JP3805442B2 - 酵素電極 - Google Patents

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Description

【0001】
【発明の属する技術分野】
本発明は、酵素電極に関する。
【0002】
【従来の技術】
生体試料、特に血液試料中の特定成分を測定する手段において、試料の前処理を一切行わず、迅速に測定することが可能な装置として、使い捨て型の酵素電極を用いた装置が知られている。血液試料を前処理することなく測定する際に特に問題となることは、血液のヘマトクリットの影響である。ヘマトクリットは、血液中の赤血球容積比を百分率で表わした値であり、性別又は年齢などにより差がある。例えば、成人男子では42〜45%、成人女子では38〜42%、そして、幼児では35〜40%などである。試料に由来するヘマトクリットの差は、酵素電極を用いた測定法の場合、目的の特定成分の測定結果に影響を及ぼすことが知られている。これは、赤血球が酵素電極表面に吸着することによる電極表面積の減少、あるいは、電子メディエーターの拡散の阻害といった現象により、電極上での電気化学反応を実質的に阻害し、電極に流れる電流値の減少をもたらすからである。例えば、ヘマトクリットの高い血液試料では、特定成分の実際の値よりも低い測定結果が得られ、ヘマトクリットの低い血液試料では、実際の値よりも高い測定結果が得られることになる。この事実は、上記現象を積極的に利用した特表平8−500190号公報に記載の「ヘマトクリット決定のためのバイオセンサ」からも明らかである。
【0003】
【発明が解決しようとする課題】
従って、血液試料中の特定成分を前処理なしで測定する場合には、ヘマトクリットの影響を避ける何らかの対策を行わなければ信頼できる結果を得ることができない。この対策として、電極表面に親水性高分子化合物層を形成した酵素電極が知られている。例えば、特公平7−107525号公報に記載の酵素電極では、ポリエチレンテレフタレートからなる絶縁性基板に銀ペースト及びカーボンペーストを用いて電極系を印刷にて形成し、次に、親水性高分子化合物溶液を電極上へ展開乾燥して、親水性高分子化合物層を作り、更に、酵素溶液をその上に展開乾燥して酵素電極を作成している。ここで、親水性高分子化合物層は、測定の妨害になる赤血球を濾別する濾過膜となる。従って、電極上での電気化学反応は、赤血球によって阻害されず、そのため精度の高い測定ができることになる。しかしながら、このような層状構造の電極は、製作工程が繁雑であり、使い捨て型の酵素電極としては高価になる欠点があった。本発明の課題は、従来技術の前記の欠点を解消し、血液試料のヘマトクリットの影響を受けずに、信頼できる結果を得ることができ、且つ安価で、使い捨て型としての使用に特に適した酵素電極を提供することにある。
【0004】
【課題を解決するための手段】
前記課題は、本発明による、(1)水溶性高分子化合物により形成され、その中に酵素を含有するマイクロパーティクルと、(2)導電性微粒子層とを含み、前記マイクロパーティクルが前記導電性微粒子層のマトリクス内の空隙中に分散して配置され、前記導電性微粒子層が導電体層の表面上に担持され、前記導電体層が絶縁性支持体の表面に担持されていることを特徴とする、酵素電極によって解決することができる。
【0005】
本発明の酵素電極は、例えば、図1に示す構造をとることができる。図1は、本発明の酵素電極1の一態様であって、赤血球2を含む被検試料3と接触させた直後の状態を模式的に示す部分断面図である。
酵素電極1は、絶縁性支持体10の表面に担持されている導電体層11、その導電体層11の表面上に担持されている導電性微粒子層12、及びその導電性微粒子層12の隙間に分散して配置されているマイクロパーティクル13からなることができる。前記マイクロパーティクル13は、水溶性高分子化合物と酵素とを含み、例えば、導電性微粒子の表面に接触又は付着している状態で、導電性微粒子層12を構成する導電性微粒子間の隙間、すなわち、導電性微粒子層12のマトリクスの空隙中に実質的に均一に分散した状態で配置されている。
【0006】
本発明の酵素電極に用いることのできる水溶性高分子化合物としては、例えば、可溶性のデキストラン、デキストラン誘導体、ポリエチレングリコール、又はタンパク質などを挙げることができ、デキストラン若しくはその誘導体、又はポリエチレングリコールが好ましい。
【0007】
前記の水溶性高分子化合物として用いることのできるデキストランは、その分子量が、1,000,000以下であることが好ましく、500,000以下であることがより好ましい。分子量が1,000,000より大きいと、分散性が悪くなることがあるからである。デキストランの分子量は、5,000以上であることが好ましい。分子量が5,000未満になると酵素の保持能が低下することがある。
【0008】
前記の水溶性高分子化合物として用いることのできるデキストラン誘導体としては、例えば、デキストラン硫酸、ジエチルアミノエチルデキストランなどを挙げることができ、デキストラン硫酸が好ましい。
前記の水溶性高分子化合物として用いることのできるデキストラン硫酸の分子量は、5,000以上であることが好ましい。分子量が5,000未満になると、酵素の保持能が低下することがあるからである。デキストラン硫酸の分子量は、1,000,000以下であることが好ましい。1,000,000より大きいと分散性が悪くなることがある。
【0009】
前記の水溶性高分子化合物として用いることのできるポリエチレングリコールの分子量は、1,000〜500,000であることが好ましい。分子量が500,000より大きいと、分散が困難になることがあり、1,000未満では、酵素の保持能が低下することがあるからである。
本発明の酵素電極において水溶性高分子化合物として用いることのできるタンパク質としては、ゼラチン、又はアルブミンを挙げることができる。
【0010】
本発明の酵素電極に用いることのできる酵素は、好ましくは酸化還元酵素、例えば、デヒドロゲナーゼ、オキシダーゼ、ペルオキシダーゼ、ヒロドキシラーゼ、又はオキシゲナーゼなどである。
本発明の酵素電極においては、前記酸化還元酵素を単独で、あるいは複数の酸化還元酵素を組み合わせて用いることができる。複数の酸化還元酵素を組み合わせて用いる場合には、或る酸化還元酵素と、その酵素に共役する他の酸化還元酵素とを組み合わせて用いることによって、共役系を構築することもできる。このような共役系としては、例えば、グルコースオキシダーゼとペルオキシダーゼとの組合せ、コレステロールオキシダーゼとペルオキシダーゼなどを挙げることができる。本発明の酵素電極においては、酵素として、ペルオキシダーゼ、又はペルオキシダーゼと他の酸化還元酵素との組合せを用いることが好ましい。
本発明の酵素電極に用いることのできる酵素として、補酵素を必要とする酵素、例えば、アルコールデヒドロゲナーゼ、グルコースデヒドロゲナーゼ、ラクテートデヒドロゲナーゼなどのデヒドロゲナーゼを用いる場合には、補酵素を含む状態で前記酵素を用いる。
【0011】
本発明の酵素電極において、マイクロパーティクルは、前記水溶性高分子化合物と前記酵素とを含む。前記マイクロパーティクルの大きさは、導電性微粒子から形成されるマトリクスの空隙中に分散して配置することのできる大きさであれば特に限定されるものではないが、100μm以下であることが好ましく、20μm以下であることがより好ましい。
マイクロパーティクルの構造は、本発明の酵素電極と被検試料とを接触させた場合に、マイクロパーティクル自体が徐々に溶解し、マイクロパーティクルに含まれる酵素を導電性微粒子層のマトリクス間空隙中に放出することができる構造であれば、特に限定されるものではない。
【0012】
本発明の酵素電極においては、必要に応じて、前記マイクロパーティクル中に電子メディエーターを存在させることができる。前記電子メディエーターとしては、使用する酵素にあわせて選択することができ、例えば、メタロセン類(例えば、フェロセンカルボン酸など)、キノン類(例えば、ベンゾキノン、又はナフトキノンなど)、電子伝達物質類(例えば、メルドーラブルーなど)、酸化還元色素類(トルイジンブルーなど)、金属錯体(例えば、フェリシアン化カリウムなど)を用いることができる。
【0013】
本発明の酵素電極に用いることのできる導電性微粒子としては、良好な導電性及び化学的安定性を有する導電性微粒子であれば特に限定されるものではなく、例えば、金属、金属酸化物、グラファイト、若しくはカーボンブラック、又はそれらの混合物などからなる微粒子を挙げることができる。前記導電性微粒子の直径は、赤血球の直径(通常、約8μm)よりも小さいことが好ましい。赤血球の直径(通常、約8μm)よりも大きいと、マトリクス間空隙に赤血球が侵入して酵素反応を阻害することがあるからである。
【0014】
本発明の酵素電極において、前記導電性微粒子により形成される導電性微粒子層は、赤血球を含む被検試料と、本発明の酵素電極とを接触させた場合に、被検試料中の赤血球と、導電性微粒子層のマトリクス間空隙中に分散して配置されるマイクロパーティクルの大部分とが、実質的に接触しないような構造であれば特に限定されるものではない。導電性微粒子層のマトリクス間空隙中に分散して配置されるマイクロパーティクルにおいて、被検試料中の赤血球と接触するマイクロパーティクルの割合を低くして、ヘマトクリットの影響を受けないようにすることが好ましい。
【0015】
本発明の酵素電極において、導電性微粒子とマイクロパーティクルとの量比は、マイクロパーティクルの量が多くなり、導電性微粒子層の電気電導性が低下し、測定値に影響しない範囲であれば特に限定されない。
【0016】
本発明の酵素電極は、例えば、以下に示す手順によって製造することができる。はじめに、絶縁性支持体としての絶縁性基板、例えば、ポリエチレンテレフタレート、尿素樹脂、又はガラスエポキシなどの上に、導電性ペースト、例えば、カーボンペースト又は銀ペーストなどを用いて導電性層、例えば、リード線を形成する。あるいは、絶縁性基板上に金属箔を接着剤などによって貼り付け、これによってリード線を形成する。このように既知の方法を用いてリード線を絶縁性基板上に形成した後、このリード線と電気的に接続可能な任意の場所、例えば、リード線の先端に、以下の方法によって、マイクロパーティクルを含む導電性微粒子層を形成して、本発明の酵素電極を作成することができる。
【0017】
すなわち、酵素及び水溶性高分子化合物を緩衝液、例えば、リン酸緩衝液などに溶解し、酵素水溶液を調製する。次に、導電性微粒子を疎水性の溶媒、例えば、ブチルセロソルブアセテートなどに分散混合した疎水性混合液に、前記酵素水溶液を添加した後、ミキサーで混合する。このとき、前記酵素水溶液は疎水性混合液に溶解しないので、前記の混合操作によってエマルジョンとなる。前記酵素水溶液は、マイクロパーティクルとなって疎水性混合液中に分散し、混合分散液を得ることができる。
【0018】
前記混合操作において、用いた水溶性高分子化合物の種類及び/又は分子量などは、混合分散液中の分散状態に影響を与えることがある。例えば、水溶性高分子化合物としてデキストランを用いた場合には、分子量が数十万を超えるあたりから、次第に分散性が悪くなると同時にミキサーの容器壁に凝集するようになる。また、このように分散性が悪く凝集傾向がある場合には、完成した段階でマイクロパーティクルとはならず、凝集塊として酵素電極中に散在し、電極の電気化学反応に有効な表面積を増大させる。しかも分散性が悪いことから、量産した場合に、その有効表面積にバラツキが生じ、その影響は、製品における測定値のバラツキとなって現れるので、信頼性の低い製品となってしまう。また、水溶性高分子化合物としてポリエチレングリコールを用いた場合には、分子量が500,000を超えはじめると、完全に分散させること自体が困難になる。従って、水溶性高分子化合物の分子量は、分散性が良好でマイクロパーティクルを形成することができる程度に、適度に小さいことが望まれる。
【0019】
次に、得られた混合分散液を、前記リード線と電気的に接続するように塗布し、酵素が失活しない温度、例えば、20〜60℃で乾燥する。この乾燥操作によって、導電性微粒子は空隙を多く含むマトリクスを形成し、それと同時に、水分を含んだ柔らかいマイクロパーティクルは、硬い導電性微粒子間の隙間において徐々に乾燥し、完全に乾燥した後は、導電性微粒子マトリクスの空隙中に球状のマイクロパーティクルが実質的に均一に分散して配置されている本発明の酵素電極を得ることができる。
【0020】
本発明の酵素電極において、必要に応じて、水溶性高分子化合物により形成されるマイクロパーティクル中に電子メディエーターを存在させる場合には、用いる電子メディエーターが可溶性であれば、酵素及び水溶性高分子化合物と共に、前記緩衝液に添加することができる。あるいは、用いる電子メディエーターの水に対する溶解度が低い場合には、前記電子メディエーターを前記疎水性混合液に添加することができる。
【0021】
また、本発明の酵素電極においては、必要に応じて、ビニル系やアクリル系などの結着剤、例えば、ポリ塩化ビニル、ポリビニルブチラール、アクリル酸エステル、又はメタアクリル酸エステルなどを疎水性混合液の段階で適量添加することによって、導電性微粒子を相互に一層強固に結着させ、完成後の酵素電極の物理的強度を確保することができる。
【0022】
【作用】
図1に示すように、本発明の酵素電極1では、被検試料3中の測定対象である特定成分と反応することのできる酵素(又は酵素及び電子メディエーター)を含むマイクロパーティクル13が、導電性微粒子層12のマトリクス間空隙中に配置されている。赤血球2を含む被検試料3を測定するために、導電性微粒子層12の露出表面に、被検試料3を接触させると、水溶性高分子化合物により形成されているマイクロパーティクル13が徐々に溶解し、その中に含まれる酵素が導電性微粒子層12のマトリクス間空隙中に放出される。被検試料3中の特定成分は、導電性微粒子層12のマトリクス間空隙中に拡散することができるので、マトリクス間空隙中で酵素反応及び電気化学反応が進行する。それに対して、被検試料3中の赤血球は、導電性微粒子層12の露出表面でブロックされ、酵素反応及び電気化学反応が進行している導電性微粒子層12のマトリクス間空隙中にまで侵入することができないので、酵素反応系及び電気化学反応系は赤血球による阻害を受けず、その結果、本発明の酵素電極は、ヘマトクリットの影響を受けない。
また、本発明の酵素電極は、一回の塗布工程で製造することができるため、安価な酵素電極(特には、使い捨て型酵素電極)を提供することが可能である。
【0023】
本発明の酵素電極は、例えば、酵素センサの電極(例えば、作用極)として使用することができる。
本発明の酵素電極を用いて測定することのできる被検試料は、特に限定されるわけではないが、例えば、生体液試料(例えば、血液、血漿、又は血清)を挙げることができ、特にはヘマトクリットの影響を受けることのある生体液試料、例えば、全血を測定するのに有用である。
【0024】
【実施例】
以下、実施例によって本発明を具体的に説明するが、これらは本発明の範囲を限定するものではない。
【実施例1】
ガラスエポキシ基板上にカーボンペースト及び銀ペーストを用いてリード線を印刷し、加熱乾燥したものを準備した。導電性微粒子としてグラファイト(粒径約7μm)とカーボンブラック(粒径約28nm)との混合物[重量比(グラファイト/カーボンブラック)=2/1]200mgを用い、疎水性溶媒としてブチルセロソルブアセテート1g、結着剤としてポリビニルブチラール150mg、電子メディエーターとしてナフトキノン50mgを添加し、ミキサーで混合して疎水性混合液とした。次に、種々の水溶性高分子化合物50mgと、酵素としてグルコースオキシダーゼ1000ユニットとを10mMリン酸緩衝液(pH7.4)200μlに溶解し、酵素水溶液とした。水溶性高分子化合物としては、(a)平均分子量10000のデキストラン、(b)分子量60000〜90000のデキストラン、(c)平均分子量5000のデキストラン硫酸、(d)平均分子量500000のデキストラン硫酸、(e)平均分子量6000のポリエチレングリコール、又は(f)平均分子量70000のポリエチレングリコールを用いた。これらの酵素水溶液と前記疎水性混合液とを合わせ、十分に混合し、混合分散液を調製した。このようにして調製した混合分散液を、ガラスエポキシ基板上に印刷されたリード線の先端に、シルクスクリーンを用いて塗布した後、40℃で1時間乾燥して本発明の酵素電極を得た。
【0025】
このようにして作成した本発明の酵素電極を作用極に、銀/塩化銀電極を参照極に、そして白金電極を対極にしてグルコース濃度を測定した。その結果を図2に示す。水溶性高分子化合物として(a)平均分子量10000のデキストランを用いた本発明の酵素電極の測定結果を●で示し、同様に、(b)平均分子量60000〜90000のデキストランの場合を○で、(c)平均分子量5000のデキストラン硫酸の場合を「黒色ぬりの三角形」で、(d)平均分子量500000のデキストラン硫酸の場合を△で、(e)平均分子量6000のポリエチレングリコールの場合を「黒色ぬりの四角形」で、(f)平均分子量70000のポリエチレングリコールの場合を□でそれぞれ示す。また、比較例として、水溶性高分子化合物を含有しない酵素電極、すなわち、酵素水溶液として、グルコースオキシダーゼ1000ユニットのみを10mMリン酸緩衝液(pH7.4)200μlに溶解した水溶液を用いて作成した酵素電極の結果を◆で示す。
本発明の酵素電極はすべて、グルコース濃度と応答電流との間に相関関係を示し、種々の水溶性高分子化合物の内、デキストラン及びポリエチレングリコールを用いた酵素電極が良好な応答を示すことがわかった。この電極を電子顕微鏡で観察した結果、マイクロパーティクルの直径は約2〜5μmであり、図1に示す模式図のように配置されていた。また、作用極の電子顕微鏡画像を図3に示す。更に簡便な方法として、疎水性混合液として、Electrodag423ss(日本アチソン社製)を用いた場合にも、同様の結果を得ることができた。
【0026】
【実施例2】
水溶性高分子化合物として平均分子量10000のデキストランを用い、実施例1に記載の方法により、本発明の酵素電極を作成した。この酵素電極を用いてヘマトクリットの影響を調べた。その結果を図4に示す。使用した血液試料としては、グルコース濃度が110mg/dlであるものを、各ヘマトクリットの値が0%、20%、40%、60%、又は80%になるように調整して用いた。結果は、ヘマトクリット40%のときの応答電流値を1として相対値で表わした。また、比較のために従来製品も同時に測定した。本発明の酵素電極の結果を●で、導電体層上に保護層を担持せず、試料が直接に導電体層と接触する型の酵素電極の結果を○及び□で示す。また、導電体層上に親水性ポリマー層を有する型の酵素電極の結果を△で示す。本発明による酵素電極は、ヘマトクリットにほとんど影響されず、応答電流の値が一定であることがわかった。
【0027】
【実施例3】
酵素としてペルオキシダーゼ2500ユニットとグルコースオキシダーゼ1000ユニットとの組合せを用い、電子メディエーターとしてフェロセンカルボン酸50mgを用い、水溶性高分子化合物として分子量60000〜90000のデキストランを用い、実施例1に記載の方法によって、本発明の酵素電極を作成した。また、実施例2に記載の方法と同様に調製した血液試料を用いた。結果を図5に示す。
酵素としてペルオキシダーゼ及びグルコースオキシダーゼを含む本発明の酵素電極では、以下の反応が起こると考えられる。すなわち、血液試料中のグルコース1分子をグルコースオキシダーゼが酸化すると、過酸化水素1分子が電極のマトリクス間空隙内で生成する。この生成した過酸化水素1分子をペルオキシダーゼが還元し、同時に2分子のフェロセンカルボン酸が酸化されてフェリシニウムイオンになる。このフェリシニウムイオンを電気化学的に還元し、還元電流を求めると、図5に示すように、グルコース濃度との間に相関関係が得られる。本発明の酵素電極は、実施例2と同様にヘマトクリットの影響を受けなかった。
【0028】
【発明の効果】
本発明の酵素電極によれば、簡単な作業工程で血液試料のヘマトクリットの影響を受けない酵素電極を得ることができる。
【図面の簡単な説明】
【図1】本発明の酵素電極の一態様であって、被検試料と接触させた直後の状態を模式的に示す部分断面図である。
【図2】実施例1におけるグルコース濃度と応答電流値との関係を示すグラフである。
【図3】実施例1で製造した本発明による酵素電極の作用極断面の構造を電子顕微鏡画像によって示す図面に代わる写真である。
【図4】実施例2におけるヘマトクリットと応答電流の相対値との関係を示すグラフである。
【図5】実施例3におけるグルコース濃度と応答電流値との関係を示すグラフである。
【符号の説明】
1・・酵素電極;2・・赤血球;3・・被検試料;10・・絶縁性支持体;
11・・導電体層;12・・導電性微粒子層;13・・マイクロパーティクル。

Claims (6)

  1. (1)水溶性高分子化合物により形成され、その中に酵素を含有するマイクロパーティクルと、
    (2)導電性微粒子層とを含み、
    前記マイクロパーティクルが前記導電性微粒子層のマトリクス内の空隙中に分散して配置され
    前記導電性微粒子層が導電体層の表面上に担持され、前記導電体層が絶縁性支持体の表面に担持されていることを特徴とする、
    酵素電極。
  2. 水溶性高分子化合物が、デキストラン、デキストラン誘導体、及びポリエチレングリコールからなる群から選んだ化合物である請求項1に記載の酵素電極。
  3. 酵素として酸化還元酵素を含む、請求項1又は2に記載の酵素電極。
  4. 酸化還元酵素が、ペルオキシダーゼ、又はペルオキシダーゼと他の酸化還元酵素との組み合わせである請求項3に記載の酵素電極。
  5. マイクロパーティクルが電子メディエーターを更に含有する請求項1〜4のいずれか一項に記載の酵素電極。
  6. 導電性微粒子層が電子メディエーターを更に含有する請求項1〜4のいずれか一項に記載の酵素電極。
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