CN103342637A - 一种高纯度环丙贝特的精制方法 - Google Patents

一种高纯度环丙贝特的精制方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种高纯度环丙贝特的精制方法，包括以下步骤：1）将环丙贝特粗品溶解到碱液中，充分反应至澄清，脱色、除碳；2）向滤液中加入酸液调节至酸性，析出固体，过滤，水洗；3）滤饼溶解到C1-C3的醇或丙酮或以上溶剂任意比例的混合溶剂中，然后加入活性炭吸附，过滤，收集滤液，滤液加入适量水，析出固体，过滤得到固体；4）用有机溶剂与水的比例为10：1～1：1的混合溶剂洗涤固体；5）干燥得到成品。本发明利用环丙贝特拥有酸性基团的特征，通过成盐进行简单纯化后，在通过其在水中溶解度差的特性进行重结晶，所得产品纯度高，保障了用药中的安全性，提高制剂的产品质量，减少了毒副作用。

Description

一种高纯度环丙贝特的精制方法
技术领域
本发明涉及化学制药领域，更具体的涉及一种高纯度环丙贝特的精制方法。
背景技术
环丙贝特(Ciprofibrate),又名氯环丙妥明，化学名称为2-[4-(2,2-二氯环丙基)苯氧基]-2-甲基丙酸，属于苯氧乙酸类降血脂药,作用强于氯贝丁酯，可显著降低极低密度和低密度脂蛋白水平，并且升高高密度脂蛋白水平同时还具有溶解纤维蛋白和阻止血小板聚集作用，其结构式如下：
Figure BDA00003345254800011
在已公开的文件：CN1514819和WO2002090307以及沈阳药科大学学报25(12),2008,929中均提及了环丙贝特的合成和纯化方法，均为环己烷重结晶，经实验证明，单纯用环己烷重结晶较难拿到合格的样品，同时药典中对溶剂的残留有着严格的要求，药典中规定环己烷的残留不得超过0.029%，对生产提出了苛刻的要求。因此，现在迫切需要一种可以得到高纯度环丙贝特的精制方法，而且溶剂残留在药典规定的范围内。
发明内容
为了克服现有技术中的上述缺陷，本发提供一种可以得到高纯度环丙贝特的精制方法。
本发明的技术方案：一种高纯度环丙贝特的精制方法，包括以下步骤：
（1）将环丙贝特粗品分散到碱溶液中，充分反应至澄清，pH控制在9～14，得到环丙贝特盐溶液，然后加入活性炭吸附，过滤，收集滤液；
（2）步骤（1）中得到的滤液控温0～40℃，并向所述滤液中加入酸调节pH至1～3，过滤并收集滤饼，所述滤饼用去离子水洗涤；
（3）将步骤（2）中得到的产品滤饼，溶解到适量的C1～C3醇和/或丙酮溶剂中，然后加入活性炭吸附，过滤，收集滤液，滤液加入水，析晶，过滤得到固体；
（4）将步骤（3）中得到的固体用有机溶剂与水的比例为10：1～1：1的混合溶剂洗涤；
（5）干燥步骤（4）中洗涤后的固体得到成品。
优选地，步骤(1)中所述的碱溶液为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾和碳酸钠水溶液中的一种或其混合物，所述碱溶液的浓度为1～4mol/L，所述碱溶液的量为碱与环丙贝特粗品物质的量的比为1.05：1～1.5：1。
优选地，步骤（2）中所述的酸为甲酸、乙酸、丙酸、盐酸、硫酸、氢溴酸和硝酸中的一种或其混合物。
优选地，步骤（3）中所述的C1～C3醇为甲醇、乙醇、丙醇和异丙醇其中的一种或其混合物。
优选地，步骤（3）中所述的溶剂的质量与环丙贝特的质量比为1：1～5：1。
优选地，步骤（1）和步骤（3）中所述活性炭用量为环丙贝特粗品的5～10%。
优选地，所述析晶温度为0～30℃。
优选地，步骤（4）中所述的洗涤次数为1～2次，每次洗涤所用溶剂用量为环丙贝特粗品的1～3倍。
优选地，步骤(5)中所述的干燥温度为45～60℃，干燥方式为热风循环。
本发明利用环丙贝特拥有酸性基团的特征，通过成盐进行简单纯化后，在通过其在水中溶解度差的特性进行重结晶，所得产品纯度高，保障了用药中的安全性，提高制剂的产品质量，减少了毒副作用。
具体实施方
为了使本技术领域的人员更好地理解本发明，并使本发明的上述优点能够更加明显易懂，下面结合具体实施例对本发明作进一步详细的说明。
实施例1
1)1L的三口瓶中加入1.4mol/L的氢氧化钠溶液500ml，中速搅拌，分批加入150g环丙贝特粗品，搅拌使充分溶解，pH12～14，在澄清的料液中加入碱性活性炭10g，中速搅拌，保温15～20℃，脱色20min，用滤布过滤除碳，得到滤液。
2)控温0～30℃，滴加6mol/L的盐酸，调节pH至1～3，搅拌30min，用滤布过滤，滤饼用300ml去离子水洗涤2次，收集滤饼。
3)滤饼加入300ml甲醇溶解，加入酸性活性炭7.5g，中速搅拌，保温35～40℃，脱色20min，用滤布过滤除碳，得到滤液，然后加入150ml去离子水，降温至0～5℃析晶，析晶时间4-6h。
4）用滤布过滤，收集滤饼，滤饼用150ml甲醇与去离子水的混合液洗涤2次（甲醇与水比例v:v=2：1）。
5）滤饼在45～50℃热风循环干燥至恒重，得到环丙贝特精制品，白色至类白色固体109.5g，收率73%。
对得到的环丙贝特精制品进行检验，其结果如下：
纯度：99.83%；干燥失重：0.35%；最大单杂：0.07%；总杂：0.17%；溶剂残留：甲醇150ppm。
实施例2
1）1L的三口瓶中加入1.2mol/L的氢氧化钾溶液500ml，中速搅拌，分批加入150g环丙贝特粗品，搅拌使充分溶解，pH为12～14，在澄清的料液中加入碱性活性炭10g，中速搅拌，保温15～20℃，脱色20min，用滤布过滤除碳，得到滤液。
2）控温0～30℃，滴加2mol/L的硫酸，调节pH至1～3，搅拌30min，用滤布过滤，滤饼用300ml去离子水洗涤2次，收集滤饼。
3）滤饼加入300ml乙醇溶解，加入酸性活性炭7.5g，中速搅拌，保温35～40℃，脱色20min，用滤布过滤除碳，得到滤液，然后加入200ml去离子水，降温至0～5℃析晶，析晶时间5-6h。
4）用滤布过滤，收集滤饼，滤饼用150ml乙醇与去离子水的混合液洗涤2次（乙醇与水比例v:v=3：2）。
5）滤饼在45～50℃热风循环干燥至恒重，得到环丙贝特精制品，白色至类白色固体121.5g，收率80.5%。
对得到的环丙贝特精制品进行检验，其结果如下：
纯度：99.73%；干燥失重：0.40%；最大单杂：0.07%；总杂：0.27%；溶剂残留：乙醇250ppm。
实施例3
1）1L的三口瓶中加入1.1mol/L的碳酸钾溶液500ml，中速搅拌，分批加入150g环丙贝特粗品，搅拌使充分溶解，pH范围11～13，在澄清的料液中加入碱性活性炭10g，中速搅拌，保温15～20℃，脱色20min，用滤布过滤除碳，得到滤液。
2）控温0～30℃，滴加浓盐酸，调节pH至1～3，搅拌30min，用滤布过滤，滤饼用500ml去离子水洗涤2次，收集滤饼。
3）滤饼加入200ml丙酮溶解，加入酸性活性炭7.5g，中速搅拌，保温35～40℃，脱色20min，用滤布过滤除碳，得到滤液，然后加入200ml去离子水，降温至0～5℃析晶，析晶时间6-8h。
4）用滤布过滤，收集滤饼，滤饼用150ml丙酮与去离子水的混合液洗涤2次（丙酮与水比例v:v=1：1）。
5）滤饼在50～60℃热风循环干燥至恒重，得到环丙贝特精制品，白色至类白色固体125.1g，收率83.4%。
对得到的环丙贝特精制品进行检验，其结果如下：
纯度：99.87%；干燥失重：0.23%；最大单杂：0.05%；总杂：0.13%；溶剂残留：丙酮220ppm。
实施例4
1）1L的三口瓶中加入1.1mol/L的氢氧化钠溶液500ml，中速搅拌，分批加入150g环丙贝特粗品，搅拌使充分溶解，pH范围11～14，在澄清的料液中加入碱性活性炭15g，中速搅拌，保温15～20℃，脱色30min，用滤布过滤除碳，得到滤液。
2）控温0～30℃，滴加4N盐酸，调节pH至1～3，搅拌30min，用滤布过滤，滤饼用2000ml去离子水洗涤2次，收集滤饼。
3）滤饼加入450ml甲醇溶解，加入酸性活性炭10g，中速搅拌，保温35～40℃，脱色30min，用滤布过滤除碳，得到滤液，然后加入360ml去离子水，降温至0～5℃析晶，析晶时间8-10h。
4）用滤布过滤，收集滤饼，滤饼用150ml甲醇与去离子水的混合液洗涤1次（异丙醇与水比例v:v=5：4）。
5）滤饼在45～50℃热风循环干燥至恒重，得到环丙贝特精制品，白色至类白色固体118.35g，收率78.9%。
对得到的环丙贝特精制品进行检验，其结果如下：
纯度：99.90%；干燥失重：0.38%；最大单杂：0.04%；总杂：0.10%；溶剂残留：甲醇200ppm。
实施例5
1）1L的三口瓶中加入1.1mol/L的碳酸钠溶液500ml，中速搅拌，分批加入150g环丙贝特粗品，搅拌使充分溶解，pH范围11～13，在澄清的料液中加入碱性活性炭10g，中速搅拌，保温15～20℃，脱色20min，用滤布过滤除碳，得到滤液。
2）控温0～30℃，滴加氢溴酸，调节pH至1～3，搅拌30min，用滤布过滤，滤饼用500ml去离子水洗涤2次，收集滤饼。
3）滤饼加入270ml异丙醇溶解，加入酸性活性炭7.5g，中速搅拌，保温35～40℃，脱色20min，用滤布过滤除碳，得到滤液，然后加入270ml去离子水，降温至0～5℃析晶，析晶时间8-10h。
4）用滤布过滤，收集滤饼，滤饼用150ml异丙醇与去离子水的混合液洗涤两次（异丙醇与水比例v:v=1：1）。
5）滤饼在50～55℃热风循环干燥至恒重，得到环丙贝特精制品，白色至类白色固体110.1g，收率73.4%。
对得到的环丙贝特精制品进行检验，其结果如下：
纯度：99.85%；干燥失重：0.33%；最大单杂：0.06%；总杂：0.15%；溶剂残留：异丙醇220ppm。
实施例6
1）1L的三口瓶中加入1.1mol/L的氢氧化钾溶液500ml，中速搅拌，分批加入150g环丙贝特粗品，搅拌使充分溶解，pH范围11～14，在澄清的料液中加入碱性活性炭10g，中速搅拌，保温15～20℃，脱色20min，用滤布过滤除碳，得到滤液。
2）控温0～30℃，滴加甲酸，调节pH至2～3，搅拌30min，用滤布过滤，滤饼用1000ml去离子水洗涤2次，收集滤饼。
3）滤饼加入270ml乙醇溶解，加入酸性活性炭7.5g，中速搅拌，保温35～40℃，脱色20min，用滤布过滤除碳，得到滤液，然后加入270ml去离子水，降温至0～5℃析晶，析晶时间8-10h。
4）用滤布过滤，收集滤饼，滤饼用150ml异丙醇与去离子水的混合液洗涤两次（乙醇与水比例v:v=1：1）。
5）滤饼在45～50℃热风循环干燥至恒重，得到环丙贝特精制品，白色至类白色固体125.1g，收率83.4%。
对得到的环丙贝特精制品进行检验，其结果如下：
纯度：99.80%；干燥失重：0.33%；最大单杂：0.06%；总杂：0.20%；溶剂残留：乙醇220ppm，甲酸200ppm。
实施例7
1）1L的三口瓶中加入1.1mol/L的氢氧化钾溶液500ml，中速搅拌，分批加入150g环丙贝特粗品，搅拌使充分溶解，pH为12～14，在澄清的料液中加入碱性活性炭15g，中速搅拌，保温15～20℃，脱色30min，用滤布过滤除碳，得到滤液。
2）控温0～30度，滴加乙酸，调节pH至2～3，搅拌30min，用滤布过滤，滤饼用1000ml去离子水洗涤2次，收集滤饼。
3）滤饼加入300ml甲醇溶解，加入酸性活性炭10g，中速搅拌，保温35～40℃，脱色30min，用滤布过滤除碳，得到滤液，然后加入100ml去离子水，降温至0～5℃析晶，析晶时间5-6h。
4）用滤布过滤，收集滤饼，滤饼用150ml甲醇与去离子水的混合液洗涤2次（甲醇与水比例v:v=3：1）。
5）滤饼在45～50℃热风循环干燥至恒重，得到环丙贝特精制品，白色至类白色固体121.5g，收率80.5%。
对得到的环丙贝特精制品进行检验，其结果如下：
纯度：99.87%；干燥失重：0.30%；最大单杂：0.05%；总杂：0.13%；溶剂残留：甲醇300ppm乙酸200ppm。
本发明的实施例中所用的环丙贝特粗品为自制纯度为95%的样品。本发明利用环丙贝特拥有酸性基团的特征，通过成盐进行简单纯化后，在通过其在水中溶解度差的特性进行重结晶，避免使用溶剂残留要求高的环己烷且溶剂单一，便于控制，同时，通过酸碱条件下两次脱色，使得产品的颜色为白色至类白色，优于标准EP6.07.0和BP中的白色至微黄色，在纯化过程中控制PH可以很好的控制杂质的含量低于0.1%（EP6.07.0和BP中要求为0.8%）。
综上所述，本发明所述的精制方法条件温和，操作简单，使用该法可使产品纯度大大提升，含量高（≥99.5%，BP、EP要求99-101%），单一杂质含量小于0.1%，溶剂残留小于0.1%（所用溶剂按照药典要求小于0.3%）。
以上所述，仅为本发明的具体实施方式，本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到的变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应该以权利要求所界定的保护范围为准。

Claims (9)

1.一种高纯度环丙贝特的精制方法，其特征在于，包括以下步骤： 
（1）将环丙贝特粗品分散到碱溶液中，充分反应至澄清，pH控制在9～14，得到环丙贝特盐溶液，然后加入活性炭吸附，过滤，收集滤液；
（2）步骤（1）中得到的滤液控温0～40℃，并向所述滤液中加入酸调节pH至1～3，过滤并收集滤饼，所述滤饼用去离子水洗涤；
（3）将步骤（2）中得到的产品滤饼，溶解到适量的C1～C3醇和/或丙酮溶剂中，然后加入活性炭吸附，过滤，收集滤液，滤液加入水，析晶，过滤得到固体；
（4）将步骤（3）中得到的固体用有机溶剂与水的比例为10：1～1：1的混合溶剂洗涤；
（5）干燥步骤（4）中洗涤后的固体得到成品。
2.根据权利要求书1所述的一种高纯度环丙贝特的精制方法，其特征在于，步骤(1)中所述的碱溶液为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾和碳酸钠水溶液中的一种或其混合物，所述碱溶液的浓度为1～4mol/L，所述碱溶液的量为碱与环丙贝特粗品物质的量的比为1.05：1～1.5：1。
3.根据权利要求书1所述的一种高纯度环丙贝特的精制方法，其特征在于，步骤（2）中所述的酸为甲酸、乙酸、丙酸、盐酸、硫酸、氢溴酸和硝酸中的一种或其混合物。
4.根据权利要求书1所述的一种高纯度环丙贝特的精制方法，其特征在于，步骤（3）中所述的C1～C3醇为甲醇、乙醇、丙醇和异丙醇其中的一种或其混合物。
5.根据权利要求书4所述的一种高纯度环丙贝特的精制方法，其特征在于，步骤（3）中所述的溶剂的质量与环丙贝特的质量比为1：1～5：1。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的一种高纯度环丙贝特的精制方法，其特征在于，步骤（1）和步骤（3）中所述活性炭用量为环丙贝特粗品的5～10%。
7.根据权利要求6中所述的一种高纯度环丙贝特的精制方法，其特征在于，所述析晶温度为0～30℃。
8.根据权利要求1所述的一种高纯度环丙贝特的精制方法，其特征在于，步骤（4）中所述的洗涤次数为1～2次，每次洗涤所用溶剂用量为环丙贝特粗品的1～3倍。
9.根据权利要求书1所述的一种高纯度环丙贝特的精制方法，其特征在于，步骤(5)中所述的干燥温度为45～60℃，干燥方式为热风循环。
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