NO337925B1 - Antioksidantforbindelse samt anvendelse og fremstilling derav, farmasøytisk sammensetning, og fremgangsmåte for redusering av oksidativt stress i en celle in vitro - Google Patents
Antioksidantforbindelse samt anvendelse og fremstilling derav, farmasøytisk sammensetning, og fremgangsmåte for redusering av oksidativt stress i en celle in vitro Download PDFInfo
- Publication number
- NO337925B1 NO337925B1 NO20060977A NO20060977A NO337925B1 NO 337925 B1 NO337925 B1 NO 337925B1 NO 20060977 A NO20060977 A NO 20060977A NO 20060977 A NO20060977 A NO 20060977A NO 337925 B1 NO337925 B1 NO 337925B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- compound
- antioxidant
- cyclodextrin
- mitoquinone
- pharmaceutical composition
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 314
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 title claims description 257
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 title claims description 249
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 56
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 40
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 title claims description 29
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 14
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 title claims description 6
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 claims description 158
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 69
- -1 tetraphenylborate Chemical compound 0.000 claims description 64
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 59
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 claims description 43
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 42
- 125000000687 hydroquinonyl group Chemical group C1(O)=C(C=C(O)C=C1)* 0.000 claims description 27
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 27
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 claims description 20
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 claims description 20
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 20
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 claims description 18
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 claims description 17
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 16
- 230000032683 aging Effects 0.000 claims description 15
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 15
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 14
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 14
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 12
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 11
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims description 11
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 10
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 claims description 10
- 125000005228 aryl sulfonate group Chemical group 0.000 claims description 10
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims description 10
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims description 10
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 claims description 10
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 9
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 9
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 claims description 9
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 claims description 9
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 claims description 9
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 claims description 8
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 claims description 7
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 7
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 7
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 claims description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 claims description 2
- 229940080296 2-naphthalenesulfonate Drugs 0.000 claims 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M naphthalene-2-sulfonate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)[O-])=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 219
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 78
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 68
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 description 67
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 38
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 35
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 32
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 32
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 30
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 description 28
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 27
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 27
- AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzoquinone Chemical compound O=C1C=CC(=O)C=C1 AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 26
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- OIIMUKXVVLRCAF-UHFFFAOYSA-N 10-(4,5-dimethoxy-2-methyl-3,6-dioxocyclohexa-1,4-dien-1-yl)decyl-triphenylphosphanium Chemical compound O=C1C(OC)=C(OC)C(=O)C(CCCCCCCCCC[P+](C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1C OIIMUKXVVLRCAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 22
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 22
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 20
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 20
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 19
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 19
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 19
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 19
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 17
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 17
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 17
- KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 1-Octanol Chemical compound CCCCCCCCO KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 16
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 16
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 15
- BKRKYEFQSANYGA-UHFFFAOYSA-N bromo-methyl-triphenyl-$l^{5}-phosphane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(Br)(C=1C=CC=CC=1)(C)C1=CC=CC=C1 BKRKYEFQSANYGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 13
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 13
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 13
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 12
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 12
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 12
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 12
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 12
- 230000004044 response Effects 0.000 description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Natural products CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 11
- 230000035508 accumulation Effects 0.000 description 11
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 11
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 11
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 11
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 11
- QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N Hydroquinone Chemical compound OC1=CC=C(O)C=C1 QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 10
- 230000008859 change Effects 0.000 description 10
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000524 Thiobarbituric Acid Reactive Substance Substances 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 9
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 9
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 9
- 230000003859 lipid peroxidation Effects 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 9
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 9
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 9
- ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-N Adenosine triphosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 8
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 8
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 8
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 8
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 8
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 8
- 210000001700 mitochondrial membrane Anatomy 0.000 description 8
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 8
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 8
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 8
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 8
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 7
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 7
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 7
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 7
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 7
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 7
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 7
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- 230000001292 preischemic effect Effects 0.000 description 7
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 7
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 7
- QNTNKSLOFHEFPK-UPTCCGCDSA-N ubiquinol-10 Chemical group COC1=C(O)C(C)=C(C\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CCC=C(C)C)C(O)=C1OC QNTNKSLOFHEFPK-UPTCCGCDSA-N 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 6
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 6
- 230000004217 heart function Effects 0.000 description 6
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 6
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 6
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 6
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 6
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- UIXPTCZPFCVOQF-UHFFFAOYSA-N ubiquinone-0 Chemical compound COC1=C(OC)C(=O)C(C)=CC1=O UIXPTCZPFCVOQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SIRZPOBKMRMKDI-UHFFFAOYSA-O 10-(2,5-dihydroxy-3,4-dimethoxy-6-methylphenyl)decyl-triphenylphosphanium Chemical compound OC1=C(OC)C(OC)=C(O)C(C)=C1CCCCCCCCCC[P+](C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 SIRZPOBKMRMKDI-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 5
- BMZRVOVNUMQTIN-UHFFFAOYSA-N Carbonyl Cyanide para-Trifluoromethoxyphenylhydrazone Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=C(NN=C(C#N)C#N)C=C1 BMZRVOVNUMQTIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 5
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 5
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 5
- 235000017471 coenzyme Q10 Nutrition 0.000 description 5
- ACTIUHUUMQJHFO-UPTCCGCDSA-N coenzyme Q10 Chemical compound COC1=C(OC)C(=O)C(C\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CCC=C(C)C)=C(C)C1=O ACTIUHUUMQJHFO-UPTCCGCDSA-N 0.000 description 5
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 5
- 230000035487 diastolic blood pressure Effects 0.000 description 5
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 5
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 5
- JGPMMRGNQUBGND-UHFFFAOYSA-N idebenone Chemical compound COC1=C(OC)C(=O)C(CCCCCCCCCCO)=C(C)C1=O JGPMMRGNQUBGND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960004135 idebenone Drugs 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 5
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 5
- 230000035806 respiratory chain Effects 0.000 description 5
- 229940080817 rotenone Drugs 0.000 description 5
- JUVIOZPCNVVQFO-UHFFFAOYSA-N rotenone Natural products O1C2=C3CC(C(C)=C)OC3=CC=C2C(=O)C2C1COC1=C2C=C(OC)C(OC)=C1 JUVIOZPCNVVQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 5
- KNGSUKZGWKUMRK-UHFFFAOYSA-N 2-(5-hydroxypentyl)-5,6-dimethoxy-3-methylcyclohexa-2,5-diene-1,4-dione Chemical compound COC1=C(OC)C(=O)C(CCCCCO)=C(C)C1=O KNGSUKZGWKUMRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XTSZHRPJQZDCMD-UHFFFAOYSA-M 3-(4,5-dimethoxy-2-methyl-3,6-dioxocyclohexa-1,4-dien-1-yl)propyl-triphenylphosphanium;methanesulfonate Chemical compound CS([O-])(=O)=O.O=C1C(OC)=C(OC)C(=O)C(CCC[P+](C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1C XTSZHRPJQZDCMD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- ZHILCIFIPPOJQK-UHFFFAOYSA-M 5-(4,5-dimethoxy-2-methyl-3,6-dioxocyclohexa-1,4-dien-1-yl)pentyl-triphenylphosphanium;iodide Chemical compound [I-].O=C1C(OC)=C(OC)C(=O)C(CCCCC[P+](C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1C ZHILCIFIPPOJQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 description 4
- 208000024412 Friedreich ataxia Diseases 0.000 description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 4
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 description 4
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 4
- 150000003842 bromide salts Chemical class 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 4
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 4
- 239000011162 core material Substances 0.000 description 4
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N m-cresol Chemical compound CC1=CC=CC(O)=C1 RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 4
- 125000004151 quinonyl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000004202 respiratory function Effects 0.000 description 4
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 4
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 4
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- OIWAVVSMXFIBCD-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetramethoxy-5-methylbenzene Chemical compound COC1=CC(C)=C(OC)C(OC)=C1OC OIWAVVSMXFIBCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000005208 1,4-dihydroxybenzenes Chemical class 0.000 description 3
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- OAWZGTYNTYQUKP-UHFFFAOYSA-N 2-(5-hydroxypentyl)-5,6-dimethoxy-3-methylbenzene-1,4-diol Chemical compound COC1=C(O)C(C)=C(CCCCCO)C(O)=C1OC OAWZGTYNTYQUKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- 229910021577 Iron(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- WSMYVTOQOOLQHP-UHFFFAOYSA-N Malondialdehyde Chemical compound O=CCC=O WSMYVTOQOOLQHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 3
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 3
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 3
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 3
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 3
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 3
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 3
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- 239000012154 double-distilled water Substances 0.000 description 3
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- NMCUIPGRVMDVDB-UHFFFAOYSA-L iron dichloride Chemical compound Cl[Fe]Cl NMCUIPGRVMDVDB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000005367 kimax Substances 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 210000002311 liver mitochondria Anatomy 0.000 description 3
- 229940118019 malondialdehyde Drugs 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004898 mitochondrial function Effects 0.000 description 3
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N nitrate group Chemical group [N+](=O)([O-])[O-] NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 3
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 3
- 239000003642 reactive oxygen metabolite Substances 0.000 description 3
- 238000004064 recycling Methods 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 3
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 3
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 3
- DSBZYDDWLLIJJS-UHFFFAOYSA-N ubiquinol-0 Chemical compound COC1=C(O)C=C(C)C(O)=C1OC DSBZYDDWLLIJJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JFCZURWVXRQGGW-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetramethoxy-5-methyl-6-prop-2-enylbenzene Chemical compound COC1=C(C)C(CC=C)=C(OC)C(OC)=C1OC JFCZURWVXRQGGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000000215 1-octanols Chemical class 0.000 description 2
- GHBDUYFAHXXHFY-UHFFFAOYSA-M 15-(4,5-dimethoxy-2-methyl-3,6-dioxocyclohexa-1,4-dien-1-yl)pentadecyl-triphenylphosphanium;bromide Chemical compound [Br-].O=C1C(OC)=C(OC)C(=O)C(CCCCCCCCCCCCCCC[P+](C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1C GHBDUYFAHXXHFY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UGAGPNKCDRTDHP-UHFFFAOYSA-N 16-hydroxyhexadecanoic acid Chemical compound OCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O UGAGPNKCDRTDHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LNWDQQCTGYXRNP-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethoxy-5-methyl-6-(oxan-2-yl)-4-(oxan-2-yloxy)phenol Chemical compound CC=1C(OC2OCCCC2)=C(OC)C(OC)=C(O)C=1C1CCCCO1 LNWDQQCTGYXRNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEYVSIPRUUTYIT-UHFFFAOYSA-N 2-(15-hydroxypentadecyl)-5,6-dimethoxy-3-methylcyclohexa-2,5-diene-1,4-dione Chemical compound COC1=C(OC)C(=O)C(CCCCCCCCCCCCCCCO)=C(C)C1=O VEYVSIPRUUTYIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PRUXSCRLMUDEME-UHFFFAOYSA-N 2-[4-acetyloxy-5-(5-acetyloxypentyl)-2,3-dimethoxy-6-methylphenyl]acetic acid Chemical compound CC1=C(C(=C(C(=C1CC(=O)O)OC)OC)OC(=O)C)CCCCCOC(=O)C PRUXSCRLMUDEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEFSGDBDAPCUTO-UHFFFAOYSA-N 3-(2,3,4,5-tetramethoxy-6-methylphenyl)propan-1-ol Chemical compound COC1=C(C)C(CCCO)=C(OC)C(OC)=C1OC VEFSGDBDAPCUTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HYRKBPFVAPXSNI-UHFFFAOYSA-N 3-(2,3,4,5-tetramethoxy-6-methylphenyl)propyl methanesulfonate Chemical compound COC1=C(C)C(CCCOS(C)(=O)=O)=C(OC)C(OC)=C1OC HYRKBPFVAPXSNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 6-phosphonohexylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CCCCCCP(O)(O)=O WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010152 Bonferroni least significant difference Methods 0.000 description 2
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 2
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 2
- SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N Hexa-Ac-myo-Inositol Natural products CC(=O)OC1C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C1OC(C)=O SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N Lactic Acid Natural products CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 2
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000013009 Pyruvate Kinase Human genes 0.000 description 2
- 108020005115 Pyruvate Kinase Proteins 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 2
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 2
- 239000008366 buffered solution Substances 0.000 description 2
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 2
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 2
- 230000009918 complex formation Effects 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- OSVXSBDYLRYLIG-UHFFFAOYSA-N dioxidochlorine(.) Chemical compound O=Cl=O OSVXSBDYLRYLIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910001882 dioxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- WJJMNDUMQPNECX-UHFFFAOYSA-N dipicolinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(C(O)=O)=N1 WJJMNDUMQPNECX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Natural products OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 2
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 2
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 description 2
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 2
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 2
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 229930029653 phosphoenolpyruvate Natural products 0.000 description 2
- DTBNBXWJWCWCIK-UHFFFAOYSA-N phosphoenolpyruvic acid Chemical compound OC(=O)C(=C)OP(O)(O)=O DTBNBXWJWCWCIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 238000010149 post-hoc-test Methods 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 2
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 2
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N taurine Chemical compound NCCS(O)(=O)=O XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBUJTLFAKPLFCF-UHFFFAOYSA-M triphenyl-[3-(2,3,4,5-tetramethoxy-6-methylphenyl)propyl]phosphanium;iodide Chemical compound [I-].COC1=C(OC)C(OC)=C(C)C(CCC[P+](C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1OC VBUJTLFAKPLFCF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-O triphenylphosphanium Chemical compound C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 150000003712 vitamin E derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 229920003067 (meth)acrylic acid ester copolymer Polymers 0.000 description 1
- KVJHGPAAOUGYJX-UHFFFAOYSA-N 1,1,3,3-tetraethoxypropane Chemical compound CCOC(OCC)CC(OCC)OCC KVJHGPAAOUGYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKZQVSIABNMNFL-UHFFFAOYSA-N 1,4-Benzenediol, 2-(10-hydroxydecyl)-5,6-dimethoxy-3-methyl- Chemical compound COC1=C(O)C(C)=C(CCCCCCCCCCO)C(O)=C1OC NKZQVSIABNMNFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPMXVYGZUOSRAN-UHFFFAOYSA-N 10-(2,5-dihydroxy-3,4-dimethoxy-6-methylphenyl)decyl-triphenylphosphanium;methanesulfonate Chemical class CS([O-])(=O)=O.OC1=C(OC)C(OC)=C(O)C(C)=C1CCCCCCCCCC[P+](C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 WPMXVYGZUOSRAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHBKPLJNTJVUPP-UHFFFAOYSA-N 2-(5-iodopentyl)-5,6-dimethoxy-3-methylcyclohexa-2,5-diene-1,4-dione Chemical compound COC1=C(OC)C(=O)C(CCCCCI)=C(C)C1=O XHBKPLJNTJVUPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVBUGGBMJDPOST-UHFFFAOYSA-N 2-thiobarbituric acid Chemical compound O=C1CC(=O)NC(=S)N1 RVBUGGBMJDPOST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJSMMRLMQNSMGI-UHFFFAOYSA-N 3-(4,5-dimethoxy-2-methyl-3,6-dioxocyclohexa-1,4-dien-1-yl)propyl-triphenylphosphanium Chemical compound O=C1C(OC)=C(OC)C(=O)C(CCC[P+](C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1C IJSMMRLMQNSMGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004679 31P NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- YAHNGQUMMQTURC-UHFFFAOYSA-N 5-(2,5-dihydroxy-3,4-dimethoxy-6-methylphenyl)pentyl-triphenylphosphanium;iodide Chemical compound [I-].OC1=C(OC)C(OC)=C(O)C(C)=C1CCCCC[P+](C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YAHNGQUMMQTURC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWHRFHQRVDUPIK-UHFFFAOYSA-N 50867-57-7 Chemical compound CC(=C)C(O)=O.CC(=C)C(O)=O RWHRFHQRVDUPIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMKGKYQBASDDJB-UHFFFAOYSA-N 9$l^{2}-borabicyclo[3.3.1]nonane Chemical compound C1CCC2CCCC1[B]2 AMKGKYQBASDDJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101710134784 Agnoprotein Proteins 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 235000017060 Arachis glabrata Nutrition 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 235000010777 Arachis hypogaea Nutrition 0.000 description 1
- 235000018262 Arachis monticola Nutrition 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N Betaine Natural products C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 1
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 1
- XMWRBQBLMFGWIX-UHFFFAOYSA-N C60 fullerene Chemical class C12=C3C(C4=C56)=C7C8=C5C5=C9C%10=C6C6=C4C1=C1C4=C6C6=C%10C%10=C9C9=C%11C5=C8C5=C8C7=C3C3=C7C2=C1C1=C2C4=C6C4=C%10C6=C9C9=C%11C5=C5C8=C3C3=C7C1=C1C2=C4C6=C2C9=C5C3=C12 XMWRBQBLMFGWIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004155 Chlorine dioxide Substances 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N D-ribofuranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 244000043261 Hevea brasiliensis Species 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M Methanesulfonate Chemical compound CS([O-])(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010052641 Mitochondrial DNA mutation Diseases 0.000 description 1
- 102000006404 Mitochondrial Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010058682 Mitochondrial Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000013379 Mitochondrial Proton-Translocating ATPases Human genes 0.000 description 1
- 108010026155 Mitochondrial Proton-Translocating ATPases Proteins 0.000 description 1
- KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N N,N,N',N'-tetramethylethylenediamine Chemical compound CN(C)CCN(C)C KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-O N,N,N-trimethylglycinium Chemical compound C[N+](C)(C)CC(O)=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 101100030361 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) pph-3 gene Proteins 0.000 description 1
- 240000007817 Olea europaea Species 0.000 description 1
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920005439 Perspex® Polymers 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 206010036590 Premature baby Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N Ribose Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N 0.000 description 1
- 244000000231 Sesamum indicum Species 0.000 description 1
- 235000003434 Sesamum indicum Nutrition 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- WYHIICXRPHEJKI-UHFFFAOYSA-N Trientine hydrochloride Chemical class Cl.Cl.NCCNCCNCCN WYHIICXRPHEJKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 231100000460 acute oral toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 229940045714 alkyl sulfonate alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N alpha-D-Furanose-Ribose Natural products OCC1OC(O)C(O)C1O HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N arabinose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 1
- 229940000489 arsenate Drugs 0.000 description 1
- 125000003289 ascorbyl group Chemical class [H]O[C@@]([H])(C([H])([H])O*)[C@@]1([H])OC(=O)C(O*)=C1O* 0.000 description 1
- 150000001509 aspartic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000003385 bacteriostatic effect Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229960004217 benzyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 1
- 230000002715 bioenergetic effect Effects 0.000 description 1
- OHJMTUPIZMNBFR-UHFFFAOYSA-N biuret Chemical compound NC(=O)NC(N)=O OHJMTUPIZMNBFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 229940006460 bromide ion Drugs 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- ULYOSDPWVUUBLE-UHFFFAOYSA-N bromomethane;ethaneperoxoic acid Chemical compound BrC.CC(=O)OO ULYOSDPWVUUBLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 1
- 229940043253 butylated hydroxyanisole Drugs 0.000 description 1
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 230000005779 cell damage Effects 0.000 description 1
- 208000037887 cell injury Diseases 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P ceric ammonium nitrate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[Ce+4].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P 0.000 description 1
- 235000019398 chlorine dioxide Nutrition 0.000 description 1
- LFHISGNCFUNFFM-UHFFFAOYSA-N chloropicrin Chemical compound [O-][N+](=O)C(Cl)(Cl)Cl LFHISGNCFUNFFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019416 cholic acid Nutrition 0.000 description 1
- BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N cholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007012 clinical effect Effects 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000002485 combustion reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007799 cork Substances 0.000 description 1
- 210000003748 coronary sinus Anatomy 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000001085 differential centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 230000037149 energy metabolism Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- DANUORFCFTYTSZ-UHFFFAOYSA-N epinigericin Natural products O1C2(C(CC(C)(O2)C2OC(C)(CC2)C2C(CC(O2)C2C(CC(C)C(O)(CO)O2)C)C)C)C(C)C(OC)CC1CC1CCC(C)C(C(C)C(O)=O)O1 DANUORFCFTYTSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical class CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 238000013213 extrapolation Methods 0.000 description 1
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 1
- 229960005191 ferric oxide Drugs 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 229910003472 fullerene Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 230000001408 fungistatic effect Effects 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 230000030136 gastric emptying Effects 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005150 glycerol Drugs 0.000 description 1
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 1
- 229960004275 glycolic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- BCQZXOMGPXTTIC-UHFFFAOYSA-N halothane Chemical compound FC(F)(F)C(Cl)Br BCQZXOMGPXTTIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003132 halothane Drugs 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPRLSGONYQIRFK-UHFFFAOYSA-N hydron Chemical compound [H+] GPRLSGONYQIRFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002433 hydrophilic molecules Chemical class 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- QWPPOHNGKGFGJK-UHFFFAOYSA-N hypochlorous acid Chemical compound ClO QWPPOHNGKGFGJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 210000005061 intracellular organelle Anatomy 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M iodide Chemical compound [I-] XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940006461 iodide ion Drugs 0.000 description 1
- 150000004694 iodide salts Chemical group 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 239000002563 ionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 208000012947 ischemia reperfusion injury Diseases 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 1
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 1
- 238000003760 magnetic stirring Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006263 metalation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N methanone Chemical compound O=[14CH2] WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- QCAWEPFNJXQPAN-UHFFFAOYSA-N methoxyfenozide Chemical compound COC1=CC=CC(C(=O)NN(C(=O)C=2C=C(C)C=C(C)C=2)C(C)(C)C)=C1C QCAWEPFNJXQPAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- AZFQCTBZOPUVOW-UHFFFAOYSA-N methyl(triphenyl)phosphanium Chemical compound C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(C)C1=CC=CC=C1 AZFQCTBZOPUVOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 230000006676 mitochondrial damage Effects 0.000 description 1
- GVZFUVXPTPGOQT-UHFFFAOYSA-M mitoq Chemical class CS([O-])(=O)=O.O=C1C(OC)=C(OC)C(=O)C(CCCCCCCCCC[P+](C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1C GVZFUVXPTPGOQT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- MXHTZQSKTCCMFG-UHFFFAOYSA-N n,n-dibenzyl-1-phenylmethanamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(CC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 MXHTZQSKTCCMFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003052 natural elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229920001194 natural rubber Polymers 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- DANUORFCFTYTSZ-BIBFWWMMSA-N nigericin Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]([C@H]([C@]2([C@@H](C[C@](C)(O2)C2O[C@@](C)(CC2)C2[C@H](CC(O2)[C@@H]2[C@H](C[C@@H](C)[C@](O)(CO)O2)C)C)C)O1)C)OC)[C@H]1CC[C@H](C)C([C@@H](C)C(O)=O)O1 DANUORFCFTYTSZ-BIBFWWMMSA-N 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000010943 off-gassing Methods 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 1
- 235000020232 peanut Nutrition 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M perchlorate Inorganic materials [O-]Cl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-O phosphonium Chemical compound [PH4+] XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229940100467 polyvinyl acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 238000011533 pre-incubation Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N propane-1-sulfonic acid Chemical compound CCCS(O)(=O)=O KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000005086 pumping Methods 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- NPCOQXAVBJJZBQ-UHFFFAOYSA-N reduced coenzyme Q9 Natural products COC1=C(O)C(C)=C(CC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C)C(O)=C1OC NPCOQXAVBJJZBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000000611 regression analysis Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 238000001223 reverse osmosis Methods 0.000 description 1
- 238000003345 scintillation counting Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 229920000260 silastic Polymers 0.000 description 1
- HELHAJAZNSDZJO-OLXYHTOASA-L sodium L-tartrate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O HELHAJAZNSDZJO-OLXYHTOASA-L 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001433 sodium tartrate Substances 0.000 description 1
- 229960002167 sodium tartrate Drugs 0.000 description 1
- 235000011004 sodium tartrates Nutrition 0.000 description 1
- KKVTYAVXTDIPAP-UHFFFAOYSA-M sodium;methanesulfonate Chemical compound [Na+].CS([O-])(=O)=O KKVTYAVXTDIPAP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 229920003051 synthetic elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000012353 t test Methods 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960003080 taurine Drugs 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000008181 tonicity modifier Substances 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940040064 ubiquinol Drugs 0.000 description 1
- 125000001655 ubiquinone group Chemical group 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/54—Quaternary phosphonium compounds
- C07F9/5442—Aromatic phosphonium compounds (P-C aromatic linkage)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/54—Quaternary phosphonium compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/42—Phosphorus; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
- A61K47/543—Lipids, e.g. triglycerides; Polyamines, e.g. spermine or spermidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
- A61K47/543—Lipids, e.g. triglycerides; Polyamines, e.g. spermine or spermidine
- A61K47/544—Phospholipids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/06—Free radical scavengers or antioxidants
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Anti-Oxidant Or Stabilizer Compositions (AREA)
- Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
Description
OPPFINNELSENS OMRÅDE
Foreliggende oppfinnelse angår amfifile antioksidantforbindelser som har en lipofil kationisk gruppe og syntese, formulering og fysisk/kjemiske egenskaper av slike forbindelser som favoriserer anvendelse av dem som for eksempel farmasøytika.
BAKGRUNN
Oksidativt stress bidrar til flere humane degenerative sykdommer assosiert med aldring, slik som Parkinsons sykdom og Alzheimers sykdom, så vel som Huntingtons chorea og Friedreichs ataksi, og uspesifikk skade som akkumulerer
med aldring. Det bidrar også til inflammasjon og iskemisk-reperfusjon vevsskade i slag og hjerteanfall og også i løpet av organtransplantasjon og kirurgi. For å forebygge skaden forårsaket av oksidativt stress er flere antioksidantterapier utviklet. De fleste av disse er imidlertid ikke målsøkende i celler og er derfor mindre enn optimalt effektive. Videre har mange slike antioksidanter ugunstige fysisk/kjemiske egenskaper som for eksempel begrenser deres biotilgjengelighet og deres evne til å penetrere målorganet for å utøve en terapeutisk effekt.
Mitokondrier er intracellulære organeller ansvarlige for energimetabolisme.
Følgelig er mitokondriene defekter ødeleggende, spesielt for nevralt- og muskelvev som har høye energikrav. De er også hovedkilden for frie radikaler og reaktive oksygenmetabolitter som forårsaker oksidativt stress i de fleste celler. Derfor tror søkerne at levering av antioksidanter selektivt til mitokondrier vil være mer effektivt enn anvendelse av ikke-målsøkende antioksidanter. Følgelig er foreliggende oppfinnelse rettet mot tilveiebringelse av antioksidanter som kan være målsøkende til mitokondrier.
Lipofile kationer kan akkumuleres i mitokondriematriksen pga. deres
positive ladning (Rottenberg, 1979 Methods Enzymol 55, 547. Chen, 1988 Ann Rev Cell Biol 4, 155). Slike ioner blir akkumulert gitt at de er tilstrekkelig lipofile til å screene den positive ladningen eller delokalisere den over et stort overflateareal, også forutsatt at det ikke er noen aktiv effluksbane og kationet ikke blir metabolisert eller er umiddelbart toksisk for en celle.
Fokuset ifølge foreliggende oppfinnelse er derfor på en tilnærmingsmåte der det er mulig å anvende evnen mitokondrier har til å konsentrere spesifikke lipofile kationer til å ta opp bundne antioksidanter, for å styre antioksidanten til hovedkilden for frie radikaler og reaktive oksygenmetabolitter som forårsaker oksidativt stress.
Eksempler på antioksidantforbindelser som har god antioksidantaktivitet in vivo, men oppviser dårlig antioksidantfunksjonalitet med hensyn til målkompartementet in vivo omfatter koenzym Q (CoQ) og Idebenon. Begge disse forbindelsene har lav biotilgjengelighet og må administreres ved veldig høye doserater for å være effektive og har derfor lav terapeutisk effektivitet med henvisning til doseraten administrert.
Vi tror, uten ønske om å være bundet av noen teori, at for en antioksidantforbindelse er aktivitet in vitro eller ex vivo (som for eksempel antioksidantaktivitet eller mitokondrien akkumulering) på ingen måte den eneste determinanten for antioksidantfunksjonalitet og/eller effektivitet in vivo (slik som for eksempel terapeutisk effektivitet). Selv om det er riktig at en antioksidantforbindelse må oppvise en egnet antioksidantaktivitet in vitro eller ex wVofor å være anvendelig som en mitokondrien målsøkende antioksidantforbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse, må den mitokondriene målsøkende antioksidantforbindelsen oppvise andre ønskelige fysisk/kjemiske egenskaper, slik som for eksempel passende biotilgjengelighet, egnet lokalisering eller distribusjon i målmitokondriene og/eller egnet stabilitet, for å være effektiv in vivo.
Vi tror, uten ønske om å være bundet av noen teori, at de mitokondriene målsøkende antioksidantforbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse oppviser fordelaktig antioksidantfunksjonalitet, omfattende biotilgjengelighet og/eller mitokondrien målsøking og akkumulering in vivo i hvert fall delvis i kraft av deres fysisk/kjemiske egenskaper, slik som for eksempel deres amfifilitet, deres fysiske struktur og/eller dimensjoner, og/eller lav til moderat hydrofobisitet og/eller partisjonskoeffisient. Slike forbindelser er derved terapeutisk effektive ved lave doserater sammenlignet med andre antioksidantforbindelser.
I US patent nr. 6331532 med henvisning til eksempler på forbindelsene mitokinol og mitokinon (samlet henvist til her som mitokinon/mitokinol) er det beskrevet prospekt av mitokondrien målsøking av en antioksidantgruppe basert på et lipofilt kation koblet kovalent til antioksidantgruppen. Den eksemplifiserte forbindelsen deri (til tross for generalisering av brolengden) er forbindelsen mitokinon med formelen
med en karbonbrolengde på 10 (dvs. C10-sammenhengende). Dens reduserte form, mitokinol, er også Cio-sammenhengende.
Mitokinon/mitokinol, til tross for fortreffelighet i antioksidantaktivitet og målstyring og akkumulering i mitokondrier in vitro og in vivo, har vi funnet å være noe ustabil som bromidsalt. Vi har også funnet at de fysiokjemiske egenskapene til mitokinon/mitokinol som beskrevet i US patent nr. 6.331.532 er mindre passende for farmasøytisk formulering, for eksempel der administrering skal være oral eller parenteral og/eller der det er målstyring av forbindelsen til mitokondrier i vev av indre organer (for eksempel hjerne, hjerte, lever eller andre organer).
Eksempler på forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse er egnet for farmasøytisk formulering. De kan være i en form forskjellig fra en krystallinsk og/eller fast form, men er mottakelige for dannelse av en fast form ved blanding med andre agenser som for eksempel bærere, hjelpestoffer, kompleksdannere eller andre additiver og lignende, slik som for eksempel cyklodekstriner. Fordelaktig er slike midler farmasøytisk akseptable.
Vi ønsker å gi eksempler på amfifile mitokondriene målsøkende antioksidantforbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse med deres positive ladning i assosiering med et egnet anion for derved å tilveiebringe forbindelsen som en generell nøytralisert saltform, omfattende faste eller krystallinske produkter. I slike saltformer har vi imidlertid funnet at visse saltdannende anioner er best å unngå ettersom de oppviser reaktivitet mot antioksidantforbindelsen, for eksempel mot antioksidantgruppen, bindingsgruppen eller den lipofile kationiske gruppen, og/eller kan føre til kutting på eller av antioksidantgruppen. Andre saltdannende anioner blir betraktet som uønskede farmasøytisk. For eksempel blir nitratgrupper generelt betraktet å være upassende av farmasøytiske selskaper ved å være farmasøytisk eller miljømessig uakseptable, mens vi finner et hydrogenbromid mye anvendt i saltdannelse av slike forbindelser å ha nukleofile egenskaper som kan føre til en reaktivitet mot antioksidantgruppen, for eksempel en kutting av en metylgruppe fra antioksidantgruppen til forbindelsen med generell formel (II) her, og/eller noe total reduksjon i stabilitet av den totale forbindelsen. Vi har for eksempel bestemt at bromidsaltet av mitokinon er noe ustabilt.
Vi tror derfor at saltformer, omfattende saltformer som en flytende, fast eller krystallinsk form, av mitokondriene målsøkende antioksidanter er best assosiert med et anion eller lignende gruppe som ikke er nukleofilt, og/eller én som ikke oppviser reaktivitet mot noen av gruppene omfattende antioksidantforbindelsen eller komplekset. Det er også fordelaktig at anionet er farmasøytisk akseptabelt.
FORMÅL MED OPPFINNELSEN
Det er følgelig et formål med foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe farmasøytisk akseptable amfifile antioksidantforbindelser og sammensetninger, doseringsformer og fremgangsmåter basert på nevnte forbindelser som for eksempel er anvendelige ved behandling av sykdommer eller tilstander assosiert med oksidativt stress, eller å utstyre det offentlige med et anvendelig valg.
OPPSUMMERING AV OPPFINNELSEN
Oppfinnelsen er rettet mot antioksidantforbindelser som definert i kravene.
I et første aspekt består foreliggende oppfinnelse i en forbindelse omfattende en lipofil kationisk gruppe bundet ved en bindingsgruppe til en antioksidantgruppe, og et anionisk komplement for nevnte kationiske gruppe, der den kationiske substansen kan målstyre antioksidantsubstansen mitokondrielt, og saltformen er kjemisk stabil og/eller det anioniske komplementet oppviser ikke reaktivitet mot antioksidantgruppen, den kationiske gruppen eller bindingsgruppen.
I én utførelsesform er antioksidantgruppen et kinon eller et kinol.
I én utførelsesform er den lipofile kationiske gruppen et substituert eller et usubstituert trifenylfosfoniumkation.
I én utførelsesform omfatter oppfinnelsen en kjemisk stabil antioksidantforbindelse omfattende: en lipofil kationisk gruppe bundet med en bindingsgruppe til en antioksidantgruppe; og et anionisk komplement for nevnte kationiske gruppe, hvor den kationiske gruppen kan målstyre antioksidantgruppen mitokondrielt, hvor antioksidantforbindelsen er en forbindelse med formel I:
eller dets kinolform, hvor R1fR2og R3er like eller forskjellige og er valgt fra Citil C5alkyl og H, og hvor n er et tall fra 2 til 20 og hvor Z er et anion som ikke utviser reaktivitet overfor antioksidantgruppen, den kationiske gruppen eller bindingsgruppen og er valgt fra et alkylsulfonat, et arylsulfonat, trifluormetansulfonat, tetrafenylborat, tetrafluorborat, heksafluorantimonat, heksafluorarsenat og heksafluorfosfat.
Foreliggende oppfinnelse omfatter videre en forbindelse ifølge krav 1, med formel:
og/eller dets kinolform, hvor Z er et anion som ikke utviser reaktivitet overfor antioksidantforbindelsen og som er valgt fra et alkylsulfonat, et arylsulfonat, trifluormetansulfonat, tetrafenylborat, tetrafluorborat, heksafluorantimonat, heksafluorarsenat og heksafluorfosfat.
Foreliggende oppfinnelse omfatter videre en forbindelse ifølge krav 1, med formelen:
og/eller dets kinolform.
Fortrinnsvis blir Z valgt fra gruppen bestående av alkyl- eller arylsulfonater. Fortrinnsvis er hver C i (C)n-broen mettet.
Foreliggende oppfinnelse omfatter videre farmasøytisk sammensetning, omfattende: en kjemisk stabil antioksidantforbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-6; og en bærer eller eksipient.
I et annet aspekt tilveiebringer oppfinnelsen en farmasøytisk sammensetning som omfatter eller inkluderer en forbindelse omfattende en lipofil kationisk gruppe bundet ved en bindingsgruppe til en antioksidantgruppe, og et anionisk komplement for nevnte kationiske gruppe, der den kationiske substansen kan målstyre antioksidantsubstansen mitokondrielt, og saltformen er kjemisk stabil og/eller det anioniske komplementet oppviser ikke reaktivitet mot antioksidantgruppen, den kationiske gruppen eller bindingsgruppen. I én utførelsesform er antioksidantgruppen et kinon eller et kinol.
I en videre utførelsesform omfatter sammensetningen en forbindelse med formel II og/eller dens kinolform, der Z er et ikke-nukleofilt anion og der sammensetningen omfatter cyklodekstrin.
I ulike eksempler er molforholdet mellom forbindelse og cyklodekstrin fra ca. 10:1 til ca. 1:10, fra ca. 5:1 til ca. 1:5, fra ca. 4:1 til ca. 1:4, fra ca. 2:1 til ca. 1:2 eller ca. 1:1, for eksempel er molforholdet mellom forbindelse og cyklodekstrin ca. 1:2.
Mer foretrukket omfatter sammensetningen en forbindelse med formel
der cyklodekstrin er p-cyklodekstrin, mer foretrukket er molforholdet mellom forbindelse og cyklodekstrin ca. 1:2.
I én utførelsesform blir den farmasøytiske sammensetningen formulert for oral administrering.
I en videre utførelsesform blir den farmasøytiske sammensetningen formulert for parenteral administrering.
I et videre aspekt tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en doseringsenhet som omfatter eller inkluderer en forbindelse omfattende en lipofil kationisk gruppe bundet ved en bindingsgruppe til en antioksidantgruppe, og et anionisk komplement for nevnte kationiske gruppe, der den kationiske substansen kan målstyre antioksidantsubstansen mitokondrielt, og saltformen er kjemisk stabil og/eller det anioniske komplementet oppviser ikke reaktivitet mot antioksidantgruppen, den kationiske gruppen eller bindingsgruppen, sammen med hvilket som helst farmasøytisk akseptabelt fortynningsmiddel og/eller bærer og/eller hjelpestoff.
I én utførelsesform er antioksidantgruppen et kinon eller et kinol.
I én utførelsesform er den lipofile kationiske gruppen et substituert eller et usubstituert trifenylfosfoniumkation.
I en videre utførelsesform omfatter doseringsenheten en forbindelse med formel II og/eller dens kinolform, der Z er et ikke-nukleofilt anion og der sammensetningen omfatter cyklodekstrin.
I ulike eksempler er molforholdet mellom forbindelse og cyklodekstrin fra ca. 10:1 til ca. 1:10, fra ca. 5:1 til ca. 1:5, fra ca. 4:1 til ca. 1:4, fra ca. 2:1 til ca. 1:2 eller ca. 1:1, for eksempel er molforholdet mellom forbindelse og cyklodekstrin ca. 1:2.
Mer foretrukket omfatter doseringsenheten en forbindelse med formel
der cyklodekstrin er p-cyklodekstrin, mer foretrukket er molforholdet mellom forbindelse og cyklodekstrin ca. 1:2.
I én utførelsesform er doseringsenheten egnet for oral administrering.
I en videre utførelsesform er doseringsenheten egnet for parenteral administrering.
I et videre aspekt tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en forbindelse eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, en sammensetning eller en doseringsform ifølge foreliggende oppfinnelse for anvendelse i profylakse eller behandling av oksidativt stress hos et pattedyr ved administrering av forbindelsen eller saltet derav til nevnte pattedyr.
I én utførelsesform er forbindelsen en forbindelse med formel II eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
I en annen utførelsesform er nevnte administrering på den første dagen i en dose på ca. 1,02 omtrent 2,0 ganger den daglige vedlikeholdsdosen, fulgt av administrering av forbindelsen eller saltet derav ved den daglige vedlikeholdsdosen de påfølgende dagene.
Fortrinnsvis er saltet det av metansulfonatet og forbindelsen blir kombinert med cyklodekstrin.
Mer foretrukket har forbindelsen formel
Fortrinnsvis er cyklodekstrin p-cyklodekstrin, mer foretrukket er molforholdet mellom forbindelse og cyklodekstrin ca. 1:2.
I et videre aspekt tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en forbindelse eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, en sammensetning eller en doseringsform ifølge foreliggende oppfinnelse for anvendelse i profylakse eller behandling av symptomer for aldring hos et pattedyr ved administrering av forbindelsen eller saltet derav til nevnte pattedyr.
I én utførelsesform er forbindelsen en forbindelse med formel II eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
I en annen utførelsesform er nevnte administrering på den første dagen i en dose på ca. 1,02 omtrent 2,0 ganger den daglige vedlikeholdsdosen, fulgt av administrering av forbindelsen eller saltet derav ved den daglige vedlikeholdsdosen de påfølgende dagene.
Fortrinnsvis er saltet det av metansulfonatet og forbindelsen blir kombinert med cyklodekstrin.
Mer foretrukket har forbindelsen formel
Fortrinnsvis er cyklodekstrin p-cyklodekstrin, mer foretrukket er molforholdet mellom forbindelse og cyklodekstrin ca. 1:2.
I et videre aspekt består foreliggende oppfinnelse i en stabil forbindelse omfattende en lipofil kationisk gruppe bundet ved en bindingsgruppe til en antioksidantgruppe, og et anionisk komplement for nevnte kationiske gruppe, der
den kationiske substansen kan målstyre antioksidantsubstansen mitokondrielt, og
det anioniske komplementet er ikke et halogenion, og det anioniske komplementet er ikke-nukleofilt og/eller
det anioniske komplementet oppviser ikke reaktivitet mot den kationiske gruppen, bindingsgruppen eller antioksidantgruppen.
I én utførelsesform er antioksidantgruppen et kinon eller et kinol.
I én utførelsesform er den lipofile kationiske gruppen et substituert eller et usubstituert trifenylfosfoniumkation.
I én utførelsesform har forbindelsen den generelle formel I
og/eller dens kinolform, der Fm, R2og R3, som kan være like eller forskjellige, blir valgt fra Citil C5alkyl (eventuelt substituerte) grupper eller H, og der n er et helt tall fra ca. 2 til ca. 20 og der Z er et ikke-reaktivt anion.
Fortrinnsvis blir Z valgt fra gruppen bestående av alkyl- eller arylsulfonater eller -nitrater.
Fortrinnsvis er hver C i (C)n-broen mettet.
I en foretrukket utførelsesform har forbindelsen formel
og/eller dens kinolform, der Z er et ikke-nukleofilt anion.
Mer foretrukket har forbindelsen formel
I et annet aspekt tilveiebringer oppfinnelsen en farmasøytisk sammensetning som omfatter eller inkluderer en stabil forbindelse omfattende en kationisk substans som er en lipofil kationisk gruppe bundet ved en bindingsgruppe til en antioksidantgruppe, og et anionisk komplement for nevnte kationiske gruppe, der
den kationiske substansen kan målstyre antioksidantsubstansen mitokondrielt, og
det anioniske komplementet er ikke et halogenion, og
det anioniske komplementet er ikke-nukleofilt og/eller det anioniske komplementet oppviser ikke reaktivitet mot den kationiske gruppen, bindingsgruppen eller antioksidantgruppen.
I én utførelsesform er antioksidantgruppen et kinon eller et kinol.
I én utførelsesform er den lipofile kationiske gruppen et substituert eller et usubstituert trifenylfosfoniumkation.
I én utførelsesform har forbindelsen den generelle formel I
og/eller dens kinolform, der R1fR2og R3, som kan være like eller forskjellige, blir valgt fra C-\til C5alkyl (eventuelt substituerte) grupper eller H, og der n er et helt tall fra ca. 2 til 20 og der Z er et ikke-reaktivt anion.
Fortrinnsvis blir Z valgt fra gruppen bestående av alkyl- eller arylsulfonater eller -nitrater.
Fortrinnsvis er hver C i (C)n-broen mettet.
I en videre utførelsesform har forbindelsen formel
og/eller dens kinolform, der Z er et ikke-nukleofilt anion.
I en videre utførelsesform omfatter sammensetningen en forbindelse med formel II og/eller dens kinolform, der Z er et ikke-nukleofilt anion og der sammensetningen omfatter cyklodekstrin.
I ulike eksempler er molforholdet mellom forbindelse og cyklodekstrin fra ca. 10:1 til ca. 1:10, fra ca. 5:1 til ca. 1:5, fra ca. 4:1 til ca. 1:4, fra ca. 2:1 til ca. 1:2 eller ca. 1:1, for eksempel er molforholdet mellom forbindelse og cyklodekstrin ca. 1:2.
Mer foretrukket omfatter sammensetningen en forbindelse med formel
der cyklodekstrin er p-cyklodekstrin, mer foretrukket er molforholdet mellom forbindelse og cyklodekstrin ca. 1:2.
I én utførelsesform blir den farmasøytiske sammensetningen formulert for oral administrering.
I en videre utførelsesform blir den farmasøytiske sammensetningen formulert for parenteral administrering.
I et videre aspekt består foreliggende oppfinnelse av en doseringsenhet som omfatter eller inkluderer en stabil forbindelse omfattende en lipofil kationisk gruppe bundet ved en bindingsgruppe til en antioksidantgruppe, og et anionisk komplement for nevnte kationiske gruppe, sammen med hvilket som helst farmasøytisk akseptabelt fortynningsmiddel og/eller bærer og/eller hjelpestoff, der
den kationiske substansen kan målstyre antioksidantsubstansen mitokondrielt, og
det anioniske komplementet er ikke et halogenion, og det anioniske komplementet er ikke-nukleofilt, og/eller
det anioniske komplementet oppviser ikke reaktivitet mot den kationiske gruppen, bindingsgruppen eller antioksidantgruppen.
I én utførelsesform er antioksidantgruppen et kinon eller et kinol.
I én utførelsesform er den lipofile kationiske gruppen et substituert eller et usubstituert trifenylfosfoniumkation.
I én utførelsesform har forbindelsen den generelle formel I
og/eller dens kinolform, der Fm, R2og R3, som kan være like eller forskjellige, blir valgt fra Citil C5alkyl (eventuelt substituerte) grupper eller H, og der n er et helt tall fra ca. 2 til 20 og der Z er et ikke-reaktivt anion.
Fortrinnsvis blir Z valgt fra gruppen bestående av alkyl- eller arylsulfonater eller -nitrater.
Fortrinnsvis er hver C i (C)n-broen mettet.
I en videre utførelsesform har forbindelsen formel
og/eller dens kinolform, der Z er et ikke-nukleofilt anion.
I en videre utførelsesform omfatter doseringsenheten en forbindelse med formel II og/eller dens kinolform, der Z er et ikke-nukleofilt anion og der sammensetningen omfatter cyklodekstrin.
I ulike eksempler er molforholdet mellom forbindelse og cyklodekstrin fra ca. 10:1 til ca. 1:10, fra ca. 5:1 til ca. 1:5, fra ca. 4:1 til ca. 1:4, fra ca. 2:1 til ca. 1:2 eller ca. 1:1, for eksempel er molforholdet mellom forbindelse og cyklodekstrin ca. 1:2.
Mer foretrukket omfatter doseringsenheten en forbindelse med formel
der cyklodekstrin er p-cyklodekstrin, mer foretrukket er molforholdet mellom forbindelse og cyklodekstrin ca. 1:2.
I én utførelsesform er doseringsenheten egnet for oral administrering.
I en videre utførelsesform er doseringsenheten egnet for parenteral administrering.
I et videre aspekt består foreliggende oppfinnelse i en doseringsenhet egnet for oral administrering omfattende en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse som en aktiv bestanddel, der forbindelsen er av eller blir formulert som en krystallinsk form og/eller ikke-flytende form.
I et videre aspekt består foreliggende oppfinnelse i en doseringsenhet egnet for parenteral administrering omfattende en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse som en aktiv bestanddel.
I et videre aspekt tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en farmasøytisk sammensetning egnet for behandling av en pasient som ville dra nytte av redusert oksidativt stress eller reduserte symptomer for aldring, som omfatter eller inkluderer en effektiv mengde av en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse i kombinasjon med én eller flere farmasøytisk akseptable bærere, hjelpestoffer eller fortynningsmidler.
I én utførelsesform er forbindelsen en forbindelse med formel I.
I ett eksempel blir forbindelsen komplekser! med cyklodekstrin.
I ulike eksempler er molforholdet mellom forbindelse og cyklodekstrin fra ca. 10:1 til ca. 1:10, fra ca. 5:1 til ca. 1:5, fra ca. 4:1 til ca. 1:4, fra ca. 2:1 til ca. 1:2 eller ca. 1:1, for eksempel er molforholdet mellom forbindelse og cyklodekstrin ca. 1:2.
Mer foretrukket er forbindelsen en forbindelse med formel (III) og cyklodekstrin er p-cyklodekstrin, og mer foretrukket er molforholdet mellom forbindelse og cyklodekstrin ca. 1:2.
I et videre aspekt tilveiebringer oppfinnelsen en fremgangsmåte for å redusere oksidativt stress i en celle som omfatter trinnet med å la nevnte celle komme i kontakt med en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse.
I én utførelsesform er forbindelsen en forbindelse med formel I.
I ett eksempel blir forbindelsen komplekser! med cyklodekstrin.
I ulike eksempler er molforholdet mellom forbindelse og cyklodekstrin fra ca. 10:1 til ca. 1:10, fra ca. 5:1 til ca. 1:5, fra ca. 4:1 til ca. 1:4, fra ca. 2:1 til ca. 1:2 eller ca. 1:1, for eksempel er molforholdet mellom forbindelse og cyklodekstrin ca. 1:2.
Mer foretrukket er forbindelsen en forbindelse med formel (III) og cyklodekstrin er (3-cyklodekstrin, og mer foretrukket er molforholdet mellom forbindelse og cyklodekstrin ca. 1:2.
I én utførelsesform blir den farmasøytiske sammensetningen formulert for oral administrering.
I en videre utførelsesform blir den farmasøytiske sammensetningen formulert for parenteral administrering.
I et videre aspekt tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en farmasøytisk sammensetning egnet for behandling av en pasient som lider av eller er predisponert for Parkinsons sykdom, Alzheimers sykdom, Huntingtons chorea eller Friedreichs ataksi, som omfatter eller inkluderer en effektiv mengde av en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse i kombinasjon med én eller flere farmasøytisk akseptable bærere, hjelpestoffer eller fortynningsmidler.
Fortrinnsvis er nevnte behandling av en pasient som lider av eller er predisponert for Friedreichs ataksi.
I et fortsatt videre aspekt tilveiebringer oppfinnelsen en fremgangsmåte for terapi eller profylakse av en pasient som ville dra nytte av redusert oksidativt stress, som omfatter eller inkluderer trinnet ved administrering av en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse til nevnte pasient.
I én utførelsesform er forbindelsen en forbindelse med formel I.
I ett eksempel blir forbindelsen komplekser! med cyklodekstrin.
I ulike eksempler er molforholdet mellom forbindelse og cyklodekstrin fra ca. 10:1 til ca. 1:10, fra ca. 5:1 til ca. 1:5, fra ca. 4:1 til ca. 1:4, fra ca. 2:1 til ca. 1:2 eller ca. 1:1, for eksempel er molforholdet mellom forbindelse og cyklodekstrin ca. 1:2.
Mer foretrukket er forbindelsen en forbindelse med formel (III) og cyklodekstrin er (3-cyklodekstrin, og mer foretrukket er molforholdet mellom forbindelse og cyklodekstrin ca. 1:2.
I én utførelsesform er nevnte administrering oral administrering.
I en annen utførelsesform er nevnte administrering parenteral administrering.
I et annet aspekt tilveiebringer oppfinnelsen anvendelse av en antioksidantforbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-6 eller en farmasøytisk sammensetning ifølge et hvilket som helst av kravene 7-14 for fremstilling av et medikament for redusering av symptomene på aldring hos en pasient.
I et annet aspekt tilveiebringer oppfinnelsen anvendelse av en antioksidantforbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-6 eller en farmasøytisk sammensetning ifølge et hvilket som helst av kravene 7-14 for fremstilling av et medikament for terapi eller profylakse av oksidativt stress, degenerativ sykdom assosiert med aldring, inflammasjon og/eller ischemi-reperfusjonsvevskade ved slag, hjerteinfarkt, kirurgi eller organtransplantasjon.
I et annet aspekt tilveiebringer oppfinnelsen antioksidantforbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-6 eller en farmasøytisk sammensetning ifølge et hvilket som helst av kravene 7-14 for anvendelse i terapi eller profylakse av oksidativt stress, degenerativ sykdom assosiert med aldring, inflammasjon og/eller ischemisk reperfusjonsvevskade ved slag, hjerteinfarkt, kirurgi eller organtransplantasjon.
I et annet aspekt tilveiebringer oppfinnelsen anvendelse av en antioksidantforbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-6 eller en farmasøytisk sammensetning ifølge et hvilket som helst av kravene 7-14 for fremstilling av et medikament for terapi eller profylakse av Parkinsons sykdom, Alzheimers sykdom, Huntingtons Chorea eller Friedrichs ataksi.
I et annet aspekt tilveiebringer oppfinnelsen antioksidantforbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-6 eller en farmasøytisk sammensetning ifølge et hvilket som helst av kravene 7-14 for anvendelse i terapi eller profylakse av Parkinsons sykdom, Alzheimers sykdom, Huntingtons Chorea eller Friedrichs ataksi.
I et annet aspekt tilveiebringer oppfinnelsen anvendelse av en antioksidantforbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-6 eller en farmasøytisk sammensetning ifølge et hvilket som helst av kravene 7-14 for fremstilling av et medikament for behandling av oksidativt stress, degenerativ sykdom assosiert med aldring, inflammasjon og/eller ischemi-reperfusjonsvevskade ved slag, hjerteinfarkt, kirurgi eller organtransplantasjon.
I et annet aspekt tilveiebringer oppfinnelsen antioksidantforbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-6 eller en farmasøytisk sammensetning ifølge et hvilket som helst av kravene 7-14 for anvendelse for behandling av oksidativt stress, degenerativ sykdom assosiert med aldring, inflammasjon og/eller ischemi-reperfusjonsvevskade ved slag, hjerteinfarkt, kirurgi eller organtransplantasjon.
I et annet aspekt tilveiebringer oppfinnelsen anvendelse av en antioksidantforbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-6 eller en farmasøytisk sammensetning ifølge et hvilket som helst av kravene 7-14 for fremstilling av et medikament for behandling av Parkinsons sykdom, Alzheimers sykdom, Huntingtons Chorea eller Friedrichs ataksi.
I et annet aspekt tilveiebringer oppfinnelsen antioksidantforbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-6 eller en farmasøytisk sammensetning ifølge et hvilket som helst av kravene 7-14 for anvendelse for behandling av Parkinsons sykdom, Alzheimers sykdom, Huntingtons Chorea eller Friedrichs ataksi.
Fortrinnsvis er medikamentet, doseringsenheten eller den farmasøytiske sammensetningen effektiv for anvendelse i behandling eller profylakse av en pasient som lider av eller er predisponert for Friedreichs ataksi.
Foreliggende oppfinnelse omfatter videre en fremgangsmåte for fremstilling av en antioksidantforbindelse som har evne til å redusere oksidativt stress i en celle, omfattende sammenblanding av cyklodekstrin med en forbindelse som er valgt fra:
(a) en forbindelse med formel I
og/eller dets kinolform, hvor Fm, R2 og R3 er like eller forskjellige og er valgt fra d til C5 alkyl, substituert d til C5 alkyl og H, hvor n er et helt tall fra 2 til 20 og hvor Z er et farmasøytisk akseptabelt anion som ikke utviser
reaktivitet overfor noen gruppe av forbindelsen med formel I og er valgt fra et alkylsulfonat, et arylsulfonat, trifluormetansulfonat, tetrafenylborat, tetrafluorborat, heksafluorantimonat, heksafluorarsenat og heksafluorfosfat;
og
(b) forbindelse med formel:
og/eller dets kinolform.
I et videre aspekt består foreliggende oppfinnelse i en fremgangsmåte for syntese av en forbindelse med formel
der nevnte fremgangsmåte inkluderer eller omfatter blanding av cyklodekstrin. I et videre aspekt består foreliggende oppfinnelse i en fremgangsmåte for syntese av en forbindelse med formel
i alt vesentlig som beskrevet her.
I hele denne beskrivelsen vil ordet "omfatte", eller variasjoner slik som "omfatter" eller "omfattende", forstås å indikere inklusjon av et nevnt element, heltall eller trinn, eller gruppe med elementer, heltall eller trinn, men ikke eksklusjon av noe annet element, heltall eller trinn eller gruppe med elementer, heltall eller trinn.
I hele denne beskrivelsen vil betegnelsen "kinon", enten anvendt alene eller prefiksert med en annen betegnelse for å beskrive den oksiderte formen av en forbindelse, forstås å omfatte innen dens omfang den reduserte formen av den forbindelsen, dvs. kinolformen. Likeledes omfatter henvisning til et kinon, ved for eksempel strukturell skildring, også innen dets omfang kinolformen.
I hele denne beskrivelsen vil betegnelsen "kinol", enten anvendt alene eller prefiksert med en annen betegnelse for å beskrive den reduserte formen av en forbindelse, forstås å omfatte innen dens omfang den oksiderte formen av den forbindelsen, dvs. kinonformen. Likeledes omfatter henvisning til et kinol, ved for eksempel strukturell skildring, også innen dets omfang kinonformen.
Slik den er anvendt her, omfatter betegnelsen "og/eller" både "og" og "eller" som opsjoner.
Slik den er anvendt her, angir betegnelsen "partisjonskoeffisient" og "partisjonskoeffisient (oktanol:vann)" oktan-1-ol/fosfatbufret saltvann-partisjonskoeffisienten bestemt ved 25 °C eller 37 °C (se Kelso, G. F., Porteous, C. M., Coulter, C. V., Hughes, G. Porteous, W. K., Ledgerwood, E. C, Smith, R. A. J. og Murphy, M. P. 2001 J Biol Chem 276 4588. Smith, R. A. J., Porteous, C. M., Coulter, C. V. og Murphy, M. P. 1999 Eu. J Biochem 263, 709. Smith, R. A. J., Porteous, C. M., Gane, A. M. og Murphy, M. P. 2003 Proe Nat Acad Sei 100, 5407) eller oktanol/vann partisjonskoeffisienten beregnet ved anvendelse av "Advanced Chemistry Development" (ACD) programvare Solaris V4.67 som beskrevet i Jauslin, M. L., Wirth, T., Meier, T. og Schoumacher, F., 2002, Hum Mol Genet 11, 3055.
Slik det er anvendt her, omfatter uttrykket "akseptabel for farmasøytisk fremstilling" i dets betydning ikke bare en akseptabilitet med hensyn til farmasøytisk administrering, men også for eksempel med hensyn på formulering for akseptabel stabilitet, holdbarhet, hygroskopisitet, fremstilling og lignende.
Slik det er anvendt her, er et "ikke-reaktivt anion" et anion som ikke oppviser reaktivitet mot antioksidantgruppen, det lipofile kationet eller bindingsgruppen. Hvis for eksempel én slik gruppe av forbindelsen utgjør et mål for nukleofilt angrep, er anionet ikke-nukleofilt.
En bedre forståelse av foreliggende oppfinnelse vil spesielt bli oppnådd med henvisning til de vedlagte figurene.
KORT BESKRIVELSE AV FIGURENE
Figur 1 viser opptaket av amfifile antioksidantforbindelser ved mitokondrier, der opptaket av Mitokinon-C10 i et energisert mitokondrium er vist skjematisk. Figur 2 viser de syntetiske reaksjonsveiene for A: Mitokinon-C3; B: Mitokinon-C5; C: Mitokinon-C15. Figur 3 viser strukturen til mitokinon-antioksidantforbindelser og den beslektede forbindelsen TPMP. Et fosfolipid tegnet i samme skala blir sammenstilt med mitokinon-antioksidantforbindelsene for å indikere potensielle maksimumdybder for gjennomtrengelighet av ubikinolsidekjeden inn i ett lag av et fosfolipiddobbeltlag. A: TPMP. B: Mitokinon-C3. C: Mitokinon-C5. D: Mitokininon-C10. E: Mitokinon-C15. F: fosfolipid. Figur 4 viser grafer som viser opptak og binding av antioksidantforbindelser ved mitokondrier målt ved anvendelse av en ioneselektiv elektrode. A: Mitokinon-C3. B: Mitokinon-C5. C: Mitokinon-C10. D: Mitokinon-C15. I de venstre panelene var mitokondrier (1 mg protein/ml) til stede i nærvær av rotenon, og deretter ble antioksidantforbindelsene tilsatt som fem sekvensielle 1 \ iM addisjoner (sorte pilhoder) for å kalibrere elektroderesponsen. For de høyre panelene ble elektrodene først kalibrert ved fem sekvensielle 1 jxM addisjoner (sorte pilhoder) og mitokondrier (1 mg protein/ml) ble deretter tilsatt. I alle tilfeller ble suksinat tilsatt for å generere et membranpotensial, og FCCP ble tilsatt for å dissipere det. Data er typiske resultater i eksperimenter repetert minst 2-3 ganger. Figur 5 viser grafer som viser antioksidanteffektiviteten til antioksidantforbindelser. A: Mitokondrier ble energisert med suksinat (sorte søyler) eller ved inkubasjon med et ATP-regenererende system bestående av ATP, fosfoenolpyruvat og pyruvatkinase (hvite søyler). Etter en 30 s preinkubasjon med de ulike mitokinon-analogene, TPMP eller bærer, ble oksidativt stress indusert ved tilsetning av 50 nM FeCI2og 300 nM H202. Etter 15 min inkubasjon ved 37 °C, ble lipidperoksidasjon estimert ved måling av TBARS. Data er gjennomsnitt ± variasjonsbredde av to uavhengige eksperimenter. Den svake protektive effekten av Mitokinon-C5 på lipidperoksidasjon i nærvær av ATP skyldes noe av Mitokinon-C5 tilsatt fra stamløsningen som er i ubikinolform. B: Det mitokondriene membranpotensialet indusert med suksinat eller det ATP-regenererende systemet ble målt fra akkumulering av [<3>H]TPMP. Data er gjennomsnitt ± variasjonsbredde av duplikate bestemmelser av en 25 minutters inkubasjon. Membranpotensialene etter en 5 minutters inkubasjon var like (resultater er ikke vist). C: Konsentrasjonsavhengighet for hindring av TBARS-akkumulering ved antioksidantforbindelsene ble målt. Alle inkubasjoner ble utført i nærvær av suksinat som beskrevet for A. Resultater er uttrykt som % hemming av TBARS-dannelse, ved å ta verdien av en prøve eksponert for FeCI2/H202i fravær av mitokinon-analoger som 0 % hemming og en kontrollprøve (ingen FeCI2/H202tilsatt) som 100 %. Dataene vist er en typisk titrering med hver konsentrasjon bestemt i triplikat ± SD. D: IC50-konsentrasjonene for hindring av lipidperoksidasjon. Data er gjennomsnitt ± SEM, estimert fra tre uavhengige titreringer som vist i C. Statistisk signifikans i forhold til IC50 for Mitokinon-C3 ble bestemt ved anvendelse av Students tohalede t-test:<*>p < 0,05;<**>p < 0,005. Figur 6 viser en graf som viser effekten av Mitokinon-C10 og Mitokinon-C3 på koronarsinusblodstrøm. Figur 7 viser en graf som viser effekten av Mitokinon-C10 og Mitokinon-C3 på venstre ventrikulært diastolisk trykk. Figur 8 viser en graf som viser effekten av Mitokinon-C10 og Mitokinon-C3 på hjertefrekvens. Figur 9 viser grafer som viser hastigheten for venstre ventrikulær forandring. Figur 10 viser grafer som viser effekten av Mitokinon-C10 og Mitokinon-C3 på postiskemisk mitokondrien respiratorisk funksjon. Figur 11 er en graf som viser stabiliteten til rent Mitokinon-C10 (batch nr. 3) i klare glassflasker ved 40 °C, 75 % RH; 25 °C, 50 % RH og 5 °C over silikagel. Figur 12 er en graf som viser stabiliteten til Mitokinon-C10 (batch nr. 4) ved 25 °C, 50 % RH. Figur 13 er en graf som viser stabiliteten til Mitokinon-C10 (3-cyklodekstrin kompleks (1:1) ved 4 °C over silika, 25 °C, 50 % RH og 40 °C, 75 % RH. Figur 14 er en graf som viser stabiliteten til Mitokinon-C10 (3-cyklodekstrin kompleks (1:2) ved 4 °C over silika, 25 °C, 50 % RH og 40 °C, 75 % RH. Figur 15 er en graf som viser stabiliteten til Mitokinon-C10 p-cyklodekstrin kompleks (1:4) ved 4 °C over silika, 25 °C, 50 % RH og 40 °C, 75 % RH. Figur 16 viser en graf som viser stabiliteten til Mitokinon-C10 mesylat i vann. Figur 17 viser en graf som viser stabiliteten til Mitokinon-C10 mesylat i 0,01
M HCI.
Figur 18 viser en graf som viser stabiliteten til Mitokinon-C10 mesylat i IPB, PH 7,4. Figur 19 viser en graf som viser stabiliteten til Mitokinon-C10 mesylat i 50% MeOH. Figur 20 viser en graf som viser stabiliteten til fast form av Mitokinon-C10 mesylat ved 40 °C, 75 % RH; og 25 °C, 50 % RH og 4 °C over blå silikagel. Figur 21 viseren graf som viser stabiliteten til Mitokinon-C10 mesylat-p-cyklodekstrin (1:2) kompleks i vann. Figur 22 viser en graf som viser stabiliteten til Mitokinon-C10 mesylat-p-cyklodekstrin (1:2) kompleks i 0,01 M HCI. Figur 23 viser en graf som viser stabiliteten til Mitokinon-C10 mesylat-(3-cyklodekstrin (1:2) kompleks i IPB, pH 7,4. Figur 24 viser en graf som viser stabiliteten til Mitokinon-C10 mesylat-(3-cyklodekstrin (1:2) kompleks i 50 % MeOH. Figur 25 viser en graf som viser stabiliteten til fast form av Mitokinon-C10 mesylat-p-cyklodekstrin (1:2) kompleks ved 40 °C, 75 % RH; ved 25 °C, 50 % RH, og 4 °C over blå silikagel. Figur 26 viser en graf som viser stabiliteten til Mitokinon-C10 mesylat-(3-cyklodekstrin (1:1) kompleks i vann. Figur 27 viser en graf som viser stabiliteten til Mitokinon-C10 mesylat-(3-cyklodekstrin (1:1) kompleks i 0,01 M HCI. Figur 28 viser en graf som viser stabiliteten til Mitokinon-C10 mesylat-(3-cyklodekstrin (1:1) kompleks i IPB pH 7,4. Figur 29 viser en graf som viser stabiliteten til Mitokinon-C10 mesylat-(3-cyklodekstrin (1:1) kompleks i 50 % metanol. Figur 30 viser en graf som viser stabiliteten til fast form av Mitokinon-C10 mesylat-p-cyklodekstrin (1:1) kompleks ved 40 °C, 75 % RH; 25 °C, 50 % RH og 4 °C over blå silikagel. Figur 31 viser grafer av rotteplasmakonsentrasjon-tid profiler av Mitokinon-C10 etter enkel IV (A) (10 mg/kg) og oral (B) (50 mg/kg) administrering til rotter av Mitokinon-C10 mesylat i Mitokinon-C10 mesylat-(3-cyklodekstrin (1:2) kompleks (n = 5). Farmakokinetiske parametre avledet fra disse resultatene er gitt i Tabell 11.
DETALJERT BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN
Som nevnt ovenfor, er fokuset ifølge foreliggende oppfinnelse på mitokondrien målsøking av forbindelser, primært med formål om terapi og/eller profylakse for å redusere oksidativt stress.
Mitokondrier har et vesentlig membranpotensial på opp til 180 mV over deres indre membran (negativ innside). På grunn av dette potensialet akkumulerer membranpermeable, lipofile kationer flere hundre ganger i mitokondriematriksen.
Søkerne har funnet at ved kobling av lipofile kationer (for eksempel det lipofile trifenylfosfoniumkationet) til en antioksidantgruppe kan den resulterende amfifile forbindelsen leveres til mitokondriematriksen i intakte celler. Antioksidanten blir deretter målstyrt til et primært produksjonssted av frie radikaler og reaktive oksygenmetabolitter i cellen, i stedet for å bli dispergert tilfeldig.
Søkerne har nå videre bestemt at egenskapene til antioksidantforbindelsen, slik som for eksempel type antioksidantgruppe, de fysiske og kjemiske karakteristikaene ved bindingsgruppen, slik som for eksempel lengden eller lipofiliteten til bindingsgruppen og/eller type lipofilt kation bidrar til effektiviteten til antioksidantforbindelsen in vivo og bidrar til antioksidantfunksjonaliteten av forbindelsen. For antioksidantforbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse kan effektivitet in vivo delvis omfatte passende biotilgjengelighet, egnet stabilitet, egnet farmakokinetikk, egnet antioksidantaktivitet og/eller egnet mitokondrien målsøking og/eller akkumulering.
I prinsippet kan hvilket som helst lipofilt kation og hvilken som helst antioksidant som kan transporteres til og/eller gjennom mitokondriemembranen og akkumuleres på eller i mitokondriene til intakte celler anvendes i dannelse av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse.
Det er imidlertid foretrukket at det lipofile kationet er
trifenylfosfoniumkationet eksemplifisert her. Andre lipofile kationer som kan kobles kovalent til antioksidanter ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter tribenzylammonium- og fosfoniumkationer. I noen eksempler på antioksidantforbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse blir det lipofile kationet koblet til antioksidantgruppen ved en mettet lineær karbonkjede som har fra 1 til ca. 30 karbonatomer, for eksempel fra 2 til ca. 20, fra ca. 2 til ca. 15, fra ca. 3 til ca. 10 eller fra ca. 5 til ca. 10 karbonatomer. I et spesielt foretrukket eksempel omfatter den lineære karbonkjeden 10 karbonatomer.
Fortrinnsvis er karbonkjeden en alkylengruppe (for eksempel Ci- C2o, eller C1-C15), enda karbonkjeder som eventuelt omfatter én eller flere dobbelt- eller trippelbindinger også er innenfor omfanget av foreliggende oppfinnelse. Også inkludert er karbonkjeder som omfatter én eller flere substituenter (slik som hydroksyl-, karboksylsyre- eller amidgrupper) og/eller omfatter én eller flere sidekjeder eller forgreininger, slik som de valgt fra usubstituerte eller substituerte alkyl-, alkenyl-, eller alkynylgrupper. Også inkludert er karbonkjeder som omfatter mer enn ca. 30 karbonatomer, men hvis lengde er ekvivalent til en lineær mettet karbonkjede som har fra 1 til ca. 30 karbonatomer.
Det vil forstås av fagfolk at grupper forskjellig fra et rett alkylen kan anvendes for å koble antioksidantgruppen kovalent til det lipofile kationet, for eksempel substituerte eller forgreinede alkylgrupper, peptidbindinger og lignende.
I noen utførelsesformer blir det lipofile kationet bundet til antioksidantgruppen ved en rettkjedet alkylengruppe som har 1 til 10 karbonatomer; slik som for eksempel en etylen-, propylen-, butylen-, pentylen-eller decylengruppe.
Antioksidantgrupper anvendelige ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter de som krever interaksjon med reduktanter for antioksidantaktivitet enten for begynnende antioksidantaktivitet eller for resirkulering av antioksidantaktivitet eller begge deler. For eksempel kan antioksidantforbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse som omfatter en kinolgruppe som den aktive antioksidantgruppen administreres i kinonform. For å fungere som en antioksidant, dvs. å ha antioksidantaktivitet, må kinonet reduseres til kinolform ved interaksjon med en reduktant, slik som for eksempel en mitokondrien reduktant slik som Kompleks II, for begynnende antioksidantaktivitet. Påfølgende interaksjon av den oksiderte kinonformen med reduktanter kan føre til resirkulering av antioksidantaktivitet.
Andre eksempler på antioksidantgrupper anvendelige ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter de som allerede forekommer som den reduserte formen og ikke krever interaksjon med reduktanter for begynnende antioksidantaktivitet. Til tross for dette kan påfølgende interaksjon av den oksiderte formen av slike antioksidantgrupper med mitokondriene reduktanter føre til resirkulering av antioksidantaktivitet. For eksempel kan antioksidantgruppen Vitamin E administreres i den reduserte formen og krever således ikke interaksjon med reduktanter for begynnende antioksidantaktivitet, men kan deretter interagere med reduktanter, slik som for eksempel endogent kinon, for derved å resirkulere antioksidantaktivitet.
Videre eksempler på antioksidantgrupper anvendelige ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter de som ikke blir resirkulert ved interaksjon med mitokondriene reduktanter.
Foretrukne antioksidantforbindelser, omfattende de med generell formel I og II her, kan lett fremstilles, foreksempel ved følgende reaksjon:
Den generelle syntesestrategien er å varme en forløper inneholdende en egnet fjernbar gruppe, fortrinnsvis en alkylsulfonyl-, brom- eller jodforløper, med mer enn 1 ekvivalent av trifenylfosfin under argon i flere dager. Fosfoniumforbindelsen blir deretter isolert som dets salt. For å gjøre dette blir produktet triturert gjentatte ganger med dietyleter inntil et offwhite fast stoff er igjen. Dette blir deretter løst i kloroform eller diklormetan og presipitert med dietyleter for å fjerne overskudd av trifenylfosfin. Dette blir repetert inntil det faste stoffet ikke lenger løser seg opp i kloroform. Ved dette punktet blir produktet rekrystallisert flere ganger fra et egnet løsningsmiddel slik som kloroform, aceton, etylacetat eller høyere alkoholer.
En foretrukket syntesemetode som kan anvendes for å fremstille en stabil form av en foretrukket mitokondrien målsøkende antioksidantforbindelse med formel III (også henvist til her som Mitokinon-C10 mesylat eller Mitokinon-C10 metansultonat) er som angitt i Eksempel 1 her.
Det vil også forstås at anionet av antioksidantforbindelsen således fremstilt lett kan byttes ut med et annet farmasøytisk eller farmakologisk akseptabelt anion, hvis dette er ønskelig eller nødvendig, ved anvendelse av ionebytter eller andre teknikker kjent på området.
Søkerne har bestemt at stabiliteten til saltformen av
antioksidantforbindelsen blir økt når anionet ikke oppviser reaktivitet mot antioksidantgruppen, bindingsgruppen eller den lipofile kationiske gruppen. I tilfellet av foretrukne eksempler på antioksidantforbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse er for eksempel anionet ikke nukleofilt. Det er også ønskelig at anionet er et farmasøytisk akseptabelt anion. For farmasøytisk formulering er det også foretrukket at anionet ikke oppviser reaktivitet mot noen andre midler omfattende formuleringen.
Eksempler på ikke-nukleofile anioner omfatter heksafluorantimonat, - arsenat eller -fosfat, eller tetrafenylborat, tetra(perfluorfenyl)borat eller andre tetrafluorborater, trifluormetansulfonat, aryl- og alkylsulfonater slik som metansulfonat og p-toluensulfonat og fosfater.
Eksempler på farmasøytisk akseptable anioner omfatter halogenioner slik som etfluoridion, kloridion, bromidion og jodidion; anioner av uorganiske syresalter slik som nitrat, perklorat, sulfat, fosfat og karbonat; farmasøytisk akseptable anioner av lavere alkylsulfonsyresalter slik som metansulfonsyre og etansulfonsyresalter; farmasøytisk akseptable anioner av arylsulfonsyresalter slik som benzensulfonsyre, 2-naftalensulfonsyre og p-toluensulfonsyresalter; farmasøytisk akseptable anioner av organiske syresalter slik som trikloreddiksyre-, trifluoreddiksyre-, hydroksyeddiksyre-, benzosyre-, mandelsyre-, smørsyre-, propionsyre-, maursyre-, fumarsyre-, ravsyre-, sitronsyre-, vinsyre-, oksalsyre-, maleinsyre-, eddiksyre-, eplesyre-, melkesyre- og askorbinsyresalter; og farmasøytisk akseptable anioner av sure aminosyresalter slik som glutaminsyre-og asparaginsyresalter.
I tilfellet av foretrukne eksempler på antioksidantforbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse blir halogenanionforløperen byttet ut med aryl- eller alkylsulfonatanioner. Eksempler omfatter, men er ikke begrenset til, benzensulfonat, p-toluensulfonat, 2-naftylensulfonat, metansulfonat, etansulfonat, propansulfonat. Et spesielt foretrukket anion er metansulfonatanionet. Som beskrevet ovenfor, er et eksempel på en antioksidantforbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse der anionet er metansulfonat den spesielt foretrukne antioksidantforbindelsen med formel III, henvist til her som Mitokinon-C10 metansulfonat eller Mitokinon-C10 mesylat.
Den samme generelle prosedyren kan anvendes for å lage et bredt spekter av mitokondriene målsøkende forbindelser med ulike antioksidantgrupper R bundet til trifenylfosfonium (eller annen lipofil kationisk) -gruppe eller -grupper. Disse vil omfatte en serie med vitamin E-derivater, hvor lengden av broen som kobler vitamin-E funksjonen med trifenylfosfonium (eller annen lipofil kationisk) gruppe blir variert. Andre antioksidanter som kan anvendes som R omfatter kjedeødeleggende antioksidanter, slik som butylert hydroksyanisol, butylert hydroksytoluen, kinolerog generelle radikalfjernere slik som avledede fullerener. I tillegg kan også "spin traps", som reagerer med frie radikaler for å generere stabile frie radikaler, syntetiseres. Disse vil omfatte derivater av 5,5-dimetylpyrrolin-A/- oksyd, fe/f-butylnitrosobenzen, fe/f-nitrosobenzen, a-fenyl-fe/f-butylnitron og beslektede forbindelser.
Det vil forstås at for en antioksidantforbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse, som for hvilket som helst legemiddel, er aktivitet in vitro på ingen måte den eneste determinanten for funksjonalitet eller effektivitet in vivo. Antioksidantaktiviteten til antioksidantforbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan bestemmes ved fremgangsmåter slik som de beskrevet her ved anvendelse av for eksempel isolerte mitokondrier og/eller isolerte celler. Selv om det er sant at en antioksidantforbindelse må oppvise en hensiktsmessig høy antioksidantaktivitet i slike tester for å være anvendelig som en mitokondrien målsøkende antioksidantforbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse, må den mitokondriene målsøkende antioksidantforbindelsen oppvise andre ønskelige fysisk/kjemiske egenskaper, for eksempel passende biotilgjengelighet, stabilitet eller antioksidantfunksjonalitet, for å være effektiv in vivo.
Eksempler på antioksidantforbindelser som har god antioksidantaktivitet, men oppviser dårlig biotilgjengelighet med hensyn til målkompartementet in vivo, omfatter koenzym Q (CoQ) og Idebenon. Begge disse forbindelsene må administreres ved veldig høye doserater (for eksempel 0,5 - 1,2 g) for å oppnå minimale kliniske effekter i pasienter.
Eksempler på de mitokondriene målsøkende antioksidantforbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse oppviser god antioksidantaktivitet og biotilgjengelighet og er derved effektive in vivo ved lave doserater. En bestemmelse av biotilgjengeligheten til en foretrukket amfifil mitokondrien målsøkende antioksidantforbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse, Mitokinon-C10 mesylat, og et cyklodekstrinkompleks derav blir presentert her i Eksempel 11. Vi tror antioksidantforbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er effektive i mitokondrien målsøking av antioksidantaktivitet, mens de har én eller flere av de ytterligere fordelene av å være tilgjengelig som en krystallinsk eller fast form eller som kan formuleres som en fast form, økt stabilitet, økt biotilgjengelighet og/eller økt antioksidantfunksjonalitet. De fysiske og kjemiske karakteristikaene ved antioksidantforbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse tror vi, igjen uten ønske om å være bundet av noen teori, gir antioksidantforbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse foretrukne karakteristika, hvilket derved muliggjør anvendelse av dem i bl.a. sammensetninger, formuleringer og fremgangsmåter som tidligere kjente antioksidantforbindelser kan være mindre egnet til gitt deres kjemiske og fysiske egenskaper.
I noen utførelsesformer ifølge foreliggende oppfinnelse er antioksidantforbindelsen et kinolderivat med formel II definert ovenfor. For eksempel er et kinolderivat ifølge foreliggende oppfinnelse forbindelsen Mitokinon-C10 (som forbindelsen med formel III er en spesifikk saltform av) som definert ovenfor. Et videre eksempel på en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse er en forbindelse med formel I hvor (C)ner (CH2)5og kinolgruppen er den samme som den til Mitokinon-C10, henvist til her som Mitokinon-C5 (se Figur 3C). Enda et ytterligere eksempel på en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse er en forbindelse med formel I hvor (C)ner (CH2)3og kinolgruppen er den samme som den til Mitokinon-C10, som blir henvist til her som Mitokinon-C3 (se Figur 3B). Fortsatt et ytterligere eksempel på en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse er en forbindelse med formel I hvor (C)ner (CH2)15og kinolgruppen er den samme som den til Mitokinon-C10, henvist til her som Mitokinon-C15 (se Figur 3E).
Når den er fremstilt, vil antioksidantforbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse i hvilken som helst farmasøytisk passende form og eventuelt omfattende farmasøytisk akseptable bærere, hjelpestoffer, fortynningsmidler, kompleksdannere eller additiver administreres til pasienten som trenger terapi og/eller profylakse. Når den blir administrert, vil forbindelsen styre antioksidantaktivitet til mitokondriene i cellene hos pasienten.
Antioksidantforbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse kan administreres til pasienter ved orale og/eller parenterale administreringsveier.
Antioksidantforbindelsen må formuleres til en stabil, trygg farmasøytisk sammensetning for administrering til en pasient. Sammensetningen kan fremstilles i henhold til konvensjonelle fremgangsmåter ved å løse eller suspendere en mengde av antioksidantforbindelsebestanddelen i etfortynningsmiddel. Mengden er fra mellom 0,1 mg til 1000 mg pr. ml fortynningsmiddel av antioksidantforbindelsen. En acetat-, fosfat-, sitrat- eller glutamatbuffer kan tilsettes som tillater en pH i den endelige sammensetningen å være fra 5,0 til 9,5; eventuelt kan også et karbohydrat eller polyhydrisk alkohol tonisifiserende middel og et konserveringsmiddel valgt fra gruppen bestående av m-cresol, benzylalkohol, metyl-, etyl-, propyl- og butylparabener og fenol tilsettes. En tilstrekkelig mengde vann for injeksjon blir anvendt for å oppnå den ønskede løsningskonsentrasjonen. Ytterligere tonisifiserende midler slik som natriumklorid, så vel som andre hjelpestoffer, kan også være til stede om ønskelig. Slike hjelpestoffer må imidlertid opprettholde den totale tonisiteten av antioksidantforbindelsen.
Betegnelsene buffer, bufferløsning og bufret løsning, når anvendt med henvisning til hydrogenionekonsentrasjon eller pH, angir evnen et system har, spesielt en vandig løsning, til å motstå en forandring i pH ved tilsetning av syre eller alkali eller ved fortynning med et løsningsmiddel. Karakteristisk for bufrede løsninger, som gjennomgår små endringer i pH ved tilsetning av syre eller base, er nærvær av enten en svak syre og et salt av den svake syren eller en svak base og et salt av den svake basen. Et eksempel på det førstnevnte systemet er eddiksyre og natriumacetat. Forandringen i pH er svak så lenge mengden av hydroksylion tilsatt ikke overgår kapasiteten til buffersystemet til å nøytralisere det.
Stabiliteten av den parenterale formuleringen ifølge foreliggende oppfinnelse blir økt ved å opprettholde pH til formuleringen i området fra ca. 5,0 til 9,5. Andre pH-områder omfatter for eksempel 5,5 til 9,0, eller 6,0 til 8,5, eller 6,5 til 8,0 eller 7,0 til 7,5.
Bufferen anvendt i utførelsen av foreliggende oppfinnelse blir valgt fra hvilken som helst av følgende, for eksempel en acetatbuffer, en fosfatbuffer eller glutamatbuffer, der den mest foretrukne bufferen er en fosfatbuffer.
Bærere eller hjelpestoffer kan også anvendes for å lette administrering av forbindelsen. Eksempler på bærere og hjelpestoffer omfatter kalsiumkarbonat, kalsiumfosfat, ulike sukkere slik som laktose, glukose eller sukrose eller typer av stivelse, cellulosederivater, gelatin, polyetylenglykoler og fysiologisk kompatible løsningsmidler.
En stabilisator kan inkluderes i foreliggende formulering, men, og som er viktig, er ikke nødvendig. Hvis den imidlertid blir inkludert, er en stabilisator anvendelig i utførelsen av foreliggende oppfinnelse et karbohydrat eller en polyhydrisk alkohol. De polyhydriske alkoholene omfatter forbindelser som sorbitol, mannitol, glyserol og polyetylenglykoler (PEG'er). Karbohydratene omfatter for eksempel mannose, ribose, trehalose, maltose, inositol, laktose, galaktose, arabinose eller laktose.
Egnede stabilisatorer omfatter for eksempel polyhydriske alkoholer slik som sorbitol, mannitol, inositol, glyserol, xylitol og polypropylen/etylenglykol kopolymer, så vel som ulike polyetylenglykoler (PEG) med molekylvekt 200, 400, 1450, 3350, 4000, 6000 og 8000.
Amerikansk farmakopé (USP) sier at antimikrobielle midler i bakteriostatiske eller fungistatiske konsentrasjoner må settes til fremstillinger i multippel dose-beholdere. De må foreligge i adekvat konsentrasjon ved anvendelsestidspunktet for å hindre multiplisering av mikroorganismer uaktsomt innført i fremstillingen under uttaking av en del av innholdet med en hypodermisk nål og sprøyte eller ved anvendelse av andre invasive måter for levering, slik som penninjektorer. Antimikrobielle midler bør evalueres for å sikre kompatibilitet med alle andre komponenter i formelen, og deres aktivitet bør evalueres i den totale formelen for å sikre at et spesielt middel som er effektivt i én formulering ikke er ineffektivt i en annen. Det er ikke uvanlig å finne at et spesielt middel vil være effektivt i én formulering, men ikke effektivt i en annen formulering.
Et konserveringsmiddel er, i vanlig farmasøytisk betydning, en substans som hindrer eller hemmer mikrobiell vekst og kan tilsettes en farmasøytisk formulering for dette formålet for å unngå ødeleggelse av formuleringen ved mikroorganismer. Selv om mengden av konserveringsmidlet ikke er stor, kan den ikke desto mindre påvirke den totale stabiliteten av antioksidantforbindelsen. Derfor kan til og med valg av et konserveringsmiddel være vanskelig.
Selv om konserveringsmidlet for anvendelse i utførelsen av foreliggende
oppfinnelse kan variere fra 0,005 til 1,0 % (vekt/volum), er det foretrukne området for hvert konserveringsmiddel, alene eller i kombinasjon med andre: benzylalkohol (0,1-1,0 %), eller m-cresol (0,1-0,6 %) eller fenol (0,1-0,8 %) eller kombinasjon av metyl- (0,05-0,25 %) og etyl- eller propyl- eller butyl- (0,005 %-0,03 %) parabener. Parabenene er lavere alkylestere av para-hydroksybenzosyre.
En detaljert beskrivelse av hvert konserveringsmiddel er gitt i "Remington's Pharmaceutical Sciences", så vel som i "Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications", vol. 1, 1992, Avis et al. For disse formål kan krystallinsk trientindihydrokloridsalt administreres parenteralt (omfattende subkutane injeksjoner, intravenøse-, intramuskulære-, intradermale injeksjons- eller infusjonsteknikker) eller ved inhalasjonsspray i doseringsenhetformuleringer inneholdende konvensjonelle ikke-toksiske farmasøytisk akseptable bærere, adjuvantia og konstituenter.
Det kan også være ønskelig å tilsette natriumklorid eller annet salt for å justere tonisiteten til den farmasøytiske formuleringen, avhengig av valgt tonisifiserende middel. Dette er imidlertid valgfritt og avhenger av den spesielle formuleringen som er valgt. Parenterale formuleringer må være isotone eller hovedsakelig isotone ellers vil betydelig irritasjon og smerte forekomme på administreringsstedet.
Ønsket isotonitet kan oppnås ved anvendelse av natriumklorid eller andre farmasøytisk akseptable midler slik som dekstrose, borsyre, natriumtartrat, propylenglykol, polyoler (slik som mannitol og sorbitol) eller andre uorganiske eller organiske løste materialer. Generelt er sammensetningen isoton med blodet til individet.
Hvis det er ønskelig, kan den parenterale formuleringen gjøres mer tyktflytende med et fortykningsmiddel som metylcellulose. Formuleringen kan fremstilles i en emulgert form, enten vann i olje eller olje i vann. En hvilken som helst av et bredt utvalg av farmasøytisk akseptable emulgatorer kan anvendes, omfattende for eksempel akasiepulver, et ikke-ionisk overflateaktivt middel eller et ionisk overflateaktivt middel.
Det kan også være ønskelig å sette egnede dispergerings- eller suspensjonsmidler til den farmasøytiske formuleringen. Disse kan for eksempel omfatte vandige suspensjoner slik som syntetisk og naturlig gummi, f.eks. tragant, akasie, alginat, dekstran, natriumkarboksymetylcellulose, metylcellulose, polyvinylpyrrolidon eller gelatin.
Konstituenten av størst viktighet for parenterale produkter er vann. Vann av egnet kvalitet for parenteral administrering må enten fremstilles ved destillasjon eller ved revers osmose. Kun ved disse metodene er det mulig å adekvat separere ulike væske-, gass- og fast stoff-kontaminerende substanser fra vann. Vann for injeksjon er den foretrukne vandige konstituenten for anvendelse i den farmasøytiske formuleringen ifølge foreliggende oppfinnelse. Vannet kan renses med nitrogengass for å fjerne ethvert oksygen eller frie radikaler av oksygen fra vannet.
Det er mulig at andre bestanddeler kan foreligge i den parenterale farmasøytiske formuleringen ifølge foreliggende oppfinnelse. Slike ytterligere bestanddeler kan omfatte fuktemidler, oljer (f.eks. en vegetabilsk olje slik som sesam, peanøtt eller oliven), analgetiske midler, emulgatorer, antioksidanter, fyllstoffer, tonisitetsmodifiserende midler, metallioner, oljeaktige konstituenter, proteiner (f.eks. humant serumalbumin, gelatin eller proteiner) og et zwitterion (f.eks. en aminosyre slik som betain, taurin, arginin, glysin, lysin og histidin). Slike ytterligere bestanddeler bør selvfølgelig ikke påvirke den totale stabiliteten til den farmasøytiske formuleringen ifølge foreliggende oppfinnelse alvorlig.
Beholdere er også en integrert del av formuleringen av en injeksjon og kan betraktes som en komponent, for det er ingen beholder som er totalt uløselig eller som ikke på noen måte påvirker væsken den inneholder, spesielt hvis væsken er vandig. Derfor må valg av en beholder for en spesiell injeksjon baseres på en vurdering av sammensetningen i beholderen, så vel som av løsningen og behandlingen som den vil benyttes til.
For å muliggjøre innføring av en nål fra en hypodermisk sprøyte i et flerdoseglass og sørge for forsegling på nytt så fort som nålen blir dratt tilbake, blir hvert glass forseglet med en gummilukning holdt på plass av et aluminiumbånd.
Korker for glassrør, slik som West 4416/50, 4416/50 (Teflonoverflate) og 4406/40, Abbott 5139 eller hvilken som helst ekvivalent kork, kan anvendes som lukning for doseglasset. Disse korkene passerer korkintegritetstesten, når testet ved anvendelse av pasientbrukmønstre, f.eks. kan korken tåle minst ca. 100 injeksjoner.
Hver komponent av den farmasøytiske formuleringen beskrevet ovenfor er kjent på området og er beskrevet i "Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications", vol. 1, 2. utg., Avis et al., red., Mercel Dekker, New York, N.Y. 1992.
Framstillingsprosessen for formuleringen ovenfor involverer formulerings-, ste ri lf i I tre ri n g s- og oppfyllingstrinn. Formuleringsprosedyren kan foreksempel involvere oppløsning av bestanddeler i en bestemt rekkefølge, slik som konserveringsmidlet først fulgt av stabilisatoren/tonisitetsmidler, buffere og deretter antioksidantforbindelsen eller oppløsning av alle bestanddelene i den parenterale formuleringen samtidig. Et eksempel på én fremgangsmåte for å fremstille en parenteral formulering for administrering er oppløsning av antioksidantforbindelseformen, foreksempel Mitokinon-C10 mesylat-p-cyklodekstrin (1:2), i vann og fortynne den resulterende blandingen i fosfatbufret saltvann.
Alternativt blir parenterale formuleringer ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilt ved blanding av bestanddelene ved å følge generelt aksepterte prosedyrer. For eksempel kan de valgte komponentene blandes i en blander eller annen standard anordning for å lage en konsentrert blanding som deretter kan justeres til den endelige konsentrasjonen og viskositeten ved tilsetning av vann, et fortykningsmiddel, en buffer, 5 % humant serumalbumin eller et ytterligere løst materiale for å kontrollere tonisitet.
Alternativt kan antioksidantforbindelsen pakkes som et tørt, fast stoff og/eller pulver for å bli rekonstituert med et løsningsmiddel for å gi en parenteral formulering ifølge foreliggende oppfinnelse for anvendelse på rekonstitusjonstidspunktet.
I tillegg kan fremstillingsprosessen omfatte hvilken som helst egnet steriliseringsprosess ved utvikling av den parenterale formuleringen ifølge foreliggende oppfinnelse. Typiske steriliseringsprosesser omfatter filtrering, steam (fuktig varme), tørr varme, gasser (f.eks. etylenoksyd, formaldehyd, klordioksyd, propylenoksyd, beta-propiolaceton, ozon, klorpikrin, pereddiksyre metylbromid og lignende), strålingseksponering og aseptisk håndtering.
Egnede veier for parenteral administrering omfatter intravenøs, intramuskulær, subkutan, intradermal, subdermal, intraartikulær, intratekal, intraperitoneal og lignende. Den intravenøse administreringsveien er foretrukket. Mukosal levering er også tillatt. Dosen og doseringsregimet vil avhenge av individets vekt og helse.
Farmasøytisk akseptable bærere, hjelpestoffer, fortynningsmidler, kompleksdannere eller additiver kan velges for eksempel for å øke stabiliteten til antioksidantforbindelsen, lette syntese eller formulering av en farmasøytisk formulering og/eller for å øke biotilgjengeligheten av antioksidantforbindelsen.
For eksempel er bærermolekyler slik som cyklodekstrin og derivater derav velkjent på området for deres potensial som kompleksdannere som kan endre de fysisk/kjemiske egenskapene til legemiddelmolekyler. Cyklodekstriner kan for eksempel stabilisere (både termisk og oksidativt), redusere flyktigheten til og endre løseligheten av aktive midler som de er komplekser! med. Cyklodekstriner er sykliske molekyler satt sammen av glukopyranoseringenheter som danner toroidale strukturer. Innsiden av cyklodekstrinmolekylet er hydrofob og utsiden er hydrofil, hvilket gjør cyklodekstrinmolekylet vannløselig. Løselighetsgraden kan endres ved substitusjon av hydroksylgruppene på utsiden av cyklodekstrin. Likeledes kan hydrofobisitet på innsiden endres ved substitusjon, selv om den hydrofobe naturen på innsiden generelt tillater omslutting av relativt hydrofobe gjester i hulrommet. Omslutting av ett molekyl i et annet er kjent som kompleksdannelse og det resulterende produktet blir henvist til som et inklusjonskompleks. Eksempler på cyklodekstrinderivater omfatter sulfobutylcyklodekstrin, maltosylcyklodekstrin, hydroksypropylcyklodekstrin og salter derav.
Fremgangsmåter for dannelse av farmasøytisk akseptabel sammensetning omfattende et inklusjonskompleks av en mitokondrien målsøkende antioksidantforbindelse, i dette tilfellet Mitokinon-C10 i kompleks med p-cyklodekstrin, er beskrevet her i Eksempel 1 og Eksempel 7. Fremgangsmåter for dannelse av farmasøytisk akseptable sammensetninger omfattende et inklusjonskompleks av en foretrukket mitokondrien målsøkende antioksidantforbindelse Mitokinon-C10 mesylat i kompleks med (3-cyklodekstrin er beskrevet her i Eksempel 9 og Eksempel 10.
De fysisk/kjemiske egenskapene, omfattende for eksempel de farmasøytiske egenskapene, av antioksidantforbindelse-cyklodekstrin komplekset kan for eksempel varieres ved variasjon av molforholdet mellom antioksidantforbindelse og cyklodekstrin eller variasjon av selve cyklodekstrinet. For eksempel, for de foretrukne antioksidantforbindelsene med generell formel I, kan molforholdet mellom antioksidantforbindelse og cyklodekstrin (antioksidantforbindelsexyklodekstrin) være fra ca. 10:1 til ca. 1:10, fra ca. 5:1 til ca. 1:5, fra ca. 4:1 til ca. 1:4, fra ca. 2:1 til ca. 1:2 eller ca. 1:1. I et videre eksempel er det foretrukne molforholdet mellom eksempelvis antioksidantforbindelse Mitokinon-C10 og cyklodekstrin 1:2 og cyklodekstrinet er (3-cyklodekstrin.
Alternativt kan den farmasøytisk passende formen av
antioksidantforbindelse formuleres for å øke stabilitet og biotilgjengelighet av antioksidantforbindelsen. For eksempel kan enteriske drasjeringer påføres
tabletter for å hindre frigjøring av antioksidantforbindelsen i magen enten for å redusere risikoen for ubehagelige bivirkninger eller for å opprettholde stabiliteten til antioksidantforbindelsen som ellers kan utsettes for nedbrytning ved eksponering for det gastriske miljøet. De fleste polymerene som blir anvendt til dette formålet er polysyrer som virker i kraft av det faktum at deres løselighet i vandig medium er pH-avhengig, og de krever betingelser med en pH høyere enn normalt i magen.
Én fordelaktig type av oral forsinket frigjøring-struktur er enterodrasjering av en fast doseringsform. Enterodrasjeringer medvirker til at forbindelsene forblir fysisk inkorporert i doseringsformen for en spesifisert periode når eksponert for magesaft, likevel er enterodrasjeringene utformet til å desintegrere i intestinal væske for rask absorpsjon. Forsinkelse av absorpsjon er avhengig av forflytningshastigheten gjennom mage/tarm-kanalen, og således er hastigheten til gastrisk tømming en viktig faktor. For noen administreringer kan en doseringsform med multiple enheter, slik som granuler, være bedre enn en doseringsform med enkel enhet. Derfor, i én utførelsesform, kan antioksidantforbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse være i en enterodrasjert multippel-enhet doseringsform. I en mer fordelaktig utførelsesform blir doseringsformen av antioksidantforbindelse fremstilt ved å fremstille partikler som har antioksidantforbindelse-fast enterodrasjeringsmiddel på et inert kjernemateriale. Disse granulene kan resultere i forlenget absorpsjon av antioksidantforbindelsen med god biotilgjengelighet.
Typiske enterodrasjeringsmidler omfatter, men er ikke begrenset til, hydroksypropylmetylcelluloseftalat, metakrylsyre-metakrylsyreester kopolymer, polyvinylacetat-ftalat og celluloseacetatftalat.
Eksempler på foretrukne antioksidantforbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse og/eller formuleringer og/eller komplekser derav oppviser fordelaktige farmasøytiske egenskaper. For eksempel er de lett formulerbare, er kjemisk og fysisk stabile, er lett vannløselige, har lav hygroskopisitet og oppviser god holdbarhet.
Foreliggende oppfinnelse vil nå bli beskrevet i mer detalj med henvisning til følgende eksperimentelle del.
EKSEMPEL 1. Syntese av Mitokinon-C10
Følgende beskriver en foretrukket fremgangsmåte for syntese av en foretrukket stabil saltform av den eksempelvise mitokondriene målsøkende antioksidantforbindelsen Mitokinon-C10, Mitokinon-C10 mesylat og et cyklodekstrinkompleks derav.
Trinn:
(1) Idebenon (A1, 0,25 kg, 0,74 mol) blir løst i 2,5 I reaksjonskvalitet DCM, og blandingen blir deretter avkjølt til 10 ± 3 °C under en inert atmosfære. (2) Trietylamin (0,152 kg, 1,5 mol) blir tilsatt i én porsjon ved omgivelsestemperatur og blandingen fikk ekvilibrere på nytt til 10 ± 3 °C. (3) En løsning av metansulfonylklorid (0,094 kg, 0,82 mol) i 0,5 I DCM blir deretter tilsatt gradvis ved en slik hastighet for å opprettholde en indre temperatur på ca. 10-15 °C. (Med denne skalaen var tilsetningen fullført etter 75 minutter). (4) Reaksjonsblandingen blir ristet i ytterligere 15-30 minutter.
(5) IPC kontrollert for fullføring ved TLC (Rf 0,65 5 % etanol/diklormetan).
(6) Blandingen blir deretter vasket med vann (0,85 I) og mettet vandig natriumbikarbonatløsning (0,85 I). (7) Det organiske sjiktet blir inndampet til en rød væske under redusert trykk ved 40-45 °C. Etter tørking i ytterligere 2-4 timer under høyt vakuum ved omgivelsestemperatur, blir grovt A2 fremskaffet på denne måten anvendt direkte i neste trinn. Utbytte ukjent ettersom løsningsmiddel var fanget i væsken.
Trinn:
(1) Idebenonmesylat (A2, antar 100 % utbytte fra forrige trinn, 0,31 kg, 0,74 mol) blir løst i 2 I metanol og blandingen deretter avkjølt til 0-5 °C under en inert
atmosfære.
(2) Natriumborhydrid (0,03 kg, 0,79 mol) blir tilsatt porsjonsvis ved en hastighet som sørger for at den indre temperaturen ikke overstiger 15 °C. Fullføring av reaksjon vil være ledsaget av en fargeforandring: rød gul (Med denne
skalaen var tilsetningen fullført etter 20 minutter).
(3) Reaksjonsblandingen blir ristet i ytterligere 10-30 minutter.
(4) IPC kontrollert for fullføring ved TLC (A3 Rf 0,60 5 % etanol/diklormetan, A2 Rf 0,65). (5) Blandingen blir deretter stanset med 2 I av 2 M saltsyreløsning og ekstrahert tre ganger med 1,2 I diklormetan. (6) De samlede organiske fasene blir deretter vasket én gang med 1,2 I vann og tørket over vannfritt magnesiumsulfat (0,24 kg). (7) Den organiske fasen blir deretter inndampet til en gul/brun sirup under redusert trykk ved 40-45 °C. Etter tørking i ytterligere 2-8 timer under høyt vakuum ved omgivelsestemperatur, blir råproduktet A3, 0,304 kg, 98 % utbytte, fremskaffet på denne måten anvendt direkte i neste trinn.
Trinn:
(1) Trifenylfosfin-klumper (0,383 kg, 1,46 mol) blir satt til Idebenolmesylat (A3, 0,304 kg, 0,73 mol) i en rundbunnet flaske med passende størrelse. (2) Flasken blir deretter festet til en roterende inndamper og innholdet oppvarmet under vakuum til en badtemperatur på 80-85 °C. (3) Blandingen bør danne en homogen smelte ved denne temperaturen. Når en smelte har blitt dannet og avgassing ikke lenger er tydelig, blir vakuumet fjernet med en inert atmosfære og blandingen blir spunnet forsiktig i et bad innstilt på 80-85 °C i ca. 3 dager. (4) IPC-kontroll for fullføring ved 1H og 31P NMR. Et minimum på 95 % omdannelse er nødvendig før bearbeidelse kan skje. (5) Blandingen blir deretter avkjølt til nær romtemperatur og løst i 0,8 I diklormetan. (6) 3,2 I etylacetat blir deretter tilsatt porsjonsvis med rolig oppvarming for å bunnfelle det ønskede produktet fra trifenylfosfin-overskudd. (7) Et lite volum av løsningsmiddel blir fjernet ved inndamping under redusert trykk (for å fjerne DCM) og den gjenværende blandingen blir deretter avkjølt til nær
omgivelsestemperatur og dekantert.
(8) Den gjenværende sirupaktige resten gjennomgår deretter samme vaskeprosedyre to ganger til og deretter til slutt tørket under høyt vakuum til konstant vekt for å gi et gyllenbrunt skum 0,441 kg, 89 % utbytte (OBS: produkt inneholdt fortsatt noe løsningsmiddel, se NMR). A4 fremskaffet på denne måten blir anvendt direkte i neste trinn.
Trinn:
(1) Det grove Mitokinolmesylatsaltet (0,44 kg, antar 0,65 mol) blir løst i 6 I vannfritt
DCM og flasken blir renset med oksygen.
(2) Flaskeinnholdet blir rørt kraftig under en oksygenatmosfære i 30 minutter for å sikre metning av løsningsmidlet med gassen. (3) En 0,1 I løsning av 0,65 M N02i tørt DCM (2 mol % N02) blir tilsatt raskt i én porsjon og blandingen blir rørt kraftig under en oksygenatmosfære i 4-8 timer
ved omgivelsestemperatur.
(4) En IPC-kontroll for fullføring (ved<1>H NMR og eventuelt<31>P NMR) blir deretter utført. (5) Hvis oksidasjonen er ufullstendig, blir ytterligere en 2 mol% av N02som en løsning i DCM tilsatt. Dette bør lede reaksjonen til fullføring. IPC-kontroll som ovenfor. Med denne skalaen var 8 mol% av N02som en løsning i DCM
nødvendig for at reaksjonen skulle fullføres.
(6) Løsningsmidlet blir deretter fjernet ved inndamping under redusert trykk for å tilveiebringe en rød, sirupaktig rest. Denne resten blir løst i 2 I diklormetan ved
40-45 °C.
(7) 3,2 I etylacetat blir deretter tilsatt i porsjoner med rolig oppvarming for å bunnfelle det ønskede produktet. Et lite volum av løsningsmiddel blir fjernet ved inndamping under redusert trykk (for å fjerne DCM) og den gjenværende
blandingen blir deretter avkjølt til nær omgivelsestemperatur og dekantert.
(8) Den oljeaktige resten blir deretter til slutt tørket under høyt vakuum til konstant vekt for å gi et rødt glass (419 g, 94 % utbytte). A5 fremskaffet på denne måten blir anvendt direkte i neste trinn.
Trinn:
(1) Det grove Mitokinonmesylatsaltet (A5 0,419 kg) blir løst i 6 I vann med rolig oppvarming ved 40-43 °C. (2) Beta-cyklodekstrin, 1,24 kg, blir separat løst i 20 I vann, med oppvarming ved 60 °C. (3) Disse to løsningene blir avkjølt til omtrent romtemperatur og kombinert for å danne en homogen blanding. Denne løsningen bør lagres ved < 5 °C. (4) Denne oransje løsningen blir deretter nedfryst ved -20 °C og frysetørket i batcher til konstant vekt (minst 48 timer). (5) Det resulterende faste stoffet blir deretter knust forsiktig for å danne et ensartet frittflytende gul/oransje pulver (1,433 kg).
En alternativ syntesemetode er utført der oksidasjonstrinnet 3 i stadium 4 i syntesemetoden beskrevet ovenfor ble oppnådd ved å boble oksygen gjennom løsningen, hvilket antyder at oksidasjonsreaksjonen kan styres hovedsakelig til fullføring ved oksidative metoder forskjellig fra oksidasjon med N02.
EKSEMPEL 2. Syntese av mitokondriene målsøkende
antioksidantforbindelser
Kjemiske synteser av Mitokinon-C3, Mitokinon-C5 og Mitokinon-C15 er skissert i
Fig. 2 og er beskrevet nedenfor. Spektre for nukleær magnetisk resonans ble oppnådd ved anvendelse av et Varian 300 MHz instrument. For<1>H-NMR var tetrametylsilan den interne standarden i CDCI3. For<31>P NMR var 85 % fosforsyre den eksterne standarden. Kjemisk skift (5) er i ppm i forhold til standarden.
Elementanalyser ble utført ved Campbell Microanalytical Laboratory, University of Otago. Elektrospray massespektrometri ble utført ved anvendelse av et Shimadzu LCMS-QP800X væskekromatografi-massespektrometer. Stamløsninger ble fremstilt i absolutt etanol og lagret ved -20 °C i mørke.
Mitokinon- C3 (6). Den syntetiske veien til Mitokinon-C3 er vist i Fig. 2A. Utgangsmaterialet, 2, 3, 4, 5-tetrametoksytoluen (1) (Lipshutz, B. H., Kim, S.-k., Mollard, P. og Stevens, K. L. (1998) Tetrahedron 54, 1241-1253) ble fremstilt ved å redusere 2,3-dimetoksy-5-metyl-1,4-benzokinon (CoQ0) til hydrokinol (Carpino, L. A., Triolo, S. A. og Berglund, R. A. (1989) J. Org. Chem. 54, 3303-3310) fulgt av metylering for å gi 1 (Lipshutz, B. H., Kim, S.-k., Mollard, P. og Stevens, K. L.
(1998) Tetrahedron 54, 1241-1253). En løsning av 1 (6,35 g, 29,9 mmol) i tørt heksan (80 ml) og N,N,N',N'-tetrametyletylendiamin (8,6 ml) ble plassert med en flammetørket omrører i et flammetørket Schlenk-rør under nitrogen. En heksanløsning av n-butyllitium (1,6 M, 26,2 ml) ble sakte tilsatt ved romtemperatur og blandingen ble avkjølt og rørt ved 0 °C i 1 time. Etter å ha blitt avkjølt til -78 °C ble tørt tetrahydrofuran (THF; 250 ml) tilsatt, og en liten delmengde av reaksjonsblandingen ble fjernet, stanset med D20 og undersøkt ved<1>H NMR for å forsikre seg om fullstendig metallering. Den gule suspensjonen ble deretter overført til et andre flammetørket Schlenk-rør inneholdende CuCN (0,54 g, 6,03 mmol) under nitrogen ved -78 °C. Blandingen ble oppvarmet til 0 °C i 10 minutter, deretter avkjølt til -78 °C og allylbromid (3,62 ml) ble tilsatt og reaksjonen rørt natten over (19 timer) og fikk varmes til romtemperatur. Reaksjonen ble stanset med 10 % vandig NH4CI (75 ml) og ekstrahert med eter (2 x 200 ml). De samlede eterale ekstrakter ble vasket med H20 (2 x 150 ml), 10 % vandig NH4OH (200 ml) og mettet vandig NaCI (200 ml). De organiske løsningsmidlene ble tørket over MgS04, filtrert og løsningsmidlet fjernet ved roterende inndamping i vakuum for å gi et råprodukt (7,25 g). Kolonnekromatografi på silikagel og eluering med 20 % eter/heksan ga rent 1,2,3,4-tetrametoksy-5-metyl-6-(2-propenyl)benzen (2)
(Yoshioka, T., Nishi, T., Kanai, T., Aizawa, Y., Wada, K., Fujita, T. og Horikoshi, H.
(1993), europeisk patentsøknad EP 549366 A1) (6,05 g, 83,5 %). 1H NMR 6 5,84-5,98 (<1>H, m, -CH=C), 4,88-5,03 (2H, m, =CH2), 3,78, 3,80, 3,90, 3,92 (12H, s, OMe), 3,38 (2H, d, J= 7,0Hz, Ar-CH2), 2,14 (3H, s, Ar-Me) ppm.
En løsning av 2 (8,0 g, 33,05 mmol) i tørt THF (45 ml) ble tilsatt dråpevis i løpet av 20 minutter under argon til en rørt suspensjon av 9-borabicyklo[3,3,1]nonan i THF (79 ml, 39,67 mmol, 0,5 M) ved 25 °C. Den resulterende løsningen ble rørt natten over ved romtemperatur og i ytterligere 2 timer ved 65 °C under argon. Blandingen ble deretter avkjølt til 0 °C og 3 M NaOH (53 ml) ble deretter tilsatt dråpevis fulgt av 30 % vandig H202(53 ml). Etter 30 minutter omrøring ved romtemperatur ble vannfasen mettet med NaCI og ekstrahert 3 ganger med THF. De samlede organiske fraksjonene ble vasket med mettet vandig NaCI, tørket (Na2S04), filtrert og inndampet for å gi en oljeaktig rest (11,5 g) som ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (200 g, pakket med eter/heksan 1:9). Eluering med eter/heksan 1:4 ga ren 3-(2,3,4,5-tetrametoksy-6-metyl-fenyl)-propan-1-ol (3) som en viskøs, fargeløs olje (6,85 g, 80 %).<1>H NMR 8 3,91, 3,90, 3,84, 3,79 (12H, s, OMe), 3,56 (2H, t, J=7,0Hz, -CH2-OH), 2,72 (2H, t, J=7,0 Hz, Ar-CH2), 2,17 (3H, s, Ar-Me), 1,74 (2H, kvintett, J=7,0 Hz, -CH2-) ppm. Analytisk beregnet for C14H2205: C, 62,2; H, 8,2. Funnet: C, 62,2; H, 8,4 %.
En løsning av 3 (3,88 g, 15 mmol) og trietylamin (3,0 g, 30 mmol, 4,2 ml) i CH2CI2(50 ml) ble rørt ved romtemperatur i 10 minutter. Metansulfonylklorid (1,8 g, 1,20 ml, 15,75 mmol) i CH2CI2(50 ml) ble tilsatt dråpevis i løpet av 20 minutter og reaksjonsblandingen rørt ved romtemperatur i 1 time. Blandingen ble deretter fortynnet med CH2CI2(50 ml) og det organiske sjiktet ble vasket med H20 (5 x 100 ml), 10 % vandig NaHC03(100 ml), tørket (MgS04), filtrert og løsningsmidlet fjernet i vakuum ved roterende inndamping for å gi 1 -(3-metansulfonyloksypropyl)-2-metyl-3,4,5,6-tetrametoksybenzen (4) som en væske (4,8 g, 95 %).<1>H NMR 6 4,27 (2H, t, J = 7,0 Hz, -CH2-0-S02-Me), 3,91, 3,89, 3,82, 3,78 (12H, s, OMe), 3,03 (3H, s, -0-S02-Me), 2,70 (2H, t, J = 7,0 Hz, Ar-CH2-), 2,17 (3H, s, Ar-Me), 1,9 (2H, m, -CH2-) ppm.
Det grove metansulfonatet 4 (3,30 g, 9,8 mmol) ble anvendt direkte i følgende reaksjon ved å blande med en nyknust blanding av trifenylfosfin (4,08 g, 15,6 mmol) og Nal (7,78 g, 51,9 mmol) i et Kimax-rørog forseglet under argon. Blandingen ble deretter holdt ved 70-74 °C med magnetiske omrøring i 3 timer, der blandingen i løpet av denne tiden forandret seg fra en smeltet, tyktflytende væske til et glassaktig, fast stoff. Røret ble avkjølt til romtemperatur og resten rørt med CH2CI2(30 ml). Suspensjonen ble deretter filtrert og filtratet inndampet i vakuum. Resten ble løst i en minimummengde av CH2CI2og triturert med overskuddeter (250 ml) for å bunnfelle det hvite, faste stoffet. Det faste stoffet ble filtrert og vasket med eter, tørket i vakuum for å gi rent [3-(2,3,4,5-tetrametoksy-6-metyl-fenyl)-propyl]trifenylfosfoniumjodid (5) (5,69 g, 90 %).<1>H NMR 5 7,82-7,65 (15H, m, Ar-H), 3,88, 3,86, 3,74, 3,73 (12H, s, OMe), 3,76-3,88 (2H, m, CH2-P<+>), 2,98 (2H, t, J=7,0 Hz, CH2-Ar), 2,13 (3H, s, Ar-Me), 1,92-1,78 (2H, m, -CH2-) ppm.<31>P NMR (121,4 MHz) 8 25,32 ppm. Analytisk beregnet for C32H36IO5P: C, 59,8; H, 5,7; P, 4,8; Funnet: C, 59,8; H, 5,8; P, 4,5 %.
En løsning av jodidformen av 5 (4,963 g, 7,8 mmol) i CH2CI2(80 ml) ble ristet med 10 % vandig NaN03(50 ml) i en skilletrakt i 5 minutter. Det organiske sjiktet ble separert, tørket (Na2S04), filtrert og inndampet i vakuum for å gi nitratsaltet av 5 (4,5 g, 7,8 mmol, 100 %), som ble løst i en blanding av CH3CN og H20 (7:3, 38 ml) og rørt ved 0 °C i et isbad. Pyridin-2,6-dikarboksylsyre (6,4 g, 39 mmol) ble deretter tilsatt, fulgt av dråpevis tilsetning av en løsning av cerium(IV)ammoniumnitrat (21,0 g, 39 mmol) i CH3CN/H20 (1:1, 77 ml) i løpet av 5 minutter. Reaksjonsblandingen ble rørt ved 0 °C i 20 minutter og deretter ved romtemperatur i ytterligere 10 minutter. Reaksjonsblandingen ble deretter helt over i H20 (200 ml) og ekstrahert med CH2CI2(200 ml), tørket (Na2S04), filtrert og inndampet i vakuum for å gi et grovt [3-(4,5-dimetoksy-2-metyl-3,6-diokso-1,4-cykloheksadien-1-yl)propyl]trifenylfosfonium (6) nitrat. Det totale produktet ble løst i CH2CI2(100 ml) og ristet i 10 minutter med 20 % vandig KBr (50 ml). Det organiske sjiktet ble separert, tørket og inndampet i vakuum for å gi bromidsaltet av 6 (4,1 g, 93,6 %).<1>H NMR 8 7,90-7,65 (15H, m, Ar-H), 4,15-4,05 (2H, m, CH2-P<+>), 3,96, 3,95, (6H, s, OMe), 2,93 (2H, t, J=7,0Hz, CH2-Ar), 2,15 (3H, s, Ar-Me), 1,85-1,70 (2H, m, -CH2-) ppm.<31>P NMR 8 25,29 ppm.
En løsning av 6 bromid (3,65 g, 6,5 mmol) i CH2CI2(75 ml) ble ristet med en 10 % vekt/volum vandig løsning av natriummetansulfonat (100 ml) i en skilletrakt i
5 minutter. CH2CI2-sjiktet ble separert, tørket (Na2S04), filtrert og inndampet i vakuum for å gi [3-(4,5-dimetoksy-2-metyl-3,6-diokso-1,4-cykloheksadien-1-yl)propyl]trifenylfosfonium metansulfonatsalt (6) (3,7 g, 98 %).<1>H NMR 8 7,88-7,60 (15H, m, Ar-H), 3,93, 3,92, (6H, s, OMe), 3,90-3,78 (2H, m, CH2-P<+>), 2,85 (2H, t, J=7,0 Hz, CH2-Ar), 2,70 (3H, s, OS02CH3), 2,09 (3H, s, Ar-Me), 1,82-1,68 (2H, m, -CH2-) ppm.<31>P NMR (121,4 MHz) 8 25,26 ppm. Analytisk beregnet for
C31H33O7PS: C, 64,1; H, 5,7; P, 5,3; S, 5,5. Funnet: C, 63,8; H, 5,9; S, 5,3; P, 5,2 %.
Mitokinon- C5 (14). Den syntetiske veien til Mitokinon-C5 er vist i Fig. 2B. Dihydropyran (46,83 g, 0,55 mol) ble satt til 2,3-dimetoksy-5-metyl-1,4-benzohydrokinon (CoQ0) (50 g, 0,275 mol) løst i eddiksyre (500 ml) og rørt ved romtemperatur i 10 minutter. Til denne løsningen ble det tilsatt BF3.Et20 (38,57 g, 0,271 mol). Den resulterende løsningen ble rørt i 18 timer ved romtemperatur. Etter denne tiden ble den grove reaksjonsblandingen helt over i isvann (500 ml) og ekstrahert med kloroform (1000 ml). Det organiske ekstraktet ble vasket med saltvann (500 ml) og tørket (MgS04). Løsningsmidlet ble fjernet i vakuum for å gi grov 2,3-dimetoksy-5-metyl-6-(tetrahydro-pyran-2-yl)-4-(tetrahydro-pyran-2-yloksy)-fenol (7) som en rød olje (115 g) som ble anvendt uten ytterligere rensing. En løsning av grov 7 (110 g) i en blanding av eddiksyre/perklorsyre (97,5:2,5, 500 ml) ble hydrogener! over 5 % palladium/trekull (5,42 g) ved atmosfærisk trykk og romtemperatur inntil hydrogenopptak opphørte (tre dager). Reaksjonsblandingen ble deretter filtrert gjennom en pute av Celite og den faste resten vasket med etanol (500 ml). Det samlede filtratet ble delt inn i tre like store deler og hver del satt til destillert vann (1000 ml) og ekstrahert med CH2CI2(2 x 200 ml). De samlede organiske ekstraktene ble vasket med saltvann (500 ml), mettet natriumbikarbonat (500 ml), saltvann (300 ml) og deretter tørket (MgS04). Blandingen ble deretter filtrert og løsningsmidler ble fjernet i vakuum for å gi grov 4-acetoksy-3-(5-acetoksy-pentyl)-5,6-dimetoksy-2-metyl-fenylacetat (8) som en rød olje (110 g) som ble anvendt i det påfølgende trinnet uten ytterligere rensing.<1>H NMR 6 4,0-4,15 (2H, m, -CH2-0), 3,86 (6H, s, 2x OMe), 2,58 (2H, t, J=7,0Hz, - CH2-Ar), 2,12 (3H, s, Ar-Me), 2,06 (6H, s, 2x CH3-C=0), 2,02 (3H, s, CH3-C=0), 1,35-1,70 (6H, m, -CH2CH2CH2-) ppm.
Litiumaluminiumhydrid (8,0 g, 0,21 mol) ble satt til tørt THF (500 ml) i en 1 I rundbunnet kolbe utstyrt med en magnetisk rører, reflukskondensator og omgitt av et vannbad ved romtemperatur. En løsning av grov 8 (74 g) i tørt, nydestillert THF (100 ml) og ble satt dråpevis til THF/LiALH4-blandingen i løpet av en periode på 25-30 minutter. Ytterligere tørt THF (200 ml) ble tilsatt, for å lette røring, og reaksjonen fikk stå og røre i 3 timer ved romtemperatur. Reaksjonen ble deretter stanset ved dråpevis tilsetning av 3 M HCI (20 ml) fulgt av sakte tilsetning av destillert vann (70 ml). Reaksjonsblandingen ble deretter filtrert og filtratet ble vasket med saltvann (2 x 300 ml), tørket (MgS04), filtrert og løsningsmidlet fjernet i vakuum. Den grønne resten gjenværende i filtertrakten ble løst i 15 % HCI (500 ml) og ekstrahert med CH2CI2(1 x 300 ml, 2 x 200 ml). De organiske fraksjonene ble samlet og vasket med saltvann (400 ml), tørket (MgS04), filtrert og inndampet i vakuum. Dette ekstraktet ble kombinert med materialet fra filtrat-opparbeidelsen for å gi grov 2-(5-hydroksypentyl)-5,6-dimetoksy-3-metyl-benzen-1,4-diol (9) (68,3 g) som en rød olje. Dette produktet 9 ble renset ved anvendelse av kolonnekromatografi på silikagel (600 g, pakket i 10 % eter/CH2CI2). Eluering med 10 % eter/CH2CI2ga noe uomsatt 8 og 2,3-dimetoksy-5-metyl-1,4-benzohydrokinon utgangsmateriale. Eluering med 20 % eter/CH2CI2, ga en blanding av 9 og kinon 10 (14,14 g, 19 % fra 2,3-dimetoksy-5-metyl-1,4-benzokinol). Forbindelse 9 ble sakte omdannet til kinon 10 ved å stå i luft og tilfredsstillende elementanalyse kunne ikke oppnås.<1>H NMR 8 5,41 (1H, s, Ar-OH), 5,38 (1H, s, Ar-OH), 4,88 (6H, s, 2 x Ar-OMe), 3,65 (2H, t, J=6,3 Hz, CH2-OH), 2,61 (2H, t, J=6,4 Hz, Ar-CH2), 2,14 (3H, s, Ar-Me), 1,42-1,68 (6H, m, 3x-CH2-) ppm.
En løsning av kinol 9 (7,5 g, 27,7 mmol) i CH2CI2(150 ml) ble mettet med oksygengass ved atmosfærisk trykk og en løsning av N02i CH2CI2(1 ml, 1,32 M) ble tilsatt. Reaksjonen ble rørt ved romtemperatur under en oksygenatmosfære i 18 timer hvor TLC (40 % eter/CH2CI2) på dette tidspunktet viste at dannelsen av kinonet 2-(5-hydroksypentyl)-5,6-dimetoksy-3-metyl-[1,4]benzokinon (10) var fullstendig. Løsningsmidlet ble deretter fjernet i vakuum for å gi produktet 10 (Yu, C. A. og Yu, L. (1982) Biochemistry 21, 4096-4101) (7,40 g) som en rød olje.<1>H NMR 5 3,99 (6H, s, 2 x Ar-OMe), 3,65 (2H, t, J=6,3 Hz, CH2-OH), 2,47 (2H, t, J=6,3 Hz, Ar-CH2), 2,01 (3H, s, Ar-Me), 1,52-1,60 (2H, m, -CH2-), 1,37-1,43 (4H, m, -CH2CH2-) ppm.
En løsning av 10 (7,40 g, 27,3 mmol) i CH2CI2(150 ml) og trietylamin (5,46 g, 5,46 mmol) ble fremstilt og en løsning av metansulfonylklorid (2,48 g, 30 mmol) i CH2CI2(50 ml) ble tilsatt i løpet av 30 minutter med omrøring. Etter omrøring i ytterligere 1,5 time ved romtemperatur ble reaksjonsblandingen vasket med destillert vann (5 x 100 ml), mettet natriumbikarbonat (150 ml) og tørket (MgS04). Blandingen ble filtrert og løsningsmiddel fjernet i vakuum for å gi det grove metansulfonatet (9,03 g) som en rød olje.<1>H NMR 6 4,19 (2H, t, J=7,5Hz, -CH2-OMs), 3,95 (6H, s, 2xAr-OMe), 2,98 (3H, s, OS02CH3), 2,44 (2H, t, J=7,5Hz, Ar-CH2-), 1,98 (3H, s, Ar-Me), 1,75 (2H, kvintett, J=7,5Hz, -CH2-), 1,38-1,48 (4H, m, - CH2-CH2-) ppm. Metansulfonatet ble løst i 10 % (vekt/volum) Nal i aceton (100 ml) og rørt i 44 timer ved romtemperatur. Blandingen ble deretter konsentert i vakuum og H20 (100 ml) ble satt til resten. Blandingen ble ekstrahert med CH2CI2(3 x 70 ml) og de samlede organiske ekstraktene ble vasket med saltvann, tørket (MgS04), filtrert og løsningsmidlet ble fjernet i vakuum for å gi grovt 2-(5-jodpentyl)-5,6-dimetoksy-3-metyl-[1,4]benzokinon (11). Dette produktet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (150 g). Eluering med CH2CI2og 10 % eter/CH2CI2 ga rent 11 (7,05 g, 69 %) som en rød olje.<1>H NMR 5 3,99 (6H, s, 2 x Ar-OMe), 3,18 (2H, t, J=6,9 Hz, CH2-I), 2,47 (2H, t, J=7,2 Hz, Ar-CH2), 2,02 (3H, s, Ar-Me), 1,85 (2H, kvintett, J=7,5Hz, -CH2-), 1,38-1,48 (4H, m, -CH2-CH2-) ppm. Analytisk beregnet for C14H19I04: C, 44,5; H, 5,1; I 33,6. Funnet: C, 44,6; H, 5,1; I, 33,4 %.
En løsning av 11 (1,14 g, 2,87 mmol) i metanol (20 ml) ble behandlet med NaBH4(0,16 g, 4,3 mmol) og blandingen ble fargeløs i løpet av ett minutt. Etter 5 minutter ved romtemperatur ble 5 % vandig HCI (100 ml) tilsatt og løsningen ble ekstrahert med CH2CI2(2 x 50 ml). De organiske fraksjonene ble samlet, tørket
(MgS04), filtrert og løsningsmidlet fjernet i vakuum for å gi 12 (1,15 g, 100 %) som en oksygensensitiv gul olje som ble anvendt uten forsinkelse.<1>H NMR 8 5,36, 5,31 (2H, s, Ar-OH), 3,89 (6H, s, 2x Ar-OMe), 3,20 (2H, t, J=7,5Hz, -CH2-I), 2,62 (2H, t, J=7,5Hz, -CH2-Ar), 2,15 (3H, s, Me), 1,82-1,92 (2H, m, -CH2-), 1,45-1,55 (4H, m, - CH2-CH2-) ppm. En blanding av 12 (1,15 g, 2,87 mmol) og trifenylfosfin (1,2 g,
4,31 mmol) ble plassert i et Kimax-rør med en omrører. Røret ble fylt med argon, lukket godt og oppvarmet og rørt i 14 timer ved 70 °C. Et mørkt fast stoff ble dannet som løste opp i CH2CI2(10 ml) og triturerte i eter (200 ml), og det hvite bunnfallet som ble dannet ble raskt filtrert. Bunnfallet, som ble klebrig ved eksponering for luft, ble løst på nytt i CH2CI2og inndampet i vakuum for å gi råproduktet [5-(2,5-dihydroksy-3,4-dimetoksy-6-metyl-fenyl)-pentyl]trifenylfosfoniumjodid (13) (2,07 g, 115 %) som en brun olje. Materialet var ikke stabilt ved lagring for lengre perioder og ble anvendt så fort som gjennomførbart for påfølgende reaksjoner.<1>H NMR 5 7,84-7,68 (15H, m, Ar-H),
5,45 (1H, s, Ar-OH), 5,35 (1H, s, Ar-OH), 3,89 (3H, s, Ar-OMe), 3,87 (3H, s, Ar-OMe), 3,65 (2H, m, -CH2-<+>PPh3), 2,54 (2H, t, J=7,0Hz, Ar-CH2), 2,08 (3H, s, Ar-Me), 1,65-1,75 (2H, m, -CH2-), 1,45-1,55 (4H, m, -CH2CH2-) ppm.<31>P NMR 5 25,43 ppm.
En løsning av 13 (2,07 g) i CH2CI2(50 ml) ble mettet med oksygengass og en løsning av N02i CH2CI2(0,5 ml, 1,32 M) ble tilsatt. Reaksjonen ble deretter rørt ved romtemperatur under en oksygenatmosfære i 18 timer. Løsningsmidlet ble fjernet i vakuum for å gi råproduktet [5-(4,5-dimetoksy-2-metyl-3,6-diokso-1,4-cykloheksadien-1-yl)pentyl]trifenylfosfoniumjodid (14) som en rød olje. Denne resten ble løst på nytt i CH2CI2(10 ml) og triturert i eter (200 ml) for å gi et begynnende gult bunnfall som stivnet til en rød olje i løpet av noen få minutter. Løsningsmidlene ble dekantert og presipitatet løst i CH2CI2og løsningsmidlet fjernet i vakuum for å gi produktet (14) (1,866 g) som en rød olje. En delmengde (0,880 g) av 14 ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (20 g). Eluering med CH2CI2ga noe uidentifisert fiolettfarget materiale. Eluering med 5 % etanol/CH2CI2ga det rene jodidproduktet 14 (0,606 g) som en rød olje.<1>H NMR 8 7,84-7,68 (15 H, m, Ar-H) 3,98 (6H, s, 2 x Ar-OMe), 3,65 (2H, m, CH2-P<+>), 2,40 (2H, t, J=7,5 Hz, Ar-CH2), 2,00 (3H, s, Ar-Me), 1,71 (4H, m, -CH2-), 1,43 (2H, m, - CH2-) ppm.<31>P NMR (121,4 MHz) 6 25,47 ppm. Analytisk beregnet for C32H36IO4P: C, 59,8; H, 5,7; I, 19,8; P, 4,8; Funnet: C, 60,0; H, 5,3; I, 19,7; P, 4,7 %.
Mitokinon- C15[ A6). Den syntetiske veien til Mitokinon-C15 er vist i Fig. 2C. En løsning av K2S208(0,450 g, 1,66 mmol) i H20 (25 ml) ble tilsatt dråpevis i løpet av 2,5 time til en rørt suspensjon av AgN03(0,262 g, 1,54 mmol), 16-hydroksyheksadekansyre (0,408 g, 1,50 mmol) og 2,3-dimetoksy-5-metyl-1,4-benzokinon (0,271 g, 1,49 mmol) i H20:CH3CN (1:1, 36 ml) holdt ved 75 °C. Etter omrøring i 30 minutter ble blandingen avkjølt og ekstrahert med eter (4 x 30 ml). Den samlede organiske fasen ble vasket med H20 (2 x 100 ml), NaHC03(1 M, 2 x 50 ml) og mettet NaCI (2 x 50 ml). Den organiske fasen ble tørket (Na2S04), filtrert og konsentrert i vakuum for å gi en rød olje (0,444 g). Kolonnekromatografi av råoljen (silikagel, 15 g) og eluering med blandinger av CH2CI2og eter (0 %, 5 %, 20 %) ga 2-(15-hydroksypentadecyl)-5,6-dimetoksy-3-metyl-[1,4]benzokinon (15)
(0,192 g, 33 %) som en rød olje.<1>H NMR 5 3,99, 3,98 (6H, s, OMe), 3,64 (2H, t, J=
6,5Hz, -CH2OH), 2,45 (2H, t, J= 7,5Hz, -CH2-ring), 1,4-1,2 (26H, m, -(CH2)i3-). Analytisk beregnet for C24H40O5: C, 70,6; H, 9,9. Funnet: C, 70,5; H, 9,8 %.
En blanding av trifenylfosfin (0,066 g, 0,25 mmol), Ph3PHBr (0,086 g, 0,25 mmol) og 15 (0,101 g, 0,25 mmol) ble rørt under argon i et lukket Kimax-rørved 70 °C i 24 timer, der den ved dette tidspunktet hadde blitt til en viskøs, rød olje. Resten ble løst i minimum CH2CI2(0,5 ml) og helt over i eter (10 ml) for å produsere et rødt, oljeaktig bunnfall. Løsningsmidlene ble deretter dekantert, resten ble løst i CH3OH (0,5 ml) og fortynnet med H20 (10 ml) inneholdende 48 % HBr (1 dråpe). Et rødt bunnfall dannet og etter at bunnfallet hadde kommet til ro ble supernatanten helt av og resten ble vasket med H20 (5 ml). Resten ble deretter løst i etanol (5 ml) og løsningsmidlet fjernet i vakuum. Resten ble løst på nytt i CH2CI2(0,5 ml), fortynnet med eter (5 ml) og løsningsmidlet ble dekantert og resten plassert i et vakuumsystem (0,1 mbar) i 24 timer for å gi [15-(4,5-dimetoksy-2-metyl-3,6-diokso-1,4-cykloheksadien-1 - yl)pentadecyl]trifenylfosfoniumbromid (16) (0,111 g, 61 %) som et gult skum som ble til en rød olje ved kontakt med luft.<1>H NMR (299 MHz) 8 7,6-8,0 (15H, m, Ar-H), 3,89 (6H, s, OMe), 3,9 (2H, m, -CH2-P), 2,6 (2H, m, -CH2-ring), 1,7-1,1 (26H, m, -(CH2)13-) ppm.<31>P NMR (121,4 MHz) 6 25,71 ppm. Elektrospray massespektrometri fant (M<+>) 653, beregnet for C42H5404P<+>653. Forbrenningsanalytiske resultater var utilfredsstillende på grunn av uoverensstemmende nivåer av løsningsmiddelinklusjon.
EKSEMPEL 3. Egenskaper av eksempelvise mitokondriene målsøkende antioksidantforbindelser
Foreliggende oppfinnelse anerkjenner at, for å være egnet i et bredt utvalg av applikasjoner, for eksempel formulering av doseringsformer slik som tabletter, det er fordel å kunne danne en krystallinsk eller fast form av den mitokondriene målsøkende antioksidantforbindelsen. Likeledes er det antatt, uten ønske om å være bundet av noen teori, at antioksidantfunksjonaliteten av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse i hvert fall delvis er bestemt ved deres fysisk/kjemiske egenskaper.
Partisjonskoeffisientene for en rekke antioksidantforbindelser er vist i Tabell 1. Oktan-1-ol/PBS partisjonskoeffisienter ble bestemt ved å tilsette 400 nmol av forbindelsen til 2 ml PBS-mettet oktan-1-ol og blande i 30 min ved 37 °C med 2 ml oktan-1-ol mettet PBS. Konsentrasjonene av forbindelsen i de to fasene ble målt ved UV-absorpsjon ved 268 nm og kvantifisert fra standard kurver av forbindelsen i oktan-1-ol mettet PBS eller PBS-mettet oktan-1-ol (Kelso, G. F., Porteous, C. M., Coulter, C. V., Hughes, G., Porteus, W. K., Ledgerwood, E. C, Smith, R. A. J. og Murphy, M. P., 2001, J Biol Chem 276, 4588; Smith, R. A. J., Porteous, C. M., Coulter, C. V. og Murphy, M. P. 1999 Eur J Biochem 263, 709). Stamløsninger av forbindelser ble fremstilt i absolutt etanol og lagret ved -20 °C i mørke. [<3>H]TPMP var fra American Radiolabelled Chemicals Inc, (MO, USA).
Vær spesielt klar over den lave partisjonskoeffisienten til forbindelser med lavt antall karbonatomer som binder antioksidantgruppen og fosfonium sammen. For eksempel har en forbindelse i foreliggende oppfinnelse henvist til her som Mitokinon-C3, som har en bro med 3 karboner, en partisjonskoeffisient ca. 50-fold lavere enn observert for den beslektede forbindelsen Mitokinon-C10 (Tabell 1). Data<a_c>er oktan-1-ol/fosfatbufret saltvanns-partisjonskoeffisienter bestemt ved 25 °C eller 37 °C som beskrevet ovenfor eller oktanol/vann partisjonskoeffisienter^ beregnet ved anvendelse av Advanced Chemistry Development (ACD) programvare Solaris V4,67 som beskrevet i Jauslin, M. L, Wirth, T., Meier, T. og Schoumacher, F., 2002, Hum Mol Genet 11, 3055.
aKelso, G. F., Porteous, C. M., Coulter, C. V., Hughes, G., Porteus, W. K., Ledgerwood, E. C, Smith, R. A. J. og Murphy, M. P., 2001, J Biol Chem 276, 4588.
b Smith, R. A. J., Porteous, C. M., Coulter, C. V. og Murphy, M. P. 1999 Eur J Biochem 263, 709.
c Smith, R. A. J., Porteous, C. M., Gane, A. M. og Murphy, M. P. 2003 Proe Nat Acad Sei 100, 9, 5407.
Fra deres oktan-1-ol/PBS partisjonskoeffisienter er det klart at Mitokinon-C3, Mitokinon-C5, Mitokinon-C10 og Mitokinon-C15 spenner over et bredt spekter av hydrofobisiteter. Den til Mitokinon-C3 er lik det enkle, relativt vannløselige TPMP-kationet, mens den til Mitokinon-C15 indikerer at det har veldig lav vannløselighet. Alkyltrifenylfosfoniumkationer slik som Mitokinon er rapportert å adsorbere på fosfolipiddobbeltlag med kationet på nivået av karboksylsyregruppene, mens den hydrofobe alkylgruppen trenger gjennom inn i den hydrofobe kjernen av membranen. Det er antatt at jo lenger metylenbroen er, jo dypere vil antioksidanten ubikinol penetrere inn i den hydrofobe membrankjernen. Det maksimale graden av gjennomtrengelighet inn i ett lag av membranen som vi tror vil forekomme for disse forbindelsene er illustrert i Figur 3, som viser Mitokinon-variantene sammenstilt med et typisk fosfolipid. Denne modelleringen indikerer at ubikinolgruppen av Mitokinon-C3 bare trenger gjennom nær membranoverflaten, mens de til Mitokinon-C10 og Mitokinon-C15 penetrerer nær kjernen av fosfolipiddobbeltlaget.
Vi har syntetisert en rekke antioksidantforbindelser med ulike hydrofobisiteter og dybder for gjennomtrengelighet inn i fosfolipiddobbeltlaget.
EKSEMPEL 4. Mitokondrielt opptak av mitokondriene målsøkende forbindelser
For å demonstrere at mitokondrien målsøking er effektiv, ble opptaket ved mitokondrier i respons til membranpotensialet av eksempelvise antioksidantforbindelser Mitokinon-C3, Mitokinon-C5, Mitokinon-C10 og Mitokinon-C15 bestemt.
For å måle opptaket av antioksidantforbindelser ved energiserte mitokondrier, ble en ioneselektiv elektrode konstruert (Smith, R. A., Kelso, G. F., James, A. M. og Murphy, M. P. (2004) Meth. Enzymol. 382, 45-67; Davey, G. P., Tipton, K. F. og Murphy, M. P. (1992) Biochem. J. 288, 439-443; Kamo, N., Muratsugu, M., Hongoh, R. og Kobatake, Y. (1979) J. Membr. Biol. 49, 105-121). Elektroden og en Ag/AgCI-referanseelektrode ble satt inn gjennom det lufttette Perspex-lokket til et rørt og termostater! 3 ml inkubasjonskammer ved 30 °C, fremskaffet med en injeksjonsventil for tilsetning av substrater. For å måle antioksidantforbindelseopptak ble rottelevermitokondrier (1 mg protein/ml) inkubert ved 30 °C i KCI-medium (120 mM KCI, 10 mM HEPES, pH 7,2, 1 mM EGTA) og nigericin (1ug/ml) og rotenon (8ug/ml). Suksinat (10 mM) og FCCP (500 nM) ble tilsatt der angitt. Utbyttet fra den ioneselektive elektroden ble overført til et PowerLab Data-akkvisisjonssystem via en "front-end" pH-forsterker og analysert ved anvendelse av Chart-programvare, alle fra AD Instruments.
Rottelevermitokondrier ble fremstilt ved homogenisering fulgt av differensiell sentrifugering i iskald buffer inneholdende 250 mM sukrose, 5 mM Tris-HCI, 1 mM EGTA, pH 7,4 (Chappell, J. B. og Hansford, R. G. (1972) i: Subcellular components: preparation and fractionation, s. 77-91 (Birnie, G. D., red.) Butterworths, London). Proteinkonsentrasjonen ble bestemt ved biuret-testen ved anvendelse av BSA som en standard (Gornall, A. G., Bardawill, C. J. og David, M. M. (1949) J. Biol. Chem. 177, 751-766). Mitokondrielt membranpotensial ble målt ved å tilsette 500 nM TPMP supplert med 50 nCi[<3>H]TPMP til mitokondrier suspendert i KCI-medium (120 mM KCI, 10 mM HEPES, pH 7,2, 1 mM EGTA) ved 25 °C (Brand, M. D. (1995) i: Bioenergetics - a practical approach, s. 39-62 (Brown, G. C. og Cooper, C. E., red.) IRL, Oxford). Etter inkubasjon ble mitokondriene pelletert ved sentrifugering og mengdene av [<3>H]TPMP i supernatanten og pelletene ble kvantifisert ved scintillasjonstelling og membranpotensialet beregnet ved å anta et mitokondrielt volum på 0,5ul/mg mitokondrielt protein og en TPMP-bindingskorrigering på 0,4 (Brown, G. C. og Brand, M. D. (1985) Biochem. J. 225, 399-405).
Vi konstruerte ioneselektive elektroder for å måle deres likevektskonsentrasjoner (Smith, R. A., Kelso, G. F., James, A. M. og Murphy, M. P. (2004) Meth. Enzymol. 382, 45-67; Davey, G. P., Tipton, K. F. og Murphy, M. P.
(1992) Biochem. J. 288, 439-443; Kamo, N., Muratsugu, M., Hongoh, R. og Kobatake, Y. (1979) J. Membr. Biol. 49, 105-121). Responsen hos disse
elektrodene til enkle trifenylfosfoniumkationer slik som TPMP følger Nernst likning, med en lineær respons av elektrodespenning til log10[kationekonsentrasjon] og en stigning på -60 mV ved 30 °C (Davey, G. P., Tipton, K. F. og Murphy, M. P. (1992) Biochem. J. 288, 439-443; Kamo, N., Muratsugu, M., Hongoh, R. og Kobatake, Y.
(1979) J. Membr. Biol. 49, 105-121). Den mest hydrofile forbindelsen, Mitokinon-C3, ga også en Nernst-elektroderespons med en stigning nær 60 mV ved konsentrasjoner over 10^M. Dette er illustrert i Figur 4A, høyre side, ved den logaritmiske elektroderesponsen til sekvensielle addisjoner av 1 pM Mitokinon-C3 i fravær av mitokondrier. For Mitokinon-C5, Mitokinon-C10 og Mitokinon-C15 responderte elektroden også raskt og stabilt til sekvensielle addisjoner i fravær av mitokondrier (henholdsvis Figur 4B, 4C og 4D, paneler på høyre side). I disse tilfellene fulgte imidlertid ikke elektroderesponsene Nernst-ligning, hvilket vi tror skyldes den større hydrofobisiteten til disse forbindelsene. Til tross for dette for alle fire antioksidantforbindelser, muliggjorde den ioneselektive elektroden måling av de frie konsentrasjonene av forbindelsene og således deres opptak ved mitokondrier i sanntid.
For å måle antioksidantforbindelseopptak ble mitokondrier satt til elektrodekammeret i nærvær av rotenon for å hindre dannelse av et membranpotensial (venstre side av Figur 4). Vi utførte deretter fem sekvensielle 1 nM addisjoner av antioksidantforbindelse for å kalibrere elektroderesponsen, fulgt av det respiratoriske substratet suksinat for å generere et membranpotensial. Mitokondrien energisering førte til det raske opptaket av alle antioksidantforbindelsevariantene ved mitokondriene, og påfølgende tilsetning av utkopleren FCCP fjernet membranpotensialet og førte til deres raske frigjøring fra mitokondriene (Figur 4A-D, venstre side). Disse eksperimentene viser klart mitokondriemembranpotensial-avhengig opptak av Mitokinon-C3, Mitokinon-C5 og Mitokinon-C10. Selv om Mitokinon-C15 også ble tatt opp av mitokondrier ved induksjon av et membranpotensial, var elektroderesponsen til Mitokinon-C15 i nærvær av mitokondrier svakere, mer støyete og mer tilbøyelig for forandring. Dette er i kontrast til elektroderesponsen til Mitokinon-C15 i fravær av mitokondrier (jfr. høyre paneler) og skyldes dets lave frie konsentrasjoner i nærvær av mitokondrier.
Omfanget av antioksidantforbindelsebinding til avenergiserte mitokondrier ble deretter bestemt (Figur 4, høyre side). For disse eksperimentene ble antioksidantforbindelsevariantene først satt til elektrodekammeret og deretter ble mitokondrier tilsatt i nærvær av rotenon for å hindre dannelse av et membranpotensial. Reduksjonen i antioksidantforbindelsekonsentrasjon ved tilsetning av mitokondrier skyldes binding av antioksidantforbindelse til de avenergiserte mitokondriene. Den påfølgende tilsetningen av suksinat for å generere et membranpotensial indikerer det membranpotensialavhengige opptaket av forbindelsene, som deretter blir reversert ved tilsetning av FCCP for å oppheve membranpotensialet.
Den frie konsentrasjonen av Mitokinon-C3 var upåvirket ved tilsetning av mitokondrier, hvilket antyder at ubetydelige mengder av Mitokinon-C3 bandt til avenergiserte mitokondrier (Figur 4A, høyre side). Det FCCP-sensitive opptaket av mitokinon-C3 ved energisering med suksinat var ca. 3,7 nmol mitokinon-C3/mg protein, som svarer til et akkumuleringsratio på -2x10<3>. Dette stemmer overens med det forventet fra Nernst-likningen og et mitokondriemembranpotensial på ca. 180 mV, ved å tillate korrigering for intramitokondriell binding.
For Mitokinon-C5 var det noe binding av forbindelsen til de avenergiserte mitokondriene (-0,6 nmol/mg protein), dette var imidlertid ubetydelig sammenlignet med dets påfølgende opptak ved energisering med suksinat, av ca.
2,8 nmol Mitokinon-C5/mg protein, som svarer til et akkumuleringsratio på ca. 1,4x10<3>(Figur 4B, høyre side).
For Mitokinon-C10 var det signifikant binding til avenergiserte mitokondrier på ca. 2,6 nmol Mitokinon-C10, og dette ble fulgt av videre opptak av ca. 1 nmol/mg protein ved tilsetning av suksinat (Figur 4C, høyre side).
Nesten alt fritt Mitokinon-C15 var bundet til de avenergiserte mitokondriene, men det var noen videre opptak ved energisering med suksinat. Det membranpotensialavhengige opptaket av Mitokinon-C15 var tydelig på det venstre panelet i Figur 4D, der elektroderesponsen var sterkt sensitiv for å muliggjøre måling av den lille mengden av fritt Mitokinon-C15 når elektroden ble kalibrert i nærvær av mitokondrier. I motsetning til dette er opptaket av Mitokinon-C15 vanskelig å se på høyre side i Figur 4D, der elektroderesponsen var mye mindre sensitiv for å muliggjøre måling av Mitokinon-C15 i fravær av mitokondrier.
Disse eksperimentene viser at lengden av metylenbroene til antioksidantforbindelsene i hvert fall delvis bestemmer grad av adsorpsjon av dem til mitokondriemembraner (høyre side i Figur 4). Adsorpsjon er i området fra ubetydelig for Mitokinon-C3, til nesten fullstendig binding for Mitokinon-C15. Ved tilsetning av Mitokinon-C15 til avenergiserte mitokondrier binder i alt vesentlig all forbindelse, fordelt over begge overflater av de indre og ytre membraner. Når et membranpotensial blir indusert, tror vi det vil være betydelig redistribusjon av forbindelsen til overflaten som vender mot matriks av den indre membranen fra den ytre overflaten av den indre membranen og fra den ytre membranen. Kort fortalt blir alle antioksidantforbindelsevariantene tatt opp i mitokondrier styrt av membranpotensialet, og jo lenger metylenbroen er jo større er adsorpsjonen av dem til fosfolipiddobbeltlag.
EKSEMPEL 5. Antioksidanteffektivitet av eksempelvise mitokondriene målsøkende forbindelser
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er også svært effektive mot oksidativt stress. For å måle antioksidanteffektivitet, ble evnen antioksidantforbindelsene har til å forebygge lipidperoksidasjon i mitokondrier målt fra akkumulering av TBARS i mitokondrier eksponert for toverdig jern og hydrogenperoksyd (Figur 5).
For å kvantifisere lipidperoksidasjon, ble TBARS-testen anvendt. Rottelevermitokondrier (2 mg protein/ml) ble inkubert i 0,8 ml medium inneholdende 100 mM KCI, 10 mM Tris-HCI, pH 7,6 ved 37 °C, supplert med enten 10 mM suksinat og 8 mg/ml rotenon, eller et ATP-regenererende system av 2,5 mM ATP, 1 mM fosfoenolpyruvat og 4 U/ml pyruvatkinase. Mitokondriene ble deretter eksponert for oksidativt stress ved tilsetning av 50 mM FeCI2/300 mM H202i 15 min ved 37 °C. Etter inkubasjonen ble 64 ml 2 % (vekt/volum) butylert hydroksytoluen i etanol tilsatt, fulgt av 200 ml 35 % (volum/volum) HCI04og 200 ml 1 % (vekt/volum) tiobarbitursyre. Prøver ble deretter inkubert i 15 min ved 100 °C, sentrifugert (5 min ved 12.000 x g) og supernatanten overført til et glassrør. Etter tilsetning av 3 ml vann og 3ml butan-1-ol, ble prøver vortekset og de to fasene fikk bli separert. 200 ml delmengder av det organiske sjiktet ble deretter analysert i en flurometrisk plateleser (XEx= 515 nm; XEx= 553 nm) for tiobarbitursyrereaktive substanser (TBARS) og sammenlignet med en malondialdehyd (MDA) standardkurve fremstilt fra 0,01 - 5 mM 1,1,3,3-tetraetoksypropan (Kelso, G. F., Porteous, C. M., Coulter, C. V., Hughes, G., Porteous, W. K., Ledgerwood, E. C, Smith, R. A. J. og Murphy, M. P. (2001) J. Biol. Chem. 276, 4588-4596).
For mitokondrier energisert med suksinat var bakgrunnsnivået av TBARS ubetydelig, men det økte til ca. 3,75 nmol MDA/mg protein ved eksponering for oksidativt stress (Figur 5A; fylte søyler). Høye konsentrasjoner (5^M) av hvilke som helst av antioksidantforbindelsene forebygget i stor utstrekning akkumulering av TBARS, mens det enkle kationet TPMP ikke gjorde det. Dette bekrefter at det var ubikinolsidekjeden av mitokinon-antioksidantforbindelsene som var ansvarlig for antioksidanteffekten og ikke noen uspesifikke interaksjoner av kationet med mitokondrier.
I disse eksperimentene vil suksinat både opprettholde et membranpotensial til å styre opptaket av kationene inn i mitokondrier og også resirkulere ubikinonformen av mitokinon-antioksidantforbindelsene til den aktive antioksidantubikinolformen (Kelso, G. F., Porteous, C. M., Coulter, C. V., Hughes, G., Porteous, W. K., Ledgerwood, E. C, Smith, R. A. J. og Murphy, M. P. (2001) J. Biol. Chem. 276, 4588-4596). For å se om reduksjon ved respirasjonskjeden var nødvendig for antioksidanteffektiviteten av mitokinon-antioksidantforbindelsene, inkuberte vi mitokondrier i nærvær av ATP og et ATP-regenererende system. ATP-hydrolyse og reversering av mitokondrien ATP-syntase førte til omfattende protonpumping som bygget opp et membranpotensial lignende det generert ved suksinat (Figur 5B). Dette vil føre til samme mitokinon-antioksidantforbindelseopptak som for mitokondrier energisert ved suksinat, men nå vil ikke lenger mitokinon-antioksidantforbindelsene bli resirkulert til deres aktive ubikinolformer ved respirasjonskjeden. Mitokinon-antioksidantforbindelsene var ineffektive til å forebygge lipidperoksidasjon i mitokondrier energisert ved ATP-hydrolyse (Figur 5a, hvite søyler), sammenlignet med den dramatiske beskyttelsen sett i mitokondrier energisert ved suksinat (Figure 5b, sorte søyler). Derfor er reduksjon av mitokinon-antioksidantforbindelser ved respirasjonskjeden, som vel som akkumulering ved mitokondriemembranpotensialet nødvendig for antioksidanteffektiviteten av mitokinon-antioksidantforbindelsene.
Lavere nivåer av lipidperoksidasjon ble observert i kontrollprøvene av mitokondrier energisert med suksinat, sammenlignet med de energisert med ATP (Figur 5A). Dette skyldes den protektive antioksidanteffekten av den endogene mitokondriene Koenzym Q-mengden som blir holdt redusert i nærvær av suksinat, men oksidert i nærvær av ATP (James, A. M., Smith, R. A. og Murphy, M. P.
(2004) Arch. Biochem. Biophys. 423, 47-56; Ernster, L, Forsmark, P. og Nordenbrand, K. (1992) Biofactors 3, 241-8). Kort fortalt krever alle mitokinon-antioksidantforbindelsene aktivering av respirasjonskjeden for å være effektive antioksidanter.
For Figur 5A ble en enkel konsentrasjon på 5 pM anvendt for alle mitokinon-antioksidantforbindelsene. For å sammenligne deres relative antioksidanteffektiviteter titrerte vi forbindelsene i nærvær av suksinat: en typisk titrering er vist i Figur 5C. Dette forsøket antyder at antioksidanteffektiviteten av disse forbindelsene korrelerer med lengden av metylenbroen. For å kvantifisere dette beregnet vi IC50-verdiene for forebyggelse av lipidperoksidasjon ved de fire eksemplene på mitokinon-antioksidantforbindelser (Figur 4D). Disse målingene bekreftet at rekkefølgen av antioksidanteffektivitet var: Mitokinon-C15 > Mitokinon-C10 > Mitokinon-C5 > Mitokinon-C3.
Alle mitokinon-antioksidantforbindelsene ble akkumulert i mitokondrier styrt av mitokondriemembranpotensialet. For den mest hydrofobe forbindelsen, Mitokinon-C15, ble denne effekten i stor grad maskert ved omfattende binding til fosfolipiddobbeltlag. Alle forbindelsene var effektive antioksidanter, og for vedvarende antioksidantaktivitet over 15 minutter trengte alle effekten av respirasjonskjeden for å resirkulere mitokinon-antioksidantforbindelsen til dens aktive antioksidantform etter å ha detoksifisert
lipidperoksidasjonsmellomprodukter.
EKSEMPEL 6. Effekt av mitokondriene målsøkende antioksidantforbindelser på kardial hemodynamikk og mitokondrien funksjon.
Effekten ved administrering av mitokondriene målsøkende
antioksidantforbindelser, spesielt Mitokinon-C10 og Mitokinon-C3, på kardial funksjon ble bedømt ved anvendelse av Langendorf isolert hjerte-perfusjonsmodellen. Rotter ble fordelt i følgende fire administreringsgrupper: Kontroll (placebo), TPMP (metyltrifenylfosfonium), Mitokinon-C10 og Mitokinon-C3. Etter behandlingsperioden ble rotter avlivet og de isolerte hjertene ble koblet til det Langendorf-isolerte perfusjonssystemet. Dette systemet anvender retro-perfusjon gjennom aorta for å opprettholde hjertet mens kardial funksjon blir målt. Venstre ventrikkeltrykk ble målt med en venstre ventrikkel-ballong. Koronar blodstrøm ble også målt.
Figur 6 viser koronar blodstrøm ved 10 mmHg trykk i venstre ventrikkeltrykk for hver av behandlingsgruppene. Koronar blodstrøm ble målt preiskemisk og igjen null minutter, 20 minutter, 40 minutter og 60 minutter etter induksjon av iskemi. En enveis ANOVA med bonferroni post hoc-test ble utført. Signifikans versus preiskemisk kontroll:<*>P < 0,05;<**>P < 0,01;<***>P < 0,001. Signifikans versus respektiv tidskontroll: f P < 0,05; ft P < 0,01; ftt P < 0,001.
Resultatene viser at behandling med Mitokinon-C10 reduserer den iskemi-induserte reduksjonen i koronar blodstrøm signifikant. Mitokinon-C3 har en mindre, men fortsatt signifikant effekt på de senere tidspunktene. Fravær av enhver effekt ved administrering av TPMP indikerer at det er antioksidantgruppen til Mitokinon-C10 og Mitokinon-C3, og ikke trifenylfosfoniumkationet, som er ansvarlig for effektene observert med de mitokondriene målsøkende antioksidantforbindelsene.
Figur 7 viser effektene av behandling på venstre ventrikkels diastoletrykk ved 10 mmHg. Venstre ventrikkels diastoletrykk ble målt før induksjon av iskemi og igjen null minutter, 20 minutter, 40 minutter og 60 minutter etter induksjon av
iskemi. Statistisk analyse var en ANOVA på rangeringer med Dunns post hoc-test. Signifikans versus preiskemisk kontroll:<*>P < 0,05. f representerer P < 0,05 versus 60 min postiskemisk kontroll. Resultatene viser at behandling med Mitokinon-C10 resulterer i en statistisk signifikant økning i venstre ventrikkels diastoletrykk versus ubehandlede rotter, som reduserer den iskemi-induserte reduksjonen i venstre ventrikkels diastoletrykk. Fravær av hvilken som helst effekt ved administrering av TPMP indikerer at det er antioksidantgruppen til Mitokinon-C10, og ikke trifenylfosfoniumkationet, som er ansvarlig for effektene observert med de mitokondriene målsøkende antioksidantforbindelsene.
Effekten ved administrering av Mitokinon-C10 og Mitokinon-C3 på hjertefrekvens ble deretter bestemt. Figur 8 viser hjertefrekvensen for hver av behandlingsgruppene preiskemi og null minutter, 20 minutter, 40 minutter og 60 minutter etter induksjon av iskemi. Resultater vist er enveis ANOVA fulgt av bonferroni post hoc-test.<***>representerer P < 0,001 versus preiskemisk kontroll, ff representerer P < 0,05 versus respektiv postiskemisk kontroll. Resultatene viserat behandling med Mitokinon-C10 reduserer den iskemi-induserte reduksjonen i hjertefrekvens sammenlignet med kontrollrotter signifikant. Fravær av hvilken som helst effekt ved administrering av TPMP indikerer at det er antioksidantgruppen til Mitokinon-C10, og ikke trifenylfosfoniumkationet, som er ansvarlig for effektene observert med de mitokondriene målsøkende antioksidantforbindelsene.
Hjertefunksjon ble videre bedømt ved å bestemme effekten til administrering av mitokondriene målsøkende antioksidantforbindelser på frekvensen for kontraksjon og relaksasjon av hjertet. Figur 9A viser kontraksjonsfrekvensen i hver av de fire behandlingsgruppene preiskemi og null minutter, 20 minutter, 40 minutter og 60 minutter etter induksjon av iskemi. Figur 9B viser relaksasjonfrekvensen i hver av de fire behandlingsgruppene preiskemi og null minutter, 20 minutter, 40 minutter og 60 minutter etter induksjon av iskemi.
I hvert tilfelle ble ANOVA utført på rangeringer med Dunns post hoc-test utført.<*>representerer signifikans med P < 0,05 versus preiskemisk kontroll, f representerer signifikans med P < 0,05 versus respektive postiskemiske tidskontroller, ff representerer signifikans med P < 0,01 versus respektiv postiskemisk tidskontroll.
Resultatene viser at administrering av Mitokinon-C10 har en statistisk signifikant effekt, ved å redusere den iskemi-induserte reduksjonen i frekvensen av kontraksjon og relaksasjon av den venstre ventrikkelen sammenlignet med kontrollrotter.
Resultatene ovenfor viser klart den fordelaktige effekten ved administrering av mitokondriene målsøkende antioksidantforbindelser på kardial funksjon. For å bestemme hvorvidt de observerte effektene på kardial funksjon skyldes effekten av den mitokondriene målsøkende antioksidantforbindelsen på mitokondrien funksjon, ble mitokondrien aktivitet preiskemisk og postiskemisk vurdert for hver behandlingsgruppe. Figur 10A viser NAD<+->koblet respiratorisk funksjon av mitokondrier pre- og postiskemisk for hver av de fire behandlingsgruppene. Figur 10B viser FAD-koblet respiratorisk funksjon pre- og postiskemisk for hver av de fire behandlingsgruppene. representerer signifikans med P < 0,001 versus preiskemisk kontroll, fff representerer signifikans med P < 0,001 versus postiskemisk kontroll.
Disse dataene viser at Mitokinon-C10 har en statistisk signifikant gunstig effekt på mitokondrien respiratorisk funksjon etter iskemi sammenlignet med kontrollrotter. Disse resultatene støtter konklusjonen at effektene ved administrering av mitokondriene målsøkende antioksidantforbindelser på kardial funksjon skyldes en protektiv effekt på mitokondrien funksjon.
EKSEMPEL 7. Stabilitet av Mitokinon-C10 komplekser med p-cyklodekstrin
I preformuleringsstudier ble Mitokinon-C10 som bromidsaltet funnet å degradere over tid i fast tilstand, når lagret ved 25 °C, 50 % RH og 40 °C, 75 % RH. Målet med foreliggende studie var å stadfeste hvorvidt stabiliteten til fast form av Mitokinon-C10 kunne forbedres ved kompleksdannelse med p-cyklodekstrin.
Mitokinon-C10 batch nr. 6 og idebenon ble levert av Industrial Research Limited (New Zealand), p-cyklodekstrin (lot nr. 70P225) ble anskaffet fra ISP technologies Inc. NaCI, NaH PU og metanol (HPLC) ble kjøpt fra BDH.
Studie av stabilitet av rent Mitokinon- C10 i fast form.
Prøver av Mitokinon-C10 (ca. 5 mg) ble veid nøyaktig i klare flasker og eksponert for 25 °C, 50 % RH, 40 °C, 75 % RH og 4 °C over silika. Flaskene ble fjernet etter 1, 2, 4, 8, 16, 32 og 64 dager og analysert for Mitokinon-C10 ved en validert HPLC-metode ved anvendelse av Mitokinon-C10 lagret ved -20 °C over silika som kontroll.
Fremstiiiing av Mitokinon- C10: p- cyklodekstrin komplekser
Tre komplekser med ulike molforhold (Mitokinon-C10 bromid: p-cyklodekstrin 1:1, 1:2 og 1:4) ble fremstilt ved anvendelse av Mitokinon-C10 batch nr. 6.
Fremstiiiing av / 3- cyklodekstrin løsning i vann
p-cyklodekstrin (1,1397 g, lik 1,0361 g etter korrigering for fuktighetsinnhold) ble veid nøyaktig og løst i dobbeltdestillert vann ved sonikering i 10 min. Volumet ble justert opp til 100 ml med vann.
Fremstilling av Mitokinon- C10: / 3- cyklodekstrin ( 1:1 molforhold) kompleks
En etanolholdig løsning av Mitokinon-C10 bromid (90 mg lik 59,95 mg Mitokinon-C10) ble inndampet under nitrogen på en varm plate holdt ved 40-50 °C i 8 min. p-cyklodekstrin løsning (10 ml) og dobbeltdestillert vann (30 ml) ble satt til begeret som deretter ble sonikert i 40 min.
Fremstiiiing av Mitokinon- C10: p- cyklodekstrin ( 1:2 molforhold) kompleks
En etanolholdig løsning av Mitokinon-C10 bromid (89,8 mg lik 59,82 mg Mitokinon-C10) ble inndampet under nitrogen på en varm plate holdt ved 37-45 °C i 10 min fulgt av 3 min ved 50 °C. p-cyklodekstrin løsning (20 ml) og dobbeltdestillert vann (20 ml) ble satt til begeret som deretter ble sonikert i 30 min.
Fremstilling av Mitokinon- C10: p- cyklodekstrin ( 1:4 molforhold) kompleks
En etanolholdig løsning av Mitokinon-C10 bromid (90 mg lik 59,95 mg Mitokinon-C10) ble inndampet under nitrogen på en varm plate holdt ved 37-50 °C i 12 min. p-cyklodekstrin løsning (40 ml) ble satt til begeret som deretter ble sonikert i 20 min.
Alle løsningene ovenfor ble nedfryst ved lagring ved -18 °C natten over. De nedfryste løsningene ble frysetørket i to dager ved anvendelse av LABCONO frysetørrer. De frysetørkede forbindelsene ble lagret ved -20 °C.
Differensieli skanningskaiorimetri av de frysetørkede Mitokinon- C10: p-cyklodekstrin kompleksene
Differensieli skanningskaiorimetri (DSC) av de tre frysetørkede kompleksene ble utført ved anvendelse av et Perkin Eimer differensielt skanningskalorimeter PYRIS-1. En Mitokinon-C10 prøve ble fremstilt ved inndamping av en etanolholdig løsning under nitrogengass ved 35-50 °C i 10 min.
Aluminiumsbeholder (nr. 0219-0041, levert av Perkin-Elmer) ble anvendt. Analysen ble utført under nitrogen-"purge". Tomme beholdere ble anvendt for å innstille baseline.
Skanningstemperaturområde var 50-160 °C med et innledende stopp ved 50 °C i 1 min fulgt av en økning på 10 °C/min opp til 160 °C.
HPLC- test
En HPLC-metode for Mitokinon-C10 ble utviklet ved anvendelse av metanol og 0,01 M natriumdihydrogenfosfat (85:15) som mobil fase ved en strømningshastighet på 1 ml/min og anvendelse av UV-VIS deteksjon ved 265 nm. Den interne standarden var idebenon. Kolonnen var Prodigy ODS3100A (Phenomenex) med partikkelstørrelse 5 n. Senere ble denne fremgangsmåten modifisert etter tilgang på en ny kolonne. Den mobile fasen anvendt i den modifiserte fremgangsmåten var metanol og 0,01 M natriumdihydrogenfosfat (80:20). Denne fremgangsmåten ble validert. Forstyrrelse ved p-cyklodekstrin i HPLC-metoden ble kontrollert før analysering av Mitokinon-C10: p-cyklodekstrin kompleksene. Det ble vist at p-cyklodekstrin ikke forstyrrer i Mitokinon-C10 HPLC-testen.
Stabilitetsstudie av Mitokinon- C10: p- cyklodekstrin komplekser
Ettersom det var tre komplekser av Mitokinon-C10 med p-cyklodekstrin, var mengden av Mitokinon-C10 i 5 mg prøver fra de ulike kompleksene forskjellig. For å eksponere like store mengder av Mitokinon-C10 i alle tre komplekser, ble ulike vekter av komplekser tatt: 4 mg av 1:1 kompleks inneholdende 1,473 mg Mitokinon-C10; 6,5 mg av 1:2 kompleks inneholdende 1,469 mg Mitokinon-C10; og 11,5 mg av 1:4 kompleks inneholdende 1,467 mg Mitokinon-C10 tatt og anvendt i stabilitetsstudien som ifølge SOP ("Standard Operating Procedure").
Delmengder av HPLC vann (1,5 ml) ble satt til hver prøveflaske for å løse opp Mitokinon-C10: p-cyklodekstrin kompleksene fullstendig. Delmengder (50ul) av disse løsningene ble fortynnet til 1 ml med vann. Delmengder (100 ul) av disse fortynnede løsningene av Mitokinon-C10: p-cyklodekstrin komplekser ble vortekset med 200 ul av en 10 ug/ml løsning av intern standard i metanol. Prøvene ble sentrifugert i 10 min ved 10.000 rpm og 50 ul av supernatantene injisert i HPLC-systemet. En standardkurve ble fremstilt ved anvendelse av løsninger av Mitokinon-C10 i konsentrasjonsområdet 2,5 til 120ug/ml inneholdende 5 mg/ml løsninger av p-cyklodekstrin.
Alle forbindelsene var svakt oransjegule og veldig dunaktige. Fargen var ikke ensartet og var mer konsentrert mot bunnen av frysetørkingsflaskene.
Resultatene fra DSC er gitt som følger:
Mitokinon-C10: Når en ren prøve av Mitokinon-C10 ble analysert, ble topper observert over 120 °C. Med én prøve av Mitokinon-C10, ble to sentrale topper observert mellom 130 °C og 140 °C. Når en annen prøve ble analysert, ble ingen slike sentrale topper observert, men små topper ble observert over 120 °C. Etter analyse ble beholderne kuttet og prøvene undersøkt. Prøvene var mørkegrønne til sorte i begge tilfeller.
P-cyklodekstrin: Det var en bred topp mellom 70 °C og 85 °C.
Mitokinon-C10: fJ-cyklodekstrin (1:1) kompleks: Ingen signifikante topper ble observert. Etter analyse ble beholderen kuttet og undersøkt. Prøvefargen hadde gjennomgått en svak forandring til lys brun (ikke en signifikant forandring).
Mitokinon-C10: p-cyklodekstrin (1:2) kompleks: Ingen signifikante topper ble observert. Etter analyse ble ingen fargeforandring observert i prøven.
Mitokinon-C10: fJ-cyklodekstrin (1:4) kompleks: Ingen signifikante topper ble observert, men en veldig liten eksotermisk topp ble observert ved 120 °C. Etter analyse ble ingen fargeforandring i prøven observert.
Tilsynekomst av topper i Mitokinon-C10 ren prøve indikerer at endringer i forbindelsen skjer med temperatur. Imidlertid, ettersom det var mange topper og også fargeforandringer i prøven, kunne disse kan oppstått på grunn av nedbrytning. Når en andre prøve av Mitokinon-C10 ble analysert, ga den et ulikt termogram i forhold til den første prøven. Når det gjelder kompleksene, var det ingen signifikante topper eller noen fargeforandringer.
Resultatene fra stabilitetsstudien av fast form av rent Mitokinon-C10 (batch nr. 3) er gitt i Tabell 2 og Figur 11.
Stabilitet av fast form av Mitokinon-C10 (batch nr. 3) i fravær av lys ved 40 °C, 75 % RH; 25 °C, 50 % RH og 5 °C over blå silikagel. Data er gjennomsnitt av to verdier uttrykt som prosent av opprinnelig innhold.
På grunn av den signifikante ustabiliteten ved 25 °C, 50 % RH sammenlignet med 40 °C, 75 % RH, ble stabilitetsstudien repetert ved 25 °C, 50 % RH med Mitokinon- C10 batch nr. 4. Den andre stabilitetsstudien ble utført både i klare- og mørkegule flasker og resultatene er gitt i Tabell 3 og Figur 12.
glassflasker
Stabilitet av Mitokinon-C10 (batch nr. 4) i fast form ble målt i fravær av lys ved 25 °C, 50 % RH. Data er gjennomsnitt av tre verdier uttrykt som prosent av det opprinnelige innholdet.
Begge batcher (batch nr. 3 og 4) av Mitokinon-C10 levert av Chemistry Department viste en plutselig reduksjon i innhold etter 16 dager. For batch nr. 4 var imidlertid ikke nedbrytningen like stor etter 32 til 64 dager sammenlignet med batch nr. 3. Det ble også observert at det ikke hadde noen effekt på Mitokinon-C10 stabilitet hvorvidt flaskene var klare eller mørkegule.
Mitokinon-C10 levert av IRL ble anvendt for fremstilling av Mitokinon-C10:
(3-cyklodekstrin kompleksene. Mitokinon-C10 levert av IRL var en rødlig-gul sirup i etylalkohol. Stabiliteten av Mitokinon-C10: p-cyklodekstrin kompleksene er gitt i Tabell 4 og i Figur 13, 14 og 15. På grunn av de små mengdene av Mitokinon-C10: p-cyklodekstrin komplekser tilgjengelig forstudien, er det ingen resultater for dag 1 og dag 4.
Stabilitet av Mitokinon-C10: (3-cyklodekstrin komplekser i fast form i fravær av lys ved 40 °C, 75 % RH; 25 °C, 50 % RH og 5 °C over blå silikagel. Data er gjennomsnitt av to verdier uttrykt som prosent.
Resultatene viser at Mitokinon-C10 effektivt kan danne komplekser med (3-cyklodekstrin og kan stabiliseres ved kompleksdannelse med p-cyklodekstrin. Resultatene viser at Mitokinon-C10 i 1:1 og 1:2 p-cyklodekstrin kompleksene var stabil under ulike betingelser. Resultatene viser også at stabiliteten av Mitokinon-C10 i 1:4 komplekset var redusert i forhold til stabiliteten av Mitokinon-C10 i 1:1 og 1:2 p-cyklodekstrin kompleksene.
EKSEMPEL 8. Stabilitetsstudier av Mitokinon-C10 mesylat Løsningsstabilitet av Mitokinon-C10 mesylat
Løsningsstabiliteten av Mitokinon-C10 mesylat ble bestemt i fem løsningsmidler; vann, 0,01 M HCI, 0,01 M NaOH, IPB (pH 7,4) og 50 % MeOH ved to temperaturer, 25 °C og 40 °C, under to atmosfæriske betingelser, luft og nitrogen, i 125 dager som ifølge søkernes SOP.
Mitokinon-C10 mesylat løsninger (100ug/ml) i de fem løsningsmidlene ble fremstilt ved fortynning av en stamløsning av 1 mg/ml Mitokinon-C10 mesylat i vann. Løsninger (5 ml) ble plassert i glassrør, fylt med luft eller nitrogen, forseglet og plassert til lagring. Delmengder (0,25 ml) ble oppsamlet ved 0, 1,2, 4, 8, 16, 32, 64 og 125 dager og konsentrasjonen av Mitokinon-C10 bestemt ved HPLC.
Resultatene er gitt i Tabell 5. Stabiliteten av Mitokinon-C10 mesylat i 0,01 M NaOH er ikke inkludert, fordi Mitokinon-C10 mesylat ble brutt ned i dette løsningsmidlet i løpet av 15 minutter. Resultatene viser at (a) løsningsstabilitet er uavhengig av atmosfæren over løsningen og (b) temperatur har en signifikant effekt på stabiliteten til Mitokinon-C10 i alle løsningsmidler bortsett fra HCI.
Data er gjennomsnittet av to verdier uttrykt som prosent av tid null-verdien. Løsningsstabiliteten av Mitokinon-C10 mesylat i fire løsningsmidler er også vist i
Figur 16, 17, 18 og 19.
Stabilitet av Mitokinon-C10 mesylat i fast form
Stabilitet av Mitokinon-C10 mesylat i fast form ble studert i fravær av lys under tre ulike betingelser; 40 °C, 75 % RH; 25 °C, 50 % RH; og 4 °C over blå silikagel som ifølge søkernes SOP.
En kjent vekt av Mitokinon-C10 mesylat ble puttet i klare glassflasker og lagret under ulike betingelser. Duplikate prøver ble tatt ut ved 1, 2, 4, 8,16, 32, 64 og 125 dager og konsentrasjonen av Mitokinon-C10 mesylat bestemt ved HPLC etter oppløsning av prøvene i vann. Resultatene er gitt i Tabell 6 og i Figur 20.
Mitokinon-C10 mesylat var stabil (< 10 % nedbrytning) ved 4 °C over silikagel i 125 dager og ved 25 °C/50 % RH i 60 dager.
Dataene er gjennomsnittet av to verdier uttrykt som prosent av tid null-verdien.
EKSEMPEL 9. Stabilitetsstudier av Mitokinon-C10 mesylat -p-cyklodekstrin (1:2) kompleks
Løsningsstabilitet av Mitokinon-C10 mesylat-p-cyklodekstrin (1:2) kompleks
Løsningsstabiliteten av Mitokinon-C10 mesylat-(3-cyklodekstrin (1:2) kompleks ble bestemt i fem løsningsmidler; vann, 0,01 M HCI, 0,01 M NaOH, IPB (pH 7,4) og 50 % MeOH ved to temperaturer, 25 °C og 40 °C, under to atmosfæriske betingelser, luft og nitrogen, i 64 dager som ifølge søkernes SOP.
Mitokinon-C10 mesylat-p-cyklodekstrin (1:2) kompleksløsninger (100ug/ml som Mitokinon-C10 mesylat) i de fem løsningsmidlene ble fremstilt ved fortynning av en stamløsning av Mitokinon-C10 mesylat-p-cyklodekstrin (1:2) kompleks (1 mg/ml som Mitokinon-C10 mesylat) i vann. Løsninger (5 ml) ble plassert i glassrør, fylt med luft eller nitrogen, forseglet og plassert til lagring. Delmengder (0,25 ml) ble oppsamlet etter 0, 1, 2, 4, 8, 16, 32, 64 og 125 dager og konsentrasjonen bestemt ved HPLC.
Resultatene er gitt i Tabell 7 og i Figur 21, 22, 23 og 24. Stabiliteten av Mitokinon-C10 mesylat-p-cyklodekstrin (1:2) kompleks i 0,01 M NaOH er ikke inkludert fordi Mitokinon-C10 mesylat-p-cyklodekstrin (1:2) kompleks ble brutt ned i dette løsningsmidlet i løpet av 15 minutter. Resultatene viser at (a) løsningsstabilitet er uavhengig av atmosfæren over løsningen og (b) temperatur har en signifikant effekt på stabiliteten til Mitokinon-C10 mesylat i 1:2 komplekset med p-cyklodekstrin i alle løsningsmidler unntatt HCI.
Data er gjennomsnittet av to verdier uttrykt som prosent av tid null-verdien.
Stabilitet av Mitokinon-C10 mesylat-p-cyklodekstrin (1:2) kompleks i fast form
Stabilitet av Mitokinon-C10 mesylat-p-cyklodekstrin (1:2) kompleks i fast form ble studert i fravær av lys under tre ulike betingelser; 40 °C, 75 % RH; 25 °C, 50 % RH; og 4 °C over blå silikagel som ifølge søkernes SOP.
En kjent vekt av Mitokinon-C10 mesylat-p-cyklodekstrin (1:2) kompleks ble puttet i klare glassflasker og lagret under ulike betingelser. Duplikate prøver ble tatt ut etter 1,2,4, 8, 16, 32, 64 og 125 dager og konsentrasjonen av Mitokinon-C10 mesylat bestemt ved HPLC etter oppløsning av prøvene i vann. Resultatene er gitt i Tabell 8 og i Figur 25. Resultatene viser at Mitokinon-C10 mesylat var stabil i Mitokinon-C10 mesylat-p-cyklodekstrin (1:2) kompleks ved 4 °C over blå silikagel og ved 25 °C, 50 % RH. Ved 40 °C, 75 % RH, ble 37 % av Mitokinon-C10 mesylat brutt ned i Mitokinon-C10 mesylat-p-cyklodekstrin (1:2) kompleks ved lagring i 64 dager.
Tabell 8. Stabilitet av Mitokinon-C10 mesylat-p-cyklodekstrin (1:2) kompleks i fast form ved 40 °C, 75 % RH; 25 °C, 50 % RH og 4 °C over blå silikagel.
Dataene er gjennomsnittet av to verdier uttrykt som prosent av tid null-verdien.<*>Gjennomsnitt av to veldig ulike verdier (71,9 og 31,1 %).
EKSEMPEL 10. Stabilitetsstudier av Mitokinon-C10 mesylat-p-cyklodekstrin (1:1) kompleks
Løsningsstabilitet
Løsningsstabiliteten av Mitokinon-C10 mesylat-p-cyklodekstrin (1:1) kompleks ble bestemt i fem løsningsmidler; vann, 0,01 M HCI, 0,01 M NaOH, IPB (pH 7,4) og 50 % MeOH ved to temperaturer, 25 °C og 40 °C, under to atmosfæriske betingelser, luft og nitrogen, i 64 dager som ifølge søkernes SOP.
Mitokinon-C10 mesylat-p-cyklodekstrin (1:1) kompleksløsninger (100ug/ml i Mitokinon-C10 mesylat) i de fem løsningsmidlene ble fremstilt ved fortynning av en stamløsning av Mitokinon-C10 mesylat-p-cyklodekstrin (1:1) kompleks (1 mg/ml som Mitokinon-C10 mesylat) i vann. Løsninger (5 ml) ble plassert i glassrør, fylt med luft eller nitrogen, forseglet og plassert til lagring. Delmengder (0,25 ml) ble oppsamlet etter 0, 1, 2, 4, 8, 16, 32, 64 og 125 dager og konsentrasjonen bestemt ved HPLC.
Resultatene er gitt i Tabell 9 og i Figur 26, 27, 28 og 29. Stabiliteten av Mitokinon-C10 mesylat-p-cyklodekstrin (1:1) i 0,01 M NaOH er ikke inkludert, fordi Mitokinon-C10 mesylat ble brutt ned i dette løsningsmidlet i løpet av 15 minutter. Resultatene viser at (a) løsningsstabilitet er uavhengig av atmosfæren over løsningen og (b) temperatur har en signifikant effekt på stabiliteten til Mitokinon-C10 mesylat i 1:1 komplekset med p-cyklodekstrin i vann og IPB, men ikke i HCI eller 50% MeOH.
Data er gjennomsnittet av to verdier uttrykt som prosent av tid null-verdien.
Stabilitet i fast form
Stabilitet av Mitokinon-C10 mesylat-p-cyklodekstrin (1:1) kompleks i fast form ble studert i fravær av lys under tre ulike betingelser; 40 °C, 75 % RH; 25 °C, 50 % RH; og 4 °C over blå silikagel som ifølge søkernes SOP.
En kjent vekt av Mitokinon-C10 mesylat-p-cyklodekstrin (1:1) kompleks ble puttet i klare glassflasker og lagret under ulike betingelser. Duplikate prøver ble tatt ut etter 1,2,4, 8, 16, 32, 64 og 125 dager og konsentrasjonen av Mitokinon-C10 mesylat bestemt ved HPLC etter oppløsning av prøvene i vann. Resultatene er gitt i Tabell 10 og i Figur 30. Resultatene viser at Mitokinon-C10 mesylat var stabil ved 4 °C over silikagel og ved 25 °C, 50 % RH, men 37 % av Mitokinon-C10 mesylat ble brutt ned i Mitokinon-C10 mesylat-p-cyklodekstrin (1:1) ved lagring i 125 dager ved 40 °C, 75 % RH.
EKSEMPEL 11. Farmakokinetisk studie av en enkel IV og oral dose av Mitokinon-C10 mesylat-p-cyklodekstrin (1:2) kompleks i rotte (P2 & P3)
Basert på resultatene av en tidligere farmakokinetisk studie av Mitokinon-C10 bromid og en akutt oral toksisitetsstudie av Mitokinon-C10 mesylat-p-cyklodekstrin (1:2) kompleks, var doser av Mitokinon-C10 mesylat-p-cyklodekstrin (1:2) kompleks for den farmakokinetiske studien 50 mg/kg Mitokinon-C10 mesylat for den orale dosen og 10 mg/kg Mitokinon-C10 mesylat for IV-dosen.
Ti Wistar-hunnrotter (gjennomsnittlig vekt ca. 236 g) ble kanylert med "Silastic"-slange i høyre jugularvene under halotananestesi 48 timer før et forsøk. En vandig Mitokinon-C10 mesylat-p-cyklodekstrin (1:2) kompleksløsning (10 mg/ml som Mitokinon-C10 mesylat) ble nyfremstilt og administrert enten oralt (n=5) eller IV (n=5). Blodprøver (0,2 ml) ble tatt etter 0, 5, 10, 20, 30, 45, 60, 90, 120, 180, 240, 360, 720 og 1440 (241) min etter IV-dosen og etter 0, 15, 30, 60, 90, 120, 150, 180, 240, 300, 420, 540, 720 og 1440 (24 t) min etter den orale dosen. Blodprøver ble sentrifugert og plasmaprøver (0,1 ml) ble lagret i -20 °C fryser. Prøver av 24 timer urin og avføring ble også tatt.
Konsentrasjon av Mitokinon-C10 mesylat i plasma ble bestemt ved ESR ved anvendelse av LC/MS (Tabell 12).
Farmakokinetisk analyse
Farmakokinetikk av Mitokinon-C10 ble analysert ved iterativ uvektet ikke-lineær minste kvadraters regresjonsanalyse ved anvendelse av MINIM. IV-resultatene ble tilpasset ved anvendelse av én-, to- og tre-kompartment modeller. Modellen som ga best tilpasning var den med minimumverdien i henhold til Akaikes informasjonskriterium (A.I.C). Plasmalegemiddelkonsentrasjon-tid kurvene etter legemiddeladministrering ble funnet å være best og adekvat tilpasset ved en tre-kompartment åpen modell beskrevet ved følgende likning
der C er plasmalegemiddelkonsentrasjonen, A, B og E er matematiske koeffisienter, a er hastighetskonstanten for distribusjonsfasen, p er hastighetskonstanten for en intermediærfase (fordeling eller eliminasjon) og y er hastighetskonstanten for en terminal, saktere eliminasjonsfase. Eliminasjonshalveringstid (t1/2) av legemiddel i den terminale fasen ble beregnet som t-i/2 = 0,693/y. Oraldata (post 41) ble tilpasset med en én-kompartment modell. Den maksimale konsentrasjonen (Cmaks) og tid for å nå Cmaks, (tmaks) ble fremskaffet direkte fra konsentrasjon-tid profilen. Arealet under plasmakonsentrasjon-tid kurven (AUC) ble estimert ved anvendelse av den lineære trapesregelen, med ekstrapolering fra den siste målte konsentrasjonen til uendelig bestemt ved anvendelse av den terminale
eliminasjonshastighetskonstant (y). Total plasmaclearance etter intravenøs (CL) og oral (CL/F) administrering ble estimert som CL = dose/AUC. Distribusjonsvolum ble beregnet som Vp = dose/(AUC-(3) og Vy = dose/(AUC y). Absolutt biotilgjengelighet (F) ble beregnet som: F = AUCpox Doseiv/ AUCivx Dosepo. Gjennomsnitt residenstid (MRT) ble beregnet som AUMC/AUC. Åpenbart fordelingsvolum ved "steady state" ( Vss) ble beregnet som doseivx AUMC/(AUC)<2>.
Resultater og diskusjon
Gjennomsnittlig plasmakonsentrasjon-tid profiler av Mitokinon-C10 mesylat etter IV og oral administrering av Mitokinon-C10 mesylat-(3-cyklodekstrin (1:2) kompleks er vist i Figur 31 og gjennomsnittlige farmakokinetiske parametre er listet opp i Tabell 11. Originaldata av plasmanivåer av Mitokinon-C10 mesylat er vedlagt (Tabell 12).
Etter IV-administrering blir en veldig rask distribusjonsfase fulgt av en saktere distribusjon eller begynnende eliminasjonsfase etterfulgt etter ca. 4 timer med en forlenget eliminasjonsfase. Konsentrasjon-tid profilen av Mitokinon-C10 ble tilpasset en tre-kompartment modell med en terminal halveringstid på 1,81, selv om halveringstiden basert på data betegnet post 41 dose er 14,31 (Tabell 13).
Etter oral administrering var absorpsjon av Mitokinon-C10 fra rotte Gl-kanalen rask. Den maksimale plasmakonsentrasjonen av Mitokinon-C10 oppstod i løpet av 1 t etter oral administrering og avtok deretter sakte over tid med en eliminasjonshalveringstid basert på post 41 data på ca. 141.
Den estimerte F-verdien er 12,4 %.
Foreliggende oppfinnelse beskrevet illustrativt her kan hensiktsmessig utføres i fravær av hvilket som helst element eller elementer, eller begrensning eller begrensninger, som ikke er beskrevet spesifikt her som essensielt. Derfor, for eksempel i hvert tilfelle her i utførelsesformer eller eksempler ifølge foreliggende oppfinnelse, kan hvilke som helst av betegnelsene "omfattende", "bestående i alt vesentlig av" og "bestående av" bli erstattet av begge de andre to betegnelsene i beskrivelsen. Dessuten skal betegnelsene "omfattende", "inkluderende", "inneholdende", osv. leses bredt og uten begrensning. Fremgangsmåtene og prosessene beskrevet illustrativt her kan hensiktsmessig utføres med forskjellig rekkefølge av trinnene og de er ikke nødvendigvis begrenset til trinnrekkefølgen angitt her eller i kravene. Som anvendt her og i de vedlagte kravene, omfatter entallsformen "en", "et", "den" og "det" flertall, med mindre noe annet er åpenbart fra konteksten. Derfor omfatter for eksempel en henvisning til "en vertscelle" et flertall (for eksempel en kultur eller populasjon) av slike vertsceller osv. Betegnelsene og uttrykkene som er benyttet blir anvendt som betegnelser for beskrivelse og ikke for begrensning, og det er ingen formål i anvendelse av slike betegnelser og uttrykk å utelukke noen ekvivalent av egenskapene vist og beskrevet eller deler derav, men det er forstått at ulike modifikasjoner er mulig innenfor omfanget av foreliggende oppfinnelse i kravene. Foreliggende oppfinnelse er beskrevet bredt og generisk her. Hver av de mindre substanseneog subgeneriske grupperingene som faller innenfor den generiske beskrivelsen utgjør også del av foreliggende oppfinnelse. Dette omfatter den generiske beskrivelsen av oppfinnelsen med et forbehold eller negativ begrensning som fjerner hvilket som helst materiale fra slekten, uavhengig av hvorvidt eller ei det fjernede materialet er angitt spesifikt her.
Andre utførelsesformer er innenfor følgende krav. I tillegg, der trekk eller aspekter ved foreliggende oppfinnelse er beskrevet i form av Markush-grupper, vil fagfolk forstå at oppfinnelsen også er beskrevet derved i form av hvilket som helst individuelt medlem eller undergruppe av medlemmer av Markush-gruppen.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse har anvendelse i selektive antioksidantterapier for pasienter for å forebygge mitokondrien skade. Dette kan være for å forebygge det økte mitokondriene oksidative stresset assosiert med spesielle sykdommer, slik som Parkinsons sykdom eller sykdommer assosiert med mitokondriene DNA-mutasjoner. De kan også anvendes sammen med celletransplantatterapier for neurodegenerative sykdommer, for å øke overlevelseraten av implanterte celler.
I tillegg kan disse forbindelsene anvendes som profylaktiske midler for å beskytte organer i løpet av transplantasjon eller bedre iskemi-reperfusjon skade som forekommer under kirurgi. Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan også anvendes til å redusere celleskade etter slag og hjerteanfall eller gis profylaktisk til premature babyer, som er mottakelige for hjerneiskemi. Fremgangsmåtene ifølge foreliggende oppfinnelse har en stor fordel i forhold til nåværende antioksidantterapier - de vil gjøre det mulig for antioksidanter å akkumulere selektivt i mitokondrier, delen av cellen under størst oksidativt stress. Dette vil i høy grad øke effektiviteten til antioksidantterapier.
Claims (32)
1. En kjemisk stabil antioksidantforbindelse omfattende: en lipofil kationisk gruppe bundet med en bindingsgruppe til en antioksidantgruppe; og et anionisk komplement for nevnte kationiske gruppe, hvor den kationiske gruppen kan målstyre antioksidantgruppen mitokondrielt, hvor antioksidantforbindelsen er en forbindelse med formel I:
eller dets kinolform, hvor Fm, R2 og R3 er like eller forskjellige og er valgt fra Citil C5 alkyl og H, og hvor n er et tall fra 2 til 20 og hvor Z er et anion som ikke utviser reaktivitet overfor antioksidantgruppen, den kationiske gruppen eller bindingsgruppen og er valgt fra et alkylsulfonat, et arylsulfonat, trifluormetansulfonat, tetrafenylborat, tetrafluorborat, heksafluorantimonat, heksafluorarsenat og heksafluorfosfat.
2. Forbindelse ifølge krav 1, hvor det farmasøytisk akseptable anionet er valgt fra gruppen bestående av metansulfonat, p-toluensulfonat, etansulfonat, benzensulfonat og 2-naftalensulfonat.
3. Forbindelse ifølge krav 1, idet det farmasøytisk akseptable anionet er metansulfonat.
4. Forbindelse ifølge krav 1, idet C i (C)n er mettet.
5. Forbindelse ifølge krav 1, med formel:
og/eller dets kinolform, hvor Z er et anion som ikke utviser reaktivitet overfor antioksidantforbindelsen og som er valgt fra et alkylsulfonat, et arylsulfonat, trifluormetansulfonat, tetrafenylborat, tetrafluorborat, heksafluorantimonat, heksafluorarsenat og heksafluorfosfat.
6. Forbindelse ifølge krav 1, med formelen:
og/eller dets kinolform.
7. Farmasøytisk sammensetning, omfattende: en kjemisk stabil antioksidantforbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-6; og en bærer eller eksipient.
8. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 7, hvor bæreren eller eksipienten omfatter cyklodekstrin.
9. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 8, hvor antioksidantforbindelsen og cyklodekstrin er tilstede i et forbindelse-til-cyklodekstrin molart forhold som er fra omtrent 10:1 til omtrent 1:10.
10. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 8, idet antioksidantforbindelsen og cyklodekstrin er tilstede i et forbindelse-til-cyklodekstrin molart forhold som er valgt fra gruppen bestående av (i) fra omtrent 5:1 til omtrent 1:5, (ii) fra omtrent 4:1 til omtrent 1:4, (iii) fra omtrent 2:1 til omtrent 1:2, (iv) omtrent 1:1 og (v) omtrent 1:2.
11. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 8, idet cyklodekstrinet er (3-cyklodrekstrin.
12. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 7, idet antioksidantforbindelsen omfatter forbindelsen ifølge krav 6 og bæreren eller eksipienten omfatter cyklodekstrin, idet antioksidantforbindelsen og cyklodekstrin er tilstede i et forbindelse-til-cyklodekstrin molart forhold som er omtrent 1:2.
13. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 7, som er valgt fra gruppen bestående av en farmasøytisk sammensetning som er formulert for oral administrering og en farmasøytisk sammensetning som er formulert for parenteral administrering.
14. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 12, som omfatter cyklodekstrin og som er valgt fra gruppen bestående av en farmasøytisk sammensetning som er formulert for oral administrering og en farmasøytisk sammensetning som er formulert for parenteral administrering.
15. Fremgangsmåte for redusering av oksidativt stress i en celle in vitro, omfattende: kontakting av en celle med en kjemisk stabil antioksidantforbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-6 og derved redusere det oksidative stresset i cellen.
16. Fremgangsmåte ifølge krav 15, idet antioksidantforbindelsen er kompleksbundet med cyklodekstrin.
17. Fremgangsmåte ifølge krav 16, idet antioksidantforbindelsen og cyklodekstrin er tilstede i et forbindelse-til-cyklodekstrin molart forhold som er fra omtrent 10:1 til omtrent 1:10.
18. Fremgangsmåte ifølge krav 16, idet forbindelsen og cyklodekstrin er tilstede i et forbindelse-til-cyklodekstrin molart forhold som er valgt fra gruppen bestående av (i) fra omtrent 5:1 til omtrent 1:5, (ii) fra omtrent 4:1 til omtrent 1:4, (iii) fra omtrent 2:1 til omtrent 1:2, (iv) omtrent 1:1 og (v) omtrent 1:2.
19. Fremgangsmåte ifølge krav 16, idet cyklodekstrin er (3-cyklodekstrin.
20. Fremgangsmåte ifølge krav 16, idet forbindelsen og cyklodekstrin er tilstede i et forbindelse-til-cyklodekstrin molart forhold som er omtrent 1:2.
21. Antioksidantforbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-6 for anvendelse som et medikament.
22. Anvendelse av en antioksidantforbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-6 eller en farmasøytisk sammensetning ifølge et hvilket som helst av kravene 7-14 for fremstilling av et medikament for redusering av symptomene på aldring hos en pasient.
23. Antioksidantforbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-6 eller en farmasøytisk sammensetning ifølge hvilket som helst av kravene 7-14 for anvendelse for redusering av symptomene på aldring hos en pasient.
24. Anvendelse av en antioksidantforbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-6 eller en farmasøytisk sammensetning ifølge et hvilket som helst av kravene 7-14 for fremstilling av et medikament for terapi eller profylakse av oksidativt stress, degenerativ sykdom assosiert med aldring, inflammasjon og/eller ischemi-reperfusjonsvevskade ved slag, hjerteinfarkt, kirurgi eller organtransplantasjon.
25. Antioksidantforbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-6 eller en farmasøytisk sammensetning ifølge et hvilket som helst av kravene 7-14 for anvendelse i terapi eller profylakse av oksidativt stress, degenerativ sykdom assosiert med aldring, inflammasjon og/eller ischemisk reperfusjonsvevskade ved slag, hjerteinfarkt, kirurgi eller organtransplantasjon.
26. Anvendelse av en antioksidantforbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-6 eller en farmasøytisk sammensetning ifølge et hvilket som helst av kravene 7-14 for fremstilling av et medikament for terapi eller profylakse av Parkinsons sykdom, Alzheimers sykdom, Huntingtons Chorea eller Friedrichs ataksi.
27. Antioksidantforbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-6 eller en farmasøytisk sammensetning ifølge et hvilket som helst av kravene 7-14 for anvendelse i terapi eller profylakse av Parkinsons sykdom, Alzheimers sykdom, Huntingtons Chorea eller Friedrichs ataksi.
28. Anvendelse av en antioksidantforbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-6 eller en farmasøytisk sammensetning ifølge et hvilket som helst av kravene 7-14 for fremstilling av et medikament for behandling av oksidativt stress, degenerativ sykdom assosiert med aldring, inflammasjon og/eller ischemi-reperfusjonsvevskade ved slag, hjerteinfarkt, kirurgi eller organtransplantasjon.
29. Antioksidantforbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-6 eller en farmasøytisk sammensetning ifølge et hvilket som helst av kravene 7-14 for anvendelse for behandling av oksidativt stress, degenerativ sykdom assosiert med aldring, inflammasjon og/eller ischemi- reperfusjonsvevskade ved slag, hjerteinfarkt, kirurgi eller organtransplantasjon.
30. Anvendelse av en antioksidantforbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-6 eller en farmasøytisk sammensetning ifølge et hvilket som helst av kravene 7-14 for fremstilling av et medikament for behandling av Parkinsons sykdom, Alzheimers sykdom, Huntingtons Chorea eller Friedrichs ataksi.
31. Antioksidantforbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-6 eller en farmasøytisk sammensetning ifølge et hvilket som helst av kravene 7-14 for anvendelse for behandling av Parkinsons sykdom, Alzheimers sykdom, Huntingtons Chorea eller Friedrichs ataksi.
32. Fremgangsmåte for fremstilling av en antioksidantforbindelse som har evne til å redusere oksidativt stress i en celle, omfattende sammenblanding av cyklodekstrin med en forbindelse som er valgt fra: (a) en forbindelse med formel I
og/eller dets kinolform, hvor R1fR2og R3er like eller forskjellige og er valgt fra Citil C5alkyl, substituert Citil C5alkyl og H, hvor n er et helt tall fra 2 til 20 og hvor Z er et farmasøytisk akseptabelt anion som ikke utviser reaktivitet overfor noen gruppe av forbindelsen med formel I og er valgt fra et alkylsulfonat, et arylsulfonat, trifluormetansulfonat, tetrafenylborat, tetrafluorborat, heksafluorantimonat, heksafluorarsenat og heksafluorfosfat; og (b) forbindelse med formel:
og/eller dets kinolform.
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
NZ52780003 | 2003-08-22 | ||
NZ52915303 | 2003-10-23 | ||
NZ53355604 | 2004-06-14 | ||
PCT/NZ2004/000196 WO2005019232A1 (en) | 2003-08-22 | 2004-08-23 | Mitoquinone derivatives used as mitochondrially targeted antioxidants |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO20060977L NO20060977L (no) | 2006-05-19 |
NO337925B1 true NO337925B1 (no) | 2016-07-11 |
Family
ID=34222195
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO20060977A NO337925B1 (no) | 2003-08-22 | 2006-02-28 | Antioksidantforbindelse samt anvendelse og fremstilling derav, farmasøytisk sammensetning, og fremgangsmåte for redusering av oksidativt stress i en celle in vitro |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP1664069B8 (no) |
KR (1) | KR100974202B1 (no) |
AU (1) | AU2004266988B2 (no) |
BR (1) | BRPI0413742B8 (no) |
CA (1) | CA2536546C (no) |
NO (1) | NO337925B1 (no) |
RU (1) | RU2487880C2 (no) |
WO (2) | WO2005019232A1 (no) |
Families Citing this family (23)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7888334B2 (en) | 2003-08-22 | 2011-02-15 | Antipodean Pharmaceuticals, Inc. | Mitoquinone derivatives used as mitochondrially targeted antioxidants |
US7888335B2 (en) | 2003-08-22 | 2011-02-15 | Antipodean Pharmaceuticals, Inc. | Mitoquinone derivatives used as mitochondrially targeted antioxidants |
CN1997403A (zh) * | 2004-07-13 | 2007-07-11 | 奥里迪斯生物医学研究及开发有限责任公司 | 靶向线粒体的抗氧化剂在治疗肝病和上皮癌中的用途 |
EP2471530B1 (en) | 2005-06-01 | 2017-01-11 | Edison Pharmaceuticals, Inc. | Redox-active therapeutics for treatment of mitochondrial diseases and other conditions and modulation of energy biomarkers |
RU2318500C2 (ru) * | 2005-10-18 | 2008-03-10 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Митотехнология" | Способ воздействия на организм путем адресной доставки биологически активных веществ в митохондрии, фармацевтическая композиция для его осуществления и соединение, применяемое для этой цели |
CA2635280C (en) | 2006-02-22 | 2017-12-12 | Edison Pharmaceuticals, Inc. | Side chain variants of redox-active therapeutics for treatment of mitochondrial diseases and other conditions and modulation of energy biomarkers |
USRE47300E1 (en) | 2008-03-14 | 2019-03-19 | Cancure Limited | Mitochondrially delivered anti-cancer compounds |
KR20160121610A (ko) | 2008-04-01 | 2016-10-19 | 안티포딘 파마슈티칼스, 인코포레이티드 | 피부 관리를 위한 조성물 및 방법 |
WO2010030607A1 (en) | 2008-09-10 | 2010-03-18 | Edison Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of pervasive developmental disorders with redox-active therapeutics |
US8173703B2 (en) * | 2008-10-06 | 2012-05-08 | Elizabeth Arden, Inc. | Skin treatments with carboxylic acid-substituted idebenone derivatives |
WO2011108946A1 (en) * | 2010-03-04 | 2011-09-09 | Androgenix Ltd | Methods for improving sperm functionality |
RU2527519C2 (ru) * | 2010-06-24 | 2014-09-10 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Митотех" | Мягкие катионные митохондриальные разобщители |
US9901616B2 (en) | 2011-08-31 | 2018-02-27 | University Of Georgia Research Foundation, Inc. | Apoptosis-targeting nanoparticles |
CN103889993B (zh) | 2011-09-19 | 2017-05-31 | 吉奇亚公司 | 修饰的肌酸化合物 |
US10806703B2 (en) | 2012-01-20 | 2020-10-20 | Lts Lohmann Therapie-System Ag | Transmucosal administration system for a pharmaceutical drug |
WO2013123298A1 (en) | 2012-02-17 | 2013-08-22 | University Of Georgia Research Foundation, Inc. | Nanoparticles for mitochondrial trafficking of agents |
US10398663B2 (en) | 2014-03-14 | 2019-09-03 | University Of Georgia Research Foundation, Inc. | Mitochondrial delivery of 3-bromopyruvate |
US9314457B2 (en) | 2014-06-19 | 2016-04-19 | The University Of Utah Research Foundation | Methods of treating and preventing vascular instability diseases |
WO2017106803A1 (en) | 2015-12-17 | 2017-06-22 | Bioelectron Technology Corporation | Flouroalkyl, flouroalkoxy, phenoxy, heteroaryloxy, alkoxy, and amine 1,4-benzoquinone derivatives for treatment of oxidative stress disorders |
US10980821B2 (en) | 2017-11-24 | 2021-04-20 | Lunella Biotech, Inc. | Triphenylphosphonium-derivative compounds for eradicating cancer stem cells |
EP3914077A4 (en) * | 2019-01-25 | 2022-11-30 | Vanderbilt University | ISOCETAL/ISOLEVUGLANDINE SENSORS TARGETING MITOCHONDRIA |
DE102019218241A1 (de) * | 2019-11-26 | 2021-05-27 | Beiersdorf Ag | Wirkstoffkombinationen aus Ubichinol und Carrageenan und kosmetische oder dermatologische Zubereitungen, solche Wirkstoffkombinationen enthaltend |
GB2610815A (en) * | 2021-09-14 | 2023-03-22 | Mitorx Therapeutics Ltd | Compounds |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6331532B1 (en) * | 1998-11-25 | 2001-12-18 | University Of Otago | Mitochondrially targeted antioxidants |
WO2003016323A1 (en) * | 2001-08-13 | 2003-02-27 | Antipodean Biotechnology Limited | Synthesis of triphenylphosphonium quinols snd quinones |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NZ505352A (en) * | 1997-11-25 | 2002-12-20 | Univ Otago | Mitochondrially targeted antioxidants |
-
2004
- 2004-08-23 CA CA2536546A patent/CA2536546C/en active Active
- 2004-08-23 EP EP04775122.7A patent/EP1664069B8/en active Active
- 2004-08-23 RU RU2006109020/04A patent/RU2487880C2/ru not_active Application Discontinuation
- 2004-08-23 AU AU2004266988A patent/AU2004266988B2/en active Active
- 2004-08-23 WO PCT/NZ2004/000196 patent/WO2005019232A1/en active Application Filing
- 2004-08-23 BR BRPI0413742A patent/BRPI0413742B8/pt active IP Right Grant
- 2004-08-23 WO PCT/NZ2004/000197 patent/WO2005019233A1/en active Application Filing
- 2004-08-23 KR KR1020067003665A patent/KR100974202B1/ko active IP Right Grant
-
2006
- 2006-02-28 NO NO20060977A patent/NO337925B1/no unknown
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6331532B1 (en) * | 1998-11-25 | 2001-12-18 | University Of Otago | Mitochondrially targeted antioxidants |
WO2003016323A1 (en) * | 2001-08-13 | 2003-02-27 | Antipodean Biotechnology Limited | Synthesis of triphenylphosphonium quinols snd quinones |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
JAUSLIN, M.L. ET AL.: 'Mitochondria-targeted antioxidants protect Friedreich Ataxia fibroblasts from endogenous oxidative stress more effectively than untargeted antioxidants' THE FASEB JOURNAL vol. 17, no. 13, 2003, pages 1972 - 1974, Dated: 01.01.0001 * |
KELSO G F ET AL: "SELECTIVE TARGETING OF A REDOX-ACTIVE UBIQUINONE TO MITOCHONDRIA WITHIN CELLS ANTIOXIDANT AND ANTIAPOPTOTIC PROPERTIES" JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY, AMERICAN SOCIETY OF BIOLOCHEMICAL BIOLOGISTS, BIRMINGHAM, US, vol. 276, no. 7, 16 February 2001 (2001-02-16), pages 4588-4596, Dated: 01.01.0001 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
BRPI0413742B1 (pt) | 2019-05-21 |
BRPI0413742B8 (pt) | 2021-05-25 |
EP1664069A1 (en) | 2006-06-07 |
EP1664069B8 (en) | 2015-07-01 |
RU2487880C2 (ru) | 2013-07-20 |
NO20060977L (no) | 2006-05-19 |
RU2006109020A (ru) | 2007-09-27 |
EP1664069B1 (en) | 2015-04-08 |
AU2004266988A1 (en) | 2005-03-03 |
CA2536546A1 (en) | 2005-03-03 |
AU2004266988B2 (en) | 2011-05-26 |
KR20070018766A (ko) | 2007-02-14 |
CA2536546C (en) | 2012-10-02 |
WO2005019233A1 (en) | 2005-03-03 |
WO2005019232A1 (en) | 2005-03-03 |
KR100974202B1 (ko) | 2010-08-06 |
EP1664069A4 (en) | 2009-09-30 |
BRPI0413742A (pt) | 2006-10-24 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO337925B1 (no) | Antioksidantforbindelse samt anvendelse og fremstilling derav, farmasøytisk sammensetning, og fremgangsmåte for redusering av oksidativt stress i en celle in vitro | |
US20170246195A1 (en) | Mitoquinone derivatives used as mitochondrially targeted antioxidants | |
US20060229278A1 (en) | Mitoquinone derivatives used as mitochondrially targeted antioxidants | |
US11278621B2 (en) | Trans carotenoids, their synthesis, formulation and uses | |
US6331532B1 (en) | Mitochondrially targeted antioxidants | |
AU2005215778B2 (en) | Management of ophthalmologic disorders, including macular degeneration | |
US7888334B2 (en) | Mitoquinone derivatives used as mitochondrially targeted antioxidants | |
Terekhova et al. | Trialkyl (vinyl) phosphonium chlorophenol derivatives as potent mitochondrial uncouplers and antibacterial agents | |
US7910729B2 (en) | Azulenyl nitrone spin trapping agents, methods of making and using same | |
MXPA06002114A (en) | Mitoquinone derivatives used as mitochondrially targeted antioxidants | |
WO2021143811A1 (zh) | 四氮唑类化合物的可药用盐及其结晶形式、制备方法和用途 | |
CA2354743A1 (en) | Mitochondrially targeted antioxidants | |
TW202222352A (zh) | 放射性鋯錯合物之製造方法 | |
FR2857012A1 (fr) | Nouveaux composes aromatiques inhibiteurs des aldolases, procede de synthese et applications |