CN1036922C - 醛糖结构化合物异构化为酮糖结构化合物的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供包括通过使用具有以下式(Ⅰ)所示的部分结构的有机锗化合物或在其存在下，将锗糖结构的化合物异构化为酮糖结构的化合物的一种方法，并且提供对该异构化有效的异构化试剂或促进剂，该试剂或促进剂包括作为有效成分的上述有机锗化合物。
由于上述有机锗化合物的使用或存在，该方法可以避免先有技术的困难，毋需任何特殊设备或复杂操作，可将醛糖结构的化合物异构化为酮糖结构的化合物。
Description
本发明涉及醛糖结构的化合物异构化为酮糖结构的化合物的方法和该方法中使用的异构化试剂或促进剂。
碳水化合物作为生物的能量来源等，是非常重要的有机化合物，并且在地球上含量最丰富。它们主要由单糖组成。这些单糖通常为C3-C8环状结构，其结构分为两大类。
即，其结构分为醛糖(含醛基单糖)和酮糖(含酮基单糖)。醛糖和酮糖都又根据其碳原子数分为三碳糖、四碳糖、戊糖和己糖。
已知采用单糖可进行各种反应。工业上这种反应的应用包括葡糖(醛糖)异构化为果糖(相应的己酮糖)的反应，以制备高果糖糖浆。
该高果糖糖浆是由葡糖部分异构化得到的葡糖和果糖的混合物。由于葡糖(甜度低)部分异构化为果糖(甜度高)，高果糖糖浆的甜度类似于蔗糖。
由于其中含有的果糖在较低湿度下甜度较高，所以约70％的高果糖糖浆用于冷饮和其它饮品，其它的用作普通食品的增甜剂。高果糖糖浆的世界年产品估计约为8,000,000kg。
葡糖和果糖都是己糖。目前为止，已建议用化学和酶促方法将葡糖异构化为果糖，目前工业上采用异构化酶即葡糖异构酶将葡糖异构化为果糖，以制备高果糖糖浆。
即，将淀粉如玉米淀粉液化；所得液体用葡糖糖化酶糖化，得到淀粉糖浆；将该淀粉糖浆连续通过如链霉菌属微生物制备的葡糖异构酶的固定酶(采用一种方法使其固定)，使该溶液中含有的葡糖异构化为果糖。
上述异构反应是一平衡反应，其平衡点在1左右。在平衡点，反应温度为约60℃时，约50％葡糖可异构化为果糖。但为使异构化进行至这种程度，需要相当长的反应时间，由于加热这么长的时间，使反应混合物着色，为使产品上市，需要高花费的纯化和浓缩步骤。因而，异构化反应进行至果糖含量约为42％时，就终止反应。
如上所述，制备高果糖糖浆是为了使高产、价廉的葡糖具有类似于蔗糖的甜度。但是，假设蔗糖的甜度为100，上述含约42％果糖的高果糖糖浆(以后某些情况下称之为42％果糖糖浆)的甜度则为95-100，这略显不够。因而，只用上述异构化反应，不可能直接得到与蔗糖甜度一样的高果糖糖浆。
因而，工业上现通过提高42％果糖糖浆中的果糖含量至55％，可制备55％果糖糖浆，其甜度为100-110。
为从42％果糖糖浆制备55％果糖糖浆，需要一种大型设备，如配有阳离子交换树脂的反应器；另外，必须进行复杂的操作，即采用该反应器连续分离糖，得到含约95％果糖的果糖糖浆，然后再与42％果糖糖浆混合。
此外，其它醛糖结构的化合物异构化为酮糖结构的化合物，例如可提及的是乳糖(双糖)异构化为乳酮糖(lactulose)。但是，在这种异构化方法中，不同于上述葡糖异构化为果糖，尚没有发现对乳糖异构化为乳酮糖有效的酶；因此，目前是通过向乳糖中加入不超过限定浓度的NaOH，然后在70℃或高于70℃加热，使乳糖异构化为乳酮糖(日本专利公开No.2984/1977)。但是，该方法的异构化比率低，即只是20％或更低的乳酮糖产率(低于果糖的产率)。为得到高乳酮糖糖浆，该方法必须将得到的乳酮糖糖浆浓缩。
本发明的目的是提供一种方法，它可避免先有技术的上述问题，将醛糖结构的化合物以高异构化比率异构化为酮糖结构的化合物。
本发明的另一目的是提供一种方法，它可毋需任何特殊设备或任何复杂操作，将醛糖结构的化合物异构化为酮糖结构的化合物。
本发明的又一目的是提供一种方法，它采用异构酶或不用任何异构酶，将醛糖结构的化合物异构化为酮糖结构的化合物。
本发明的又一目的是提供一种方法，它即使没有有效的异构酶时，仍毋需碱性下加热的条件(该条件有时对异构化比率是不利的)，将醛糖结构的化合物异构化为酮糖结构的化合物。
本发明的又一目的是提供在上述方法中有效的异构化试剂或促进剂。
本发明提供一种方法，它包括使用具有下式(I)所示的部分结构的有机锗化合物或在其存在下，将醛糖结构的化合物异构化为酮糖结构的化合物。
本发明进一步提供了对将醛糖结构化合物异构化为酮糖结构的化合物有效的异构化试剂或促进剂，该试剂或促进剂包括作为活性成分的具有下式(I)所示的部分结构的有机锗化合物。
图1是反应时间与异构化比率之间的关系图。△：有机锗化合物(23)用作本发明异构化试剂的情况。◇：有机锗化合物(18)用作本发明异构化试剂的情况。□：有机锗化合物(1)用作本发明异构化试剂的情况。○：空白。
在本发明中，通过使用有机锗化合物或在其存在下，将醛糖结构的化合物异构化为酮糖结构的化合物，该有机锗化合物具有上述式(I)的部分结构，其余结构是链烃基或环烃基、其取代产物或衍生物基团、或其它有机基团。因而，先从具有这种结构的有机锗化合物进行说明。
有机锗化合物可以下式(II)示出的化合物代表
〔R1、R2和R3可以相同或不同，独立地表示氢原子、低级烷基、取代或未取代苯基、羧基、羧烷基、未取代或以适宜基团取代的氨基；X1表示羟基、O-低级烷基、氨基、或以OY1(Y1表示金属或含碱基化合物)表示的盐；n表示1或大于1的整数〕，作为基本结构，它含有由锗原子与具有三个取代基R1、R2和R3和一个含氧官能基OX1的羧酸衍生物键接形成的甲锗烷基羧酸衍生物，并且在基本结构中锗原子与氧原子键接，其原子数比为2(锗原子)：3(氧原子)。
取代基R1、R2和R3可以相同或不同，独立地表示：氢原子；低级烷基如甲基、乙基、丙基、丁基等；取代和未取代的苯基；羧基；羧烷基；未保护或以保护基团如乙酰基等保护的氨基。取代基X1表示羟基，O-低级烷基，氨基，或以OY1〔Y1表示金属如钠、钾等(该金属应是一价的)，或以溶菌酶为代表的碱性化合物，或以赖氨酸为代表的碱性氨基酸〕表示的盐。
取代基R1和R2链键接于以(C)n(n为1或大于1的整数)表示、位于锗原子α-位上的碳链的每个碳原子上。当n为1、2、…n时，相应地，R1变为R11、R12、…R1n，R2变为R21、R22、…R2。取代基R3键接于上述碳链与含氧官能基之间的亚甲基上。
因而，用于本发明的有机锗化合物可以下表1-5示出的化合物代表。
表1
表2
表3
表4
表5
在表1-5中示出的化合物中，从实用性考虑，优选以下式(III)表示的表1-4中示出的化合物：式中：R4、R5和R6可以相同或不同，类似于R1、R2和R3，独立地表示氢原子、低级烷基、取代或未取代苯基、羧基、羧烷基、或者未取代或以适宜基团取代的氨基；类似于X1，X2表示羟基、O-低级烷基、氨基、或以OY2(Y2表示金属或含碱基化合物)表示的盐。
可用各种方法制备上述结构的有机锗化合物。通过制备式(III)所示的有机锗化合物加以说明。
X2是羟基的式(III)有机锗化合物，例如可以通过水解具有取代基R4-R6的三卤甲锗烷基丙酸(如三氯甲锗烷基丙酸制备，如下式所示：
例如将上述三氯甲锗烷基丙酸与亚硫酰氯或类似试剂反应，使其转化为相应的酰卤，使该酰氯与该低级烷基相应的醇反应，并且水解反应产物，可以制备X2是O-低级烷基的式(III)的有机锗化合物。例如使上述酰卤与氨反应，然后水解反应产物，可以制得X2是氨基的式(III)有机锗化合物。
使X2为羟基的式(III)化合物与Y2的氢氧化物反应，可以制备X2是以OY2(Y2是金属)表示的盐的式(III)有机锗化合物。使用已知的酸碱反应，可以合成X2是以OY2(Y2是含碱基化合物)表示的盐的式(III)有机锗化合物。
基本上根据上述方法，可以制备n大于1的式(III)有机锗化合物。
仪器分析结果(如NMR吸收光谱)可很好地证明如此制备的化合物是上述通式(II)表示的有机锗化合物。
表示本发明有机锗化合物的式(II)表示该化合物呈晶态。可知在水中本发明化合物具有以下式表示的结构。
有机锗化合物(II)也可用其它结构式表示。例如，该化合物(II)与下列结构式表示的化合物是相同的。
用于本发明的有机锗化合物具有很低的毒性。例如，式中的n＝1、R1＝R2＝R3＝H和X1＝OH的化合物(II)〔化合物编号1，本文某些情况下称之为有机锗化合物(1)〕，其幼鼠口服的LD50为6g/kg或更高，成鼠口服为10g/kg或更高。
如上所述，在本发明中，通过使用具有上式(I)所示的部分结构的有机锗化合物或在其存在下，将醛糖结构的化合物异构化为酮糖结构的化合物。被异构化的化合物可以是在其分子中具有下列Fis-cher投影式所示的醛糖结构的任意化合物
可以异构化为具有下列Fischer投影式所示酮糖结构的化合物异构化是通过如下所示、形成顺式烯二醇中间态进行的。
作为具有上述醛糖结构的化合物，可以例举如下面左侧的单糖。它们被异构化为下面右侧的化合物。
甘油醛→二羟基丙酮
赤藓糖，苏阿糖→赤藓酮糖
核糖，阿拉伯糖→核酮糖
木糖，来苏糖→木酮糖
阿洛糖，阿卓糖→阿洛酮糖
葡糖，甘露糖→果糖
古洛糖，艾杜糖→山梨糖
半乳糖，塔罗糖→塔格糖
作为醛糖结构的化合物，还可列举如下面左侧的还原双糖。它们被异构化为下面右侧的化合物。
麦芽糖→麦芽酮糖(maltulose)
乳糖→乳酮糖
也可以异构化叁糖和更高级糖、和多糖。在这种情况下，它们必须在分子端上具有醛糖结构。有时对于某些上述可异构化的化合物(如麦芽糖和乳糖)，尚未发现可使其异构化为相应酮糖结构的化合物的酶。
酮糖结构的化合物中，乳酮糖临床上用于治疗高氨血引起的精神神经病、手和手指发抖、等等。
根据本发明，在使醛糖结构的化合物异构化时，可以使用或不使用异构酶。不使用异构酶时，异构化可在与传统的用异构酶使葡糖异构化为果糖相同的条件下进行，例如在碱如NaOH、Ca(OH)2等存在下，在室温至60-90℃进行。无酶异构化时，也可以使用用特殊装置极化水得到的电解水的碱性部分。
由于有机锗化合物的浓度根据异构化时间、希望的异构化比率等而定，所以它的浓度没有特殊限定。但是，作为例子，10％(重量)的醛糖结构化合物的溶液中加入1％(重量)或更多的有机锗化合物。
本发明方法异构化时，异构化比率一般随反应时间的增加而增加。因而，通过控制反应时间而控制异构化比率，从而得到希望的异构化比率。
在本发明的异构化方法中，如同传统的用异构酶将葡糖异构化为果糖一样，可以使用异构酶。
以使用异构酶将葡糖异构化为果糖为例进行说明。首先，用如杆菌属制得的α-淀粉酶液化淀粉(如玉米淀粉)；用如黑曲霉制得的萄糖糖化酶糖化所得液体，得到淀粉糖浆。该淀粉糖浆有时可含有约93-95％的葡糖。在糖化时，还可一并使用断裂α-1，6-糖苷键的支链淀粉酶，这样得到的淀粉糖浆的葡糖含量约为96％。
根据需要，纯化和浓缩淀粉糖浆；然后，根据需要，加入在随后的异构化步骤中使用的葡糖异构酶需要的镁、锰或钴金属离子。考虑到作为食品的安全，优选镁离子。
将所得淀粉糖浆进行异构化。本步骤可使用可将葡糖异构化为果糖的任意葡糖异构酶。葡糖异构酶的例子是链霉菌属、杆菌属、节杆菌属、微杆菌属等微生物制得的酶。具体的例子如下：
短乳杆菌
凝结芽孢杆菌
戊糖氨基酸鎓短杆菌(brevibacterium
pentosoaminoacidium)
简单节杆菌
米苏里游动放线菌
暗色产色链霉菌
锈赤链霉菌
白色链霉菌NRRL-5778
灰褐链霉菌
使上述葡糖异构酶在上述有机锗化合物存在下作用于上述淀粉糖浆，使该糖浆中的葡糖异构化为果糖。该步骤可在淀粉糖浆、有机锗化合物和葡糖异构酶的混合物中进行；但是，也可以用任一传统制备固定酶的方法将葡糖异构酶固定，使含有机锗化合物的淀粉糖浆连续通过固定酶。本发明有时还可使用除葡糖异构酶以外的蛋白质都已惰化的微生物细胞制品代替上述异构酶。
本发明将葡糖异构化为果糖时采用的条件可以与传统已知的异构化方法一样。即异构化例如可在中性至弱碱性、60-90℃下进行。
本发明将葡糖异构化为果糖时，异构化比率如下列实施例所示，随反应时间的增加而增加。因而，可以控制反应时间而控制异构化比率，从而得到希望的异构化比率，例如异构化为果糖的比率为约55％或更多。
在本发明中，有机锗化合物的用量可根据希望的异构化比率等确定。有机锗化合物使用的浓度范围例如为1/100M或更多。
以下根据实施例详细地说明本发明。实施例1(1)合成有机锗化合物
向丙烯酸(CH2CHCOOH)中加入三氯甲锗烷(Cl3GeH)，得到三氯甲锗烷基丙酸(Cl3GeCH2CH2COOH)。使其水解，合成有机锗化合物(1)。用相同的方法合成有机锗化合物(2)-(51)。(2)制备底物溶液
下列方法制备含40％葡糖和1.2M有机锗化合物的溶液。0.8克无水葡糖溶于0.8ml去离子水中。向该溶液中分小批量加入0.407g用作本发明异构化促进剂的有机锗化合物(1)〔式(II)表示的化合物，其中n＝1，R1＝R2＝R3＝H，X1＝OH〕，同时保持该溶液呈极弱碱性，使该化合物在溶液中完全溶解。向其中加入4.9mg硫酸镁，并将所得混合物的pH调至8.0。然后加入去离子水，使制得的底物溶液的总体积为2.0ml。
上述相同的方法，分别使用0.443克有机锗化合物(18)〔式(II)表示的化合物，其中n＝1，R1＝R2＝H，R3＝NH2和X1＝OH〕和0.638g有机锗化合物(23)〔式(II)表示的化合物，其中n＝1，R1＝H，R2＝C6H5，R3＝NH2和X1＝OH〕(上述量相当于1.2M锗)制备另外两种分别含有机锗化合物(18)和(23)的底物溶液。
(3)制备酶
根据采用离子交换柱、凝胶过滤柱等的已知方法提纯从灰褐链霉菌S-41细胞中提取的异构酶(葡糖异构酶)，直至电泳分析得到单谱带。所得提纯的酶用作标准酶。
(4)酶促异构化反应
在一小试管中，放入0.7ml上述底溶液、0.1ml的200mMMOPS缓冲液(pH8.0)和0.2ml含上述标准酶的溶液(5.69mg/ml)。试管置于60℃水浴中，使试管中的混合物反应。每隔一定间隔，取出50μl的反应混合物并加入置于微形管瓶中的50μl的0.5N的高氯酸中，以终止反应。用高效液相色谱(使用Shimadzu公司制备的LC7A，SCR-101(N)色谱柱)确定微形管瓶中形成的果糖量，以检测葡糖异构化为果糖的比率随反应时间的变化。
(5)结果
如图1示，未用有机锗化合物的空白试验，约6小时达到平衡，异构化比率低，为50％。当加入用作异构化促进剂的本发明有机锗化合物时，起始反应速度和平衡时的异构化率比都高于空白试验的。即，起始反应速度高于空白试验40-50％，在所有试验中，不同的有机锗化合物的起始反应速度基本相同。而平衡时的异构化比率根据使用的有机锗化合物种类变化；化合物(23)的异构化比率为99％，化合物(18)的异构化比率为80％，化合物(1)的异构化比率为75％。实施例2(1)电解制备弱碱性电解水
使水通过一种电解装置〔如Asahi Glass CO.，Ltd.制备的Mi-crocluster(商品名)〕。所得电解水的碱性部分用作弱碱性电解水。(2)制备葡糖溶液
14g或28g无水葡糖溶于约80ml上面制备的弱碱性电解水中。进一步加入相同的电解水，使总体积达100ml，从而制得14％和28％萄糖溶液。制备后，14％萄糖溶液的pH为9.1，28％萄糖溶液的pH为8.61。(3)制备有机锗化合物溶液
称取1.847g有机锗化合物(18)，并加入约2ml的去离子水中，用少量NaOH使混合物呈弱碱性(pH为8.00或8.52)。进一步加入相同的去离子水，使总体积为3ml。在该溶液中，化合物(18)的最终浓度为1.67M。(4)异构化
将200μl的14％或28％葡糖溶液和200μl上述有机锗化合物溶液(pH为8.00或8.53)置于小试管中。200μl的14％或28％葡糖溶液和200μl弱碱性电解水也置于小试管中。每个试管充分震荡后放入80℃水浴中，使反应发生。1-3小时后，将50μl反应混合物加入50μl的0.5N HClO4中，以终止反应。然后，将该混合物用去离子水稀释100倍，用高效液相色谱(使用Shimadzu公司生产的色柱7A)鉴定生成的果糖量及剩余的葡糖量。
结果列于表6
表6
| 操作编号 | 匍糖浓度(％) | 反应混台物的pH | 异构化比率(％) |
| 1(Ge) | 14 | 7.17 | 48.0 |
| 2 | 14 | 8.75 | 2.1 |
| 3(Ge) | 7 | 7.52 | 73.1 |
| 4 | 7 | 9.03 | 3.1 |
| 5(Ge) | 14 | 7.8l | 65.0 |
| 6 | 14 | 8.74 | 2.0 |
| 7(Ge) | 7 | 8.15 | 94.7 |
| 8 | 7 | 9.03 | 3.5 |
| 9(Na，Ge) | 14 | 8.61 | 98.9 |
| l0(Na) | 14 | 10.62 | 32.3 |
表6表明，当葡糖溶液只是溶于弱碱性电解水时，葡糖的异构化比率为2.0-3.5％。而当进一步加入有机锗化合物时，葡糖的异构化比率为48.0-94.7％。另外，葡糖溶液中加入NaOH时，葡糖的异构化比率为32.3％，而进一步加入有机锗化合物时，葡糖的异构化比率为98.9％。
表6中(Ge)表示加入了有机锗化合物溶液的情况；(Na)表示使用NaOH和去离子水的情况；其它异构化是在只使用弱碱性电解水、而未用任何(Ge)和(Na)下进行的。
实施例3
式(I)所示的其它化合物按实施例2的方法进行3小时的异构化，结果列于表7。未列入表7的其它化合物有时也表现基本相同的异构化比率。
表7
实施例4
| 标记 | 反应时间 | 空白(只使用NaOH) | 空白(只使用电解水) | 起始pH |
| (1) | 6h | 32.3％ | 2.1-3.1％ | 8.0-8.53 |
| (2) | 6h | 3.9-19.5％ | 0.4-1.2％ | 1O.0-1O.6 |
| (3) | 6h | 34.0-38.6％ | 0-0.4％ | 10.0-11.0 |
略加改变，进行实施例2的异构化实验。
即，将200μl一种糖溶液和200μl一种有机锗化合物溶液置于一小试管中。用NaOH水溶液调整该混合物的pH至10，然后将试管置于80℃水浴中反应。3小时后，终止反应，并用高效液相色谱(使用Shimadzu公司生产的7A色谱柱)确定每个糖异构化的量。
结果列于表8
表8
| 有机锗化合物 | 半乳糖 | 异构率(％) | 木糖 | 甘露糖 | ||
| 核糖 | 麦芽糖 | 阿拉伯糖 | ||||
| 181722空白 | 38.6740.6016.3819.727.60 | 27.7629.6027.0657.982.89 | 78.9180.4153.8449.2612.59 | 20.8722.227.9611.492.75 | 40.6633.2625.8831.245.59 | 37.2339.1816.5338.2012.48 |
上述实验表明，本发明异构化方法避免了先有技术的问题，毋需任何特殊设备和复杂操作，可以将醛糖结构的化合物异构化为酮糖结构的化合物。
另外，本发明方法可以在没有异构酶的存在下，将醛糖结构的化合物异构化为酮糖结构的化合物。即使对没有发现有效的异构酶的特殊醛糖结构化合物，本发明方法也可以毋需碱性下加热的条件(该条件有时对异构化比率是不利的)，将其异构化为相应的酮糖结构化合物。
另外，用于本发明方法和对其有效的本发明异构化试剂或促进剂非常安全和稳定。
Claims (18)
1.一种在中性至碱性条件下将具有Fischer投影式(A)所示醛糖结构的化合物
异构化为具有Fischer投影式(B)所示酮糖结构的化合物的方法
它包括，使用或者在式(II)所示有机锗化合物的存在下进行上述异构化式中：R1、R2和R3可以相同或不同，独立地表示氢原子、低级烷基、取代或未取代苯基、羧基、羧烷基或者未取代或以适宜基团取代的氨基；X1表示烃基、O-低级烷基、氨基，或以OY1表示的盐，Y1表示金属或含碱基化合物；n表示1-5的整数。
2.根据权利要求1的方法，其中，n表示1。
3.根据权利要求1的方法，其中，所述异构化未使用任何对该异构化有效的酶。
4.根据权利要求1的方法，其中，所述异构化在对该异构化有效的酶的共同存在下进行。
5.根据权利要求1的方法，其中，所述异构化在电解得到的弱碱性水中进行。
6.根据权利要求1的方法，其中，所述异构化通过形成顺式烯二醇的中间态而进行。
7.根据权利要求1的方法，其中，所述具有醛糖结构的化合物是单糖。
8.根据权利要求1的方法，其中，所述具有醛糖结构的化合物是葡糖，它被异构化为果糖。
9.根据权利要求8的方法，其中，在异构化酶的共同存在下，将葡糖异构化为果糖。
10.根据权利要求8的方法，其中，在中性至碱性条件下、在60-90℃将葡糖异构化为果糖。
11.根据权利要求8的方法，其中，在通过控制异构化时间来控制异构化比率的条件下，将葡糖异构化为果糖。
12.根据权利要求8的方法，其中，将葡糖异构化为果糖的反应进行至异构化为果糖的比率达到至少55％。
13.根据权利要求9的方法，其中，根据需要，在异构化酶需要的金属离子的共同存在下，将葡糖异构化为果糖。
14.根据权利要求9的方法，其中，在(1)含葡糖溶液(2)下式(II)所示有机锗化合物。
式中：R1、R2和R3可以相同或不同，独立地表示氢原子、低级烷基、取代或未取代苯基、羟基、羧烷基或者未取代或以适宜基团取代的氨基；X1表示羟基、O-低级烷基、氨基，或以OY1表示的盐，Y1表示金属或含碱基化合物；n表示1-5的整数；和(3)异构化酶形成的混合物溶液中，将葡糖异构化为果糖。
15.根据权利要求14的方法，其中，所述含葡糖溶液是液化淀粉并糖化所得液体制得的糖浆。
16.根据权利要求1的方法，其中，所述具有醛糖结构的化合物是双糖。
17.根据权利要求16的方法，其中，所述具有醛糖结构的化合物是乳糖，它被异构化为乳酮糖(lactulose)。
18.根据权利要求1的方法，其中，所述具有醛糖结构的化合物是寡糖或多糖。
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