CN104837868A - 抗kir抗体和抗pd-1抗体的组合用于治疗癌症 - Google Patents

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Abstract

本文提供使用抗KIR抗体与抗PD-1抗体结合用于临床治疗癌症(如，晚期难治性实体肿瘤或血液恶性肿瘤)的方法。

Description

抗KIR抗体和抗PD-1抗体的组合用于治疗癌症
背景技术
自然杀伤(NK)细胞占到外周血淋巴细胞的15％，并在先天免疫系统防止病毒感染以及癌症的能力中起重要作用(Purdy AK等，Cancer Biol Ther 2009；8:13-22)。NK细胞通过多种受体与靶细胞结合，这些受体包括天然细胞毒性受体(NCR)、Fc受体CD16、NKG2D和其它受体。配体与受体的结合开始酪氨酸磷酸化和辅助信号传导分子的募集。这一级联导致NK细胞的活化、包含穿孔素和粒酶的预成型颗粒释放至靶细胞中以及细胞凋亡。细胞因子和趋化因子的同时释放形成募集其它免疫细胞的微环境。NK细胞具有结合身体中每一细胞的能力(Murphy WJ等，Biol Blood Marrow Transplant 2012；18:S2-S7)。但是，正常细胞的结合不能导致细胞毒性活性，因为NK细胞能够同时利用不同的受体组以结合主要组织相容性复合体(MHC)I类分子。人白细胞抗原(HLA)E与NKG2A/CD94异质二聚体受体的结合，或者HLA-A、B和C分子与抑制性杀伤Ig样受体(KIR)的结合导致酪氨酸磷酸化、信号传导适配体SHP-1或SHP-2的募集以及下游信号传导。最终的结果是抑制正常激活信号的主要信号。因此，KIR/HLA相互作用可影响NK细胞反应性以及成熟的反应性NK细胞总数的发展，称为许可(licensing)。
有7种抑制性KIR和7种活化KIR，其是导致KIR遗传和表达的多样性的一种因素。KIR也在自然杀伤T(NKT)细胞和T细胞的小子集上表达(Uhrberg M等,J.Immunol.2001；166:3923-3932)。因此，机械地，抑制性KIR的阻断可以通过允许NK细胞以及可能地一些T细胞的激活而诱导抗肿瘤作用。
支持NK细胞参与抗肿瘤反应的证据来自于造血干细胞移植(HSCT)的情形。鉴于KIR和HLA中的多样性，供体NK细胞上的KIR可能不与主体HLA相互作用(称为KIR失配)并不是令人惊异的。移植有KIR失配的供体NK细胞的AML患者具有较低复发率(3％相对于47％，p<0.01)以及降低的复发风险(相对风险0.48，95％CI0.29-0.78)的发现为NK细胞在抗肿瘤反应中的作用提供了科学支持(Ruggeri L等Blood.2007；110:433-440)。
在黑色素瘤中，某些KIR和HLA的组合可提供更高免疫抑制性的环境，因为与非转移性患者相比，在转移性患者中更常见到某些组合(Naumova E等，Cancer Immunol Immunother 2005；54:172-178)。对于遭受自身HSCT的高风险成神经细胞瘤患者而言，KIR失配已经显示出是有利的预后标志物(Delgado DC等，Cancer Res 2010；70:9554-9561)。用于NK细胞在实体肿瘤中重要作用的实验证据来自于鼠类研究，其中缺乏T细胞的小鼠在通过加入IL-15的NK细胞活化后依然可根除大的实体肿瘤(Liu RB等，Cancer Res 2012；72:1964-1974)。
程序性细胞死亡因子1(PD-1)是细胞表面信号传导受体，其在T细胞活化和耐受的调节中起决定性作用(Keir ME等，Annu RevImmunol 2008；26:677-704)。它是I型跨膜蛋白，且与BTLA、CTLA-4、ICOS和CD28一起构成T细胞共刺激受体的CD28家族。PD-1主要在活化的T细胞、B细胞和骨髓细胞上表达(Dong H等，Nat Med 1999；5:1365-1369)。它也在自然杀伤(NK)细胞上表达(Terme M等，Cancer Res 2011；71:5393-5399)。PD-1通过它的配体(PD-L1和PD-L2)的结合导致近端细胞内免疫受体酪氨酸抑制域中的酪氨酸残基的磷酸化，接着是磷酸酶SHP-2的募集，最终导致T细胞活化的下调。PD-1的一个重要作用是在针对感染的炎性反应时限制外周组织中T细胞的活性，从而限制自身免疫的发生(Pardoll DM.,Nat RevCancer 2012；12:252-264)。这种负向调节作用的证据来自于PD-1缺陷小鼠发生狼疮样自身免疫疾病(包括关节炎和肾炎以及心肌症)的发现(Nishimura H等，Immunity 1999；11:141-151和Nishimura H等，Science 2001；291:319-322)。在肿瘤情况中，结果是在肿瘤微环境中发生了免疫抵抗。PD-1在肿瘤浸润淋巴细胞上高度表达，且它的配体在许多不同肿瘤的细胞表面上上调(Dong H等，Nat Med 2002；8:793-800)。多种鼠类癌症模型已经证明，配体与PD-1的结合导致免疫逃避。此外，阻断该相互作用导致抗肿瘤活性(Topalian SL等，New Eng J Med 2012；366(26):2443-2454；Topalian SL等，Curr OpinImmunol 2012；24:207-212；Brahmer JR等，New Eng J Med 2012；366(26):2455-2465；Hamid O等，New Eng J Med 2013；369:134-144；Hamid O和Carvajal RD,Expert Opin Biol Ther 2013；13(6):847-861)。
患有转移性或难治性实体肿瘤的患者具有非常不好的预后(Rosenberg SA等，Cancer immunotherapy in Cancer:Principles &Practice of Oncology(Eds DeVita VT,Lawrence TS and Rosenberg SA)2011；332-344(Lippincott Williams & Wilkins,Philadelphia PA))。尽管存在多模式治疗中的进步，在这种患者群体中总体存活的增加受到限制。因此，本发明的目标是提供用于治疗患有这种肿瘤(如，晚期难治性实体肿瘤)的患者的改进方法。
发明内容
本文提供用于治疗人类患者中的癌症(如，晚期难治性实体肿瘤)的方法，包括向所述患者施用抗KIR抗体和抗PD-1抗体的组合，其中所述组合根据具体临床给药方案(即，以特定的剂量并根据具体的给药时间表)施用(或用于施用)。在一种非限制性的实施方式中，所述人类患者患有肿瘤(如，晚期难治性实体肿瘤)，所述肿瘤选自非小细胞肺癌(NSCLC)、肾细胞癌(RCC)、黑色素瘤、结肠直肠癌和浆液性卵巢癌。其它可以治疗的肿瘤将在下面的具体实施方式中描述。
示例性的抗KIR抗体是lirilumab(之前也被称为BMS-986015或IPH2102)(其包含分别具有如SEQ ID NO:1和2中所示序列的重链和轻链)或者其抗原结合片段或变体。在其它实施方式中，所述抗体包含lirilumab的重链和轻链互补决定区(CDR)或可变区(VR)。因此，在一种实施方式中，所述抗体包含lirilumab的重链可变(VH)区的CDR1、CDR2和CDR3域以及LIRILUMAB的轻链可变(VL)区的CDR1、CDR2和CDR3域，所述lirilumab的重链可变(VH)区具有SEQ ID NO:3所示的序列，所述LIRILUMAB的轻链可变(VL)区具有SEQ ID NO:5所示的序列。在另一种实施方式中，所述抗体包含分别如SEQ ID NO:7、8和9中所示的CDR1、CDR2和CDR3重链序列，以及分别如SEQ ID NO:10、11和12中所示的CDR1、CDR2和CDR3轻链序列。在另一种实施方式中，所示抗体包含分别具有SEQ ID NO:3和/或SEQ ID NO:5中所示的氨基酸序列的VH和/或VL区。在另一种实施方式中，所述抗体包含分别由SEQ ID NO:4和/或SEQ ID NO:6所示的核酸序列编码的VH和/或VL区。在另一种实施方式中，所述抗体与上述抗体竞争结合KIR上的相同表位，和/或结合与上述抗体相同的KIR上的表位。在另一种实施方式中，所述抗体具有与上述抗体至少约90％的可变区氨基酸序列同一性(如，与SEQ ID NO:3或SEQ ID NO:5至少约90％、95％或99％的可变区同一性)。
示例的抗PD-1抗体是nivolumab(在WO2006/121168中称为5C4；也称为是BMS-936558、MDX-1106或ONO-4538)，所述抗体包含具有分别SEQ ID NO:17和18中所示序列的重链和轻链，或者它们的抗原结合片段及变体。在其它实施方式中，所述抗体包含nivolumab的重链和轻链CDR或VR。因此，在一种实施方式中，所述抗体包含lirilumab的VH区的CDR1、CDR2和CDR3域以及lirilumab的VL区的CDR1、CDR2和CDR3域，所述lirilumab的VH区具有SEQ IDNO:19中所示的序列，所述lirilumab的VL区具有SEQ ID NO:21中所示的序列。在另一种实施方式中，所述抗体包含具有分别如SEQ IDNO:23、24和25中所示序列的重链CDR1、CDR2和CDR3域，以及具有分别如SEQ ID NO:26、27和28中所示序列的轻链CDR1、CDR2和CDR3域。在另一种实施方式中，所述抗体包含VH和/或VL区，所述VH和/或VL区分别具有SEQ ID NO:19和/或SEQ ID NO:21中所示的氨基酸序列。在另一种实施方式中，所述抗体包含重链可变(VH)区和/或轻链可变(VL)区，所述重链可变(VH)区和/或轻链可变(VL)区分别由SEQ ID NO:20和/或SEQ ID NO:22中所示的核酸序列编码。在另一种实施方式中，所述抗体与上述抗体竞争结合PD-1上的相同表位，和/或结合与上述抗体相同的PD-1的表位。在另一种实施方式中，所述抗体与上述抗体具有至少约90％的可变区氨基酸序列同一性(如，与SEQ ID NO:9或SEQ ID NO:21至少约90％、95％或99％的可变区同一性)。
因此，在一个方面，提供治疗人类患者中的癌症(如，晚期难治性实体肿瘤)的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的以下各种：
(a)抗KIR抗体，所述抗体包含重链可变区中的CDR1、CDR2和CDR3域以及轻链可变区中的CDR1、CDR2和CDR3域，所述重链可变区具有SEQ ID NO:3中所示的序列，所述轻链可变区具有在SEQ ID NO:5中所示的序列；
(b)抗PD-1抗体，所述抗体包含重链可变区中的CDR1、CDR2和CDR3域以及轻链可变区中的CDR1、CDR2和CDR3域，所述重链可变区具有SEQ ID NO:19中所示的序列，所述轻链可变区具有SEQ ID NO:21中所示的序列；
其中，所述方法包括至少一个施用周期，其中所述周期是8周的期间，其中对于所述至少一个周期中的各个周期，以0.1-20mg/kg体重的剂量施用两个剂量的抗KIR抗体，以及以0.1-20mg/kg体重的剂量施用4个剂量的抗PD-1抗体。
在某些实施方式中，各剂量的抗KIR抗体以0.1、0.3、1、3、6、10或20mg/kg施用。在优选的实施方式中，各剂量的抗KIR抗体以0.3、1或3mg/kg施用。
在其它实施方式中，各剂量的抗PD-1抗体以0.1、0.3、1、3、6、10或20mg/kg体重施用。在优选的实施方式中，各剂量的抗PD-1抗体以0.3、1、3或10mg/kg施用。在更优选的实施方式中，抗PD-1抗体以3mg/kg的剂量施用。
在一种实施方式中，以下述剂量施用抗KIR抗体和抗PD-1抗体：
(a)0.1mg/kg抗KIR抗体和3mg/kg抗PD-1抗体；
(b)0.3mg/kg抗KIR抗体和3mg/kg抗PD-1抗体；
(c)1mg/kg抗KIR抗体和3mg/kg抗PD-1抗体；
(d)3mg/kg抗KIR抗体和3mg/kg抗PD-1抗体；
(e)6mg/kg抗KIR抗体和3mg/kg抗PD-1抗体；或
(f)10mg/kg抗KIR抗体和3mg/kg抗PD-1抗体。
因此，在一种实施方式中，按照mg/kg体重计算抗KIR抗体和/或抗PD-1抗体的剂量。但是，在另一种实施方式中，抗KIR抗体和/或抗PD-1抗体的剂量是不考虑患者的体重而固定的单一固定剂量(flat-fixed dosage)。例如，可以以5、20、75、200、400、750或1500mg的固定剂量施用所述抗KIR抗体和/或抗PD-1抗体而不考虑患者的体重。在某些实施方式中，抗PD-1抗体的施用剂量可以固定在200mg，而抗KIR抗体以5、20、75、200、400或750mg的固定剂量施用。在另一种实施方式中，调整剂量方案以提供最佳的期望反应(如，有效的反应)。
在另一种实施方式中，在各个周期的第1、15、29和43天施用所述抗PD-1抗体。在另一种实施方式中，在各个周期的第1和29天施用所述抗KIR抗体。在另一种实施方式中，在第1和29天，在施用抗KIR抗体之前施用所述抗PD-1抗体。在另一种实施方式中，在施用抗PD-1抗体的30分钟之内施用抗KIR抗体。在另一种实施方式中，所述治疗由最多12个周期组成。
在一种实施方式中，所述抗PD-1抗体和抗KIR抗体作为一线(“前线”)治疗(如，初始治疗或首次治疗)施用。在另一种实施方式中，所述抗PD-1抗体和抗KIR抗体作为二线治疗(如，在使用相同或不同治疗剂的初始治疗之后，包括在复发和/或首次治疗失败之后)施用。
可以通过任何合适的方式向受试者施用所述抗KIR抗体和抗PD-1抗体。在一种实施方式中，所述抗体被配制成静脉内注射施用。在另一种实施方式中，所述抗体同时施用(如，在单一制剂中或作为单独的制剂同时施用)。或者，在另一种实施方式中，顺序地施用所述抗体(如，作为单独的制剂)。
可以使用任何合适的方式评估本文提供的治疗方法的效力。在一种实施方式中，所述治疗产生至少一种选自以下的治疗效果：减小肿瘤的尺寸、随时间减少转移灶的数量、完全反应、部分反应以及稳定的疾病。
本文还提供试剂盒，其包括含有适于在本文描述的方法中使用的治疗有效量的抗KIR抗体(如lirilumab)和抗PD-1抗体(如nivolumab)以及药学上可接受的载体的药物组合物。在一种实施方式中，所述试剂盒包含：
(a)一剂抗KIR抗体，所述抗体包含重链可变区中的CDR1、CDR2和CDR3域以及轻链可变区中的CDR1、CDR2和CDR3域，所述重链可变区具有SEQ ID NO:3中所示的序列，所述轻链可变区具有在SEQ ID NO:5中所示的序列；
(b)一剂抗PD-1抗体，所述抗体包含重链可变区中的CDR1、CDR2和CDR3域以及轻链可变区中的CDR1、CDR2和CDR3域，所述重链可变区具有SEQ ID NO:19中所示的序列，所述轻链可变区具有SEQ ID NO:21中所示的序列；以及
(c)在本发明的方法中使用所述抗KIR抗体和抗PD-1抗体的说明。
在另一个方面，提供用于在至少一个周期内与抗PD-1抗体共施用的抗KIR抗体，所述抗KIR抗体包含重链可变区中的CDR1、CDR2和CDR3域以及轻链可变区中的CDR1、CDR2和CDR3域，所述重链可变区具有SEQ ID NO:3中所示的序列，所述轻链可变区具有SEQID NO:5中所示的序列；所述抗PD-1抗体包含重链可变区中的CDR1、CDR2和CDR3域以及轻链可变区中的CDR1、CDR2和CDR3域，所述重链可变区具有SEQ ID NO:19中所示的序列，所述轻链可变区具有SEQ ID NO:21中所示的序列；其中对于每一个周期，以0.1、0.3、1、3、6或10mg/kg的剂量施用两个剂量的抗KIR抗体，以3mg/kg的剂量施用4个剂量的抗PD-1抗体。
在本发明的另一个方面，在上述任一实施方式中的抗PD-1抗体由抗PD-L1抗体或抗PD-L2抗体替代或者与抗PD-L1抗体或抗PD-L2抗体组合。示例的抗PD-L1抗体在WO2007/005874、WO2010/077634和WO2011/066389中描述，且示例的抗PD-L2抗体在WO2004/007679中描述。因此，本发明特征还在于使用上述临床有效剂量的抗KIR抗体联合上述临床有效剂量的抗PD-1抗体用于治疗人类患者中的肿瘤的方法、组合物和试剂盒，其中所述剂量的抗PD-1抗体被相同剂量的抗PD-L1抗体或抗PD-L2抗体替代。
附图说明
图1显示了在鼠类实体肿瘤模型中使用抗KIR抗体和抗PD-1抗体的联合治疗对肿瘤生长的体内抑制；
图2是说明了I期临床试验的部分的图示。
具体实施方式
I.定义
如在本文中所使用的，术语“受试者”或“患者”是人类癌症患者(如，患有肿瘤(如，晚期难治性实体肿瘤或血液恶性肿瘤)的患者)。
如在本文中所使用的，“有效治疗”指产生有益效果(如改善疾病或紊乱的至少一种症状)的治疗。有益效果可以采用相对于基线的改善的形式，即相对于在开始根据本方法的治疗之前进行的测量或观察的改善。有益效果还可以采用控制、减慢、延迟或稳定实体肿瘤标志物的有害进展的形式。有效治疗可以指减轻实体肿瘤的至少一种症状。这样的有效治疗可以例如减轻患者疼痛、减小病灶的尺寸和/或数量，可以减少或预防肿瘤转移和/或可以减慢肿瘤生长。
术语“有效量”指提供期望的生物学、治疗和/或预防结果的制剂的量。该结果可以是减少、改善、缓和、减轻、延迟和/或缓解疾病的一种或多种迹象、症状或原因，或任何其它期望的生物学系统的改变。关于实体肿瘤，有效量包括足以引起肿瘤萎缩和/或减慢肿瘤生长速率(如抑制肿瘤生长)或者预防或延迟其它不期望的细胞增殖的量。在一些实施方式中，有效量是足以延迟肿瘤发展的量。在一些实施方式中，有效量是足以防止或延迟肿瘤复发的量。有效量可以以一次或多次施用来施用。药物或组合物的有效量可以：(i)减少癌细胞的数量；(ii)减少肿瘤尺寸；(iii)抑制、延迟、一定程度上减缓和可以阻止癌细胞的外周器官浸润；(iv)抑制(即一定程度上减缓)和可以阻止肿瘤转移；(v)抑制肿瘤生长；(vi)预防或延迟肿瘤的发生和/或复发；和/或(vii)一定程度上减轻与癌症相关的一种或多种症状。在一个实例中，“有效量”是临床证明引起癌症(如晚期实体肿瘤)的显著减少或减慢癌症进展的组合的抗KIR抗体量和抗PD-1抗体量。
如本文中所使用的，术语“固定剂量”、“单一剂量”和“单一固定剂量”可以互换使用，且指不需要考虑患者的体重或体表面积(BSA)而对患者施用的剂量。因此，固定或单一剂量不以mg/kg的剂量提供而是以药剂(如，所述的抗KIR抗体和/或抗PD-1抗体)的绝对量提供。
如本文中所使用的，“基于体表面积(BSA)的剂量”指针对个体患者体表面积(BSA)调节的(如所述抗KIR抗体和/或抗PD-1抗体的)剂量。基于BSA的剂量可以以mg/kg体重来提供。已经公开了以BSA实现而不需要直接测量的各种计算，最常使用的是Du Bois公式(见Du Bois D,Du Bois EF(Jun 1916)Archives of InternalMedicine 17(6):863-71；以及Verbraecken,J.等(Apr 2006).Metabolism—Clinical and Experimental 55(4):515–24)。其它示例的BSA公式包括Mosteller公式(Mosteller RD.N Engl J Med.,1987；317:1098)、Haycock公式(Haycock GB等，J Pediatr 1978,93:62-66)、Gehan和George公式(Gehan EA,George SL,Cancer Chemother Rep1970,54:225-235)、Boyd公式(Current,JD(1998),The Internet Journalof Anesthesiology 2(2)；和Boyd,Edith(1935),University of Minnesota.The Institute of Child Welfare,Monograph Series,No.x.London:Oxford University Press)、Fujimoto公式(Fujimoto S等，NipponEiseigaku Zasshi 1968；5:443-50)、Takahira公式(Fujimoto S等，NipponEiseigaku Zasshi 1968；5:443-50)以及Schlich公式(Schlich E等，Umschau 2010；57:178-183)。
术语“抗体”描述了包含至少一个抗体来源的抗原结合位点(如，VH/VL区或Fv、或者CDR)的多肽。抗体包括已知形式的抗体。例如，所述抗体可以是人抗体、人源化抗体、双特异性抗体或嵌合抗体。所述抗体也可以是Fab、Fab’2、ScFv、SMIP、、纳米抗体或域抗体。所述抗体可以是任意以下同种型：IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgM、IgA1、IgA2、IgAsec、IgD和IgE。所述抗体可以是天然发生的抗体或可以是已经(例如通过突变、缺失、置换、与非抗体部分的偶联)被改变的抗体。例如，抗体(与天然发生的抗体相比)可以包括一个或多个变异的氨基酸，其改变了所述抗体的性质(如，功能性质)。例如，本领域已知多种这样的改变，它们影响了例如患者中的半衰期、效应子功能和/或对抗体的免疫反应。术语抗体也包括人工多肽构建体，其包含至少一个抗体来源的抗原结合位点。
如在本文中所使用的，“杀伤Ig样受体”、“杀伤抑制性受体”或“KIR”指由作为KIR基因家族成员的基因或由从该基因制备的cDNA编码的蛋白质或多肽。KIR基因家族的详细评论(包括KIR基因和KIR基因产物的系统命名以及示例的KIR的Genbank登录号)是M.Carrington和P.Norman的“The KIR Gene Cluster”，可在NCBI网站上称为“Bookshelf”的位置获得(通过World-Wide Web(WWW)地址ncbi.nlm.nih.gov/books访问)。人KIR基因和cDNA的序列以及它们的蛋白质产物可以在包括GenBank的公共数据库中获得。人KIR的非限制性的示例GenBank项目具有以下登录号：KIR2DL1：Genbank登录号U24076、NM_014218、AAR16197或L41267；KIR2DL2：Genbank登录号U24075或L76669；KIR2DL3：Genbank登录号U24074或L41268；KIR2DL4：Genbank登录号X97229；KIR2DS1：Genbank登录号X89892；KIR2DS2：Genbank登录号L76667；KIR2DS3：Genbank登录号NM_012312或L76670(剪接变异体)；KIR3DL1：Genbank登录号L41269；以及KIR2DS4：Genbank登录号AAR26325。KIR可以包含1-3个胞外域，并可以具有长的(即，多于40个氨基酸)或短的(即，少于40个氨基酸)胞质尾。如本文之前所描述的，这些特征决定了KIR的系统命名。示例的KIR2DL1、KIR2DL2、KIR2DL3和KIR2DS4分子包括具有以下相应氨基酸序列的多肽：
KIR2DL1胞外域：
HEGVHRKPSLLAHPGXLVKSEETVILQCWSDVMFEHFLLHREGMFNDTLRLIGEHHDGVSKANFSISRMTQDLAGTYRCYGSVTHSPYQVSAPSDPLDIVIIGLYEKPSLSAQXGPTVLAGENVTLSCSSRSSYDMYHLSREGEAHERRLPAGPKVNGTFQADFPLGPATHGGTYRCFGSFHDSPYEWSKSSDPLLVSVTGNPSNSWPSPTEPSSKTGNPRHLH(SEQ ID NO:13)，其中第16位的“X”是P或R，而第114位的“X”是P或L，表示等位基因变异体。
KIR2DL2胞外域:
HEGVHRKPSLLAHPGRLVKSEETVILQCWSDVRFEHFLLHREGKFKDTLHLIGEHHDGVSKANFSIGPMMQDLAGTYRCYGSVTHSPYQLSAPSDPLDIVITGLYEKPSLSAQPGPTVLAGESVTLSCSSRSSYDMYHLSREGEAHECRFSAGPKVNGTFQADFPLGPATHGGTYRCFGSFRDSPYEWSNSSDPLLVSVIGNPSNSWPSPTEPSSKTGNPRHLH(SEQ ID NO:14)。
KIR2DL3胞外域:
HEGVHRKPSLLAHPGPLVKSEETVILQCWSDVRFQHFLLHREGKFKDTLHLIGEHHDGVSKANFSIGPMMQDLAGTYRCYGSVTHSPYQLSAPSDPLDIVITGLYEKPSLSAQPGPTVLAGESVTLSCSSRSSYDMYHLSREGEAHERRFSAGPKVNGTFQADFPLGPATHGGTYRCFGSFRDSPYEWSNSSDPLLVSVTGNPSNSWPSPTEPSSETGNPRHLH(SEQ ID NO:15)。
KIR2DS4胞外域:
QEGVHRKPSFLALPGHLVKSEETVILQCWSDVMFEHFLLHREGKFNNTLHLIGEHHDGVSKANFSIGPMMPVLAGTYRCYGSVPHSPYQLSAPSDPLDMV(SEQ ID NO:16)。
术语“KIR2DL2/3”指KIR2DL2和KIR2DL3受体中的任一种或两种。这两种受体具有非常高的同源性，由相同基因的等位基因形式编码，且本领域中认为具有功能相似性。
如在本文中所使用的，术语“程序性死亡因子1”、“程序性细胞死亡因子1”、“蛋白质PD-1”、“PD-1”、“PD1”、“PDCD1”、“hPD-1”以及“hPD-I”可互换使用，且包括人PD-1的变体、异形体、物种同源物以及具有与PD-1的至少一个共同表位的类似物。完整的PD-1序列可以在GenBank登录号U64863中找到(SEQ ID NO:29)。
所述蛋白质程序性死亡因子1(PD-1)是受体CD28家族的抑制性成员，该家族还包括CD28、CTLA-4、ICOS和BTLA。PD-1在活化的B细胞、T细胞和骨髓细胞上表达(Agata等，supra；Okazaki等(2002)Curr.Opin.Immunol.14:391779-82；Bennett等(2003)JImmunol 170:711-8)。该家族的初始成员CD28和ICOS通过添加单克隆抗体后对增强T细胞增殖的功能作用而被发现(Hutloff等(1999)Nature 397:263-266；Hansen等(1980)Immunogenics 10:247-260)。PD-1通过筛选凋亡细胞中的差异表达而发现(Ishida等(1992)EMBOJ 11:3887-95)。该家族的其它成员CTLA-4和BTLA通过分别筛选细胞毒性T淋巴细胞和TH1细胞中的差异表达而发现。CD28、ICOS和CTLA-4均具有允许均聚作用的未配对半胱氨酸残基。相反，PD-1认为以单体存在，缺乏在其它CD28家族成员中特征性的未配对半胱氨酸残基。
PD-1基因是为Ig基因超家族的部分的55kDa I型跨膜蛋白(Agata等(1996)Int Immunol 8:765-72)。PD-1包含膜近侧的免疫受体酪氨酸抑制基序(ITIM)和膜远侧的酪氨酸基转换基序(ITIM)(Thomas,M.L.(1995)J Exp Med 181:1953-6；Vivier,E和Daeron,M(1997)Immunol Today 18:286-91)。尽管与CTLA-4结构上相似，PD-1缺少对于B7-1和B7-2结合非常重要的MYPPPY基序。已经鉴定了PD-1的两种配体，PD-L1和PD-L2，它们已经显示出在与PD-1结合时下调T细胞激活((Freeman等(2000)J Exp Med 192:1027-34；Latchman等(2001)Nat Immunol 2:261-8；Carter等(2002)Eur J Immunol32:634-43)。PD-L1和PD-L2两者都是与PD-1结合、但是不与其它CD28家族成员结合的B7同源物。PD-L1在多种人类癌症中是丰富的(Dong等(2002)Nat.Med.8:787-9)。PD-1和PD-L1之间的相互作用导致肿瘤浸润淋巴细胞减少、T细胞受体介导的增殖降低以及癌性细胞的免疫逃避(Dong等(2003)J.Mol.Med.81:281-7；Blank等(2005)Cancer Immunol.Immunother.54:307-314；Konishi等(2004)Clin.Cancer Res.10:5094-100)。通过抑制PD-1与PD-L1的局部相互作用可以逆转免疫抑制，并且当PD-1与PD-L2的相互作用也被阻断时该作用是累加的(Iwai等(2002)Proc.Nat’l.Acad.Sci.USA 99:12293-7；Brown等(2003)J.Immunol.170:1257-66)。
与PD-1是CD28家族的抑制性成员一致，PD-1缺陷动物发生各种自身免疫表型，包括自身免疫性心肌病和伴随有关节炎和肾炎的狼疮样综合征(Nishimura等(1999)Immunity 11:141-51；Nishimura等(2001)Science 291:319-22)。此外，已经发现PD-1在自身免疫性脑脊髓炎、系统性红斑狼疮、移植物抗宿主病(GVHD)、I型糖尿病以及类风湿性关节炎中起作用(Salama等(2003)J Exp Med 198:71-78；Prokunina和Alarcon-Riquelme(2004)Hum Mol Genet 13:R143；Nielsen等(2004)Lupus 13:510)。在鼠类B细胞肿瘤系中，PD-1的ITSM显示为对于阻断BCR介导的Ca2+流和下游效应子分子的酪氨酸磷酸化是必要的(Okazaki等(2001)PNAS 98:13866-71)。
IIa.抗KIR抗体
可以使用本领域公知的方法制备适用于本发明的抗人KIR抗体(或源于此抗体的VH/VL区)。或者，可以使用本领域公认的抗KIR抗体。在优选的实施方式中，所述抗KIR抗体与多种抑制性KIR受体具有交叉反应性，并增强携带一个或多个这些受体的NK细胞的细胞毒性。例如，所述抗KIR抗体可以与KIR2D2DL1、KIR2DL2和KIR2DL3各自结合，并通过降低、中和和/或逆转由这些KIR的任意一种或全部所介导的NK细胞细胞毒性的抑制而增强NK细胞活性。在更多的实施方式中，所述抗KIR抗体不与KIR2DS4和/或KIR2DS3结合。例如，可以使用在WO2006/003179(其教导通过引用的方式并入本文)中描述的单克隆抗体1-7F9(也称为是IPH2101)、14F1、1-6F1和1-6F5。还可以使用与这些本领域公认的抗体中任意一种竞争结合KIR的抗体。可以使用的其它本领域公认的抗KIR抗体包括，例如，在WO 2005/003168、WO 2005/009465、WO 2006/072625、WO2006/072626、WO 2007/042573、WO 2008/084106、WO 2010/065939、WO 2012/071411和WO/2012/160448中公开的那些抗体。
示例的抗KIR抗体是包含具有分别在SEQ ID NO:1和2中所示的序列的重链和轻链的lirilumab(也称为BMS-986015、IPH2102，或者在WO 2008/084106中称为1-7F9(S241P))，或者其抗原结合片段和突体。Lirilumab是包含同1-7F9(在WO 2006/003179中描述)相同的重链和轻链可变区的全人抗KIR抗体，且因此结合与1-7F9相同的表位，但是它与1-7F9不同在于：(1)它在中国仓鼠卵巢(CHO)细胞中制备，而1-7F9由杂交瘤细胞制备；和(2)向lirilumab中引入了稳定的铰链突变(S231P)。
在其它实施方式中，所述抗体包含lirilumab的重链和轻链CDR或可变区。因此，在一种实施方式中，所述抗体包含具有SEQ ID NO:3中所示序列的lirilumab VH区的CDR1、CDR2和CDR3域以及包含具有SEQ ID NO:5中所示序列的lirilumab VL区的CDR1、CDR2和CDR域。在另一种实施方式中，所述抗体包含分别具有SEQ ID NO:7、8和9中所示序列的重链CDR1、CDR2和CDR3域以及分别具有SEQID NO:10、11和12中所示序列的轻链CDR1、CDR2和CDR3域。在另一种实施方式中，所述抗体包含分别具有SEQ ID NO:3和/或SEQ ID NO:5中所示氨基酸序列的VH和/或VL区。在另一种实施方式中，所述抗体包含分别由SEQ ID NO:4和/或SEQ ID NO:6中所示的核酸序列编码的重链可变区(VH)和/或轻链可变区(VL)。在另一种实施方式中，所述抗体与上述抗体竞争结合KIR上的相同表位，和/或结合与上述抗体相同的KIR上的表位。在另一种实施方式中，所述抗体与上述抗体具有至少约90％可变区氨基酸序列同一性(如，与SEQ ID NO:3或SEQ ID NO:5具有至少约90％、95％或99％可变区同一性)。
IIb.抗PD-1抗体
可以使用本领域公知的方法制备适用于本发明的抗人PD-1抗体(或源于此抗体的VH/VL域)。或者，可以使用本领域公认的抗PD-1抗体。例如，可以使用在WO 2006/121168(其教导通过引用的方式结合至本文)中描述的单克隆抗体5C4(在本文中称为nivolumab)、17D8、2D3、4H1、4A11、7D3和5F4。其它已知的抗PD-1抗体包括Lambrolizumab(MK-3475)(在WO 2008/156712中被描述为h409A11)以及在WO 2012/14549(其教导通过引用的方式结合至本文)中描述的AMP-514。更多的已知抗PD-1抗体和其它PD-1抑制剂包括在WO2009/014708和WO 2009/114335(其教导通过引用的方式结合至本文)中描述的那些。也可以使用与这些本领域公认抗体竞争结合PD-1的抗体。
示例的抗PD-1抗体是包含分别具有SEQ ID NO:17和18中所示序列的重链和轻链的nivolumab，或者其抗原结合片段和变体。在其它实施方式中，所述抗体包含nivolumab的重链和轻链的CDR或可变区。因此，在一种实施方式中，所述抗体包含具有SEQ ID NO:19中所示序列的nivolumab VH的CDR1、CDR2和CDR3域以及具有SEQ ID NO:21中所示序列的nivolumab VL的CDR1、CDR2和CDR3域。在另一种实施方式中，所述抗体包含分别具有SEQ ID NO:23、24和25中所示序列的重链CDR1、CDR2和CDR3域以及分别具有SEQ ID NO:26、27和28中所示序列的轻链CDR1、CDR2和CDR3域。在另一种实施方式中，所述抗体包含分别具有SEQ ID NO:19和/或SEQ ID NO:21中所示氨基酸序列的VH和/或VL区。在另一种实施方式中，所述抗体包含分别由SEQ ID NO:20和/或SEQ ID NO:22中所示的核酸序列编码的重链可变(VH)区和/或轻链可变(VL)区。在另一种实施方式中，所述抗体与上述抗体竞争结合PD-1上的相同表位，和/或结合与上述抗体相同的PD-1上的表位。在另一种实施方式中，所述抗体与上述抗体具有至少约90％的可变区氨基酸序列同一性(如，与SEQ ID NO:19或SEQ ID NO:21具有至少约90％、95％或99％的可变区同一性)。
III.药物组合物
适合于对人类患者施用的药物组合物典型地被配制成肠胃外施用，例如，在液体载体中，或者适合重构在用于静脉内施用的液体溶液或悬浮液中。
通常，这样的组合物典型地包含药学上可接受的载体。如在本文中所使用的，术语“药学上可接受的”指由政府监管机构批准的或者在美国药典或用于动物，特别是人的另一种公认的药典中列出的。术语“载体”指与所述化合物一起施用的稀释剂、辅剂、赋形剂或溶媒。这样的药用载体可以是无菌液体，如水或油(包括石油、动物、植物或合成来源的那些，如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油、甘油聚乙二醇蓖麻油酸酯等等)。水或水溶液盐水及水性右旋糖和甘油溶液可以被用作载体，特别是用于注射溶液(如，包含抗KIR抗体或抗PD-1抗体)。用于肠胃外施用的液体组合物可以被配制成通过注射或连续输注施用。通过注射或输注的施用途径包括静脉内、腹膜内、肌肉内、鞘内和皮下施用。在一种实施方式中，静脉内施用抗KIR抗体和/或抗PD-1抗体(如，分别施用或一起施用，例如各自在1小时、90分钟或两小时的时程内)。
IV.患者群体
本文提供使用抗KIR抗体和抗PD-1抗体的组合治疗人类患者中的癌症(如，晚期难治性实体肿瘤或血液恶性肿瘤)的有效方法。
因为这些方法通过阻断T细胞和NK细胞上的抑制性受体而增强免疫反应来操作，它们可应用于非常广范围的癌症。在一种实施方式中，人类患者患有非小细胞肺癌(NSCLC)、肾细胞癌(RCC)、黑色素瘤(如，皮肤或眼内恶性黑色素瘤)、结肠直肠癌或浆液性卵巢癌。可以使用抗PD-1抗体和抗KIR抗体的组合治疗的其它癌症的例子包括肝癌、骨癌、胰腺癌、皮肤癌、头或颈部的癌症、乳腺癌、肺癌、子宫癌、结肠癌、直肠癌、肛区域的癌、胃癌、睾丸癌、子宫癌、输卵管的癌、子宫内膜癌、宫颈癌、阴道癌、外阴癌、非霍奇金淋巴瘤、食道癌、小肠癌、内分泌系统的癌症、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、儿童实体肿瘤、淋巴细胞性淋巴瘤、膀胱癌、肾或尿管癌、肾盂癌、中枢神经系统(CNS)癌、原发CNS淋巴瘤、肿瘤血管生成、脊柱肿瘤、脑干神经胶质瘤、垂体腺瘤、卡波济氏肉瘤、表皮样癌、鳞状上皮细胞癌、环境诱导的癌症(包括由石棉诱导的那些)、血液恶性肿瘤(包括例如，多发性骨髓瘤、B细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤/原发性纵隔B细胞淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、急性髓细胞性淋巴瘤、慢性髓细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、滤泡性淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤、免疫母细胞性大细胞淋巴瘤、前体B淋巴母细胞性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、急性淋巴母细胞性白血病、蕈样肉芽肿、间变性大细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤和前体T淋巴母细胞性淋巴瘤)及所述癌症的任意组合。本发明还可应用于治疗转移性癌症。
可以在治疗之前、期间或之后检验或选择具有上述一项或多项临床特性的患者。
V.组合疗法
本文提供的组合疗法包括施用抗KIR抗体和阻断抑制性免疫受体(如，在与其天然配体结合时抑制/中和活性(如，细胞毒性活性)的受体)的另一种抗体(如，抗PD-1抗体)以治疗患有癌症(如，晚期难治性实体肿瘤)的受试者。
在一种实施方式中，本发明提供组合的抗KIR抗体和抗PD-1抗体以治疗患有实体肿瘤(如，晚期难治性实体肿瘤)的受试者。在具体的实施方式中，抗KIR抗体是lirilumab。在另一种实施方式中，抗PD-1抗体是nivolumab。
如在本文中所使用的，辅助的或组合的施用(共施用)包括以相同或不同的剂型同时施用所述化合物，或单独施用所述化合物(如，顺序施用)。因此，抗KIR抗体和抗PD-1抗体可以在单一制剂中同时施用。或者，抗KIR抗体和抗PD-1抗体可以被配制用于单独施用，并且同时或顺序地施用。
例如，可以首先施用抗PD-1抗体，接着(例如立即接着)施用抗KIR抗体，反之亦然。在一种实施方式中，在第1天和第29天，在施用抗KIR抗体之前施用抗PD-1抗体。在另一种实施方式中，在抗PD-1抗体的30分钟内施用抗KIR抗体。这种同时或顺序施用优选地导致两种抗体同时存在于治疗的患者中。
VI.治疗方案
例如，用于治疗患有癌症的人类患者的合适治疗方案包括向所述患者施用有效量的下述各种：
(a)抗KIR抗体，所述抗体包含重链可变区中的CDR1、CDR2和CDR3域和轻链可变区中的CDR1、CDR2和CDR3域，所述重链可变区具有SEQ ID NO:3中所示序列，所述轻链可变区具有SEQ IDNO:5中所示序列；
(b)抗PD-1抗体，所述抗体包含重链可变区中的CDR1、CDR2和CDR3域和轻链可变区中的CDR1、CDR2和CDR3域，所述重链可变区具有SEQ ID NO:19中所示的序列，所述轻链可变区具有SEQID NO:21中所示的序列；
其中，所述方法包括至少一个施用周期，其中所述周期是8周的期间，其中对于所述至少一个周期的各个周期，以0.1-20mg/kg体重的剂量施用两个剂量的抗KIR抗体以及以0.1-20mg/kg体重的剂量施用四个剂量的抗PD-1抗体。
在某些实施方式中，以0.1、0.3、1、3、6、10或20mg/kg施用每个剂量的抗KIR抗体。在优选的实施方式中，以0.3、1或3mg/kg施用每个剂量的抗KIR抗体。
在其它实施方式中，以0.1、0.3、1、3、6、10或20mg/kg体重施用每个剂量的抗PD-1抗体。在优选的实施方式中，以0.3、1、3或10mg/kg施用每个剂量的抗PD-1抗体。在更优选的实施方式中，以3mg/kg的剂量施用所述抗PD-1抗体。
在一种实施方式中，按下述剂量施用抗KIR抗体和抗PD-1抗体：
(a)0.1mg/kg抗KIR抗体和3mg/kg抗PD-1抗体；
(b)0.3mg/kg抗KIR抗体和3mg/kg抗PD-1抗体；
(c)1mg/kg抗KIR抗体和3mg/kg抗PD-1抗体；
(d)3mg/kg抗KIR抗体和3mg/kg抗PD-1抗体；
(e)6mg/kg抗KIR抗体和3mg/kg抗PD-1抗体；或
(f)10mg/kg抗KIR抗体和3mg/kg抗PD-1抗体。
在另一种实施方式中，抗KIR抗体和/或抗PD-1抗体的剂量随时间变化。例如，抗KIR抗体和/或抗PD-1抗体最初可以以高剂量施用，且可以随时间而降低。在另一种实施方式中，抗KIR抗体和/或抗PD-1抗体最初以低剂量施用，且随时间而增加。
在另一种实施方式中，施用的抗KIR抗体和/或抗PD-1抗体的量对各剂量是恒定的。在另一种实施方式中，施用的抗体量对于各剂量变化。例如，抗体的维持剂量(或后续剂量)可以比第一次施用的负荷剂量更高或相同。在另一种实施方式中，抗体的维持剂量可以比负荷剂量更低或相同。
在另一种实施方式中，抗KIR抗体和/或抗PD-1抗体被配制成静脉内施用。在一种实施方式中，在各个周期的第1、15、29和43天施用抗PD-1抗体。在另一种实施方式中，在各个周期的第1和29天施用抗KIR抗体。
在其它实施方式中，抗KIR抗体和/或抗PD-1抗体每周一次、每两周或三周一次、每月一次施用，或者只要观察到临床益处或者直到出现完全反应、确认的进行性疾病或难处理的毒性。
在另一种实施方式中，施用周期是8周，其在必要时可以重复。在另一种实施方式中，所述治疗由最多12个周期组成。
在另一种实施方式中，每8周的周期施用4个剂量的抗PD-1抗体。在另一种实施方式中，每8周的周期施用2个剂量的抗KIR抗体。
在另一种实施方式中，抗PD-1抗体和抗KIR抗体作为一线治疗(例如，初始或首次治疗)施用。在另一种实施方式中，抗PD-1抗体和抗KIR抗体作为二线治疗(例如，在初始治疗或首次治疗之后，包括在复发和/或首次治疗失败之后)施用。
在另一个方面，本发明特征在于任何上述实施方式，其中所述抗PD-1抗体被抗PD-L1抗体或抗PD-L2抗体替代，或者与抗PD-L1抗体或抗PD-L2抗体组合。
VII.结果
关于靶病灶，对治疗的反应可以包括：
关于非靶病灶，对治疗的反应可以包括：
根据本文公开的方法治疗的患者优选地发生癌症的至少一种征兆的改善。在一种实施方式中，通过可测量的肿瘤病灶的量和/或尺寸的减小来测定改善。在另一种实施方式中，病灶可以在胸X-射线或CT或MRI胶片上测量。在另一种实施方式中，细胞学或组织学可用于评估对治疗的反应性。
在一种实施方式中，被治疗的患者表现出完全反应(CR)、部分反应(PR)、稳定的疾病(SD)、免疫相关的完全反应(irCR)、免疫相关的部分反应(irPR)或免疫相关的稳定疾病(irSD)。在另一种实施方式中，治疗的患者发生肿瘤收缩和/或生长速度的降低，即肿瘤生长的抑制。在另一种实施方式中，减少或抑制不需要的细胞增殖。在另一种实施方式中，可以发生以下一种或多种情况：可以减少癌细胞的数量；可以减小肿瘤尺寸；可以抑制、延迟、减慢或停止癌细胞浸润至外周器官；可以减慢或抑制肿瘤转移；可以抑制肿瘤生长；预防或延缓肿瘤复发；可以一定程度上减轻一种或多种与癌症相关的症状。
在其它实施方式中，根据本文提供的任何方法施用有效量的抗KIR抗体和抗PD-1抗体产生选自以下的至少一种疗效：肿瘤尺寸的减小、随时间出现的转移性病灶数量的减少、完全消退、部分消退或稳定的疾病。在再其它实施方式中，与单独的抗KIR抗体或抗PD-1抗体所达到的临床受益处相比，治疗方法产生相当的临床益处(CBR＝CR+PR+SD≥6个月)。在其它实施方式中，与单独的抗KIR抗体或抗PD-1抗体相比，临床益处的改善是大约20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或更多。
VIII.试剂盒和单位剂型
本发明还提供包括药物组合物的试剂盒，所述药物组合物包含抗KIR抗体(如lirilumab)和抗PD-1抗体(如nivolumab)以及适于在前述方法中使用的治疗有效量的药学上可接受的载体。所述试剂盒任选地还可以包括允许实施者(如医生、护士或患者)施用试剂盒所包含的组合物以将所述组合物施用于患有癌症(如，实体肿瘤)的患者的说明(如，包括施用时间表)。所述试剂盒还可以包括注射器。
任选地，所述试剂盒包括根据以上提供的方法用于单次施用的多个包装的单剂量药物组合物，单剂量药物组合物各包含有效量的抗KIR抗体或抗PD-1抗体。所述试剂盒还可以包括施用药物组合物必要的仪器或装置。例如，试剂盒可以提供一个或多个预装的注射器，所述注射器包含一定量的抗KIR抗体或抗PD-1抗体。
在一种实施方式中，本发明提供用于治疗人类患者中的癌症的试剂盒，所述试剂盒包括：
(a)一剂抗KIR抗体，所述抗体包含重链可变区中的CDR1、CDR2和CDR3域和轻链可变区中的CDR1、CDR2和CDR3域，所述重链可变区具有SEQ ID NO:3中所示序列，所述轻链可变区具有SEQ ID NO:5中所示序列；
(b)一剂抗PD-1抗体，所述抗体包含重链可变区中的CDR1、CDR2和CDR3域和轻链可变区中的CDR1、CDR2和CDR3域，所述重链可变区具有SEQ ID NO:19中所示序列，所述轻链可变区具有SEQ ID NO:21中所示序列；以及
(c)用于在本文描述的方法中使用所述抗KIR抗体和抗PD-1抗体的说明。
以下实施例仅是示例性的，且不应当以任何方式解释为限制本公开的范围，因为本领域技术人员在阅读本文公开内容时可以显而易见的知道很多变化和等同形式。
本申请全文中所引用的所有参考文献、Genbank项目、专利和公开的专利申请的内容明确地通过引用的方式结合至本文。
实施例
实施例1：抗PD-1抗体(nivolumab)的临床前药理学
Nivolumab是全人的IgG4(κ)同种型单克隆抗体，其以高亲和力和特异性结合PD-1，因此阻止了与其配体PD-L1和PD-L2的结合(见WO2006/121168)。如通过表面等离子体共振(Biacore)分析测得的，nivolumab与PD-1的结合KD测定为大约10-9M(见WO2006/121168)，而通过生物层(bio-layer)干涉测量(ForteBio)测定是大约2.9×10-12M。Nivolumab不与其它相关家族成员(如BTLA、CTLA-4、ICOS或CD28)结合。nivolumab的临床前测试证明与PD-1的结合导致体外T细胞增殖加强以及干扰素γ(IFN-γ)的释放(见WO2006/121168)。Nivolumab的重链和轻链氨基酸序列分别在SEQID NO:1和2中给出。
实施例2：抗PD-1抗体(nivolumab)的体内低毒性
在食蟹猴中的毒理学研究证实：以最高50mg/kg剂量每周给予两次，一共27剂，nivolumab的耐受良好。药物相关的发现被限制在三碘甲腺原氨酸(T3)的28％的可逆性降低而没有甲状腺功能的其它标志物的伴随异常(数据未显示)。
实施例3：抗PD-1抗体的临床药理学和安全性
在2011年5月，在四项I期研究中已经有273名受试者用nivolumab进行治疗。一项是患有活性丙肝感染的受试者的研究，两项是患有晚期恶性肿瘤的受试者的剂量递增研究，还有一项是与Ipilimumab的联合研究。一共273名受试者以0.3-10mg/kg的剂量接受一剂或多剂nivolumab。没有达到最大耐受剂量(MTD)。没有不良事件(AE)的发病率模式、严重性或者与剂量或与肿瘤类型的关系。23名受试者(8.4％)具有与nivolumab相关的严重不良事件(SAE)。
在一项研究(CA209001)中，39名受试者接受了0.3、1、3或10mg/kg的单一剂量的nivolumab，在三个月时有机会进行重复治疗。所有受试者具有至少一种AE，其中35个(88％)与治疗有关。不考虑因果关系，最常见的AE是疲劳(56％)、恶心(44％)、蛋白尿(38％)、便秘(33％)、背痛(33％)、口干(28％)、呕吐(28％)、疹子(26％)、呼吸困难(26％)和厌食(23％)。39名受试者中有35名(90％)报导有治疗相关的AE。其中，11名经历3级AE，且1名受试者具有4级的淋巴细胞计数降低。有68种SAE，且3种与治疗相关(2级贫血、2级甲状腺机能减退和3级结肠炎)。在12个死亡中，没有一例认为与nivolumab相关。
在仍在进行的更大的I期研究(CA209003)中，169名受试者接受了剂量为0.1、0.3、1、3和10mg/kg的多剂量nivolumab，间隔为每两周。140名受试者(83％)报导有至少一种AE，其中最常见的与上面列出的那些没有明显区别。这与在施用单一剂量nivolumab中所观察的安全性经验一致。最常见的治疗相关AE是疲劳(22％)、疹子(15％)、瘙痒(11％)、腹泻(9％)以及恶心(8％)。65名受试者(38％)经历3级或4级AE，且其中23名受试者有与治疗相关的AE。58名受试者(34％)报告有SAE，其全部发生在1、3或10mg/kg治疗组中，和其中16名受试者(9％)有与治疗相关的SAE。治疗相关的SAE的类型包括内分泌病(甲状腺功能亢进、垂体炎、继发性肾上腺皮质功能不全、脂肪酶升高)、胃肠道毒性(腹痛、恶心、呕吐、脱水、腹泻、结肠炎)、肝毒性(肝炎，升高的ALT、AST和碱性磷酸酶)、肺毒性(呼吸困难、肺炎、急性呼吸窘迫综合征)和其它毒性(疲劳、蜂窝组织炎、输液相关的反应、肌阵挛、恶性肿瘤、骨髓发育不良综合征)。在2011年11月30日，报导了33例死亡，两名受试者以0.1mg/kg的剂量，8名受试者以1mg/kg的剂量，3名受试者以3mg/kg的剂量，和20名受试者以10mg/kg的剂量。30例死亡被认为是疾病进展继发的，而一例报导是由于缺血性心肌病并被认为与药物不相关。两名受试者具有药物相关的死亡。一名以10mg/kg治疗的受试者具有4级肺炎并因5级败血症死亡。以1mg/kg治疗的另一名受试者发生3级肺炎和4级急性呼吸窘迫综合征，且死于5级败血症。没有任何受试者接受类固醇直到肺部症状严重。管理算法(包括使用免疫抑制剂如皮质类固醇和英夫利昔单抗治疗肺炎和急性呼吸窘迫综合征)是本领域已知的。
初步结果证明了在上述两种试验中的临床活性。在CA2009001中的39名受试者中，三名受试者有部分反应(结肠直肠癌、黑色素瘤和肾细胞癌)，和10名受试者具有稳定的疾病。在CA209003中，91名受试者对肿瘤反应是可评估的，并在患有非小细胞肺癌、肾细胞癌和黑色素瘤的患者中以1、3和10mg/kg的剂量水平上报导有完全反应或部分反应。来自这些一直进行的临床试验的数据目前由Topalian SL等报导，New Eng J Med 2012；366(26):2443-2454(同样见WO 2008/156712(h409A11)和Hamid O等,New Eng J Med 2013；369:134-144)。
实施例4：抗PD-1抗体(nivolumab)的药代动力学
以0.3、1、3和10mg/kg给予nivolumab的39名患有癌症的受试者的单一剂量药代动力学分析显示单一剂量的中值Tmax范围在1.6-3小时，而单个值范围在0.9-7小时。在0.3-10mg/kg的范围内，Nivolumab的药代动力学是线性的，最大血清浓度(Cmax)和从时间0到无穷大的浓度-时间曲线下面积(AUCINF)具有剂量比例的增加，而在各个剂量水平上观察到低到中度的个体间变异性。Nivolumab的平均末端消除半衰期是17-25天，这与内源性的IgG4的半衰期一致。Nivolumab的消除和分布两者不依赖于剂量(数据未显示)。
实施例5：IPH-2101的I期临床试验
IPH-2101(也被称为是1-7H9，并在WO2006/003179中描述)是全人抗KIR单克隆抗体，其与KIR2DL-1、2和3以及KIR2DS-1和2特异性地并以高亲和力结合，因此阻止KIR和HLA-C的相互作用。已经完成了在患有AML的患者中IPH-2101的I期临床试验。以0.0003、0.003、0.015、0.075、0.3、1和3mg/kg的剂量的单一施用没有达到最大耐受剂量。两项I期研究和3项II期研究在患有AML或多发性骨髓瘤的患者中继续进行。在这些研究中，测试了高至3mg/kg的各个剂量水平，间隔为每四周，且施用的最大周期数是6。药代动力学研究表明在高于0.3mg/kg的剂量下半衰期为12-14天。在0.075mg/kg的剂量下，观察到完全KIR占据(>90％)少于7天。在0.3mg/kg剂量下，KIR占据在第28天开始降低至低于90％。在3mg/kg剂量下实现超过4周的持续完全KIR占据。
在2011年12月1日，对于这些试验中的136名患者得到临床安全性数据。在136名受试者的128名(94％)中报告了不良事件(AE)，且734份报告中的183份(25％)可能、也许或明确地与IPH-2101相关。在多于一名受试者中报告的AE包括全身症状(寒颤、发热、疲劳、虚弱)、胃肠道症状(恶心、呕吐、腹泻)、神经学症状(眩晕、头疼、颤抖)、肺部症状(呼吸困难)、皮肤症状(红斑、瘙痒、疹子)、其它症状(脸红、高血压、肌肉痉挛、肌痛)以及实验室检查异常(高钾血，脂肪酶升高，白细胞、嗜中性细胞和血小板计数降低)。这些事件大多是1级和2级的，并在大于1mg/kg的剂量下趋向于更频繁。仅有一名患有多发性骨髓瘤的患者经历严重不良事件(SAE)，这是由于急性肾衰竭。尽管被视为与IPH-2101相关，所述患者同样具有疾病进展。总体上，IPH-2101在0.0003-3mg/kg的剂量下可耐受。
实施例6：抗KIR抗体(lirilumab)的临床前药理学
Lirilumab是全人IgG4单克隆抗体，其与KIR的亚集(即KIR2DL-1、2和3以及KIR2DS-1和2)特异性地和以高亲和力结合。表面等离子体共振分析证明lirilumab对于重组可溶性KIR2DL1的平均单价亲和力是2.04×10-8M(s.d.0.31×10-8)且对于KIR2DL3的平均单价亲和力是3.01×10-10M(s.d.0.41×10-10)。Lirilumab的重链和轻链的氨基酸序列分别在SEQ ID NO:17和18中提供。
实施例7：抗KIR抗体(lirilumab)在小鼠中不存在毒性
Lirilumab和IPH-2101都不与来自常规用于安全性测试的非人灵长类或其它物种的NK细胞结合。但是，Ly49C/I是与人KIR功能上同源的鼠类抑制性受体。在用lirilumab以10mg/kg每周一次共处理四周或者用替代抗Ly40抗体5E6F(ab’)2每周两次共处理13周的小鼠中没有不利的发现(数据未显示)。
实施例8：抗KIR抗体(lirilumab)的临床药理学和安全性
用IPH-2101治疗136名受试者的安全性数据在上述实施例5中描述。Lirilumab包含与IPH-2101(也称为是1-7H9)相同的重链和轻链可变区，且因此结合与IPH-2101相同的表位，但是与IPH-2101不同之处在于：(1)它在中国仓鼠卵巢(CHO)细胞中制备，而IPH-2101由杂交瘤细胞制备；(2)已经向lirilumab中引入稳定化的铰链突变(S231P)。
KIR占据的初步药效学评估显示，接受0.015mg/kg lirilumab的全部三名受试者具有KIR2D全饱和(>90％KIR占据)少于1周。接受0.3mg/kg的受试者具有全饱和至少8周，这在接受更高剂量的受试者中延长到甚至更长时间。一半的受试者(0.015、0.3、1和3mg/kg)(包括最后的测试同龄组中的所有三名受试者)具有γ干扰素水平的轻度瞬时增加(数据未显示)。
此外，涉及相关抗体IPH2101(在WO2006/003179中也命名为1-7H9，具有与lirilumab相同的可变区，但缺少稳定化的S241P铰链突变)的I期研究已经在患有晚期血液恶性肿瘤的受试者中完成(VeyN等(2012)Blood 120(22):4317-23)。在2012年5月7日，20名受试者接受了剂量水平为0.015、0.3、1、3、6和10mg/kg的IPH2101。6名受试者患有实体肿瘤(4名卵巢癌、1名子宫内膜癌、1名乳腺癌)，和14名患有血液恶性肿瘤。三个较低剂量水平的受试者以每四周的间隔接受4个剂量。在3、6和10mg/kg的较高剂量水平下的受试者接受1个剂量。没有剂量限制性毒性。没有AE频率与剂量水平相关的趋势。20名受试者中的18名(90％)报告AE。最多的事件具有1级(65％)或2级(23％)严重性。在总计111种AE中，38种(34％)被认为与lirilumab相关，其中最常见的是疲劳(16％)、头疼(13％)、瘙痒(11％)、无力(5％)、便秘(5％)、高血压(5％)、外周性水肿(5％)和疹子(5％)。仅有一种3级事件与lirilumab相关，其发生在接受一个6mg/kg剂量的受试者中。这是参加研究的受试者中的脂肪酶增加，脂肪酶具有2级增加，而在22天之后返回至基线。没有SAE。
实施例9：抗KIR抗体(lirilumab)的药代动力学
来自正在进行的I期研究的药代动力学结果仍待定。但是，PK模型说明lirilumab的PK特征很可能与IPH-2101相当。在患有AML和多发性骨髓瘤的个体中之前的IPH-2101I期临床试验中，发现具有一阶消除的二房室模型充分地描述了具有剂量依赖性清除的数据，使得清除随着增加的剂量而降低。在最高剂量(3mg/kg)下的末端半衰期测定为18天，这与文献中报导的值一致。
实施例10：通过抗KIR抗体和抗PD-1抗体的组合治疗抑制体内 肿瘤生长
在鼠类实体肿瘤模型中进行实验以测试抗KIR抗体和抗PD-1抗体的组合增强抗肿瘤效力的假说。该基本原理是利用药物操作以协同地调节先天性和适应性免疫和重演在具有KIR错配的同种异体移植后患者中看到的生物学。Nivolumab(抗人PD-1抗体)和lirilumab(抗人KIR抗体)均仅识别人序列。因此，鼠特异性PD-1抗体，识别Ly49C/I(其为小鼠中KIR的同源物)的抗Ly49抗体和F(ab)2用于测试该假设。
小鼠注射同系MC38鼠结肠癌细胞系，并在形成可触知的肿瘤之后随机分到接受对照IgG、抗Ly49抗体、抗PD-1抗体或两种抗体的四个同龄组中的一组。如在图1中所示的，用对照IgG抗体处理的小鼠的肿瘤快速生长(见图1的左上图)。用抗Ly49抗体处理的小鼠与对照动物(图1的左下图)没有明显区别。用鼠抗PD-1抗体处理的那些显示了肿瘤进展的延迟，并且30％的小鼠持续无肿瘤(见图1右上图)。用抗Ly49抗体和抗PD-1抗体处理的那些也具有肿瘤进展的延迟，且60％的小鼠具有已形成肿瘤的消退(见图1的右下图)。这些结果提供了在鼠类实体肿瘤模型中抗KIR抗体协同地(即，不仅仅是累加地)增强抗PD-1抗体效力的能力的临床前证据。
实施例11：患有实体肿瘤的患者中的I期试验
抗KIR抗体(lirilumab)和抗PD-1抗体(nivolumab)的I期试验在患有晚期实体肿瘤的患者中进行以证明施用lirilumab和nivolumab作为组合治疗的功效(包括协同作用)(NCT01714739；Sanborn等，2013)。
1、目的
本研究的一个目的是在患有晚期(转移性的和/或不可切除的)实体肿瘤的受试者中，评估与nivolumab结合给予的lirilumab的安全性和耐受性以及确定所述组合的剂量限制性毒性(DLT)和最大耐受剂量(MTD)。
其它目的包括评估患有晚期实体肿瘤的受试者中lirilumab和nivolumab的组合的初步抗肿瘤活性，表征lirilumab和nivolumab共施用时的药代动力学(PK)，监测作为组合治疗施用的lirilumab和nivolumab的免疫原性，以及评估肿瘤组织中对来自用与nivolumab结合给予的lirilumab治疗的黑色素瘤受试者的肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)亚组的药效学效果。
其它目的包括相对于剂量和/或暴露量评估与nivolumab结合给予的lirilumab对于外周血中生物标志物(包括NK细胞和T细胞区室以及血清蛋白质(细胞因子和其它免疫调节因子))的药效学效应，评估用lirilumab和nivolumab治疗的受试者(该受试者经历任选的活组织检查)的肿瘤组织和外周血中的药效学活性，探究生物标志物测量和抗肿瘤活性之间的潜在相关性，进一步表征当与nivolumab结合给予时多个lirilumab剂量水平下的KIR占据和NK功能，评价受试者KIR和HLA基因型与临床结果的潜在相关性，以及评估在用lirilumab和nivolumab的组合治疗开始后三年的标志性总体存活率。
2、研究设计和持续期间
该研究是I期开放标签研究，并分两部分进行。所述研究的第一部分由在患有晚期实体肿瘤的受试者中与nivolumab一起施用的lirilumab的安全性和耐受性的剂量递增评估组成。所述研究的第二部分包括大约16个受试者的6个扩展同龄组，各在最大耐受剂量(MTD)、最大施用剂量(MAD)或可选剂量。该部分是疾病限制的。
受试者完成最多研究的四个时期：筛选(最多28天)、治疗(最多最大2年的研究治疗)、临床随访(100天)以及存活随访(在第一剂研究药物之后最多3年)。治疗期由最多12个8周的治疗周期组成。每个治疗周期由4个剂量的nivolumab和2个剂量的lirilumab组成。在每个治疗周期，nivolumab在第1、15、29和43天施用，lirilumab在第1和29天施用。在同时给予两种药物的那些天，首先给予nivolumab，随后在完成60分钟nivolumab注射的30分钟内给予lirilumab。在每个治疗周期之后，根据肿瘤评估(在第49和56天间进行并在下一周期的第一剂量之前完成的评估)决定是否对受试者进行额外周期研究治疗周期的治疗。涉及受试者管理的治疗决策仅基于免疫相关(ir)反应的标准，irRECIST(Wolchok JD等,Clin Cancer Res2009；15:7412-7420)。在给定周期结束时具有irPD-未确认的、irSD、irPR或irCR-未确认的总体反应的受试者继续至下一治疗周期。通常允许受试者继续研究治疗直到首次出现任何以下情况：1)实现irCR-确认的；2)完成最大周期数；3)具有ir-PD确认的；4)说明很可能没有进一步的治疗益处的临床恶化；5)治疗不耐受；或6)受试者满足研究治疗中断的标准。所述受试者进入临床随访期，安排在第30、60和100天进行就诊以监测不良事件。
在完成临床随访期之后，受试者进入存活随访期。在这个时期过程中，每3个月进行就诊或电话联系以评估存活状态。该时期的持续时间是在第一剂研究药物之后最多3年。研究示意图在图2中示出。
完全消退但在临床随访期或存活随访期进展的受试者适合以他们之前接受的相同剂量和相同时间表接受两种药物。治疗继续进行直到实现irCR-确认的，或持续一年的时间。受试者必须再一次满足全部的合格标准。研究药物通过研究的扩展(需要负责的卫生管理机构和伦理委员会批准的延期研究)或通过另一种机制提供。
筛选期持续最多28天。治疗期持续最多2年。临床随访期持续100天。存活随访期在第一剂研究药物之后持续最多3年。对于任何受试者的研究总时间不超过3.1年。研究的总持续时间从第一名受试者的第一次就诊时间到入组的最后一名受试者所需的存活随访是4.5年。
3、剂量递增
6+3设计用于评估与nivolumab结合给予的lirilumab的安全性。在剂量递增过程中的剂量在下表1中给出。
表1：剂量递增期间的剂量
剂量限制性毒性(DLT)观察期持续8周(周期1)。如果在前6名受试者中观察到两个剂量限制性毒性，在每个剂量水平下治疗的6名受试者扩增至最多9名受试者。如果在6名受试者的同龄组中发生0或1个DLT，则以下一更高剂量水平治疗6名受试者的新同龄组。如果6名受试者中发生2个DLT，则该同龄组扩增至9名受试者。如果同龄组中6名受试者中有3个或更多个或者9名受试者中有3个或更多个DLT，则该剂量水平被确定为超出最大耐受剂量(MTD)。如果在同龄组4中没有达到MTD，则基于剂量递增期间的累积安全性经验来考虑与3mg/kg nivolumab结合给予的6mg/kg lirilumab和10mg/kg BMS986015的额外同龄组。
为进一步探究剂量递增期间出现的安全性信号，对于任何剂量水平累计总计最多12名受试者。仅在同龄组中的剂量水平已经得以评估并声明对于剂量增加的安全性时允许进一步的入组。仅在剂量水平中入组的初始6-9名受试者中的DLT在剂量递增中正式评估并随后测定MTD。但是，来自所有处理的受试者的安全性数据在用于同龄组扩展的剂量选择中考虑。
不允许受试者内剂量递增或降低。在DLT期间因非DLT原因而从研究退出的受试者在相同剂量水平内被替换。出于从安全性角度对剂量增加进行决策的目的，如果在8周观察期中受试者已经接受了4个预定的nivolumab剂量中的3个，仅当缺失的一个剂量次于非医疗原因时，受试者被认为是可评估的。
剂量递增是基于周期1期间经历的剂量限制性毒性(DLT)的数量。每个剂量水平的最初6名受试者具有用于PD标志物的外周血评估。
审阅所有可用的临床和实验室数据、在剂量递增期间观察到的DLT的性质、发作时间以及消退时间以确定在需要时是否应当检验可选的剂量时间表。如果同意，通过方案修正确定供可选的时间表。
4、同龄组扩展
同龄组扩展的目的是收集关于lirilumab和nivolumab的组合的额外安全性、耐受性、初步效力和药代动力学信息。一旦表征了所有测试剂量的安全性特征并已经确定了组合施用的lirilumab和nivolumab的MTD，则在MTD、最大施用剂量(MAD)或可选剂量开始同龄组扩展。6个同龄组扩展被限制于下面表2中所列出的肿瘤类型。
表2：适于同龄组扩展的肿瘤类型
表2：适于同龄组扩展的肿瘤类型
同龄组扩展中毒性事件的持续评估贯穿同龄组扩展的入组进行。如果DLT率超过33％，讨论该发现并中断进一步的入组。如果扩展同龄组由于毒性而中断，以之前检验的较低剂量水平开始新的同龄组。
同龄组扩展中毒性事件的持续评估贯穿同龄组扩展的入组进行。如果DLT率超过33％，讨论该发现并中断进一步的入组。如果扩展同龄组由于毒性而中断，以之前检验的较低剂量水平开始新的同龄组。
5、治疗
研究治疗包括nivolumab和lirilumab。表1示出了对于各小组使用的剂量水平。在最高测试剂量或由主办人选择的不同剂量水平下治疗扩展同龄组。对于施用lirilumab和nivolumab两者的治疗访问，首先施用nivolumab，随后在完成nivolumab输注后30分钟内施用lirilumab。
6、剂量限制性毒性
Lirilumab具有增加之前描述的与nivolumab相关的不良事件的频率和严重性或发生新毒性的可能性。基于与研究药物相关并在研究药物开始的56天(8周，完成周期1)内发生的不良事件的发生率、强度和持续时间确定剂量限制性毒性(DLT)。根据NCI CTCAEv4分级不良事件的严重性。肝的、非血液的和血液的DLT分别如下概述进行定义：
任何以下事件被认为是肝DLT：
·ALT或AST>8X ULN，不考虑持续时间
·ALT或AST>5X并≤8X ULN，尽管采用医疗干预，在5天内不能返回至1级或更低
·3级总胆红素
·ALT或AST>3X ULN并且同时总胆红素>2X ULN
任何以下事件被认为是非血液DLT：
·需要系统治疗的2级眼疼或视敏度降低
·对局部治疗不起反应或在局部治疗开始两周内不改善至1级的2级眼疼或视敏度降低
·3级非肝或非血液毒性，除以下以外：
以下3级非血液事件不被认为是DLT：
·持续少于72小时的、非医疗复杂的并自发消退或对常规医疗干预起反应的3级电解质异常
·与胰腺炎的临床或放射影像学证据不相关的淀粉酶或脂肪酶的3级增加
·持续少于48小时并自发地或在常规医疗干预下消退至1级或更低的3级恶心或呕吐
·持续少于72小时并与血液动力学危害(包括低血压或者终末器灌注损伤的临床或实验室证据)不相关的3级发烧
·通过激素替代良好控制的3级内分泌病
·3级燃瘤(tumor flare)(定义为定位于已知或疑似肿瘤位点的疼痛、刺激或疹子)
·3级疲劳
·在少于6个小时内返回至1级的3级灌注反应
任意以下事件被认为是血液DLT：
·持续多于5天的4级嗜中性粒细胞减少症
·4级血小板减少症
·与临床明显出血相关的3级血小板减少症
·持续多于48小时的3级发烧的嗜中性粒细胞减少症
·3级溶血
7、剂量修正的指导
该研究中不允许Lirilumab和BMS-986558的同一受试者的剂量递增或减少，以使得更好地评估单个剂量水平下的扩展安全性和效力。
经历DLT的受试者必须推迟治疗，直到毒性解决。如果不良事件在28天内消退至1级或更低或至基线，则对于两种研究药物在相同剂量下恢复治疗。如果在28天后毒性消退且调查者认为受试者正在获得临床益处，则受试者有资格恢复研究药物。如果受试者之后经历了后续DLT，其也消退且调查者持续认为受试者正在获得临床益处，则受试者有资格恢复研究药物。
出于以下原因，受试者需要永久地中止两种研究药物：
·任何4级不良事件，以下除外：在≤72小时消退的4级电解质异常，持续时间≤5天的4级嗜中性粒细胞减少症或持续时间≤5天的4级淋巴细胞减少症。
逐例地评估具有临床风险的任何不良事件以确定在消退后持续治疗相对于永久终止治疗的风险和益处。涉及中枢神经系统、眼、肝脏或肺的高级事件通常需要永久终止，除非个体的病史和临床过程的因素表明在消退时持续治疗的益处高于风险的更高可能性。
8、安全性评估
在研究期间以及最后治疗后的100天内持续评估不良事件。使用最近版本的MedDRA对不良事件进行编码并考察潜在显著性和重要性。根据NCI CTCAE版本4.0评估不良事件。应当随访受试者直到所有治疗相关的不良事件全部恢复至基线或由调查者认为是不可逆转的。
9、功效评估
适宜情况下，用计算机断层照相法(CT)和/或磁共振成像(MRI)的疾病评估在基线和每8周进行直至确认为的疾病进展、在完成随访时进行或直到受试者从所述研究中退出。如果调查者关心肿瘤进程，则在其它时间点进行疾病评估。如在通过RECIST v1.1(Eisenhauer EA,Eur J Cancer 2009； 45:228-247)和免疫相关的反应标准irRECIST(Wolchok JD等，Clin Cancer Res 2009； 15:7412-7420)所定义的对于合适受试者群体确定肿瘤反应。与受试者管理相关的治疗决策专门地基于irRECIST标准。集中地收集扫描和测量以在较晚的日期或研究期间的任何时间由独立的放射学家使用irRECIST和/或RECIST v1.1标准进行审阅。
由调查者使用irRECIST标准评估肿瘤测量和肿瘤反应中的变化。调查者同样报告在研究进行期间出现的新病灶的数量和尺寸。基于调查者的评估使用irRECIST标准在CRF上报告时间点肿瘤评估。此外，按程序获取RECIST v1.1时间点评估。
10、探索性的效力评估
从研究药物治疗开始最多3年收集总体存活数据。对剂量递增和同龄组扩展中的所有受试者收集lirilumab和/或nivolumab PK评估的血清样品。Lirilumab的药代动力学源自相对于时间的血清浓度。所评估的药代动力学参数包括：
Cmax          最大观察血清浓度
Tmax          最大观察血清浓度的时间
AUC(0-T)      血浆浓度-时间曲线下从时间0到最后可定量浓度的时间的面积
AUC(INF)      血浆浓度-时间曲线下从时间0外推至无限时间的面积
Ctrough       谷观察血清浓度
AUC(TAU)      浓度-时间曲线下的一个给药间期的面积
CL            清除率
Vss           稳定状态下的分布体积
t1/2          半衰期
单个受试者药代动力学参数值通过验证的药代动力学分析程序的非房室方法获取。实际时间用于分析。此外，在指定的探访计算nivolumab的注射结束和谷(Cmin)浓度。
通过验证的免疫测定分析血清样品的lirilumab和nivolumab。此外，样品储存以通过正交生物分析方法(如，LC/MS-MS)进行潜在的探索性药代动力学分析。
11、探索性生物标志物评估
通过定量外周血的生物标志物评估lirilumab和nivolumab组合的药效学。
12、在剂量递增期间对患者的评估
NK细胞和T细胞功能性评估和KIR占据：治疗前和治疗中的PBMC用于研究KIR占据(lirilumab的目标)和NK细胞功能之间的关系，所述NK细胞功能使用流式细胞术在替代靶细胞的共培养试验中通过CD107a以及细胞内INFγ表达测量。特别地，NK细胞与PBMC分离，并在存在过量lirilumab下与靶细胞(HLA I类阳性和HLA I类阴性)共培养以评估随剂量、剂量后时间、KIR占据程度和lirilumab的循环水平(PK)变化的KIR阳性细胞的NK溶细胞活性的诱导。理解NK细胞功能与KIR占据或循环lirilumab水平之间的关系对于确立最佳的药物剂量和/或评估其它生物标志物的时机是非常重要的。PBMC还用于研究lirilumab和nivolumab对T细胞功能的作用，如使用流式细胞术通过细胞内INFγ表达测量的。具体地，T细胞亚集在抗CD3抗体包覆的平板上孵育以评估随剂量、剂量后时间及lirilumab和nivolumab的循环水平(PK)变化的T细胞活化。理解T细胞活化与lirilumab和nivolumab水平之间的各种剂量组合的关系对于确立最佳的药物剂量和/或评估其它生物标志物的时机是非常重要的。这些研究在每一剂量同龄组的最初6名受试者中进行。
NK细胞和T细胞亚集的免疫分型：从外周血样品评估淋巴细胞亚集的相对比例。此外，PBMC用于通过多色流式细胞术表征和量化NK细胞和T细胞亚集上的特定抑制和活化标志物。Treg细胞的免疫分型包括但不限于：HLA-DR、CD3、CD4、FoxP3、PD-L1、PD-1、LAG-3、ICOS和CD25。记忆/效应T细胞的免疫分型包括，但不限于：CCR7、CD45RA、CD27、CD28、CD3、CD4、CD8、Ki67、HLA-DR、PD-L1、PD-1、CTLA4和ICOS。NK细胞的免疫分型包括，但不限于：CD56、CD3、CD16、CD54、CD94、KIR、NKG2D、NKp30、NKp46、IL-21R、Ki67、CD25和粒酶B。
可溶因子的免疫调节分析：通过包括但不限于ELISA或多重分析的技术评估趋化因子、细胞因子和其它免疫介质的治疗前和治疗中血清水平。分析物包括免疫活化、调节或炎症的标志物，如IFN-γ、可溶的NKG2D配体(即，可溶的MICA)和sCD25。
NK细胞上KIR的表达：从治疗前和治疗中收集的外周血样品确定KIR阳性表达细胞的绝对计数。流式细胞术不仅用于评估百分阳性KIR表达细胞(KIR2DL1/2/3)，而且用于定量KIR表达的量。
13、同龄组扩展期间患者的评估
从治疗前同龄组扩展的全部受试者获得血液样品以分离用于确定KIR和HLA基因型的DNA。聚合酶链式反应(PCR)用于定义然后将与与nivolumab组合的lirilumab之后的临床结果相关联的基因型。
14、对于经受肿瘤活组织检查的受试者的评估
从同意进行肿瘤活组织检查的所有受试者获得血液以获得肿瘤/正常对。在治疗前和治疗中(第16周结束时)在黑色素瘤同龄组扩展中的最少10个受试者中获得肿瘤活组织检查。出于任何原因，如果受试者不能经受治疗中活组织检查，第一份样品不被包括作为所需的具有配对的治疗前和治疗中样品的10名受试者的部分。如果可能，为受试者提供经受治疗后活组织检查的机会。为所有其他受试者同样提供经受肿瘤活组织检查的机会。肿瘤样品被用于评价在治疗前、期间以及可能治疗后存在的特定肿瘤浸润淋巴细胞群(NK细胞、Treg细胞、CTL)，以评估潜在作用机制以及作为潜在的反应生物标志物。也在肿瘤样本上探究肿瘤相关的KIR淋巴细胞表达。此外，通过IHC评估肿瘤表达的蛋白质(即，PD-L1和HLA I类)以确定与对于lirilumab和nivolumab组合的临床反应或药效学效应的可能相关性。如果有可接受量的收集组织，在治疗前和治疗中收集的肿瘤活组织检查的切片冷冻保存以用于将来可能的基因表达分析。目标基因包括但不限于：PD-1、PD-L1、KIR和LAG-3。需要同时收集来自相同受试者的外周血液/血清样本和肿瘤组织(尽管肿瘤活组织检查数量有限)以帮助理解和关联由KIR和PD-1的组合阻断导致的药效学事件以及报告潜在机制或临床结果。
黑色素扩展同龄组中的最少10名受试者必须具有至少一个足够大的病灶以经受通过核芯针(最小尺寸16号)的重复活组织检查(治疗前、治疗中以及可能的治疗后活组织检查)，或具有适合核芯针或切除活组织检查的至少两个不同的病灶。这些病灶不必须是受试者唯一的已经接受之前放射治疗的靶病灶或位点。如果认为有可接受的临床风险，在所有其它扩展同龄组中的受试者都给予经受活组织检查的机会。核芯针长度大于5mm。在每个时间点应当采用至少两个核芯活组织检查，但是如果调查者认为临床安全，强烈支持收集另外的芯。钻孔和切除活组织检查也是可接受的。理想的最小肿瘤体积是150mm3。在肿瘤活组织检查时强烈支持进行病理学确认以确认足够的组织收集和活组织检查质量。收集的所有活组织检查样本必须具有与样本一起提交的详细病理学报告。在研究初始时，在单独的程序操作指南中提供获得、处理、标记、操作、存储和运输这些标本的详细说明。其筛选的活组织检查产生不足的组织量或质量的受试者被允许继续进行研究。替换这些受试者以获得10名具有治疗前活组织检查的受试者。如果受试者对治疗有反应，则治疗中和治疗后活组织检查是不可能的。
15、免疫原性评估
用于分析ADA发生的血清样品与lirilumab和nivolumab血清浓度的分析结合提取，并在给药前，周期1的第1、15和29天，周期2的第29天，周期3的第1天，治疗结束以及全部的3个临床随访访问从全部受试者收集。通过验证的免疫检测法分析这些血清样品的ADA。此外，保存lirilumab和nivolumab样本用于通过正交生物分析方法的潜在探索性免疫原性分析(如，药物-ADA免疫复合物的分析)。
16、不良事件
不良事件(AE)被定义为施用调查的(医疗)产品的临床调查受试者中任何新的不利医疗事件发生或原先存在的医疗状况的恶化并且与该治疗没有必然的因果关系受试者被。因此，AE可以是任何不理想的和非计划的迹象(如，异常的实验室发现)、症状或与使用调查产品临时相关的疾病，无论是否被认为与所述调查产品有关。
与研究药物的因果关系由医生确定并且应当被用于评估全部的不良事件(AE)。这些因果关系可以是以下之一：
相关的：在研究药物的施用和AE之间有合理的因果关系。
不相关的：在研究药物的施用和AE之间没有合理的因果关系。
术语“合理的因果关系”意思是有表明因果关系的证据。
不良事件可以是自发报告的或是在受试者的开放式问卷、检查或评估期间诱发的。(为防止报告偏差，不应当询问受试者关于一种或多种AE的特定发生。)
严重不良事件(SAE)是任何剂量下的任何不利医疗事件发生：
·导致死亡
·是威胁生命的(被定义为在该事件时受试者处于死亡风险中的事件；它不是指如果更严重的话假设可能已经引起死亡的事件)
·需要住院治疗或引起目前住院治疗延长
·导致持续或明显的失能/无能力
·是先天异常/出生缺陷
·是重要的医疗事件(被定义为不立即威胁生命或导致死亡或住院治疗，但是基于合适的医疗和科学判断，危害受试者或需要干预(如医疗、手术)以预防上述定义中列出的其它严重结果之一的医疗事件)。
这样事件的例子包括，但不限于：急诊室内或在家针对过敏性支气管痉挛的强力治疗、不导致住院治疗的血液恶液质或抽搐。潜在的药物诱导肝脏损伤(DILI)也被认为是重要的医疗事件。
经由研究药物的传染剂(如致病的或非致病的)的可疑传播是SAE。尽管怀孕、用药过量、癌症和潜在的药物诱导肝脏损伤(DILI)并不总是规章定义的严重，这些事件被作为SAE处理。被认为与研究治疗相关的研究终点的任何成分(例如，死亡是终点，如果死亡由于过敏性反应而发生，则报告过敏性反应)应当被报告为SAE。
以下的住院治疗不被认为是SAE：
-急诊室或医院其它科室就诊<24h，没有导致入院(除非被认为是重要的医疗或威胁生命事件)
-选择性外科手术，在签字同意之前所计划的
-根据计划的医疗/手术程序的方案入院
-需要基线/健康状态趋向入院的常规健康评估(如，常规结肠镜检查)
-非补救患病健康状态且在进入研究之前计划的医疗/手术入院。在这些情况中需要适当的证明。
-遭遇没有健康状态问题且不需要医疗/手术干预的另一生活情况(如，没有住房、经济不足、看护人延迟、家庭环境、行政管理)的入院。
在受试者书面同意参与研究之后，收集所有SAE，无论是否与研究药物相关，包括被认为与方案指定的程序相关的那些。收集在筛选期中和给药中止100天内发生的所有SAE。如果适用的话，收集与任何之后方案指定程序(如，随访皮肤活组织检查)相关的SAE。调查者应当报告发生在这些时间期间之后的被认为与研究药物或方案指定程序相关的任何SAE。SAE报告应当对于任何存在关于其严重性状态的怀疑的事件是完整的。如果调查者认为SAE与研究药物不相关，但是可能与所述研究的状况(如之前治疗的取消，或者研究程序的复杂化)相关，该关系应当被在SAE报告表的叙事章节中详述。SAE(无论是否与研究药物相关)和妊娠在24小时内报告。
应当在研究药物开始时收集非严重AE信息。还应当从安慰剂引入期或计划确立受试者基线状态的其它观察期的开始收集非严重AE信息。
如果非严重AE变为严重，则应当追踪非严重AE至消退或稳定或者报告为SAE。对于引起研究药物的中断或停止的非严重AE和在适当情况下定在研究治疗结束时存在的那些也需要随访。记录所有确认的非严重AE并在CRF的非严重AE页上记述(纸件或电子版)。对于在研究期间报告/确认的AE和/或实验室异常需要完成补充CRF。
17、统计学考虑
剂量递增：由于这是I期剂量增加试验，无法准确测定每个剂量的样品尺寸，因为它依赖于观察到的毒性反应的数量。在剂量增加期间在每个剂量处处理大约6至9个受试者，在选择的剂量水平处对多至12个受试者进行剂量处理。使用6+3设计以保证每个剂量处有6个受试者以评估所述研究的生物标志物的潜在药效的信号。
同龄组扩展：在同龄组扩展期间，大约有16名受试者加入6种肿瘤类型中的每一种，并以之前确定的MTD、MAD或可选剂量进行处理。在扩展同龄组中，如果观察到2个(12.5％)、3个(18.8％)或4个(25％)反应，则客观反应率的90％单侧置信区间的下限分别是3.4％、7.1％和11.4％。此外，在16名受试者中需要观察到4个反应，以使得反应率的80％置信区间完全高于11％。这些计算是基于精确置信区间的克洛珀-皮尔森方法。此外，如果肿瘤类型/扩展同龄组的真实客观反应率(ORR)是15％，则对于每个同龄组中的16名受试者，有72％的可能性观察到至少2个反应，有44％的可能性观察到至少3个反应，有28％的可能性观察到0或1个反应(假阴性率)。如果肿瘤类型中的真实ORR是5％而不是15％，则分别有19％和4％的可能性在16名受试者中有至少2个或至少3个反应(假阳性率)
用于分析的群体：
·所有登记的数据集：签署知情同意书并在研究中登记的受试者
·所有处理的数据集：接受至少一个剂量的任一研究药物的所有受试者
·反应可评估的数据集：接受任一种研究药物，具有可测量疾病的基线肿瘤评估以及以下之一的所有受试者：
-至少一个可评估的治疗中肿瘤评估
-临床进展，或
-在第一次治疗中肿瘤评估之前死亡
·Lirilumab药代动力学数据集：接受至少一个剂量的lirilumab且对lirilumab PK具有足够血清浓度数据的所有受试者
·Nivolumab药代动力学数据集：接受至少一个剂量的nivolumab且具有足够nivolumab PK的所有受试者
·Lirilumab免疫原性数据集：接受至少一个剂量的lirilumab且具有至少一个可用的ADA样品的所有受试者
·Nivolumab免疫原性数据集：接受至少一个剂量的nivolumab且具有至少一个可用的ADA样品的所有受试者
·生物标志物数据集：具有可用生物标志物数据的所有处理的受试者
终点定义：安全性是这一I期研究的主要终点。评估接受至少一个剂量的lirilumab或nivolumab的所有受试者的安全性，在治疗期间以及随访的100天中评估，所述安全性通过不良事件、严重不良事件、死亡或实验室异常的发生率而测量。
通过以下主要终点测量主要目的(以评估与nivolumab组合给予的lirilumab的安全性和耐受性并确认所述组合的剂量限制性毒性(DLT)和最大耐受剂量(MTD))：
a)不良事件的发生率：从第1天直到受试者最后一个剂量的研究药物后的第100天或直到他们中止所述研究收集所有非严重不良事件。从受试者书面同意直到中止给药后的100天或直到他们中止所述研究收集所有严重不良事件。
b)在指定时间点评估的包括血液学和血清化学的临床实验室检验异常和甲状腺检测异常的发生率。
评估是基于不良事件报告以及生命指征测量、心电图(ECG)、身体检查、成像研究和临床实验室测试的结果。使用最新版的药事管理标准医学术语集(MedDRA)对不良事件分类；使用国家癌症研究院(NCI)不良事件常见标准术语(CTCAE)v4对AE和实验室检测进行分级。评估接受研究药物治疗的所有受试者的安全性，如通过不良事件(AE)和严重不良事件(SAE)率测量的，并在治疗期间以及随访中的100天进行评定。
评估初步抗肿瘤活性的次要目的是基于使用irRECIST(WolchokJD等,Clin Cancer Res 2009；15:7412-7420)和RECIST v1.1(Eisenhauer EA,Eur J Cancer 2009；45:228-247)描述的终点。出于患者管理的目的，临床决策的确定是仅仅基于irRECIST。因此，基于调查者使用irRECIST标准的评估，时间点肿瘤反应评估记录在CRF上。统计分析和报告基于两种标准。
最好的总体反应(BOR)是基于RECIST v1.1或irRECIST标准、考虑用于确认的任何需要的情况下从研究处理开始直到处理结束所记录的最好反应指示。包括在BOR评估中的CR或PR确定通过满足反应标准的连续第二(证实的)评价而证实，所述第二评价在首次满足反应标准之后至少4周进行。以上基于在治疗期(周期1第1天直到周期12第56天)每8周发生的以及在临床随访期发生一次的肿瘤测量而确定。
用于评估该目的的研究水平终点被定义如下：
客观反应率(ORR)被定义为其BOR是CR或PR的受试者总数除以目标群体中的受试者总数。
仅对于具有CR或PR的BOR的受试者所计算的反应持续期间(DOR)被定义为首次反应日期和根据标准(RECIST v1.1或irRECIST)客观记录的疾病进展或死亡(以最先发生的为准)的随后日期之间的天数。对于那些仍然存活但没有进展或接受后续治疗的受试者，在最后肿瘤评估的日期审查反应持续期间。接受后续治疗的受试者在后续治疗开始时审查。
无进展生存率(PFSR)被定义为受试者保持无进展并存活至24周的可能性。该可能性基于研究药物的第一剂量和(如由各标准所定义的)进行性疾病或死亡之间的天数而计算。对于仍然存活但没有进展的那些受试者，在最后肿瘤评估的日期审查PFS。以上是基于在治疗期每8周发生的以及在临床随访期计划的时间点所发生的肿瘤测量而计算。
药代动力学(PK)：使用非房室分析在所有研究受试者中评估lirilumab最大浓度Cmax(μg/mL)、达到最大浓度的时间Tmax(hr)、曲线下面积AUCTAU(μg.hr/mL)、曲线下面积AUCinf(μg.hr/mL)、清除率(L/天)、分布体积(Vss)、半衰期(t1/2)和谷浓度Cmin(μg/mL)。此外，在指定的访问时计算nivolumab输注结束和谷(Cmin)浓度。
免疫原性：从在治疗的第1、3、5、13、17周和治疗结束时以及在全部的3个临床随访访问的测量确定对于lirilumab和nivolumab的特异性抗药物抗体的出现。
生物标志物：使用免疫组织化学对来自最少10个黑色素瘤同龄组扩展受试者的强制性肿瘤活组织检查的TIL、PD-L1和HLA I类表达的测量，包括基线和相对于基线结果的变化。
探索性终点：来自外周血的生物标志物将包括KIR和HLA基因型、KIR占据、NK和T细胞功能分析、可溶性因子、NK细胞上的KIR表达的测量。总体存活率(OS)是探索性功效终点。
18、分析
人口统计学和基线特征：将性别和种族的频率分布制成表。收集年龄、体重和身高的概况统计量，得出体重指数(BMI)。
功效分析：使用RECIST v1.1和irRECIST标准列出个体最佳总体反应(BOR)、反应持续期间和PFS。以疾病类型和剂量将BOR结果制成表。按肿瘤类型和治疗提供客观反应率(ORR)和PFS率(如，在24周)以及相应的置信区间。基于数据的可用性，按疾病类型通过卡普兰-迈耶方法估计反应的持续时间、稳定疾病的持续时间和PFS。基于K-M方法，类似地估计在24周时的PFS率。ORR、反应持续时间和PFS分析包括同龄组扩展期的受试者和按疾病类型和治疗与同龄组扩展中的受试者相匹配的剂量递增的受试者。疾病类型中肿瘤负荷随时间的个体变化以图表示出。通过卡普兰-迈耶图和中位数对每一肿瘤类型评估标志总体存活率作为探索性功效分析的部分。
安全性分析：列出所有记录的不良事件并按系统器官类别、优选项和治疗制表。列出生命体征和临床实验室检验结果并按治疗进行总结。列出任何显著的身体检查发现和临床实验室结果。由调查者评估ECG读数，且如果有异常，列出。
药代动力学分析：按剂量和研究日/周对lirilumab的药代动力学参数的概括统计量制表。为描述对抗KIR抗体剂量的依赖性，提供测量的第一天的Cmax和AUC(TAU)相对于剂量的散点图。当与nivolumab共施用时，基于幂模型评估lirilumab的剂量比例性。通过概括统计量将nivolumab的输注结束和谷(Cmin)浓度制表。该数据与作为单独报告的部分的群体PK分析的其它数据集汇集。
生物标志物分析：对于黑色素瘤扩展同龄组中的受试者，lirilumab对肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)和包括PD-L1及HLA I类的肿瘤标志物的表达的药效学效应通过概括统计量评估并图示地研究以探究(如，根据药物暴露量的)变化模式。此外，TIL变化和肿瘤标志物表达与外周血标志物测量之间的相关性用图表探究，或通过基于数据可用性的合适统计方法，用于评估联系。
探索性的生物标志物分析：lirilumab对KIR占据以及lirilumab与nivolumab的组合对外周血中的标志物和血清蛋白的药效学效应通过概括统计量评估，并用图表研究以探究随时间的变化模式以及所述模式在剂量水平和暴露量之间如何不同。如果在随时间的模式中具有有意义的指示，实施进一步分析(例如，通过线性混合模型)以表征关系。对黑色素瘤以外的同龄组中的肿瘤标志物的药效学效应简单地根据数据可用性评估。来自外周血或肿瘤活组织检查的生物标志物测量值与临床结果之间的关系也用图表探究，并根据需要通过方法(如但不限于逻辑回归)进一步评估并根据合适的统计学表征。
其它分析：提供所有可得的免疫原性数据的列表。此外，按每一种分析物的处理提供在任何时间点具有至少一种阳性抗药物抗体(ADA)的那些受试者的免疫原性数据的列表。提供具有至少一种阳性ADA评估的受试者的频率和在阴性基线评估之后发生ADA的受试者的频率。为检测免疫原性和安全性之间的潜在关系，通过总体免疫原性状态检验具有特殊意义的AE的频率和类型。探究lirilumab(或nivolumab)的谷浓度和相应的ADA评估之间的关系。
中期分析：需要从该研究中得到的数据来及时决定调整该研究的后续部分中的程序。因此，在该研究数据库最终锁定前审阅数据。还进行附加的中期分析用于行政管理目的或出版。分析仅由可得数据的列表、总结和图表组成。不进行需要统计学显著水平的任何调整的正式推断。取决于分析的目的，基于中期数据的功效分析使用可评估的反应或全部治疗群体。
序列总结

Claims (18)

1.一种治疗人类患者中的实体肿瘤的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的以下各种：
(a)抗KIR抗体，所述抗KIR抗体包含具有SEQ ID NO:3中所示序列的重链可变区中的CDR1、CDR2和CDR3域和具有SEQ ID NO:5中所示序列的轻链可变区中的CDR1、CDR2和CDR3域；
(b)抗PD-1抗体，所述PD-1抗体包含具有SEQ ID NO:19中所示序列的重链可变区中的CDR1、CDR2和CDR3域和具有SEQ IDNO:21中所示序列的轻链可变区中的CDR1、CDR2和CDR3域；
其中，所述方法包括至少一个施用周期，其中所述周期是8周的期间，其中对于所述至少一个周期中的各周期，以0.1、0.3、1、3、6或10mg/kg的剂量施用两个剂量的抗KIR抗体，以及以3mg/kg的剂量施用4个剂量的抗PD-1抗体。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，按以下述剂量施用所述抗KIR抗体和抗PD-1抗体：
(a)0.1mg/kg抗KIR抗体和3mg/kg抗PD-1抗体；
(b)0.3mg/kg抗KIR抗体和3mg/kg抗PD-1抗体；
(c)1mg/kg抗KIR抗体和3mg/kg抗PD-1抗体；
(d)3mg/kg抗KIR抗体和3mg/kg抗PD-1抗体；
(e)6mg/kg抗KIR抗体和3mg/kg抗PD-1抗体；或
(f)10mg/kg抗KIR抗体和3mg/kg抗PD-1抗体。
3.根据权利要求1-2任一项所述的方法，其中，所述抗PD-1抗体和抗KIR抗体被配制成静脉内施用。
4.根据权利要求1-3任一项所述的方法，其中，所述治疗由多至12个周期组成。
5.根据权利要求1-4任一项所述的方法，其中，在每个周期的第1、15、29和43天施用抗PD-1抗体。
6.根据权利要求1-5任一项所述的方法，其中，在每个周期的第1和29天施用抗KIR抗体。
7.根据权利要求6所述的方法，其中，在第1和29天，在施用所述抗KIR抗体之前施用所述抗PD-1抗体。
8.根据权利要求7所述的方法，其中，在施用所述抗PD-1抗体的30分钟之内施用所述抗KIR抗体。
9.根据权利要求1-8任一项所述的方法，其中，所述治疗产生至少一种选自以下的治疗效果：减小肿瘤的尺寸、减少随时间的转移灶的数量、完全反应、部分反应以及病情稳定。
10.根据权利要求1-9任一项所述的方法，其中，所述实体肿瘤选自非小细胞肺癌(NSCLC)、肾细胞癌(RCC)、黑色素瘤、结肠直肠癌和浆液性卵巢癌。
11.根据权利要求1-10任一项所述的方法，其中，所述抗KIR抗体包含：
(a)具有SEQ ID NO:7中所示序列的重链可变区CDR1；
(b)具有SEQ ID NO:8中所示序列的重链可变区CDR2；
(c)具有SEQ ID NO:9中所示序列的重链可变区CDR3；
(d)具有SEQ ID NO:10中所示序列的轻链可变区CDR1；
(e)具有SEQ ID NO:11中所示序列的轻链可变区CDR2；和
(f)具有SEQ ID NO:12中所示序列的轻链可变区CDR3。
12.根据权利要求1-11任一项所述的方法，其中，所述抗KIR抗体包含分别具有SEQ ID NO:3和5中所示序列的重链可变区和轻链可变区。
13.根据权利要求1-12任一项所述的方法，其中，所述抗KIR抗体包含分别具有SEQ ID NO:1和2中所示序列的重链和轻链。
14.根据权利要求1-13任一项所述的方法，其中，所述抗PD-1抗体包含：
(a)具有SEQ ID NO:23中所示序列的重链可变区CDR1；
(b)具有SEQ ID NO:24中所示序列的重链可变区CDR2；
(c)具有SEQ ID NO:25中所示序列的重链可变区CDR3；
(d)具有SEQ ID NO:26中所示序列的轻链可变区CDR1；
(e)具有SEQ ID NO:27中所示序列的轻链可变区CDR2；和
(f)具有SEQ ID NO:28中所示序列的轻链可变区CDR3。
15.根据权利要求1-14任一项所述的方法，其中，所述抗PD-1抗体包含分别具有SEQ ID NO:19和21中所示序列的重链可变区和轻链可变区。
16.根据权利要求1-15任一项所述的方法，其中，所述抗PD-1抗体包含分别具有SEQ ID NO:17和18中所示序列的重链和轻链。
17.一种用于治疗人类患者中的实体肿瘤的试剂盒，所述试剂盒包括：
(a)一剂抗KIR抗体，所述抗体包含具有SEQ ID NO:3中所示序列的重链可变区中的CDR1、CDR2和CDR3域和具有SEQ ID NO:5中所示序列的轻链可变区中的CDR1、CDR2和CDR3域；
(b)一剂抗PD-1抗体，所述抗体包含具有SEQ ID NO:19中所示序列的重链可变区中的CDR1、CDR2和CDR3域和具有SEQ ID NO:21中所示序列的轻链可变区中的CDR1、CDR2和CDR3域；和
(c)用于在权利要求1-16任一项所述的方法中使用所述抗KIR抗体和抗PD-1抗体的说明。
18.在至少一个周期中与抗PD-1抗体共施用的抗KIR抗体，所述KIR抗体包含具有SEQ ID NO:3中所示序列的重链可变区中的CDR1、CDR2和CDR3域和具有SEQ ID NO:5中所示序列的轻链可变区中的CDR1、CDR2和CDR3域，所述抗PD-1抗体包含具有SEQID NO:19中所示序列的重链可变区中的CDR1、CDR2和CDR3域和具有SEQ ID NO:21中所示序列的轻链可变区中的CDR1、CDR2和CDR3域，其中对于每一个周期，以0.1、0.3、1、3、6或10mg/kg的剂量施用两个剂量的抗KIR抗体，以及以3mg/kg的剂量施用4个剂量的抗PD-1抗体。
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