CN103305590A - 用于测量生物液体中的分析物的自我限定大小的组合物和检验设备 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及用于测量生物液体中的分析物的量如全血中的葡萄糖含量的测试条或电化学传感器,其包括有使用了用于与分析物反应的酶体系的自我限定大小的试剂制剂,所述反应体系混合到含标称大小约0.05至20μm,优选约1至10μm的不溶于水的小粒子的水溶性可膨胀的聚合物基体中,其中水不溶性粒子与水溶性可膨胀的聚合物基体的重量比是约1/2至2/1,且所述试剂制剂沉积在无孔基质上以形成约6至16μm厚的薄层,以提供对应用的样本产生快速稳定且对样本量不敏感的响应。
Description
本案是申请号200580042703.X、申请日为2005年12月12日的同名申请的分案申请。
技术领域
本发明主要涉及用于测定生物液体中的分析物的量的制剂。在一个重要的应用中,本发明应用于测量血液或其它液体中的葡萄糖的含量。
背景技术
生物液体如全血中的分析物的量的测定,在某些疫病的诊断和治疗方面十分重要。例如测定糖尿病患者个体血液中的葡萄糖水平,糖尿病患者必须频繁地检查血液中的葡萄糖水平以调整他们的饮物和药物。可以通过一些方法测量血液中的葡萄糖的含量。一种方法是使用电化学的生物传感器,其将葡萄糖含量与所测得的电流相联系。另一种方法提供葡萄糖含量的可视性指示,例如通过指示剂的反应显现颜色。本发明在光学测量上特别有用,同时也应用于电化学生物传感器。
已有许多专利描述了使用指示剂的方法,当它们在一系列反应的最后一步被化学氧化时显现颜色或显现其它可测性响应。例如,使用酶的方法,例如分析物氧化酶(例如葡萄糖氧化酶)或分析物脱氢酶(例如葡萄糖脱氢酶)。所采用的流程是相似的,但是使用了不同的酶、介质和指示剂。
许多美国专利和专利申请中教导了使用葡萄糖氧化酶的方法。代表性的是美国专利US4,211,845、US4,808,529、US5,116,729、US5,264,348、US5,620,863和US2003/0077702A1。这些专利教导了随着过氧化氢的释放将葡萄糖氧化成葡萄糖酸的方法。据说过氧化氢在过氧化物酶的存在下氧化指示剂而产生可测量的颜色,其指示血液样本中的葡萄糖的含量。最近一些专利提出了葡萄糖随着过氧化氢的 释放首先转换成葡萄糖酸,再转化成葡糖酸内酯的方法。也有建议认为先形成葡糖酸内酯再水解成葡萄糖酸。不管哪种方法过程是正确的,葡萄糖氧化酶都已被广泛地运用在干燥带和其他用于测量血液中葡萄糖含量的技术上。
在葡萄糖传感器上使用了不同的指示剂,例如对二氨基联苯型指示剂和杂环吖嗪。例如,3,3’,5,5’-四甲基联苯胺和丁香醛连氮,发光氨,邻联甲苯胺,邻联茴香胺和其它。另指示剂家族是四唑染料前体。描述此类指示剂的专利例子包括美国专利US5,126,275、US5,322,680、US5,300,637、US5,290,536、US5,360,595和US6,586,199。在下述的发明优选实施方案中使用了四唑指示剂。
关于本发明中特别引起注意的是美国专利US6,200,773和它的原案美国专利US5,902,731中描述的方法。在这些专利中,在血液中的葡萄糖含量的检验中使用了葡萄糖脱氢酶,作为辅助因子的NAD或PQQ或它们的衍生物、四唑染料前体、硫辛酰胺脱氢酶或类似物和亚硝酸盐。专利‘773的图5是通过四唑染料前体还原成甲而显现颜色来检测葡萄糖的方法的图。
涉及使用酶测定血液中葡萄糖的量的在先专利是美国专利US3,630,957。葡萄糖氧化酶和过氧化物酶均匀地分配到一个防水的聚合物膜中以与葡萄糖反应并产生颜色。该膜能被支持在基质例如聚合物膜上。其中建议可另入包括白垩、二氧化钛、胶体硅酸(在实施例中使用了)等,并且可包括颜料以使膜不透明。将血液应用于含试剂的膜,然后在读取所显现的颜色前将其去除。在美国专利US5,968,765中也讨论了使用不透明填充物来减少在由血红细胞造成的对葡萄糖测量方面的干扰。
另一个引人注意的是美国专利US4,312,834,其中描述了包括不溶性粒子的防水膜的使用,该粒子在阻碍大组分进入的同时给试剂提供通道。膜可被支撑在载体上,比如膜、箔等。考虑到确定的分子的进入,专利权人指出微粒(称为“膜开启者”(film opener))的量应该有一定的限度。建议了不同类型的粒子,如硅藻土胶、硅胶和石膏 等。二氧化钛被建议作为膜开启者和提高膜缓和性质的一个途径。一般而言,实施例中200-400μm相对厚的膜沉积在基质膜上;在某些情况下应用多层膜。如在‘957专利中,过量的样品,例如血液,在反应发生后去除。
许多专利都有测试条的描述,因为它们广泛用于检测生物样本中的分析物。如果要获得准确并且一致的结果,每个测试条应用都有其必须要解决的独特问题。检验全血要求血红细胞不干扰指示葡萄糖存在的所显现的颜色,也不干扰电化学测量。在某些情况中特定成份加入到测试条中以使血红细胞从样本中被过滤。在其它情况中,在一段时间过去后去除样本,可以测量显现的颜色。当检验全血时遇到了涉及样本中的血红细胞浓度的问题。通常通过血细胞比容值来测量血红细胞它们在样本中的量。因为血液样本中的血细胞比容可以在20至60%间变化,所以葡萄糖的测量也许会受影响。同时,运载葡萄糖到试剂以显现颜色(或电化学响应)的血浆移动也许会延迟或未完成。
防止血红细胞到达与葡萄糖反应的试剂是许多本领域技术人员的关注点。在上述‘765专利的测试条中,0.002至0.2英寸(50.8到5080μm)厚的多孔膜加入了使血红细胞从全血中分离出来的试剂,其包括混在其中的聚丙烯酸、指示剂和如二氧化钛、滑石等的不透明填充物。涂层溶液沉积在多孔膜的表面或者吸收在膜内。
在美国专利US5,306,623中,一种能分离全血的涂层选自包括聚乙烯醇磺酸、聚乙二醇、聚苯乙烯磺酸、羟丙基纤维素、聚丙烯乙二醇、聚乙烯醇和聚丙烯酸的聚合物。分离涂层连同用于检验血的试剂一起沉淀在多孔基体上。
美国专利US5,789,255讨论了血测试条对全血血细胞比容的敏感度。发明者发现增加0.1-2%w/v的高分子量(>750000)丙烯酸聚合物降低了变化的血细胞比容对葡萄糖测量的影响。
用于测量全血样本中葡萄糖的理想测试条应该对血液样本中血细胞比容不敏感,并提供快速、准确和一致的结果。快速的响应时间加上稳定的端点(endpoint)将提供一个大大降低对时间依赖性并因此 对使用者来说更为便利的检验。对使用者来说另一个重要方面是,测试条应该对所用血液量不敏感。下面更详细地对很接近理想的性能的测试条进行描述。
发明内容
本发明主要涉及用于测量生物液体中分析物的光学或电化学方法中的自我限定大小(size self-limiting)的试剂制剂和含该试剂制剂的测试条。虽然葡萄糖是特别感兴趣的分析物,但是其它生物液体中的其它分析物也被认为在本发明的范围内。
该创造性制剂主要包括含标称大小约0.05至20μm,优选约1至10μm的不溶于水粒子的水溶性可膨胀的聚合物基体和与分析物反应的酶体系。水不溶性粒子与水溶性可膨胀的聚合物基体的重量比是约1/2至2/1。
在一个优选实施方案中,本发明的试剂制剂包括作为反应物的用于与葡萄糖反应的酶体系和指示剂。酶体系包括葡萄糖脱氢酶和该酶的辅助因子如NAD、四唑盐指示剂,以及在特别优选实施方案中作为介质的硫辛酰胺脱氢酶。试剂与含不溶于水的小粒子的水溶性可膨胀的聚合物基体结合,粒子优选二氧化钛和碳酸钙。聚合物基体优选选自聚丙烯酸、聚乙烯醇、聚苯乙烯磺酸钠、聚丙烯酸胶乳、聚乙二醇、苯乙烯丙烯酸酯和它们的共聚体。粒子与聚合物基体的重量比优选为约1/2至2/1。在制备测试条中,本发明的制剂流延成无孔基质上厚度约6至16μm的膜,优选约7至10μm。膜用包括毛细管通道的粘合层和防护顶覆盖来完成测试条。覆盖可以是透明的或不透明的。
另一个方面,本发明是通过光学或电化学方法检验生物液体中分析物如全血中葡萄糖的方法,其提供了快速稳定的响应并对样本的量不敏感。本发明的方法使用测试条,其中薄膜被流延在无孔基质上,膜包括在水溶性可膨胀的聚合物基体中的标称大小0.05至20μm优选1至10μm的不溶于水粒子。薄膜优选厚度约6至16μm,更优选约7至10μm;并且反射粒子与聚合物基体的重量比优选为约1/2至2/1。
附图说明
图1a、b是实施例1结果的曲线图。
图2a、b是实施例2结果的曲线图。
图3a、b、c是实施例3结果的曲线图。
图4a、b、c是实施例4结果的曲线图。
具体实施方案
本发明主要涉及用于测量生物液体中的分析物的制剂,分析物包括但不局限于葡萄糖、乳酸盐、胆固醇、甘油三酯、游离脂肪酸、胆红素、抗坏血酸、过氧化氢和尿酸。本发明的一个重要应用是测量全血中的葡萄糖含量,其在下面被更详细地描述。制剂可以替代其它试剂用于测量葡萄糖,这对本领域技术人员而言是显而易见的。
测量血液中葡萄糖
光学方法
血液中的葡萄糖可以通过使用酶来氧化葡萄糖的试剂体系来测定,酶包括但不局限于己糖激酶、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶、葡萄糖脱氢酶、葡萄糖脱氢酶-PQQ和葡萄糖氧化酶。
在使用葡萄糖氧化酶的方法中,这些酶与葡萄糖反应产生氧化的葡萄糖和过氧化氢。过氧化氢在过氧化物酶存在条件下氧化指示剂化合物。氧化的指示剂产生与血液样本中的葡萄糖含量相联系的颜色。
在本发明的其它实施方案中,葡萄糖脱氢酶连同辅助因子如NAD、FAD或PQQ、介质如硫辛酰胺脱氢酶和指示剂如四唑染料前体一起被使用以产生对样本中葡萄糖含量成比例的可见响应。这种反应通常通过以下顺序的反应被描述:
葡萄糖+GDH-辅助因子氧化→葡糖酸内酯+GDH-辅助因子还原
GDH-辅助因子还原+介质氧化→GDH-辅助因子氧化+介质还原
根据这种顺序的反应,葡萄糖转变成葡糖酸内酯同时脱氢酶-辅 助因子被还原然后为了与可用的葡萄糖进一步反应通过介质被再氧化。
脱氢酶
与葡萄糖特异性反应的脱氢酶称为葡萄糖脱氢酶。它们是来自Toyobo、Kyowa、Amano、Genzyme、Biozyme及其它的商用酶和或者是天然酶或者是通过典型发酵和/或重组方法产生的重组酶。为了有效果,这种脱氢酶需要辅助因子,例如NAD(烟酰胺腺嘌呤二核苷酸)和它的衍生物、FAD(黄素腺嘌呤二核苷酸)和它的衍生物和PQQ(吡咯并喹啉苯醌)和它的衍生物。
介质
介质典型地用于在葡萄糖反应形成相应内酯后再氧化被还原的脱氢酶-辅助因子。介质的例子(美国专利US6,200,773中称为氢化物提取器)包括硫辛酰胺脱氢酶、PMS(吩嗪硫酸二甲酯)、PES(吩嗪ethosulfate)、DCIP(2,6-dichlorophenolindophenol)和二茂铁。在电化学传感器中一般使用的介质是氰铁酸盐。
在美国专利US5,360,595和上面提及的其它专利中广泛描述了四唑指示剂。美国专利US6,200,773中确定的四唑染料前体被列出作为特别用于与脱氢酶-辅助因子的组合反应。其中之一是名为WST-4的四唑化合物,在下面实施例中使用了该化合物。
支持基质
本发明的试剂层典型地置于实质上无孔的支持基质上,典型地聚合物条带或柄(handle)例如聚酯、聚碳酸酯等。这种条带具有适于与用于读取显现色的仪器一起使用的维度。例如,实施例所述的带大约为0.060×0.160英寸(1.5×4.1mm)并且厚度约0.002英寸(51μm)。尽管对发明不是关键性的,不过基质优选是光学透明的,并可以含有一个或多个涂层,所述涂层在加工期间用于帮助粘合于其它表面例如试剂承载层。
电化学方法
在电化学传感器中,电压应用于与血液(或其它)样本接触的电极以产生电流,测量电流且与样本中的分析物(如葡萄糖)的量相联系。电极与固体层接触,固体层含有氧化样本中的分析物的酶试剂和再氧化已被还原的酶的介质。可通过下述步骤描述反应物:
葡萄糖+酶氧化→酶还原+氧化的葡萄糖(葡糖酸内酯)
酶还原+n介质氧化→n介质还原+酶氧化
n介质氧化→介质氧化+ne-
其中酶氧化和酶还原是酶氧化还原作用中心的氧化和还原形式,而介质氧化和介质还原是介质的氧化和还原形式。
通常,除了在电化学传感器中不需要指示剂外,在电化学传感器中使用的反应制剂与在光学方法中使用的相似。
试剂层制剂
本发明的试剂层是单一的非常薄的层,试剂层含有与血液样本中的葡萄糖反应并产生快速均一的响应的试剂。试剂层的特征在于自我限定大小的,在试剂层中阻碍大颗粒例如血红细胞的运动并允许期望组分的移动。它一般可描述为水溶性可膨胀的聚合物基体所述基体含有不溶于水粒子、与葡萄糖反应的酶如葡萄糖脱氢酶及其辅助因子、介质和使用光学检测的指示剂。另外的组分可以包括除垢剂、表面活性剂、和类似物。
聚合物可以包括聚丙烯酸、聚乙烯醇、聚苯乙烯磺酸钠、聚丙烯酸胶乳、聚乙二醇、苯乙烯丙烯酸酯和它们的共聚体。通常这种聚合物的特征是具有相对低的分子量,例如100至100000道尔顿,包括低分子量低聚物。这种聚合物在水溶液中具有高溶解度并典型地具有低粘性。它们典型地溶解于维持理想pH如约7.5的缓冲溶液中。聚合物在中性pH溶液如全血中再水合时将会迅速膨胀。相信这种聚合物给试剂提供了分析物(如葡萄糖)的快速通道。
粒子可以包括二氧化钛、碳酸钙、膨润土、二氧化硅、硫酸钡、粉状金属、胶乳和类似物。适合的粒子实质上不溶于水且标称大小约0.05至20μm,但优选在1至10μm范围内。粒子不应具有允许试剂 或样本组分进行不期望的移动的孔。
除垢剂和表面活性剂可以包括专有材料,例如Silwet L-7600(聚二甲基硅氧烷甲基乙氧基化物)、Gerepon T-77(N-油烯基-N-牛磺酸甲酯钠)、Zwittergentt3-12(N-十二烷基-N,N-二甲基-3-胺基-1-丙磺酸盐)和其它。
其它添加剂可以包括乳化剂、润湿剂、增稠剂、颜料和相似的添加剂。
在涂层被施用及干燥后,反射粒子与聚合物基体的重量比典型地在约1/2至2/1之间。涂层施用时厚度可以约6至16μm,优选约7至10μm。这种涂层比现有技术中一般所用的涂层薄很多。令人惊讶地发现这种薄膜能提供快速稳定的响应,如下面实施例所说明。
用于光学方法的测试条的制备
如下制备试剂层,将上述组分混合成均一的水性涂层,使用本领域技术人员熟知技术将其施用于基质例如照相凹版或Mayer-rod涂层,然后干燥。可以使用其它涂层方法,因为施用涂层的方法不认为是成功要素。
在将涂层施用于基质后,用防护顶(protective top)将它覆盖,所述防护顶优选亲水性聚酯涂层,其可以是透明或不透明。也可以加另外的不透明层。在反应层与防护顶之间放置一粘合层其连接另外两个层并且还为血液样本的引入形成毛细管通道。如实施例中所见,本发明的测试条对毛细管维度不敏感。换句话说,测试条不要求使用确定数量的(或其它生物液体)。
在下面每个实施例中,所列组分通过将聚合物、缓冲液、粒子、和添加剂混入蒸馏水中先低剪切再高剪切一段时间直至均一混合以制备基料来组合。然后,诊断试剂混入基料中,并且混合的组分施用于如10μm厚涂层的实质上无孔的聚碳酸酯或聚酯支持材料的条上。加入具有50或80μm厚度的间隔-粘合剂层3M F9460。最后通过使用转移黏合剂施用亲水性聚酯涂层的防护顶(3M9971)。一片不透明的材料被应用于聚酯顶的外部以提供额外的小量不透明度。
电化学传感器
试剂层除光学指示剂外被应用于电极以产生电化学传感器,例如美国专利申请US2001/0042683中举例所述的那些。
实施例1
通过混合表A所列组分制备试剂层,如前所述地将它们应用于基质上,完成测试条的制备。测试条的性能如下测定,将含已知量的葡萄糖的全血小样本(约600nL)加入试剂层中,将测试条置于小读取区(如0.75mm直径)漫反射系数测量仪器并读取超过约60秒时间所显现的颜色。结果记录如K/S,Kubelka-Munk函数(1-R)2/2R其中R是测量系数。如图1a中所见,超过每个葡萄糖浓度检验时间,测量的颜色强度保持不变。给出葡萄糖仪表的响应所相对应的葡萄糖的含量,如图1b中所示。很明显响应时间是快速的,而且第12秒和第52秒的结果是非常相似的。因而,能推断本发明的测试条可提供快速的响应并且不会对读取时间过度敏感。
表A
(1)Rheox,Bentone EW
(2)Sigma-Aldrich,T-8141
(3)Polysciences有限公司,18611
(4)Pragmatics有限公司
(5)OSi Specialties
(6)Pragmatics有限公司
(7)Dojindo实验室
(8)Calbiochem
(9)Unitika,Diaphorase I
(10)Amano Enzyme有限公司,Amano2
实施例2
通过混合表B所列组分制备另一个试剂层,如前所述地将它们施用于基质上,完成测试条的制备。如实施例1所述实施用含已知量的葡萄糖的全血样本进行一系列的检验。检验结果如图2a-b所示。可观察到除了在更高浓度时显现一些另外的颜色的,显现的颜色超过60秒时间后基本上不变。
表B
(1)Rheox,Bentone EW
(2)Sigma-Aldrich,T-8141
(3)Polysciences有限公司
(4)Dow,UCAR Latex455
(5)Calbiochem
(6)Dojindo实验室
(7)Sigma-Aldrich
(9)Unitika,Diaphorase I
(10)Amano Enzyme有限公司,Amano2
实施例3
通过混合表C所列组分制备试剂层,如前所述将它们施用于基质上,完成测试条的制备。如实施例1和2所述对试剂层进行检验。结果如图3a,b,c所示。图3a和3b记录的结果与实施例1和2的结果相似。图2a和b中记录的更高葡萄糖浓度下的另外的颜色显现没有出现在本实施例中。
另外的结果如图3c所示。测量了具有3个不同血细胞比容(20%,40%,60%)的全血样本并且绘出结果。很明显,本发明的测试条未受到血液中血红细胞的浓度显著影响。
表C
(1)Research Organics
(2)Rheox,Bentone EW
(3)Sigma-Aldrich,T-8141
(4)Polysciences有限公司
(5)Pragmatics有限公司
(6)Pragmatics有限公司
(7)Pragmatics有限公司
(8)OSi Specialties
(9)Dojindo实验室
(10)Sigma-Aldrich,#N-6522
(11)Unitika,Diaphorase I
(12)Toyobo有限公司,#GLD311
实施例4
通过混合表D所列组分制备试剂层,如前所述的将它们施用于基质上完成测试条的制备。如在前实施例所述对得到的测试条进行检验。结果如图4a,b,c所示。测量的颜色显现的浓度甚至比在前实施例所见的更浓。就是说,能推断颜色显现在最初几秒内就充分地完成了。
图4c显示了本发明的测试条的另一个优势。比较两个测试条设计。第一个具有50μm的毛细管间隙,通过该间隙其血液样本得以进入,同时第二个类型具有80μm的毛细管间隙。图4c显示了毛细管间隙高度的差异和产生的样本体积的变化对结果没有显著影响。这一结果的原因是不清楚的,但是可归因于葡萄糖在最初被血液样本再水合后对从血液样本进入试剂层的扩散的无能为力。无论如何,这显示了发明测试条的一个显著优势,因为这意味着它们对所施用的血液的量 不敏感。
表D
(1)Polysciences有限公司
(2)Polysciences有限公司
(3)DuPont,R-706
(4)Huber有限公司,4Optifil□
(5)Pragmatics有限公司
(6)Air Products and Chemicals有限公司
(7)OSi Specialties
(8)Dojindo实验室
(9)Sigma-Aldrich,#N-6522
(10)Unitika,Diaphorase I
(11)Toyobo有限公司,#GLD311
替选实施方案A
一种用于测量生物液体中的分析物的量的反应制剂,包括:
(a)水溶性可膨胀的聚合物基体;
(b)标称大小约0.05至20μm的水不溶性粒子;
(c)与所述分析物反应的酶体系;和
其中所述水不溶性粒子与所述水溶性可膨胀的聚合物基体的重量比是约1/2至2/1。
替选实施方案B
替选实施方案A的反应制剂,其中所述酶体系与葡萄糖、乳酸盐、胆固醇、甘油三酯、游离脂肪酸、胆红素、抗坏血酸、过氧化氢和尿酸中的一种反应。
替选实施方案C
替选实施方案A的反应制剂,其中所述分析物是葡萄糖并且酶体系包括己糖激酶、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶、葡萄糖脱氢酶、葡萄糖脱氢酶-PQQ和葡萄糖氧化酶中的一种。
替选实施方案D
替选实施方案A的反应制剂,其中所述粒子是二氧化钛、碳酸钙、二氧化硅、硫酸钡、粉状金属和胶乳中的至少一种。
替选实施方案E
替选实施方案A的反应制剂,其中所述水溶性可膨胀的聚合物基体包括聚丙烯酸、聚乙烯醇、聚苯乙烯磺酸钠、聚丙烯酸胶乳、聚乙二醇、苯乙烯丙烯酸酯、和它们的共聚体中的至少一种。
替选实施方案F
替选实施方案A的反应制剂,进一步包括至少一种表面活性剂、除垢剂或增稠剂。
替选实施方案G
替选实施方案A的反应制剂,用作厚度约6至16μm的涂层。
替选实施方案H
替选实施方案G的反应制剂,其中所述涂层厚度约7至10μm。
替选实施方案I
替选实施方案A的反应制剂,其中所述水溶性可膨胀聚合物的分子量低于约100000。
替选实施方案J
替选实施方案A的反应制剂,其中所述水不溶性粒子标称大小约1至10μm。
替选处理K
通过将所述生物液体样本施加于测试条或电化学传感器以获得快速稳定的、对所述样本量不敏感的响应的测量生物液体中的分析物的量的方法,所述方法包括:
(a)将所述生物液体样本施加于所述测试条或电化学传感器,所述测试条或电化学传感器包括无孔基质,无孔基质上沉积了含在制剂中的用于与所述分析物反应的酶体系的薄膜,其中所述制剂包括水溶性可膨胀的聚合物基体及标称大小约0.05至20μm的水不溶性粒子;和
(b)通过光学或电化学方法测量所述样本对所述酶体系的响应,并测定所述生物液体中存在的所述分析物的量。
替选处理L
替选处理K的方法,其中所述分析物是葡萄糖,且所述生物液体是全血。
替选处理M
替选处理L的方法,其中所述酶体系包括葡萄糖氧化酶或葡萄糖脱氢酶。
替选处理N
替选处理K的方法,其中所述薄膜厚度约6至16μm。
替选处理O
替选处理N的方法,其中所述薄膜厚度约7至10μm。
替选处理P
替选处理K的方法,其中所述粒子与所述聚合物基体的重量比是约1/2至2/1。
替选处理Q
替选处理K的方法,其中所述水溶性可膨胀的聚合物基体包括聚丙烯酸、聚乙烯醇、聚苯乙烯磺酸钠、聚丙烯酸胶乳、聚乙二醇、苯乙烯丙烯酸酯、和它们的共聚体中的至少一种。
替选处理R
替选处理K的方法,其中所述粒子包括二氧化钛、碳酸钙、二氧化硅、硫酸钡、粉状金属和胶乳中的至少一种。
替选处理S
替选处理K的方法,其中所述可膨胀聚合物的分子量低于约100000。
替选处理T
替选处理K的方法,其中所述不溶粒子标称大小约1至10μm。
替选实施方案U
一种用于测量全血中的葡萄糖含量的反应制剂,包括:
(a)水溶性可膨胀的聚合物基体;
(b)标称大小约0.05至20μm的水不溶性粒子;
(c)用于氧化所述葡萄糖的酶体系;
(d)指示剂;
其中(b)中反射粒子与聚合物基体的重量比是约1/2至2/1。
替选实施方案V
替选实施方案U的反应制剂,其中所述酶体系包括己糖激酶、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶、葡萄糖脱氢酶、葡萄糖脱氢酶-PQQ和葡萄糖氧化酶中的一种。
替选实施方案W
替选实施方案X
替选实施方案U的反应制剂,其中所述粒子是二氧化钛、碳酸钙、二氧化硅、硫酸钡、粉状金属和胶乳中的至少一种。
替选实施方案Y
替选实施方案U的反应制剂,其中所述水溶性可膨胀的聚合物基体包括聚丙烯酸、聚乙烯醇、聚苯乙烯磺酸钠、聚丙烯酸胶乳、聚乙二醇、苯乙烯丙烯酸酯和其共聚体中的至少一种。
替选实施方案Z
替选实施方案U的反应制剂,其中所述水溶性可膨胀聚合物溶于经缓冲以维持理想pH的溶液中。
替选实施方案AA
替选实施方案U的反应制剂,进一步包括至少一种表面活性剂、除垢剂或增稠剂。
替选实施方案BB
替选实施方案U的反应制剂,用作厚度约6至16μm的涂层。
替选实施方案CC
替选实施方案BB的反应制剂,其中所述涂层厚度约7至10μm。
替选实施方案DD
替选实施方案U的反应制剂,其中所述水溶性可膨胀聚合物的分子量低于约100000。
替选实施方案EE
替选实施方案U的反应制剂,其中所述不溶粒子标称大小约1至10μm。
替选实施方案FF
一种用于测量全血样本中的葡萄糖的含量的测试条,包括:
(a)实质上无孔的基质;
(b)置于所述基质上的试剂层,所述试剂层包括:
(1)水溶性可膨胀的聚合物基体,
(2)标称大小约0.05至20μm的水不溶性粒子,
(3)用于氧化所述葡萄糖的酶体系,和
(4)指示剂;
(c)用于(b)中所述试剂层的防护层;
(d)在所述试剂层和所述防护层之间的粘合层,所述粘合层具有接受所述血液样本的毛细管通道。
替选实施方案GG
替选实施方案FF的测试条,其中所述酶体系包括己糖激酶、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶、葡萄糖脱氢酶、葡萄糖脱氢酶-PQQ和葡萄糖氧化酶中的一种。
替选实施方案HH
替选实施方案II
替选实施方案FF的测试条,其中所述水溶性可膨胀的聚合物基体是聚丙烯酸、聚乙烯醇、聚苯乙烯磺酸钠、聚丙烯酸胶乳、聚乙二醇、苯乙烯丙烯酸酯和其共聚体中的至少一种。
替选实施方案JJ
替选实施方案FF的测试条,其中所述水不溶性粒子是二氧化钛、碳酸钙、二氧化硅、硫酸钡、粉状金属和胶乳中的至少一种。
替选实施方案KK
替选实施方案FF的测试条,其中b(2)中的反射粒子与b(1)中聚合物基体的重量比是约1/2至2/1。
替选实施方案LL
替选实施方案FF的测试条,其中所述聚合物溶于经缓冲以维持理想pH的溶液中。
替选实施方案MM
替选实施方案FF的测试条,其中所述试剂层(b)中进一步包括至少一种表面活性剂、除垢剂或增稠剂。
替选实施方案NN
替选实施方案MM的测试条,其中所述试剂层厚度约6至16μm。
替选实施方案OO
替选实施方案NN的测试条,其中所述试剂层厚度约7至10μm。
替选实施方案PP
替选实施方案FF的测试条,其中所述可膨胀聚合物的分子量低于约100000。
替选实施方案QQ
替选实施方案FF的测试条,其中所述粒子标称大小约1至10μm。
替选处理RR
一种测量全血样本中的葡萄糖的量的方法,其通过将血液样本施加于测试条以获得快速稳定且对血液样本量不敏感的响应,所述方法包括:
(a)将所述血液样本施加于所述测试条,所述测试条包括无孔基质,无孔基质上沉积了含在制剂中的用于与所述葡萄糖反应的酶体系的薄膜,其中的制剂包括水溶性可膨胀的聚合物基体、标称大小约0.05至20μm的水不溶性粒子、及指示剂;和
(b)测量所述指示剂的响应,并测定所述血液样本中所述葡萄糖的量。
替选处理SS
替选处理RR的方法,其中所述酶体系包括葡萄糖氧化酶或葡萄糖脱氢酶。
替选处理TT
替选处理RR的方法,其中所述薄膜厚度约6至16μm。
替选处理UU
替选处理TT的方法,其中所述薄膜厚度约7至10μm。
替选处理VV
替选处理TT的方法,其中所述粒子与所述基体的重量比是约1/2至2/1。
替选处理WW
替选处理RR的方法,其中粒子标称大小约1至10μm。
替选处理XX
替选处理RR的方法,其中所述水溶性可膨胀的聚合物基体包括聚 丙烯酸、聚乙烯醇、聚苯乙烯磺酸钠、聚丙烯酸胶乳、聚乙二醇、苯乙烯丙烯酸酯和其共聚体中的至少一种。
替选处理YY
替选处理RR的方法,其中所述粒子是二氧化钛、碳酸钙、二氧化硅、硫酸钡、粉状金属和胶乳中的至少一种。
替选处理ZZ
替选处理RR的方法,其中所述水溶性可膨胀聚合物的分子量低于约100000。
本发明还包括下述内容:
1.一种用于测量生物液体中的分析物的量的反应制剂,包括:
(a)水溶性可膨胀的聚合物基体;
(b)标称大小约0.05至20μm的水不溶性粒子;
(c)与所述分析物反应的酶体系;和
其中所述水不溶性粒子与所述水溶性可膨胀的聚合物基体的重量比是约1/2至2/1。
2.如项1所述的反应制剂,其中所述酶体系配制成与葡萄糖、乳酸盐、胆固醇、甘油三酯、游离脂肪酸、胆红素、抗坏血酸、过氧化氢和尿酸中的成员反应。
3.如项1所述的反应制剂,其中所述分析物是葡萄糖,并且所述酶体系包括己糖激酶、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶、葡萄糖脱氢酶、葡萄糖脱氢酶-PQQ和葡萄糖氧化酶中的成员。
4.如项1所述的反应制剂,其中所述粒子是二氧化钛、碳酸钙、二氧化硅、硫酸钡、粉状金属和胶乳中的至少一种。
5.如项1所述的反应制剂,其中所述水溶性可膨胀的聚合物基体包括聚丙烯酸、聚乙烯醇、聚苯乙烯磺酸钠、聚丙烯酸胶乳、聚乙二醇、苯乙烯丙烯酸酯和它们的共聚体中的至少一种。
6.如项1所述的反应制剂,进一步包括至少一种表面活性剂、除垢剂或增稠剂。
7.如项1所述的反应制剂,用作厚度约6至16μm的涂层。
8.如项7所述的反应制剂,其中所述涂层厚度约7至10μm。
9.如项1所述的反应制剂,其中所述水溶性可膨胀聚合物的分子量低于约100000。
10.如项1所述的反应制剂,其中所述水不溶性粒子标称大小约1至10μm。
11.通过将生物液体样本施加于测试条或电化学传感器上并获得快速稳定且对所述样本量不敏感的响应来测量所述生物液体中的分析物的量的方法,所述方法包括:
(a)将所述生物液体样本施加于所述测试条或电化学传感器上,所述测试条或电化学传感器包括无孔基质,无孔基质上沉积了含在制剂中的用于与所述分析物反应的酶体系的薄膜,所述制剂包括水溶性可膨胀的聚合物基体及标称大小约0.05至20μm的水不溶性粒子;和
(b)通过光学或电化学方法测量所述样本对所述酶体系的响应,并测定所述生物液体中存在的所述分析物的量。
12.如项11所述的方法,其中所述的分析物是葡萄糖,且所述的生物液体是全血。
13.如项12所述的方法,其中所述酶体系包括葡萄糖氧化酶或葡萄糖脱氢酶。
14.如项11所述的方法,其中所述薄膜厚度约6至16μm。
15.如项14所述的方法,其中所述薄膜厚度约7至10μm。
16.如项11所述的方法,其中所述粒子与所述聚合物基体的重量比是约1/2至2/1。
17.如项11所述的方法,其中所述水溶性可膨胀的聚合物基体包括聚丙烯酸、聚乙烯醇、聚苯乙烯磺酸钠、聚丙烯酸胶乳、聚乙二醇、苯乙烯丙烯酸酯和它们的共聚体中的至少一种。
18.如项11所述的方法,其中所述粒子包括二氧化钛、碳酸钙、二氧化硅、硫酸钡、粉状金属和胶乳中的至少一种。
19.如项11所述的方法,其中所述可膨胀聚合物的分子量低于约100000。
20.如项11所述的方法,其中所述不溶粒子标称大小约1至10μm。
21.一种用于测量全血中的葡萄糖含量的反应制剂,包括:
(a)水溶性可膨胀的聚合物基体;
(b)标称大小约0.05至20μm的水不溶性粒子;
(c)用于氧化所述葡萄糖的酶体系;
(d)指示剂;
其中(b)中的反射粒子与聚合物基体的重量比是约1/2至2/1。
22.如项21所述的反应制剂,其中所述酶体系包括己糖激酶、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶、葡萄糖脱氢酶、葡萄糖脱氢酶-PQQ和葡萄糖氧化酶中的一种。
24.如项21所述的反应制剂,其中所述粒子是二氧化钛、碳酸钙、二氧化硅、硫酸钡、粉状金属和胶乳中的至少一种。
25.如项21所述的反应制剂,其中所述水溶性可膨胀的聚合物基体包括聚丙烯酸、聚乙烯醇、聚苯乙烯磺酸钠、聚丙烯酸胶乳、聚乙二醇、苯乙烯丙烯酸酯和其共聚体中的至少一种。
26.如项21所述的反应制剂,其中所述水溶性可膨胀聚合物溶于经缓冲以维持理想pH的溶液中。
27.如项21所述的反应制剂,进一步包括至少一种表面活性剂、除垢剂或增稠剂。
28.如项21所述的反应制剂,用作厚度约6至16μm的涂层。
29.如项28所述的反应制剂,其中所述涂层厚度约7至10μm。
30.如项21所述的反应制剂,其中所述水溶性可膨胀聚合物的分子量低于约100000。
31.如项21所述的反应制剂,其中所述不溶粒子标称大小约1至10μm。
32.一种用于测量全血样本中葡萄糖含量的测试条,包括:
(a)实质上无孔的基质;
(b)置于所述基质上的试剂层,所述试剂层包括:
(1)水溶性可膨胀的聚合物基体,
(2)标称大小约0.05至20μm的水不溶性粒子,
(3)用于氧化所述葡萄糖的酶体系,和
(4)指示剂;
(c)用于(b)中所述试剂层的防护层;
(d)在所述试剂层和所述防护层之间的粘合层,所述粘合层具有接受所述血液样本的毛细管通道。
33.如项32所述的测试条,其中所述酶体系包括己糖激酶、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶、葡萄糖脱氢酶、葡萄糖脱氢酶-PQQ和葡萄糖氧化酶中的成员。
35.如项32所述的测试条,其中所述水溶性可膨胀的聚合物基体是聚丙烯酸、聚乙烯醇、聚苯乙烯磺酸钠、聚丙烯酸胶乳、聚乙二醇、苯乙烯丙烯酸酯和其共聚体中的至少一种。
36.如项32所述的测试条,其中所述水不溶性粒子是二氧化钛、碳酸钙、二氧化硅、硫酸钡、粉状金属和胶乳中的至少一种。
37.如项32所述的测试条,其中b(2)中反射粒子与b(1)中聚合物基体的重量比是约1/2至2/1。
38.如项32所述的测试条,其中所述聚合物溶于经缓冲以维持理想pH的溶液中。
39.如项32所述的测试条,其中所述试剂层(b)中进一步包括至少一种表面活性剂、除垢剂或增稠剂。
40.如项39所述的测试条,其中所述试剂层厚度约6至16μm。
41.如项40所述的测试条,其中所述试剂层厚度约7至10μm。
42.如项32所述的测试条,其中所述可膨胀聚合物的分子量低于约100000。
43.如项32所述的测试条,其中所述粒子标称大小约1至10μm。
44.通过将血液样本施加于测试条上并获得快速稳定的且对血液样本量不敏感的响应来测量全血样本中的葡萄糖的量的方法,所述方法包括:
(a)将所述血液样本施加于所述测试条上,所述测试条包括无孔基质,无孔基质上沉积了含在制剂中的用于与所述葡萄糖反应的酶体系的薄膜,所述的制剂包括水溶性可膨胀的聚合物基体、标称大小约0.05至20μm的水不溶性粒子及指示剂;和
(b)测量所述指示剂的响应,并测定所述血液样本中所述葡萄糖的量。
45.如项44所述的方法,其中所述酶体系包括葡萄糖氧化酶或葡萄糖脱氢酶。
46.如项44所述的方法,其中所述薄膜厚度约6至16μm。
47.如项46所述的方法,其中所述薄膜厚度约7至10μm。
48.如项46所述的方法,其中所述粒子与所述基体的重量比是约1/2至2/1。
49.如项44所述的方法,其中粒子标称大小约1至10μm。
50.如项44所述的方法,其中所述水溶性可膨胀的聚合物基体包括聚丙烯酸、聚乙烯醇、聚苯乙烯磺酸钠、聚丙烯酸胶乳、聚乙二醇、苯乙烯丙烯酸酯和其共聚体中的至少一种。
51.如项44所述的方法,其中所述粒子是二氧化钛、碳酸钙、二氧化硅、硫酸钡、粉状金属和胶乳中的至少一种。
52.如项44所述的方法,其中所述水溶性可膨胀聚合物的分子量低于约100000。
Claims (23)
1.测定在液体样本中的分析物的量的方法,所述方法包括步骤:
(a)将所述样本施加于测试条上,所述测试条包括其上沉积有膜的基质,所述膜包括水溶性可膨胀的聚合物基体,和酶;
(b)测定所述样本对所述酶的响应,和
(c)根据测定的所述样本的所述酶的响应,测定存在于样本中的所述分析物的量或浓度,所述测定的样本的响应基本上不取决于检测时间。
2.权利要求1的方法,其中的测定步骤包括进行光学或电化学测定。
3.权利要求1的方法,其中的测定响应的步骤在测定的前10秒内完成。
4.权利要求1的方法,其中的测定响应的步骤在测定的前5秒内完成。
5.权利要求1的方法,其中的水不溶性粒子的大小是0.5至20μm。
6.权利要求1的方法,其中的膜厚度是6至16μm。
7.权利要求1的方法,其中的测定的样品的响应基本上不取决于样品的大小。
8.一种用于测量生物液体中的分析物的量的制剂,包括:
(a)水溶性可膨胀的聚合物基体;
(b)水不溶性粒子;
(c)与所述分析物反应的酶体系;和
其中所述水不溶性粒子与所述水溶性可膨胀的聚合物基体的重量比是1/2至2.1/1,所述制剂用作干膜厚度6至16μm的涂层。
9.如权利要求8所述的制剂,其中所述分析物是葡萄糖、乳酸盐、胆固醇、甘油三酯、游离脂肪酸、胆红素、抗坏血酸、过氧化氢或尿酸。
10.如权利要求9所述的制剂,其中所述分析物是葡萄糖,并且所述酶体系包括己糖激酶、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶、葡萄糖脱氢酶、葡萄糖脱氢酶-PQQ和葡萄糖氧化酶中的成员。
11.如权利要求8所述的制剂,其中所述水不溶性粒子包括二氧化钛、碳酸钙、二氧化硅、硫酸钡、粉状金属或胶乳。
12.如权利要求8所述的制剂,其中所述水溶性可膨胀的聚合物基体包括聚丙烯酸、聚乙烯醇、聚苯乙烯磺酸钠、聚丙烯酸胶乳、聚乙二醇、苯乙烯丙烯酸酯和它们的共聚体中的至少一种。
13.如权利要求8所述的制剂,进一步包括至少一种表面活性剂、除垢剂或增稠剂。
14.如权利要求8所述的制剂,其中所述水溶性可膨胀的聚合物基体的分子量低于100000。
15.测定液体样品中的分析物的量的方法,所述方法包括:
(a)将所述生物液体样本施加于测试条上,所述测试条包括无孔基质,无孔基质上沉积了含在制剂中的用于与所述分析物反应的酶体系的单层膜,所述制剂包括水溶性可膨胀的聚合物基体及水不溶性粒子;
(b)通过光学或电化学方法测量所述样本对所述酶体系的响应,测定的样品的响应基本上不取决于液体样品的大小;和
(c)测定存在于生物液体中的分析物的量或浓度。
16.权利要求15的方法,其中的分析物是葡萄糖,且所述生物液体是全血。
17.权利要求16的方法,其中的酶体系包括葡萄糖氧化酶或葡萄糖脱氢酶。
18.如权利要求15的方法,其中所述膜的厚度6至16μm。
19.权利要求15的方法,其中所述粒子与所述聚合物基体的重量比是1/2至2.1/1。
20.权利要求15的方法,其中所述水溶性可膨胀的聚合物基体是包括聚丙烯酸、聚乙烯醇、聚苯乙烯磺酸钠、聚丙烯酸胶乳、聚乙二醇、苯乙烯丙烯酸酯和其共聚体中的至少一种的聚合物基体。
21.权利要求15的方法,其中所述粒子是包括二氧化钛、碳酸钙、二氧化硅、硫酸钡、粉状金属和胶乳中的至少一种的粒子。
22.权利要求15的方法,其中所述可膨胀的聚合物基体的分子量低于100000。
23.权利要求15的方法,其中所述样品的响应基本上不取决于检测时间。
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