH2N3), 2.63 (t, J = 7.2 Hz, 2 H; -CH2CH2NHCH2CH2N3), 1.52-1.48 (m, 2 H; —
CH2CH2NHCH2CH2N3), 1.30-1.27 (m, 18 H; cadena de laurilo), 0.90
(t, J = 6.6 Hz, 2 H; CH3CH2CH2-); 13C RMN (CDCl3, 75 MHz) d
51.5 (-NHCH2CH2N3), 49.7 (-NHCH2CH2N3), 48.6, (-CH2CH2NHCH2CH2N3) 31.9 (-CH2CH2NHCH2CH2N3), 30.1, 29.7, 29.6, 29.5, 27.3, 22.7
(30.1 hasta 22.7 pertenece a carbono de cadena de laurilo), 14.1 (-CH3CH2CH2-); HRMS (MALDI-TOF) /z: [M+H]+ calculado para C14H31N4, 255.2548; encontrado: 255.2540.
A la solución de bromuro A (0.97 g, 3.9 mmol) en DMF (10 mL) se le agregó 1 (1.0 g, 3.9 m ol) y K2CO3 anhidro (1.6 g, 12 mmol) a temperatura ambiente. La suspensión se mantuvo a 70°C con agitación por 14 h antes de que DMF se eliminara y
H2 O (30 mL) y EtOAc (30 mL) se agregó. La capa orgánica se concentró para dar el compuesto crudo que se purificó además por cromatografía de columna eluyendo con MeOH/CHCl3 (1:20) para dar D como aceite amarillo ligero (1.2 g, 72%). El Compuesto D se mezcló directamente con exceso de Mel (0.6 mL,
9.6 mmol) en CH3CN 20 mL a temperatura ambiente. La solución resultante se agitó continuamente por 10 h antes de eliminar el solvente bajo vacío para dar el compuesto crudo, que se purificó en cromatografía de columna eluyendo con MeOH/CHCl3 (1:4) para dar sal de amonio final 30 (1.4 g, 88%)
30: XH RMN (CDC13, 300 MHz, d) 7.11 (s, 1 H; -NH), 4.13 (t, J = 4.8 Hz, 2 H; N+CH2CH2N3), 3.88 (t, J = 4.8 Hz, 2 H; N+CH2CH2N3), 3.71-3.67 (m, 4 H; NCH2CH2CH2N+ y CH2CH2CH2N+),
3.51-3.46 (m, 2 H; -CH2CH2CH2N+), 3.40 (s, 3 H; -N+(CH3)2),
2.26 (t, J = 7.0 Hz , 2 H; N+CH2CH2CH2-) , 1.76-1.48 (m, 2 H;
CH2CH2CH2N+) , 1.30-1.27 (m, 18 H; cadena de laurilo) , 0.90 (t,
J = 6.6 Hz , 2 H; CH3CH2CH2-) ; 13C RMN (CDC13, 75 MHz , d ) 177.2 (l'-C=0) , 156.0 ( 3 ' -C=0) , 61.2 ( -CH2CH2CH2N+) , 61.0 (CH3C) , 51.5 (N+CH3CHH23) , 49.7 (-N+CH2CH2N3) , 48.6 (N+CH2CH2N3) 34.9
(NCH2CH2CH2N+) , 30.1, 29.7, 29.6, 29.5, 27.3, 22.7 (desde 30.1 hasta 22.7, CH2 de la cadena de laurilo) , 14.1 (CH3 de la cadena de laurilo) ; HRMS (MALDI-TOF) m/z: [M-I]+ calculado para C23H4sN602, 437.3600; encontrado 437.3651.
EJEMPLO 5: PREPARACIÓN DEL PRECURSOR 19
Masa Exacta: 331.09 Masa Exacta: 164.08 Masa Exacta: 495.17
P. Mol.: 332.24 P. Mol.: 164.64 P. Mol.: 496.87
E 19
A solución de bromuro de N- ( 3- (4 , 4-dimetil-2, 5-dioxoimidazolidin-1-il)propil)-N,N-dimetilprop-2-in- .-aminio (E, 1.90 g, 5.7 mmol) en CH3OH (30 mL, que contienen 3 mL H2O)
se le agregó otro precursor azido cloruro de 2-azido-N,N,N-trimetiletanaminio (0.94 g, 5.7 mmol) a temperatura ambiente. El catalizador CuSO4 (1M, 0.57 L) y polvo de cobre (2.55 g,
40 mmol) se agregó para iniciar la reacción clic. La suspensión se mantuvo a temperatura ambiente con agitación por 24 h antes de que el sólido fuera filtrado. El filtrado se aplicó en una columna de gel de sílice instantáneo para purificar el producto 19. El producto (1.7 g, 60%) se obtuvo cuando 80~90% MeOH en DCM se usó como solvente de elución. Este compuesto se transformó en su forma Cl- antes de la cloración.
E: 1R RMN (D20, 300 MHz, d) 4.29 (s, 2 H), 3.64 (t, J =
5.6 Hz, 2 H), 3.47-3.53 (m, 2 H), 3.21 (s, 6 H), 2.14-2.21
(m, 2 H), 1.46 (s, 6H); 13C RMN (D20, 75 MHz, d) 180.6, 157.7, 70.3, 61.1, 59.2, 54.1, 50.7, 48.9, 35.2, 23.4, 21.4; HRMS
(MALDI-TOF) m/z: todavía no medido
19: XH RMN (D20, 300 MHz, d) 8.53 (s, 1 H), 5.15 (t, J =
6.1 Hz, 2H), 4.74 (m, 2H), 4.10 (t, J = 6.2 Hz, 2 H), 3.63
(t, J = 6.3 Hz, 2 H), 3.22-3.33 (m, 2 H), 3.27 (s, 9 H), 3.16 (s, 6 H), 2.24-2.29 (m, 2 H), 1.45 (s, 6H) 13C RMN (D20, 75
MHz, d) y HRMS (MALDI-TOF) m/z: todavía no medido.
EJEMPLO 6: PREPARACIÓN DEL PRECURSOR 15
E 15
La reacción de clic anterior se realizó usando sistema de catálisis de polvo Cu2+/Cu (9:1 Me0H/H2O). (proyecto
121208)
15: XH RMN (D20, 300 MHz, d) 8.59 (s, 1 H) , 5.15 (t, J = 6.3 Hz, 2H) , 4.76 (m, 2H) , 4.09 (t, J = 6.3 Hz, 2 H ), 3.63 (t, J = 6.3 Hz, 2 H), 3.49-3.54 (m, 2 H) , 3.22-3.34 (ir L, 2 H) , 3.26 (s, 6 H), 3.18 (s, 6 H) , 2.26-2.31 (m, 2 H) , 1.81 (m,
2H) , 1.46 (s, 6H) , 1.30-1.37 (m, 18H) , 0.90 (t, J = 6.3 Hz, 3H) ; 13C RMN (D20, 75 MHz, d) 180.2, 157.0, 135.7, 129.6, 65.3, 59.1, 51.2, 50.7, 48.9, 44.1, 35.3, 31.6, 29.2 , 29.1,
28.9, 28.6, 25.7, 23.6, 22.3, 22.2, 21.6, 13.7; HRMS (MALDI- TOF) m/z: todavía no medido.
EJEMPLO 7: PREPARACIÓN DEL PRECURSOR 5 Y COMPUESTO 6
1 5
6
1.68 g (7.89 mmol) de compuesto 1 se mezcló con 1.95 g bromohexano (1.5 equiv.) y disolvió en 40 mi de CH3CN. La solución resultante se calentó con agitación a reflujo suave por 24 horas. Después de que la reacción se completó, el solvente se eliminó por evaporador rotatorio y el residuo se purificó por cromatografía de columna (MeOH/CH2Cl2, 1:3) para dar el bromo-sal de amonio cuaternario, que se disolvió en una cantidad mínima de agua y lentamente se pasó a través de una resina de intercambio de anión (Amberlite R IRA-900, C1-) para dar 5 como sólido blanco.
5: XH RMN (D20, 300 MHz, d) 3.62 (t, J = 6.6 Hz, 2 H),
3.28-3.37 (m, 4 H), 3.09 (s, 6 H), 2.09-2.17 (m, 2 H), 1.70-1.75
(m, 2H), 1.45 (s, 6 H), 1.35-1.40 (m, 6 H), 0.90 (t, J = 6.4 Hz
3 H); 13C RMN (D20, 75 MHz, d) 180.6, 157.1, 64.1, 60.7, 59.2,
50.9, 35.4, 30.4, 25.0, 23.5, 21.8, 21.6, 21.2, 13.2;
A la solución de t-BuOH y agua (t-Bu0H:H20, 4:1, v/v) se le agregó el precursor no clorado 5. La solución resultante se .agregó subsecuentemente exceso de hipoclorito de t-butilo (3 hasta 4 equiv.) y permitió agitar durante la noche. El exceso de hipoclorito de t-butilo y solvente se eliminaron bajo vacio y proporcionaron el compuesto clorado correspondiente 6 como sólido blanco o amarillo.
6 : XH RMN (D20, 300 MHz , d) 3.71 (t, J = 6.4 Hz, 2 H) ,
3.29-3.38 (m, 4 H) , 3.09 (s, 6 H) , 2.09-2.18 (m, 2 H) , 1.71-1.76 (m, 2H), 1.53 (s, 6 H), 1.35-1.41 (m, 6 H), 0.91 (t, J
6.5 Hz, 3 H) ; 13C RMN (D20, 75 MHz, d) 176.8, 155.4, 66.3,
64.2, 60.6, 50.8, 36.6, 30.4, 29.6, 25.0, 21.7, 21.1, 21.0
13.2;
EJEMPLO 8: PREPARACIÓN DEL PRECURSOR 37
E F 37
A solución E (1.61 g, 4.8 mmol) en CH3OH (30 mL, que contiene 3 mL H2O) se le agregó F (1.30 g, 4.8 mmol) a temperatura ambiente. El catalizador de clic CuSO4 (1M,
0.48mL) y polvo de cobre (2.15 g, 33 mmol) se agregó para iniciar la reacción de conexión. La suspensión se mantuvo a temperatura ambiente con agitación por 24 h antes de que el sólido fuera filtrado. El filtrado se aplicó en columna de gel de sílice instantáneo para purificar el producto. El producto 37 (1.75 g, 60%) se obtuvo cuando MeOH 60~70% en DCM se usó como solvente de elución. Este compuesto se transformó en su forma Cl- antes de la cloración.
F: XH RMN (D20, 300 MHz, d) 3.95 (t, J = 5.0 Hz, 2 H), 3.57 (t, J = 5.6 Hz, 2 H), 3.38 (t, J = 7.9 Hz, 2 H), 3.14 (s, 6 H),
1.77-1.82 (m, 2 H), 1.33-1.36 (m, 6 H), 0.90 (t, J = 6.5 Hz, 3 H); 13C RMN (D20, 75 MHz, d) 65.4, 61.8, 51.1, 44.5, 30.4, 25.1,
21.8, 21.7, 13.2; HRMS (MALDI-TOF) m/z: todavía no medido
37: XH RMN (D20, 300 MHz, d) 8.55 (s, 1 H), 5.13 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 4.74 (m, 2H), 4.05 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 3.63 (t, J = 6.2 Hz, 2 H), 3.32-3.45 (m, 4 H), 3.22 (s, 6 H), 3.16 (s, 6 H), 2.24-2.30 (m, 2 H), 1.75 (m, 2H), 1.45 (s, 6H),
1.33 (m, 6H), 0.89(t, J = 6.0 Hz, 3H); 13C RMN (D20, 75 MHz, d) 180.6, 157.1, 135.7, 129.5, 65.3, 61.3, 59.2, 51.2, 50.6,
48.9, 44.1, 35.3, 30.4, 25.0, 23.5, 21.9, 21.7, 21.5, 13.2; HRMS (MALDI-TOF) m/z: todavía no medido.
EJEMPLO 9: PREPARACIÓN DEL DERIVADO 39
A 39
A la solución de bromo A (1.48 g, 5.9 mmol) en MeCN (15mL) se le agregó N,N-dimetilprop-2-in-1-amina (0.49 g, 5.9 mmol), y la solución resultante se calentó a reflujo por 14 h. La eliminación de solvente bajo vacio proporcionó el producto 39 (forma Br, >98%), que podría purificarse además por cromatografía instantánea o usarse directamente para etapas siguientes.
39: 3H RMN (D20, 300 MHz, d) 4.29 (s, 2 H), 3.64 (t, J =
5.6 Hz, 2 H), 3.47-3.53 (m, 2 H), 3.21 (s, 6 H), 2.14-2.21
(m, 2 H), 1.46 (s, 6H); 13C RMN (D20, 75 MHz, d) 180.6, 157.7,
70.3, 61.1, 59.2, 54.1, 50.7, 48.9, 35.2, 23.4, 21.4; HRMS
(MALDI-TOF) m/z: todavía no medido
EJEMPLO 10: PREPARACIÓN DEL PRECURSOR 7 Y COMPUESTO 8
1 7
8
1.5 g (7.0 mmol) del compuesto 1 se mezcló con 1.95 g de bromododecano (2 equiv.) y disolvió en 40 mi de CH3CN. La solución resultante se calentó con agitación a reflujo suave por 24 horas. Después de que la reacción se completó, el solvente se eliminó por evaporador rotatorio y el residuo se purificó por cromatografía de columna (MeOH/CH2Cl2, 1:3, v/v) para dar el bromo-sal de amonio cuaternario, que se disolvió en una cantidad mínima de agua y lentamente se pasó a través de una resina de intercambio de anión (Amberlite R IRA-900, Cl) para dar 7 como sólido blanco.
7: H RMN (D20, 300 MHz, d) 3.62 (t, J = 6.2 Hz, 2 H),
3.41-3.43 (m, 4 H), 3.18 (s, 6 H), 2.14-2.17 (m, 2 H), 1.76- 1.77 (m, 2H), 1.47 (s, 6 H), 1.32-1.40 (m, 18 H), 0.92 (t, J
6.3 Hz, 3 H); 13C RMN (D20, 75 MHz, d) 179.7, 156.8, 63.8,
60.7, 58.9, 51.3, 35.5, 31.9, 29.7, 29.6, 29.4, 29.0, 26.0,
23.9, 22.6, 22.3, 21.5, 18.9;
A la solución de t-BuOH y agua (t-BuOH:H2O, 4:1, v/v) se
le agregó el precursor no clorado 7. La solución resultante ^ se agregó subsecuentemente exceso de hipoclorito de t-butilo (3 hasta 4 equiv.) y permitió agitar durante la noche. El exceso de hipoclorito de t-butilo y el solvente se eliminaron bajo vacio y proporcionó el compuesto clorado correspondiente 8 como sólido blanco o amarillo.
0 8: XH RMN (D20, 300 MHz, d) 3.74 (t, J = 6.0 Hz, 2 H),
3.33-3.37 (m, 4 H), 3.16 (s, 6 H), 2.15-2.17 (, 2 H), 1.76- 1.77 (m, 2H), 1.52 (s, 6 H), 1.32-1.38 (m, 18 H), 0.92 (t, J = 6.0 Hz, 3 H); 13C RMN (D20, 75 MHz, d) 175.7, 155.0, 66.1,
60.7, 59.9, 51.7, 36.7, 31.9, 29.7, 29.6, 29.4, 29.3, 25.8, 5 22.6, 22.2, 21.5, 21.3, 13.9;
EJEMPLO 11: PREPARACIÓN DEL PRECURSOR 9 Y EL COMPUESTO 10
¡
- — - - - I
I
0
J A 9 10
3.2 g (25.4 m ol) de compuesto J se mezcló con 7.2 g carbonato de potasio (3 equiv.) y luego se disolvió en 160 mi
de acetona y se puso a reflujo por 30 minutos antes de que 6.6 mi (1.3 equiv.) de 1,2-dibromoetano se agregó seguido por reflujo continuo por 6 horas. Después de que la reacción se terminó, las sales extra se filtraron al pasar a través de Celite luego se secaron al aire. Los residuos se purificaron por cromatografía de columna (Acetato de etilo/hexano, 3:2-4:1, v/v) para dar A como sólido blanco.
A: 3H RMN (CDCl3, 300 MHz, d) 6.15 (amplio, 1H), 3.92 (t, J = 6.2 Hz, 2 H), 3.61 (t, J = 6.2 Hz, 2 H), 1.48 (s, 6 H); 13C RMN (CDCI3, 75 MHz, d) 177.1, 156.1, 59.0, 39.7, 28.1,
25.1.
1.85 g (7.87 mmol) de compuesto A y 5 mi (2.2 equiv.) de trimetilamina se disolvió en 25 mi 95% etanol y luego a reflujo por 24 horas. El solvente se eliminó por evaporador rotatorio y la purificación de cromatografía de columna
(MeOH/CH2Cl2, 1:3-2:3, v/v) proporcionó la sal de bromo-amonio cuaternario, que se disolvió en una cantidad mínima de agua y lentamente se pasó a través de una resina de intercambio de anión (Amberlite R IRA-900, Cl ) para dar 9 como sólido blanco.
9: XH RMN (DzO, 300 MHz, d) 4.02 (t, J = 6.7 Hz, 2 H) , 3.65 (t, J = 6.8 Hz, 2 H) , 3.25 (s, 6 H) , 1.45 (s, 6 H) ; 13C RMN (D20, 75 MHz, d) 179.0, 156.3, 62.5, 59.4, 53.4, 32.6,
23.4.
A la solución de t-BuOH y agua (t-Bu0H:H2O, 4:1, v/v) se le agregó el precursor no clorado 9. La solución resultante se agregó subsecuentemente exceso de hipoclorito de t-butilo (3 hasta 4 equiv.) y permitió agitar durante la noche. El ^ exceso de hipoclorito de t-butilo y solvente se eliminaron bajo vacío y proporcionó el compuesto clorado correspondiente 10 como sólido blanco o amarillo.
10: XH RMN (D20, 300 MHz, d) 4.12 (t, J = 6.8 Hz, 2 H), 3.69 (t, J = 6.7 Hz, 2 H), 3.27 (s, 6 H), 1.53 (s, 6 H); 13C RMN (D20, 75 MHz, d) 176.1, 154.6, 66.6, 62.2, 53.4, 35.5,
20.9;
EJEMPLO 12: PREPARACIÓN DEL PRECURSOR 11
A H I
12 11
1.5 g (6.02 irnnol) de bromo A se disolvió en 25 mi CH3CN, seguido por adición de 4.5 i (5 equiv) de N,N,N',N'-Tetrametiletilendiamina H. La solución resultante se calentó con agitación a reflujo suave por 18 horas. La solución amarillenta luego se sopló de aire para secar y el residuo se purificó por cromatografía de columna (MeOH/CH2Cl2, 1:3, v/v) para proporcionar I como aceite amarillento (1.3g, 76%).
I:
RMN (D20, 300 MHz, d) 3.61 (t, J = 6.0 Hz, 2 H),
3.49 (t, J = 7.5 Hz, 2 H), 3.41 (t, J= 6 Hz, 2H), 3.15 (s, 6 H), 2.83 (t, J=7.5Hz, 2H), 2.30 (s, 6H) 2.09-2.18 (m, 2H), 1.45 (s,6H;);
13C RMN (CDCl3, 75 MHz) d [ppm]: 180.57, 157.04, 61.8,
60.7, 59.2, 53.5, 44.4, 43.7, 35.4, 23.6, 21.4
0.9 g de compuesto sintetizado I (3.15 mol) se disolvió en solución de CH3CN y CH3OH (CH3CN: CH3OH = 2:1, v/v) por un total de 30 mi. 2 mi de yoduro de metilo (10 equiv.) se agregó y la solución resultante se agitó continuamente a temperatura ambiente por 22 horas. El solvente y exceso de yoduro de metilo se eliminaron por soplado de aire seguido por vacío. El aceite amarillento resultante se disolvió en MeOH, se concentró y purificó por cromatografía de columna (MeOH/CH2Cl2, 1:3-1:2, v/v) para proporcionar Yodo-sales de amonio cuaternario como sólido amarillo. Luego el sólido amarillo se disolvió en
cantidad mínima de agua y lentamente se pasó a través de una resina de intercambio de anión (Amberlite R IRA-900, Cl) para dar 11 como sólido blanco.
11: CH RMN (D20, 300 MHz, d) 4.03 (s,4H), 3.63 (t, J=7.5Hz, 2H), 3.54 (t, J=7.5Hz, 2H), 3.32 (s, 15H), 2.21 (m,
2H), 1.46 (s, 6H); 13C RMN (CDCl3, 75 MHz) d [ppm]: 180.7, 156.8, 63.1, 59.3, 56.3, 57.5, 53.8, 35.2, 23.4, 21.4.
EJEMPLO 13: PREPARACION DEL COMPUESTO 12
12
A la solución de t-BuOH y agua (t-BuOH: H2O, 4:1, v/v) se le agregó el precursor no clorado 11. La solución resultante se agregó subsecuentemente exceso de hipoclorito de t-butilo (3 hasta 4 equiv.) y permitió agitar durante la noche. El exceso de hipoclorito de t-butilo y solvente se eliminaron bajo vacío y proporcionó el compuesto clorado correspondiente 12 como sólido blanco o amarillo.
12: CH RMN (D20, 300 MHz, d) 4.03 (m, 4 H), 3.72 (t, J = 6.8 Hz 2 H), 3.56 (t, J = 7.4 Hz, 2 H), 3.32 (s, 9 H), 3.26 (s, 6 H), 2.21-2.26 (m, 2 H), 1.49 (s, 6H); 13C RMN (D20, 75
MHz, d) 176.9, 155.6, 63.3, 59.3, 57.9, 56.5, 53.5, 51.2,
35.3, 23.4, 21.2;
EJEMPLO 14: PREPARACIÓN DEL PRECURSOR 13
J ? 1
I
14 13
3.28 g (26 mmol) de hidantoína de 5,5-dimetilo J se mezclaron con 7.2 g (52 mmol, 2 equiv.) K2CO3 y disolvieron en 150 mi de acetona. La suspensión resultante se calentó a reflujo por 20 minutos antes 8.0 mi de 1,3-Dibromopropano (3 equiv) se agregó. El reflujo se permitió continuar por un total de 4 horas. La acetona se eliminó al secar al aire y el residuo se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se obtuvo y se lavó dos veces más. La capa orgánica concentrada se purificó por cromatografía de columna (Acetato
de etilo/hexano, 1:2, v/v) para obtener 14 como sólido blanco (5.2g, 80%)
1.2 g (4.8 mmol) de bromo A se disolvió en solución EtOH
(30 i EtOH + 3 mi H2O), a la cual 1.6 g (24 ol, 5 equvi.) de dimetilamina acuosa se le agregó seguido por 5 equivalencia de NaOH. La solución resultante se calentó a reflujo durante la noche bajo vacio. La eliminación de solvente y exceso de dimetilamina al secar al aire y el residuo se purificó por cromatografía de columna eluyendo con MeOH/CH2Cl2 (1:5, v/v) para dar 1 como sólido blanco (0.7g,
51%).
1: XH RMN (D20, 300 MHz, d) 3.55 (t, J=7.5 Hz, 2H), 2.65
(t, J=7.5 Hz, 2H;), 2.46 (s, 6H; N(CH3)2), 1-88 (m, 2H;), 1.44
(s, 6H); 13C RMN (D20, 75 MHz) d [ppm]: 181.0, 157.3, 58.8, 55.6, 43.6, 36.0, 24.3, 23.7
0.25 g (1.17 mmol) de compuesto 1 se disolvió en 10 mi CH3CN seguido por adición de 0.32 g (1.1 equiv.) bromuro A. El sólido blanco suspendido se formó inicialmente pero con el tiempo desapareció mientras que esto se calentó a reflujo. La solución clara se permitió someterse a reflujo bajo vacío por 24 horas. La eliminación de solvente seguido por purificación con cromatografía de columna (MeOH/CH2Cl2, 1:3, v/v) para dar bromo-sales de amonio cuaternario, que se disolvió en una cantidad mínima de agua y lentamente se pasó a través de una
resina de intercambio de anión (Amberlite R IRA-900, Cl) para dar 13 como sólido blanco (0.46g, 94%)
13: XH RMN (D20, 300 MHz, d) 3.6 (t, J=6Hz, 2H), 3.37 (t, J=7.5Hz, 2H), 3.12 (s, 3H), 2.10, (m, 2H), 1.45 (s, 6H); 13C RMN (D20, 75 MHz) d [ppm]: 180.7, 157.1, 61.3, 59.2, 50.8, 35.2, 23.6, 21.2
EJEMPLO 15: PREPARACIÓN DEL COMPUESTO 14
14
A la solución de t-BuOH y agua (t-BuOH: H2O, 4:1, v/v) se le agregó el precursor no clorado 13. La solución resultante se agregó subsecuentemente exceso de hipoclorito de t-butilo (3 hasta 4 equiv.) y permitió agitar durante la noche. El exceso de hipoclorito de t-butilo y solvente se eliminaron bajo vacío y proporcionó el compuesto clorado correspondiente 14 como sólido blanco o amarillo.
5:
RMN (D20, 300 MHz) d [ppm]: 3.7 (t, J=7.5Hz, 2H), 3.37 (t, J= .5Hz, 2H), 3.13 (s, 3H), 2.13, (m, 2H;), 1.53 (s, 6H); 13C RMN (D0, 75 MHz) d [ppm]: 176.7, 155.4, 66.561.3,
50.9, 36.5, 21.3, 20.9.
EJEMPLO 16: PREPARACION DEL PRECURSOR 27
E 27
A solución E (1.40 g, 4.2 mmol) en CH3OH (30 mL, que contienen 3 mL H2O) se le agregó 3-(3-azidopropil)-5,5-dimetilimidazolidin-2,4-diona de precursor azido-DMH (1.06 g, 5.0 mmol) a temperatura ambiente. El catalizador de clic CuSO4 (1M, 0.42 mL) y polvo de cobre (1.88 g, 29 mmol) se agregó para iniciar la reacción de conexión. La suspensión se mantuvo a temperatura ambiente con agitación por 24 h antes de que el sólido fuera filtrado. El filtrado se aplicó en una columna de gel de sílice instantáneo para dar producto 27 (1.8 g, 80%) cuando MeOH al 30% en DCM se usó como solvente de elución. Este compuesto se transformó en esta forma Cl~ antes de la cloración.
27: XH RMN (D20, 300 MHz, d) 8.40 (s, 1H), 4.70 (s, 2H),
4.56 (t, J = 6.2 Hz, 2 H), 3.62 (t, J = 5.9 Hz, 4 H), 3.55
(t, J = 6.3 Hz, 4 H), 3.28-3.33 (m, 2H), 3.16 (s, 6 H), 2.37-2.24 (m, 4 H), 1.43 (s, 6H), 1.41 (s, 6H); 13C RMN (D20, 75
MHz, d] todavía no medido.; (MALDI-TOF) m/z: todavía no medido .
EJEMPLO 17: ACTIVIDAD ANTIBACTERIANA DE ANÁLOGOS CATIÓNICOS DE N-HALAMINA - COMPUESTO 2
Coapuestos de Prueba:
Para probar la actividad antibacteriana de compuestos que comprenden porciones de N-halamina y catiónicas estructurales covalentemente enlazadas juntas, Precursor 1, un derivado de hidantoína con carga catiónica, se sintetizó y convirtió a su contraparte N-cloramina (Compuesto 2). Un derivado de hidantoína con carga aniónica (Precursor Aniónico 42), también se sintetizó y convirtió a N-cloramina por comparación (Compuesto Aniónico 43).
42 43
Ambos compuestos 1 y 42 se usaron para servir como controles.
Cultivos de Prueba:
Se estudiaron las cepas de Escherichia coli (E.coli) una bacteria Gram-negativa típica y Staphylococcus aureus
bacteria Gram-positiva típica. Un aislante clínico
aislante MRSA asociado a la salud (HA-MRSA) #77090, MRSA asociado a la comunidad (HA-MRSA) #70527, y aquellos de aislante E. coli resistente a multi-fármaco (MDR -E. coli ) #70094 y # 95882 se obtuvieron del estudio CANWARD (Canadian Ward Surveillance) que prueba la resistencia antimicrobiana en hospitales Canadienses, www.canr.ca. E. coli ATCC 25922 y MRSA ATCC 33592 se obtuvieron de la Colección de Cultivo de Tipo Americano (ATCC) (Manassas, VA).
Metodos :
En el modelo de estudio se investigaron el desempeño bactericida de moléculas pequeñas 2 y 43 contra tres cepas para cada bacteria en la concentración de 15 ppm.
Agar de Triptona de soya (TSA) se usó para cultivo bacteriano. Después del sub-óultivo de las reservas, las bacterias se permitieron crecer a 37°C por 18-20 horas para obtener cultivos de fase logarítmica. La actividad biocida de 2 y 43 se completaron como sigue. A la suspensión bacteriana 20 mL (unidades de formación de colonia 106—107 (CFU)/mL) en un tubo de centrífuga se agregó 30 mL de soluciones 2 o 43 (solución de reserva0.28 M) respectivamente para alcanzar 15 ppm final [Cl+]). El momento de la exposición al desinfectante se inició inmediatamente con la adición del compuesto sintético 2 o 43. Después del contacto por 5 min, 10 in, y 20 min respectivamente, las alícuotas 1.0 mL se
retiraron y agregaron a un volumen igual de tiosulfato de sodio 0.02 N en PBS (0.05 M, pH 7.0). La suspensión apagada se diluyó en serie y 100 mL de cada una de las diluciones resultantes se colocaron sobre placas de agar de nutriente. El mismo procedimiento se aplicó también a los compuestos 1 y 42 como controles. Después de que se incubaron a 37°C por 24 horas, colonias bacterianas viables en las placas se contaron. La reducción bacteriana se reportó de acuerdo a la siguiente ecuación.
Reducción del porcentaje de bacterias (%) = (A-B)/A xlOO
Reducción de registro = Registro (A/B)
Donde A es el número de bacterias recuperadas de controles (CFU/mL), y B es el número de bacterias recuperadas de 2 o 43 (CFU/mL).
Resultados :
Como se muestra en la Tabla 1, el Compuesto 2 demuestra una eliminación total de todas las seis cepas bacterianas dentro de 5 min mientras que ninguna reducción significativa se observó por el 43 en el mismo periodo de tiempo. Para el 43, la eliminación total o reducción de registro >3 se alcanzó únicamente en el tiempo de contacto de 20 min excepto para MRSA #77090. Esto indica que como
se compara con la carga negativa, la carga positiva contribuye a una eliminación bacteriana más rápida del
Compuesto de N-cloramina. El hecho de que reducción de registro >3 o la eliminación total (excepto MRSA # 77090) se puede todavía alcanzar por el 43 después de extender el tiempo de contacto a 20 min nos ha llevado a una conclusión de que la carga negativa solo impide la eliminación cinética sin comprometer la capacidad antibacteriana general de 43.
Tabla 1. Eficacia antibacteriana de 2 y 43 contra 3 cepas
E.coli y 3 MRSA
Reducción de bacterias en diversos tiempos de
Compuestos contacto (min)
Bacterias3 - sintéticos 5 10 20
43 28.5±3.4 0.15 3.40 100 6.63
25922 0
MDR- 2 100 6.17 100 6.17 100 6.17
Gram- E. coli
negativo 43 35.6+1.9 0.19 66.810.5 0.48 100 6.17
(#70094)
MDR- 2 100 6.67 100 6.67 100 6.67
E. coli 99. 5±0.0 99.94 +
43 4.6+1.2 0.02 2.59 3.24
(#95882) 2 0.03
MRSA 2 100 6.60 100 6.60 100 6.60
ATCC3359 0.02 98.83+0.1 99.94+
43 6.2+0.9 1.94 3.19
2 8 2 0.01
Gram- - 2 100 6.76 100 6.76 100 6.76 positivo MRSA
99.7810.0
(#70527) 43 32.513.5 0.17 2.97 100 6.76
0
MRSA 2 100 6.16 100 6.16 100 6.16
(#77090) 37.1±10. 74.2±0
43 0.2 52.8± .5 0.33 0.59
6 .5
a . Concentración de inoculo: 1.6-5.87 c 106 CFU/mL
b. compuestos 1 y 42 se usaron como controles.
EJEMPLO 18: ACTIVIDAD ANTIBACTERIANA DE ANÁLOGOS CATIÓNICOS DE N-HAIAMINA - COMPUESTOS 2, 12, 14, 15, Y 16
La actividad antibacteriana de Compuestos 2, 12, 14, 15, y 16 se probó similarmente.
Cultivos de Prueba. :
Los cultivos de fase logarítmica de P. aeruginosa se prepararon al suspender inicialmente diversas colonias en caldo Mueller-Hinton complementado con catión (Oxoid, Nepean, Ontario, Canadá) en un equivalente de densidad a un estándar 0.5 McFarland (1><108 cfu/mL). Esta suspensión se diluyó luego 1:100 y 20 mL de la suspensión diluida se diluyó además en 60 mL de caldo Mueller-Hinton complementado con catión. Tras el crecimiento durante la noche a 37°C, las suspensiones se diluyeron 1:10 o 1:00 para obtener inoculo de aproximadamente IcIO6 o IcIO5 cfu/mL.
Los cultivos de fase logarítmica de MRSA se prepararon usando forma similar excepto el caldo de cultivo TSA se usó en su lugar.
Compuestos de Prueba:
Los compuestos 2, 12, 14, 15, y 16 se probaron usando la metodología descrita abajo.
Metodos:
La actividad biocida de compuestos sintéticos se completó como sigue. A 20 mL de suspensión bacteriana (105 o 106 cfu/mL) en un tubo de centrífuga se agregó solución 30 pL de compuestos sintéticos (solución de reserva 0.282 M) para alcanzar un final [Cl+] de 15 ppm. El tiempo de la exposición al desinfectante se inició inmediatamente con la adición del compuesto sintético. Después de tiempo de contacto predeterminado, alícuotas 1.0 mL se retiraron y agregaron a un volumen igual de tiosulfato de sodio 0.02 N en PBS (0.1 M, pH 7.4). La suspensión apagada se diluyó en serie y 100 mL de cada dilución resultante se colocó sobre placas de agar de nutriente. Después de que se incuban a 37°C por 24 horas, las colonias bacterianas viables en las placas se contaron. La reducción bacteriana se reportó de acuerdo a:
Reducción del porcentaje de bacterias (%) = (A - B) /A * 100
Reducción de registro = Registro (A/B) (4) donde A es el número de bacterias en el inoculo de partida (cfu/mL), y B es el número de bacterias recuperadas de compuesto sintéticos (cfu/mL).
Resultados:
Los compuestos 2, 12, y 14 se enfrentaron con CA-MRSA 40065 y Pseudomonas aeruginosa 73104. Parece que los Compuestos 2, 12, y 14 no pueden traer ninguna reducción significativa de 106 cfu/mL P. aeruginosa dentro de 60 min de contacto.
Los resultados de la eficacia de inactivación de los Compuestos 2, 12, y 14 contra CA-MRSA 40065 se presentan en la Tabla 2.
Tabla 2 : Eficacia antibacteriana de los Compuestos 2 , 12 , y
14 contra CA-MRSA 40065
Reducción de bacterias en diversos momentos de contacto (min)
Bacte- Compuestos
? 3 5 10 60 rías sinteticos
14 85. 0.85 79. 1 0. 68 64 . 3 0. 45 91. 9 1.09 99.5 2. 32
Nota Concentración de inoculo: 1.57 1.75 * 105 CFU/mL; todos los compuestos se prepararon en la concentración equivalente hasta de 15 ppm [Cl+]
Parece que los compuestos 2, 12, y 14 son todos muy similares en su potencia frente a CA-MRSA. En 10 min todos alcanzan inhibición >90% y en 60 min todos alcanzan inhibición >99%. Los compuestos 2, 12, y 14 se enfrentaron
luego con P. aeruginosa CFU/mL 105 y los datos se presentan en la Tabla 3.
Tabla 3: Eficacia antibacteriana de Compuestos 2, 12, y 14 contra P. aeruginosa 73104
Reducción de bacterias en diversos tiempos de contacto (min)
Compuestos 3 5
60 9 sintéticos "" . .. "
% % % Reg10 % Reg10 % Regu 2 37.6 + 1.9 26.6 ± 12.561.51 0.41± 0.02100 5.35 100 5.35
12 39.8 ± 10.0 44,7 + 1>962.8+1.3 0.43 + 0.01100 5.35 100 5.35
14 22.6 ± 4.4 24.8 ± 10.026.6± 0.14 ± 0.07100 5.35 100 5.35
Nota: Concentración de inoculo: 2.26 =< 105 CFU/mL; todos los compuestos se prepararon en la concentración equivalente a de
15 ppm [Cl+]
Ambos compuestos 2 y 12 dieron alrededor de 62% de reducción después de 10 min de contacto mientras que únicamente 26.6% de reducción se alcanzó en el caso del compuesto 14. Parece que el compuesto 14 no muestra una eliminación más lenta que los compuestos 2 y 12. Ya que 60 min de contacto es lo suficientemente largo para que todos los tres compuestos generen una eliminación total de P. aeruginosa (5 log), más duraciones en contacto se probaron. La dinámica antibacteriana de los compuestos 2, 12, 14, y 15,
16 se presentan en la Tabla 4 y la Figura 5.
Tabla 4: Eficacia antibacteriana de los Compuestos 2, 12, 14, y 15, 16 contra P. aeruginosa 73104
Reducción de bacterias en diversos puntos de contacto (min)
37.6* 0.2
„ I 0 26.6* 61.5* 99.99 4.67 100 5.47
2 >·9 0.14 0.41 99.65 2.46 99.99 4.Ü2
39.8* 0.22 100 5.47 100 5.47
12 10.0 44.7* — 6 _2.8* 99.70*
9 026 j 0.43 Q t 2.50 100 4.82
100 5.47 100 5.47
14 22 6 0.11 24 0.13 2^ 0.14 3.39
±4.4 10.0 ‘ 12.5 5.2 0.02
100 5.47 100 5.47
'5
±22.6 O.W 1.4 1» I 0.0T5 3-02 0.05 100 5.47
100 5.47 100 5.47
QQ gg gj
16 2.62 432 100 5.47 100 5.47 100 5.47
±0.4 ±0.05
Nota: Concentración de inoculo: 2.26-2.98 c 105 CFU/mL; todos los compuestos se prepararon en la concentración equivalente a de 15 ppm [Cl+]
Se puede ver claramente que el compuesto 14 muestra el perfil de eliminación más lento entre todos los compuestos probados: reducción de registro <1 con 20 min de contacto.
Parece la difusión de todos los biocidas a través de la solución acuosa sobre la superficie celular no es una etapa limitante de la velocidad en el proceso de inactivación. Por lo tanto, la densidad de carga en la molécula podría no jugar
un papel crítico en la dinámica de la eliminación. En lugar de ello, el tamaño de las moléculas para compuestos 2, 12, y 14 es importante en su interacción con una bacteria Gram-negativa como P. aeruginosa (cuanto más pequeña mejor para obtener a través de la membrana exterior). Sin embargo, el tamaño de moléculas podría no ser un factor frente a un organismo Gram-positivo sin membrana exterior. Es por eso que no se observó diferencia obvia para los compuestos 2, 12, y 14 en su dinámica de eliminación contra MRSA. Asombrosamente, la molécula mayor 15 elimina la P. aeruginosa más rápido que todos los compuestos de N-cloramina 2, 12, y 14. El catión de amonio cuaternario de cadena de alquilo larga puede perforar agujeros en las membranas celulares para causar lixiviación de citoplasma y al mismo tiempo permitir al componente de N-cloramina ejercer tensión oxidativa dentro de la célula.
En la Figura 5 se presenta una gráfica que muestra el porcentaje de reducción bacteriana vs tiempo de contacto con compuestos 2, 12, 14, y 15, 16. Los Compuestos 15 y 16 también se enfrentaron con MRSA y los resultados se enlistan en la Tabla 5.
Tabla 5. Eficacia antibacteriana de 15 y 16 contra CA-RSA 40065
Reducción de bacterias en diversos tiempos de contacto (min)
Moléculas
_ 3 5 10 20 30 45 60
% % Reg. % Reg. % Reg. % Reg. % Reg. % Reg.
15 86.9 79.5 0.69 85.1 0.83 67.8 0,49 79.8 0.70 92.6 1.13 873 0.89
16 84.4 93.4 1.18 99.8 2.77 100 6.45 100 6.45 100 6.45 100 6.45
Nota : Concentración de inoculo : 2. 83 c 106 cfu/mL; todos los compuestos se prepararon en la concentración equivalente a de 15 ppm [Cl+]
El Compuesto 16 tenia un perfil de eliminación de reducción de registro >1 dentro de 5 minutos y el compuesto 15 de alrededor de 80% reducción independiente de duración de contacto (3 - 60 minutos). El compuesto 15 no elimina tan rápido como los compuestos 2, 12, y 14 probablemente ya que su cadena de alquilo larga se atrapa en una célula bacteriana no puede ejercer eliminación adicional en otras células bacterianas. Por lo tanto la reducción no progresa con la extensión de duración de contacto. En otras palabras, la capacidad de eliminación del compuesto 15 es anulada por la gran cantidad de bacterias en la solución (2.83 c 105 cfu/mL x 20 mL). El compuesto 16 todavía posee una dinámica de eliminación más rápida que el compuesto 2, 12, y 14 que implica una posible actividad bactericida sinérgica entre N-cloramina y el catión de amonio cuaternario de cadena de alquilo larga.
El compuesto 16 tiene mejor eficacia antibacteriana que ambos compuestos 15 y 12. La N-cloramina y sal de amonio cuaternario de cadena alquilo larga pueden ejercer acción bactericida sinérgica en solución.
EJEMPLO 19: ACTIVIDAD ANTIBACTERIANA DE ANÁLOGOS CATIÓNICOS DE N-HALAMINA - COMPUESTOS 5, 6, 7, 8, Y 10
La actividad antibacteriana de los Compuestos 5, 6, 7,
8, y 10 se probó.
Cultivos de Prueba:
La Pseudomonas aeruginosa ( P. aeruginosa) (#73104, Gram-negativa) y Staphylococcus aureus (MRSA) (# 40065, Gram-positivo) se usaron como el microorganismo modelo para enfrentar la función antibacteriana de los compuestos. Se debe notar que tanto P. aeruginosa como MRSA son microorganismos nivel 2 bioseguros y potencialmente biológicamente peligrosos, por lo tanto las siguientes evaluaciones antibacterianas se llevan a cabo en un gabinete Nivel 2 de Seguridad Biológica y las precauciones de seguridad se siguieron estrictamente.
Compuestos de Prueb :
Los compuestos 5, 6, 7, 8, y 10 se probaron usando la metodología descrita abajo.
Metodos:
Las placas de agar de Triptona de soya se usaron como plataformas para crecimiento de célula bacteriana y se prepararon siguiendo las instrucciones de la botella (CM 0131, OXOID). El agar preparado se mantuvo a 65°C después de que se esterilizó y las placas de agar resultantes se almacenaron en refrigerador a 3-4°C. Toda la cristalería y materiales relacionados se sometieron a autoclave o desinfección con etanol al 70% antes de usar.
Diversas colonias de cada tipo de bacterias se suspendieron en soluciones de caldo de cultivo (caldo de cultivo Mueller-Hinton complementado con catión por P. aeruginosa y caldo de cultivo de soya tríptico por MRSA) aquellas concentraciones fueron equivalentes a un estándar
O.5 McFarland (1*108 cfu/ml). Esta suspensión se diluyó luego 1:100 y 20 mL de la suspensión diluida se diluyó además en 60 i de caldo de cultivo Mueller-Hinton complementado con catión o caldo de cultivo de soya tríptico. Luego los inóculos de bacterias preparados se incubaron durante la noche a 37°C para obtener cultivos de fase logarítmica. Para cada estudio microbiano, 0.2 mi (0.02 mi para P . aeruginosa) de la suspensión celular se diluyó en 19.8 mL (19.98 mi para
P. aeruginosa) de Solución Salina amortiguada con fosfato (PBS, Fosfato de sodio monobásico 0.1 M, Fosfato de sodio
dibásico 0.1 M, pH 7.4) para dar una concentración celular de 106-107 cfu/mL (105 cfu/ml para P. aeruginosa) . 30 mL de cada solución de compuesto sintetizado (solución de reserva 0.28 N) se agregaron en la suspensión celular para alcanzar un [Cl+] de 15 pp y comenzar el cronometraje instantáneamente. La mezcla se sometió a agitación vorticial varias veces durante la reacción. Después del contacto por los intervalos de tiempo deseados, 1.0 mi de suspensión celular se retiró y agregó a 1.0 mi de tiosulfato de sodio 0.02 N y/o Letheen (lecitina al 1%, peptona al 10% y tween al 0.5% 80 disueltos en PBS en pH 7.4) para apagar el efecto bactericida. La suspensión apagada luego se diluyó en serie (10 veces menos concentrado que el anterior) y 100 pL de cada dilución se colocó sobre placas de agar. El mismo procedimiento se aplicó a los blancos como controles con las mismas matrices pero sin compuestos sintetizados agregados. Las colonias bacterianas en las placas de agar se enumeraron después de que se incubaron a 37°C por 22 horas.
Reducción del porcentaje de bacterias (%) = (A-B)/A c 100
Registro (reducción) = Registro(A/B)
Donde A es el número de colonias bacterianas en el control (cfu/mL), y B es el número de colonias bacterianas
bajo el efecto de los compuestos sintetizados.
Resultados :
Se investigó además el efecto de longitud de cadena de alquilo asociado con el centro QAC catiónico en la acción antibacteriana. La eficacia antibacteriana de QAC de cadena de dodecilo y hexil alquilo sin porciones DMH en substratos de polímero o nanoparticulas de sílice se ha estudiado por otros grupos de investigación con ambas eficacia antibacteriana exhibida. Los análogos DMH QAC de cadena de dodecilo y hexil alquilo se sintetizaron ambos en este estudio y se refieren como compuesto 7 y 10, respectivamente. A diferencia de otros análogos DMH antes de la cloración, el compuesto 7 demuestra actividad antibacteriana hasta cierto punto contra MRSA pero excelente potencia contra P. aeruginosa probablemente debido a la diferencia en las concentraciones de partida (Tabla 10).
QAC asociado a hexilo no ha mostrado ningún efecto bactericida en todo antes de la cloración y pobre actividad después de la cloración comparado con QAC asociado con dodecilo. La diferencia en cinética de eliminación entre la cadena de hexilo y dodecil alquilo fue debido a los diferentes mecanismos de inactivación. El modo de acción de daño de membrana implicado en dodecilo
que es un proceso más rápido comparado con ese de hexilo que actuó predominantemente a través de la inhibición de funciones de ADN. No hay diferencia en la cinética de eliminación antes y después de la cloración para el compuesto 7 contra P. aerugínosa y ninguna diferencia se vio después de incrementar la concentración de partida desde 105 cfu/ml hasta 106 cfu/ml. Sin embargo, un cambio significativo en la cinética de eliminación después de la cloración para el compuesto 7 contra MRSA es evidente. Los resultados indican que P. aerugínosa gram-negativa es más sensible hacia la cadena de dodecil alquilo que la MRSA gram-positivo que podría atribuir a la capa de peptidoglicano más gruesa fuera de la membrana celular en las células de bacterias gram-posítivas.
Tabla 10. Eficacia antibacteriana de los compuestos 5, 6, 7, 8, y 10 contra P. aeruginosa (73104) y Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (MRSA 40065) en diversos tiempos de contacto.
i i i i i i
i
Nota: Los compuestos tenían concentraciones equivalentes a [Cl+] de 15 ppm; inóculo de MRSA fue 106 cfu/ml; inóculo de P. aeruginosa fue 105 cfu/ml. N/A denota datos, no fue disponible.
También se encontró que un efecto sínérgico podría existir contra MRSA gram-positivo al combinar el QAC de dodecilo y el DMH clorado si la actividad bactericida de compuestos 2, 7, 8 y el QAC de dodecilo por sí mismo se compararon. La reducción de registro de MRSA dentro de 3 minutos dados por compuestos 2 y 7 son 1.14 (ver Tabla 2) y 0, respectivamente y la suma de los cuales dio mucho menos
potencia que ese visualizado por el compuesto 8 solo. A pesar de que no hay diferencia en la cinética de eliminación se observó entre las formas no cloradas (7) y cloradas (8) contra P. aeruginosa en la concentración bacteriana de 105 o 106 cfu/mL ya que P. aeruginosa es más vulnerable a la sal de amonio cuaternario 7, la diferencia podría detectarse si la concentración de inoculo de partida de P. aeruginosa incrementa además a 107 - 108 cfu/mL.
El mecanismo antibacteriano propuesto del efecto sinérgico posible se cree que procede en tres etapas (Figura 6). La primera etapa es formaciones de agujero causadas por la cadena de alquilo larga luego seguido por la penetración de las moléculas de agujero en las células de bacterias; la acumulación de QACs y transferencia de cloro oxidativo a los receptores biológicos podría conferir al compuesto 8 un efecto antibacteriano aumentado.
Observaciones
La actividad antibacteriana de los compuestos sintetizados contra MRSA gram-positivo y P. aeruginosa gram-negativa como una función de la relación cuantitativa de QAC a N-cloramina (DMH) se observó. Se ha mostrado que el compuesto con una relación de 0.5 visualizó la cinética de eliminación más lenta pero ninguna diferencia significativa se observó entre las relaciones de 1 y 2. La actividad antibacteriana se aumentó grandemente por el
enlace de un QAC de dodecilo a la N-cloramina mientras que DMH ligado a QAC de hexilo no exhibió actividad incrementada notable. Un efecto sinérgico podría existir al ligar una QAC de dodecilo a la N-cloramina.
EJEMPLO 20: INMOVILIZACIÓN DE DERIVADOS "CLICLEABLES" EN PET Y ALGODÓN - DERIVADOS 29 Y 30
Los derivados clicleables se injertaron sobre PET y algodón.
Preparación de Substrato (PMBAA-PET y PMBAA-g- algodón)
El enlace de Derivados 29 y 30 en una superficie de PET se completó al formar una red de interpenetración (IPN) de poli (MBAA) ((PMBAA), Fig. 1) sobre superficie de PET (nombrada como PMBAA-PET) (Li et al., Polymer 53 (2012) 67- 78).
Para enlazar los derivados de azido sintéticos en telas de algodón, PMBAA se injertó primero sobre algodón (denominado como PMBAA-g-algodón) por medio de polimerización de injerto iniciada por radical de persulfato de potasio (PPS) para presentar grupos de alquinilo de superficie (Fig. 1).
A la solución de MBAA de monómero (1.92 g, 14 mmol) en solvente mezclado (acetona 8 mL + agua DI 32 mL) se agregó persulfato de potasio iniciador (PPS, 0.43 g, 1.6 mmol). Después de que el iniciador se disolvió completamente, una
pieza de tela de algodón (10 10 cm) se sumergió en la solución resultante y rellenó dos veces en una expresión reguerida (150% recolección húmeda). La tela rellenada se secó a 60°C por 10 min, curó a 105°C por 30 min, y luego lavó con cantidades copiosas de agua. La tela se extrajo luego con MeOH en un extractor Soxhlet por 24 h para eliminar monómero no injertado y homopolimero. Después, la tela se secó al aire y almacenó en el desecador por 24 h para alcanzar un peso constante. La tela modificada resultante se refirió como "algodón injertado con PMBAA" (PMBAA-g-algodón). El porcentaje de injerto se calculó de acuerdo a la siguiente ecuación:
Porcentaje de Injerto (%) = (W2-Wi)/ Wi
donde Wi y W2 son los pesos de las telas originales e injertadas, respectivamente.
En el espectro de reflectancia total atenuada (ATR) de PMBAA-g-algodón (Fig.2(a)), un nuevo pico apareció en 1647 cm1 característico de estiramiento de carbonilo C=0 de amida en PMBAA. El estiramiento de N-H dio lugar a un pico amplio centrado en 3421 cm1 en el espectro de PMBAA-g-algodón (Fig. 2(a)). Los resultados ATR implican injerto exitoso de PMBAA sobre algodón. Para visualizar la distribución de PMBAA en
algodón, se enlazó 5-(dimetilamino)naftaleno-1-sulfonato de 2-azidoetilo (ADNS), un tinte fluorescente de azido previamente sintetizado en nuestro grupo de investigación, sobre PMBAA-g-algodón usando el método de química "clic" mostrado abajo (denotado como PMBAA-g-algodón-ADNS).
I
i
!
PMBAA-g-algodón ADNS PMBAA-g-algodón-ADNS
Enlace de dansil-azido (ADNS) usando reacción "clic"
El protocolo para la reacción clic fue el mismo como ese para la inmovilización de 44, 29, 30, y 45. El algodón no tratado también se sometió a este proceso de reacción por 1 h sirviendo como control. Después de la reacción "clic", tanto PMBAA-g-algodón como algodón no tratado se enjuagaron completamente hasta que ninguna fluorescencia verde se observó en la tela de control.
Como se muestra en la Fig. 3, la fluorescencia verde uniforme se observó en PMBAA-g-algodón-ADNS mientras que únicamente auto-fluorescencia azul de algodón apareció en la muestra control, lo que indica la polimerización de injerto inducida por PPS de superficie fue un éxito y los grupos de alquinilo se distribuyeron uniformemente en la superficie de algodón.
Acoplamiento (Enlace "Clic") Entre Derivados y PMBAA-PET y PMBAA-g-algodón
Una vez que el substrato modificado PMBAA (PMBAA-PET o PMBAA-g-algodón) se obtuvo, la reacción "clic" entre precursores sintéticos y PMBAA-PET se realizaron siguiendo un protocolo previamente reportado (Li et al., Polymer 53 (2012) 67-78), y los derivados de azido sintéticos se enlazaron covalentemente sobre PMBAA-g-algodón de una manera similar.
La tela de PMBAA-g-algodón (1.2 g, porcentaje de injerto = 1.1%) se sumergió primero en solvente de solvente mezclado
20 mL (t-Bu0H/H2O = 1:1) que contienen cantidad equiv. de derivados de azido sintéticos (calculados con base en PMBAA totalmente en algodón injertado). Luego ascorbto Na (40% mol) y Cu2+ (10% mol) se agregaron para iniciar la reacción clic. Después de 1 h de agitación, la tela de algodón se sacó y se lavó completamente con agua DI y MeOH. El algodón enjuagado luego se secó al aire durante la noche y almacenó en los desecadores hasta el uso. Las telas obtenidas que se otorgaron con precursores específicos fueron nombradas como PMBAA-PET-(44, 29, 30, 45) o PMBAA-g-algodón-(44, 29, 30, 45). Donde los Derivados 44 y 45 son como sigue:
44 45
EJEMPLO 21: ACTIVACIÓN DE DERIVADOS PET Y ALGODÓN MODIFICADOS
29 Y 30
Después de la inmovilización covalente, todo el PET modificado por "clic" y la tela de algodón se cloraron para convertir los derivados clicleables en N-cloraminas correspondientes, activando de ese modo su función biocida. Tanto PET modificado por "clic" como la tela de algodón se cloraron con solución de hipoclorito de sodio en una relación sólido/liquido de 1:50 (p/p). La concentración de la solución clorada varió desde 15 ppm hasta 1500 pp según sea necesario. Después de la agitación continua por 30 min, las muestras se enjuagaron completamente con agua DI y luego se secaron al aire durante la noche para análisis de titulación o pruebas antibacterianas.
Virtualmente el nivel similar de cloro activo en PET modificado se obtuvo al ajustar cloro disponible de la solución NaClO clorada. Sin embargo, ya que la tela de algodón es hidrofilica, un cambio pequeño de cloro disponible
en la solución de cloración puede resultar en variación significativa de cloro activo en las muestras de algodón modificado.
Por lo tanto, se estudió la cinética de cloración de aquellas telas de algodón modificadas por "click".
Con base en el estudio previo (Li et al., Ind. Eng. Chem. Res. 48 (2009) 613), la reacción de cloración podría considerarse como en relación de primer orden con la concentración de amida de acuerdo a la ecuación 1:
v = -d[amida]/dt = k [NaClO][amida] (1) donde v es la velocidad de reacción de cloración, k es la constante de velocidad y t es la duración de reacción.
Ya que NaClO para cloración es en exceso, k[NaC10] puede considerarse como k ' constante. La integración de la ecuación 1 dio la ecuación 2:
ln([amida]t/[amida]o) = -k 't (2)
donde [amida]t es la concentración de amida en el tiempo de reacción de t, [amida]0 es la amida total de hidantoína en algodón (que se puede calcular del porcentaje de injerto 1.1%) y k’ = k [NaClO]. El rendimiento de reacción de acoplamiento clic se consideró como 100%, y t fue 1800 s. Por lo tanto, con base en los niveles de cloro activo obtenidos cuando el cloro disponible ([NaClO]) fue entre 500 ppm y 2400 ppm (Gráfica 2), el k ' en la ecuación 2 se podría calcular
como se muestra en la Tabla 6.
La Figura 7 muestra una gráfica gue presenta el progreso de cloración frente a cloro disponible en solución NaClO. Duración de reacción: 30 min.
Tabla 6. Constante de velocidad ( k ) para la cloración de muestras de algodón modificado.
PMBAA-g PMBAA-g- PMBAA-g- PMBAA-g- Algodón PMBAA-g- algodón algodón- algodón- algodón- modificado algodón 44 29 30 45 Constant
de
velocidad
_ -
k de PMBAA-g-algodón-29 (k(29)) fue la más alta entre todos las muestras. La cloración de PMBAA-g-algodón-29 procedió en una velocidad mucho más alta debido a la atracción entre la carga positiva en 29 y la especie de cloración negativamente cargada CIO . Sin embargo, la PMBAA-g-algodón-30 positivamente cargada similarmente tenia únicamente una k comparable y aún cargas de cloro activo bajas que enlace de amida PMBAA-g-algodón del cual también se podría convertir a N-cloramina (como se muestra en la Gráfica 2). Esto fue probablemente debido a hidrofobicidad
incrementada de PMBAA-g-algodón-30 y que el obstáculo estérico de la cadena de dodecilo introducido impide la formación de enlace de hidrógeno entre hidrógeno de amida y oxigeno de hipoclorito que se ha propuesto para ser el estado de transición de la cloración de amidas. Para probar esta hipótesis, se preparó posteriormente azido de lurilo y enlazó la azido de cadena larga sobre PMBAA-g-algodón por medio del método de química "clic". La carga de cloro activo en la muestra de algodón obtenido, denominada como cadena de PMBAA-g-algodón-laurilo, también se trazó como una función del cloro disponible de la solución de hipoclorito de sodio (Gráfica 2). Las cargas de cloro activo en cadena de PMBAA-g-algodón-laurilo fueron menores que tanto PMBAA-g-algodón como PMBAA-g-algodón-30 sobre el intervalo completo de cloro disponible (250-2500 ppm). Esto confirma que las cadenas de alquilo largas retardan la cloración de ya sea la amida acíclica de PMBAA o la amida cíclica de DMH. Además, es notable que las cargas de cloro activo totales en PMBAA-g-algodón-29 fueron más del doble de esas de todas las otras telas de algodón modificadas cuando el cloro disponible fue mayor que 500 ppm, significa que el centro de carga positiva contribuye a no únicamente cloración más rápida sino también carga de cloro activo de mayor equilibrio.
De manera interesante, el centro cargado catiónico se
encontró para contribuir positivamente a tanto cinética de cloración como carga de cloro activo de equilibrio en muestras de algodón modificado. Estos hallazgos proporcionan directrices fundamentales para el diseño y síntesis de biocidas novedosos con actividad antibacteriana de espectro amplio más potente.
Este trabajo también presenta importancia de aplicación clínica ya que la mejor eficacia antibacteriana podría resultar de telas de algodón y PET con menos cargas de cloro activo, minimizando la preocupación de tales efectos adversos como irritación de la piel cuando las telas se usan en el marco del cuidado de la salud para disminuir la infección cruzada. Igualmente importante, la capacidad de la muestra de algodón modificada (PMBAA-g-algodón-29) en recoger átomos de cloro positivo de hipoclorito de sodio muy diluido (10 pp ) disminuirá la carga ambiental a partir de usar blanqueo de cloro para la activación de la propiedad biocida, por lo tanto permite el uso amplío de biocidas con base en ¡Si-cloramina para luchar contra bacterias infecciosas.
EJEMPLO 22: EVALUCACIÓN ANTIBACTERIANA DE PET MODIFICADO Y MUESTRAS DE ALGODÓN- DERIVADOS 29 Y 30
Cultivos de Prueba:
La prueba antibacteriana para PMBAA-PET-(44, 29, 30, 45)
clorado se llevó a cabo contra un aislante clínico de MDR-£. coli (#70094) de acuerdo al reporte previo (Townsend et al., Med. J. Australia 2 (1983) 310). Las propiedades antibacterianas de PMBAA-g-algodón-(44, 29, 30, 45) clorado se examinaron contra aislantes clínicos de MDR-£. coli (#70094) y HA-MRSA (#77090, asociado al cuidado de la salud) respectivamente.
Metodos :
Las telas modificadas por clic PMBAA-g-algodón-(44, 29, 30, 45) se cortaron primero en cuatro piezas pequeñas (diámetro = 4.8 cm), dos de las cuales se pusieron juntas en un recipiente esterilizado. Luego suspensión bacteriana 0.5 mL (106-107 CFU/mL) se colocó sobre estas dos superficies de tela, e intercaló por otras dos porciones de las telas idénticas. Inmediatamente otros 0.5 L de suspensión bacteriana se dispensó en el conjunto de tela completo. Después del tiempo de contacto predeterminado, 100 mL de solución acuosa de tiosulfato de sodio al 0.03% se agregó al recipiente para neutralizar cualquier cloro activo. La mezcla luego se agitó vigorosamente por 2 min seguido por tratamiento ultrasónico por 5 min. Una alícuota de la solución se eliminó de la mezcla y luego se diluyó en serie y 100 mL de cada dilución se colocó sobre una placa de agar nutriente. El mismo procedimiento se aplicó también al
algodón no tratado blanqueado y PMBAA-g-algodón blanqueado. Las colonias bacterianas viables en las placas de agar se contaron después de la incubación a 37°C por 24 h. La reducción bacteriana se reporta de acuerdo a la ecuación:
Reducción del porcentaje de bacterias (%) = (A - B)/A cIOO
Reducción de registro= Registro (A/B)
Donde A es el número de bacterias contado de algodón no tratado blanqueado, y B es el número de bacterias contado de telas de algodón modificadas.
En el caso de PET, las telas se cortaron en dos piezas más pequeñas (diámetro = 2.4 cm). Una de las piezas se puso en un recipiente esterilizado y 60 mL de una suspensión acuosa que contiene 107 CFU/mL de MDR -E. coli se colocó sobre las superficies de la tela. La tela luego se "intercaló" usando otra pieza de tela idéntica. Un vaso de precipitado de 50 mL esterilizado se colocó sobre la parte superior de estas dos telas para asegurar contacto suficiente. Después del contacto por 5 min, el "sándwich" completo se colocó en 10 mL de solución acuosa de tiosulfato de sodio al 1.0% para apagar el cloro activo en las telas. La mezcla resultante luego se agitó vigorosamente por 2 min antes de que una alícuota (100 pL) de la solución se eliminara y luego se diluyó en serie. 100 pL de cada dilución se colocaron sobre una placa de agar
nutriente. El mismo procedimiento se aplicó también a PET no tratado clorado como control. Las colonias bacterianas viables en las placas de agar se contaron después de incubación a 37°C por 24 h. La reducción bacteriana se reporta de acuerdo a la ecuación anterior.
La prueba de eliminación sin contacto se llevó a cabo por el siguiente protocolo. El algodón clorado y PMBAA-g-algodón-29 clorado se cortaron en piezas pequeñas y sellaron en una bolsa de nailon respectivamente. Las bolsas que contienen telas de algodón se sumergen en 10 mL de PBS (0.05 M, pH 7.0) y agitan continuamente por vórtice. En el tiempo predeterminado de 5 min y 10 min, 2.0 mL de alícuotas se tomaron por una jeringa equipada con una membrana de filtro de nailon (0.45 mm, Fisher) y mezclaron con 0.5 mL de suspensión bacteriana (105-106 CFU/mL). La mezcla se dejó reposar por 5 min antes de que 12.5 mL de solución acuosa de tiosulfato de sodio al 0.03% se agregó para apagar el cloro activo "liberado". Después, la suspensión bacteriana se diluyó en serie y 100 mL de cada una de las diluciones resultantes se colocaron sobre placas de agar de nutriente. Después de que se incubaron a 37°C por 24 horas, las colonias bacterianas viables en las placas se contaron.
Resultados :
PMBAA-PET- (44 , 29, 30, 45) cloradas
Se eligió una cepa MDR -E. coli (#70094) para enfrentar muestras de PET modificado. La Tabla 7 resume los resultados antibacterianos de PMBAA-PET modificado por "click" contra MDR-E. coli (#70094).
Tabla 7. Eficacia antibacteriana de PMBAA-PET después de modificación de acoplamiento "clic"
Ángulo de
Muestra Cloro
Reducción de MDR- contacto
PET activo
E. coli (#70094)® (Después de la
Modificada (ppm)
cloración)
PET 0 0 122+8.1
PMBAA-PET 132±23 0 106.4+7.3
PMBAA-PET- 427+19 46.4+0 .5 90.8+5.6
44
PMBAA-PET- 433+23 99.8+0.1% UDb
29
PMBAA-PET- 434+25 23.2+2.5 107.1+4.1
30
PMBAA-PET- 423+31 43.7+2.9 78.1+10.1
45
aLa concentración de inoculo fue 1.02 * 107CFU/mL, reducción % después de un tiempo de contacto de 5 min.
bIndetectable (demasiado hidrofilico para ser detectadle)
Las muestras PMBAA-PET clicleables con diversos derivados de hidantoína (44, 29, 30, y 45) se cargaron con cantidad similar de cloro activo (alrededor de 430 ppm). PMBAA-PET-29 muestra la mejor eficacia antibacteriana que podría deberse a la carga catiónica en 29. Sin embargo, únicamente 23.2% de reducción bacteriana, la peor eficacia entre todas las muestras clicleables, se alcanzó en PMBAA-PET-30 que posee tanto N-cloramina como porciones QAC de cadena larga. Esto fue inesperado e intrigados se llevaron a cabo mediciones de ángulo de contacto. PMBAA-PET-30 es todavía muy hidrofóbico con un ángulo de contacto de grado 107.114.1, similar a PMBAA-PET. La energía de superficie de muestra PMBAA-PET-30 no es suficientemente alta para causar la suspensión bacteriana a propagar en su superficie. En la prueba antibacteriana, aún un vaso de precipitado esterilizado se cargó en la parte superior del montaje de tela entre el cual una suspensión bacteriana se intercaló para ayudar a crear un contacto íntimo, perlas de minuto de la suspensión bacteriana todavía podrían existir en la superficie hidrofóbica que obstaculiza el proceso de eliminación de contacto. Para más muestras hidrofílicas tal como PMBAA-PET-29, sin embargo, la suspensión bacteriana podría extenderse sobre la superficie inmediatamente después de que se dispensó de modo que un contacto suficiente con los
biocidas inmovilizados se aseguró. Por lo tanto, las diferencias en las eficacias biocidas de todas las muestras se confunden por sus diferencias en hidrofilicidad y cargos de superficie (negativo, neutral, y positivo). La secuencia de fuerza bactericida: PMBAA-PET-29 > PMBAA-PET-44 > PMBAA-PET-30 corresponde a sus hidrofilicidades como se denota por ángulos de contacto (indetectables, 90.8+5.6 y 78.1+10.1). Aunque podemos ver claramente que PMBAA-PET-29 demuestra la eficacia biocida más potente entre todas las muestras, ninguna conclusión convincente se puede extraer alrededor del efecto del centro de catión de PMBAA-PET-29 en su eficacia biocida. Para eliminar el efecto de hidrofobicidad de substrato en la eficacia antibacteriana, derivados 44, 29, 30, y 45 injertados sobre substrato de algodón hidrofilico se probaron.
PMBAA-g-algodón-(44, 29, 30, 45)
Actividad Gram-negativa
Dado el tiempo de contacto suficiente (120-180 mins), las telas de algodón con cloro activo tan bajo como 48 ppm resulta en un reducción de registro 5 de k-12 E. coli (Li et al., Ind. Eng. Chem. Res.48 (2009) 613). Las diferencias en las eficacias antibacterianas de las muestras de algodón pueden no ser distinguibles si el contacto de tiempo largo se permitió. También, de acuerdo al modelo de estudio, el centro
de carga catiónica contribuye mayormente a una eliminación rápida de bacterias. Por lo tanto, el contacto de tiempo corto (esto es, 5 min) se adoptó en la prueba antibacteriana.
Únicamente reducción por ciento insignificante de MDR -E. coli
(#70094) se observó en la muestra PMBAA-g-algodón dentro de 5 mins de contacto (Tabla 8).
Tabla 8. Eficacia antibacteriana de telas de algodón modificadas contra MDR-E. coli #700094
Muestra de Cloro Reducción de MDR -E. coli (#70094 ) a algodón activo
Reducción de Porcentaje Reducción de Registro10
Modificado (ppm)
Algodón 0 0 0
PMBAA-g- 51±5 5.1±0.8% 0.02 algodón
PMBAA-g- 120±8 22.2±3.3% 0.11 algodón-44
PMBAA-g- 152112 89.7±3.3% 1 algodón-29
PMBAA-g- 3513 37.8+5.3% 0.21 algodón-29
PMBAA-g- 107±2 18.9+3.3% 0.09 algodón-45
PMBAA-g- 55±6 28.313.4% 0.14 algodón-30
de inoculo fue 2.12 c?q6 CFU/mL y tiempo de
contacto fue 5 min.
Los hallazgos de acuerdo con hallazgos previos que algodón injertado de t-Butil acrilamida no podría ser fácilmente clorado ni demostrado eficacia biocida efectiva (Li et al., Ind. Eng. Chem. Res. 48 (2009) 613). Esto es debido a que la substitución de metilo adyacente a estructura N-Cl impide la transferencia de cloro efectiva de biocida N-C1 a receptores biológicos en bacterias. Como se muestra en la Tabla 8, la eficacia biocida de PMBAA-g-algodón-44 fue alrededor de la mitad de esa de PMBAA-g-algodón-29 (con 35+3 ppm cloro activo) aún cuando el último cloro activo fue mucho menor (120 vs.35 ppm). Esto confirma el efecto de impulso de centro de carga catiónica en la eficacia biocida de N-cloramina. PMBAA-g-algodón-45 únicamente dio eficacia comparable como PMBAA-g-algodón-44, indicando insignificante o ninguna contribución al efecto biocida de carga negativa.
Considerando la actividad bactericida significativamente aumentada de PMBAA-g-algodón-29 clorado, se propuso el mecanismo de impulso posible como se describe en la Fig. 4. Las células E. coli se cubren con una capa de lipopolisacárido de 1-3 mm de espesor y por lo tanto negativamente cargada. La cáscara negativamente cargada se puede detener por el catión en 29 a través de interacción electrostática para facilitar la transferencia de cloro oxidativa de N-cloramina a receptores biológicos celulares que lleva a muerte
bacteriana. Aún en la mitad del cloro activo en PMBAA-g-algodón-44 o 45, PMBAA-g-algodón-30 mostró comparable eficacia biocida, si no mejor, dentro de 5 mins de contacto. Sin embargo, comparado con PMBAA-g-algodón-29, el efecto de impulso es menos significativo. Se deduce que la cadena de alquilo larga protege la interacción electrostática entre el centro catiónico en Estructura de N-cloramina y células E. coli negativamente cargadas. El tiempo de contacto fue demasiado corto para la porción QAC para completar la acción de "estallido de burbuja". Bajo la condición experimental, ninguna eliminación bacteriana sinergista se encuentra entre el QAC antibacteriano y la N-cloramina aún cuando se enlazan covalentemente uno con el otro.
El hallazgo que un centro de carga catiónica puede impulsar la eficacia biocida de N-cloramina es de importancia de aplicación. Aún a pesar de la investigación previa se ha mostrado que las telas de algodón tratadas con dimetiloldi etil hidantoina con una carga de cloro activo de 1100 ppm no generaron ningún eritema o edema sobre la piel descubierta de conejos machos de Nueva Zelanda de 8 semanas de edad después de 4 horas de contacto en la piel, más evidencia se necesita alrededor de la seguridad y tolerabilidad de telas modificadas con N-cloramina antes de que se puedan usar en contacto cercano con la piel. En este
contexto, es deseable para presentar actividad antibacteriana más potente con menor carga de cloro activo como en el caso de PMBAA-g-algodón-29. Es de destacar que 33 ppm cloro activo en PMBAA-g-algodón-29 se alcanzó usando una solución de cloración NaClO con únicamente 10 ppm cloro disponible, que es del nivel similar como en piscinas públicas (2-5 ppm). Esto implica que la función biocida de PMBAA-g-algodón-29 se puede activar fácilmente para convertirse en auto-desinfectante y útil en tales configuraciones como bata quirúrgica, uniforme de enfermera y cortina de privacidad de hospital etc.
Confirmación de Mecanismo de Eliminación
Como la constante de disociación de N-cloramina de amida es menor que 109, (Qian et al., J. Appl. Polym, Sci. 89 (2003) 2418) su función biocida se cree para proceder en una manera de contacto directo (Williams et al., Appl. Environ. Microbiol. 54 (1988) 2583). En cuanto a la forma N-Cl de 29, cualquiera libre o después de la inmovilización, la naturaleza de N-Cl es idéntica a esa de 44. Para confirmar además el mecanismo de eliminación en contacto como se describe en la Fig.4, se diseñó una prueba de eliminación sin contacto.
El algodón clorado y PMBAA-g-algodón-29 clorado se suspendieron primero en PBS (0.05 M, pH 7.0) bajo condiciones
de vórtice por 5 y 10 minutos. Luego la solución amortiguadora de extracción se filtró a través de una membrana de filtro de jeringa y agregó a una suspensión bacteriana. Las colonias bacterianas viables se contaron para obtener concentraciones bacterianas casi constantes como se muestra en la Figura 8, que muestra una concentración bacteriana MDR-E.coli después de contacto con solución de remojo de muestras de algodón correspondiente, (a) Tela de algodón se agitó en PBS por 5 in; (b) tela de algodón se agitó en PBS por 10 min.
Ninguna eliminación bacteriana se observó cuando PMBAA-g-algodón-29 no fue en contacto directo con la suspensión bacteriana. Esto indica que el contacto entre N-cloraminas y bacterias es indispensable para la inactivación de microorganismo, prestando apoyo al mecanismo propuesto (Fig. 4), de eliminación bacteriana aumentada de PMBAA-g-algodón-29.
Actividad Gram-positiva
Estas telas de algodón modificadas también se enfrentaron con un cuidado de la salud de bacteria Gram-positiva asociada (HA)-MRSA #77090. Como se muestra en la Tabla 9, P BAA-g-algodón-44 y PMBAA-g-algodón-45 dio reducciones por ciento similares de las bacterias probadas: 75.0% y 82.3%. Nuevamente, esto indica contribución
insignificante de la carga negativa a función biocida de N-cloramina. 6.3 reducción de registro se alcanzó por PMBAA-g-algodón-29 con 141+8 ppm cloro activo. La reducción
bacteriana 76.5% de PMBAA-g-algodón-29 con la carga de cloro
activo de 33+5 ppm fue comparable con esa de PMBAA-g-algodón-
44 y PMBAA-g-algodón-45, que poseían un poco sobre dos veces concentración de cloro activo (80+14 ppm y 84+1 ppm respectivamente).
Tabla 9 . Eficacia antibacteriana de telas de algodón
injertadas contra MRSA #77090
Muestra de Cloro Reducción de MRSA ( #77090 ) a algodón activo
Reducción de porcentaje Reducción de registro10 Modificada (ppm)
algodón 0 0.0% 0
PMBAA-g- 66±3 27.2±2.8% 0.02 algodón
PMBAA-g- 80±14 75.0±1.7% 0.6 algodón-44
PMBAA-g- 141±8 100.0% 6.3 algodón-29
PMBAA-g- 33±5 76.5+3.7% 0.63 algodón-29
PMBAA-g- 84+1 82.3+1.0% 0.75 algodón-45
PMBAA-g- 59+4 26.013.7% 0.11 algodón-30
aLa concentración de inoculo fue 2.0 *10 CFU/mL y el tiempo
de contacto fue 5 min.
Sonohara y colaboradores (Sonohara et al., Biophys. Chem. 55 (1995) 273) estudiaron la movilidad electrof orética de E. coli y S. aureus en medios con un intervalo de pHs y fuerzas iónicas. Con base en la fórmula de movilidad derivada para células biológicas por Ohshima y Kondo (Ohshima et al., J. Colloid Interface Sci. 130 (1989) 281), Sonohara extrae dos parámetros de los resultados de movilidad electroforética: densidad de carga en la superficie bacteriana y resistencia a flujo liquido en la capa de superficie. Comparado con S . a ureus, las superficies de células de E. coli son más negativamente cargadas y más rígidas, esto es, mayor resistencia al flujo liquido en la capa de superficie. Ya que la densidad de número de cargas negativas en células de S. aureus (0.025 m3 en pH = 7) es mucho menor que las células de E . coli (0.145 m-3 en pH = 7) (Sonohara et al., Biophys. Chem. 55 (1995) 273), la contribución de carga positiva en la eliminación de S . aureus no fue tan obvia como en el caso de E. Coli . Las mismas cuentas de la razón para funcionamiento antibacteriano menos efectivo de PMBAA-g-algodón-30. Cuando la contribución de carga positiva disminuye, el impacto negativo de cadena de alquilo hidrofóbico magnifica su efecto. Asi que a diferencia del caso de la reducción de E. col i , PMBAA-g-
algodón-30 aparece aún menos efectivo que PMBAA-g-algodón-44 y -45 en MRSA desactivado.
Con base en los estudios antibacterianos contra MDR-E. coli y HA-MRSA, la misma conclusión se podría trazar que el catión en 29 contribuye grandemente a eliminación bacteriana mientras que el anión en 45 no lo hizo, y ningún efecto sinérgico entre QAC antibacteriano y N-cloramina se encontró. La cadena de alquilo larga en QAC, de lo contrario, contribuye negativamente a la eficacia antibacteriana.
El mecanismo para la actividad antibacteriana aumentada se propuso como sigue: a través de una atracción electrostática de cargas opuestas, el catión en PMBAA-g-algodón-29 ayuda a detener negativamente las células bacterianas cargadas y por lo tanto facilitar la transferencia de cloro oxidativa de N-clorohidantoína a receptores biológicos celulares causando muerte bacteriana (Fig. 4). Con base en esta hipótesis, es posible que la actividad antibacteriana pudiera además ser aumentada si más de uno de los cationes se introduce a la molécula 29. Se cree que tales nuevos productos junto con 29 son buenos candidatos para enfrentar biopelículas, una forma prominente de vida microbiana que puede causar muchas infecciones crónicas y contaminación ambiental.
EJEMPLO 23: SÍNTESIS DE ANÁLOGOS RAMIFICADOS USANDO DERIVADOS "CLICLEABLES" - DERIVADOS 40, 41, 42 Y 43
a)
'
II
,
-
b)
i
d)
|
Las descripciones de todas las patentes, solicitudes de patente, Publicaciones y los entradas de base de datos referidas en esta especificación se incorporan específicamente por la presente como referencia en su totalidad al mismo grado como si cada patente individual, solicitud de patente, publicación y entrada de base de datos fueron específicamente e individualmente indicados para incorporarse como referencia.
Aunque la invención se ha descrito con referencia a ciertas modalidades especificas, diversas modificaciones del mismo serán evidentes para aquellos expertos en la téenica sin apartarse del espíritu y alcance de la invención. Todas de tales modificaciones como serían evidentes para un experto en la técnica están destinadas a incluirse dentro del alcance de las siguientes reivindicaciones.
Claims (18)
1. Un compuesto biocida, caracterizado porque tiene la fórmula general (I): N-halamina-L-QUAT (I) en donde: la N-halamina puede ser una N-halamina cíclica o acíclica; L es alquilo C1-C6, anillo aromático o no aromático cíclico éter, cetona, o cualquiera de otras estructuras de enlace orgánico, y QUAT tiene la fórmula general ( II) : di) en donde: R1 y R2 son cada uno independientemente alquilo 0i-06; L2 está ausente, alquilo A es R3, N-halamina o -N+R4R5R6; R3 es alquilo Ci2-Ci8; R4 y R5 son cada uno independientemente alquilo Ci~C6 R6 es alquilo C12-C18 o - (CH2) PB; B es N-halamina; n y m son cada uno independientemente 1-6, y p es 1-6, y en donde cuando A es R3, L2 está ausente, y cuando A es N-halamina o -N+R4R5R6, L2 es alquilo C1-C6 o
2. El compuesto biocida de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene la fórmula general (VI): en donde: L3 es alquilo Ci-Ce, anillo aromático o no aromático cíclico éter cetona, o cualquiera de otras estructuras de enlace orgánico; R31 y R32 son cada uno independientemente alquilo Ci-C6 L4 está ausente, alquilo Ci-C6 o E es R40, N-halamina de la fórmula general (V) o N R R R ; R40 es alquilo C12-Ci8; R41 y R42 son cada uno independientemente alquilo 0i-06; R43 es alquilo Ci2-Ci8 o -(CH2)PM; M es N-halamina de la fórmula general (V); n y m son cada uno independientemente 1-6, y p es 1-6, R33 y R34 son cada uno independientemente H, alquilo Ci~ C4, o alcoxi C1-C4, o R33 y R34 tomados juntos forman =0; R35 y R36 son cada uno independientemente H, alquilo Ci-C4, o alcoxi C1-C4, o R35 y R36 tomados juntos forman =0; R37 y R38 son cada uno independientemente H, alquilo Ci-C4, o alcoxi C1-C4, o R37 y R38 tomados juntos forman =0, y R39 es halo, en donde cuando E es R40, L4 está ausente, y cuando E es N-halamina de la fórmula general (V) o - en donde cuando R33 y R34 tomados juntos forman =0, R35 y R36 son cada uno independientemente H, alquilo C1-C4, o alcoxi C1-C4 y en donde N-halamina de la fórmula general (V) es: ' en donde : R 24 y R25 son cada uno independientemente H, alquilo Ci- C4, o alcoxi C1-C4, o R24 y R25 tomados juntos forman =0; R26 y R27 son cada uno independientemente H , alquilo Ci~ C4, o alcoxi C1-C4, o R26 y R27 tomados juntos forman =0; R28 y R29 son cada uno independientemente H, alquilo Ci~ C4, o alcoxi C1-C4, o R28 y R29 tomados juntos forman =0, y R30 es halo, y en donde: cuando R24 y R25 tomados juntos forman =0, R26 y R27 son cada uno independientemente H, alquilo C1-C4, o alcoxi C1-C4.
3. Un precursor de un compuesto biocida, caracterizado porque tiene la fórmula general (I): N-halamina-L-QUAT (I) en donde: la N-halamina puede ser una N-halamina cíclica o acíclica; L es alquilo Ci-C6, anillo aromático no aromático cíclico, , éter, cetona, o cualquiera de otras estructuras de enlace orgánico, y QUAT tiene la fórmula general (II): di) en donde: R1 y R2 son cada uno independientemente alquilo C ~C6; L2 es alquilo C -C6 o A es N-halamina o -N+R4R5R6; R4 y R5 son cada uno independientemente alquilo Oi-Ob; R6 es alquilo Ci-Cie o - (CH2) PB; B es N-halamina; n y m son cada uno independientemente 1-6, y p es 1-6, y en donde cada sustituyente halo en cada porción N-halamina se reemplaza con un sustituyente de hidrogeno, y en donde la halogenación del sustituyente resulta en el compuesto de forma biocida activo.
4. El precursor de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque tiene la fórmula general (VII): en donde: L5 es alquilo Ci~Ce; R44 y R45 son cada uno independientemente alquilo C1-C6 L6 es alquilo C -C6 o G es un precursor de N-halamina de la fórmula general (V) en la cual cada sustituyente halo se reemplaza con un sustituyente de hidrogeno, o -N+R53R54R55; R53 y R54 son cada uno independientemente alquilo Ci-Ce; R55 es alquilo Ci-Cis o -(CH2)PJ; J es un precursor de N-halamina de la fórmula general (V) que comprende un sustituyente de hidrogeno en lugar de cada sustituyente halo; n y m son cada uno 0-6, y p es 1-6, R46 y R47 son cada uno independientemente H, alquilo Ci~ C4, o alcoxi C1-C4, o R46 y R47 tomados juntos forman =0; R48 y R49 son cada uno independientemente H, alquilo Ci-C4, o alcoxi C1-C4, o R48 y R49 tomados juntos forman =0; R50 y R51 son cada uno independientemente H, alquilo Ci-C4, o alcoxi C1-C4, o R50 y R51 tomados juntos forman =0, y en donde cuando R46 y R47 tomados juntos forman =0, R48 y R49 son cada uno independientemente H, alquilo C1-C4, o alcoxi Ci-C4; y en donde N-halamina de la fórmula general (V) es: en donde : R2 y R25 son cacja uno independientemente H, alquilo C - C4, o alcoxi C1-C4, o R^ y R25 tomados juntos forman =0; R26 y R27 son cada uno independientemente H, alquilo Ci-C4, o alcoxi C1-C4, o R26 y R27 tomados juntos forman =0; y son cada uno independientemente H, alquilo Ci~ C4, o alcoxi C1-C4, o R28 y R29 tomados juntos forman =0, y R30 es halo, y en donde: cuando R24 y R25 tomados juntos forman =0, R26 y R27 son cada uno independientemente H, alquilo C1-C4, o alcoxi C1-C4.
5. Un compuesto biocida, caracterizado porque tiene la fórmula general (I): N-halamina-L-QUAT (I) en donde: la N-halamina puede ser una N-halamina cíclica o acíclica; L es alquilo Ci~Ce, anillo aromático o no aromático cíclico, , éter, cetona, o cualquiera de otras estructuras de enlace orgánico, y QUAT tiene la fórmula general (II): di) en donde: R1 y R2 son cada uno independientemente alquilo 0i-06; L2 está ausente, alquilo · A es R3, N-halamina o -N+R4R5R6; R3 es alquilo C -C e; R4 y R5 son cada uno independientemente alquilo Ci-C6; R6 es alquilo Ci-Ci8 o -(CH2)PB; B es N-halamina; n y m son cada uno independientemente 1-6, y p es 1-6, y en donde cuando A es R3, L2 está ausente, y cuando A es N-halamina o -N+R4R5R6, L2 es alquilo C1-C6 o en donde el compuesto biocida se deriva para permitir enlace del compuesto a otro compuesto, superficie, substrato o polímero.
6. El compuesto biocida de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque tiene la fórmula general (VI): en donde: L3 es alquilo Ci-C6, anillo aromático o no aromático cíclico, éter, cetona, o cualquiera de otras estructuras de enlace orgánico; R31 y R32 son cada uno independientemente alquilo Ci-Ce; L4 está ausente, alquilo E es R40, N-halamina de la fórmula general (V) o N + RR41 RR42 RR43 ; · R40 es alquilo Ci-Cx8; R41 y R42 son cada uno independientemente alquilo Ci-C6; R43 es alquilo Ci-Ci8 o -(CH2)PM; M es N-halamina de la fórmula general (V); n y m son cada uno independientemente 1-6, y p es 1-6, R33 y R34 son cada uno independientemente H, alquilo C1-C4, o alcoxi Cx-C4, o R33 y R34 tomados juntos forman =0; R35 y R36 son cada uno independientemente H, alquilo Cx-C4, o alcoxi Cx-C4, o R35 y R36 tomados juntos forman =0; R37 y R38 son cada uno independientemente H, alquilo Cx-C4, o alcoxi C1-C4, o R37 y R38 tomados juntos forman =0, y R39 es halo, en donde cuando E es R40, L4 está ausente, y cuando E es N-halamina de la fórmula general (V) o - N+R41R42R43, L4 es alquilo Cx-C6 y en donde cuando R33 y R34 tomados j untos forman =0, R35 y R36 son cada uno independientemente H, alquilo C1-C4, o alcoxi C1-C4 ; y en donde N-halamina de la fórmula general (V) es : en donde: R24 y R25 son cada uno independientemente H, alquilo Cx-C4, o alcoxi Cx-C4, o R24 y R25 tomados juntos forman =0; son cada uno independientemente H, alquilo Ci~ C4, o alcoxi C1-C4, o R26 y R27 tomados juntos forman =0; R 28 y R29 son cada uno independientemente H, alquilo Ci¬ C4, o alcoxi C1-C4, o R28 y R29 tomados juntos forman =0, y R30 es halo, y en donde: cuando R24 y R25 tomados juntos forman =0, R26 y R27 son cada uno independientemente H, alquilo C1-C4, o alcoxi C1-C4; y en donde el compuesto biocida se deriva para permitir enlace del compuesto a otro compuesto, superficie, substrato o polímero.
7. Un precursor del compuesto biocida derivado de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque cada sustituyente halo en cada porción N-halamina se reemplaza con un sustituyente de hidrogeno, y en donde la halogenación del sustituyente resulta en el compuesto de forma biocida activo.
8. El precursor de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque tiene la fórmula general (VII): en donde: L5 es alquilo Ci-Ce; R44 y R45 son cada uno independientemente alquilo Ci-C6; L6 está ausente, alquilo G es R52, un precursor de N-halamina de la fórmula general (V) en la cual cada sustituyente halo se reemplaza con un sustituyente de hidrogeno, o -N+R53R54R55; R52 es alquilo Ci-CiS; R53 y R54 son cada uno independientemente alquilo Ci-C6; R55 es alquilo Ci-Cie o -(CH2)PJ; J es un precursor de N-halamina de la fórmula general (V) que comprende un sustituyente de hidrogeno en lugar de cada sustituyente halo; n y m son cada uno 0-6, y p es 1-6, R46 y R47 son cada uno independientemente H, alquilo Ci-C4, o alcoxi Ci-C4, o R46 y R47 tomados juntos forman =0; R48 y R49 son cada uno independientemente H, alquilo Ci-C4, o alcoxi C1-C4, o R48 y R49 tomados juntos forman =0; R50 y R51 son cada uno independientemente H, alquilo Cx-C4, o alcoxi C1-C4, o R50 y R51 tomados juntos forman =0, y en donde cuando G es R52, L6 está ausente, y cuando G es un precursor N-halamina o -N+R53R54R55, L6 es alquilo C1-C6 o en donde cuando R46 y R47 tomados juntos forman =0, R48 y R49 son cada uno independientemente H, alquilo C1-C4, o alcoxi C1-C4 y en donde N-halamina de la fórmula general (V) es: en donde: R24 y R25 son cada uno independientemente H, alquilo Ci~ C4, o alcoxi C1-C4, o R24 y R25 tomados juntos forman =0; R26 y R27 son cada uno independientemente H, alquilo Ci- C4, o alcoxi C1-C4, o R26 y R27 tomados juntos forman =0; R28 y R29 son cacja uno independientemente H, alquilo Ci-C4, o alcoxi C1-C4, o R28 y R29 tomados juntos forman =0, y R30 es halo, y en donde: cuando R24 y R25 tomados juntos forman =0, R26 y R27 son cada uno independientemente H, alquilo C1-C4, o alcoxi C1-C4.
9. Una composición, caracterizada porque comprende un compuesto biocida y un substrato, en donde el compuesto se enlaza al substrato y tiene la fórmula general (I): N-halamina-L-QUAT (I) en donde: la N-halamina puede ser una N-halamina cíclica o acíclica; L es alquilo Ci-C6, anillo aromático o no aromático cíclico, f éter, cetona, o cualquiera de otras estructuras de enlace orgánico, y QUAT tiene la fórmula general (II): en donde: R1 y R2 son cada uno independientemente alquilo C1-C6, L2 está ausente, alquilo C1-C6 o A es R3, N-halamina o -N+R4R5R6; R3 es alquilo C -C 8; R4 y R5 son cada uno independientemente alquilo 0i-06; R6 es alquilo C -C 8 o - (CH2) PB; B es N-halamina; n y m son cada uno independientemente 1-6, y p es 1-6, y en donde cuando A es R3, L2 está ausente, y cuando A es N-halamina o -N+R4R5R6, L2 es alquilo Ci-C6 o
10. La composición de conformidad con la reivindicación 9, el compuesto caracterizado porque tiene la fórmula general (VI): en donde : L3 es alquilo Ci-Cg, anillo aromático o no aromático cíclico, , éter, cetona, o cualquiera de otras estructuras de enlace orgánico; R31 y R32 son cada uno independientemente alquilo Cq-Cs; L4 está ausente, alquilo Ci-C6 o E es R40, N-halamina de la fórmula general (V) o N+R41R42R43; R40 es alquilo Ci-Ci8; R41 y R42 son cada uno independientemente alquilo Cq-Cg; R43 es alquilo Ci-Cis o -(CH2)PM; M es N-halamina de la fórmula general (V); n y m son cada uno independientemente 1-6, y p es 1-6, R33 y R34 son cada uno independientemente H, alquilo Ci¬ C4/ o alcoxi C1-C4, o R33 y R34 tomados juntos forman =0; R35 y R36 son cada uno independientemente H, alquilo Ci~ C4, o alcoxi Ci-C4, o R35 y R36 tomados juntos forman =0; R37 y R38 son cada uno independientemente H, alquilo Ci~ C4, o alcoxi Ci-C4, o R37 y R38 tomados juntos forman =0, y R39 es halo, en donde cuando E es R40, L4 está ausente, y cuando E es N-halamina de la fórmula general (V) o - en donde cuando R33 y R34 tomados juntos forman =0 R35 y R36 cada uno independientemente H, alquilo Cx-C4, o alcoxi Ci-C y en donde N-halamina de la fórmula general (V) es: ' en donde: R24 y R25 son cada uno independientemente H, alquilo Ci- C4, o alcoxi C1-C4, o R24 y R25 tomados juntos forman =0; R26 y R27 son cada uno independientemente H, alquilo Ci- C4, o alcoxi C1-C4, o R26 y R27 tomados juntos forman =0; 28 Q R y R son cada uno independientemente H, alquilo Cj.-C4, o alcoxi C1-C4, o R28 y R29 tomados juntos forman =0, y R30 es halo, y en donde: cuando R24 y R25 tomados juntos forman =0, R26 y R27 son cada uno independientemente H, alquilo C1-C4, o alcoxi CL-CL.
11. Una composición, caracterizada porque comprende un precursor del compuesto biocida de conformidad con la reivindicación 9 y un substrato, en donde el precursor se enlaza al substrato, y en donde cada sustituyente halo en cada porción N-halamina del compuesto biocida se reemplaza con un sustituyente de hidrogeno, y en donde la halogenación del sustituyente resulta en el compuesto de forma biocida activo.
12. La composición de conformidad con la reivindicación 11, caracterizada porque el precursor que tiene la fórmula general (VII): en donde: L5 es alquilo Ci~Ce; R44 y R45 son cada uno independientemente alquilo Ci~C6; L6 está ausente, alquilo G es R52, un precursor de N-halamina de la fórmula general (V) en la cual cada sustituyente halo se reemplaza con un sustituyente de hidrogeno, o -N+R53R54R55; R52 es alquilo Ci-Cis; R53 y R54 son cada uno independientemente alquilo Ci-C6; R55 es alquilo Ci-Ci8 o -(CH2)PJ; J es un precursor de N-halamina de la fórmula general (V) que comprende un sustituyente de hidrogeno en lugar de cada sustituyente halo; n y m son cada uno 0-6, y p es 1-6, R46 y R47 son cada uno independientemente H, alquilo Ci-C4, o alcoxi C1-C4, o R46 y R47 tomados juntos forman =0; R48 y R49 son cada uno independientemente H, alquilo Ci~ C4, o alcoxi C1-C4, o R48 y R49 tomados juntos forman =0; R50 y R51 son cada uno independientemente H, alquilo Ci-C4, o alcoxi C1-C4, o R50 y R51 tomados juntos forman =0, y en donde cuando G es R52, L6 está ausente, y cuando G es un precursor de N-halamina o -N+R53R54R55, L6 es alquilo en donde cuando R46 y R47 tomados j untos forman =0, R48 y R49 son cada uno independientemente H, alquilo Ci~C4, o alcoxi Ci-C 4 ! y en donde N-halamina de la fórmula general (V) es : en donde : R24 y R25 son cada uno independientemente H, alquilo Ci-C4/ o alcoxi C1-C4, o R24 y R25 tomados juntos forman =0; R26 y R27 son cada uno independientemente H, alquilo Ci-C4/ o alcoxi Ci-C4/ o R26 y R27 tomados juntos forman =0; R28 y R29 son cada uno independientemente H, alquilo Ci-C4í o alcoxi C1-C4, o R28 y R29 tomados juntos forman =0, y R30 es halo, y en donde: cuando R24 y R25 tomados juntos forman =0, R26 y R27 son cada uno independientemente H, alquilo Ci~C4, o alcoxi Ci-C 4·
13. La composición de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada porque los compuestos o precursores del mismo se enlazan covalentemente a la superficie del substrato.
14. La composición de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada porque los compuestos o precursores del mismo se recubren en la superficie del substrato.
15. La composición de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada porque los compuestos o precursores del mismo se incorporan dentro del substrato.
16. La composición de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada porque el substrato es un substrato tejido, de punto, o no tejido.
17. El uso del compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o el precursor de conformidad con la reivindicación 3, para biofuncionalizar un substrato.
18. El uso del compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o el precursor de conformidad con la reivindicación 3, o la composición de conformidad con la reivindicación 9, como un desinfectante.
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