RU2006109020A - Производные митохинона, используемые в качестве направленно вводимых в митохондрии антиоксидантов - Google Patents
Производные митохинона, используемые в качестве направленно вводимых в митохондрии антиоксидантов Download PDFInfo
- Publication number
- RU2006109020A RU2006109020A RU2006109020/04A RU2006109020A RU2006109020A RU 2006109020 A RU2006109020 A RU 2006109020A RU 2006109020/04 A RU2006109020/04 A RU 2006109020/04A RU 2006109020 A RU2006109020 A RU 2006109020A RU 2006109020 A RU2006109020 A RU 2006109020A
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- compound
- antioxidant
- cyclodextrin
- pharmaceutically acceptable
- fragment
- Prior art date
Links
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 title claims 50
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 title claims 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims 57
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 claims 49
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 claims 49
- 238000000034 method Methods 0.000 claims 41
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 claims 33
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 32
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims 30
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims 29
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 claims 28
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 24
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 18
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 claims 17
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 12
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 11
- 125000006527 (C1-C5) alkyl group Chemical group 0.000 claims 10
- JGPMMRGNQUBGND-UHFFFAOYSA-N idebenone Chemical compound COC1=C(OC)C(=O)C(CCCCCCCCCCO)=C(C)C1=O JGPMMRGNQUBGND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 9
- 229960004135 idebenone Drugs 0.000 claims 9
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 9
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 8
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 claims 8
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 7
- 229940006460 bromide ion Drugs 0.000 claims 7
- -1 halogen ion Chemical class 0.000 claims 7
- AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N para-benzoquinone Natural products O=C1C=CC(=O)C=C1 AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 7
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims 5
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 claims 5
- 229940080296 2-naphthalenesulfonate Drugs 0.000 claims 4
- XMWRBQBLMFGWIX-UHFFFAOYSA-N C60 fullerene Chemical compound C12=C3C(C4=C56)=C7C8=C5C5=C9C%10=C6C6=C4C1=C1C4=C6C6=C%10C%10=C9C9=C%11C5=C8C5=C8C7=C3C3=C7C2=C1C1=C2C4=C6C4=C%10C6=C9C9=C%11C5=C5C8=C3C3=C7C1=C1C2=C4C6=C2C9=C5C3=C12 XMWRBQBLMFGWIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N Hydroquinone Chemical compound OC1=CC=C(O)C=C1 QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 claims 4
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 claims 4
- 150000008055 alkyl aryl sulfonates Chemical class 0.000 claims 4
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 4
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 claims 4
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 4
- 229910003472 fullerene Inorganic materials 0.000 claims 4
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims 4
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M naphthalene-2-sulfonate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)[O-])=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 4
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 claims 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 claims 4
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 claims 4
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 claims 4
- 150000003712 vitamin E derivatives Chemical class 0.000 claims 4
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 claims 3
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 claims 3
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 claims 3
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 claims 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims 3
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 claims 3
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims 2
- 208000024412 Friedreich ataxia Diseases 0.000 claims 2
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 claims 2
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 2
- 150000001768 cations Chemical group 0.000 claims 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-O triphenylphosphanium Chemical class C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims 2
- MANKOBPDSPNOFP-UHFFFAOYSA-N 1-tert-butyl-2-nitrosobenzene Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=CC=C1N=O MANKOBPDSPNOFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CPOBJDVABFKLDU-UHFFFAOYSA-N CC1(C)CC=CN1O Chemical compound CC1(C)CC=CN1O CPOBJDVABFKLDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 claims 1
- 229960004217 benzyl alcohol Drugs 0.000 claims 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 claims 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 claims 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims 1
- LHGVFZTZFXWLCP-UHFFFAOYSA-N guaiacol Chemical compound COC1=CC=CC=C1O LHGVFZTZFXWLCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000687 hydroquinonyl group Chemical group C1(O)=C(C=C(O)C=C1)* 0.000 claims 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims 1
- 125000004151 quinonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 claims 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/54—Quaternary phosphonium compounds
- C07F9/5442—Aromatic phosphonium compounds (P-C aromatic linkage)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/54—Quaternary phosphonium compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/42—Phosphorus; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
- A61K47/543—Lipids, e.g. triglycerides; Polyamines, e.g. spermine or spermidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
- A61K47/543—Lipids, e.g. triglycerides; Polyamines, e.g. spermine or spermidine
- A61K47/544—Phospholipids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/06—Free radical scavengers or antioxidants
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
- Anti-Oxidant Or Stabilizer Compositions (AREA)
Claims (71)
1. Химически стабильное антиоксидантное соединение, содержащее липофильный катионный фрагмент, связанный соединительным фрагментом с молекулой антиоксиданта, и анионный компонент для указанного катионного фрагмента, причем катионный фрагмент способен направленно вводить молекулу антиоксиданта в митохондрии, и где анионный компонент является фармацевтически приемлемым анионом, который не является ионом бромида или ионом нитрата и не проявляет реакционной активности по отношению к молекуле антиоксиданта, катионному фрагменту или соединительному фрагменту.
2. Соединение по п.1, в котором липофильный катионный фрагмент представляет собой катион замещенного или незамещенного трифенилфосфония.
3. Соединение по п.1, в котором фармацевтически приемлемый анион выбран из группы, состоящей из (i) алкилсульфоната, (ii) фармацевтически приемлемого аниона, который не является ионом галогена и (iii) фармацевтически приемлемого аниона, который не является нуклеофилом.
4. Соединение по п.1, в котором фармацевтически приемлемый анион выбран из группы, состоящей из метансульфоната, р-толуолсульфоната, этансульфоната, бензолсульфоната и 2-нафталинсульфоната.
5. Соединение по п.1, в котором фармацевтически приемлемый анион представляет собой метансульфонат.
6. Соединение по п.1, в котором молекулой антиоксиданта является хинон или хинол.
7. Соединение по п.1, в котором молекула антиоксиданта выбрана из группы, состоящей из (i) витамина Е или производных витамина Е, (ii) антиоксиданта разрыва цепи, (iii) дериватизированного фуллерена и (iv) спиновой ловушки.
8. Соединение по п.1, в котором молекула антиоксиданта выбрана из группы, состоящей из бутилсодержащего гидроксианизола, бутилсодержащего гидрокситолуола, 5,5-диметилпирролин-N-оксида, трет-бутилнитрозобензола, трет-нитрозобензола и αфенил-трет-бутилнитрона.
9. Соединение по п.1, где соединение имеет общую формулу
и/или его хинольная форма, где группы R1, R2 и R3, которые могут быть одинаковыми или различными, выбраны из С1-С5 алкильных групп, замещенных С1-С5 алкильных групп и Н и где n означает целое число от 2 до 20 и где Z является анионным компонентом.
10. Соединение по п.9, в котором Z выбран из группы, состоящей из алкилсульфоната, арилсульфоната и нитрата.
11. Соединение по п.9, в котором С-С связи в мостике (С)n являются насыщенными.
12. Соединение по п.1, где соединение имеет формулу
и/или его хинольная форма, где Z является анионным компонентом.
13. Соединение по п.1, где соединение имеет формулу
и/или его хинольная форма.
14. Фармацевтическая композиция, содержащая
химически стабильное антиоксидантное соединение, которое содержит липофильный катионный фрагмент, связанный соединительным фрагментом с молекулой антиоксиданта;
анионный компонент для указанного катионного фрагмента, причем катионный фрагмент способен направленно вводить в митохондрии молекулу антиоксиданта, и где анионный компонент является фармацевтически приемлемым анионом, который не является ионом бромида или ионом нитрата и не проявляет реакционной активности по отношению к молекуле антиоксиданта, катионному фрагменту или соединительному фрагменту; и носитель или наполнитель.
15. Фармацевтическая композиция по п.14, где липофильный катионный фрагмент представляет собой катион замещенного или незамещенного трифенилфосфония.
16. Фармацевтическая композиция по п.14, где фармацевтически приемлемый анион выбран из группы, состоящей из (i) алкилсульфоната, (ii) фармацевтически приемлемого аниона, который не является ионом галогена и (iii) фармацевтически приемлемого аниона, который не является нуклеофилом.
17. Фармацевтическая композиция по п.14, где фармацевтически приемлемый анион выбран из группы, состоящей из метансульфоната, р-толуолсульфоната, этансульфоната, бензолсульфоната и 2-нафталинсульфоната.
18. Фармацевтическая композиция по п.14, где фармацевтически приемлемый анион представляет собой метансульфонат.
19. Фармацевтическая композиция по п.14, где молекула антиоксиданта выбрана из группы, состоящей из (i) хинона или хинола, (ii) витамина Е или производных витамина Е, (iii) антиоксиданта разрыва цепи, (iv) дериватизированного фуллерена и (v) спиновой ловушки.
20. Фармацевтическая композиция по п.14, в которой антиоксидантное соединение имеет общую формулу
и/или его хинольная форма, где группы R1, R2 и R3, которые могут быть одинаковыми или различными, выбраны из С1-С5 алкильных групп, замещенных С1-С5 алкильных групп или Н, и где n означает целое число от 2 до 20 и где Z является нереакционноспособным анионом.
21. Фармацевтическая композиция по п.20, где Z выбран из группы, состоящей из алкилсульфоната, арилсульфоната и нитрата и/или где С-С связи в мостике (С)n являются насыщенными.
22. Фармацевтическая композиция по п.14, в которой антиоксидантное соединение имеет формулу
и/или его хинольная форма, где Z представляет собой анионный компонент.
23. Фармацевтическая композиция по п.14, в которой антиоксидантное соединение имеет формулу
и/или его хинольная форма.
24. Фармацевтическая композиция по п.22 или 23, которая содержит циклодекстрин.
25. Фармацевтическая композиция по п.24, в которой антиоксидантное соединение и циклодекстрин представлены в молярном соотношении соединения к циклодекстрину, которое составляет от примерно 10:1 до примерно 1:10.
26. Фармацевтическая композиция по п.24, в которой антиоксидантное соединение и циклодекстрин представлены в молярном соотношении соединения к циклодекстрину, которое выбрано из группы, состоящей из (i) от примерно 5:1 до примерно 1:5, (ii) от примерно 4:1 до примерно 1:4, (iii) от примерно 2:1 до примерно 1:2, (iv) примерно 1:1 и (v) примерно 1:2.
27. Композиция по п.24, в которой циклодекстрин представляет собой βциклодекстрин.
28. Фармацевтическая композиция по п.23, которая содержит циклодекстрин, где соединение и циклодекстрин представлены в молярном соотношении соединения к циклодекстрину, которое составляет примерно 1:2.
29. Фармацевтическая композиция по п.14, которая выбрана из группы, состоящей из фармацевтической композиции, которая составлена для перорального введения и фармацевтической композиции, которая составлена для парентерального введения.
30. Фармацевтическая композиция по п.23, которая содержит циклодекстрин, и которая выбрана из группы, состоящей из фармацевтической композиции, которая составлена для перорального введения и фармацевтической композиции, которая составлена для парентерального введения.
31. Способ снижения окислительного стресса в клетке, предусматривающий контактирование клетки, которая содержит митохондрии, с химически стабильным антиоксидантным соединением, которое содержит (i) липофильный катионный фрагмент, связанный соединительным фрагментом с молекулой антиоксиданта, и (ii) анионный компонент для указанного катионного фрагмента, причем катионный фрагмент способен направленно вводить молекулу антиоксиданта в митохондрии, и где анионный компонент является фармацевтически приемлемым анионом, который не является ионом бромида или ионом нитрата и не проявляет реакционной активности по отношению к молекуле антиоксиданта, катионному фрагменту или соединительному фрагменту, при условиях и в течение времени, достаточных для аккумуляции антиоксидантного соединения в митохондриях, и тем самым снижения окислительного стресса в клетке.
32. Способ по п.31, где липофильный катионный фрагмент представляет собой катион замещенного или незамещенного трифенилфосфония.
33. Способ по п.31, где фармацевтически приемлемый анион выбран из группы, состоящей из (i) алкилсульфоната, (ii) фармацевтически приемлемого аниона, который не является ионом галогена и (iii) фармацевтически приемлемого аниона, который не является нуклеофилом.
34. Способ по п.31, где фармацевтически приемлемый анион выбран из группы, состоящей из метансульфоната, р-толуолсульфоната, этансульфоната, бензолсульфоната и 2-нафталинсульфоната.
35. Способ по п.31, где фармацевтически приемлемый анион представляет собой метансульфонат.
36. Способ по п.31, где молекула антиоксиданта выбрана из группы, состоящей из (i) хинона или хинола, (ii) витамина Е или производных витамина Е, (iii) антиоксиданта разрыва цепи, (iv) дериватизированного фуллерена и (v) спиновой ловушки.
37. Способ по п.31, где соединение имеет общую формулу
и/или его хинольная форма, где группы R1, R2 и R3, которые могут быть одинаковыми или различными, выбраны из С1-С5 алкильных групп, замещенных С1-С5 алкильных групп или Н, и где n означает целое число от 2 до 20 и где Z является нереакционноспособным анионом.
38. Способ по п.37, где Z выбран из группы, состоящей из алкилсульфоната, арилсульфоната и нитрата и/или где С-С связи в мостике (С)n являются насыщенными.
39. Способ по п.31, где антиоксидантное соединение имеет формулу
и/или его хинольная форма, где Z представляет собой анионный компонент.
40. Способ по п.39, где антиоксидантное соединение присутствует в фармацевтической композиции, которая дополнительно содержит носитель или наполнитель, где указанный носитель или наполнитель содержит циклодекстрин.
41. Способ по п.31, где антиоксидантное соединение имеет формулу
и/или его хинольная форма.
42. Способ по п.41, где антиоксидантное соединение присутствует в фармацевтической композиции, которая дополнительно содержит носитель или наполнитель, где указанный носитель или наполнитель содержит циклодекстрин.
43. Способ по п.40 или 42, где антиоксидантное соединение и циклодекстрин представлены в молярном соотношении соединения к циклодекстрину, которое составляет от примерно 10:1 до примерно 1:10.
44. Способ по п.40 или 42, где соединение и циклодекстрин представлены в молярном соотношении соединения к циклодекстрину, которое выбрано из группы, состоящей из (i) от примерно 5:1 до примерно 1:5, (ii) от примерно 4:1 до примерно 1:4, (iii) от примерно 2:1 до примерно 1:2, (iv) примерно 1:1 и (v) примерно 1:2.
45. Способ по п.40 или 42, где циклодекстрин представляет собой βциклодекстрин.
46. Способ по п.40 или 42, где соединение и циклодекстрин представлены в молярном соотношении соединения к циклодекстрину, которое составляет примерно 1:2.
47. Способ лечения или профилактики больных, которые могли бы получить облегчение от снижения окислительного стресса, предусматривающий введение указанному больному терапевтически эффективной дозы фармацевтической композиции, которая содержит (i) химически стабильное антиоксидантное соединение, которое содержит липофильный катионный фрагмент, связанный соединительным фрагментом с молекулой антиоксиданта, (ii) анионный компонент для указанного катионного фрагмента, причем катионный фрагмент способен направленно вводить в митохондрии молекулу антиоксиданта, и где анионный компонент является фармацевтически приемлемым анионом, который не является ионом бромида или ионом нитрата и не проявляет реакционной активности по отношению к молекуле антиоксиданта, катионному фрагменту или соединительному фрагменту, и (iii) носитель или наполнитель.
48. Способ по п.47, где липофильный катионный фрагмент представляет собой катион замещенного или незамещенного трифенилфосфония.
49. Способ по п.47, где фармацевтически приемлемый анион выбран из группы, состоящей из (i) алкилсульфоната, (ii) фармацевтически приемлемого аниона, который не является ионом галогена и (iii) фармацевтически приемлемого аниона, который не является нуклеофилом.
50. Способ по п.47, где фармацевтически приемлемый анион выбран из группы, состоящей из метансульфоната, р-толуолсульфоната, этансульфоната, бензолсульфоната и 2-нафталинсульфоната.
51. Способ по п.47, где фармацевтически приемлемый анион представляет собой метансульфонат.
52. Способ по п.47, где молекула антиоксиданта выбрана из группы, состоящей из (i) хинона или хинола, (ii) витамина Е или производных витамина Е, (iii) антиоксиданта разрыва цепи, (iv) дериватизированного фуллерена и (v) спиновой ловушки.
53. Способ по п.47, где соединение имеет общую формулу
и/или его хинольная форма, где группы R1, R2 и R3, которые могут быть одинаковыми или различными, выбраны из С1-С5 алкильных групп, замещенных С1-С5 алкильных групп или Н, и где n означает целое число от 2 до 20 и где Z является нереакционноспособным анионом.
54. Способ по п.53, где Z выбран из группы, состоящей из алкилсульфоната, арилсульфоната и нитрата и/или где С-С связи в мостике (С)n являются насыщенными.
55. Способ по п.47, где антиоксидантное соединение имеет формулу
и/или его хинольная форма, где Z представляет собой анионный компонент.
56. Способ по п.55, где носитель или наполнитель содержит циклодекстрин.
57. Способ по п.47, где антиоксидантное соединение имеет формулу
и/или его хинольная форма.
58. Способ по п.57, где носитель или наполнитель содержит циклодекстрин.
59. Способ по п.56 или 58, где соединение и циклодекстрин представлены в молярном соотношении соединения к циклодекстрину, которое составляет от примерно 10:1 до примерно 1:10.
60. Способ по п.56 или 58, где соединение и циклодекстрин представлены в молярном соотношении соединения к циклодекстрину, которое выбрано из группы, состоящей из (i) от примерно 5:1 до примерно 1:5, (ii) от примерно 4:1 до примерно 1:4, (iii) от примерно 2:1 до примерно 1:2, (iv) примерно 1:1 и (v) примерно 1:2.
61. Способ по п.56 или 58, где циклодекстрин представляет собой βциклодекстрин.
62. Способ по п.56 или 58, где соединение и циклодекстрин представлены в молярном соотношении соединения к циклодекстрину, которое составляет примерно 1:2.
63. Способ по п.47, где стадия введения предусматривает введение, которое выбрано из перорального введения и парентерального введения.
64. Способ получения антиоксидантного соединения, способного снижать окислительный стресс в клетке, предусматривающий смешивание циклодекстрина или производного циклодекстрина с соединением формулы I
и/или его хинольная форма, где группы R1, R2 и R3, которые могут быть одинаковыми или различными, выбраны из С1-С5 алкильных групп, замещенных С1-С5 алкильных групп или Н, и где n означает целое число от 2 до 20 и где Z является нереакционноспособным анионом, который не является ионом бромида или ионом нитрата и не проявляет реакционной активности по отношению к любому фрагменту соединения формулы I.
65. Способ получения антиоксидантного соединения, способного снижать окислительный стресс в клетке, предусматривающий смешивание циклодекстрина или производного циклодекстрина с соединением, имеющим формулу
и/или его хинольная форма.
66. Способ синтеза соединения, имеющего формулу
и/или его хинольной формы, указанный способ включает в себя реакцию идебенонмезилата с трифенилфосфином.
67. Способ по п.66, где идебенонмезилат является химически восстановленным до реакции с трифенилфосфином.
68. Способ по п.66, дополнительно включающий в себя до реакции идебенонмезилата с трифенилфосфином стадии
(a) добавления триэтиламина к раствору идебенона для получения смеси идебенона и триэтиламина;
(b) охлаждения смеси идебенона и триэтиламина стадии (а); и
(c) взаимодействия смеси идебенона и триэтиламина с раствором метансульфонилхларида для получения идебенонмезилата.
69. Способ по п.68, включающий в себя, по крайней мере, одно из
(i) стадию (а), где добавление триэтиламина предусматривает добавление молярного избытка триэтиламина по отношению к идебенону,
(ii) стадию (b), где охлаждение предусматривает охлаждение до 10±30С, и
(iii) стадию (с), где взаимодействие подразумевает взаимодействие при примерно 10-150С.
70. Фармацевтическая композиция, подходящая для лечения пациента, страдающего от или предрасположенного к болезни Паркинсона, болезни Альцгеймера, хореи Гентингтона или наследственной атаксии Фридрейха, которая содержит эффективное количество антиоксидантного соединения, которое содержит липофильный катионный фрагмент, связанный соединительным фрагментом с молекулой антиоксиданта, и анионный компонент для указанного катионного фрагмента, причем катионный фрагмент способен направленно вводить молекулу антиоксиданта в
митохондрии, и где анионный компонент является фармацевтически приемлемым анионом, который не является ионом бромида или ионом нитрата и не проявляет реакционной активности по отношению к молекуле антиоксиданта, катионному фрагменту или соединительному фрагменту; и носитель или наполнитель.
71. Способ лечения или профилактики пациента, страдающего от или предрасположенного к болезни Паркинсона, болезни Альцгеймера, хореи Гентингтона или наследственной атаксии Фридрейха, который включает в себя стадию введения указанному пациенту антиоксидантного соединения, которое содержит (i) липофильный катионный фрагмент, связанный соединительным фрагментом с молекулой антиоксиданта, и (ii) анионный компонент для указанного катионного фрагмента, причем катионный фрагмент способен направленно вводить молекулу антиоксиданта в митохондрии, и где анионный компонент является фармацевтически приемлемым анионом, который не является ионом бромида или ионом нитрата и не проявляет реакционной активности по отношению к молекуле антиоксиданта, катионному фрагменту или соединительному фрагменту.
Applications Claiming Priority (7)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NZ52780003 | 2003-08-22 | ||
| NZ527800 | 2003-08-22 | ||
| NZ52915303 | 2003-10-23 | ||
| NZ529153 | 2003-10-23 | ||
| NZ53355604 | 2004-06-14 | ||
| NZ533556 | 2004-06-14 | ||
| PCT/NZ2004/000196 WO2005019232A1 (en) | 2003-08-22 | 2004-08-23 | Mitoquinone derivatives used as mitochondrially targeted antioxidants |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2006109020A true RU2006109020A (ru) | 2007-09-27 |
| RU2487880C2 RU2487880C2 (ru) | 2013-07-20 |
Family
ID=34222195
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2006109020/04A RU2487880C2 (ru) | 2003-08-22 | 2004-08-23 | Направленно вводимые в митохондрии производные убихинона в качестве антиоксидантов для снижения окислительного стресса, фармацевтическая композиция, способ получения, способ лечения |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1664069B8 (ru) |
| KR (1) | KR100974202B1 (ru) |
| AU (1) | AU2004266988B2 (ru) |
| BR (1) | BRPI0413742B8 (ru) |
| CA (1) | CA2536546C (ru) |
| NO (1) | NO337925B1 (ru) |
| RU (1) | RU2487880C2 (ru) |
| WO (2) | WO2005019232A1 (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2537299C2 (ru) * | 2008-10-06 | 2014-12-27 | Элизабет Арден, Инк. | Составы для лечения кожи, содержащие замещенные карбоновой кислоты производные идебенона, а также способы их получения и применения |
Families Citing this family (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7888335B2 (en) | 2003-08-22 | 2011-02-15 | Antipodean Pharmaceuticals, Inc. | Mitoquinone derivatives used as mitochondrially targeted antioxidants |
| US7888334B2 (en) | 2003-08-22 | 2011-02-15 | Antipodean Pharmaceuticals, Inc. | Mitoquinone derivatives used as mitochondrially targeted antioxidants |
| WO2006005759A2 (en) * | 2004-07-13 | 2006-01-19 | Oridis Biomed Forschungs- Und Entwicklungs Gmbh | Mitochondrially targeted antioxidants in the treatment of liver diseases and epithelial cancers |
| ES2714900T3 (es) | 2005-06-01 | 2019-05-30 | Bioelectron Tech Corp | Productos terapéuticos redox activos para el tratamiento de enfermedades mitocondriales y otras afecciones y modulación de biomarcadores energéticos |
| RU2318500C2 (ru) * | 2005-10-18 | 2008-03-10 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Митотехнология" | Способ воздействия на организм путем адресной доставки биологически активных веществ в митохондрии, фармацевтическая композиция для его осуществления и соединение, применяемое для этой цели |
| JP5374162B2 (ja) | 2006-02-22 | 2013-12-25 | エジソン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド | ミトコンドリア病および他の症状の処置のためのレドックス活性化治療の側鎖変異体およびエネルギーバイオマーカーの調節 |
| USRE47300E1 (en) | 2008-03-14 | 2019-03-19 | Cancure Limited | Mitochondrially delivered anti-cancer compounds |
| WO2009145982A1 (en) | 2008-04-01 | 2009-12-03 | Antipodean Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for skin care |
| US8314153B2 (en) | 2008-09-10 | 2012-11-20 | Edison Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of pervasive developmental disorders with redox-active therapeutics |
| WO2011108946A1 (en) * | 2010-03-04 | 2011-09-09 | Androgenix Ltd | Methods for improving sperm functionality |
| RU2527519C2 (ru) * | 2010-06-24 | 2014-09-10 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Митотех" | Мягкие катионные митохондриальные разобщители |
| EP2750662A4 (en) | 2011-08-31 | 2015-06-24 | Univ Georgia | NANOPARTICLES TARGETING APOPTOSIS |
| WO2013043580A2 (en) | 2011-09-19 | 2013-03-28 | Gencia Corporation | Modified creatine compounds |
| US10806703B2 (en) | 2012-01-20 | 2020-10-20 | Lts Lohmann Therapie-System Ag | Transmucosal administration system for a pharmaceutical drug |
| ES2669561T3 (es) | 2012-02-17 | 2018-05-28 | University Of Georgia Research Foundation, Inc. | Nanopartículas para el transporte mitocondrial de agentes |
| WO2015138992A1 (en) | 2014-03-14 | 2015-09-17 | University Of Georgia Research Foundation, Inc. | Mitochondrial delivery of 3-bromopyruvate |
| US9314457B2 (en) | 2014-06-19 | 2016-04-19 | The University Of Utah Research Foundation | Methods of treating and preventing vascular instability diseases |
| US10703701B2 (en) | 2015-12-17 | 2020-07-07 | Ptc Therapeutics, Inc. | Fluoroalkyl, fluoroalkoxy, phenoxy, heteroaryloxy, alkoxy, and amine 1,4-benzoquinone derivatives for treatment of oxidative stress disorders |
| MX2020005311A (es) | 2017-11-24 | 2020-08-17 | Lunella Biotech Inc | Compuestos de derivados de trifenilfosfonio para erradicar celulas madre cancerosas. |
| CA3127771A1 (en) * | 2019-01-25 | 2020-07-30 | Vanderbilt University | Mitochondria-targeted isoketal/isolevuglandin scavengers |
| DE102019218241A1 (de) * | 2019-11-26 | 2021-05-27 | Beiersdorf Ag | Wirkstoffkombinationen aus Ubichinol und Carrageenan und kosmetische oder dermatologische Zubereitungen, solche Wirkstoffkombinationen enthaltend |
| GB2610815A (en) * | 2021-09-14 | 2023-03-22 | Mitorx Therapeutics Ltd | Compounds |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6331532B1 (en) * | 1998-11-25 | 2001-12-18 | University Of Otago | Mitochondrially targeted antioxidants |
| JP4590523B2 (ja) * | 1997-11-25 | 2010-12-01 | アンティポディーン ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | ミトコンドリアを標的とする抗酸化剤 |
| NZ513547A (en) * | 2001-08-13 | 2002-09-27 | Antipodean Biotechnology Ltd | Synthesis of triphenylphosphonium quinols (e.g. mitoquinol) and/or quinones (e.g. mitoquinone) |
-
2004
- 2004-08-23 BR BRPI0413742A patent/BRPI0413742B8/pt active IP Right Grant
- 2004-08-23 WO PCT/NZ2004/000196 patent/WO2005019232A1/en active Application Filing
- 2004-08-23 WO PCT/NZ2004/000197 patent/WO2005019233A1/en active Application Filing
- 2004-08-23 EP EP04775122.7A patent/EP1664069B8/en active Active
- 2004-08-23 CA CA2536546A patent/CA2536546C/en active Active
- 2004-08-23 RU RU2006109020/04A patent/RU2487880C2/ru not_active Application Discontinuation
- 2004-08-23 AU AU2004266988A patent/AU2004266988B2/en active Active
- 2004-08-23 KR KR1020067003665A patent/KR100974202B1/ko active IP Right Grant
-
2006
- 2006-02-28 NO NO20060977A patent/NO337925B1/no unknown
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2537299C2 (ru) * | 2008-10-06 | 2014-12-27 | Элизабет Арден, Инк. | Составы для лечения кожи, содержащие замещенные карбоновой кислоты производные идебенона, а также способы их получения и применения |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU2004266988A1 (en) | 2005-03-03 |
| EP1664069B8 (en) | 2015-07-01 |
| BRPI0413742B8 (pt) | 2021-05-25 |
| EP1664069A1 (en) | 2006-06-07 |
| CA2536546C (en) | 2012-10-02 |
| CA2536546A1 (en) | 2005-03-03 |
| BRPI0413742A (pt) | 2006-10-24 |
| BRPI0413742B1 (pt) | 2019-05-21 |
| EP1664069B1 (en) | 2015-04-08 |
| NO20060977L (no) | 2006-05-19 |
| KR100974202B1 (ko) | 2010-08-06 |
| EP1664069A4 (en) | 2009-09-30 |
| KR20070018766A (ko) | 2007-02-14 |
| NO337925B1 (no) | 2016-07-11 |
| WO2005019233A1 (en) | 2005-03-03 |
| WO2005019232A1 (en) | 2005-03-03 |
| AU2004266988B2 (en) | 2011-05-26 |
| RU2487880C2 (ru) | 2013-07-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2006109020A (ru) | Производные митохинона, используемые в качестве направленно вводимых в митохондрии антиоксидантов | |
| JP2007503387A5 (ru) | ||
| KR910011887A (ko) | 신규 a-노르-스테로이드-3-카르복실산 유도체 | |
| CN104725205A (zh) | 维生素k2的制备方法 | |
| HUE027357T2 (en) | Prostaglandin nitrooxy derivatives | |
| TW513399B (en) | Method for preparing triarylsulfonium salts | |
| JP2000044535A (ja) | スルホニウム塩及びこれを用いたフォトレジスト用添加剤 | |
| EP0421561A2 (de) | 24-Homo-Vitamin-D-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung; diese Derivate enthaltende pharmazeutische Präparate sowie deren Verwendung als Arzneimittel | |
| DE69434720T2 (de) | Verwendung von 2,6-Dialkyl-4-Silyl-Phenol Derivaten zur Behandlung von Xanthom | |
| EP4043455A1 (en) | Bicyclic compound that acts as crbn protein regulator | |
| US20030134824A1 (en) | Beta-cyclodextrin dimers and phthalocyanines and uses thereof | |
| US5679322A (en) | Iodinated borane cage molecules as X-ray contrast media | |
| JP2008231114A (ja) | フラーレン誘導体及びその製造方法 | |
| Wagner et al. | Preferential 1, 4-vs. 1, 6-hydrogen transfer in a 1, 5 biradical. Photochemistry of. beta.-ethoxypropiophenone | |
| Schneider | 2-Alkyl-substituted 1, 1-bis (4-acetoxyphenyl)-2-phenylethenes. Estrogen receptor affinity, estrogenic and antiestrogenic properties, and mammary tumor inhibiting activity | |
| US8236984B2 (en) | Compound and use thereof in the treatment of amyloidosis | |
| Skell et al. | Relaxation of excited state carbene to ground state. Internal heavy atom effect | |
| IE70239B1 (en) | Side-chain homologous vitamin D derivatives process for their production pharmaceutical preparations containing these derivatives and their use as pharmaceutical agents | |
| Ramana et al. | Intramolecular aromatic substitution reactions in substituted N, N‐dimethylthiobenzamide ions | |
| Harrison et al. | Radical intermediate in the photolysis of o-phthalaldehyde at 77. deg. K | |
| JP2002533418A (ja) | アントラキノン抗癌剤 | |
| CA3147897A1 (en) | Synthesis of pro-resolving analogs and compositions therefor | |
| DE3007367C2 (de) | 2-Alkyl-5-hydroxy-1,4-naphthochinone, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie Arzneimittel | |
| EP0338898B1 (fr) | Procédé de préparation d'un dérivé mono-bromé en ortho du phénol | |
| JP2005306865A (ja) | ホウ酸基含有シス−スチルベン化合物及びその製造方法、並びに、ホウ酸基含有トランス−スチルベン化合物及びその製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FA92 | Acknowledgement of application withdrawn (lack of supplementary materials submitted) |
Effective date: 20090724 |
|
| FZ9A | Application not withdrawn (correction of the notice of withdrawal) |
Effective date: 20100707 |
|
| FA92 | Acknowledgement of application withdrawn (lack of supplementary materials submitted) |
Effective date: 20110602 |