CN108378039B - 甜菜碱型氯胺抗菌剂及其合成方法 - Google Patents

甜菜碱型氯胺抗菌剂及其合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种甜菜碱型氯胺抗菌剂及其合成方法，属于氯胺抗菌剂的化学合成与应用技术领域。该类抗菌剂以溴烷基5,5‑二甲基海因Ⅱ、盐酸二甲胺为原料，经不同化学合成路线制得氯胺前体化合物Ⅳ1/Ⅳ2，之后再与过量次氯酸叔丁酯在常温条件下反应制得抗菌剂化合物Ⅰ1/Ⅰ2。本发明抗菌剂将氯胺基团与甜菜碱内盐基团整合在一个分子中，以期在改善氯胺化合物亲水性的同时，实现不同结构甜菜碱结构单元与氯胺基团协同杀菌作用。以大肠杆菌和金黄色葡萄球菌为模式菌株，抗菌测试结果表明羧酸内盐型氯胺抗菌剂的杀菌活性显著优于先前报导的季铵盐型氯胺抗菌剂，而分子量相当的磺酸内盐型氯胺抗菌剂其抗菌活性略逊于季铵盐型氯胺抗菌剂。

Description

甜菜碱型氯胺抗菌剂及其合成方法
技术领域
本发明属于氯胺抗菌剂的化学合成与应用技术领域，具体涉及到磺酸甜菜碱型氯胺抗菌剂和羧酸甜菜碱型氯胺抗菌剂的合成。
背景技术
近年来，致病微生物引发的传染病传播事件频发，严重威胁着人们的健康和生活质量。为有效抑制细菌的传播和扩散，开发新型抗菌剂已成为当今非常迫切的一项研究任务。抗菌剂是一类在特定时间内能有效抑制细菌、真菌等微生物繁殖或杀死微生物的化学物质，其中以氯胺抗菌剂具有快速杀菌、稳定长效和抗菌功能可再生等优点而备受关注，是迄今最理想的高效绿色抗菌剂之一。氯胺一般是指含N-Cl键的有机化合物，通常认为氯胺与菌体接触后氧化态氯迅速氧化/氯化细菌的胞内受体，从而破坏细菌的酶催化体系及代谢进程，并致死细菌微生物。然而氯胺抗菌剂亲水性往往不好，在水相体系中分散性差，这非常不利于其杀菌进程和杀菌效果。鉴于此，本小组将阳离子结构单元引入到氯胺结构中分别制备了季铵盐型氯胺(Adv.Heathcare Mater.2012,1,609-620)(CN 104968655 A)、吡啶盐型氯胺(Tetrahedron Letters.2017,58,321-325)(CN 104926787 A)和季鏻盐型氯胺(RscAdvance.2017,7,13244-13249)(CN 104910208 A)等复合型氯胺抗菌剂。这些阳离子结构单元在改善氯胺化合物亲水性的同时，也显著提升了氯胺化合物的抗菌效率。
可以想象，阳离子型氯胺分子在达到最大杀菌活性时极有可能是在菌体细胞表面最大可能吸附分布的结果，所以其在细胞表面的分布密度对杀菌效率的提升有不可替代的贡献。受启发于阳离子表面活性剂形成胶囊的分子排布模式，当阳离子型氯胺分子最大程度的在菌体细胞表面分布时，阳离子头结构单元之间可能存在较强的电荷斥力。而甜菜碱型表面活性剂的内盐亲水结构之间的电荷斥力则较小，这也是内盐型表面活性剂性能较优的原因之一。所以以内盐型亲水结构单元取代离子型氯胺中的阳离子头结构单元在依旧可以改善了氯胺分子水溶性问题的同时，也有望使其在细菌表面有更大的分子排布密度。而且含有甜菜碱结构系列化合物低毒温和易降解，也有不错抗菌能力(J.Surfact.Deterg.2016,19,813-822)。鉴于此，本项目合成了羧酸甜菜碱型氯胺分子和磺酸甜菜碱型氯胺分子，并初步测试了他们的抗菌活性：羧酸甜菜碱型氯胺分子的抗菌效率优于季铵盐型氯胺分子，而磺酸甜菜碱型氯胺分子的抗菌效率略逊于季铵盐型氯胺分子。
发明内容
本发明的目的是提供两类甜菜碱型氯胺抗菌剂及其制备方法，采用化学合成策略将氯胺基团和甜菜碱内盐基团整合在一个分子中，以期得到杀菌活性更高的水溶性复合型氯胺抗菌剂。本发明的原料易得，合成方法简单，易分离纯化，有极广的潜在应用前景。
本发明的技术方案：
甜菜碱型氯胺抗菌剂结构通式为(Ⅰ)：
Figure GDA0002522230040000021
式(Ⅰ)中，R选自SO3或CO2；n1和n均选取1～12的整数。
甜菜碱型氯胺抗菌剂的合成方法，以溴烷基5,5-二甲基海因(Ⅱ)(CN 104926787A)、盐酸二甲胺为原料，制得化合物(Ⅲ)，之后经不同化学合成路线制得磺酸甜菜碱型氯胺前体化合物(Ⅳ1)和羧酸甜菜碱型氯胺前体化合物(Ⅳ2)，最后与次氯酸叔丁酯在常温条件下反应合成制得相应甜菜碱型氯胺抗菌剂，其结构通式为(Ⅰ)。
Figure GDA0002522230040000031
上式中n1、n2、n4选自1～12的整数，n3＝3或4；X＝Cl或Br；
具体步骤如下：
(1)将溴烷基海因化合物(Ⅱ)溶于无水乙醇中，溴烷基海因化合物(Ⅱ)在无水乙醇中的浓度w/v为5～10％；先后加入氢氧化钾和盐酸二甲胺，加热回流12～24h；真空条件下浓缩溶剂，随后加入二氯甲烷和水进行萃取，浓缩有机层得到淡黄色油状液体；之后进行柱层析分离提纯，以v/v为1/19的甲醇和二氯甲烷为洗脱剂，将含有产物的液体浓缩得到化合物(Ⅲ)；其中，溴烷基海因化合物(Ⅱ)、氢氧化钾和盐酸二甲胺的摩尔比为1:1～5:2～5；
Figure GDA0002522230040000032
式(Ⅱ)、(Ⅲ)中，n1选取1～12的整数。
(2a)将化合物(Ⅲ)溶于乙腈中，化合物(Ⅲ)在乙腈中的浓度w/v为20～40％；向其中加入二溴烷烃，加热回流12～24h；减压浓缩除去溶剂，之后柱层析分离提纯，以v/v为1/19的甲醇和二氯甲烷为洗脱剂，收集含有产物的有机相，得到蓬松状固体；将蓬松状固体溶于水中，蓬松状固体在水中的浓度w/v为5～20％，并向其中加入亚硫酸钠，90℃条件下反应24h；反应停止后降温，浓缩除水后加甲醇溶解，过滤除掉不溶物，滤液在真空条件下浓缩，随后进行柱层析分离，以v/v为1/4～1/1的甲醇和二氯甲烷为洗脱剂，收集相应组分，再次浓缩得磺酸甜菜碱型氯胺前体化合物(Ⅳ1)；其中，化合物(Ⅲ)与二溴烷烃的摩尔比为1:10；蓬松状固体与亚硫酸钠的摩尔比为1:1～1.3；
(2b)将化合物(Ⅲ)溶于乙腈中，化合物(Ⅲ)在乙腈中的浓度w/v为5～10％；向其中加入磺内酯，并在加热条件下回流24h；减压浓缩除去溶剂，得到的粗产物溶于甲醇溶液，在搅拌下加入乙酸乙酯进行重结晶，得到白色固体化合物，即为磺酸甜菜碱型氯胺前体化合物(Ⅳ1)；磺酸甜菜碱型氯胺前体化合物(Ⅳ1)中，n2选取3或4；化合物(Ⅲ)与磺内酯的摩尔比为1:1，磺内酯的结构式为(CH2)nOSO2，其中n＝3或4；
(2c)将化合物(Ⅲ)溶于v/v为1/1～9/1的水和乙醇的混合体系中，化合物(Ⅲ)在混合体系中的浓度w/v为5～10％；向其中加入卤代羧酸钠，90℃条件下反应8h；反应停止后，真空条件下将溶剂浓缩至一半，搅拌下加入异丙醇，过滤除去不溶性盐，随后将异丙醇减压浓缩除去；之后水相中加入乙酸乙酯萃取直到黄色消失，最后真空条件下浓缩水相得到白色固体，即为羧酸甜菜碱型氯胺前体化合物(Ⅳ2)；化合物(Ⅲ)与卤代羧酸钠的摩尔比为1:1；卤代羧酸钠的结构式为X(CH2)nCOONa，其中X＝Cl或Br；
(3)将甜菜碱型氯胺前体化合物(Ⅳ1、Ⅳ1’与Ⅳ2)完全溶解在v/v为4/1的叔丁醇和水的混合体系中，甜菜碱型氯胺前体化合物(Ⅳ1、Ⅳ1’与Ⅳ2)在混合体系中的浓度w/v为10～15％；再加入过量次氯酸叔丁酯，常温条件下避光搅拌24～36h，真空条件下浓缩反应液，即得到甜菜碱型氯胺化合物(Ⅰ1、Ⅰ1’和Ⅰ2)；次氯酸叔丁酯与内盐型氯胺前体化合物的摩尔比是3:1；
Figure GDA0002522230040000051
式(Ⅳ1)、(Ⅳ1’)、(Ⅳ2)、(Ⅰ1)、(Ⅰ1’)、(Ⅰ2)中，n1、n2和n4均选取1～12的整数，n3＝3或4。
本发明有益效果在于，在氯胺化合物中引入甜菜碱型内盐结构，一则可有效改善整个氯胺化合物的水溶性，二则鉴于内盐型结构单元间相对较小的电荷斥力，可使整个氯胺分子更密集的吸附于菌体细胞表面并高效完成触杀过程；同时甜菜碱内盐结构本身具有一定的抗菌能力，一定程度上可以实现两类杀菌基团的协同杀菌作用，可在制备氯胺复合型抗菌剂的同时也为探索离子型氯胺抗菌剂详实的抗菌机制提供材料基础。
具体实施方式
下面通过实施例进一步说明本发明的特点，但本专利的保护范围不受实施例限制。
Figure GDA0002522230040000061
实施例1
将化合物1(0.82g，3.86mmol)溶于2mL乙腈中，之后加入1,2-二溴乙烷(7.29g，38.6mmol)，加热回流24h。减压浓缩除去溶剂，之后柱层析分离提纯，以甲醇和二氯甲烷(1/19，v/v)为洗脱剂，收集含有产物的有机相得到化合物2为蓬松状淡黄色固体(1.06g，68.2％)。
1H NMR(500HMz,D2O)δ3.76-3.73(m,2H),3.71-3.68(m,2H),3.52(t,J＝6.8Hz,2H),3.37-3.34(m,2H),3.08(s,6H),2.10-2.04(m,2H),1.35(s,6H)；13C NMR(126MHz,D2O)δ180.6,157.1,63.9,62.0,59.2,50.9,35.3,23.4,21.3,20.6.HRMS calcd.for C12H23N3O2Br[M-Br]+320.0974,found:320.0986.
实施例2
将化合物2(0.87g，2.16mmol)溶于5mL水中，再加入亚硫酸钠(0.43g，3.40mmol)，90℃条件下反应24h。反应停止后将水除去，在加热条件下加入12mL甲醇溶解，过滤除去不溶性盐，滤液进行减压浓缩，进行柱分离提纯，以甲醇和二氯甲烷(1/1，v/v)为洗脱剂，收集含有产物的有机相，得到蓬松状固体(0.50g，72.6％)。将此固体进行重结晶，加热条件下溶于约10mL甲醇，搅拌下加入约70mL丙酮，有白色絮状物生成，静置之后过滤得到化合物5为白色固体(0.43g，86％)
1H NMR(500HMz,D2O)δ3.64-3.60(m,2H),3.51(t,J＝6.8Hz,2H),3.34-3.31(m,4H),3.07(s,6H),2.09-2.03(m,2H),1.34(s,6H)；13C NMR(126MHz,D2O)δ180.5,157.0,61.8,59.3,59.1,50.9,44.0,35.2,23.4,21.3.HRMS calcd.for C12H23N3O5S[M+Na]+344.1256,found:344.1264.
实施例3
将化合物5(0.50g,1.57mmol)溶于4mL叔丁醇和1mL去离子水的混合溶液中，完全溶解后滴加次氯酸叔丁酯(0.51g，4.70mmol)，室温下避光搅拌36h。减压浓缩后得化合物8为白色固体(0.53g，95.5％)。
1H NMR(500HMz,D2O)δ3.64-3.58(m,4H),3.37-3.31(m,4H),3.07(s,6H),2.12-2.06(m,2H),1.41(s,6H)；13C NMR(126MHz,D2O)δ176.7,155.4,66.3,61.7,59.3,50.9,44.0,36.4,21.2,20.9.HRMS calcd.for C12H22N3O5SCl[M+Na]+378.0866,found:378.0864.
实施例4
将化合物1(1.51g，7.06mmol)溶于4mL乙腈中，向其中加入1,6-二溴己烷(17.2g，70.6mmol)，加热回流24h。减压除去溶剂，之后柱层析分离提纯，以甲醇和二氯甲烷(1/19，v/v)为洗脱剂，收集含有产物的有机相，之后减压浓缩除去溶剂，得到化合物3为淡黄色蓬松状固体(2.05g，63.5％)。
1H NMR(500HMz,D2O)δ3.51(t,J＝6.7Hz,2H),3.43(t,J＝6.6Hz,2H),3.25-3.21(m,4H),2.99(s,6H),2.05-1.99(m,2H),1.81-1.76(m,2H),1.68-1.61(m,2H),1.44-1.38(m,2H),1.35(s,6H),1.32-1.28(m,2H)；13C NMR(126MHz,D2O)δ180.6,157.0,63.9,60.7,59.2,50.8,35.3,34.8,31.6,26.7,24.5,23.5,21.7,21.2.HRMS calcd.for C16H31N3O2Br[M-Br]+376.1600,found:376.1606.
实施例5
将化合物3(1.29g，3.00mmol)溶于8mL水中，再加入亚硫酸钠(0.47g，3.72mmol)，90℃条件下反应24h。反应停止后将水除去，再加15mL甲醇溶解，过滤后收集滤液，浓缩后进行柱层析分离，以甲醇和二氯甲烷(3/7，v/v)为洗脱剂，收集含有产物的有机相，得到白色蓬松状固体，将此固体进一步重结晶，室温溶于8mL甲醇中，搅拌下加入70mL丙酮，有白色絮状物生成，之后过滤得到化合物6为白色固体(0.95g，89.0％)。
1H NMR(500HMz,D2O)δ3.50(t,J＝6.7Hz,2H),3.24-3.20(m,4H),2.98(s,6H),2.84-2.80(m,2H),2.04-1.98(m,2H),1.69-1.62(m,4H),1.43-1.37(m,2H),1.34(s,6H),1.32-1.28(m,2H)；13C NMR(126MHz,D2O)δ180.6,157.0,64.0,60.8,59.2,50.7,35.3,27.1,24.9,23.7,23.4,21.6,21.2.HRMS calcd.for C16H31N3O5S[M+Na]+400.1882,found:400.1894.
实施例6
将化合物6(0.50g,1.33mmol)溶于4mL叔丁醇和1mL去离子水的混合溶液中，完全溶解后滴加次氯酸叔丁酯(0.47g，4.31mmol)，室温下避光搅拌24h。减压浓缩后得化合物9为白色固体(0.54g，98.4％)。
1H NMR(500HMz,D2O)δ3.59(t,J＝6.8Hz,2H),3.26-3.20(m,4H),2.98(s,6H),2.84-2.81(m,2H),2.07-2.02(m,2H),1.69-1.63(m,4H),1.44-1.38(m,2H),1.41(s,6H),1.34-1.28(m,2H)；13C NMR(126MHz,D2O)δ176.8,155.4,66.3,64.1,60.8,50.8,50.7,36.6,27.1,24.9,23.7,21.7,21.1,21.0.HRMS calcd.for C16H30N3O5SCl[M+Na]+434.1492,found:434.1498.
实施例7
将化合物1(0.98g，4.58mmol)溶于5mL乙腈中，之后加入1,10-二溴癸烷(13.7g，45.8mmol)，加热回流16h。减压浓缩除去溶剂，之后柱层析分离提纯，以甲醇和二氯甲烷(1/19，v/v)为洗脱剂，收集含有产物的有机相，得到化合物4为白色蓬松状固体(1.40g，55.3％)。
1H NMR(500HMz,D2O)δ3.50(t,J＝6.7Hz,2H),3.42(t,J＝6.7Hz,2H),3.27-3.22(m,4H),3.02(s,6H),2.05-1.99(m,2H),1.81-1.75(m,2H),1.65-1.62(m,2H),1.35(s,6H),1.35-1.33(m,2H),1.28-1.24(m,10H)；13C NMR(126MHz,D2O)δ180.1,156.9,63.9,60.7,59.1,51.1,35.4,35.2,32.5,28.8,28.7,28.5,28.2,27.7,25.6,23.7,22.0,21.4.HRMScalcd.for C20H39N3O2Br[M-Br]+432.2226,found:432.2219.
实施例8
将化合物4(1.32g，2.56mmol)溶于10mL水中，再加入亚硫酸钠(0.40g，3.18mmol)，90℃条件下反应24h。反应停止后将水除去，再加12mL甲醇溶解，过滤除去不溶物，滤液进行减压浓缩，以甲醇和二氯甲烷(1/19，v/v)为洗脱剂，收集含有产物的有机相，进行柱分离提纯，得到白色蓬松状固体(0.80g，72.1％)，将白色固体进行重结晶，常温溶于约7mL甲醇，搅拌下加入60mL丙酮，有白色絮状物生成，静置过滤之后得到化合物7为白色固体(0.74g，92.5％)。
1H NMR(500HMz,D2O)δ3.50(t,J＝6.7Hz,2H),3.23-3.18(m,4H),2.97(s,6H),2.82-2.78(m,2H),2.03-1.97(m,2H),1.67-1.59(m,4H),1.34(s,6H),1.35-1.31(m,2H),1.26-1.22(m,10H)；13C NMR(126MHz,D2O)δ180.6,157.0,63.9,60.6,59.1,51.0,50.8,35.3,28.2,28.1,28.1,28.0,27.6,25.2,23.9,23.4,21.7,21.2.HRMS calcd.forC20H39N3O5S[M+Na]+456.2508,found:456.2501.
实施例9
将化合物7(0.52g,1.21mmol)溶于4mL叔丁醇和1mL去离子水的混合溶液中，完全溶解后滴加次氯酸叔丁酯(0.39g，3.62mmol)，室温下避光搅拌24h。减压浓缩后得化合物10为白色固体(0.50g，88.8％)。
1H NMR(500HMz,D2O)δ3.58(t,J＝6.8Hz,2H),3.24-3.18(m,4H),2.97(s,6H),2.81-2.78(m,2H),2.05-1.99(m,2H),1.66-1.59(m,4H),1.40(s,6H),1.34-1.30(m,2H),1.26-1.22(m,10H)；13C NMR(126MHz,D2O)δ176.7,155.3,66.3,64.0,60.4,51.1,50.9,36.5,28.3,28.3,28.2,28.1,27.7,25.3,24.0,21.8,21.1,21.0.HRMS calcd.forC20H38N3O5SCl[M+Na]+490.2123,found:490.2118.
实施例10
将化合物1(1.33g，6.20mmol)溶解在25mL乙腈中，向其中加入1,3-丙磺酸内酯(0.76g，6.20mmol)，加热回流24h。减压浓缩除去乙腈，得白色固体粗产物。之后用7mL甲醇溶解粗产物，搅拌下加入60mL乙酸乙酯，使沉淀析出，过滤干燥后得化合物11为白色固体(1.26g，60.6％)。
1H NMR(500HMz,D2O)δ3.52(t,J＝6.8Hz,2H),3.42-3.39(m,2H),3.32-3.29(m,2H),3.04(s,6H),2.90(t,J＝7.2Hz,2H),2.17-2.10(m,2H),2.08-2.02(m,2H),1.35(s,6H)；13C NMR(126MHz,D2O)δ180.6,157.1,62.5,61.6,59.2,50.6,47.2,35.3,23.4,21.3,18.1.HRMS calcd.for C13H25N3O5S[M+Na]+358.1407,found:358.1413.
实施例11
将化合物11(0.61g,1.80mmol)溶于4.39mL叔丁醇和1.10mL去离子水的混合溶液中，完全溶解后滴加次氯酸叔丁酯(0.60g，5.49mmol)，室温下避光搅拌24h。减压浓缩后得化合物12为白色固体(0.66g，98.1％)。
1H NMR(500HMz,D2O)δ3.61(t,J＝6.8Hz,2H),3.47-3.37(m,2H),3.38-3.27(m,2H),3.05(s,6H),2.90(t,J＝7.2Hz,2H),2.17-2.12(m,2H),2.11-2.06(m,2H),1.42(s,6H)；13C NMR(126MHz,D2O)δ176.8,155.4,66.3,62.5,61.4,50.6,47.2,36.5,21.2,20.9,18.1.HRMS calcd.for C13H24N3O5SCl[M+Na]+,392.1016,found:392.1023.
实施例12
将化合物12(0.59g，2.76mmol)溶解在9mL水和1mL乙醇的混合溶液中，加入氯乙羧酸钠(0.32g，2.76mmol)，90℃条件下反应8h。将溶剂浓缩至一半，搅拌下加入20mL异丙醇，过滤除去不溶性盐，随后将异丙醇减压浓缩除去。之后的水相加入等体积乙酸乙酯萃取直到黄色消失，最后真空条件下除去水，得到化合物13为白色固体(0.51g，68.4％)。
1H NMR(500HMz,D2O)δ3.78(s,2H),3.55-3.50(m,4H),3.12(s,6H),2.04-1.96(m,2H),1.35(s,6H)；13C NMR(126MHz,D2O)δ180.7,168.7,157.2,63.7,61.3,59.2,51.6,35.4,23.5,21.5.HRMS calcd.for C12H21N3O4[M+Na]+,294.1438,found:294.1430.
实施例13
将化合物13(0.51g，1.89mmol)溶于3.67mL叔丁醇和0.92mL去离子水的混合溶液中，完全溶解后滴加次氯酸叔丁酯(0.60g，5.66mmol)，室温下避光搅拌24h。减压浓缩后得化合物14为白色固体(0.51g，88.7％)。
1H NMR(500HMz,D2O)δ3.81(s,2H),3.62(t,J＝6.6Hz,2H),3.59-3.56(m,2H),3.15(s,6H),2.09-2.03(m,2H),1.44(s,6H)；13C NMR(126MHz,D2O)δ176.8,168.6,155.4,66.3,63.4,61.0,51.6,36.5,21.4,21.0.HRMS calcd.for C12H20N3O4Cl[M+Na]+,328.1048,found:328.1040.
实施例14
以大肠杆菌(E.coli ATCC 25922)和金黄色葡萄球菌(S.aureus ATCC 25923)为模式菌株，以化合物15-16为对照测试所制备磺酸内盐型氯胺(前体)12/11和羧酸内盐型氯胺(前体)14/13的抗菌性能。具体方法为：分别取20μL 0.28mol/L的化合物11-16与10mL菌液混合(约106CFU/mL,Colony-Forming Units)，分别作用5min、10min后，各取出1mL菌液与1mL硫代硫酸钠溶液混合均匀，然后逐级稀释并涂覆于营养琼脂平板上培养18～24h，最后以平板计数法确定活菌的数量，进而计算各化合物分子的抗菌活性。
Figure GDA0002522230040000121
表1是实施方案制备的甜菜碱型氯胺抗菌剂对大肠杆菌及金黄色葡萄球菌的抗菌活性测试结果。
表1.磺酸内盐型氯胺化合物和羧酸内盐型氯胺化合物的抗菌测试结果
Figure GDA0002522230040000122
Figure GDA0002522230040000131
a大肠杆菌的浓度为4.22╳106CFU/mL.(Colony-Forming Units)
b金黄色葡萄球菌的浓度为6.76╳106CFU/mL.
表1中测试数据表明，本发明制备的内盐型氯胺前体化合物11和13均没有表现出杀菌活性，而内盐型氯胺化合物12、14以及季铵盐型氯胺化合物16均表现出不同程度的杀菌活性。在相同活性氯浓度条件下，羧酸内盐型氯胺化合物14表现出最强的杀菌活性，在5min内分别杀死34.3±2.35％(0.18±0.02Log减少量)的金黄色葡萄球菌和86.7±1.77％(0.88±0.06Log减少量)的大肠杆菌；在10min内实现对金黄色葡萄球菌(6.83Log减少量)和大肠杆菌(6.63Log减少量)的全杀。而磺酸内盐型氯胺化合物12和季铵盐型氯胺化合物16在5min时对金黄色葡萄球菌的杀菌活性相当，延长杀菌时间到10min，分别杀死49.1±1.80％(0.29±0.02Log减少量)和75.0±0.59％(0.60±0.01Log减少量)的金黄色葡萄球菌；对比二者对大肠杆菌的杀菌活性可以发现，季铵盐氯胺化合物16的抗菌活性略优于化合物12。综上所述，羧酸内盐型氯胺化合物14的杀菌活性明显强于氯胺化合物12和16，而季铵盐型氯胺化合物16的杀菌活性略优于磺酸内盐型氯胺化合物12，这至少和离子头单元的亲水性有关。

Claims (2)

1.一种甜菜碱型氯胺抗菌剂，其特征在于，所述的甜菜碱型氯胺抗菌剂结构通式如下Ⅰ：
Figure FDA0002522230030000011
式(Ⅰ)中，R选自SO3或CO2；n1和n均选取1～12的整数。
2.一种如权利要求1所述的甜菜碱型氯胺抗菌剂的合成方法，其特征在于，以溴烷基5,5-二甲基海因Ⅱ和盐酸二甲胺为原料，制得化合物Ⅲ；再经不同化学合成路线制得磺酸甜菜碱型氯胺前体化合物Ⅳ1和羧酸甜菜碱型氯胺前体化合物Ⅳ2；最后与次氯酸叔丁酯在常温条件下，反应合成制得相应甜菜碱型氯胺抗菌剂，其结构通式为Ⅰ；合成路线如下：
Figure FDA0002522230030000012
上式中n1、n2、n4选自1～12的整数，n3＝3或4；X＝Cl或Br；
具体步骤如下：
(1)将溴烷基海因化合物Ⅱ溶于无水乙醇中，溴烷基海因化合物Ⅱ在无水乙醇中的浓度w/v为5～10％；先后加入氢氧化钾和盐酸二甲胺，加热回流12～24h；真空条件下浓缩溶剂，随后加入二氯甲烷和水进行萃取，浓缩有机层得到淡黄色油状液体；之后进行柱层析分离提纯，以v/v为1/19的甲醇和二氯甲烷为洗脱剂，将含有产物的液体浓缩得到化合物Ⅲ；其中，溴烷基海因化合物Ⅱ、氢氧化钾和盐酸二甲胺的摩尔比为1:1～5:2～5；
Figure FDA0002522230030000021
式(Ⅱ)、(Ⅲ)中，n1选取1～12的整数；
(2a)将化合物Ⅲ溶于乙腈中，化合物Ⅲ在乙腈中的浓度w/v为20～40％；向其中加入二溴烷烃，加热回流12～24h；减压浓缩除去溶剂，之后柱层析分离提纯，以v/v为1/19的甲醇和二氯甲烷为洗脱剂，收集含有产物的有机相，得到蓬松状固体；将蓬松状固体溶于水中，蓬松状固体在水中的浓度w/v为5～20％，并向其中加入亚硫酸钠，90℃条件下反应24h；反应停止后降温，浓缩除水后加甲醇溶解，过滤除掉不溶物，滤液在真空条件下浓缩，随后进行柱层析分离，以v/v为1/4～1/1的甲醇和二氯甲烷为洗脱剂，收集相应组分，再次浓缩得磺酸甜菜碱型氯胺前体化合物Ⅳ1；其中，化合物Ⅲ与二溴烷烃的摩尔比为1:10；蓬松状固体与亚硫酸钠的摩尔比为1:1～1.3；
(2b)将化合物Ⅲ溶于乙腈中，化合物Ⅲ在乙腈中的浓度w/v为5～10％；向其中加入磺内酯，并在加热条件下回流24h；减压浓缩除去溶剂，得到的粗产物溶于甲醇溶液，在搅拌下加入乙酸乙酯进行重结晶，得到白色固体化合物，即为磺酸甜菜碱型氯胺前体化合物Ⅳ1；磺酸甜菜碱型氯胺前体化合物Ⅳ1中，n2选取3或4；化合物Ⅲ与磺内酯的摩尔比为1:1，磺内酯的结构式为(CH2)nOSO2，其中n＝3或4；
(2c)将化合物Ⅲ溶于v/v为1/1～9/1的水和乙醇的混合体系中，化合物Ⅲ在混合体系中的浓度w/v为5～10％；向其中加入卤代羧酸钠，90℃条件下反应8h；反应停止后，真空条件下将溶剂浓缩至一半，搅拌下加入异丙醇，过滤除去不溶性盐，随后将异丙醇减压浓缩除去；之后水相中加入乙酸乙酯萃取直到黄色消失，最后真空条件下浓缩水相得到白色固体，即为羧酸甜菜碱型氯胺前体化合物Ⅳ2；化合物Ⅲ与卤代羧酸钠的摩尔比为1:1；卤代羧酸钠的结构式为X(CH2)nCOONa，其中X＝Cl或Br，n取1～12的整数；
(3)将甜菜碱型氯胺前体化合物Ⅳ1、Ⅳ1’与Ⅳ2完全溶解在v/v为4/1的叔丁醇和水的混合体系中，甜菜碱型氯胺前体化合物Ⅳ1、Ⅳ1’与Ⅳ2在混合体系中的浓度w/v为10～15％；再加入过量次氯酸叔丁酯，常温条件下避光搅拌24～36h，真空条件下浓缩反应液，即得到甜菜碱型氯胺化合物Ⅰ1、Ⅰ1’和Ⅰ2；次氯酸叔丁酯与内盐型氯胺前体化合物的摩尔比为3:1；
Figure FDA0002522230030000031
式(Ⅳ1)、(Ⅳ1’)、(Ⅳ2)、(Ⅰ1)、(Ⅰ1’)、(Ⅰ2)中，n1、n2和n4均选取1～12的整数，n3＝3或4。
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