CN104725205A - 维生素k2的制备方法 - Google Patents

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Abstract

利用Kumada、Suzuki和Biellmann化学作用的组合，可以快速且具有立体化学完整性地合成多种甲萘醌，为医药市场提供了制备这些维生素K2组分的新方法。在一个实施方式中，式(I)的化合物的制备方法被定义为包括(i)式(II)的化合物与式(III)的化合物反应的步骤，

Description

维生素K2的制备方法
本申请是以下申请的分案申请：申请日：2009年9月24日；申请号：200980138111.6；发明名称：“维生素K2的制备方法”。
技术领域
本申请涉及构成维生素K2一部分的化合物的合成及一些新型中间体化合物的合成。
背景技术
维生素K代表着一组亲脂疏水的维生素，主要是在血液凝固中所需的特定蛋白的翻译后修饰需要的维生素。化学上而言，维生素K是2-甲基-1,4-萘醌的衍生物。
维生素K并不是单一的化合物，而是一系列相关的类似物。维生素K1被称为叶绿醌，系统名为全反式-2-甲基-3-(3,7,11,15-四甲基-2-十六碳烯基)-1,4-萘二酮。维生素K2(甲萘醌)通常由肠道中的细菌生成，除非肠道严重受损或无法吸收该分子，饮食缺乏是极其少见的。
维生素K2是不同分子的混合物，所述分子基于萘醌结构，具有不同长度的类异戊二烯链。化合物MK-7(即7个异戊二烯基团)如下所绘，但所述维生素的其它组分具有不同数量的异戊二烯连接。甲萘醌的侧链由全反式聚异戊二烯(polyprenyl)残基组成；它们通常被命名为MK-n，其中，n指定了类异戊二烯重复单元的数量。n的最小值是2。
MK-7
维生素中的维生素K家族的所有成员共享一个甲基化的萘醌环结构，而在3位连接的脂肪族侧链有所不同。
人们普遍承认萘醌是维生素的主要官能团，因此，所有K-维生素的作用机制都类似。然而，当侧链发生变化时，考虑到肠道吸收、输送、组织分布及生物利用度，可以预期有实质性差异。这些差异是由各种不同侧链的不同的亲油性及其出现在不同的食物基质中所引起的。
最近一篇论文(Suhara等,Biorganic Med.Chem Lett.17(2007)1622-1625)建议了将某些维生素K代谢产物作为生物学上的活性化合物的用途，该用途可引导基于烷基的侧链修饰的新药开发。Suhara靶定了与维生素K的代谢产物结构类似的化合物，即3位侧链的末端带有酸性的(或其它强亲水的)基团的化合物。一些类似物具有诱导凋亡的性能。
已知γ-羧化骨钙素涉及骨重建系统，有很明显的迹象表明维生素K对骨骼疾病如骨质疏松症具有有利作用。因此，各种维生素K2类型的化合物对骨质疏松症的抑制作用、作为潜在的抗癌药物及有益的心血管活性的研究是很吸引人的。
尽管维生素K2天然存在于各种蔬菜中并可由肠道中的细菌生成，由于从天然来源中分离维生素很复杂，而且所述维生素的浓度低，它仍是一个令人关注的合成的靶标。此外，合成使得特定甲萘醌的制备、而不是不同甲萘醌的混合物的分离成为可能。
许多个人已经合成了甲萘醌化合物，所述化合物构成维生素K2或其组分的一部分。由Isler等,Helv.Chim Acta 1958,41,786-807报道的甲萘醌的首次合成采用了无规立构的方式。Tso和Chen,J Chem Res 1995,104-105描述了维生素K的一锅合成法，尽管他专注于萘醌环的形成，而不是该分子的侧链。他的化学作用包括3位取代的异苯并呋喃酮与乙烯砜反应以形成所述萘醌环结构。
Suhara等,Bioorg Med Chem Lett 17,(2007)1622-1625描述了甲萘醌类似物的多种合成法，其中，端甲基被转化为羟基、醛基或酸根。
Naruta,J Org Chem 1980,45,4097-4104描述了一些维生素K2类似物的合成，所述合成采用三烷基烯丙基锡化学作用以使预先形成的侧链结合到萘醌基上。
发明人设计了MK-7及其它甲萘醌的形成的合成策略。该方法利用Kumada或Suzuki化学作用来使侧链与萘醌环连接。在进一步的实施方式中，可进一步处理所述侧链，例如利用Biellmann化学作用来生产所需化合物。
本发明的方法使得可高产率地且至关重要地具有立体化学完整性地生成甲萘醌。特别地，发明人在它们的反应过程中并未观察到Z-异构体的存在。
发明内容
KUMADA
所述方法包括(i)式(II)的化合物与式(III)的化合物反应的步骤，
其中，R是烷基；
LG是离去基团；
m是从0到8的整数；
n是从0到9的整数；及
X是氢、卤化物、羟基或经保护的羟基；
所述反应在铜、镍或钯催化剂存在下进行。
SUZUKI
从第二个方面来看，本发明提供了式(I)的化合物的制备方法，
所述方法包括(i)式(IV)的化合物(其中，R是烷基)与式(III)的化合物反应的步骤，
其中，LG是离去基团，m是从0到8的整数，n是0到9及X是氢、卤化物、羟基或可选地经保护的羟基；
所述反应在Pd(0)催化剂存在下进行。
Biellmann
Kumada或Suzuki偶联来制备维生素K2化合物的成功使用取决于全反式聚异戊二烯侧链的前体的利用度。为实现该目的，发明人采用了Biellmann化学作用。该反应包括苯硫基或苯磺酰取代的化合物的形成及这些硫化合物在碱存在下与亲电子试剂如卤化物的反应。合适的碱包括正丁基锂、叔丁基锂及非亲核的碱(如叔丁基氧化物)。偶联后，例如，利用锂金属或金属氢化物，所述苯硫基或苯磺酰基被还原性地去除。发明人发现，该方法非常适于将两个类异戊二烯链偶联在一起，从而生成例如7个或更多单元的新的类异戊二烯链。这是本发明的第三个方面。
然而，式(II)或式(IV)的化合物与式(III)的化合物的反应可能仅是式(I)的化合物形成中的一个步骤。化合物(II)与(III)或(II)与(IV)的反应生成化合物(I′)。
应当意识到，为了完成式(I)的化合物的合成，将双保护的萘醌(I′)转化回萘醌是必需的。这可以通过任何方便的氧化法来实现，然而，典型地可以使用硝酸铈铵(CAN)。
因此，在如下所述的请求保护的反应之前或之后，本发明的方法可以包括进一步的步骤，以使得形成式(I)的化合物，特别是MK-7。
定义
聚异戊二烯侧链来自于异戊二烯：2-甲基-1,3-丁二烯的聚合。
除非另作说明，烷基可以包含1到6个碳原子，优选1到4个碳原子，特别是甲基或乙基。在所有实施方式中，R优选为甲基。
卤化物(Hal)包括氟基、氯基、溴基及碘基，优选氯基或溴基。作为格氏试剂使用的卤化物优选为溴基。
术语保护基团涵盖任何已知的对于所讨论的基团的保护基团。羟基保护基团包括乙酰基(Ac)、苄基、β-甲氧基乙氧甲基醚(MEM)、甲氧甲基醚(MOM)、对甲氧基苄基醚(PMB)、甲硫甲基醚、特戊酰(Piv)、四氢吡喃(THP)、甲硅烷基醚(最常用的甲硅烷基醚包括三甲硅烷基(TMS)、叔丁基二甲基硅基(TBDMS)及三异丙基硅基(TIPS)醚)及甲醚。在本发明的任意实施方式中，优选的保护基团是苄基或THP。
术语离去基团是本领域中熟知的，它表示由于所形成的离子的相对稳定性，很容易离开分子的一个原子或一组原子。有用的离去基团包括卤化物、甲苯磺酸盐、甲磺酸盐及三氟甲磺酸盐。在本发明的任意实施方式中，优选的离去基团是卤化物。
在本发明的任意实施方式中，“n”是0到9，优选为1到8，更优选为4到7，例如6个、7个或8个类异戊二烯单元。在某些实施方式中，n可以在从0到10或0到11之间变化。
在本发明的任意实施方式中，“m”是0到8，例如0到7，优选为0到5，更优选为1到4，例如2个、3个或4个类异戊二烯单元。应当意识到，考虑到所讨论的反应中形成的任意单元，起始物料的各种m值的总和将意味着式(I)的化合物中的n值。因此，如果所述反应形成了一个异戊二烯单元，则n-1就是所有m值的总和。当反应方法涉及多种反应物且反应物中存在可变的m值，我们应该了解，每个m可以是不同的。
在式(I)的化合物中，X优选为氢。
本发明涉及式(I)的化合物，即主链中具有不同长度的聚异戊二烯侧链的甲萘醌衍生物的合成。同时式(I)的化合物中聚异戊二烯链的长度可以变化，优选式(I)的化合物中有至少6个类异戊二烯单元，更优选有至少7个类异戊二烯单元。因此，n优选为至少3，优选为4、5或6。
需要的使上述反应实现的式(III)的化合物可以包含不同数量的类异戊二烯单元。典型地，式(III)的化合物是不可商购的，它自身需要由具有较少的类异戊二烯单元的化合物来合成。制备具有不同数量的类异戊二烯单元的甲萘醌化合物是合成化学家所面临的一个特别的挑战。为了制造高级甲萘醌，即含7个或更多类异戊二烯单元的甲萘醌，通常有至少一个含4个或更多类异戊二烯单元的反应物是必需的。这种化合物仍难以获得，因此需要自己合成。因此可以看出，高级甲萘醌的合成并不简单。从可商购的法呢醇(A)开始的方法已被设计用于立体选择性地使该分子每次延伸一个类异戊二烯单元(参见Coates等，Org.Synth.2007,84,43-57)。
然而，如果单元数量较多，每次只在化合物(A)上加一个单元可能就不太实用。如果需要10个单元，该方法的总产率就可能过低而没有商业价值。因此，发明人探索了更多形成具有多个类异戊二烯单元的甲萘醌侧链的方法。
发明人发现，如本发明第三个方面所述的Biellmann化学作用提供了制备甚至更长的维生素K2侧链分子的理想方法，然后，根据上述第一个和第二个方面中所述的化学作用，所述侧链分子能够偶联到萘醌环上。可选地，该化学作用可用于增加已经连接到萘醌环的侧链的长度。
最常见的用于形成异戊二烯侧链的起始物料是聚异戊二烯醇。有可能将醇转化为更好的离去基团并通过苯硫基离子或苯磺酰离子亲核攻击在离去基团上，实现苯硫基或苯磺酰基的加成。对于苯硫基，发明人发现了另一种方法，所述方法基于在三烷基膦(例如PBu3)存在的情况下，所述醇与二苯基二硫化物直接的反应。
所生成的苯硫基或苯磺酰基取代的化合物很容易用碱去质子化，形成相应的阴离子，所述阴离子可与具有合适的离去基团的化合物反应，生成异戊二烯碳链的基础。合适的碱包括BuLi。
方案1用溴化物和苯硫基取代的衍生物举例说明该类型的反应。
方案1
方案1中的溴化物反应物可以方便地由法呢醇(A)合成。用苄基对法呢醇的保护允许使用在叔丁基过氧化物中的二氧化硒来引入端羟基。随后，利用已知的化学作用，能将该端羟基转化为溴化物(方案2)。
方案2
一旦偶联完成，本发明优选的特征是苯硫基或苯磺酰基的还原同时也消除了任何存在的保护，例如，苄基保护基团离开醇。使用胺溶剂(如丙胺或乙胺)中的锂金属或使用带有硼氢化物的钯(例如PdCl2(dppp)及三乙基硼氢化锂)催化作用，很方便地实现所述还原。还可以采用其它任何用于还原苯硫基或苯磺酰基的方法。
方案1中的产物的还原产生化合物XV，
该化合物含有7个类异戊二烯单元，因而是MK-7侧链的完美前体。
为了完成该合成，必须引入萘醌基团。如方案3所概括的，该化合物可由可商购的2-甲萘醌作为起始物料制备。利用乙醇中的二氯化锡及随后用硫酸二甲酯和碱处理，该溴化中间体被转化为它的二甲氧基类似物。然后，该二甲氧基衍生物可以形成相应的格氏试剂。该化学作用已充分确立(Snyder和Rapoport,J Am Chem.Soc 1974,96,8046-8054)。
方案3
醇XV被转化为卤化物，但随后利用经典的格氏反应与萘醌衍生物的偶联并不十分有用。非常优选如本发明第一个方面所述的通过Kumada偶联化学作用来实现所述萘醌衍生物与异戊二烯侧链的反应。发明人发现Kumada化学作用提高了产率，并再次防止了甲萘醌形成过程中任何立体化学的损失。所述偶联顺利地进行，通过硝酸铈铵(CAN)或其它氧化方法将萘醌环上的甲氧基氧化后，便得到甲萘醌MK-7(方案4)。
方案4
Kumada偶联中使用的催化剂可以是Cu(II)、Ni(II)或Pd(0)种类。合适的化合物包括带有两个dppe配体的氯化镍(NiCl2(1,2-双(二苯膦基)乙烷)2)、乙酰丙酮镍(II)及四(三苯基膦)钯(0)。Kumada化学作用的详细论述请参见Yamamura,M.,Moritani,I.和Murahashi,S-I.Journal of Organometallic Chemistry,91(2),1975,C39-C42。
如方案5所概括的，另一种生成MK-7的策略中，事实上采用了两次Kumada偶联。第一次Kumada偶联中，格氏试剂与可商购的香叶基氯反应，提供了香叶基取代的衍生物。采用SeO2的氧化作用提供了转化为溴化物的醇。该溴化物与来自于五异戊二烯化合物的格氏试剂间的第二次Kumada偶联完成了MK-7的合成。
方案5
方案5b是Kumada偶联策略的供替代的用途，在Kumada偶联步骤中，采用羟化脯氨酸(prohydroxyl)反应物来很容易地为进一步的反应提供活性的X基团。
方案5b
发明人还设想了Suzuki偶联化学作用用于甲萘醌合成的用途。所述Suzuki反应，即本发明的第二个方面，包括由钯(0)复合物催化的芳基硼酸或乙烯基硼酸与芳基卤化物或乙烯基卤化物的反应。因此，在甲萘醌合成中，采用已知的技术(例如，通过与锂的金属转移作用)，可以将溴化萘醌
转化为硼酸。一旦该硼酸形成，在Suzuki条件(即使用Pd(0)催化)下，就能够与合适的卤化物、三氟甲磺酸盐或甲苯磺酸盐偶联。钯催化剂优选为4-配位，通常包含膦支撑基团，例如四(三苯基膦)钯(0)。方案6显示了作用中的Suzuki偶联。Suzuki化学作用的详细论述请参见Suzuki,A.Pure Appl.Chem.1991,63,419-422。
方案6
方案6中，Suzuki化学作用被用于MK-7化合物的形成。此外，方案5和方案6都介绍了形成甲萘醌侧链的可替代的方法，即实际上通过使侧链在萘醌环结构上逐步形成，而不是预先形成整个侧链，如方案6所述。
因此，本发明的一个特征在于本发明的第一个和第二个方面中实现的反应，即Kumada或Suzuki偶联反应能够仅生成相对较短的侧链，所述侧链随后可逐步形成，以形成式(I)的化合物。为了完成较长的甲萘醌链的合成，可进一步采用Kumada、Suzuki或其它化学作用。
因此，从另一个方面来看，本发明进一步包括式(I)的化合物的制备方法。
所述方法包括(i)使如上文定义的式(II)或式(IV)的化合物与式(III)的化合物反应；
(iii)如果需要的话，将X转化为离去基团；
(iv)在Ni、Cu、或Pd催化剂存在的情况下与化合物
反应，其中，m是独立地如上文所定义的；及
(v)将双保护的萘醌转化为萘醌。
此处所用的催化剂是根据所讨论的反应选择的，例如，Pd(0)用于Suzuki偶联，Cu(II)、Ni(II)或Pd(0)用于Kumada。
因此，从另一个方面看，本发明进一步包括式(I)的化合物的制备方法。
所述方法包括(i)使如上文定义的式(II)或式(IV)的化合物与式(III)的化合物反应；
(iii)如果需要的话，将X转化为离去基团；
(iv)在碱存在的情况下与化合物(V)或(VI)反应，
其中，m是独立地如上文所定义的；
(v)还原性地去除所得化合物中的苯硫基或苯磺酰基；及
(vi)通过氧化作用将双保护的萘醌转化为萘醌。
通过改变利用Biellmann反应、Suzuki偶联或Kumada偶联而偶联的分子中异戊二烯单元的数量，可以生产各种各样不同的甲萘醌化合物。因此，应该意识到，当然，考虑到某些类异戊二烯单元是在反应过程中自己形成的，反应物中的n值必须经过选择，以匹配式(I)的化合物中所需的重复单元的数量。这是本领域技术人员很容易实现的。
理想地，MK-7是特别生产的，其中，2个单元来自化合物(III)，4个单元来自化合物(V)或(VI)(第7个由该反应形成)。这就是本发明最优选的方法。因
此，优选的方法中，任意离去基团都可以被Br取代(例如，其它卤素、甲苯磺酸盐、甲磺酸盐等)。用这种“2+5”策略制备MK-7的优势在于用于形成萘醌反应物的二氧化硒还原步骤更容易发生在含2个类异戊二烯单元的萘醌上，而不是更长的链分子。这种“2+5”方法还提供了更好的立体化学，并且发现该方法使得可以形成固态的，特别是结晶的MK-7。
在另一个实施方式中，发明人意识到，可以利用双Biellmann偶联(或三Biellmann等)来制备不同侧链。因此，一开始可以使两个较短的链分子结合。利用适当的保护策略，偶联的分子随后可被去保护，将醇暴露出来，所述醇可转化为苯硫基或苯磺酰基取代的化合物，用于二次Biellmann偶联。以这种方式，形成长甲萘醌的完整侧链所需的类异戊二烯单元能够由较短的起始嵌段(starting block)连接在一起而来。例如，利用Kumada或Suzuki化学作用，所有存在的苯硫基或苯磺酰基取代的化合物的还原可以作为最终步骤发生，以生成偶联到萘醌相关的分子的合适的侧链。该反应非常灵活，使得可以形成如MK-6、MK-7、MK-8、MK-9、MK-10及MK-11的甲萘醌的侧链。
方案7描述了一个这样的反应。
方案7
该“双Biellmann”化学作用构成了本发明的另外一个方面。因此，从另一个方面来看，本发明提供了包括类异戊二烯重复单元的化合物的制备方法，所述方法包括(i)使如下式的化合物
与化合物
其中，PG是保护基团，n、LG及X如上文所定义，反应以形成
(ii)将所述OPG基团转化为离去基团，并与化合物
反应以形成
(iii)并可选地，将所述SPh基团还原为氢化物。
然而，发明人还发现，所述Biellmann反应可以在具有萘醌环(或其受保护的类似物)的分子上完成。因此，Biellmann反应中所需的苯硫醚已经携带了萘醌基团。方案8中，起始Kumada偶联反应后，利用二氧化硒将侧链末端转化为羟基，利用上述化学作用，该羟基可被转化为卤化物，并与苯硫基或苯磺酰基取代的衍生物偶联。
方案8a
方案8b
使用上述化学作用使羟基转化为苯硫基或苯磺酰基，产生了中间物，所述中间物自身可以参与Biellmann偶联反应以在合适的逐步反应程序下形成甲萘醌分子。这还构成了本发明另一个方面。
因此，从另一个方面来看，本发明提供了如上文所述的式(I)的化合物的制备方法
所述方法包括(i)在铜、镍或钯催化剂存在的情况下，使式(II)或式(IV)的化合物与式(III)的化合物反应；
(ii)将X转化为苯硫基或苯磺酰基以形成化合物(VII)；
(iii)去质子化(在硫的α位)并与化合物反应，
其中，m是独立地如上文所定义的；
(iv)还原性地去除苯硫基或苯磺酰基；及
(v)通过氧化作用将双保护的萘醌转化为萘醌。
也可以利用其它R基团来保护萘醌，完成该反应，再一次，应该意识到，考虑到反应中形成的任意单元，起始物料的各种n值的总和将意味着式(I)的化合物中的n值。
上述反应中特定的关键中间物也是新的，并构成了本发明的另一个方面。这些包括化合物：
通过改变利用Biellmann反应、Suzuki偶联或Kumada偶联而偶联的分子中类异戊二烯单元的数量，可以生产各种各样不同的甲萘醌化合物。
发明人还设计了用于在这样的Biellmann偶联反应中形成高级甲萘醌的有用的化合物的替代途径。发明人已设计了制造这些化合物的替代方法，其中，萘醌环自身被合成。该化学作用是基于Tso等在J Chem Res 1995,104-105中所记载的。该技术包括异戊二烯衍生物的反应，其中，羟基被转化为合适的离去基团(如甲苯磺酸盐)并在碱中与CH2CHCH2SO2Ph反应。所述碱使CH2CHCH2SO2Ph化合物在硫的α位去质子化，并且这可以作为亲核试剂发挥作用。
随后，它可以与如下所示的苯内酯反应，形成甲基化的萘醌环结构。
方案9
用二氧化硒对该化合物的处理添加了一个端羟基，所述端羟基可以转化为卤化物，然后参与进一步的化学作用，例如在Kumada类型的偶联中，在侧链上进一步添加类异戊二烯单元。
因此，从第六个方面来看，本发明提供了式(I)的化合物的制备方法，
其中，所述方法包括化合物
反应，其中，m如上文所定义。
上述整个方法中，使用不同的溶剂和可控的反应条件可能是必要的。这是本领域技术人员所熟知的。本发明的方法中使用的典型的溶剂包括THF、DCM、DMSO、乙酸乙酯、醇、胺、醚、烃、芳基溶剂等。反应需要冷却，可以使用例如冰浴、干冰浴或制冷机。
本发明的方法形成的式(I)的终产物是广为人知的化合物，并已有记载充分的治疗应用。因此，所形成的化合物可以配制为药学上可接受的组合物。式(I)的化合物在骨质疏松症、癌症或心血管疾病中具有效用。所述化合物也可用作维生素补给物或在其他任何已知的维生素K的应用(例如用于新生婴儿注射以改善血液凝固)中使用。
本发明一个特别的特征是所得到的MK产物是高纯的。它们具有出色的立体化学完整性，与油剂相比，可以制成固体。特别地，依照本发明所制造的MK-n化合物可以是结晶的，特别是结晶的MK-7。
在上面的方案中，公开了特定的反应条件和试剂，以帮助本领域技术人员完成权项范围内的反应。然而，本领域技术人员了解所述化学作用可以在不同的条件下利用多种试剂完成。因此，方案中所公开的反应本身被公开，不应被认为只限于使用那些方案中提及的特定试剂。方案中的反应的公开与每个反应如何完成以及如何与所提及的特定试剂结合是无关的。
具体实施方式
参照以下非限制性的实施例进一步描述本发明。
实施例1
依照文献(Jin,Y.,Roberts,F.G和Coates,R.M.,Org.Synth.(2007),84,43)制备(E,E,E)-香叶基香叶醇。
在0℃，在氮气下向(E,E,E)-香叶基香叶醇(1.45g，5.00mmol)的3:1的干燥乙醚/HMPA溶液中加入甲基锂(3.3ml，在醚中1.6M，5.2mmol)，接着加入对甲苯磺酰氯(1.11g，5.82mmol)。在2小时后，0℃加入苯硫酚锂(5.76mmol,在THF中由苯硫酚和n-BuLi制备而得)。该反应混合物可以升至室温并搅拌2小时。加入水，用庚烷(x3)萃取水相。用NaHCO3(aq)和盐水洗涤合并的有机萃取物，将其干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩。用快速色谱(庚烷：EtOAc 95:5)纯化残余物，以得到1.42g(74％)产物。
实施例2
如文献(Naruta,Y.J.Org.Chem.(1980),45,4097)所描述的制备苄氧基法呢醇(benzyloxyfarnesol)。
在室温下，向苄氧基法呢醇(50.0g，0.16mol)的DCM(200ml)溶液中加入SeO2(1.00g，9.01mmol)和水杨酸(2.24g，16.2mmol)，随后加入t-BuOOH(67ml，二叔丁基过氧化物：H2O中为80％)。搅拌该反应混合物3.5小时，加入硅胶，将反应混合物浓缩并用快速色谱(庚烷：EtOAc 7:1-4:1的梯度)直接纯化，以得到21.7g(41％)的无色油剂。
实施例3
-45℃在氩气下向上文的产物(21.7g，66.0mmol)的干燥THF(220ml)溶液中缓慢加入甲磺酰氯(9.75g，85.1mmol)，随后加入三乙胺(13.3g，131mmol)。在-45℃下搅拌由此获得的白色悬浮液45分钟。缓慢加入溴化锂(22.9g，264mmol)的干燥THF(75ml)溶液。用冰浴代替干冰/乙腈浴，继续搅拌1.5小时。将反应混合物倒入冰水(600ml)中，分离水层并用乙醚(3x300ml)萃取。用冰预冷的NaHCO3(400ml)和盐水(400ml)洗涤合并的有机萃取物，将其干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩，以得到25.47g(98％)产物，该产物是无色的油剂，直接用于下一个步骤。
实施例4
将(E,E,E)-香叶基香叶醇苯硫醚(2.11g，5.51mmol)溶于干燥THF(35ml)中，冷却至-78℃，搅拌下加入丁基锂。在氮气下，-78℃搅拌由此获得的亮黄色反应混合物2.5小时。加入干燥THF(10ml)中的上述反应的产物(1.78g，4.54mmol)并在-78℃下继续搅拌1.5小时。加入4ml 1：1MeOH/乙醚，反应混合物可升至室温，并在此时加入等量的水和乙醚。用乙醚(x3)萃取水相，用盐水洗涤合并的萃取物，将其干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩。用快速色谱(庚烷：EtOAc梯度)得到2.50g(80％)产物，该产物是无色的油剂。
实施例5
在氩气下，-78℃用乙胺(300ml)填充反应烧瓶。加入小片的锂(3.30g，476mmol)，45分钟将温度提高到0℃。将深蓝色的溶液冷却至-78℃，加入上文的产物(7.50g，10.8mmol)的干燥THF(60ml)中的溶液。TLC显示完全转化后，加入3-乙炔直至蓝色完全消散。缓慢加入甲醇直至反应混合物变为无色。接着将反应混合物倒入冰水中，用乙醚(x3)萃取水相。用水和盐水洗涤合并的有机萃取物，将其干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩。用快速色谱(庚烷：EtOAc 80：20)得到4.20g(78％)产物，该产物是浅黄色的油剂。
如上文所述或通过采用DCM或乙醚中的PBr3，七异戊二烯醇被转化为溴化七异戊二烯。
实施例6
通过文献中所描述的方法的变型(Adams,R.,Geissman,B.R.,Baker,B.R.,Teeter,H.M.JACS(1941)61,528.)制备2-溴代-1,4-二甲氧基-3-甲萘醌。
用干燥THF覆盖0.37g(15.3mmol)镁屑，通过隔膜和注射器加入30μl 1,2-二溴乙烷。将混合物静置30分钟。在30分钟内，向镁屑中逐滴加入溶于3ml干燥THF的1.43g(5.08mmol)2-溴代-1,4-二甲氧基-3-甲萘醌。反应混合物开始回流时，用水浴冷却。之后，在35℃，水浴中搅拌混合物1.5小时，直到TLC显示完全转化。格氏溶液用于下一个步骤。
实施例7
向溶于5ml干燥THF的溴化七异戊二烯(2.83g，5.08mmol)中加入Pd(Ph3)4(200mg)。5分钟后，在室温下向该黄色悬浮液中分批加入格氏溶液。搅拌该混合物过夜。在室温下，通过加入NH4Cl结束该反应，分离各层并用Et2O萃取水层。用Na2SO4干燥合并的有机萃取物，将其过滤并真空浓缩。用短硅胶填料(a short plugof silica gel)过滤该粗产物，得到3.45g浅黄色的油剂，直接用于最终的步骤。
实施例8
将2-(3,7,11,15,19,23,27-七甲基-二十八-2,6,10,14,18,22,26-七烯基)-1,4-二甲氧基-3-甲基萘(3.45g，5.08mmol)悬浮于10ml乙腈、10ml庚烷和10ml水中，用冰浴将悬浮液冷却至0℃。在0℃，分批加入CAN(7.00g，12.77mmol)。在0℃下搅拌该橙色混合物30分钟，再在室温下搅拌30分钟。将该黄色混合物倒入100ml冰水中。分离各层并用EtOAc(x3)萃取水相。用盐水洗涤合并的有机萃取物，用Na2SO4干燥、过滤并浓缩。用快速色谱(庚烷：EtOAc 99：1-97.5：2.5-95：5)得到1.83g(56％)产物。
1H NMR(200MHz,CDCl3)δ8.07-8.00(m,2H),7.69-7.63(m,2H),5.08-4.97(m,7H),3.35(d,3J＝6.9Hz,2H)2.16(s,3H),2.05-1.81(m,24H),1.77(s,3H),1.65(s,3H),1.57(s,12H),1.54(s,6H)；13C NMR(50MHz,CDCl3)δ185.34,184.40,146.08,143.27,137.48,135.15,134.84,133.25,133.19,132.13,132.09,131.15,126.24,126.13,124.37,124.23,124.11,123.80,119.05,39.68,26.72,26.65,26.45,25.96,25.65,17.63,16.38,15.97,12.62。
实施例9
将10.83g(30.20mmol)3,7,11,15,19-戊甲基-二十-2,6,10,14,18-戊烯-1-醇溶于60ml干燥THF中。在0℃，通过隔膜和注射器逐滴加入1.5ml(4.32g,15.96mmol)PBr3，在0℃下搅拌该澄清无色的溶液4小时。通过加入冰预冷的水来结束该反应。分离各层并用乙醚萃取水层。用NaHCO3和盐水洗涤合并的有机萃取物，用Na2SO4干燥，将其过滤并真空浓缩，得到1-溴代-3,7,11,15,19-戊甲基-二十-2,6,10,14,18-戊烯，该产物是无色油剂(10.89g，25.84mmol，86％)。无需进一步纯化，该粗产物用于下一个步骤。
实施例10
将10.89g(25.84mmol)烯丙基溴(allylic bromide)溶于200ml DMF中，在室温下一次加入21.30g(129.75mmol)苯亚磺酸钠盐。室温下过夜搅拌该悬浮液18h。将该混合物倒入冰水中。分离各层并用EtOAc萃取水相。用冰水和冰预冷的盐水洗涤合并的有机萃取物，用Na2SO4干燥，将其过滤并通过在40℃下旋转蒸发真空浓缩。用干柱快速色谱纯化残余物。采用梯度庚烷：EtOAc(90：10)到庚烷：EtOAc(70：30)作为洗脱剂，得到6.14g(12.71mmol，50％)纯的(3,7,11,15,19-戊甲基-二十-2,6,10,14,18-戊烯-1-磺酰基)-苯(该产物为无色油剂)及2.92g(6.05mmol，24％)混合成分，所述混合成分主要包含作为无色油剂的(3,7,11,15,19-戊甲基-二十-2,6,10,14,18-戊烯-1-磺酰基)-苯。
1H NMR(200MHz,CDCl3)δ7.86-7.81(m,2H),7.60-7.45(m,3H),5.20-5.04(m,5H),3.77(d,3J＝8.0Hz,2H),2.05-1.87(m,16H),1.65(s,3H),1.56(s,12H),1.27(s,3H)；13C NMR(50MHz,CDCl3)δ146.33,138.60,135.65,134.94,134.80,133.42,131.13,128.85,128.48,124.32,124.15,124.03,123.24,124.37,110.23,56.01,39.63,31.80,26.68,26.57,26.11,25.62,22.61,17.60,16.09,15.93,14.04。
实施例11
将10.02g(64.96mmol)香叶醇溶于120ml干燥THF中。在0℃，通过隔膜和注射器逐滴加入3.1ml(8.93g,32.98mmol)PBr3，在0℃下搅拌该澄清无色的溶液3小时。通过加入冰预冷的水来结束该反应。分离各层并用乙醚萃取水层。用NaHCO3和盐水洗涤合并的有机萃取物，用Na2SO4干燥，将其过滤并真空浓缩，得到溴化香叶酯，该产物是无色油剂(13.59g，62.63mmol，96％)。无需进一步纯化，该粗产物用于下一个步骤。
实施例12
通过文献中所描述的方法的变型(Adams,R.,Geissman,B.R.,Baker,B.R.,Teeter,H.M.JACS(1941)61,528.)制备2-溴代-1,4-二甲氧基-3-甲萘醌。
用干燥THF覆盖4.68g(195mmol)镁屑，通过隔膜和注射器加入0.5ml(1.09g,5.80mmol)1,2-二溴乙烷。将混合物静置30分钟。在30分钟内，向镁屑中逐滴加入溶于30ml干燥THF的18.37g(65.37mmol)2-溴代-1,4-二甲氧基-3-甲萘醌。反应混合物开始回流时，用水浴将其冷却。之后，在35℃下，在水浴中搅拌该混合物1.5小时，直到TLC显示完全转化。格氏溶液用于下一个步骤。
将溶于100ml干燥THF的13.59g溴化香叶酯(62.63mmol)加入0.91g(1.297mmol)PdCl2(PPh3)2。在室温下向该黄色悬浮液中分批加入格氏溶液。过夜搅拌该混合物18h。在室温下，通过加入NH4Cl结束该反应，分离各层并用Et2O萃取水层。用Na2SO4干燥合并的有机萃取物，将其过滤并真空浓缩，得到23.44g棕色的油剂。用少量CH2Cl2溶解残余物，并通过SiO2(50-60g)填料过滤以去除钯残渣。用CH2Cl2洗涤填料，直至所有产物都被洗出(通过TLC核查)。真空浓缩合并的成分。无需进一步纯化，粗产物2-(3,7-二甲基-八-2,6-二烯)-1,4-二甲氧基-3-甲萘醌用于下一个步骤。
1H NMR(200MHz,CDCl3)δ8.07-8.03(m,2H),7.47-7.42(m,2H),5.13-5.07(m,2H),3.88(s,3H),3.86(s,3H),3.56(d,3J＝6.1Hz,2H),2.37(s,3H),2.03(m,4H),1.82(s,3H),1.63(s,3H),1.56(s,3H)；13C NMR(50MHz,CDCl3)δ150.07,149.71,135.63,131.37,130.91,127.46,127.24,126.93,125.36,125.23,124.20,122.90,122.25,122.08,62.15,61.28,39.63,26.53,26.31,25.65,17.64,16.32,12.32。
实施例14
将0.37g(3.34mmol)SeO2、0.94g(6.81mmol)水杨酸和23ml t-BuOOH(在水中70wt％)悬浮于85ml CH2Cl2中。在室温下搅拌该悬浮液40分钟，然后用冰浴冷却至0℃。在0℃，一次加入21.08g(62.37mmol)溶于45ml CH2Cl2的粗2-(3,7-二甲基-八-2,6-二烯)-1,4-二甲氧基-3-甲萘醌。0℃搅拌5h后，用150ml甲苯稀释悬浮液，在40℃通过旋转蒸发在真空中去除溶剂。用150ml CH2Cl2吸收残余物，用NaHCO3洗涤该红褐色溶液，用Na2SO4干燥，将其过滤并在30℃下通过旋转蒸发真空浓缩。将残余物溶于140ml干燥THF和7ml MeOH中，用冰浴冷却至0℃，分批加入2.44g(64.50mmol)NaBH4。在0℃下搅拌该混合物30分钟，在0℃下分批加入50ml用冰预冷的饱和NH4Cl来结束该反应。分离各层并用Et2O萃取水层。用盐水洗涤合并的有机萃取物，用Na2SO4干燥、过滤并在30℃下通过旋转蒸发真空浓缩，得到深褐色的油剂(21.48g)。通过干柱快速色谱纯化残余物。采用梯度庚烷：EtOAc(80：20)到庚烷：EtOAc(60：40)作为洗脱剂，得到6.43g(18.17mmol，由香叶醇通过3个步骤而得28％)8-(1,4-二甲氧基-3-甲基-萘-2-基)-2,6-二甲基-八-2,6-二烯-1-醇，该产物为油剂。
1H NMR(200MHz,CDCl3)δ8.06-8.01(m,2H),7.48-7.40(m,2H),5.34-5.28(m,1H),5.12-5.05(m,1H),3.92(m,2H),3.86(s,3H),3.54(d,3J＝5.9Hz,2H),2.36(s,3H),2.14-2.03(m,4H),1.70(s,3H),1.61(s,3H)。
实施例15
将6.45g(18.22mmol)8-(1,4-二甲氧基-3-甲基-萘-2-基)-2,6-二甲基-八-2,6-二烯-1-醇溶于45ml干燥THF中。在0℃，通过隔膜和注射器逐滴加入0.9ml(2.59g,9.58mmol)PBr3，在0℃下搅拌该澄清无色的溶液3小时。通过加入冰预冷的水来结束该反应。分离各层并用乙醚萃取水层。用NaHCO3和盐水洗涤合并的有机萃取物，用Na2SO4干燥，将其过滤并真空浓缩，得到2-(8-溴代-3,7-二甲基-八-2,6-二烯)-1,4-二甲氧基-3-甲基-萘，该产物是无色油剂(6.29g，15.08mmol，83％)。无需进一步纯化，该粗产物用于下一个步骤。
实施例16
将9.06g(18.76mmol)(3,7,11,15,19-戊甲基-二十-2,6,10,14,18-戊烯-1-磺酰基)-苯溶于80ml干燥THF中，用CO2/MeOH将该溶液冷却至-78℃。在-78℃，在10分钟内，通过隔膜和注射器逐滴加入11.80ml(18.88mmol)BuLi(1.6M己烷溶液)。在-78℃下搅拌该橙色溶液2.5小时。在10分钟内，通过滴液漏斗加入溶于30ml干燥THF中的6.07g(14.56mmol)2-(8-溴代-3,7-二甲基-八-2,6-二烯)-1,4-二甲氧基-3-甲基萘。在-78℃下搅拌该棕色溶液混合物1.5小时。在-78℃下，通过加入50ml Et2O/MeOH混合物(1：1v/v)来结束该反应。该混合物可升至室温，之后，加入100ml饱和的NH4Cl溶液。分离各层并用Et2O萃取水层。用盐水洗涤合并的有机萃取物，用Na2SO4干燥，过滤并在30℃下通过旋转蒸发真空浓缩，得到16.21g 2-(9-苯磺酰基-3,7,11,15,19,23,27-七甲基-二十八-2,6,10,14,18,22,26-七烯)-1,4-二甲氧基-3-甲基萘，该产物是带褐色的黄色油剂，无需进一步纯化，该产物用于下一个步骤。
实施例17
将16.21g 2-(9-苯磺酰基-3,7,11,15,19,23,27-七甲基-二十八-2,6,10,14,18,22,26-七烯)-1,4-二甲氧基-3-甲基萘混合物溶于120ml干燥THF中，一次加入0.57g(0.96mmol)PdCl2(dppp)，用冰浴将该悬浮液冷却至0℃。在0℃下，在20分钟内，通过隔膜和注射器分批加入42.00ml(42.00mmol)LiEt3BH(1.0M THF溶液)。在0℃下搅拌该深棕色溶液7小时。在0℃下，通过加入100ml饱和的NH4Cl溶液来结束该反应。分离各层并用Et2O萃取水层。用饱和的NH4Cl溶液洗涤合并的有机萃取物，用Na2SO4干燥，过滤并在30℃下通过旋转蒸发真空浓缩，得到18.18g深棕色的油剂。用CH2Cl2作为洗脱剂，通过干柱快速色谱纯化该油剂，得到11.01g黄色的油剂，无需进一步纯化，该油剂用于下一个步骤。
1H NMR(200MHz,CDCl3)δ8.09-8.01(m,2H),7.49-7.41(m,2H),5.11-5.08(m,7H),3.88(s,3H),3.86(s,3H),3.57(d,3J＝6.3Hz,2H)2.38(s,3H),2.05-1.85(m,24H),1.83(s,3H),1.68(s,3H),1.60(s,12H),1.57(s,6H)；13C NMR(50MHz,CDCl3)δ150.07,149.71,135.71,135.08,134.92,134.86,127.46,127.23,126.89,125.35,125.23,124.40,124.25,124.16,124.01,122.80,122.25,122.08,62.14,61.27,39.71,26.75,26.65,26.54,26.31,25.66,17.66,16.39,15.99,12.37。
实施例18
将2-(3,7,11,15,19,23,27-七甲基-二十八-2,6,10,14,18,22,26-七烯基)-1,4-二甲氧基-3-甲基萘(8.50g，12.54mmol)悬浮于45ml乙腈、45ml CH2Cl2和20ml水中，用冰浴将悬浮液冷却至0℃。在0℃，在20分钟内，通过滴液漏斗分批加入17.26g(31.48mmol)CAN的32ml乙腈和32ml水中的冰预冷溶液。在0℃下搅拌该橙色混合物40分钟，再在室温下过夜搅拌16.5h。将该黄色混合物倒入100ml冰水中。分离各层并用CH2Cl2萃取水层。用冰水洗涤合并的有机萃取物，用Na2SO4干燥，过滤并在40℃下通过旋转蒸发真空浓缩，得到8.50g黄色的油剂。通过干柱快速色谱纯化该油剂。采用梯度庚烷：EtOAc(100：1)到庚烷：EtOAc(95：5)作为洗脱剂，得到4.93g(7.61mmol，42％，由2-(8-溴代-3,7-二甲基-八-2,6-二烯)-1,4-二甲氧基-3-甲基萘通过4个步骤而得)带褐色的黄色油剂，在冰箱中将其凝固并从EtOAc和乙醇中重结晶，得到3.5g MK7，所述MK7是亮黄色固体。
1H NMR(200MHz,CDCl3)δ8.07-8.00(m,2H),7.69-7.63(m,2H),5.08-4.97(m,7H),3.35(d,3J＝6.9Hz,2H)2.16(s,3H),2.05-1.81(m,24H),1.77(s,3H),1.65(s,3H),1.57(s,12H),1.54(s,6H)；13C NMR(50MHz,CDCl3)δ185.34,184.40,146.08,143.27,137.48,135.15,134.84,133.25,133.19,132.13,132.09,131.15,126.24,126.13,124.37,124.23,124.11,123.80,119.05,39.68,26.72,26.65,26.45,25.96,25.65,17.63,16.38,15.97,12.62。
实施例19
方案A中概括了由文献中已知的化合物合成烯丙基硫醚。
方案A：烯丙基硫醚的合成。
将1.80g(5.20mmol)硫醚溶于30ml干燥THF中。用CO2/MeOH冷却浴将该溶液冷却至-78℃；通过隔膜和注射器逐滴加入3.30ml(5.28mmol)BuLi(1.6M己烷溶液)。在-78℃下搅拌该澄清的黄橙色溶液2.5小时，然后，在-78℃下，通过隔膜和注射器逐滴加入溶于10ml干燥THF中的1.20g(4.32mmol)烯丙基氯。在-78℃下搅拌该澄清的溶液1.5小时。在-78℃下，加入10ml MeOH/Et2O混合物(1：1v/v),该混合物可升至室温，然后加入35ml饱和NH4Cl溶液。分离各层并用二乙醚(3x 40ml)萃取水层。用Na2SO4干燥有机层，过滤并在30℃下通过旋转蒸发真空浓缩，得到3.15g黄色的油剂。用庚烷：EtOAc(9/1v/v)的混合物作为洗脱剂，通过SiO2上的快速柱色谱进一步纯化粗产物，得到黄色的油剂(2.09g，3.56mmol，83％)。
1H NMR(200MHz,CDCl3)δ7.42-7.21(m,10H),5.39-5.34(m,2H),5.16-5.14(m,1H),5.01-4.96(m,1H),4.57(m,1H),4.49(s,2H),4.11-3.77(m,6H),3.59-3.41(m,1H),2.35-1.70(m,12H),1.63(s,6H),1.58(m,3H),1.34(s,3H)。
实施例20
将2.09g(3.55mmol)THP醚溶于25ml干燥MeOH中。一次加入0.21g(1.10mmol)pTsOH一水合物。在室温下搅拌该澄清的混合物6.5小时。之后，在40℃下通过旋转蒸发真空浓缩该反应混合物，并用50ml CH2Cl2溶解残余物，再用50mlNaHCO3溶液洗涤。用CH2Cl2(50ml)萃取水层。用盐水(50ml)洗涤合并的有机萃取物，用Na2SO4干燥，过滤并在30℃下通过旋转蒸发真空浓缩，得到1.81g黄色的油剂。用庚烷：EtOAc(60/40v/v)的混合物作为洗脱剂，通过SiO2上的快速柱色谱进一步纯化粗产物，得到黄色的油剂(1.50g，2.98mmol，84％)。
1H NMR(200MHz,CDCl3)δ7.40-7.18(m,10H),5.37-5.28(m,2H),5.14-5.13(m,1H),5.00-4.94(m,1H),4.48(s,2H),4.06-3.92(m,5H),2.34-1.90(m,10H),1.62(s,6H),1.56(m,3H),1.36(s,3H)。
实施例21
将0.74g(5.54mmol)NCS悬浮于20ml干燥CH2Cl2中。在0℃，通过注射器均匀加入0.55ml(0.47g，7.41mmol)DMS。搅拌该无色悬浮液15分钟，然后加入1.5g(2.98mmol)烯丙醇。在0℃下搅拌该混合物4h。将所述混合物倒入50ml冰预冷的盐水中。分离各层并用庚烷(2x 50ml)萃取水层。用100ml庚烷稀释合并的有机萃取物，用盐水(2x 100ml)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并在40℃下通过旋转蒸发真空浓缩，得到产物，该产物为亮黄色的油剂(1.51g，2.89mmol,97％)。无需进一步纯化，粗产物用于下一个步骤。
1H NMR(200MHz,CDCl3)δ7.76-7.20(m,10H),5.42-5.35(m,2H),5.18-5.10(m,1H),5.00-4.95(m,1H),4.48(s,2H),4.02-3.94(m,5H),2.55-1.95(m,10H),1.76-1.57(m,12H)。
CDCl3溶剂峰：δ7.24。
实施例22
将1.18g(3.76mmol)法呢醇硫代苯基醚溶于20ml干燥THF中。用CO2/MeOH冷却浴将该溶液冷却至-78℃；通过隔膜和注射器逐滴加入2.30ml(3.68mmol)BuLi(1.6M己烷溶液)。在-78℃下搅拌该澄清的黄橙色溶液2.5小时，然后，在-78℃下，通过隔膜和注射器逐滴加入溶于7ml干燥THF中的1.51g(2.89mmol)烯丙基氯。在-78℃下搅拌该澄清的溶液1.5小时。在-78℃下，加入18mlMeOH/Et2O混合物(1：1v/v),该混合物可升至室温，然后加入30ml饱和NH4Cl溶液。分离各层并用二乙醚(3x 30ml)萃取水层。用Na2SO4干燥有机层，过滤并在30℃下通过旋转蒸发真空浓缩，得到2.64g黄色的油剂。用庚烷：EtOAc(9/1v/v)的混合物作为洗脱剂，通过SiO2上的快速柱色谱进一步纯化粗产物，得到黄色的油剂(1.55g，1.93mmol，67％)。
1H NMR(200MHz,CDCl3)δ7.55-7.20(m,15H),5.42-5.35(m,1H),5.14-4.95(m,6H),4.48(s,2H),4.02-3.92(m,4H),2.44-1.76(m,20H),1.71-1.52(m,18H),1.34-1.25(m,6H)。
CDCl3溶剂峰：δ7.24。
实施例23
在-50℃下，将0.16g Li金属丝加入10ml丙胺中，再分批加入溶于16ml丙胺中的1.57g(1.96mmol)。在-50℃下搅拌该混合物24小时。去除多余的Li，通过加入3-己炔使蓝色消散。在-50℃下，向所得到的淡黄色的悬浮液中加入MeOH，直至得到无色悬浮液。将所得到的盐溶于水中。通过旋转蒸发去除挥发物并用二乙醚(3x 30ml)萃取残余物。用Na2SO4干燥合并的有机萃取物，过滤并在30℃下通过旋转蒸发真空浓缩。用庚烷：EtOAc(9/1v/v)的混合物作为洗脱剂，通过SiO2上的快速柱色谱进一步纯化粗产物。
实施例24
将0.25g(1.37mmol)烯丙基砜溶于15ml干燥THF中，用CO2/MeOH将该溶液冷却至-78℃。在-78℃下，通过隔膜和注射器逐滴加入0.80ml(1.28mmol)BuLi(1.6M己烷溶液)。在-78℃下搅拌该橙色溶液1小时。通过隔膜和注射器加入溶于3ml干燥THF中的0.60g(1.07mmol)烯丙基溴。该橙色反应混合物可在1h内升至室温，在该温度下，加入0.10g(0.89mmol)KOtBu和3ml干燥tBuOH。在0℃下搅拌该反应混合物1小时并在室温过夜搅拌16h。通过加入25ml盐水结束该反应，用25ml CH2Cl2稀释。分离各层并用CH2Cl2(3x 25ml)萃取水层。用盐水洗涤合并的有机萃取物，用Na2SO4干燥，过滤并在30℃下通过旋转蒸发真空浓缩。用庚烷/EtOAc(95：5)作为洗脱剂，通过SiO2上的快速柱色谱进一步纯化粗产物，得到黄色的油剂(0.50g，0.75mmol，71％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.83-7.80(m,2H),7.57-7.44(m,3H),7.02(q,3J＝7.1Hz,1H),5.10-5.07(m,5H),4.99-4.96(m,1H),4.65-4.62(m,1H),3.00(d,3J＝6.5Hz,2H),2.10-1.95(m,24H),1.82(d,3J＝7.1Hz,3H),1.66(s,3H),1.58(s,18H),1.56(s,3H)。
CDCl3溶剂峰：δ7.24。
实施例25
将0.12g(0.46mmol)苯内酯(benzolactone)溶于10ml干燥THF中，用CO2/MeOH将该溶液冷却至-78℃。在-78℃下，通过隔膜和注射器逐滴加入1.00ml(1.00mmol)NaHDMS(1.0M THF溶液)，在-78℃下搅拌所得到的黄色溶液0.5小时。通过隔膜和注射器一次加入溶于3ml干燥THF中的0.42g(0.64mmol)砜。该橙色反应混合物可加热到10℃超过1.5h，然后冷却到0℃并用20ml NH4Cl溶液结束该反应，用25ml二乙醚稀释。分离各层并用二乙醚(3x 25ml)萃取水层。用盐水洗涤合并的有机萃取物，用Na2SO4干燥，过滤并在30℃下通过旋转蒸发真空浓缩。用庚烷/EtOAc(95：5)作为洗脱剂，通过SiO2上的快速柱色谱进一步纯化粗产物，得到黄色的油剂(0.14g，0.22mmol，48％)。
1H NMR(200MHz,CDCl3)δ8.07-8.00(m,2H),7.69-7.63(m,2H),5.08-4.97(m,7H),3.35(d,3J＝6.9Hz,2H)2.16(s,3H),2.05-1.81(m,24H),1.77(s,3H),1.65(s,3H),1.57(s,12H),1.54(s,6H)；13C NMR(50MHz,CDCl3)δ185.34,184.40,146.08,143.27,137.48,135.15,134.84,133.25,133.19,132.13,132.09,131.15,126.24,126.13,124.37,124.23,124.11,123.80,119.05,39.68,26.72,26.65,26.45,25.96,25.65,17.63,16.38,15.97,12.62。
CDCl3溶剂峰：δ7.24,77.63,77.00,76.36。

Claims (1)

1.一种式(I)的化合物的制备方法，
包括(i)式(II)的化合物与式(III)的化合物反应的步骤，
其中，R是烷基；
LG是离去基团；
m是从0到8的整数；
n是从0到9的整数；及
X是氢、卤化物、羟基或经保护的羟基；
所述反应在铜、镍或钯催化剂存在下进行。
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