CN108752279A - 一种锍盐型氯胺抗菌剂及其合成方法 - Google Patents

一种锍盐型氯胺抗菌剂及其合成方法 Download PDF

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CN108752279A CN201810787525.2A CN201810787525A CN108752279A CN 108752279 A CN108752279 A CN 108752279A CN 201810787525 A CN201810787525 A CN 201810787525A CN 108752279 A CN108752279 A CN 108752279A
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李令东
王瀚德
常畅
闫佳威
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    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
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    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
    • C07D233/80—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin with hetero atoms or acyl radicals directly attached to ring nitrogen atoms
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Abstract

本发明属于氯胺抗菌剂的化学合成与应用技术领域，提供了一种锍盐型氯胺抗菌剂及其合成方法。该类抗菌剂制备方法以溴烷基5,5‑二甲基海因、硫醚为原料，制得溴化锍盐氯胺前体化合物Ⅳ，经离子交换后，与次氯酸叔丁酯在常温条件下反应制得抗菌剂化合物Ⅰ。本发明抗菌剂向疏水链氯胺基团引入了一种阳离子结构单元——锍盐基团，不但更好的改善了氯胺抗菌剂的水溶性，而且显著的增加了其结构的稳定性。以金黄色葡萄球菌为模式菌株，抗菌测试结果表明所制备的锍盐型氯胺化合物的杀菌活性优于单季铵盐型氯胺化合物。

Description

一种锍盐型氯胺抗菌剂及其合成方法
技术领域
本发明属于氯胺抗菌剂的化学合成与应用技术领域，具体涉及到一种锍盐型氯胺抗菌剂及其合成方法。
背景技术
随着社会的发展，细菌、真菌和病毒等微生物的传播感染事件频发，直接或间接地导致多种疾病的发生，对人们身体健康和财产安全造成重大威胁。因此研制新型高效、安全友好、性能稳定的广谱抗菌剂是未来抗菌技术的重要发展方向。抗菌剂是一类在特定时间内能有效抑制细菌、真菌等微生物繁殖或将其杀死的化学物质，其中以氯胺抗菌剂具有快速杀菌、稳定长效和抗菌功能可再生等优点而备受关注。氯胺一般指含N-Cl键的有机化合物，通常认为其与菌体接触后氧化态氯会迅速氧化/氯化细菌的胞内受体，从而通过破坏细菌酶催化体系和代谢进程来致死细菌微生物。然而氯胺抗菌剂亲水性较差，一定程度上限制了它的使用也降低了其杀菌效率。为此，本小组将阳离子结构单元引入到氯胺结构中分别制备了季铵盐型氯胺(Adv.Heathcare Mater.2012,1,609-620)(CN 104968655 A)、吡啶盐型氯胺(Tetrahedron Letters.2017,58,321-325)(CN 104926787 A)和季鏻盐型氯胺(Rsc.Advance.2017,7,13244-13249)(CN 104910208 A)等复合型氯胺抗菌剂。这些阳离子结构单元极大改善了氯胺化合物的水溶性，同时也显著提升了氯胺结构的抗菌效率。本项目采用类似策略，拟将锍盐结构作为另外一种阳离子单元引入到氯胺结构中以制备一种新型的复合型氯胺抗菌剂。相比于其他阳离子结构，锍离子无细菌耐药性且热稳定性较好，在极性和非极性溶液中都表现出高度的溶解性(齐作军.几个锍盐制备条件的研究[D].天津大学,2007.；冯绍伟.锍阳离子与全氟烷基硼酸阴离子组成的新型离子液体：合成、表征及性能[D].华中科技大学,2010.)且离子半径较大导致极化作用更强从而对菌体表面具有更强的吸引作用，较大的提升了其抗菌活性并拓宽了其应用范围。基于此，本项目合成了一系列锍盐型氯胺分子，并以季铵盐型氯胺分子为对照，初步测试了其抗菌活性。
发明内容
本发明的目的是提供一种锍盐型氯胺抗菌剂及其制备方法，采用化学合成策略将锍盐结构作为一种阳离子结构单元引入到氯胺结构中以增加其亲水性及可能更优的抗菌活性。
本发明的技术方案：
一种锍盐型氯胺抗菌剂，结构通式为(Ⅰ)：
式(Ⅰ)中，n＝0，5，7，9，11。
一种锍盐型氯胺抗菌剂的合成方法，以溴烷基5,5-二甲基海因(Ⅱ)(CN104926787A)和硫醚(或自制或商品化)为原料，制得锍盐型氯胺前体化合物(Ⅲ)，经离子交换后(Br-转换成Cl-)，与次氯酸叔丁酯在常温条件下反应制得锍盐型氯胺抗菌剂(Ⅰ)；合成路线如下：
具体步骤如下：
(1)根据文献(Tetrahedron.2003,59,8393-8398)中的方法合成硫醚化合物(Ⅲ)，其中n＝0，11为商品化；
(2)将溴烷基海因化合物(Ⅱ)溶于三氟乙酸中，加入硫醚化合物(Ⅲ)并加热至缓缓回流，保持回流23h后冷却，向反应体系中加入乙醚搅拌过滤，再经过重结晶或柱层析分离，得到溴化锍盐型氯胺前体化合物(Ⅳ)；随后用最少的去离子水将其配成溶液，缓缓通过阴离子交换树脂，收集相对应淋洗液，真空条件下浓缩得到氯化锍盐型氯胺前体化合物(Ⅴ)；
(3)将氯化锍盐型氯胺前体化合物(Ⅴ)完全溶解于叔丁醇-水的混合溶液中，加入次氯酸叔丁酯，常温条件下避光搅拌24-60h，真空条件下浓缩得到锍盐型氯胺化合物(Ⅰ)。
步骤(1)合成方法中所用的硫醇、碘化钾和碳酸钾的摩尔比为1:1～1.35:1～1.2。
步骤(2)中溴烷基海因化合物(Ⅱ)和硫醚化合物(Ⅲ)的摩尔比为1～2:1。
步骤(2)中所述硫醚的结构式为CH3S(CH2)nCH3，其中n＝5，7，9。
步骤(3)中次氯酸叔丁酯与氯化锍盐型氯胺前体化合物(Ⅴ)的摩尔比为4:1。
步骤(3)中叔丁醇-水混合溶剂中叔丁醇与水的体积比为4:1。
步骤(2)中所述的阴离子交换树脂为Amberlite RIRA-900，Cl-型。
本发明有益效果：在氯胺化合物中引入锍盐型结构，一则有效的改善了整个氯胺化合物的水溶性，使其更易在细菌表面上吸附。二则鉴于在极性及非极性溶液中均表现出高度的溶解性和良好的热稳定性，极大的拓宽了其应用范围。
具体实施方式
下面通过实施例进一步说明本发明的特点，但本发明的保护范围不受实施例限制。
实施例1
将化合物1(1.5g，6.4mmol)溶于2mL三氟乙酸中，加入二甲硫醚(267μg，314μL，4.27mmol)，在油浴锅中75℃搅拌回流3h后，再加入二甲硫醚(133μg，157μL，2.14mmol)继续加热20h。反应结束得到棕红色粘稠状液体，在搅拌的状态下加入乙醚200ml产生白色沉淀，搅拌30min，过滤后将滤饼用丙酮进行重结晶，过滤后得到白色粉末状化合物(0.932g，49.05％)；随后将其用最少的去离子水配成溶液，经阴离子交换树脂，收集相对应淋洗液，真空条件下浓缩，可得到氯化锍盐氯胺前体化合物2。
1H NMR(500MHz,D2O)δ3.59(t,J＝6.7Hz,2H),3.24(t,J＝8.2Hz,2H),2.84(s,6H),2.11-2.01(m,2H),1.35(s,6H)；13C NMR(126MHz,D2O)δ180.7,157.2,59.2,40.7,36.6,24.6,23.4,22.5.
实施例2
将化合物2(3.16g,11.85mmol)溶于25.28mL叔丁醇和6.32mL去离子水的混合溶液中，完全溶解后滴加次氯酸叔丁酯(4.70g，4.9mL，43.6mmol)，室温下避光搅拌60h。减压浓缩后得化合物3为白色固体。
1H NMR(500HMz,D2O)δ3.67(t,J＝6.7Hz,2H),3.26(t,J＝1.3Hz,2H),2.85(s,6H),2.14-2.04(m,2H),1.42(s,6H)；13C NMR(126MHz,D2O)δ176.9,155.5,66.3,40.5,37.7,24.5,44.0,36.4,22.3,20.9.
实施例3
将己硫醇(3mL，2.51g，21.23mmol)溶于13.2mLN,N-二甲基甲酰胺中，在冰水浴下滴加碘甲烷(3.62g，1.58mL，25.48mmol)和碳酸钾(3.52g，25.48mmol)，冷却后室温搅拌4h，于有机相加入乙酸乙酯30mL萃取分液后将水除去，真空下浓缩后进行柱层析分离提纯，以乙酸乙酯和石油醚(0～1/25,v/v)为洗脱剂，收集含有产物的有机相，得到硫醚化合物4(2.80g，70％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ2.42(t,J＝7.4Hz,2H),2.03(s,3H),1.55-1.49(m,2H),1.34-1.29(m,2H),1.26-1.20(m,4H),0.82(t,J＝6.8Hz,3H).
实施例4
将化合物1(1.87g，7.50mmol)溶于3mL三氟乙酸中，完全溶解后加入硫醚化合物4(1.00g，7.56mmol)，在油浴锅中75℃搅拌回流23h，反应结束得到棕黄色粘稠状液体，进行柱层析分离，以甲醇/二氯甲烷(1/12～1/6，v/v)为洗脱剂，收集相应组分，真空下浓缩得到棕黄色油状液体(1.78g，70％)；随后将其用最少的去离子水配成溶液，经阴离子交换树脂，收集相对应淋洗液，真空条件下浓缩，可得到氯化锍盐氯胺前体化合物5。
1H NMR(500MHz,D2O)δ3.60(t,J＝6.5Hz,2H),3.31-3.18(m,4H),2.82(s,3H),2.11-2.05(m,2H),1.77-1.71(m,2H),1.46-1.38(m,2H),1.36(s,6H),1.26-1.22(m,4H),0.81(t,J＝6.9Hz,3H)；13C NMR(126MHz,D2O)δ180.67,157.07,59.22,41.59,38.73,36.66,30.21,27.11,23.50,23.15,22.55,22.12,21.65,13.27.HRMS calcd.forC15H29N2O2S[M-Br]+301.1943,found:301.1950.
实施例5
将化合物5(0.60g,1.78mmol)溶于4.32mL叔丁醇和1.08mL去离子水的混合溶液中，完全溶解后滴加次氯酸叔丁酯(0.77g，805μL，7.12mmol)，室温下避光搅拌24h。减压浓缩后得化合物6为白色固体(0.65g，98.3％)。
1H NMR(500MHz,D2O)δ3.69(t,J＝6.6Hz,2H),3.32-3.20(m,4H),2.83(s,3H),2.14-2.09(m,2H),1.78-1.72(m,2H),1.43(s,6H),1.33-1.21(m,4H),0.81(t,J＝7.0Hz,3H)；13C NMR(126MHz,D2O)δ176.91,155.45,66.37,41.61,38.61,37.81,30.23,27.13,23.14,22.44,22.08,21.64,20.99,13.23.
实施例6
将辛硫醇(3.25mL，2.74g，18.75mmol)溶于10mLN,N-二甲基甲酰胺中，在冰水浴下滴加碘甲烷(2.79g，1.22mL，25.48mmol)和碳酸钾(2.85g，20.63mmol)，冷却后室温搅拌4h，于有机相加入乙酸乙酯30mL萃取分液后将水除去，真空下浓缩后进行柱层析分离提纯，以乙酸乙酯和石油醚(0～1/25，v/v)为洗脱剂，收集含有产物的有机相，得到硫醚化合物7(2.1g，70％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ2.42(t,J＝7.5Hz,2H),2.02(s,3H),1.55-1.49(m,2H),1.34-1.27(m,2H),1.22-1.21(m,8H),0.81(t,J＝6.6Hz,3H).
实施例7
将化合物1(1.87g，7.5mmol)溶于3mL三氟乙酸中，完全溶解后加入硫醚化合物7(1.00g，6.25mmol)，在油浴锅中75℃搅拌回流23h，反应结束得到棕黄色粘稠状液体，进行柱层析分离，以甲醇/二氯甲烷(1/12～1/6，v/v)为洗脱剂，收集相应组分，真空下浓缩得到棕黄色油状液体(1.78g，70％)；随后将其用最少的去离子水配成溶液，经阴离子交换树脂，收集相对应淋洗液，真空条件下浓缩，可得到氯化锍盐氯胺前体化合物8。
1H NMR(500MHz,D2O)δ3.59(t,J＝6.6Hz,2H),3.33-3.18(m,4H),2.82(s,3H),2.11-2.04(m,2H),1.77-1.70(m,2H),1.43-1.38(m,2H),1.35(s,6H),1.29-1.20(m,8H),0.79(t,J＝6.7Hz,3H)；13C NMR(126MHz,D2O)δ180.59,157.03,59.21,41.61,38.77,36.63,31.01,28.10,27.97,27.46,23.51,23.20,22.59,22.17,22.01,13.46.HRMScalcd.forC17.H33N2O2S[M-Br]+329.2272,found:329.2263.
实施例8
将化合物8(0.80g，2.19mmol)溶于5.76mL叔丁醇和1.44mL去离子水的混合溶液中，完全溶解后滴加次氯酸叔丁酯(0.95g，994μL，8.76mmol)，室温下避光搅拌24h。减压浓缩后得化合物3为白色固体(0.65g，74.54％)。
1H NMR(500MHz,D2O)δ3.69(t,J＝6.6Hz,2H),3.35-3.21(m,4H),2.84(s,3H),2.18-2.05(m,2H),1.78-1.72(m,2H),1.43(s,6H),1.41-1.36(m,2H),1.32-1.22(m,8H),0.80(t,J＝6.7Hz,3H)；13C NMR(126MHz,D2O)δ176.86,155.42,66.37,41.63,38.62,37.80,31.00,28.08,27.97,27.44,23.19,22.46,22.14,22.01,21.01,13.46.
实施例9
将癸硫醇(3.30mL，2.78g，15.93mmol)溶于10mLN,N-二甲基甲酰胺中，在冰水浴下滴加碘甲烷(2.37g，1.04mL，16.72mmol)和碳酸钾(2.42g，17.52mmol)，冷却后室温搅拌4h，于有机相加入乙酸乙酯30mL萃取分液后将水除去，真空下浓缩后进行柱层析分离提纯，以乙酸乙酯和石油醚(0～1/25，v/v)为洗脱剂，收集含有产物的有机相，得到硫醚化合物10(1.7g，70％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ2.41(t,J＝7.5Hz,2H),2.02(s,3H),1.55-1.49(m,2H),1.33-1.28(m,2H),1.23-1.19(m,12H),0.81(t,J＝6.9Hz,3H).
实施例10
将化合物1(1.58g，6.37mmol)溶于3mL三氟乙酸中，完全溶解后加入硫醚化合物10(1g，5.31mmol)，在油浴锅中75℃搅拌回流23h，反应结束得到棕黄色粘稠状液体，进行柱层析分离，以甲醇/二氯甲烷(1/16，v/v)为洗脱剂，收集相应组分，真空下浓缩得到棕黄色油状液体(1.5g，65％)；随后将其用最少的去离子水配成溶液，经阴离子交换树脂，收集相对应淋洗液，真空条件下浓缩，可得到氯化锍盐氯胺前体化合物11。
1H NMR(500MHz,D2O)δ3.59(t,J＝6.6Hz,2H),3.44-3.29(m,4H),2.91(s,3H),2.17-2.03(m,2H),1.79-1.73(m,2H),1.44-1.38(m,2H),1.36(s,6H),1.33-1.15(m,12H),0.79(t,J＝6.7Hz,3H)；13C NMR(126MHz,D2O)δ179.96,156.82,59.02,41.69,39.13,36.50,31.78,29.43,29.21,28.80,28.01,23.79,23.73,23.70,22.87,22.59,22.50,13.74.HRMScalcd.forC19.H37N2O2S[M-Br]+357.2568,found:357.2576.
实施例10
将化合物11(0.70g,1.78mmol)溶于5.04mL叔丁醇和1.26mL去离子水的混合溶液中，完全溶解后滴加次氯酸叔丁酯(0.77g，807μL，7.12mmol)，室温下避光搅拌24h。减压浓缩后得化合物3为白色固体(0.6g，79.1％)。
1H NMR(500MHz,D2O)δ3.70(t,J＝6.5Hz,2H),3.34-3.29(m,4H),2.89(s,3H),2.16-2.10(m,2H),1.78-1.72(m,2H),1.43(s,6H),1.40-1.36(m,2H),1.29-1.17(m,12H),0.80(t,J＝6.5Hz,3H)；13C NMR(126MHz,D2O)δ176.23,155.2,66.21,41.73,38.73,37.78,31.66,29.24,29.02,28.95,28.56,27.75,23.57,22.64,22.42,21.3,21.24,13.75.
实施例11
将化合物1(1.20g，5.13mmol)溶于1.0mL三氟乙酸中，之后加入十二烷基甲基硫醚(365μg，435μL，1.71mmol)，在油浴锅中75℃搅拌回流3h后，再加入十二烷基甲基硫醚(184μg，217μL，0.85mmol)继续加热反应20h。反应结束得到棕红色粘稠状液体，在搅拌的状态下加入乙醚250ml产生白色沉淀，搅拌30min，过滤后进行柱层析分离，以甲醇/二氯甲烷(1/12～1/6，v/v)为洗脱剂，收集相应组分，真空下浓缩得到化合物11(0.75g，65％)；随后将其用最少的去离子水配成溶液，经阴离子交换树脂，收集相对应淋洗液，真空条件下浓缩，可得到氯化锍盐氯胺前体化合物14。
1H NMR(500MHz,D2O)δ3.59(t,J＝6.6Hz,2H),3.30-3.20(m,4H),2.82(s,3H),2.11-2.04(m,2H),1.76-1.70(m,2H),1.44-1.37(m,2H),1.35(s,6H),1.20(s,16H),0.79(t,J＝6.6Hz,3H)；13C NMR(126MHz,D2O)δ179.82,156.78,58.98,41.70,39.19,36.47,31.92,29.79,29.75,29.70,29.43,28.98,28.13,23.90,23.77,23.74,22.92,22.66,22.59,13.79.
实施例12
将化合物14(1.00g,2.38mmol)溶于7.2mL叔丁醇和1.8mL去离子水的混合溶液中，完全溶解后滴加次氯酸叔丁酯(1.03g，1076μL，9.52mmol)，室温下避光搅拌24h。减压浓缩后得化合物15为白色固体(1.0g，92.5％)。
1H NMR(500MHz,D2O)δ3.68(t,J＝6.5Hz,2H),3.27-3.23(m,4H),2.83(s,3H),2.13-2.07(m,2H),1.76-1.70(m,2H),1.42(s,6H),1.38-1.34(m,2H),1.20(s,16H),0.78(t,J＝6.5Hz,3H)；13C NMR(126MHz,D2O)δ199.40,165.13,66.31,41.62,38.60,37.75,31.31,29.86,28.89,28.73,28.64,28.43,28.04,27.43,23.20,22.44,22.18,22.13,21.00,13.48.
实施例13
以金黄色葡萄球菌(S.aureus ATCC 25923)为模式菌株，以单季铵盐氯胺分子16和氯胺前体2/15为对照测试所制备锍盐型氯胺3的抗菌性能。具体方法为：分别取20μL0.28mol/L的化合物2,3和15,16与10mL菌液混合(约106CFU/mL,Colony-Forming Units)，分别作用10min后，各取出1mL混合液与1mL硫代硫酸钠溶液混合均匀，然后逐级稀释并涂覆于营养琼脂平板上培养18～24h，最后以平板计数法确定活菌的数量。
表1是实施方案制备的锍盐型氯胺抗菌剂对金黄色葡萄球菌(S.aureusATCC25923)的抗菌活性测试结果。
表1.锍盐型氯胺化合物抗菌测试结果
a金黄色葡萄球菌的浓度为8.04×106CFU/mL(Colony-Forming Units)
表1中测试数据表明，本发明制备的锍盐型氯胺前体化合物2和季铵盐型氯胺前体化合物15都没有表现出杀菌活性，而相应的氯胺化合物3较16表现出较好的杀菌活性：在相同活性氯浓度条件下，杀菌时间为10min时，分别杀死13.68％(0.064Log减少量)和95.27％(1.330Log减少量)的金黄色葡萄球菌；对比二者对金黄葡萄球菌的杀菌活性可以发现，锍盐型氯胺化合物3的抗菌活性优于季铵盐型氯胺化合物16。

Claims (10)

1.一种锍盐型氯胺抗菌剂，其特征在于，所述的锍盐型氯胺抗菌剂结构通式为(Ⅰ)：
式(Ⅰ)中，n＝0，5，7，9，11。
2.一种锍盐型氯胺抗菌剂的合成方法，其特征在于，以溴烷基5,5-二甲基海因Ⅱ和硫醚为原料，制得锍盐型氯胺前体化合物Ⅲ，经离子交换后，与次氯酸叔丁酯在常温条件下反应制得锍盐型氯胺抗菌剂Ⅰ；合成路线如下：
其中n＝5，7，9，11
具体步骤如下：
(1)合成硫醚化合物Ⅲ，其中n＝0，11为商品化；
(2)将溴烷基海因化合物Ⅱ溶于三氟乙酸中，加入硫醚化合物Ⅲ并加热至缓缓回流，保持回流23h后冷却，向反应体系中加入乙醚搅拌过滤，再经过重结晶或柱层析分离，得到溴化锍盐型氯胺前体化合物Ⅳ；随后用最少的去离子水将其配成溶液，缓缓通过阴离子交换树脂，收集相对应淋洗液，真空条件下浓缩得到氯化锍盐型氯胺前体化合物Ⅴ；
(3)将氯化锍盐型氯胺前体化合物Ⅴ完全溶解于叔丁醇-水的混合溶液中，加入次氯酸叔丁酯，常温条件下避光搅拌24-60h，真空条件下浓缩得到锍盐型氯胺化合物Ⅰ，即为锍盐型氯胺抗菌剂。
3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，步骤(1)中所用的硫醇、碘化钾和碳酸钾的摩尔比为1:1～1.35:1～1.2。
4.根据权利要求2或3所述的合成方法，其特征在于，步骤(2)中溴烷基海因化合物Ⅱ和硫醚化合物Ⅲ的摩尔比为1～2:1。
5.根据权利要求2或3所述的合成方法，其特征在于，步骤(3)中次氯酸叔丁酯与氯化锍盐型氯胺前体化合物Ⅴ的摩尔比为4:1。
6.根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于，步骤(3)中次氯酸叔丁酯与氯化锍盐型氯胺前体化合物Ⅴ的摩尔比为4:1。
7.根据权利要求2、3或6所述的合成方法，其特征在于，步骤(3)中叔丁醇-水混合溶剂中叔丁醇与水的体积比为4:1。
8.根据权利要求7所述的合成方法，其特征在于，步骤(2)中硫醚化合物Ⅲ的结构式为CH3S(CH2)nCH3，其中n＝5，7，9。
9.根据权利要求2、3、6或8所述的合成方法，其特征在于，步骤(2)中所述的阴离子交换树脂为Amberlite RIRA-900或Cl-型。
10.根据权利要求7所述的合成方法，其特征在于，步骤(2)中所述的阴离子交换树脂为Amberlite RIRA-900或Cl-型。
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