CN102438652A - 抗体制剂 - Google Patents
抗体制剂 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102438652A CN102438652A CN200980154698XA CN200980154698A CN102438652A CN 102438652 A CN102438652 A CN 102438652A CN 200980154698X A CN200980154698X A CN 200980154698XA CN 200980154698 A CN200980154698 A CN 200980154698A CN 102438652 A CN102438652 A CN 102438652A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- antibody
- preparation
- icos
- disclosure
- less
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 70
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title description 33
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 claims abstract description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 512
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 179
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims description 99
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 claims description 88
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 claims description 76
- 235000014304 histidine Nutrition 0.000 claims description 64
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 claims description 61
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 claims description 61
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 claims description 60
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 claims description 58
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 55
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 claims description 55
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 claims description 54
- SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N D-mannomethylose Natural products CC1OC(O)C(O)C(O)C1O SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 51
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 51
- PNNNRSAQSRJVSB-SLPGGIOYSA-N Fucose Natural products C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C=O PNNNRSAQSRJVSB-SLPGGIOYSA-N 0.000 claims description 49
- SHZGCJCMOBCMKK-DHVFOXMCSA-N L-fucopyranose Chemical compound C[C@@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O SHZGCJCMOBCMKK-DHVFOXMCSA-N 0.000 claims description 49
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 claims description 42
- OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N N-acetyl-beta-D-glucosamine Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N 0.000 claims description 39
- MBLBDJOUHNCFQT-LXGUWJNJSA-N N-acetylglucosamine Natural products CC(=O)N[C@@H](C=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBLBDJOUHNCFQT-LXGUWJNJSA-N 0.000 claims description 39
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 claims description 36
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 claims description 36
- 229940071643 prefilled syringe Drugs 0.000 claims description 29
- 241000288906 Primates Species 0.000 claims description 27
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 23
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 claims description 20
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 claims description 19
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 claims description 19
- 210000005212 secondary lymphoid organ Anatomy 0.000 claims description 16
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 15
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 11
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 11
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 claims description 10
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 9
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 7
- 238000001338 self-assembly Methods 0.000 claims 2
- 238000011993 High Performance Size Exclusion Chromatography Methods 0.000 claims 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 claims 1
- 150000002411 histidines Chemical class 0.000 claims 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 abstract description 98
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 53
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 abstract description 42
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 abstract description 31
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 abstract description 31
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 abstract description 12
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 abstract description 8
- 101001042104 Homo sapiens Inducible T-cell costimulator Proteins 0.000 abstract description 4
- 102000043396 human ICOS Human genes 0.000 abstract description 4
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 abstract description 2
- 230000010056 antibody-dependent cellular cytotoxicity Effects 0.000 abstract 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 151
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 116
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 108
- 238000009739 binding Methods 0.000 description 80
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 79
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 79
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 79
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 75
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 73
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 70
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 62
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 58
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 55
- 229940074410 trehalose Drugs 0.000 description 53
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 48
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 47
- 230000006870 function Effects 0.000 description 46
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 45
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 44
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 44
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 42
- 125000000487 histidyl group Chemical class [H]N([H])C(C(=O)O*)C([H])([H])C1=C([H])N([H])C([H])=N1 0.000 description 42
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 41
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 41
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 41
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 39
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 39
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 38
- 230000004540 complement-dependent cytotoxicity Effects 0.000 description 34
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 31
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 31
- 102100029193 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-A Human genes 0.000 description 31
- 101710099301 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-A Proteins 0.000 description 31
- -1 albumen Chemical class 0.000 description 30
- NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 1-methylethyl 11-methoxy-3,7,11-trimethyl-2,4-dodecadienoate Chemical compound COC(C)(C)CCCC(C)CC=CC(C)=CC(=O)OC(C)C NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 230000008859 change Effects 0.000 description 29
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 28
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 26
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 25
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 25
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 25
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 24
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 24
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 23
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 description 23
- 239000000370 acceptor Substances 0.000 description 22
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 21
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 21
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 20
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 20
- 108010073807 IgG Receptors Proteins 0.000 description 20
- 102000009490 IgG Receptors Human genes 0.000 description 20
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 19
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 18
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 18
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 18
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 18
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 18
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 18
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 17
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 17
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 17
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 17
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 17
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 description 16
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 16
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 102000005720 Glutathione transferase Human genes 0.000 description 15
- 108010070675 Glutathione transferase Proteins 0.000 description 15
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 15
- 230000002584 immunomodulator Effects 0.000 description 15
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 15
- 231100000350 mutagenesis Toxicity 0.000 description 15
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 15
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 15
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 15
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 15
- 238000001542 size-exclusion chromatography Methods 0.000 description 15
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 15
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 14
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 14
- 238000002703 mutagenesis Methods 0.000 description 14
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 14
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 14
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 14
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 14
- PXFBZOLANLWPMH-UHFFFAOYSA-N 16-Epiaffinine Natural products C1C(C2=CC=CC=C2N2)=C2C(=O)CC2C(=CC)CN(C)C1C2CO PXFBZOLANLWPMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 108010021468 Fc gamma receptor IIA Proteins 0.000 description 13
- 108010021472 Fc gamma receptor IIB Proteins 0.000 description 13
- 102100029204 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor II-a Human genes 0.000 description 13
- 102100029205 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor II-b Human genes 0.000 description 13
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 13
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 13
- 101000777550 Homo sapiens CCN family member 2 Proteins 0.000 description 12
- 108091007491 NSP3 Papain-like protease domains Proteins 0.000 description 12
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 12
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 12
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 12
- 102000047612 human CCN2 Human genes 0.000 description 12
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 12
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 12
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 12
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 12
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 12
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 12
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 11
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 11
- 230000008473 connective tissue growth Effects 0.000 description 11
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 11
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 11
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 11
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 11
- 239000000463 material Substances 0.000 description 11
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 11
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 11
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 11
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 11
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 11
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 11
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 11
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 11
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 10
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 10
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 10
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 10
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L magnesium chloride Substances [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 10
- 238000005215 recombination Methods 0.000 description 10
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 10
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 10
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 10
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 10
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 10
- 101000917839 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-B Proteins 0.000 description 9
- 102100029185 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-B Human genes 0.000 description 9
- 241000282553 Macaca Species 0.000 description 9
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 9
- 230000006037 cell lysis Effects 0.000 description 9
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 9
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 9
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 9
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 9
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 9
- 241000894007 species Species 0.000 description 9
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 8
- 230000024203 complement activation Effects 0.000 description 8
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 8
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 8
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 8
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 8
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 8
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 8
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 8
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 8
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 8
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 8
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 8
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 238000001370 static light scattering Methods 0.000 description 8
- 238000011179 visual inspection Methods 0.000 description 8
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 7
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 7
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 7
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 7
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 7
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 7
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 7
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 7
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 7
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 7
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 description 7
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 7
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 7
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 7
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 7
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 6
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 6
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 6
- 108091006020 Fc-tagged proteins Proteins 0.000 description 6
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 6
- 208000009329 Graft vs Host Disease Diseases 0.000 description 6
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 6
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 6
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 6
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 6
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 6
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 6
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 6
- 108010039491 Ricin Proteins 0.000 description 6
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 6
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 6
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 6
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 6
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 6
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 6
- 238000004422 calculation algorithm Methods 0.000 description 6
- 238000002983 circular dichroism Methods 0.000 description 6
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 6
- 230000006240 deamidation Effects 0.000 description 6
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 6
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 6
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 6
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 6
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 6
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 6
- YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonyl fluoride Chemical compound FS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N puromycin Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](N)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)[C@H](N2C3=NC=NC(=C3N=C2)N(C)C)O[C@@H]1CO RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N 0.000 description 6
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 6
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 6
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 6
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 6
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 6
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 6
- 108010066676 Abrin Proteins 0.000 description 5
- 229920000936 Agarose Polymers 0.000 description 5
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 5
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 5
- 108010053187 Diphtheria Toxin Proteins 0.000 description 5
- 102000016607 Diphtheria Toxin Human genes 0.000 description 5
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 5
- 201000002481 Myositis Diseases 0.000 description 5
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 5
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 5
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 5
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 5
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 5
- 238000001818 capillary gel electrophoresis Methods 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 5
- 238000013461 design Methods 0.000 description 5
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 5
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 5
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 5
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 5
- 230000036541 health Effects 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 5
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 5
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 5
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 5
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 5
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 5
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 5
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 5
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 5
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 5
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 5
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 5
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 5
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 5
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 5
- 238000002823 phage display Methods 0.000 description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 description 5
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- 241001515965 unidentified phage Species 0.000 description 5
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 4
- IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N (S)-colchicine Chemical compound C1([C@@H](NC(C)=O)CC2)=CC(=O)C(OC)=CC=C1C1=C2C=C(OC)C(OC)=C1OC IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 4
- VPFUWHKTPYPNGT-UHFFFAOYSA-N 3-(3,4-dihydroxyphenyl)-1-(5-hydroxy-2,2-dimethylchromen-6-yl)propan-1-one Chemical compound OC1=C2C=CC(C)(C)OC2=CC=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VPFUWHKTPYPNGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108700028369 Alleles Proteins 0.000 description 4
- 108090000672 Annexin A5 Proteins 0.000 description 4
- 102000004121 Annexin A5 Human genes 0.000 description 4
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 4
- 108700004714 Gelonium multiflorum GEL Proteins 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010091358 Hypoxanthine Phosphoribosyltransferase Proteins 0.000 description 4
- 102000018251 Hypoxanthine Phosphoribosyltransferase Human genes 0.000 description 4
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 4
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 4
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 4
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000037581 Persistent Infection Diseases 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000219094 Vitaceae Species 0.000 description 4
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 4
- 208000033017 acquired idiopathic inflammatory myopathy Diseases 0.000 description 4
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 4
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 4
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 238000013103 analytical ultracentrifugation Methods 0.000 description 4
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 4
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 4
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 4
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 4
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 4
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 4
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 4
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 4
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 4
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 4
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 4
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 4
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 4
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 4
- 201000001981 dermatomyositis Diseases 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 4
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 4
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 4
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 4
- 238000002296 dynamic light scattering Methods 0.000 description 4
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 4
- 238000001215 fluorescent labelling Methods 0.000 description 4
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 4
- 235000021021 grapes Nutrition 0.000 description 4
- 210000002443 helper t lymphocyte Anatomy 0.000 description 4
- 239000000710 homodimer Substances 0.000 description 4
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 4
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 4
- 201000008319 inclusion body myositis Diseases 0.000 description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 4
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 4
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 4
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 4
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 4
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 4
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 4
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 4
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 4
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Substances [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000005987 polymyositis Diseases 0.000 description 4
- 235000013930 proline Nutrition 0.000 description 4
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 4
- MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N raffinose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 4
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 4
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 4
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 4
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 4
- 235000002374 tyrosine Nutrition 0.000 description 4
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N 0.000 description 4
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 4
- TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoserine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@H](N)C(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 0.000 description 3
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108700032558 Aspergillus restrictus MITF Proteins 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 3
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AHCYMLUZIRLXAA-SHYZEUOFSA-N Deoxyuridine 5'-triphosphate Chemical compound O1[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)C[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 AHCYMLUZIRLXAA-SHYZEUOFSA-N 0.000 description 3
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylserin Natural products OC(=O)C(N)COP(O)(=O)OCC(O)CO ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 102100026120 IgG receptor FcRn large subunit p51 Human genes 0.000 description 3
- 101710177940 IgG receptor FcRn large subunit p51 Proteins 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 108010054477 Immunoglobulin Fab Fragments Proteins 0.000 description 3
- 102000001706 Immunoglobulin Fab Fragments Human genes 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- 108090000467 Interferon-beta Proteins 0.000 description 3
- 102000013462 Interleukin-12 Human genes 0.000 description 3
- 108010065805 Interleukin-12 Proteins 0.000 description 3
- 102000013691 Interleukin-17 Human genes 0.000 description 3
- 108050003558 Interleukin-17 Proteins 0.000 description 3
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 229930126263 Maytansine Natural products 0.000 description 3
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 3
- 244000302512 Momordica charantia Species 0.000 description 3
- 235000009811 Momordica charantia Nutrition 0.000 description 3
- 108700022034 Opsonin Proteins Proteins 0.000 description 3
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 3
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 3
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 3
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 3
- 240000003946 Saponaria officinalis Species 0.000 description 3
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 3
- WDLRUFUQRNWCPK-UHFFFAOYSA-N Tetraxetan Chemical compound OC(=O)CN1CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC1 WDLRUFUQRNWCPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000000068 Th17 cell Anatomy 0.000 description 3
- 108700019146 Transgenes Proteins 0.000 description 3
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 3
- VGQOVCHZGQWAOI-UHFFFAOYSA-N UNPD55612 Natural products N1C(O)C2CC(C=CC(N)=O)=CN2C(=O)C2=CC=C(C)C(O)=C12 VGQOVCHZGQWAOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 240000001866 Vernicia fordii Species 0.000 description 3
- 229940122803 Vinca alkaloid Drugs 0.000 description 3
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 3
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 3
- QWCKQJZIFLGMSD-UHFFFAOYSA-N alpha-aminobutyric acid Chemical compound CCC(N)C(O)=O QWCKQJZIFLGMSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VGQOVCHZGQWAOI-HYUHUPJXSA-N anthramycin Chemical compound N1[C@@H](O)[C@@H]2CC(\C=C\C(N)=O)=CN2C(=O)C2=CC=C(C)C(O)=C12 VGQOVCHZGQWAOI-HYUHUPJXSA-N 0.000 description 3
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 3
- 230000003092 anti-cytokine Effects 0.000 description 3
- 230000002155 anti-virotic effect Effects 0.000 description 3
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 3
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 3
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 3
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 description 3
- 230000005784 autoimmunity Effects 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 3
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 3
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 3
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 3
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 3
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 3
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- AUVVAXYIELKVAI-CKBKHPSWSA-N emetine Chemical compound N1CCC2=CC(OC)=C(OC)C=C2[C@H]1C[C@H]1C[C@H]2C3=CC(OC)=C(OC)C=C3CCN2C[C@@H]1CC AUVVAXYIELKVAI-CKBKHPSWSA-N 0.000 description 3
- 229960002694 emetine Drugs 0.000 description 3
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 3
- 238000001502 gel electrophoresis Methods 0.000 description 3
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 3
- 210000001102 germinal center b cell Anatomy 0.000 description 3
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 3
- 150000002500 ions Chemical group 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- WKPWGQKGSOKKOO-RSFHAFMBSA-N maytansine Chemical compound CO[C@@H]([C@@]1(O)C[C@](OC(=O)N1)([C@H]([C@@H]1O[C@@]1(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](C)N(C)C(C)=O)CC(=O)N1C)C)[H])\C=C\C=C(C)\CC2=CC(OC)=C(Cl)C1=C2 WKPWGQKGSOKKOO-RSFHAFMBSA-N 0.000 description 3
- 230000015654 memory Effects 0.000 description 3
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 3
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 3
- CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N mithramycin Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@H]1O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1C)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]3O[C@H](C)[C@@H](O)[C@@](C)(O)C3)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@H]1C[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N 0.000 description 3
- 230000000116 mitigating effect Effects 0.000 description 3
- 229950000911 mitogillin Drugs 0.000 description 3
- 108010010621 modeccin Proteins 0.000 description 3
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 3
- 238000007857 nested PCR Methods 0.000 description 3
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 3
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 3
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 3
- 229960003171 plicamycin Drugs 0.000 description 3
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 3
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 description 3
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 3
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 229950010131 puromycin Drugs 0.000 description 3
- 238000003259 recombinant expression Methods 0.000 description 3
- 238000010188 recombinant method Methods 0.000 description 3
- 230000008521 reorganization Effects 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 3
- 235000004400 serine Nutrition 0.000 description 3
- 229960001153 serine Drugs 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 3
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 description 3
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 3
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 3
- 231100000167 toxic agent Toxicity 0.000 description 3
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 3
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 3
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 3
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 3
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 3
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 3
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004355 vindesine Drugs 0.000 description 3
- UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N vindesine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(N)=O)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1N=C1[C]2C=CC=C1 UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N 0.000 description 3
- QWPXBEHQFHACTK-KZVYIGENSA-N (10e,12e)-86-chloro-12,14,4-trihydroxy-85,14-dimethoxy-33,2,7,10-tetramethyl-15,16-dihydro-14h-7-aza-1(6,4)-oxazina-3(2,3)-oxirana-8(1,3)-benzenacyclotetradecaphane-10,12-dien-6-one Chemical compound CN1C(=O)CC(O)C2(C)OC2C(C)C(OC(=O)N2)CC2(O)C(OC)\C=C\C=C(C)\CC2=CC(OC)=C(Cl)C1=C2 QWPXBEHQFHACTK-KZVYIGENSA-N 0.000 description 2
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 2
- FBUTXZSKZCQABC-UHFFFAOYSA-N 2-amino-1-methyl-7h-purine-6-thione Chemical compound S=C1N(C)C(N)=NC2=C1NC=N2 FBUTXZSKZCQABC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CQOQDQWUFQDJMK-SSTWWWIQSA-N 2-methoxy-17beta-estradiol Chemical compound C([C@@H]12)C[C@]3(C)[C@@H](O)CC[C@H]3[C@@H]1CCC1=C2C=C(OC)C(O)=C1 CQOQDQWUFQDJMK-SSTWWWIQSA-N 0.000 description 2
- CNJLMVZFWLNOEP-UHFFFAOYSA-N 4,7,7-trimethylbicyclo[4.1.0]heptan-5-one Chemical compound O=C1C(C)CCC2C(C)(C)C12 CNJLMVZFWLNOEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 4-aminofolic acid Chemical compound C1=NC2=NC(N)=NC(N)=C2N=C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- LGZKGOGODCLQHG-CYBMUJFWSA-N 5-[(2r)-2-hydroxy-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)ethyl]-2-methoxyphenol Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1C[C@@H](O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 LGZKGOGODCLQHG-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 2
- KXBCLNRMQPRVTP-UHFFFAOYSA-N 6-amino-1,5-dihydroimidazo[4,5-c]pyridin-4-one Chemical compound O=C1NC(N)=CC2=C1N=CN2 KXBCLNRMQPRVTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710153593 Albumin A Proteins 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 102400000068 Angiostatin Human genes 0.000 description 2
- 108010079709 Angiostatins Proteins 0.000 description 2
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 101000669426 Aspergillus restrictus Ribonuclease mitogillin Proteins 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 101710158575 Cap-specific mRNA (nucleoside-2'-O-)-methyltransferase Proteins 0.000 description 2
- 102000005367 Carboxypeptidases Human genes 0.000 description 2
- 108010006303 Carboxypeptidases Proteins 0.000 description 2
- 206010057250 Cell-mediated cytotoxicity Diseases 0.000 description 2
- 231100000023 Cell-mediated cytotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 2
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 2
- 108700032819 Croton tiglium crotin II Proteins 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- 230000004544 DNA amplification Effects 0.000 description 2
- WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N Daunomycin Natural products CCC1(O)CC(OC2CC(N)C(O)C(C)O2)c3cc4C(=O)c5c(OC)cccc5C(=O)c4c(O)c3C1 WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 240000003421 Dianthus chinensis Species 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710082714 Exotoxin A Proteins 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- 108010022355 Fibroins Proteins 0.000 description 2
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 2
- 102000006395 Globulins Human genes 0.000 description 2
- 108010044091 Globulins Proteins 0.000 description 2
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 2
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 2
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 2
- 208000030836 Hashimoto thyroiditis Diseases 0.000 description 2
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 2
- 101000917858 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-A Proteins 0.000 description 2
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 2
- 108010067060 Immunoglobulin Variable Region Proteins 0.000 description 2
- 102000017727 Immunoglobulin Variable Region Human genes 0.000 description 2
- 102000016844 Immunoglobulin-like domains Human genes 0.000 description 2
- 108050006430 Immunoglobulin-like domains Proteins 0.000 description 2
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 2
- 102100026720 Interferon beta Human genes 0.000 description 2
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 description 2
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 2
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 2
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 2
- 102000003812 Interleukin-15 Human genes 0.000 description 2
- 108090000172 Interleukin-15 Proteins 0.000 description 2
- 108010002386 Interleukin-3 Proteins 0.000 description 2
- 102000000646 Interleukin-3 Human genes 0.000 description 2
- 102000004388 Interleukin-4 Human genes 0.000 description 2
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 2
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 2
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 2
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 2
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 2
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QWPXBEHQFHACTK-UHFFFAOYSA-N Maytansinol Natural products CN1C(=O)CC(O)C2(C)OC2C(C)C(OC(=O)N2)CC2(O)C(OC)C=CC=C(C)CC2=CC(OC)=C(Cl)C1=C2 QWPXBEHQFHACTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- BLXXJMDCKKHMKV-UHFFFAOYSA-N Nabumetone Chemical compound C1=C(CCC(C)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 BLXXJMDCKKHMKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KYRVNWMVYQXFEU-UHFFFAOYSA-N Nocodazole Chemical compound C1=C2NC(NC(=O)OC)=NC2=CC=C1C(=O)C1=CC=CS1 KYRVNWMVYQXFEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 2
- 241000009328 Perro Species 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000013566 Plasminogen Human genes 0.000 description 2
- 108010051456 Plasminogen Proteins 0.000 description 2
- 102100030304 Platelet factor 4 Human genes 0.000 description 2
- 241000276498 Pollachius virens Species 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 229920001219 Polysorbate 40 Polymers 0.000 description 2
- 101000762949 Pseudomonas aeruginosa (strain ATCC 15692 / DSM 22644 / CIP 104116 / JCM 14847 / LMG 12228 / 1C / PRS 101 / PAO1) Exotoxin A Proteins 0.000 description 2
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 2
- RADKZDMFGJYCBB-UHFFFAOYSA-N Pyridoxal Chemical compound CC1=NC=C(CO)C(C=O)=C1O RADKZDMFGJYCBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000256251 Spodoptera frugiperda Species 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100025237 T-cell surface antigen CD2 Human genes 0.000 description 2
- 102100034922 T-cell surface glycoprotein CD8 alpha chain Human genes 0.000 description 2
- BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N Temozolomide Chemical compound O=C1N(C)N=NC2=C(C(N)=O)N=CN21 BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NYTOUQBROMCLBJ-UHFFFAOYSA-N Tetranitromethane Chemical compound [O-][N+](=O)C([N+]([O-])=O)([N+]([O-])=O)[N+]([O-])=O NYTOUQBROMCLBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000447 Th1 cell Anatomy 0.000 description 2
- 210000004241 Th2 cell Anatomy 0.000 description 2
- FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N Thiotepa Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=S)N1CC1 FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 2
- 102100036034 Thrombospondin-1 Human genes 0.000 description 2
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 2
- 101710120037 Toxin CcdB Proteins 0.000 description 2
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 2
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 2
- 206010053613 Type IV hypersensitivity reaction Diseases 0.000 description 2
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IEDXPSOJFSVCKU-HOKPPMCLSA-N [4-[[(2S)-5-(carbamoylamino)-2-[[(2S)-2-[6-(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl)hexanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]pentanoyl]amino]phenyl]methyl N-[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(3R,4S,5S)-1-[(2S)-2-[(1R,2R)-3-[[(1S,2R)-1-hydroxy-1-phenylpropan-2-yl]amino]-1-methoxy-2-methyl-3-oxopropyl]pyrrolidin-1-yl]-3-methoxy-5-methyl-1-oxoheptan-4-yl]-methylamino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]-N-methylcarbamate Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H]([C@@H](CC(=O)N1CCC[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)c1ccccc1)OC)N(C)C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)OCc1ccc(NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCCN2C(=O)CCC2=O)C(C)C)cc1)C(C)C IEDXPSOJFSVCKU-HOKPPMCLSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- SMPZPKRDRQOOHT-UHFFFAOYSA-N acronycine Chemical compound CN1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C(C=CC(C)(C)O1)=C1C=C2OC SMPZPKRDRQOOHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 description 2
- 108010001818 alpha-sarcin Proteins 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960003896 aminopterin Drugs 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 2
- 230000001640 apoptogenic effect Effects 0.000 description 2
- 239000013011 aqueous formulation Substances 0.000 description 2
- 125000000637 arginyl group Chemical group N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)* 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000613 asparagine group Chemical group N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)* 0.000 description 2
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 2
- FZCSTZYAHCUGEM-UHFFFAOYSA-N aspergillomarasmine B Natural products OC(=O)CNC(C(O)=O)CNC(C(O)=O)CC(O)=O FZCSTZYAHCUGEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- SMDHCQAYESWHAE-UHFFFAOYSA-N benfluralin Chemical compound CCCCN(CC)C1=C([N+]([O-])=O)C=C(C(F)(F)F)C=C1[N+]([O-])=O SMDHCQAYESWHAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 102000005936 beta-Galactosidase Human genes 0.000 description 2
- 108010005774 beta-Galactosidase Proteins 0.000 description 2
- UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N beta-alanine Chemical compound NCCC(O)=O UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- 238000001815 biotherapy Methods 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 2
- HXCHCVDVKSCDHU-LULTVBGHSA-N calicheamicin Chemical compound C1[C@H](OC)[C@@H](NCC)CO[C@H]1O[C@H]1[C@H](O[C@@H]2C\3=C(NC(=O)OC)C(=O)C[C@](C/3=C/CSSSC)(O)C#C\C=C/C#C2)O[C@H](C)[C@@H](NO[C@@H]2O[C@H](C)[C@@H](SC(=O)C=3C(=C(OC)C(O[C@H]4[C@@H]([C@H](OC)[C@@H](O)[C@H](C)O4)O)=C(I)C=3C)OC)[C@@H](O)C2)[C@@H]1O HXCHCVDVKSCDHU-LULTVBGHSA-N 0.000 description 2
- 229930195731 calicheamicin Natural products 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 2
- YAYRGNWWLMLWJE-UHFFFAOYSA-L carboplatin Chemical compound O=C1O[Pt](N)(N)OC(=O)C11CCC1 YAYRGNWWLMLWJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- XREUEWVEMYWFFA-CSKJXFQVSA-N carminomycin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=C(O)C=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XREUEWVEMYWFFA-CSKJXFQVSA-N 0.000 description 2
- 229950001725 carubicin Drugs 0.000 description 2
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 2
- 230000022534 cell killing Effects 0.000 description 2
- 230000005890 cell-mediated cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N chembl421 Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(N=NC=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 229960001338 colchicine Drugs 0.000 description 2
- LGZKGOGODCLQHG-UHFFFAOYSA-N combretastatin Natural products C1=C(O)C(OC)=CC=C1CC(O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 LGZKGOGODCLQHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004154 complement system Effects 0.000 description 2
- XVOYSCVBGLVSOL-UHFFFAOYSA-N cysteic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CS(O)(=O)=O XVOYSCVBGLVSOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 2
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 2
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 2
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 2
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 2
- CFCUWKMKBJTWLW-UHFFFAOYSA-N deoliosyl-3C-alpha-L-digitoxosyl-MTM Natural products CC=1C(O)=C2C(O)=C3C(=O)C(OC4OC(C)C(O)C(OC5OC(C)C(O)C(OC6OC(C)C(O)C(C)(O)C6)C5)C4)C(C(OC)C(=O)C(O)C(C)O)CC3=CC2=CC=1OC(OC(C)C1O)CC1OC1CC(O)C(O)C(C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 2
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 2
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 2
- 229950010621 dezaguanine Drugs 0.000 description 2
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 2
- OTKJDMGTUTTYMP-UHFFFAOYSA-N dihydrosphingosine Natural products CCCCCCCCCCCCCCCC(O)C(N)CO OTKJDMGTUTTYMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010013023 diphtheria Diseases 0.000 description 2
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 2
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 2
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229930188854 dolastatin Natural products 0.000 description 2
- AMRJKAQTDDKMCE-UHFFFAOYSA-N dolastatin Chemical compound CC(C)C(N(C)C)C(=O)NC(C(C)C)C(=O)N(C)C(C(C)C)C(OC)CC(=O)N1CCCC1C(OC)C(C)C(=O)NC(C=1SC=CN=1)CC1=CC=CC=C1 AMRJKAQTDDKMCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 2
- 238000004043 dyeing Methods 0.000 description 2
- XOPYFXBZMVTEJF-PDACKIITSA-N eleutherobin Chemical compound C(/[C@H]1[C@H](C(=CC[C@@H]1C(C)C)C)C[C@@H]([C@@]1(C)O[C@@]2(C=C1)OC)OC(=O)\C=C\C=1N=CN(C)C=1)=C2\CO[C@@H]1OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1OC(C)=O XOPYFXBZMVTEJF-PDACKIITSA-N 0.000 description 2
- XOPYFXBZMVTEJF-UHFFFAOYSA-N eleutherobin Natural products C1=CC2(OC)OC1(C)C(OC(=O)C=CC=1N=CN(C)C=1)CC(C(=CCC1C(C)C)C)C1C=C2COC1OCC(O)C(O)C1OC(C)=O XOPYFXBZMVTEJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 108010028531 enomycin Proteins 0.000 description 2
- SEACYXSIPDVVMV-UHFFFAOYSA-L eosin Y Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(Br)C(=O)C(Br)=C2OC2=C(Br)C([O-])=C(Br)C=C21 SEACYXSIPDVVMV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229960001842 estramustine Drugs 0.000 description 2
- FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N estramustine Chemical compound ClCCN(CCCl)C(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N 0.000 description 2
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 2
- XRECTZIEBJDKEO-UHFFFAOYSA-N flucytosine Chemical compound NC1=NC(=O)NC=C1F XRECTZIEBJDKEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002866 fluorescence resonance energy transfer Methods 0.000 description 2
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 2
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 2
- 125000000291 glutamic acid group Chemical group N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)* 0.000 description 2
- 125000000404 glutamine group Chemical group N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)* 0.000 description 2
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 2
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 2
- HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N glyoxylic acid Chemical compound OC(=O)C=O HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 230000002607 hemopoietic effect Effects 0.000 description 2
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 2
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 2
- 238000002744 homologous recombination Methods 0.000 description 2
- 230000006801 homologous recombination Effects 0.000 description 2
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 2
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 2
- 238000012872 hydroxylapatite chromatography Methods 0.000 description 2
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 description 2
- FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N hypoxanthine Chemical compound O=C1NC=NC2=C1NC=N2 FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 2
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 2
- 230000016784 immunoglobulin production Effects 0.000 description 2
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 2
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 2
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 2
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 2
- GURKHSYORGJETM-WAQYZQTGSA-N irinotecan hydrochloride (anhydrous) Chemical compound Cl.C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 GURKHSYORGJETM-WAQYZQTGSA-N 0.000 description 2
- 229960000318 kanamycin Drugs 0.000 description 2
- OZWKMVRBQXNZKK-UHFFFAOYSA-N ketorolac Chemical compound OC(=O)C1CCN2C1=CC=C2C(=O)C1=CC=CC=C1 OZWKMVRBQXNZKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 235000011147 magnesium chloride Nutrition 0.000 description 2
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical compound ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 2
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- ANZJBCHSOXCCRQ-FKUXLPTCSA-N mertansine Chemical compound CO[C@@H]([C@@]1(O)C[C@H](OC(=O)N1)[C@@H](C)[C@@H]1O[C@@]1(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](C)N(C)C(=O)CCS)CC(=O)N1C)\C=C\C=C(C)\CC2=CC(OC)=C(Cl)C1=C2 ANZJBCHSOXCCRQ-FKUXLPTCSA-N 0.000 description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NEGQCMNHXHSFGU-UHFFFAOYSA-N methyl pyridine-2-carboximidate Chemical compound COC(=N)C1=CC=CC=N1 NEGQCMNHXHSFGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N micophenolic acid Natural products OC1=C(CC=C(C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005497 microtitration Methods 0.000 description 2
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 2
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 231100000219 mutagenic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003505 mutagenic effect Effects 0.000 description 2
- 229960000951 mycophenolic acid Drugs 0.000 description 2
- HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N mycophenolic acid Chemical compound OC1=C(C\C=C(/C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N 0.000 description 2
- 229960004270 nabumetone Drugs 0.000 description 2
- IDBIFFKSXLYUOT-UHFFFAOYSA-N netropsin Chemical compound C1=C(C(=O)NCCC(N)=N)N(C)C=C1NC(=O)C1=CC(NC(=O)CN=C(N)N)=CN1C IDBIFFKSXLYUOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 229950006344 nocodazole Drugs 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 210000001322 periplasm Anatomy 0.000 description 2
- 239000008180 pharmaceutical surfactant Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 108010076042 phenomycin Proteins 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OJUGVDODNPJEEC-UHFFFAOYSA-N phenylglyoxal Chemical compound O=CC(=O)C1=CC=CC=C1 OJUGVDODNPJEEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 2
- ZJAOAACCNHFJAH-UHFFFAOYSA-N phosphonoformic acid Chemical compound OC(=O)P(O)(O)=O ZJAOAACCNHFJAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 2
- 230000007096 poisonous effect Effects 0.000 description 2
- 235000010483 polyoxyethylene sorbitan monopalmitate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000249 polyoxyethylene sorbitan monopalmitate Substances 0.000 description 2
- 229940101027 polysorbate 40 Drugs 0.000 description 2
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 2
- 230000001698 pyrogenic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000941 radioactive substance Substances 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- WUAPFZMCVAUBPE-IGMARMGPSA-N rhenium-186 Chemical compound [186Re] WUAPFZMCVAUBPE-IGMARMGPSA-N 0.000 description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- 229950008902 safingol Drugs 0.000 description 2
- 238000002864 sequence alignment Methods 0.000 description 2
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 2
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 2
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 2
- OTKJDMGTUTTYMP-ZWKOTPCHSA-N sphinganine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCC[C@@H](O)[C@@H](N)CO OTKJDMGTUTTYMP-ZWKOTPCHSA-N 0.000 description 2
- 230000010473 stable expression Effects 0.000 description 2
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 2
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 2
- 229960004964 temozolomide Drugs 0.000 description 2
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 2
- 229960001196 thiotepa Drugs 0.000 description 2
- 235000008521 threonine Nutrition 0.000 description 2
- FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N trans-L-hydroxy-proline Natural products ON1CCCC1C(O)=O FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- 229930013292 trichothecene Natural products 0.000 description 2
- 150000003327 trichothecene derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 229960001099 trimetrexate Drugs 0.000 description 2
- NOYPYLRCIDNJJB-UHFFFAOYSA-N trimetrexate Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(NCC=2C(=C3C(N)=NC(N)=NC3=CC=2)C)=C1 NOYPYLRCIDNJJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- 208000035408 type 1 diabetes mellitus 1 Diseases 0.000 description 2
- 125000001493 tyrosinyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 2
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical group O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012447 xenograft mouse model Methods 0.000 description 2
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 2
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 2
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 2
- AADVCYNFEREWOS-UHFFFAOYSA-N (+)-DDM Natural products C=CC=CC(C)C(OC(N)=O)C(C)C(O)C(C)CC(C)=CC(C)C(O)C(C)C=CC(O)CC1OC(=O)C(C)C(O)C1C AADVCYNFEREWOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEEQGYMUWCZPDN-DOMZBBRYSA-N (-)-(11S,2'R)-erythro-mefloquine Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)C=2C3=CC=CC(=C3N=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)CCCN1 XEEQGYMUWCZPDN-DOMZBBRYSA-N 0.000 description 1
- NNJPGOLRFBJNIW-HNNXBMFYSA-N (-)-demecolcine Chemical compound C1=C(OC)C(=O)C=C2[C@@H](NC)CCC3=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C3C2=C1 NNJPGOLRFBJNIW-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- HZSBSRAVNBUZRA-RQDPQJJXSA-J (1r,2r)-cyclohexane-1,2-diamine;tetrachloroplatinum(2+) Chemical compound Cl[Pt+2](Cl)(Cl)Cl.N[C@@H]1CCCC[C@H]1N HZSBSRAVNBUZRA-RQDPQJJXSA-J 0.000 description 1
- XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N (2R,4S)-ketoconazole Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCN1C(C=C1)=CC=C1OC[C@@H]1O[C@@](CN2C=NC=C2)(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)OC1 XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N 0.000 description 1
- PAYBYKKERMGTSS-MNCSTQPFSA-N (2r,3r,3as,9ar)-7-fluoro-2-(hydroxymethyl)-6-imino-2,3,3a,9a-tetrahydrofuro[1,2][1,3]oxazolo[3,4-a]pyrimidin-3-ol Chemical compound N=C1C(F)=CN2[C@@H]3O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]3OC2=N1 PAYBYKKERMGTSS-MNCSTQPFSA-N 0.000 description 1
- WORSVFBVUCBRIP-VNQPRFMTSA-N (2r,3s)-n-[(2s)-3,3-dimethyl-1-oxo-1-(pyridin-2-ylamino)butan-2-yl]-n'-hydroxy-3-methoxy-2-(2-methylpropyl)butanediamide Chemical compound ONC(=O)[C@@H](OC)[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)(C)C)C(=O)NC1=CC=CC=N1 WORSVFBVUCBRIP-VNQPRFMTSA-N 0.000 description 1
- RDJGLLICXDHJDY-NSHDSACASA-N (2s)-2-(3-phenoxyphenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](C)C1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 RDJGLLICXDHJDY-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- BVAUMRCGVHUWOZ-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-(cyclohexylazaniumyl)propanoate Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC1CCCCC1 BVAUMRCGVHUWOZ-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- AGGWFDNPHKLBBV-YUMQZZPRSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-amino-3-methylbutanoyl]amino]-5-(carbamoylamino)pentanoic acid Chemical group CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCNC(N)=O AGGWFDNPHKLBBV-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- NPDBDJFLKKQMCM-SCSAIBSYSA-N (2s)-2-amino-3,3-dimethylbutanoic acid Chemical compound CC(C)(C)[C@H](N)C(O)=O NPDBDJFLKKQMCM-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- ALBODLTZUXKBGZ-JUUVMNCLSA-N (2s)-2-amino-3-phenylpropanoic acid;(2s)-2,6-diaminohexanoic acid Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O.OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 ALBODLTZUXKBGZ-JUUVMNCLSA-N 0.000 description 1
- LPBSHGLDBQBSPI-YFKPBYRVSA-N (2s)-2-amino-4,4-dimethylpentanoic acid Chemical compound CC(C)(C)C[C@H](N)C(O)=O LPBSHGLDBQBSPI-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- RPEPXOHTYVXVMA-CIUDSAMLSA-N (2s)-2-amino-5-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-4-(3h-diazirin-3-yl)-4-oxobutyl]amino]-5-(3h-diazirin-3-yl)-1,5-dioxopentan-2-yl]amino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound C([C@H](NC(=O)CC[C@H](N)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)C1N=N1)C(O)=O)CC(=O)C1N=N1 RPEPXOHTYVXVMA-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- GTXSRFUZSLTDFX-HRCADAONSA-N (2s)-n-[(2s)-3,3-dimethyl-1-(methylamino)-1-oxobutan-2-yl]-4-methyl-2-[[(2s)-2-sulfanyl-4-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)butanoyl]amino]pentanamide Chemical compound CNC(=O)[C@H](C(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](S)CCN1C(=O)N(C)C(C)(C)C1=O GTXSRFUZSLTDFX-HRCADAONSA-N 0.000 description 1
- XSAKVDNHFRWJKS-IIZANFQQSA-N (2s)-n-benzyl-1-[(2s)-1-[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-(dimethylamino)-3-methylbutanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]-methylamino]-3-methylbutanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]pyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound CC(C)[C@H](N(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)NCC=2C=CC=CC=2)CCC1 XSAKVDNHFRWJKS-IIZANFQQSA-N 0.000 description 1
- NAALWFYYHHJEFQ-ZASNTINBSA-N (2s,5r,6r)-6-[[(2r)-2-[[6-[4-[bis(2-hydroxyethyl)sulfamoyl]phenyl]-2-oxo-1h-pyridine-3-carbonyl]amino]-2-(4-hydroxyphenyl)acetyl]amino]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid Chemical compound N([C@@H](C(=O)N[C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)C(C(N1)=O)=CC=C1C1=CC=C(S(=O)(=O)N(CCO)CCO)C=C1 NAALWFYYHHJEFQ-ZASNTINBSA-N 0.000 description 1
- FELGMEQIXOGIFQ-CYBMUJFWSA-N (3r)-9-methyl-3-[(2-methylimidazol-1-yl)methyl]-2,3-dihydro-1h-carbazol-4-one Chemical compound CC1=NC=CN1C[C@@H]1C(=O)C(C=2C(=CC=CC=2)N2C)=C2CC1 FELGMEQIXOGIFQ-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- DIWRORZWFLOCLC-HNNXBMFYSA-N (3s)-7-chloro-5-(2-chlorophenyl)-3-hydroxy-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-2-one Chemical compound N([C@H](C(NC1=CC=C(Cl)C=C11)=O)O)=C1C1=CC=CC=C1Cl DIWRORZWFLOCLC-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- SWXOGPJRIDTIRL-DOUNNPEJSA-N (4r,7s,10s,13r,16s,19r)-10-(4-aminobutyl)-n-[(2s)-1-amino-3-(1h-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]-19-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-16-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-7-propan-2-yl-1,2-dithia-5,8,11,14,17-pent Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(N)=O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 SWXOGPJRIDTIRL-DOUNNPEJSA-N 0.000 description 1
- PUDHBTGHUJUUFI-SCTWWAJVSA-N (4r,7s,10s,13r,16s,19r)-10-(4-aminobutyl)-n-[(2s,3r)-1-amino-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]-19-[[(2r)-2-amino-3-naphthalen-2-ylpropanoyl]amino]-16-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-7-propan-2-yl-1,2-dithia-5,8,11,14,17-p Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(N)=O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 PUDHBTGHUJUUFI-SCTWWAJVSA-N 0.000 description 1
- MWWSFMDVAYGXBV-FGBSZODSSA-N (7s,9s)-7-[(2r,4s,5r,6s)-4-amino-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione;hydron;chloride Chemical compound Cl.O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 MWWSFMDVAYGXBV-FGBSZODSSA-N 0.000 description 1
- RCFNNLSZHVHCEK-YGCMNLPTSA-N (7s,9s)-7-[(2s,4r,6s)-4-amino-6-methyloxan-2-yl]oxy-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione;hydrochloride Chemical compound Cl.O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)C[C@H](C)O1 RCFNNLSZHVHCEK-YGCMNLPTSA-N 0.000 description 1
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N (R)-bicalutamide Chemical compound C([C@@](O)(C)C(=O)NC=1C=C(C(C#N)=CC=1)C(F)(F)F)S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- VYEWZWBILJHHCU-OMQUDAQFSA-N (e)-n-[(2s,3r,4r,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5s,6s)-3-acetamido-5-amino-4-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[2-[(2r,3s,4r,5r)-5-(2,4-dioxopyrimidin-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]-2-hydroxyethyl]-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]-5-methylhex-2-enamide Chemical compound N1([C@@H]2O[C@@H]([C@H]([C@H]2O)O)C(O)C[C@@H]2[C@H](O)[C@H](O)[C@H]([C@@H](O2)O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](N)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)NC(=O)/C=C/CC(C)C)C=CC(=O)NC1=O VYEWZWBILJHHCU-OMQUDAQFSA-N 0.000 description 1
- ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N (n-propan-2-yloxycarbonylanilino) acetate Chemical compound CC(C)OC(=O)N(OC(C)=O)C1=CC=CC=C1 ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 1
- OJRZEKJECRTBPJ-NGAMADIESA-N (z,5s)-5-acetamido-1-diazonio-6-hydroxy-6-oxohex-1-en-2-olate Chemical compound CC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC\C([O-])=C\[N+]#N OJRZEKJECRTBPJ-NGAMADIESA-N 0.000 description 1
- FONKWHRXTPJODV-DNQXCXABSA-N 1,3-bis[2-[(8s)-8-(chloromethyl)-4-hydroxy-1-methyl-7,8-dihydro-3h-pyrrolo[3,2-e]indole-6-carbonyl]-1h-indol-5-yl]urea Chemical compound C1([C@H](CCl)CN2C(=O)C=3NC4=CC=C(C=C4C=3)NC(=O)NC=3C=C4C=C(NC4=CC=3)C(=O)N3C4=CC(O)=C5NC=C(C5=C4[C@H](CCl)C3)C)=C2C=C(O)C2=C1C(C)=CN2 FONKWHRXTPJODV-DNQXCXABSA-N 0.000 description 1
- FFGSXKJJVBXWCY-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis[2-(2-hydroxyethylamino)ethylamino]anthracene-9,10-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO FFGSXKJJVBXWCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUPZKGBUJRBPGC-HLTSFMKQSA-N 1,5-bis[[(2r)-oxiran-2-yl]methyl]-3-[[(2s)-oxiran-2-yl]methyl]-1,3,5-triazinane-2,4,6-trione Chemical compound O=C1N(C[C@H]2OC2)C(=O)N(C[C@H]2OC2)C(=O)N1C[C@H]1CO1 OUPZKGBUJRBPGC-HLTSFMKQSA-N 0.000 description 1
- UBCHPRBFMUDMNC-UHFFFAOYSA-N 1-(1-adamantyl)ethanamine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(C(N)C)C3 UBCHPRBFMUDMNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOAFGUOASVSLPK-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethyl)-3-(2,2-dimethylpropyl)-1-nitrosourea Chemical compound CC(C)(C)CNC(=O)N(N=O)CCCl UOAFGUOASVSLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQJSFAJISYZPER-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)-3-(2,3-dihydro-1h-inden-5-ylsulfonyl)urea Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1NC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(CCC2)C2=C1 JQJSFAJISYZPER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNYUHPPZINRDSG-UHFFFAOYSA-N 1-(oxiran-2-ylmethyl)-4-[1-(oxiran-2-ylmethyl)piperidin-4-yl]piperidine Chemical compound C1CC(C2CCN(CC3OC3)CC2)CCN1CC1CO1 SNYUHPPZINRDSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEZWWPYKPKIXLL-UHFFFAOYSA-N 1-{2-(4-chlorobenzyloxy)-2-(2,4-dichlorophenyl)ethyl}imidazole Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1COC(C=1C(=CC(Cl)=CC=1)Cl)CN1C=NC=C1 LEZWWPYKPKIXLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 11-dehydrocorticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003287 1H-imidazol-4-ylmethyl group Chemical group [H]N1C([H])=NC(C([H])([H])[*])=C1[H] 0.000 description 1
- UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1H-isoindole-1,3(2H)-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClCC1=NC=CC=C1C#N FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCFPTDAAFAXKRD-UHFFFAOYSA-N 2-(hexadecylamino)acetic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNCC(O)=O OCFPTDAAFAXKRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHANCCMWYDZQOR-UHFFFAOYSA-N 2-(methyldisulfanyl)pyridine Chemical class CSSC1=CC=CC=N1 BHANCCMWYDZQOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoisobutyric acid Chemical compound CC(C)(N)C(O)=O FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 2-[(2r)-butan-2-yl]-4-[4-[4-[4-[[(2r,4s)-2-(2,4-dichlorophenyl)-2-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]piperazin-1-yl]phenyl]-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound O=C1N([C@H](C)CC)N=CN1C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2C=CC(OC[C@@H]3O[C@](CN4N=CN=C4)(OC3)C=3C(=CC(Cl)=CC=3)Cl)=CC=2)C=C1 VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 0.000 description 1
- QXLQZLBNPTZMRK-UHFFFAOYSA-N 2-[(dimethylamino)methyl]-1-(2,4-dimethylphenyl)prop-2-en-1-one Chemical compound CN(C)CC(=C)C(=O)C1=CC=C(C)C=C1C QXLQZLBNPTZMRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPRFMAZESAKTEJ-UHFFFAOYSA-N 2-[1-amino-4-[2,5-dioxo-4-(1-phenylethyl)pyrrolidin-3-yl]-1-oxobutan-2-yl]-5-carbamoylheptanedioic acid;azane Chemical compound [NH4+].[NH4+].C=1C=CC=CC=1C(C)C1C(CCC(C(CCC(CC([O-])=O)C(N)=O)C([O-])=O)C(N)=O)C(=O)NC1=O KPRFMAZESAKTEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001431 2-aminoisobutyric acid group Chemical class [#6]C([#6])(N*)C(*)=O 0.000 description 1
- FKJSFKCZZIXQIP-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(4-bromophenyl)ethanone Chemical compound BrCC(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 FKJSFKCZZIXQIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSWLRNLRVBAVFC-UHFFFAOYSA-N 2-methylsulfinyl-1-pyridin-2-ylethanone Chemical compound CS(=O)CC(=O)C1=CC=CC=N1 DSWLRNLRVBAVFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCDWFXQBSFUVSP-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxyethanol Chemical compound OCCOC1=CC=CC=C1 QCDWFXQBSFUVSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRLUHXSUZYFZCW-UHFFFAOYSA-N 3-(8,8-diethyl-2-aza-8-germaspiro[4.5]decan-2-yl)-n,n-dimethylpropan-1-amine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1C[Ge](CC)(CC)CCC11CN(CCCN(C)C)CC1 GRLUHXSUZYFZCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTJXPMSTODOYNP-BTKVJIOYSA-N 3-[(e)-1-[4-[2-(dimethylamino)ethoxy]phenyl]-2-phenylbut-1-enyl]phenol;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=C(O)C=CC=1)\C1=CC=C(OCCN(C)C)C=C1 GTJXPMSTODOYNP-BTKVJIOYSA-N 0.000 description 1
- NHFDRBXTEDBWCZ-ZROIWOOFSA-N 3-[2,4-dimethyl-5-[(z)-(2-oxo-1h-indol-3-ylidene)methyl]-1h-pyrrol-3-yl]propanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC=CC=C3NC\2=O)=C1C NHFDRBXTEDBWCZ-ZROIWOOFSA-N 0.000 description 1
- QNKJFXARIMSDBR-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[bis(2-chloroethyl)amino]ethyl]-1,3-diazaspiro[4.5]decane-2,4-dione Chemical compound O=C1N(CCN(CCCl)CCCl)C(=O)NC11CCCCC1 QNKJFXARIMSDBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUIABRMSWOKTOF-OYALTWQYSA-O 3-[[2-[2-[2-[[(2s,3r)-2-[[(2s,3s,4r)-4-[[(2s,3r)-2-[[6-amino-2-[(1s)-3-amino-1-[[(2s)-2,3-diamino-3-oxopropyl]amino]-3-oxopropyl]-5-methylpyrimidine-4-carbonyl]amino]-3-[(2r,3s,4s,5s,6s)-3-[(2r,3s,4s,5r,6r)-4-carbamoyloxy-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)ox Chemical compound OS(O)(=O)=O.N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C WUIABRMSWOKTOF-OYALTWQYSA-O 0.000 description 1
- ONZQYZKCUHFORE-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-1,1,1-trifluoropropan-2-one Chemical compound FC(F)(F)C(=O)CBr ONZQYZKCUHFORE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHSXWDVVFHXHHB-UHFFFAOYSA-N 3-nitro-2-[(3-nitropyridin-2-yl)disulfanyl]pyridine Chemical class [O-][N+](=O)C1=CC=CN=C1SSC1=NC=CC=C1[N+]([O-])=O QHSXWDVVFHXHHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLPFFLWZZBQMAO-UHFFFAOYSA-N 4-(5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)benzonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C1N2C=NC=C2CCC1 CLPFFLWZZBQMAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUHGSDZVAPFNLV-UHFFFAOYSA-N 4-[(5-acetamidofuran-2-carbonyl)amino]-n-[3-(dimethylamino)propyl]-1-propylpyrrole-2-carboxamide Chemical compound C1=C(C(=O)NCCCN(C)C)N(CCC)C=C1NC(=O)C1=CC=C(NC(C)=O)O1 QUHGSDZVAPFNLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXLPCZJACKUXGP-UHFFFAOYSA-N 5-(3,4-dichlorophenyl)-6-ethylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CCC1=NC(N)=NC(N)=C1C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 PXLPCZJACKUXGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 5-[bis(2-chloroethyl)amino]uracil Chemical compound ClCCN(CCCl)C1=CNC(=O)NC1=O IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N 5-aza-2'-deoxycytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 1
- NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 5-azacytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- GJOHLWZHWQUKAU-UHFFFAOYSA-N 5-azaniumylpentan-2-yl-(6-methoxyquinolin-8-yl)azanium;dihydrogen phosphate Chemical compound OP(O)(O)=O.OP(O)(O)=O.N1=CC=CC2=CC(OC)=CC(NC(C)CCCN)=C21 GJOHLWZHWQUKAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 6-Mercaptoguanine Natural products N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTSZCHORPMQCBZ-UHFFFAOYSA-N 6-[(3-chlorophenyl)-imidazol-1-ylmethyl]-1h-benzimidazole;hydron;chloride Chemical compound Cl.ClC1=CC=CC(C(C=2C=C3NC=NC3=CC=2)N2C=NC=C2)=C1 OTSZCHORPMQCBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 6-aminohexanoic acid Chemical compound NCCCCCC(O)=O SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYXSYVWAUAUWLD-SHUUEZRQSA-N 6-azauridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=N1 WYXSYVWAUAUWLD-SHUUEZRQSA-N 0.000 description 1
- FJHBVJOVLFPMQE-QFIPXVFZSA-N 7-Ethyl-10-Hydroxy-Camptothecin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CC)=C(CN3C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=C33)=O)C3=NC2=C1 FJHBVJOVLFPMQE-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- KABRXLINDSPGDF-UHFFFAOYSA-N 7-bromoisoquinoline Chemical compound C1=CN=CC2=CC(Br)=CC=C21 KABRXLINDSPGDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFWLFWPASULGAN-UHFFFAOYSA-N 7-methylxanthine Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C2=C1N=CN2C PFWLFWPASULGAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWEOQOXTVHGIFQ-UHFFFAOYSA-N 8-anilinonaphthalene-1-sulfonic acid Chemical class C=12C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=CC=CC=1NC1=CC=CC=C1 FWEOQOXTVHGIFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKRFOXLVOKTUTA-KQYNXXCUSA-N 9-(5-phosphoribofuranosyl)-6-mercaptopurine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(O)=O)O[C@H]1N1C(NC=NC2=S)=C2N=C1 ZKRFOXLVOKTUTA-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- 102100029457 Adenine phosphoribosyltransferase Human genes 0.000 description 1
- 108010024223 Adenine phosphoribosyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 101710186708 Agglutinin Proteins 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- OGSPWJRAVKPPFI-UHFFFAOYSA-N Alendronic Acid Chemical compound NCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O OGSPWJRAVKPPFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 108090000644 Angiozyme Proteins 0.000 description 1
- 102000000412 Annexin Human genes 0.000 description 1
- 108050008874 Annexin Proteins 0.000 description 1
- 108090000935 Antithrombin III Proteins 0.000 description 1
- 102100022977 Antithrombin-III Human genes 0.000 description 1
- 101001084702 Arabidopsis thaliana Histone H2B.10 Proteins 0.000 description 1
- 102000009133 Arylsulfatases Human genes 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001367049 Autographa Species 0.000 description 1
- 241001203868 Autographa californica Species 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- 102100024222 B-lymphocyte antigen CD19 Human genes 0.000 description 1
- 229930190007 Baccatin Chemical class 0.000 description 1
- 239000005471 Benfluralin Substances 0.000 description 1
- DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N Beta-D-1-Arabinofuranosylthymine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108030001720 Bontoxilysin Proteins 0.000 description 1
- CIUUIPMOFZIWIZ-UHFFFAOYSA-N Bropirimine Chemical compound NC1=NC(O)=C(Br)C(C=2C=CC=CC=2)=N1 CIUUIPMOFZIWIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFOHBWFCKVYLES-UHFFFAOYSA-N Butylparaben Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QFOHBWFCKVYLES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPYCMNDOJITFPN-UHFFFAOYSA-N C(CCCCCCCCCCCCCCC(C)C)(=O)CN(C)CCCN Chemical compound C(CCCCCCCCCCCCCCC(C)C)(=O)CN(C)CCCN MPYCMNDOJITFPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUAZAVYUVHXBGA-UHFFFAOYSA-N C(CCCCCCCCCCCCCCC(C)C)(=O)N(CC(=O)O)CCCN Chemical compound C(CCCCCCCCCCCCCCC(C)C)(=O)N(CC(=O)O)CCCN RUAZAVYUVHXBGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100039398 C-X-C motif chemokine 2 Human genes 0.000 description 1
- 125000001433 C-terminal amino-acid group Chemical group 0.000 description 1
- 229960005532 CC-1065 Drugs 0.000 description 1
- 108010029697 CD40 Ligand Proteins 0.000 description 1
- 102100032937 CD40 ligand Human genes 0.000 description 1
- 102100022002 CD59 glycoprotein Human genes 0.000 description 1
- AUJXLBOHYWTPFV-BLWRDSOESA-N CS[C@H]1SC[C@H]2N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](COC(=O)[C@@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@@H]1N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](COC(=O)[C@@H](C(C)C)N(C)C2=O)NC(=O)c1cnc2ccccc2n1)NC(=O)c1cnc2ccccc2n1 Chemical compound CS[C@H]1SC[C@H]2N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](COC(=O)[C@@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@@H]1N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](COC(=O)[C@@H](C(C)C)N(C)C2=O)NC(=O)c1cnc2ccccc2n1)NC(=O)c1cnc2ccccc2n1 AUJXLBOHYWTPFV-BLWRDSOESA-N 0.000 description 1
- FVLVBPDQNARYJU-XAHDHGMMSA-N C[C@H]1CCC(CC1)NC(=O)N(CCCl)N=O Chemical compound C[C@H]1CCC(CC1)NC(=O)N(CCCl)N=O FVLVBPDQNARYJU-XAHDHGMMSA-N 0.000 description 1
- 102100029968 Calreticulin Human genes 0.000 description 1
- 108090000549 Calreticulin Proteins 0.000 description 1
- 241000282836 Camelus dromedarius Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000011632 Caseins Human genes 0.000 description 1
- 108010076119 Caseins Proteins 0.000 description 1
- 102000004225 Cathepsin B Human genes 0.000 description 1
- 108090000712 Cathepsin B Proteins 0.000 description 1
- 102400001321 Cathepsin L Human genes 0.000 description 1
- 108090000624 Cathepsin L Proteins 0.000 description 1
- 102000005600 Cathepsins Human genes 0.000 description 1
- 108010084457 Cathepsins Proteins 0.000 description 1
- JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N Chloditan Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C(C(Cl)Cl)C1=CC=C(Cl)C=C1 JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010062540 Chorionic Gonadotropin Proteins 0.000 description 1
- 102000011022 Chorionic Gonadotropin Human genes 0.000 description 1
- 108010077544 Chromatin Proteins 0.000 description 1
- 102100031186 Chromogranin-A Human genes 0.000 description 1
- PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N Cladribine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 1
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 1
- 208000003322 Coinfection Diseases 0.000 description 1
- 108010001463 Collagen Type XVIII Proteins 0.000 description 1
- 102000047200 Collagen Type XVIII Human genes 0.000 description 1
- HVXBOLULGPECHP-WAYWQWQTSA-N Combretastatin A4 Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1\C=C/C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 HVXBOLULGPECHP-WAYWQWQTSA-N 0.000 description 1
- 108060003955 Contactin Proteins 0.000 description 1
- 102000018361 Contactin Human genes 0.000 description 1
- MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N Cortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N Cortisone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)(O)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- 229930188224 Cryptophycin Natural products 0.000 description 1
- 241000195493 Cryptophyta Species 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 102000000311 Cytosine Deaminase Human genes 0.000 description 1
- 108010080611 Cytosine Deaminase Proteins 0.000 description 1
- 101710112752 Cytotoxin Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-CUHNMECISA-N D-Cellobiose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-CUHNMECISA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N D-OH-Asp Natural products OC(=O)C(N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N D-glucopyranuronic acid Chemical compound OC1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N 0.000 description 1
- QWIZNVHXZXRPDR-UHFFFAOYSA-N D-melezitose Natural products O1C(CO)C(O)C(O)C(O)C1OC1C(O)C(CO)OC1(CO)OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O QWIZNVHXZXRPDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150074155 DHFR gene Proteins 0.000 description 1
- 229940123780 DNA topoisomerase I inhibitor Drugs 0.000 description 1
- NNJPGOLRFBJNIW-UHFFFAOYSA-N Demecolcine Natural products C1=C(OC)C(=O)C=C2C(NC)CCC3=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C3C2=C1 NNJPGOLRFBJNIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000007260 Deoxyribonuclease I Human genes 0.000 description 1
- 108010008532 Deoxyribonuclease I Proteins 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N Didanosine Chemical compound O1[C@H](CO)CC[C@@H]1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 1
- IIUZTXTZRGLYTI-UHFFFAOYSA-N Dihydrogriseofulvin Natural products COC1CC(=O)CC(C)C11C(=O)C(C(OC)=CC(OC)=C2Cl)=C2O1 IIUZTXTZRGLYTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000204 Dipeptidase 1 Proteins 0.000 description 1
- AADVCYNFEREWOS-OBRABYBLSA-N Discodermolide Chemical compound C=C\C=C/[C@H](C)[C@H](OC(N)=O)[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)C\C(C)=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)\C=C/[C@@H](O)C[C@@H]1OC(=O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@H]1C AADVCYNFEREWOS-OBRABYBLSA-N 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010013457 Dissociation Diseases 0.000 description 1
- OFDNQWIFNXBECV-UHFFFAOYSA-N Dolastatin 10 Natural products CC(C)C(N(C)C)C(=O)NC(C(C)C)C(=O)N(C)C(C(C)CC)C(OC)CC(=O)N1CCCC1C(OC)C(C)C(=O)NC(C=1SC=CN=1)CC1=CC=CC=C1 OFDNQWIFNXBECV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQKSHSFQQRCAFW-UHFFFAOYSA-N Dolastatin 15 Natural products COC1=CC(=O)N(C(=O)C(OC(=O)C2N(CCC2)C(=O)C2N(CCC2)C(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)C(NC(=O)C(C(C)C)N(C)C)C(C)C)C(C)C)C1CC1=CC=CC=C1 LQKSHSFQQRCAFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWWSFMDVAYGXBV-RUELKSSGSA-N Doxorubicin hydrochloride Chemical compound Cl.O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MWWSFMDVAYGXBV-RUELKSSGSA-N 0.000 description 1
- ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N Droloxifene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=C(O)C=CC=1)\C1=CC=C(OCCN(C)C)C=C1 ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N 0.000 description 1
- CYQFCXCEBYINGO-DLBZAZTESA-N Dronabinol Natural products C1=C(C)CC[C@H]2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3[C@H]21 CYQFCXCEBYINGO-DLBZAZTESA-N 0.000 description 1
- 108010009858 Echinomycin Proteins 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- NBEALWAVEGMZQY-UHFFFAOYSA-N Enpromate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C#C)(C=1C=CC=CC=1)OC(=O)NC1CCCCC1 NBEALWAVEGMZQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQYJSBFKSSDGFO-UHFFFAOYSA-N Epihygromycin Natural products OC1C(O)C(C(=O)C)OC1OC(C(=C1)O)=CC=C1C=C(C)C(=O)NC1C(O)C(O)C2OCOC2C1O YQYJSBFKSSDGFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXRSDHAAWVKZLJ-OXZHEXMSSA-N Epothilone B Natural products O=C1[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)CCC[C@@]2(C)O[C@H]2C[C@@H](/C(=C\c2nc(C)sc2)/C)OC(=O)C[C@H](O)C1(C)C QXRSDHAAWVKZLJ-OXZHEXMSSA-N 0.000 description 1
- 241000283074 Equus asinus Species 0.000 description 1
- 241001411320 Eriogonum inflatum Species 0.000 description 1
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 description 1
- 102100031939 Erythropoietin Human genes 0.000 description 1
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 description 1
- 229930189413 Esperamicin Natural products 0.000 description 1
- DBVJJBKOTRCVKF-UHFFFAOYSA-N Etidronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(O)(C)P(O)(O)=O DBVJJBKOTRCVKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010074860 Factor Xa Proteins 0.000 description 1
- 229940124226 Farnesyltransferase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 1
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 1
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000724791 Filamentous phage Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYHNNYVSQQEPJS-UHFFFAOYSA-N Gallium Chemical compound [Ga] GYHNNYVSQQEPJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 108700028146 Genetic Enhancer Elements Proteins 0.000 description 1
- 229920001503 Glucan Polymers 0.000 description 1
- 108010026389 Gramicidin Proteins 0.000 description 1
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 1
- UXWOXTQWVMFRSE-UHFFFAOYSA-N Griseoviridin Natural products O=C1OC(C)CC=C(C(NCC=CC=CC(O)CC(O)C2)=O)SCC1NC(=O)C1=COC2=N1 UXWOXTQWVMFRSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010022901 Heparin Lyase Proteins 0.000 description 1
- 208000009889 Herpes Simplex Diseases 0.000 description 1
- 102100026122 High affinity immunoglobulin gamma Fc receptor I Human genes 0.000 description 1
- 101000980825 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD19 Proteins 0.000 description 1
- 101000889128 Homo sapiens C-X-C motif chemokine 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000897400 Homo sapiens CD59 glycoprotein Proteins 0.000 description 1
- 101000913074 Homo sapiens High affinity immunoglobulin gamma Fc receptor I Proteins 0.000 description 1
- 101000917826 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor II-a Proteins 0.000 description 1
- 101000917824 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor II-b Proteins 0.000 description 1
- 101000669513 Homo sapiens Metalloproteinase inhibitor 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000582950 Homo sapiens Platelet factor 4 Proteins 0.000 description 1
- 101000659879 Homo sapiens Thrombospondin-1 Proteins 0.000 description 1
- 101000611183 Homo sapiens Tumor necrosis factor Proteins 0.000 description 1
- 101710146024 Horcolin Proteins 0.000 description 1
- 241000701024 Human betaherpesvirus 5 Species 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N Hydroxyurea Chemical compound NC(=O)NO VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N Hypoxanthine nucleoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100034980 ICOS ligand Human genes 0.000 description 1
- MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N Ibandronate Chemical compound CCCCCN(C)CCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 1
- 235000003325 Ilex Nutrition 0.000 description 1
- 241000209035 Ilex Species 0.000 description 1
- 102100034343 Integrase Human genes 0.000 description 1
- 102100040018 Interferon alpha-2 Human genes 0.000 description 1
- 108010079944 Interferon-alpha2b Proteins 0.000 description 1
- 102000003996 Interferon-beta Human genes 0.000 description 1
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 1
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102000003777 Interleukin-1 beta Human genes 0.000 description 1
- 108090000193 Interleukin-1 beta Proteins 0.000 description 1
- 102000003814 Interleukin-10 Human genes 0.000 description 1
- 108090000174 Interleukin-10 Proteins 0.000 description 1
- 102000004551 Interleukin-10 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010017550 Interleukin-10 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 108090000177 Interleukin-11 Proteins 0.000 description 1
- 102000003815 Interleukin-11 Human genes 0.000 description 1
- 102000013264 Interleukin-23 Human genes 0.000 description 1
- 108010065637 Interleukin-23 Proteins 0.000 description 1
- 102000010787 Interleukin-4 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010038486 Interleukin-4 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102100039897 Interleukin-5 Human genes 0.000 description 1
- 108010002616 Interleukin-5 Proteins 0.000 description 1
- 102000010781 Interleukin-6 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010038501 Interleukin-6 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 108010002586 Interleukin-7 Proteins 0.000 description 1
- 102100021592 Interleukin-7 Human genes 0.000 description 1
- 102000004890 Interleukin-8 Human genes 0.000 description 1
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 description 1
- 108010002335 Interleukin-9 Proteins 0.000 description 1
- 102000000585 Interleukin-9 Human genes 0.000 description 1
- LKDRXBCSQODPBY-AMVSKUEXSA-N L-(-)-Sorbose Chemical compound OCC1(O)OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O LKDRXBCSQODPBY-AMVSKUEXSA-N 0.000 description 1
- SNDPXSYFESPGGJ-BYPYZUCNSA-N L-2-aminopentanoic acid Chemical compound CCC[C@H](N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N L-Aspartic acid Natural products OC(=O)[C@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- FADYJNXDPBKVCA-UHFFFAOYSA-N L-Phenylalanyl-L-lysin Natural products NCCCCC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 FADYJNXDPBKVCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N L-alpha-phenylglycine zwitterion Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 description 1
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- LCGISIDBXHGCDW-VKHMYHEASA-N L-glutamine amide Chemical group NC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O LCGISIDBXHGCDW-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N L-norVal-OH Natural products CCCC(N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N L-norleucine Chemical compound CCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 101710189395 Lectin Proteins 0.000 description 1
- 241000270322 Lepidosauria Species 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 1
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004083 Lymphotoxin-alpha Human genes 0.000 description 1
- 108090000542 Lymphotoxin-alpha Proteins 0.000 description 1
- 101001133631 Lysinibacillus sphaericus Penicillin acylase Proteins 0.000 description 1
- 241000282560 Macaca mulatta Species 0.000 description 1
- 239000004425 Makrolon Substances 0.000 description 1
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 description 1
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 1
- 101710179758 Mannose-specific lectin Proteins 0.000 description 1
- 101710150763 Mannose-specific lectin 1 Proteins 0.000 description 1
- 101710150745 Mannose-specific lectin 2 Proteins 0.000 description 1
- JCYZMTMYPZHVBF-UHFFFAOYSA-N Melarsoprol Chemical compound NC1=NC(N)=NC(NC=2C=CC(=CC=2)[As]2SC(CO)CS2)=N1 JCYZMTMYPZHVBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDKABVSQKJNZBH-DWNQPYOZSA-N Melengestrol acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC(=C)[C@](OC(=O)C)(C(C)=O)[C@@]1(C)CC2 UDKABVSQKJNZBH-DWNQPYOZSA-N 0.000 description 1
- 102100039364 Metalloproteinase inhibitor 1 Human genes 0.000 description 1
- FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M Methylprednisolone sodium succinate Chemical compound [Na+].C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)COC(=O)CCC([O-])=O)CC[C@H]21 FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M 0.000 description 1
- BYBLEWFAAKGYCD-UHFFFAOYSA-N Miconazole Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1COC(C=1C(=CC(Cl)=CC=1)Cl)CN1C=NC=C1 BYBLEWFAAKGYCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRHKSTOGXBBQCB-UHFFFAOYSA-N Mitomycin E Natural products O=C1C(N)=C(C)C(=O)C2=C1C(COC(N)=O)C1(OC)C3N(C)C3CN12 HRHKSTOGXBBQCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOKXTWBITQBERF-AKLPVKDBSA-N Molybdenum Mo-99 Chemical compound [99Mo] ZOKXTWBITQBERF-AKLPVKDBSA-N 0.000 description 1
- 235000009812 Momordica cochinchinensis Nutrition 0.000 description 1
- 235000018365 Momordica dioica Nutrition 0.000 description 1
- QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N N,N-bis{2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl}glycine Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(=O)O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYEIJZFKOAXBBV-ATZCPNFKSA-N N-[(5S)-5-amino-5-carboxypentanoyl]-L-cysteinyl-D-valine Chemical compound CC(C)[C@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)CCC[C@H](N)C(O)=O BYEIJZFKOAXBBV-ATZCPNFKSA-N 0.000 description 1
- OVRNDRQMDRJTHS-RTRLPJTCSA-N N-acetyl-D-glucosamine Chemical group CC(=O)N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-RTRLPJTCSA-N 0.000 description 1
- VIHYIVKEECZGOU-UHFFFAOYSA-N N-acetylimidazole Chemical class CC(=O)N1C=CN=C1 VIHYIVKEECZGOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGEGHDBEHXKFPX-UHFFFAOYSA-N N-methyl urea Chemical group CNC(N)=O XGEGHDBEHXKFPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000729 N-terminal amino-acid group Chemical group 0.000 description 1
- LYPFDBRUNKHDGX-SOGSVHMOSA-N N1C2=CC=C1\C(=C1\C=CC(=N1)\C(=C1\C=C/C(/N1)=C(/C1=N/C(/CC1)=C2/C1=CC(O)=CC=C1)C1=CC(O)=CC=C1)\C1=CC(O)=CC=C1)C1=CC(O)=CC=C1 Chemical compound N1C2=CC=C1\C(=C1\C=CC(=N1)\C(=C1\C=C/C(/N1)=C(/C1=N/C(/CC1)=C2/C1=CC(O)=CC=C1)C1=CC(O)=CC=C1)\C1=CC(O)=CC=C1)C1=CC(O)=CC=C1 LYPFDBRUNKHDGX-SOGSVHMOSA-N 0.000 description 1
- NRGONRDRXCPMIC-GDKBPFBDSA-N N1C=2C(=O)NC(N)=NC=2NCC1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CC(C=O)C(O)=O)C(O)=O)C=C1 Chemical compound N1C=2C(=O)NC(N)=NC=2NCC1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CC(C=O)C(O)=O)C(O)=O)C=C1 NRGONRDRXCPMIC-GDKBPFBDSA-N 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 1
- DDUHZTYCFQRHIY-UHFFFAOYSA-N Negwer: 6874 Natural products COC1=CC(=O)CC(C)C11C(=O)C(C(OC)=CC(OC)=C2Cl)=C2O1 DDUHZTYCFQRHIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930193140 Neomycin Natural products 0.000 description 1
- 108010042309 Netropsin Proteins 0.000 description 1
- 102000005348 Neuraminidase Human genes 0.000 description 1
- 108010006232 Neuraminidase Proteins 0.000 description 1
- ARFHIAQFJWUCFH-IZZDOVSWSA-N Nifurtimox Chemical compound CC1CS(=O)(=O)CCN1\N=C\C1=CC=C([N+]([O-])=O)O1 ARFHIAQFJWUCFH-IZZDOVSWSA-N 0.000 description 1
- KGTDRFCXGRULNK-UHFFFAOYSA-N Nogalamycin Natural products COC1C(OC)(C)C(OC)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=C(O)C=C4C5(C)OC(C(C(C5O)N(C)C)O)OC4=C3C3=O)=C3C=C2C(C(=O)OC)C(C)(O)C1 KGTDRFCXGRULNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 1
- MSHZHSPISPJWHW-UHFFFAOYSA-N O-(chloroacetylcarbamoyl)fumagillol Chemical compound O1C(CC=C(C)C)C1(C)C1C(OC)C(OC(=O)NC(=O)CCl)CCC21CO2 MSHZHSPISPJWHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020005187 Oligonucleotide Probes Proteins 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- HZUKSQHMCTUZJL-UHFFFAOYSA-N P(=O)(O)(O)OCC=1C(=C(C(=NC1)C)O)C=O.P(=O)(O)(O)OC=1C(=NC=C(C1C=O)CO)C Chemical compound P(=O)(O)(O)OCC=1C(=C(C(=NC1)C)O)C=O.P(=O)(O)(O)OC=1C(=NC=C(C1C=O)CO)C HZUKSQHMCTUZJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 241001504519 Papio ursinus Species 0.000 description 1
- UOZODPSAJZTQNH-UHFFFAOYSA-N Paromomycin II Natural products NC1C(O)C(O)C(CN)OC1OC1C(O)C(OC2C(C(N)CC(N)C2O)OC2C(C(O)C(O)C(CO)O2)N)OC1CO UOZODPSAJZTQNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010073038 Penicillin Amidase Proteins 0.000 description 1
- 101710123388 Penicillin G acylase Proteins 0.000 description 1
- 108010057150 Peplomycin Proteins 0.000 description 1
- 206010057249 Phagocytosis Diseases 0.000 description 1
- 101100413173 Phytolacca americana PAP2 gene Proteins 0.000 description 1
- 108090000778 Platelet factor 4 Proteins 0.000 description 1
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 101710182846 Polyhedrin Proteins 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- HFVNWDWLWUCIHC-GUPDPFMOSA-N Prednimustine Chemical compound O=C([C@@]1(O)CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)[C@@H](O)C[C@@]21C)COC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 HFVNWDWLWUCIHC-GUPDPFMOSA-N 0.000 description 1
- 102000003946 Prolactin Human genes 0.000 description 1
- 108010057464 Prolactin Proteins 0.000 description 1
- 102100038277 Prostaglandin G/H synthase 1 Human genes 0.000 description 1
- 108050003243 Prostaglandin G/H synthase 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100038280 Prostaglandin G/H synthase 2 Human genes 0.000 description 1
- 108050003267 Prostaglandin G/H synthase 2 Proteins 0.000 description 1
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 1
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 1
- XESARGFCSKSFID-UHFFFAOYSA-N Pyrazofurin Natural products OC1=C(C(=O)N)NN=C1C1C(O)C(O)C(CO)O1 XESARGFCSKSFID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150075516 RAG2 gene Proteins 0.000 description 1
- 108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- 108091030071 RNAI Proteins 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N Ribavirin Chemical compound N1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N 0.000 description 1
- 102100037968 Ribonuclease inhibitor Human genes 0.000 description 1
- IIDJRNMFWXDHID-UHFFFAOYSA-N Risedronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)CC1=CC=CN=C1 IIDJRNMFWXDHID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 229920002684 Sepharose Polymers 0.000 description 1
- 241000700584 Simplexvirus Species 0.000 description 1
- 108010003723 Single-Domain Antibodies Proteins 0.000 description 1
- 102220497176 Small vasohibin-binding protein_T47D_mutation Human genes 0.000 description 1
- 101710188689 Small, acid-soluble spore protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101710188693 Small, acid-soluble spore protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 101710166422 Small, acid-soluble spore protein A Proteins 0.000 description 1
- 101710166404 Small, acid-soluble spore protein C Proteins 0.000 description 1
- 101710174019 Small, acid-soluble spore protein C1 Proteins 0.000 description 1
- 101710174017 Small, acid-soluble spore protein C2 Proteins 0.000 description 1
- 101710174574 Small, acid-soluble spore protein gamma-type Proteins 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004288 Sodium dehydroacetate Substances 0.000 description 1
- UIRKNQLZZXALBI-MSVGPLKSSA-N Squalamine Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2O)[C@@H](NCCCNCCCCN)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@H](C)CC[C@H](C(C)C)OS(O)(=O)=O)[C@@]2(C)CC1 UIRKNQLZZXALBI-MSVGPLKSSA-N 0.000 description 1
- UIRKNQLZZXALBI-UHFFFAOYSA-N Squalamine Natural products OC1CC2CC(NCCCNCCCCN)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)CCC(C(C)C)OS(O)(=O)=O)C1(C)CC2 UIRKNQLZZXALBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- XNKLLVCARDGLGL-JGVFFNPUSA-N Stavudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@H]1C=C[C@@H](CO)O1 XNKLLVCARDGLGL-JGVFFNPUSA-N 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N Streptozotocin Natural products O=NN(C)C(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000544632 Suberites Species 0.000 description 1
- 108010056079 Subtilisins Proteins 0.000 description 1
- 102000005158 Subtilisins Human genes 0.000 description 1
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 description 1
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 1
- 206010042953 Systemic sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 102100027208 T-cell antigen CD7 Human genes 0.000 description 1
- 102100025244 T-cell surface glycoprotein CD5 Human genes 0.000 description 1
- CYQFCXCEBYINGO-UHFFFAOYSA-N THC Natural products C1=C(C)CCC2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3C21 CYQFCXCEBYINGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090001109 Thermolysin Proteins 0.000 description 1
- 102100036407 Thioredoxin Human genes 0.000 description 1
- 108010046722 Thrombospondin 1 Proteins 0.000 description 1
- 102000006601 Thymidine Kinase Human genes 0.000 description 1
- 108020004440 Thymidine kinase Proteins 0.000 description 1
- DKJJVAGXPKPDRL-UHFFFAOYSA-N Tiludronic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(P(O)(O)=O)SC1=CC=C(Cl)C=C1 DKJJVAGXPKPDRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000365 Topoisomerase I Inhibitor Substances 0.000 description 1
- 102000004357 Transferases Human genes 0.000 description 1
- 108090000992 Transferases Proteins 0.000 description 1
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 description 1
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 description 1
- 108010050144 Triptorelin Pamoate Proteins 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 1
- YJQCOFNZVFGCAF-UHFFFAOYSA-N Tunicamycin II Natural products O1C(CC(O)C2C(C(O)C(O2)N2C(NC(=O)C=C2)=O)O)C(O)C(O)C(NC(=O)C=CCCCCCCCCC(C)C)C1OC1OC(CO)C(O)C(O)C1NC(C)=O YJQCOFNZVFGCAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBOGMAARMMDZGR-UHFFFAOYSA-N UNPD149280 Natural products N1C(=O)C23OC(=O)C=CC(O)CCCC(C)CC=CC3C(O)C(=C)C(C)C2C1CC1=CC=CC=C1 GBOGMAARMMDZGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N Zalcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)CC1 WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N 0.000 description 1
- VUPBDWQPEOWRQP-RTUCOMKBSA-N [(2R,3S,4S,5R,6R)-2-[(2R,3S,4S,5S,6S)-2-[(1S,2S)-3-[[(2R,3S)-5-[[(2S,3R)-1-[[2-[4-[4-[[4-amino-6-[3-(4-aminobutylamino)propylamino]-6-oxohexyl]carbamoyl]-1,3-thiazol-2-yl]-1,3-thiazol-2-yl]-1-[(2S,3R,4R,5S,6S)-5-amino-3,4-dihydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-2-hydroxyethyl]amino]-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-3-hydroxy-5-oxopentan-2-yl]amino]-2-[[6-amino-2-[(1S)-3-amino-1-[[(2S)-2,3-diamino-3-oxopropyl]amino]-3-oxopropyl]-5-methylpyrimidine-4-carbonyl]amino]-1-(1H-imidazol-5-yl)-3-oxopropoxy]-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]oxy-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl] carbamate Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](NC(=O)C[C@H](O)[C@@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)c1nc(nc(N)c1C)[C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)[C@H](O[C@@H]1O[C@@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](OC(N)=O)[C@@H]1O)c1cnc[nH]1)C(=O)NC(O[C@@H]1O[C@@H](C)[C@@H](N)[C@@H](O)[C@H]1O)C(O)c1nc(cs1)-c1nc(cs1)C(=O)NCCCC(N)CC(=O)NCCCNCCCCN VUPBDWQPEOWRQP-RTUCOMKBSA-N 0.000 description 1
- SPKNARKFCOPTSY-HYPCCMLGSA-N [(2s,3r)-2-(3-methyloxiran-2-yl)-6-oxo-2,3-dihydropyran-3-yl] acetate Chemical compound CC1OC1[C@@H]1[C@H](OC(C)=O)C=CC(=O)O1 SPKNARKFCOPTSY-HYPCCMLGSA-N 0.000 description 1
- IVCRCPJOLWECJU-XQVQQVTHSA-N [(7r,8r,9s,10r,13s,14s,17s)-7,13-dimethyl-3-oxo-2,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl] acetate Chemical compound C1C[C@]2(C)[C@@H](OC(C)=O)CC[C@H]2[C@@H]2[C@H](C)CC3=CC(=O)CC[C@@H]3[C@H]21 IVCRCPJOLWECJU-XQVQQVTHSA-N 0.000 description 1
- KMLCRELJHYKIIL-UHFFFAOYSA-N [1-(azanidylmethyl)cyclohexyl]methylazanide;platinum(2+);sulfuric acid Chemical compound [Pt+2].OS(O)(=O)=O.[NH-]CC1(C[NH-])CCCCC1 KMLCRELJHYKIIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODEDPKNSRBCSDO-UHFFFAOYSA-N [2-(hexadecylsulfanylmethyl)-3-methoxypropyl] 2-(trimethylazaniumyl)ethyl phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCSCC(COC)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C ODEDPKNSRBCSDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RACDDTQBAFEERP-PLTZVPCUSA-N [2-[(6s,8s,9s,10r,13s,14s,17r)-6-chloro-17-hydroxy-10,13-dimethyl-3,11-dioxo-6,7,8,9,12,14,15,16-octahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-oxoethyl] acetate Chemical compound C1([C@@H](Cl)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@@](C(=O)COC(=O)C)(O)[C@@]2(C)CC1=O RACDDTQBAFEERP-PLTZVPCUSA-N 0.000 description 1
- NAFFDQVVNWTDJD-UHFFFAOYSA-L [4-(azanidylmethyl)oxan-4-yl]methylazanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylate;platinum(4+) Chemical compound [Pt+4].[NH-]CC1(C[NH-])CCOCC1.[O-]C(=O)C1(C([O-])=O)CCC1 NAFFDQVVNWTDJD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- YIPJIDXPHBYPQD-UHFFFAOYSA-N [Hg].C1=CC=CC=C1.N(=O)O Chemical compound [Hg].C1=CC=CC=C1.N(=O)O YIPJIDXPHBYPQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JURAJLFHWXNPHG-UHFFFAOYSA-N [acetyl(methylcarbamoyl)amino] n-methylcarbamate Chemical compound CNC(=O)ON(C(C)=O)C(=O)NC JURAJLFHWXNPHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- LPQOADBMXVRBNX-UHFFFAOYSA-N ac1ldcw0 Chemical compound Cl.C1CN(C)CCN1C1=C(F)C=C2C(=O)C(C(O)=O)=CN3CCSC1=C32 LPQOADBMXVRBNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N acetylacetone Chemical group CC(=O)CC(C)=O YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- QAWIHIJWNYOLBE-OKKQSCSOSA-N acivicin Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)[C@@H]1CC(Cl)=NO1 QAWIHIJWNYOLBE-OKKQSCSOSA-N 0.000 description 1
- 229950008427 acivicin Drugs 0.000 description 1
- USZYSDMBJDPRIF-SVEJIMAYSA-N aclacinomycin A Chemical compound O([C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1[C@H](C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1C[C@]([C@@H](C2=CC=3C(=O)C4=CC=CC(O)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)C(=O)OC)(O)CC)N(C)C)[C@H]1CCC(=O)[C@H](C)O1 USZYSDMBJDPRIF-SVEJIMAYSA-N 0.000 description 1
- 229960004176 aclarubicin Drugs 0.000 description 1
- 229950000616 acronine Drugs 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 229950004955 adozelesin Drugs 0.000 description 1
- BYRVKDUQDLJUBX-JJCDCTGGSA-N adozelesin Chemical compound C1=CC=C2OC(C(=O)NC=3C=C4C=C(NC4=CC=3)C(=O)N3C[C@H]4C[C@]44C5=C(C(C=C43)=O)NC=C5C)=CC2=C1 BYRVKDUQDLJUBX-JJCDCTGGSA-N 0.000 description 1
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 1
- 239000000910 agglutinin Substances 0.000 description 1
- 125000003295 alanine group Chemical group N[C@@H](C)C(=O)* 0.000 description 1
- 238000012867 alanine scanning Methods 0.000 description 1
- GZCGUPFRVQAUEE-KVTDHHQDSA-N aldehydo-D-mannose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C=O GZCGUPFRVQAUEE-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 108700025316 aldesleukin Proteins 0.000 description 1
- 229960005310 aldesleukin Drugs 0.000 description 1
- 229960000548 alemtuzumab Drugs 0.000 description 1
- 229940062527 alendronate Drugs 0.000 description 1
- 229940060516 alferon n Drugs 0.000 description 1
- 101150099105 alien gene Proteins 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001370 alpha-amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 description 1
- 229960004538 alprazolam Drugs 0.000 description 1
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N amantadine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(N)C3 DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003805 amantadine Drugs 0.000 description 1
- 229950004821 ambomycin Drugs 0.000 description 1
- 229950011363 ametantrone Drugs 0.000 description 1
- 229960003437 aminoglutethimide Drugs 0.000 description 1
- ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N aminoglutethimide Chemical compound C=1C=C(N)C=CC=1C1(CC)CCC(=O)NC1=O ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126575 aminoglycoside Drugs 0.000 description 1
- 238000012870 ammonium sulfate precipitation Methods 0.000 description 1
- 229960001220 amsacrine Drugs 0.000 description 1
- XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N amsacrine Chemical compound COC1=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=C1NC1=C(C=CC=C2)C2=NC2=CC=CC=C12 XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002932 anastrozole Drugs 0.000 description 1
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N anastrozole Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 239000002870 angiogenesis inducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000003957 anion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000001967 antemetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003527 anti-angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000001772 anti-angiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000003302 anti-idiotype Effects 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011091 antibody purification Methods 0.000 description 1
- 210000000628 antibody-producing cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003005 anticarcinogenic agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000003096 antiparasitic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125687 antiparasitic agent Drugs 0.000 description 1
- 229960005348 antithrombin iii Drugs 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 229960003589 arginine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 125000000254 aspartoyl group Chemical group 0.000 description 1
- MOTJMGVDPWRKOC-QPVYNBJUSA-N atrasentan Chemical compound C1([C@H]2[C@@H]([C@H](CN2CC(=O)N(CCCC)CCCC)C=2C=C3OCOC3=CC=2)C(O)=O)=CC=C(OC)C=C1 MOTJMGVDPWRKOC-QPVYNBJUSA-N 0.000 description 1
- 108010044540 auristatin Proteins 0.000 description 1
- 229960002756 azacitidine Drugs 0.000 description 1
- HRXVDDOKERXBEY-UHFFFAOYSA-N azatepa Chemical compound C1CN1P(=O)(N1CC1)N(CC)C1=NN=CS1 HRXVDDOKERXBEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950004295 azotomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000003899 bactericide agent Substances 0.000 description 1
- XFILPEOLDIKJHX-QYZOEREBSA-N batimastat Chemical compound C([C@@H](C(=O)NC)NC(=O)[C@H](CC(C)C)[C@H](CSC=1SC=CC=1)C(=O)NO)C1=CC=CC=C1 XFILPEOLDIKJHX-QYZOEREBSA-N 0.000 description 1
- 229950001858 batimastat Drugs 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 229960001950 benzethonium chloride Drugs 0.000 description 1
- UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M benzethonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C1OCCOCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229950005567 benzodepa Drugs 0.000 description 1
- MMIMIFULGMZVPO-UHFFFAOYSA-N benzyl 3-bromo-2,6-dinitro-5-phenylmethoxybenzoate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=C(C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)C([N+](=O)[O-])=C(Br)C=C1OCC1=CC=CC=C1 MMIMIFULGMZVPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFIUCBTYGKMLCM-UHFFFAOYSA-N benzyl n-[bis(aziridin-1-yl)phosphoryl]carbamate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)NP(=O)(N1CC1)N1CC1 VFIUCBTYGKMLCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124748 beta 2 agonist Drugs 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940000635 beta-alanine Drugs 0.000 description 1
- 102000006635 beta-lactamase Human genes 0.000 description 1
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 description 1
- 229960000997 bicalutamide Drugs 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- 238000010256 biochemical assay Methods 0.000 description 1
- 238000002306 biochemical method Methods 0.000 description 1
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 238000005460 biophysical method Methods 0.000 description 1
- 229950008548 bisantrene Drugs 0.000 description 1
- 229950006844 bizelesin Drugs 0.000 description 1
- PZOHOALJQOFNTB-UHFFFAOYSA-M brequinar sodium Chemical compound [Na+].N1=C2C=CC(F)=CC2=C(C([O-])=O)C(C)=C1C(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1F PZOHOALJQOFNTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229950009494 bropirimine Drugs 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 1
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 1
- IVFYLRMMHVYGJH-PVPPCFLZSA-N calusterone Chemical compound C1C[C@]2(C)[C@](O)(C)CC[C@H]2[C@@H]2[C@@H](C)CC3=CC(=O)CC[C@]3(C)[C@H]21 IVFYLRMMHVYGJH-PVPPCFLZSA-N 0.000 description 1
- 229950009823 calusterone Drugs 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 229950009338 caracemide Drugs 0.000 description 1
- 229950005155 carbetimer Drugs 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 229930188550 carminomycin Natural products 0.000 description 1
- XREUEWVEMYWFFA-UHFFFAOYSA-N carminomycin I Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=C(O)C=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XREUEWVEMYWFFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 1
- BBZDXMBRAFTCAA-AREMUKBSSA-N carzelesin Chemical compound C1=2NC=C(C)C=2C([C@H](CCl)CN2C(=O)C=3NC4=CC=C(C=C4C=3)NC(=O)C3=CC4=CC=C(C=C4O3)N(CC)CC)=C2C=C1OC(=O)NC1=CC=CC=C1 BBZDXMBRAFTCAA-AREMUKBSSA-N 0.000 description 1
- 229950007509 carzelesin Drugs 0.000 description 1
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 1
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 1
- 238000012219 cassette mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 229950010667 cedefingol Drugs 0.000 description 1
- 229960000590 celecoxib Drugs 0.000 description 1
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005779 cell damage Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000005889 cellular cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 230000007248 cellular mechanism Effects 0.000 description 1
- 108010046713 cemadotin Proteins 0.000 description 1
- 229950009017 cemadotin Drugs 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000013522 chelant Substances 0.000 description 1
- HNNSUZPWERIYIL-UHFFFAOYSA-N chembl1730100 Chemical compound O1CC2(O)CC3=CC(O)=C(O)C=C3C2=C2C1=C(O)C(=O)C=C2 HNNSUZPWERIYIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEWPVAOWLNMLRI-UHFFFAOYSA-N chembl203666 Chemical compound OCCNCCN1N=C2C3=C(O)C=CC(O)=C3C(=O)C3=C2C1=CC=C3NCCCN QEWPVAOWLNMLRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWSKEUBOCMEJMI-KPXOXKRLSA-N chembl2105946 Chemical compound [N-]=[N+]=CC(=O)CC[C@H](NC(=O)[C@@H](N)C)C(=O)N[C@H](CCC(=O)C=[N+]=[N-])C(O)=O OWSKEUBOCMEJMI-KPXOXKRLSA-N 0.000 description 1
- NDAYQJDHGXTBJL-MWWSRJDJSA-N chembl557217 Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C4=CC=CC=C4NC=3)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C4=CC=CC=C4NC=3)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C4=CC=CC=C4NC=3)NC(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC=O)C(C)C)CC(C)C)C(=O)NCCO)=CNC2=C1 NDAYQJDHGXTBJL-MWWSRJDJSA-N 0.000 description 1
- 238000012412 chemical coupling Methods 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 231100000481 chemical toxicant Toxicity 0.000 description 1
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- VXIVSQZSERGHQP-UHFFFAOYSA-N chloroacetamide Chemical compound NC(=O)CCl VXIVSQZSERGHQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical compound OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOALEFQKAOQICC-UHFFFAOYSA-N chloroborane Chemical compound ClB UOALEFQKAOQICC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006229 chloroprednisone Drugs 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 210000003483 chromatin Anatomy 0.000 description 1
- 238000011098 chromatofocusing Methods 0.000 description 1
- 230000002759 chromosomal effect Effects 0.000 description 1
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 1
- 229950011359 cirolemycin Drugs 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002436 cladribine Drugs 0.000 description 1
- ACSIXWWBWUQEHA-UHFFFAOYSA-N clodronic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(Cl)(Cl)P(O)(O)=O ACSIXWWBWUQEHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004022 clotrimazole Drugs 0.000 description 1
- VNFPBHJOKIVQEB-UHFFFAOYSA-N clotrimazole Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C(N1C=NC=C1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VNFPBHJOKIVQEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229960005537 combretastatin A-4 Drugs 0.000 description 1
- HVXBOLULGPECHP-UHFFFAOYSA-N combretastatin A4 Natural products C1=C(O)C(OC)=CC=C1C=CC1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 HVXBOLULGPECHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009918 complex formation Effects 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 229960004544 cortisone Drugs 0.000 description 1
- 230000000139 costimulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011262 co‐therapy Methods 0.000 description 1
- SBRXTSOCZITGQG-UHFFFAOYSA-N crisnatol Chemical compound C1=CC=C2C(CNC(CO)(CO)C)=CC3=C(C=CC=C4)C4=CC=C3C2=C1 SBRXTSOCZITGQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950007258 crisnatol Drugs 0.000 description 1
- 239000000287 crude extract Substances 0.000 description 1
- 108010006226 cryptophycin Proteins 0.000 description 1
- PSNOPSMXOBPNNV-VVCTWANISA-N cryptophycin 1 Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1C[C@@H]1C(=O)NC[C@@H](C)C(=O)O[C@@H](CC(C)C)C(=O)O[C@H]([C@H](C)[C@@H]2[C@H](O2)C=2C=CC=CC=2)C/C=C/C(=O)N1 PSNOPSMXOBPNNV-VVCTWANISA-N 0.000 description 1
- PSNOPSMXOBPNNV-UHFFFAOYSA-N cryptophycin-327 Natural products C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1CC1C(=O)NCC(C)C(=O)OC(CC(C)C)C(=O)OC(C(C)C2C(O2)C=2C=CC=CC=2)CC=CC(=O)N1 PSNOPSMXOBPNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- OILAIQUEIWYQPH-UHFFFAOYSA-N cyclohexane-1,2-dione Chemical class O=C1CCCCC1=O OILAIQUEIWYQPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 1
- GBOGMAARMMDZGR-TYHYBEHESA-N cytochalasin B Chemical compound C([C@H]1[C@@H]2[C@@H](C([C@@H](O)[C@@H]3/C=C/C[C@H](C)CCC[C@@H](O)/C=C/C(=O)O[C@@]23C(=O)N1)=C)C)C1=CC=CC=C1 GBOGMAARMMDZGR-TYHYBEHESA-N 0.000 description 1
- GBOGMAARMMDZGR-JREHFAHYSA-N cytochalasin B Natural products C[C@H]1CCC[C@@H](O)C=CC(=O)O[C@@]23[C@H](C=CC1)[C@H](O)C(=C)[C@@H](C)[C@@H]2[C@H](Cc4ccccc4)NC3=O GBOGMAARMMDZGR-JREHFAHYSA-N 0.000 description 1
- 102000003675 cytokine receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010057085 cytokine receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001151 cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000002619 cytotoxin Substances 0.000 description 1
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 1
- 229960003109 daunorubicin hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229960003603 decitabine Drugs 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006356 dehydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N delta1-THC Chemical compound C1=C(C)CC[C@H]2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3[C@@H]21 CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N 0.000 description 1
- 229960005052 demecolcine Drugs 0.000 description 1
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 1
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 1
- VPOCYEOOFRNHNL-RQDPQJJXSA-J dexormaplatin Chemical compound Cl[Pt](Cl)(Cl)Cl.N[C@@H]1CCCC[C@H]1N VPOCYEOOFRNHNL-RQDPQJJXSA-J 0.000 description 1
- 229950001640 dexormaplatin Drugs 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- WVYXNIXAMZOZFK-UHFFFAOYSA-N diaziquone Chemical compound O=C1C(NC(=O)OCC)=C(N2CC2)C(=O)C(NC(=O)OCC)=C1N1CC1 WVYXNIXAMZOZFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950002389 diaziquone Drugs 0.000 description 1
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 1
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002656 didanosine Drugs 0.000 description 1
- FFYPMLJYZAEMQB-UHFFFAOYSA-N diethyl pyrocarbonate Chemical compound CCOC(=O)OC(=O)OCC FFYPMLJYZAEMQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 229960003497 diloxanide furoate Drugs 0.000 description 1
- BDYYDXJSHYEDGB-UHFFFAOYSA-N diloxanide furoate Chemical compound C1=CC(N(C(=O)C(Cl)Cl)C)=CC=C1OC(=O)C1=CC=CO1 BDYYDXJSHYEDGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- XQRLCLUYWUNEEH-UHFFFAOYSA-L diphosphonate(2-) Chemical compound [O-]P(=O)OP([O-])=O XQRLCLUYWUNEEH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- CZLKTMHQYXYHOO-QTNFYWBSSA-L disodium;(2s)-2-[(2-phosphonatoacetyl)amino]butanedioic acid Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CP([O-])([O-])=O CZLKTMHQYXYHOO-QTNFYWBSSA-L 0.000 description 1
- SVJSWELRJWVPQD-KJWOGLQMSA-L disodium;(2s)-2-[[4-[2-[(6r)-2-amino-4-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1h-pyrido[2,3-d]pyrimidin-6-yl]ethyl]benzoyl]amino]pentanedioate Chemical compound [Na+].[Na+].C([C@@H]1CC=2C(=O)N=C(NC=2NC1)N)CC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC([O-])=O)C([O-])=O)C=C1 SVJSWELRJWVPQD-KJWOGLQMSA-L 0.000 description 1
- GDLPAGOVHZLZEK-JBUFHSOLSA-L disodium;(4s)-4-amino-5-[[(1s)-1-carboxylato-2-(1h-indol-3-yl)ethyl]amino]-5-oxopentanoate Chemical compound [Na+].[Na+].C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CCC([O-])=O)N)C([O-])=O)=CNC2=C1 GDLPAGOVHZLZEK-JBUFHSOLSA-L 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 208000018459 dissociative disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 108010045524 dolastatin 10 Proteins 0.000 description 1
- OFDNQWIFNXBECV-VFSYNPLYSA-N dolastatin 10 Chemical compound CC(C)[C@H](N(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N(C)[C@@H]([C@@H](C)CC)[C@H](OC)CC(=O)N1CCC[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C=1SC=CN=1)CC1=CC=CC=C1 OFDNQWIFNXBECV-VFSYNPLYSA-N 0.000 description 1
- FGXWKSZFVQUSTL-UHFFFAOYSA-N domperidone Chemical compound C12=CC=CC=C2NC(=O)N1CCCN(CC1)CCC1N1C2=CC=C(Cl)C=C2NC1=O FGXWKSZFVQUSTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001253 domperidone Drugs 0.000 description 1
- 230000007783 downstream signaling Effects 0.000 description 1
- 229960002918 doxorubicin hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229950004203 droloxifene Drugs 0.000 description 1
- NOTIQUSPUUHHEH-UXOVVSIBSA-N dromostanolone propionate Chemical compound C([C@@H]1CC2)C(=O)[C@H](C)C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](OC(=O)CC)[C@@]2(C)CC1 NOTIQUSPUUHHEH-UXOVVSIBSA-N 0.000 description 1
- 229960004242 dronabinol Drugs 0.000 description 1
- 229960000394 droperidol Drugs 0.000 description 1
- RMEDXOLNCUSCGS-UHFFFAOYSA-N droperidol Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)CCCN1CC=C(N2C(NC3=CC=CC=C32)=O)CC1 RMEDXOLNCUSCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950004683 drostanolone propionate Drugs 0.000 description 1
- 229950005133 duazomycin Drugs 0.000 description 1
- 229930192837 duazomycin Natural products 0.000 description 1
- 229960005501 duocarmycin Drugs 0.000 description 1
- VQNATVDKACXKTF-XELLLNAOSA-N duocarmycin Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=C2NC(C(=O)N3C4=CC(=O)C5=C([C@@]64C[C@@H]6C3)C=C(N5)C(=O)OC)=CC2=C1 VQNATVDKACXKTF-XELLLNAOSA-N 0.000 description 1
- 229930184221 duocarmycin Natural products 0.000 description 1
- 229960003913 econazole Drugs 0.000 description 1
- FSIRXIHZBIXHKT-MHTVFEQDSA-N edatrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CC(CC)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FSIRXIHZBIXHKT-MHTVFEQDSA-N 0.000 description 1
- 229950006700 edatrexate Drugs 0.000 description 1
- 150000002066 eicosanoids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004520 electroporation Methods 0.000 description 1
- MGQRRMONVLMKJL-KWJIQSIXSA-N elsamitrucin Chemical compound O1[C@H](C)[C@H](O)[C@H](OC)[C@@H](N)[C@H]1O[C@@H]1[C@](O)(C)[C@@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1OC1=CC=CC2=C(O)C(C(O3)=O)=C4C5=C3C=CC(C)=C5C(=O)OC4=C12 MGQRRMONVLMKJL-KWJIQSIXSA-N 0.000 description 1
- 229950002339 elsamitrucin Drugs 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000012149 elution buffer Substances 0.000 description 1
- 210000001671 embryonic stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000001163 endosome Anatomy 0.000 description 1
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 229950010625 enloplatin Drugs 0.000 description 1
- 229950001022 enpromate Drugs 0.000 description 1
- 239000003344 environmental pollutant Substances 0.000 description 1
- 238000001976 enzyme digestion Methods 0.000 description 1
- YJGVMLPVUAXIQN-UHFFFAOYSA-N epipodophyllotoxin Natural products COC1=C(OC)C(OC)=CC(C2C3=CC=4OCOC=4C=C3C(O)C3C2C(OC3)=O)=C1 YJGVMLPVUAXIQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950004926 epipropidine Drugs 0.000 description 1
- 229960003265 epirubicin hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229930013356 epothilone Natural products 0.000 description 1
- HESCAJZNRMSMJG-KKQRBIROSA-N epothilone A Chemical class C/C([C@@H]1C[C@@H]2O[C@@H]2CCC[C@@H]([C@@H]([C@@H](C)C(=O)C(C)(C)[C@@H](O)CC(=O)O1)O)C)=C\C1=CSC(C)=N1 HESCAJZNRMSMJG-KKQRBIROSA-N 0.000 description 1
- HESCAJZNRMSMJG-HGYUPSKWSA-N epothilone A Natural products O=C1[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)CCC[C@H]2O[C@H]2C[C@@H](/C(=C\c2nc(C)sc2)/C)OC(=O)C[C@H](O)C1(C)C HESCAJZNRMSMJG-HGYUPSKWSA-N 0.000 description 1
- QXRSDHAAWVKZLJ-PVYNADRNSA-N epothilone B Chemical compound C/C([C@@H]1C[C@@H]2O[C@]2(C)CCC[C@@H]([C@@H]([C@@H](C)C(=O)C(C)(C)[C@@H](O)CC(=O)O1)O)C)=C\C1=CSC(C)=N1 QXRSDHAAWVKZLJ-PVYNADRNSA-N 0.000 description 1
- 229950001426 erbulozole Drugs 0.000 description 1
- KLEPCGBEXOCIGS-QPPBQGQZSA-N erbulozole Chemical compound C1=CC(NC(=O)OCC)=CC=C1SC[C@@H]1O[C@@](CN2C=NC=C2)(C=2C=CC(OC)=CC=2)OC1 KLEPCGBEXOCIGS-QPPBQGQZSA-N 0.000 description 1
- HCZKYJDFEPMADG-UHFFFAOYSA-N erythro-nordihydroguaiaretic acid Natural products C=1C=C(O)C(O)=CC=1CC(C)C(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 HCZKYJDFEPMADG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 description 1
- LJQQFQHBKUKHIS-WJHRIEJJSA-N esperamicin Chemical compound O1CC(NC(C)C)C(OC)CC1OC1C(O)C(NOC2OC(C)C(SC)C(O)C2)C(C)OC1OC1C(\C2=C/CSSSC)=C(NC(=O)OC)C(=O)C(OC3OC(C)C(O)C(OC(=O)C=4C(=CC(OC)=C(OC)C=4)NC(=O)C(=C)OC)C3)C2(O)C#C\C=C/C#C1 LJQQFQHBKUKHIS-WJHRIEJJSA-N 0.000 description 1
- 235000020776 essential amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003797 essential amino acid Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 229960001766 estramustine phosphate sodium Drugs 0.000 description 1
- IIUMCNJTGSMNRO-VVSKJQCTSA-L estramustine sodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].ClCCN(CCCl)C(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)OP([O-])([O-])=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 IIUMCNJTGSMNRO-VVSKJQCTSA-L 0.000 description 1
- WCDWBPCFGJXFJZ-UHFFFAOYSA-N etanidazole Chemical compound OCCNC(=O)CN1C=CN=C1[N+]([O-])=O WCDWBPCFGJXFJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006566 etanidazole Drugs 0.000 description 1
- HQPMKSGTIOYHJT-UHFFFAOYSA-N ethane-1,2-diol;propane-1,2-diol Chemical compound OCCO.CC(O)CO HQPMKSGTIOYHJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012869 ethanol precipitation Methods 0.000 description 1
- 229960001617 ethyl hydroxybenzoate Drugs 0.000 description 1
- HZQPPNNARUQMJA-IMIWJGOWSA-N ethyl n-[4-[[(2r,4r)-2-(2,4-dichlorophenyl)-2-(imidazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methylsulfanyl]phenyl]carbamate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(NC(=O)OCC)=CC=C1SC[C@@H]1O[C@@](CN2C=NC=C2)(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)OC1 HZQPPNNARUQMJA-IMIWJGOWSA-N 0.000 description 1
- 239000004403 ethyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010228 ethyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N ethylparaben Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940009626 etidronate Drugs 0.000 description 1
- 229960005293 etodolac Drugs 0.000 description 1
- XFBVBWWRPKNWHW-UHFFFAOYSA-N etodolac Chemical compound C1COC(CC)(CC(O)=O)C2=N[C]3C(CC)=CC=CC3=C21 XFBVBWWRPKNWHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LIQODXNTTZAGID-OCBXBXKTSA-N etoposide phosphate Chemical compound COC1=C(OP(O)(O)=O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 LIQODXNTTZAGID-OCBXBXKTSA-N 0.000 description 1
- 229960000752 etoposide phosphate Drugs 0.000 description 1
- 230000006529 extracellular process Effects 0.000 description 1
- 229950011548 fadrozole Drugs 0.000 description 1
- GGXKWVWZWMLJEH-UHFFFAOYSA-N famcyclovir Chemical compound N1=C(N)N=C2N(CCC(COC(=O)C)COC(C)=O)C=NC2=C1 GGXKWVWZWMLJEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 1
- NMUSYJAQQFHJEW-ARQDHWQXSA-N fazarabine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 229950005096 fazarabine Drugs 0.000 description 1
- 229960001419 fenoprofen Drugs 0.000 description 1
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 1
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 229960004884 fluconazole Drugs 0.000 description 1
- RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N fluconazole Chemical compound C1=NC=NN1CC(C=1C(=CC(F)=CC=1)F)(O)CN1C=NC=N1 RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004413 flucytosine Drugs 0.000 description 1
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N fluorescein-5-isothiocyanate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(N=C=S)=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229950005682 flurocitabine Drugs 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 229960005102 foscarnet Drugs 0.000 description 1
- UXTSQCOOUJTIAC-UHFFFAOYSA-N fosquidone Chemical compound C=1N2CC3=CC=CC=C3C(C)C2=C(C(C2=CC=C3)=O)C=1C(=O)C2=C3OP(O)(=O)OCC1=CC=CC=C1 UXTSQCOOUJTIAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005611 fosquidone Drugs 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 230000005714 functional activity Effects 0.000 description 1
- 229910052733 gallium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 1
- IRSCQMHQWWYFCW-UHFFFAOYSA-N ganciclovir Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2COC(CO)CO IRSCQMHQWWYFCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000002523 gelfiltration Methods 0.000 description 1
- 229960005144 gemcitabine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 238000012239 gene modification Methods 0.000 description 1
- 230000009368 gene silencing by RNA Effects 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000005017 genetic modification Effects 0.000 description 1
- 235000013617 genetically modified food Nutrition 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930182478 glucoside Natural products 0.000 description 1
- 150000008131 glucosides Chemical class 0.000 description 1
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000004554 glutamine Nutrition 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 229960003727 granisetron Drugs 0.000 description 1
- MFWNKCLOYSRHCJ-BTTYYORXSA-N granisetron Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)N[C@H]3C[C@H]4CCC[C@@H](C3)N4C)=NN(C)C2=C1 MFWNKCLOYSRHCJ-BTTYYORXSA-N 0.000 description 1
- DDUHZTYCFQRHIY-RBHXEPJQSA-N griseofulvin Chemical compound COC1=CC(=O)C[C@@H](C)[C@@]11C(=O)C(C(OC)=CC(OC)=C2Cl)=C2O1 DDUHZTYCFQRHIY-RBHXEPJQSA-N 0.000 description 1
- 229960002867 griseofulvin Drugs 0.000 description 1
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N guanidine group Chemical group NC(=N)N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVASCWIMLIKXLA-LSDHHAIUSA-N halofuginone Chemical compound O[C@@H]1CCCN[C@H]1CC(=O)CN1C(=O)C2=CC(Cl)=C(Br)C=C2N=C1 LVASCWIMLIKXLA-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 1
- 229950010152 halofuginone Drugs 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003306 harvesting Methods 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 150000004687 hexahydrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000001794 hormone therapy Methods 0.000 description 1
- 229940084986 human chorionic gonadotropin Drugs 0.000 description 1
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001330 hydroxycarbamide Drugs 0.000 description 1
- 230000000640 hydroxylating effect Effects 0.000 description 1
- 229940015872 ibandronate Drugs 0.000 description 1
- 229960001176 idarubicin hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229950006905 ilmofosine Drugs 0.000 description 1
- 239000012642 immune effector Substances 0.000 description 1
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 1
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 1
- 229940027941 immunoglobulin g Drugs 0.000 description 1
- 238000001114 immunoprecipitation Methods 0.000 description 1
- 230000007365 immunoregulation Effects 0.000 description 1
- 229960001438 immunostimulant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003022 immunostimulating agent Substances 0.000 description 1
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 1
- APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N indium atom Chemical compound [In] APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 239000000138 intercalating agent Substances 0.000 description 1
- 108010006088 interferon alfa-n1 Proteins 0.000 description 1
- 229960004061 interferon alfa-n1 Drugs 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 230000026045 iodination Effects 0.000 description 1
- 238000006192 iodination reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 229950010897 iproplatin Drugs 0.000 description 1
- 229960000779 irinotecan hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 1
- 229960004130 itraconazole Drugs 0.000 description 1
- UHEBDUAFKQHUBV-UHFFFAOYSA-N jspy-st000261 Chemical compound C1=CC=C2C3=C(C(=O)NC4)C4=C(C=4C(=CC=C(C=4)COC(C)C)N4CCCOC(=O)CN(C)C)C4=C3CC2=C1 UHEBDUAFKQHUBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000366 juvenile effect Effects 0.000 description 1
- 229960004125 ketoconazole Drugs 0.000 description 1
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 description 1
- 229960004752 ketorolac Drugs 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 239000000832 lactitol Substances 0.000 description 1
- 235000010448 lactitol Nutrition 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N lactitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N 0.000 description 1
- 229960003451 lactitol Drugs 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 108010021336 lanreotide Proteins 0.000 description 1
- 229960002437 lanreotide Drugs 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 229960000681 leflunomide Drugs 0.000 description 1
- VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N leflunomide Chemical compound O1N=CC(C(=O)NC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1C VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 229960003881 letrozole Drugs 0.000 description 1
- HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N letrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 1
- RGLRXNKKBLIBQS-XNHQSDQCSA-N leuprolide acetate Chemical compound CC(O)=O.CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 RGLRXNKKBLIBQS-XNHQSDQCSA-N 0.000 description 1
- 108700009084 lexitropsin Proteins 0.000 description 1
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 229960004391 lorazepam Drugs 0.000 description 1
- XDMHALQMTPSGEA-UHFFFAOYSA-N losoxantrone hydrochloride Chemical compound Cl.Cl.OCCNCCN1N=C2C3=CC=CC(O)=C3C(=O)C3=C2C1=CC=C3NCCNCCO XDMHALQMTPSGEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000012866 low blood pressure Diseases 0.000 description 1
- RVFGKBWWUQOIOU-NDEPHWFRSA-N lurtotecan Chemical compound O=C([C@]1(O)CC)OCC(C(N2CC3=4)=O)=C1C=C2C3=NC1=CC=2OCCOC=2C=C1C=4CN1CCN(C)CC1 RVFGKBWWUQOIOU-NDEPHWFRSA-N 0.000 description 1
- 210000003563 lymphoid tissue Anatomy 0.000 description 1
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 108010045758 lysosomal proteins Proteins 0.000 description 1
- RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N m-cresol Chemical compound CC1=CC=CC(O)=C1 RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 description 1
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 description 1
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 description 1
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- 229950008959 marimastat Drugs 0.000 description 1
- OCSMOTCMPXTDND-OUAUKWLOSA-N marimastat Chemical compound CNC(=O)[C@H](C(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)[C@H](O)C(=O)NO OCSMOTCMPXTDND-OUAUKWLOSA-N 0.000 description 1
- 229960003951 masoprocol Drugs 0.000 description 1
- HCZKYJDFEPMADG-TXEJJXNPSA-N masoprocol Chemical compound C([C@H](C)[C@H](C)CC=1C=C(O)C(O)=CC=1)C1=CC=C(O)C(O)=C1 HCZKYJDFEPMADG-TXEJJXNPSA-N 0.000 description 1
- 230000008774 maternal effect Effects 0.000 description 1
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 229960001962 mefloquine Drugs 0.000 description 1
- RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N megestrol acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N 0.000 description 1
- 229960004296 megestrol acetate Drugs 0.000 description 1
- 229960001728 melarsoprol Drugs 0.000 description 1
- 229960004805 melengestrol Drugs 0.000 description 1
- QWIZNVHXZXRPDR-WSCXOGSTSA-N melezitose Chemical compound O([C@@]1(O[C@@H]([C@H]([C@@H]1O[C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)O)CO)CO)[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O QWIZNVHXZXRPDR-WSCXOGSTSA-N 0.000 description 1
- 229960000901 mepacrine Drugs 0.000 description 1
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229940100630 metacresol Drugs 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N methanone Chemical compound O=[14CH2] WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- BKBBTCORRZMASO-ZOWNYOTGSA-M methotrexate monosodium Chemical compound [Na+].C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C([O-])=O)C=C1 BKBBTCORRZMASO-ZOWNYOTGSA-M 0.000 description 1
- 229960003058 methotrexate sodium Drugs 0.000 description 1
- 230000001035 methylating effect Effects 0.000 description 1
- HRHKSTOGXBBQCB-VFWICMBZSA-N methylmitomycin Chemical compound O=C1C(N)=C(C)C(=O)C2=C1[C@@H](COC(N)=O)[C@@]1(OC)[C@H]3N(C)[C@H]3CN12 HRHKSTOGXBBQCB-VFWICMBZSA-N 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004584 methylprednisolone Drugs 0.000 description 1
- TTWJBBZEZQICBI-UHFFFAOYSA-N metoclopramide Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=CC(Cl)=C(N)C=C1OC TTWJBBZEZQICBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004503 metoclopramide Drugs 0.000 description 1
- VQJHOPSWBGJHQS-UHFFFAOYSA-N metoprine, methodichlorophen Chemical compound CC1=NC(N)=NC(N)=C1C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 VQJHOPSWBGJHQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000282 metronidazole Drugs 0.000 description 1
- VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N metronidazole Chemical compound CC1=NC=C([N+]([O-])=O)N1CCO VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTFKTBRIGWJQQL-UHFFFAOYSA-N meturedepa Chemical compound C1C(C)(C)N1P(=O)(NC(=O)OCC)N1CC1(C)C QTFKTBRIGWJQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009847 meturedepa Drugs 0.000 description 1
- 229960002509 miconazole Drugs 0.000 description 1
- DRCJGCOYHLTVNR-ZUIZSQJWSA-N mitindomide Chemical compound C1=C[C@@H]2[C@@H]3[C@H]4C(=O)NC(=O)[C@H]4[C@@H]3[C@H]1[C@@H]1C(=O)NC(=O)[C@H]21 DRCJGCOYHLTVNR-ZUIZSQJWSA-N 0.000 description 1
- 229950001314 mitindomide Drugs 0.000 description 1
- 229950002137 mitocarcin Drugs 0.000 description 1
- 108010026677 mitomalcin Proteins 0.000 description 1
- 229950007612 mitomalcin Drugs 0.000 description 1
- 229950005715 mitosper Drugs 0.000 description 1
- 229960000350 mitotane Drugs 0.000 description 1
- ZAHQPTJLOCWVPG-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO ZAHQPTJLOCWVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004169 mitoxantrone hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 238000002887 multiple sequence alignment Methods 0.000 description 1
- 229940087004 mustargen Drugs 0.000 description 1
- CRJGESKKUOMBCT-PMACEKPBSA-N n-[(2s,3s)-1,3-dihydroxyoctadecan-2-yl]acetamide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCC[C@H](O)[C@H](CO)NC(C)=O CRJGESKKUOMBCT-PMACEKPBSA-N 0.000 description 1
- NJSMWLQOCQIOPE-OCHFTUDZSA-N n-[(e)-[10-[(e)-(4,5-dihydro-1h-imidazol-2-ylhydrazinylidene)methyl]anthracen-9-yl]methylideneamino]-4,5-dihydro-1h-imidazol-2-amine Chemical compound N1CCN=C1N\N=C\C(C1=CC=CC=C11)=C(C=CC=C2)C2=C1\C=N\NC1=NCCN1 NJSMWLQOCQIOPE-OCHFTUDZSA-N 0.000 description 1
- UPBAOYRENQEPJO-UHFFFAOYSA-N n-[5-[[5-[(3-amino-3-iminopropyl)carbamoyl]-1-methylpyrrol-3-yl]carbamoyl]-1-methylpyrrol-3-yl]-4-formamido-1-methylpyrrole-2-carboxamide Chemical compound CN1C=C(NC=O)C=C1C(=O)NC1=CN(C)C(C(=O)NC2=CN(C)C(C(=O)NCCC(N)=N)=C2)=C1 UPBAOYRENQEPJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSIZUMJRKYHEBR-QGZVFWFLSA-N n-hydroxy-2(r)-[[(4-methoxyphenyl)sulfonyl](3-picolyl)amino]-3-methylbutanamide hydrochloride Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)N([C@H](C(C)C)C(=O)NO)CC1=CC=CN=C1 BSIZUMJRKYHEBR-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- OHDXDNUPVVYWOV-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-(2-naphthalen-1-ylsulfanylphenyl)methanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1SC1=CC=CC2=CC=CC=C12 OHDXDNUPVVYWOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRINSSLBPNLASA-FOCLMDBBSA-N n-methyl-n-[(e)-(n-methylanilino)diazenyl]aniline Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C)\N=N\N(C)C1=CC=CC=C1 WRINSSLBPNLASA-FOCLMDBBSA-N 0.000 description 1
- 229960002967 nabilone Drugs 0.000 description 1
- GECBBEABIDMGGL-RTBURBONSA-N nabilone Chemical compound C1C(=O)CC[C@H]2C(C)(C)OC3=CC(C(C)(C)CCCCCC)=CC(O)=C3[C@@H]21 GECBBEABIDMGGL-RTBURBONSA-N 0.000 description 1
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 229960004927 neomycin Drugs 0.000 description 1
- 229950010681 neptamustine Drugs 0.000 description 1
- 229960002644 nifurtimox Drugs 0.000 description 1
- FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N ninhydrin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(O)(O)C(=O)C2=C1 FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGTDRFCXGRULNK-JYOBTZKQSA-N nogalamycin Chemical compound CO[C@@H]1[C@@](OC)(C)[C@@H](OC)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=C(O)C=C4[C@@]5(C)O[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]5O)N(C)C)O)OC4=C3C3=O)=C3C=C2[C@@H](C(=O)OC)[C@@](C)(O)C1 KGTDRFCXGRULNK-JYOBTZKQSA-N 0.000 description 1
- 229950009266 nogalamycin Drugs 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 1
- 229960000988 nystatin Drugs 0.000 description 1
- VQOXZBDYSJBXMA-NQTDYLQESA-N nystatin A1 Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/CC/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 VQOXZBDYSJBXMA-NQTDYLQESA-N 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M octanoate Chemical compound CCCCCCCC([O-])=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HEGSGKPQLMEBJL-RKQHYHRCSA-N octyl beta-D-glucopyranoside Chemical compound CCCCCCCCO[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O HEGSGKPQLMEBJL-RKQHYHRCSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000002751 oligonucleotide probe Substances 0.000 description 1
- 229960005343 ondansetron Drugs 0.000 description 1
- 230000001662 opsonic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000008816 organ damage Effects 0.000 description 1
- 229950008017 ormaplatin Drugs 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 1
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 1
- 229950000370 oxisuran Drugs 0.000 description 1
- IWDCLRJOBJJRNH-UHFFFAOYSA-N p-cresol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=C1 IWDCLRJOBJJRNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960005548 palytoxin Drugs 0.000 description 1
- WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N pamidronate Chemical compound NCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003978 pamidronic acid Drugs 0.000 description 1
- UOZODPSAJZTQNH-LSWIJEOBSA-N paromomycin Chemical compound N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](N)C[C@@H](N)[C@@H]2O)O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)N)O[C@@H]1CO UOZODPSAJZTQNH-LSWIJEOBSA-N 0.000 description 1
- 229960001914 paromomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000003921 particle size analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 229960001744 pegaspargase Drugs 0.000 description 1
- 108010001564 pegaspargase Proteins 0.000 description 1
- 230000006320 pegylation Effects 0.000 description 1
- 229950006960 peliomycin Drugs 0.000 description 1
- YBVNFKZSMZGRAD-UHFFFAOYSA-N pentamidine isethionate Chemical compound OCCS(O)(=O)=O.OCCS(O)(=O)=O.C1=CC(C(=N)N)=CC=C1OCCCCCOC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 YBVNFKZSMZGRAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001624 pentamidine isethionate Drugs 0.000 description 1
- QIMGFXOHTOXMQP-GFAGFCTOSA-N peplomycin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCCN[C@@H](C)C=1C=CC=CC=1)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1NC=NC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C QIMGFXOHTOXMQP-GFAGFCTOSA-N 0.000 description 1
- 229950003180 peplomycin Drugs 0.000 description 1
- 125000001151 peptidyl group Chemical group 0.000 description 1
- VPAWVRUHMJVRHU-VGDKGRGNSA-N perfosfamide Chemical compound OO[C@@H]1CCO[P@@](=O)(N(CCCl)CCCl)N1 VPAWVRUHMJVRHU-VGDKGRGNSA-N 0.000 description 1
- 229950009351 perfosfamide Drugs 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000008782 phagocytosis Effects 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 229960005323 phenoxyethanol Drugs 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- HMFAQQIORZDPJG-UHFFFAOYSA-N phosphono 2-chloroacetate Chemical compound OP(O)(=O)OC(=O)CCl HMFAQQIORZDPJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229930000184 phytotoxin Natural products 0.000 description 1
- NJBFOOCLYDNZJN-UHFFFAOYSA-N pipobroman Chemical compound BrCCC(=O)N1CCN(C(=O)CCBr)CC1 NJBFOOCLYDNZJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000952 pipobroman Drugs 0.000 description 1
- NUKCGLDCWQXYOQ-UHFFFAOYSA-N piposulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCC(=O)N1CCN(C(=O)CCOS(C)(=O)=O)CC1 NUKCGLDCWQXYOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001100 piposulfan Drugs 0.000 description 1
- XESARGFCSKSFID-FLLFQEBCSA-N pirazofurin Chemical compound OC1=C(C(=O)N)NN=C1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 XESARGFCSKSFID-FLLFQEBCSA-N 0.000 description 1
- 229950001746 piroxantrone Drugs 0.000 description 1
- 108010024226 placental ribonuclease inhibitor Proteins 0.000 description 1
- 239000003123 plant toxin Substances 0.000 description 1
- JKPDEYAOCSQBSZ-OEUJLIAZSA-N plomestane Chemical compound O=C1CC[C@]2(CC#C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JKPDEYAOCSQBSZ-OEUJLIAZSA-N 0.000 description 1
- 229950004541 plomestane Drugs 0.000 description 1
- 229960001237 podophyllotoxin Drugs 0.000 description 1
- YJGVMLPVUAXIQN-XVVDYKMHSA-N podophyllotoxin Chemical class COC1=C(OC)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@H](O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 YJGVMLPVUAXIQN-XVVDYKMHSA-N 0.000 description 1
- YVCVYCSAAZQOJI-UHFFFAOYSA-N podophyllotoxin Natural products COC1=C(O)C(OC)=CC(C2C3=CC=4OCOC=4C=C3C(O)C3C2C(OC3)=O)=C1 YVCVYCSAAZQOJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000719 pollutant Toxicity 0.000 description 1
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 1
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 1
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 1
- 238000002264 polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 230000008488 polyadenylation Effects 0.000 description 1
- 108010054442 polyalanine Chemical group 0.000 description 1
- 108010064470 polyaspartate Proteins 0.000 description 1
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 229940113124 polysorbate 60 Drugs 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 229950004406 porfiromycin Drugs 0.000 description 1
- 230000004481 post-translational protein modification Effects 0.000 description 1
- 230000001323 posttranslational effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 229960004694 prednimustine Drugs 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 229960005179 primaquine Drugs 0.000 description 1
- 229950003608 prinomastat Drugs 0.000 description 1
- YKPYIPVDTNNYCN-INIZCTEOSA-N prinomastat Chemical compound ONC(=O)[C@H]1C(C)(C)SCCN1S(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1OC1=CC=NC=C1 YKPYIPVDTNNYCN-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001586 procarbazine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- WIKYUJGCLQQFNW-UHFFFAOYSA-N prochlorperazine Chemical compound C1CN(C)CCN1CCCN1C2=CC(Cl)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 WIKYUJGCLQQFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003111 prochlorperazine Drugs 0.000 description 1
- 229940097325 prolactin Drugs 0.000 description 1
- ULWHHBHJGPPBCO-UHFFFAOYSA-N propane-1,1-diol Chemical class CCC(O)O ULWHHBHJGPPBCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M propidium iodide Chemical compound [I-].[I-].C12=CC(N)=CC=C2C2=CC=C(N)C=C2[N+](CCC[N+](C)(CC)CC)=C1C1=CC=CC=C1 XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 108020001580 protein domains Proteins 0.000 description 1
- 239000003528 protein farnesyltransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000004853 protein function Effects 0.000 description 1
- 238000001742 protein purification Methods 0.000 description 1
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006337 proteolytic cleavage Effects 0.000 description 1
- MKSVFGKWZLUTTO-FZFAUISWSA-N puromycin dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](N)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)[C@H](N2C3=NC=NC(=C3N=C2)N(C)C)O[C@@H]1CO MKSVFGKWZLUTTO-FZFAUISWSA-N 0.000 description 1
- 229960003581 pyridoxal Drugs 0.000 description 1
- 235000008164 pyridoxal Nutrition 0.000 description 1
- 239000011674 pyridoxal Substances 0.000 description 1
- 239000002510 pyrogen Substances 0.000 description 1
- GPKJTRJOBQGKQK-UHFFFAOYSA-N quinacrine Chemical compound C1=C(OC)C=C2C(NC(C)CCCN(CC)CC)=C(C=CC(Cl)=C3)C3=NC2=C1 GPKJTRJOBQGKQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- AUJXLBOHYWTPFV-UHFFFAOYSA-N quinomycin A Natural products CN1C(=O)C(C)NC(=O)C(NC(=O)C=2N=C3C=CC=CC3=NC=2)COC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)C2N(C)C(=O)C(C)NC(=O)C(NC(=O)C=3N=C4C=CC=CC4=NC=3)COC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)C1CSC2SC AUJXLBOHYWTPFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOWVMDUEMSNCAV-WYENRQIDSA-N rachelmycin Chemical compound C1([C@]23C[C@@H]2CN1C(=O)C=1NC=2C(OC)=C(O)C4=C(C=2C=1)CCN4C(=O)C1=CC=2C=4CCN(C=4C(O)=C(C=2N1)OC)C(N)=O)=CC(=O)C1=C3C(C)=CN1 UOWVMDUEMSNCAV-WYENRQIDSA-N 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000007634 remodeling Methods 0.000 description 1
- 108091008146 restriction endonucleases Proteins 0.000 description 1
- 229960000329 ribavirin Drugs 0.000 description 1
- HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N ribavirin Natural products O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1N=CN=C1 HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 229960000888 rimantadine Drugs 0.000 description 1
- 229940089617 risedronate Drugs 0.000 description 1
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 1
- RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N rofecoxib Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=C(C=2C=CC=CC=2)C(=O)OC1 RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000371 rofecoxib Drugs 0.000 description 1
- QXKJWHWUDVQATH-UHFFFAOYSA-N rogletimide Chemical compound C=1C=NC=CC=1C1(CC)CCC(=O)NC1=O QXKJWHWUDVQATH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005230 rogletimide Drugs 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 239000006152 selective media Substances 0.000 description 1
- 229960003440 semustine Drugs 0.000 description 1
- 125000003607 serino group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229950009089 simtrazene Drugs 0.000 description 1
- 238000002741 site-directed mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019259 sodium dehydroacetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940079839 sodium dehydroacetate Drugs 0.000 description 1
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 229940074404 sodium succinate Drugs 0.000 description 1
- ZDQYSKICYIVCPN-UHFFFAOYSA-L sodium succinate (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)CCC([O-])=O ZDQYSKICYIVCPN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-HCMAANCNSA-M sodium-22(1+);chloride Chemical compound [22Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-HCMAANCNSA-M 0.000 description 1
- DSOWAKKSGYUMTF-GZOLSCHFSA-M sodium;(1e)-1-(6-methyl-2,4-dioxopyran-3-ylidene)ethanolate Chemical compound [Na+].C\C([O-])=C1/C(=O)OC(C)=CC1=O DSOWAKKSGYUMTF-GZOLSCHFSA-M 0.000 description 1
- XBUIKNRVGYFSHL-IAVQPKKASA-M sodium;[(1e,3r,4r,6r,7z,9z,11e)-3,6,13-trihydroxy-3-methyl-1-[(2r)-6-oxo-2,3-dihydropyran-2-yl]trideca-1,7,9,11-tetraen-4-yl] hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OC/C=C/C=C\C=C/[C@H](O)C[C@@H](OP(O)([O-])=O)[C@@](O)(C)\C=C\[C@H]1CC=CC(=O)O1 XBUIKNRVGYFSHL-IAVQPKKASA-M 0.000 description 1
- 229950009136 solimastat Drugs 0.000 description 1
- 229950009641 sparsomycin Drugs 0.000 description 1
- XKLZIVIOZDNKEQ-CLQLPEFOSA-N sparsomycin Chemical compound CSC[S@](=O)C[C@H](CO)NC(=O)\C=C\C1=C(C)NC(=O)NC1=O XKLZIVIOZDNKEQ-CLQLPEFOSA-N 0.000 description 1
- XKLZIVIOZDNKEQ-UHFFFAOYSA-N sparsomycin Natural products CSCS(=O)CC(CO)NC(=O)C=CC1=C(C)NC(=O)NC1=O XKLZIVIOZDNKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 229950006050 spiromustine Drugs 0.000 description 1
- 229950004330 spiroplatin Drugs 0.000 description 1
- 210000004988 splenocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 229950001248 squalamine Drugs 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 238000003153 stable transfection Methods 0.000 description 1
- 108010042747 stallimycin Proteins 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 229960001203 stavudine Drugs 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 238000005728 strengthening Methods 0.000 description 1
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 1
- 229960005137 succinic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940014800 succinic anhydride Drugs 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- 125000000185 sucrose group Chemical group 0.000 description 1
- 108060007951 sulfatase Proteins 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 229960000894 sulindac Drugs 0.000 description 1
- MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N sulindac Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(F)=CC=C2\C1=C/C1=CC=C(S(C)=O)C=C1 MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N 0.000 description 1
- 229950007841 sulofenur Drugs 0.000 description 1
- WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N sunitinib Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 108700003774 talisomycin Proteins 0.000 description 1
- 229950002687 talisomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- WBWWGRHZICKQGZ-HZAMXZRMSA-N taurocholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCS(O)(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 WBWWGRHZICKQGZ-HZAMXZRMSA-N 0.000 description 1
- 125000002456 taxol group Chemical group 0.000 description 1
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 description 1
- 229910052713 technetium Inorganic materials 0.000 description 1
- GKLVYJBZJHMRIY-UHFFFAOYSA-N technetium atom Chemical compound [Tc] GKLVYJBZJHMRIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001674 tegafur Drugs 0.000 description 1
- WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N tegafur Chemical compound O=C1NC(=O)C(F)=CN1[C@@H]1OCCC1 WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- 229960002197 temoporfin Drugs 0.000 description 1
- 229950008703 teroxirone Drugs 0.000 description 1
- 229960005353 testolactone Drugs 0.000 description 1
- BPEWUONYVDABNZ-DZBHQSCQSA-N testolactone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(OC(=O)CC4)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BPEWUONYVDABNZ-DZBHQSCQSA-N 0.000 description 1
- CXVCSRUYMINUSF-UHFFFAOYSA-N tetrathiomolybdate(2-) Chemical compound [S-][Mo]([S-])(=S)=S CXVCSRUYMINUSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N tgfbeta Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 description 1
- 229960003433 thalidomide Drugs 0.000 description 1
- 229910052716 thallium Inorganic materials 0.000 description 1
- BKVIYDNLLOSFOA-UHFFFAOYSA-N thallium Chemical compound [Tl] BKVIYDNLLOSFOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 1
- 125000000341 threoninyl group Chemical group [H]OC([H])(C([H])([H])[H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N thromboxane Chemical compound CCCCCCCC[C@H]1OCCC[C@@H]1CCCCCCC RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N 0.000 description 1
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 1
- 229960003723 tiazofurine Drugs 0.000 description 1
- FVRDYQYEVDDKCR-DBRKOABJSA-N tiazofurine Chemical compound NC(=O)C1=CSC([C@H]2[C@@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)=N1 FVRDYQYEVDDKCR-DBRKOABJSA-N 0.000 description 1
- 229940019375 tiludronate Drugs 0.000 description 1
- MNRILEROXIRVNJ-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=NC=N[C]21 MNRILEROXIRVNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 description 1
- 229950002376 tirapazamine Drugs 0.000 description 1
- QVMPZNRFXAKISM-UHFFFAOYSA-N tirapazamine Chemical compound C1=CC=C2[N+]([O-])=NC(=N)N(O)C2=C1 QVMPZNRFXAKISM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 229960001017 tolmetin Drugs 0.000 description 1
- UPSPUYADGBWSHF-UHFFFAOYSA-N tolmetin Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(CC(O)=O)N1C UPSPUYADGBWSHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N toremifene Chemical compound C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 1
- 229960005026 toremifene Drugs 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003151 transfection method Methods 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 238000003146 transient transfection Methods 0.000 description 1
- 102000035160 transmembrane proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091005703 transmembrane proteins Proteins 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 description 1
- 125000000647 trehalose group Chemical group 0.000 description 1
- 229950005609 trestolone Drugs 0.000 description 1
- GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N triamcinolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@]([C@H](O)C4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N 0.000 description 1
- 229950003873 triciribine Drugs 0.000 description 1
- HOGVTUZUJGHKPL-HTVVRFAVSA-N triciribine Chemical compound C=12C3=NC=NC=1N(C)N=C(N)C2=CN3[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O HOGVTUZUJGHKPL-HTVVRFAVSA-N 0.000 description 1
- VSQQQLOSPVPRAZ-RRKCRQDMSA-N trifluridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(C(F)(F)F)=C1 VSQQQLOSPVPRAZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 229960003962 trifluridine Drugs 0.000 description 1
- VXKHXGOKWPXYNA-PGBVPBMZSA-N triptorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 VXKHXGOKWPXYNA-PGBVPBMZSA-N 0.000 description 1
- 229960004824 triptorelin Drugs 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N triton Chemical compound [3H+] GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N 0.000 description 1
- 229940073585 tromethamine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- MEYZYGMYMLNUHJ-UHFFFAOYSA-N tunicamycin Natural products CC(C)CCCCCCCCCC=CC(=O)NC1C(O)C(O)C(CC(O)C2OC(C(O)C2O)N3C=CC(=O)NC3=O)OC1OC4OC(CO)C(O)C(O)C4NC(=O)C MEYZYGMYMLNUHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004879 turbidimetry Methods 0.000 description 1
- 229960001055 uracil mustard Drugs 0.000 description 1
- SPDZFJLQFWSJGA-UHFFFAOYSA-N uredepa Chemical compound C1CN1P(=O)(NC(=O)OCC)N1CC1 SPDZFJLQFWSJGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006929 uredepa Drugs 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 229960002730 vapreotide Drugs 0.000 description 1
- 108700029852 vapreotide Proteins 0.000 description 1
- 108010060757 vasostatin Proteins 0.000 description 1
- 229950000578 vatalanib Drugs 0.000 description 1
- YCOYDOIWSSHVCK-UHFFFAOYSA-N vatalanib Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1NC(C1=CC=CC=C11)=NN=C1CC1=CC=NC=C1 YCOYDOIWSSHVCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012795 verification Methods 0.000 description 1
- ZQFGRJWRSLZCSQ-ZSFNYQMMSA-N verteporfin Chemical compound C=1C([C@@]2([C@H](C(=O)OC)C(=CC=C22)C(=O)OC)C)=NC2=CC(C(=C2C=C)C)=NC2=CC(C(=C2CCC(O)=O)C)=NC2=CC2=NC=1C(C)=C2CCC(=O)OC ZQFGRJWRSLZCSQ-ZSFNYQMMSA-N 0.000 description 1
- 229960003895 verteporfin Drugs 0.000 description 1
- KDQAABAKXDWYSZ-PNYVAJAMSA-N vinblastine sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.C([C@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 KDQAABAKXDWYSZ-PNYVAJAMSA-N 0.000 description 1
- 229960004982 vinblastine sulfate Drugs 0.000 description 1
- AQTQHPDCURKLKT-JKDPCDLQSA-N vincristine sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C=O)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 AQTQHPDCURKLKT-JKDPCDLQSA-N 0.000 description 1
- 229960005212 vindesine sulfate Drugs 0.000 description 1
- KLFUUCHXSFIPMH-YBFGSCICSA-N vinepidine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C=O)C=2)OC)C[C@@H](C2)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 KLFUUCHXSFIPMH-YBFGSCICSA-N 0.000 description 1
- 229950001270 vinepidine Drugs 0.000 description 1
- 230000010148 water-pollination Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229910052724 xenon Inorganic materials 0.000 description 1
- FHNFHKCVQCLJFQ-UHFFFAOYSA-N xenon atom Chemical compound [Xe] FHNFHKCVQCLJFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000523 zalcitabine Drugs 0.000 description 1
- 229960002555 zidovudine Drugs 0.000 description 1
- HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N zidovudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N 0.000 description 1
- XRASPMIURGNCCH-UHFFFAOYSA-N zoledronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)CN1C=CN=C1 XRASPMIURGNCCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004276 zoledronic acid Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
- C07K16/2818—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against CD28 or CD152
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/40—Immunoglobulins specific features characterized by post-translational modification
- C07K2317/41—Glycosylation, sialylation, or fucosylation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
- C07K2317/732—Antibody-dependent cellular cytotoxicity [ADCC]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
- C07K2317/94—Stability, e.g. half-life, pH, temperature or enzyme-resistance
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
本文描述了抗体和其生物活性片段的液体制剂，所述抗体和其生物活性片段特异性结合人ICOS多肽、表现增加的体内ADCC活性、并在溶液中经历可逆的自缔合。
Description
1.介绍
本公开涉及特异性结合人ICOS多肽、表现出体内ADCC活性提高并在溶液中经历可逆自缔合的抗体或其片段的液体制剂，该制剂表现出稳定性、抗体片段化水平低至不可检测、聚集水平低至不可检测以及抗体生物学活性的损失非常少至无损失，即使经长时间储存也是如此。本公开还涉及利用特异性结合人ICOS多肽并表现出体内ADCC活性提高的抗体或其片段的高浓度液体制剂，来预防、治疗、控制或改善与ICOS介导的疾病或病症(例如但不限于，全身性红斑狼疮、肌炎、多发性硬化、硬皮病、炎性肠病、胰岛素依赖性糖尿病、银屑病、自身免疫性甲状腺炎、类风湿性关节炎和肾小球性肾炎、移植排斥、移植物抗宿主病)相关症状的方法。
2.背景
ICOS是含有细胞外(Ig)V样结构域的I型跨膜蛋白。ICOS用作B7h共刺激分子的受体。ICOS在幼稚人T细胞中低表达，但TCR结合后数小时内表达上调。在活化T细胞亚群如Th1、Th2和Th17 CD4+细胞中ICOS持续表达。
考虑到在活化T辅助细胞群体集中表达ICOS，效应功能增强的抗-ICOS抗体的治疗用途有望提高治疗和预防T细胞介导的疾病和病症的效果，所述疾病和病症例如但不限于，慢性感染、自身免疫性疾病或病症、炎性疾病或病症、移植物抗宿主病(GVHD)、移植排斥和T细胞增殖性疾病。
目前，许多抗体作为冻干制剂提供。抗体的冻干制剂具有许多缺陷，包括冻干方法时间长和所产生的生产成本高。此外，冻干制剂必须由保健医生在向患者施用前无菌且准确地重构。因此，对浓度与重构冻干制剂相当或比其更高的抗体(尤其是抗-人ICOS抗体)的液体制剂存在需求，以不需要在施用前重构制剂。这使得保健医生更快和更容易地将抗体施用于患者。
以前的液体抗体制品具有短的贮存期限，可能因为储存期间化学和物理不稳定性而丧失抗体的生物学活性。化学不稳定性可能因为脱酰胺、外消旋、水解、氧化、β消除或二硫键交换造成，物理不稳定性可能因为抗体变性、聚集、沉淀或吸附造成。其中，已知聚集、脱酰胺和氧化是抗体降解的最常见原因(Wang等，1988，J.of parenteral Science & Technology 42(增刊)：S4-S26；Cleland等，1993，Critical Reviews in Therapeutic Drug CarrierSystems 10(4)：307-377)。因此，对抗体的稳定液体制剂(尤其是稳定的液体抗-人ICOS抗体)存在需求。
3.发明概述
本公开涉及包含特异性结合人ICOS、具有增强的效应功能并在溶液中经历可逆自缔合的抗体或其片段的无菌、稳定含水制剂。在一个实施方案中，本公开提供美国专利申请12/116,512中描述的抗-ICOS抗体的制剂。在具体实施方案中，本公开的制剂包含抗-人ICOS抗体，抗-人ICOS抗体包含具有N-糖苷-连接的复合糖链的Fc区，其中岩藻糖不与所述糖链还原端中的N-乙酰氨基葡萄糖结合。在另一个实施方案中，本公开的制剂包含抗-人ICOS抗体，所述抗-人ICOS抗体包含SEQ ID NO：6的重链序列和SEQ IDNO：1的轻链序列。在进一步的实施方案中，本文所述的制剂包含在溶液中经历可逆自缔合的抗-人ICOS抗体，其中至少10摩尔百分比的所述抗体在37℃以10mg/ml抗体浓度在PBS中作为三聚体存在，且其中可逆自缔合不引起聚集体形成。在一个实施方案中，本公开的制剂在预填充注射器中提供。
本公开提供稳定抗-人ICOS抗体或其片段的方法。
本公开还涉及包含特异性结合人ICOS的抗体或其片段的无菌、稳定含水制剂的制备方法。
本公开还包括预防、控制、治疗或改善炎性疾病或病症、自身免疫性疾病或病症、增殖性疾病、T细胞增殖性疾病、感染、与ICOS异常表达和/或活性相关或以ICOS异常表达和/或活性为特征的疾病或病症、与ICOS受体异常表达和/或活性相关或以ICOS受体异常表达和/或活性为特征的疾病、或其一种或多种症状的方法，所述方法包括向需要其的受治疗者施用预防或治疗有效量的抗-人ICOS抗体制剂。本公开还涉及使用包含具有增强的效应功能的抗-ICOS抗体的制剂治疗或预防T细胞介导的疾病和病症的方法，所述疾病和病症例如但不限于，慢性感染、自身免疫性疾病或病症、炎性疾病或病症、移植物抗宿主病(GVHD)、移植排斥和T细胞增殖性疾病。
3.1.定义
特异性结合目标抗原(如，ICOS)的抗体和/或抗体片段的所有制剂在本文总称为“本公开的制剂”、“本公开的液体制剂”、“本公开的高浓度稳定液体制剂”、“本公开的抗体液体制剂”或“本公开的抗体制剂”。
本文所用的术语“抗体”(免疫球蛋白)包括单克隆抗体(包括全长单克隆抗体)、多克隆抗体、由至少两种完整抗体形成的多特异性抗体(如双特异性抗体)、人抗体、人源化抗体、骆驼化(camelised)抗体、嵌合抗体、单链Fv(scFv)、单链抗体、单结构域抗体、结构域抗体、Fab片段、F(ab′)2片段、表现出所需生物学活性的抗体片段、二硫键连接的Fv(sdFv)和抗独特型(抗-Id)抗体(包括例如，本公开抗体的抗-Id抗体)、细胞内抗体和上述任何物质的表位结合片段。具体说，抗体包括免疫球蛋白分子、所公开分子的生物学活性片段和免疫球蛋白分子的免疫学活性片段，即含有抗原结合位点的分子。免疫球蛋白分子可以是任何类型(如IgG、IgE、IgM、IgD、IgA和IgY)、类(如IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1和IgA2)或小类。
天然抗体通常是约150,000道尔顿的异源四聚体糖蛋白，它们由两个相同的轻链(L)和两个相同的重链(H)组成。各轻链通过一个共价二硫键与重链相连，而不同免疫球蛋白同种型的重链之间的二硫键连接数不同。各重链和轻链也具有规则间隔的链内二硫桥键。各重链的一端具有可变域(VH)，后接若干恒定域。各轻链的一端具有可变域(VL)，另一端具有恒定域；轻链的恒定域与重链的第一恒定域对齐，轻链可变域与重链可变域对齐。根据轻链恒定区的氨基酸序列，将轻链分为λ链或κ链。在本文中，κ轻链的可变域也可被称为VK。术语“可变区”也可用于描述重链或轻链的可变域。相信某些特定氨基酸残基会形成轻链可变域和重链可变域之间的界面。这类抗体可衍生自任何哺乳动物，包括但不限于人、猴、猪、马、兔、犬、猫、小鼠等。
术语“可变”指以下事实：不同抗体之间可变域的某些部分的序列广泛不同，这些序列负责产生各种具体抗体与其特定抗原的结合特异性。然而，可变性并不是均匀地分布在抗体的可变域上。在轻链可变域和重链可变域中称为互补决定区(CDR)的区段中比较集中。可变域中更高度保守的部分称为构架区(FW)。天然重链和轻链的可变域各自包含四个FW区，主要采取β-片层构型，通过三个CDR连接，形成环连接β-片层结构，在一些情况下形成β-片层结构的一部分。各链中的CDR被FW区聚集在一起，紧密相邻，与另一条链的CDR一起形成抗体的抗原结合位点(参见Kabat等，Sequences ofProteins of Immunological Interest(免疫学上重要蛋白质的序列)，第5版，Public Health Service，National Institutes of Health，Bethesda，MD(1991))。恒定域通常不直接参与抗原结合，但可能影响抗原结合亲和性，并可能具有各种效应功能，如抗体参与ADCC、CDC、抗体依赖性吞噬作用和/或凋亡。
本文所用的术语“高变区”指与结合抗原有关的抗体的氨基酸残基。高变区包括“互补决定区”或“CDR”的氨基酸残基(例如，轻链可变域的残基24-34(L1)、50-56(L2)和89-97(L3)，以及重链可变域的残基31-35(H1)、50-65(H2)和95-102(H3)；Kabat等，Sequences of Proteins of ImmunologicalInterest(免疫学上重要蛋白质的序列)，第5版，Public Health Service，National Institutes of Health，Bethesda，MD(1991))和/或来自“高变环”的残基(例如轻链可变域的残基26-32(L1)、50-52(L2)和91-96(L3)，以及重链可变域的残基26-32(H1)、53-55(H2)和96-101(H3)；Chothia和Lesk，J.Mol.Biol.，196：901-917(1987))。“构架”或“FW”残基是侧接于CDR的那些可变域残基。嵌合抗体、人源化抗体、人抗体、结构域抗体、双抗体、疫苗抗体、线性抗体和双特异性抗体中均存在FW残基。
本文所用的“Fc区”包括含有除第一恒定区免疫球蛋白结构域之外的抗体恒定区的多肽。因此，Fc指IgA、IgD和IgG的后两个恒定区免疫球蛋白结构域，IgE和IgM的后三个恒定区免疫球蛋白结构域，以及这些结构域N末端的柔性绞链区。对IgA和IgM而言，Fc可包括J链。对IgG而言，Fc包括免疫球蛋白结构域Cγ2和Cγ3以及Cp1和Cγ2之间的绞链区。虽然Fc区的边界可变，但人IgG重链Fc区通常被定义为羧基端包括残基C226或P230，其中编号是按照Kabat等(1991，NIH出版物91-3242，美国国家技术信息服务中心，Springfield，VA)所述的EU惯例进行的。“Kabat所述的EU惯例”指Kabat等，同上所述的人IgG1 EU抗体的残基编号。Fc可单独指这个区域，或抗体、抗体片段或Fc融合蛋白中的这个区域。Fc变异蛋白可以是抗体、Fc融合蛋白或任何含有Fc区的蛋白或蛋白结构域。特别优选的是含有变异Fc区，即非天然产生的Fc区变体的蛋白。与野生型氨基酸序列相比，非天然产生的Fc区(本文中也称为“变异Fc区”)的氨基酸序列包含至少一个氨基酸残基的取代、添加和/或缺失。变异Fc区序列中由于添加或取代而出现的任何新氨基酸残基可称为非天然产生的氨基酸残基。注：在许多Fc位置上观察到多态性，这些位置包括但不限于Kabat 270、272、312、315、356和358，因此所述序列和现有技术的序列之间可能存在略微差异。
本文所用的术语“单克隆抗体”指获自基本均一抗体群体的抗体，即除了可能出现的少量天然产生的突变外，群体包含的单独抗体是相同的。单克隆抗体具有针对单个抗原性位点的高度特异性。而且，与通常包含针对不同决定簇(表位)的不同抗体的常规(多克隆)抗体制品不同，每一单克隆抗体针对抗原的单一决定簇。除了其特异性外，单克隆抗体的优势还在于可通过杂交瘤细胞合成，这些杂交瘤细胞不被其他产生免疫球蛋白的细胞污染。本领域技术人员了解其他生产方法，例如，单克隆抗体可由编码单克隆抗体的重链和轻链的基因稳定转染或瞬时转染的细胞产生。
定语“单克隆”表明抗体的特征在于获自基本均一的抗体群体，而不解释为需要通过任何特定方法对抗体进行工程改造。本文所用的术语“单克隆”指起源于克隆细胞群体的抗体，所述细胞包括任何真核、原核或噬菌体克隆，而非工程改造抗体的方法。例如，本公开所用的单克隆抗体可通过Kohler等，Nature，256：495(1975)首次描述的杂交瘤方法产生，或通过任何重组DNA方法产生(参见例如，美国专利No.4,816,567)，包括使用例如Clackson等，Nature，352：624-628(1991)和Marks等，J.Mol.Biol.，222：581-597(1991)所述技术从噬菌体抗体文库中分离产生。可使用这些方法产生单克隆的哺乳动物抗体、嵌合抗体、人源化抗体、人抗体、结构域抗体、双抗体、疫苗抗体、线性抗体和双特异性抗体。
“人抗体”可为源于人的抗体，或获自经“工程改造”对抗原性攻击响应产生特异性人抗体的转基因生物体的抗体，并能通过本领域任何已知方法产生。在某些技术中，将人重链和轻链基因座的元件引入起源于胚胎干细胞系的生物体品系中，品系包含对内源性重链和轻链基因座的靶向破坏。转基因生物体可合成人抗原特异性的人抗体，并且可使用该生物体产生人抗体-分泌性杂交瘤。人抗体可为重链和轻链由起源于一种或多种人DNA来源的核苷酸序列编码的抗体。也可通过本领域所知的遗传学或染色体转染方法，以及噬菌体展示技术或体外活化的表达ICOS的T细胞来构建完全人抗体。
“抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用”和“ADCC”指细胞介导的反应，其中非特异性细胞毒性细胞(如自然杀伤(NK)细胞、嗜中性粒细胞和巨噬细胞)识别靶细胞上结合的抗体，随后引起靶细胞裂解。在一个实施方案中，这类细胞是人细胞。虽然不希望受任何特定作用机理的限制，但介导ADCC的这些细胞毒性细胞通常表达Fc受体(FcR)。用于介导ADCC的原代细胞NK细胞表达FcγRIII，而单核细胞表达FcγRI、FcγRII、FcγRIII和/或FcγRIV。Ravetch和Kinet，Annu.Rev.Immunol.，9：457-92(1991)小结了造血细胞上的FcR表达情况。为了评估分子的ADCC活性，可进行体外ADCC测定，如美国专利5,500,362或5,821,337所述。可用于这类测定的效应细胞包括外周血单核细胞(PBMC)和天然杀伤(NK)细胞。或者或此外，可在体内评价感兴趣分子的ADCC活性，例如在Clynes等，Proc.Natl.Acad.Sci.(USA)，5：652-656(1998)所公开的动物模型中进行评价。
“补体依赖性细胞毒作用”或“CDC”指分子启动补体活化和在补体存在下裂解靶的能力。通过补体系统第一组分(C1q)与复合关联抗原的分子(如抗体)结合，启动补体活化途径。为了评估补体活化，可进行CDC测定，如Gazzano-Santoro等，J.Immunol.Methods，202：163(1996)所述。
本文所用的“抗体依赖性吞噬作用”或“调理作用”指细胞介导的反应，其中表达FcγR的非特异性细胞毒性细胞识别靶细胞上结合的抗体，然后引起靶细胞的吞噬。“效应细胞”是表达一种或多种FcR并执行效应功能的白细胞。该细胞至少表达FcγRI、FCγRII、FcγRIII和/或FcγRIV并执行ADCC效应功能。介导ADCC的人白细胞的例子包括外周血单核细胞(PBMC)、自然杀伤(NK)细胞、单核细胞、细胞毒性T细胞和嗜中性粒细胞。
使用术语“Fc受体”或“FcR”描述结合于抗体Fc区的受体。在一个实施方案中，FcR是天然序列人FcR。而且，在某些实施方案中，FcR结合于IgG抗体(γ受体)，包括FcγRI、FcγRII、FcγRIII和FcγRIV亚型的受体，包括这些受体的等位基因变体和另外剪接形式。FcγRII受体包括FcγRIIA(“活化受体”)和FcγRIIB(“抑制受体”)，它们具有相似的氨基酸序列，主要是其胞质结构域不同。活化受体FcγRIIA的胞质结构域中包含基于免疫受体酪氨酸的激活基序(ITAM)。抑制受体FcγRIIB的胞质结构域中包含基于免疫受体酪氨酸的抑制基序(ITIM)。(参见，
Annu.Rev.Immunol.，15：203-234(1997))。Ravetch和Kinet，Annu.Rev.Immunol.，9：457-92(1991)；Capel等，Immunomethods，4：25-34(1994)；和de Haas等，J.Lab.Clin.Med.，126：330-41(1995)对FcR进行了综述。本文所用的术语“FcR”还涵盖其他FcR，包括那些将来鉴定的FcR。该术语还包括新生儿受体FcRn，该受体负责将母体IgG转移到胎儿(Guyer等，Immunol.，117：587(1976)和Kim等，J.Immunol.，24：249(1994))。
本文所述处理所用的抗体与表位的“亲和性”是本领域熟知的术语，指抗体与表位结合的程度或强度。亲和性可以本领域已知的数种方式测量和/或表示，包括但不限于：平衡解离常数(KD或Kd)、表观平衡解离常数(KD′或Kd′)和IC50(在竞争测定中实现50％抑制所需的量)。应当理解的是，出于本公开的目的，亲和性是与表位结合的给定抗体群体的平均亲和性。本文所报道以mg IgG/mL或mg/mL表示的KD′值表示每mL血清中Ig的mg数，尽管也可使用血浆。当抗体亲和性用作给予本文所述治疗方法或选择本文所述治疗方法的基础时，可在治疗前和/或治疗期间测量抗体亲和性，并且所获的值可用于临床医生评估患者是否是该治疗的合适候选人。
如本文所用的术语“亲合力”是抗体结合抗原的总体结合强度(即抗体的双臂)的量度。可使用本领域任何已知方法在抗原过量时测量抗原-抗体键合的解离从而确定抗体亲合力，所述方法例如但不限于，由Gray等，J.Virol.Meth.，44：11-24(1993)所述对间接荧光抗体的修饰。
“表位”是本领域熟知的术语，指表现出特异性结合抗体的任何化学部分。“抗原”是含有表位的部分或分子，同样也能与抗体特异性结合。
本文所述的术语“抗体半衰期”指抗体的一个药代动力学特性，是施用后抗体分子平均残留时间的量度。抗体的半衰期可表示为从患者体内或其特定部位将已知量的免疫球蛋白清除50％所需的时间，例如在血清或血浆中测量，即循环半衰期，或在其它组织中测量。一种免疫球蛋白或一类免疫球蛋白的半衰期与另一种不同。通常，增加抗体半衰期引起所施用抗体在循环中的平均滞留时间(MRT)增加。
术语“同种型”指抗体的重链或轻链恒定区的分类。抗体的恒定域不参与抗原结合，但表现出各种效应功能。根据重链恒定区的氨基酸序列，可将给定的人抗体或免疫球蛋白指定为五种主要免疫球蛋白类型之一：IgA、IgD、IgE、IgG和IgM。这些类型中的若干类型可进一步分成亚类(同种型)，如IgG1(γ1)、IgG2(γ2)、IgG3(γ3)、和IgG4(γ4)以及IgA1和IgA2。对应于不同类型的免疫球蛋白的重链恒定区分别称为α、δ、ε、γ和μ。不同类型的免疫球蛋白的结构和三维构型是众所周知的。在各种人免疫球蛋白分亚类型中，已知只有人IgG1、IgG2、IgG3、IgG4和IgM能活化补体。已知人IgG1和IgG3在人体中介导ADCC。人轻链恒定区可分成两个主要类型，即κ和λ。
本文所用的术语“免疫原性”指能够引起免疫应答(刺激产生特异性抗体和/或特异性T细胞增殖)的化合物。
本文所用的术语“抗原性”指某化合物被抗体识别，或可结合于抗体并诱导免疫应答。
本文所用的术语“赋形剂”指通常用作药物稀释剂、赋形剂、防腐剂、粘合剂或稳定剂的惰性物质，给制剂赋予有益的物理性质，诸如蛋白稳定性增加、蛋白溶解度增加、粘度降低。赋形剂的例子包括但不限于，蛋白(例如但不限于，血清白蛋白)、氨基酸(例如但不限于，天冬氨酸、谷氨酸、赖氨酸、精氨酸、甘氨酸)、表面活性剂(例如但不限于，SDS、吐温20、吐温80、聚山梨醇酯和非离子表面活性剂)、糖类(例如但不限于，葡萄糖、蔗糖、麦芽糖和海藻糖)、多元醇(例如但不限于，甘露醇和山梨醇)、脂肪酸和磷脂(例如但不限于，烷基磺酸酯和辛酸酯)。关于赋形剂的其它信息参见Remington’s Pharmaceutical Sciences(雷明顿药物科学)(Joseph P.Remington，第18版，Mack Publishing Co.，Easton，PA)，此文献通过引用全文并入本文。
本文所用的短语“药学上可接受的”指由联邦或州政府的管理机构批准，或列在美国药典、欧洲药典或其它公认的药典用于动物，尤其是用于人类。
本文所用的术语“稳定性”和“稳定的”在形容包含特异性结合感兴趣抗原(如ICOS)的抗体(包括其抗体片段)的液体制剂时，指制剂中的抗体(包括其抗体片段)在给定的生产、制备、运输和贮存条件下不发生聚集、降解或片段化。本公开的“稳定”制剂在给定的生产、制备、运输和贮存条件下保持生物学活性。可通过HPSEC、反相色谱、静态光散射(SLS)、动态光散射(DLS)、傅里叶变换红外光谱(FTIR)、圆二色性(CD)、尿素解折叠技术、色氨酸固有荧光、差示扫描量热法和/或ANS结合技术测量的所述制剂与参考制剂相比的聚集、降解或片段化程度，从而评估所述抗体(包括其抗体片段)的稳定性。例如，参考制剂可以是冷冻于-70℃下，在包含80mM NaCl、4％海藻糖和0.02％聚山梨醇酯80的10mM组氨酸(pH 6.0-6.5)中含有10mg/ml抗体(包括其抗体片段)(例如但不限于，包含SEQ ID NO：6的重链序列、SEQ IDNO：1的轻链序列和Fc区包含N-糖苷-连接的复合糖链，其中藻糖不与所述糖链还原端中的N-乙酰基葡糖胺结合的抗体)的参考标准品，该参考制剂由HPSEC规则地获得单个单体峰(如，≥97％面积)。可利用分离的抗原分子用多种免疫测定评价含抗体(包括其抗体片段)的制剂的总体稳定性，包括例如，ELISA测定和放射性免疫测定。
本文所用的短语“低至不可检测水平的聚集”指由高效尺寸排阻色谱(HPSEC)或静态光散射(SLS)技术测量，样品包含按蛋白重量比不超过约5％、不超过约4％、不超过约3％、不超过约2％、不超过约1％和不超过约0.5％的聚集。
本文所用的术语“低至不可检测水平的片段化”指包含等于或超过约80％、约85％、约90％、约95％、约98％或约99％的总蛋白，例如由HPSEC或反相色谱测定在单个峰内或由还原型毛细管凝胶电泳(rCGE)测定在两个峰(如，重链和轻链)(或与亚基数目相同的峰数)内，表示未降解抗体或其未降解片段，并各自不包含具有超过约5％总蛋白、超过约4％、超过约3％、超过约2％、超过约1％或超过约0.5％的其它单峰的样品。本文所用的术语“还原型毛细管凝胶电泳”指在足以还原抗体中二硫键的还原条件下的毛细管凝胶电泳。
本文所用的术语“病症”与“疾病”可互换，是指使得受治疗者不同于健康、未受影响的受治疗者的受治疗者病症。尤其是，术语“自身免疫病”与术语“自身免疫病症”可互换，指特征是受治疗者对其自身的细胞、组织和/或器官产生免疫反应而引起的细胞、组织和/或器官损伤的受治疗者病状。术语“炎性疾病”可与术语“炎性病症”互换使用，指特征是炎症，例如但不限于慢性炎症的受治疗者病状。自身免疫性疾病可能与或不与炎症相关联。而且，炎症可能是或不是由自身免疫性疾病引起的。因此，某些病状既可被鉴定为自身免疫病，又可被鉴定为炎性疾病。
术语“疗法”指可用于预防、治疗和/或控制疾病或病症的方案、方法和/或药物。
术语“治疗”(或语法等同术语)指受治疗者病症的严重性减轻或至少部分改善或好转和/或达到至少一种临床症状的缓和、缓解或减轻和/或抑制或延迟症状的进展和/或阻止或延迟疾病或病症的发作。因此，术语“治疗”(或语法等同术语)指预防性和治疗性治疗方案二者。
本文所用的术语“控制”指受治疗者从疗法(如，预防剂或治疗剂)获得的有益效果，该效果不导致疾病治愈。在某些实施方案中，向受治疗者施用一种或多种疗法(如，一种或多种预防剂或治疗剂)来“控制”疾病，从而阻止疾病进展或恶化。
本文所用的术语“预防”指由施用疗法(如，预防剂或治疗剂)或施用疗法组合(如，预防剂或治疗剂组合)而在受治疗者中的抑制疾病或病症的发展或发作、或阻止疾病或病症的一种或多种症状的复发、发作或发展。
本文所用的术语“预防剂”指可用于预防疾病或病症发作、复发或发展的任何药物。在某些实施方案中，术语“预防剂”指特异性结合人ICOS的抗体。在一些其它实施方案中，术语“预防剂”指特异性结合人ICOS的抗体以外的药物。在某些实施方案中，预防剂是已知可用于或已用于或目前正用于阻止或妨碍疾病或病症的发作、发展、进展和/或严重度的药物。
本文所用的术语“免疫调节剂”和其变化形式(包括但不限于免疫调节剂、免疫调节物或免疫调节药物)是指调节宿主免疫系统的药物。在具体实施方案中，免疫调节剂是改变受治疗者免疫应答一方面的药物。在某些实施方案中，免疫调节剂是抑制或降低受治疗者免疫系统的药物(即，免疫抑制剂)。在一些其它实施方案中，免疫调节剂是活化或提高受治疗者免疫系统的药物(即，免疫刺激剂)。按照本公开，用在本公开的联合疗法中的免疫调节剂不包括本公开的抗体。免疫调节剂包括但不限于，小分子、肽、多肽、蛋白、核酸(例如但不限于，DNA和RNA核苷酸，包括但不限于，编码生物活性蛋白、多肽或肽的反义核苷酸序列、三螺旋、RNAi和核苷酸序列)、抗体、合成或天然无机分子、模拟剂、和合成或天然有机分子。
如本文所用“足量”或“足以达到特定结果的量”指有效产生所需效应，任选为治疗效应(即，通过施用治疗有效量)的本公开的抗体或组合物量。例如，“足量”或“足以…的量”可以是有效耗尽表达ICOS的T细胞的量。
本文所用的“治疗有效”量指为受治疗者提供某些改善或受益的量。换言之，“治疗有效量”是对至少一种临床症状提供一定的缓和、缓解和/或减轻作用的量。本领域技术人员熟知本公开方法可治疗的病症相关的临床症状。此外，本领域技术人员将意识到治疗效应无需完全或治愈，只要为受治疗者提供某些益处。
本公开的抗-ICOS抗体的“治疗有效剂量”导致至少一种疾病症状严重度的降低、无疾病症状阶段的频率和持续时间增加、或阻止由疾病折磨造成的损害或残疾。例如，在全身性红斑狼疮(SLE)的情况下，治疗有效剂量阻止伴随SLE的至少一种生理症状诸如例如，疼痛或疲劳的进一步恶化。治疗有效剂量还阻止或延迟SLE的发作，诸如当出现疾病的早期或初步迹象时可能期望的。同样包括延迟伴随SLE的慢性进展。用于诊断SLE的实验室检测包括化学、血液学、血清学和放射学。因此，监控前述任一种的任何临床或生化检验可用于确定具体治疗是否是治疗SLE的治疗有效剂量。基于以下因素本领域技术人员能够确定这样的量，如受治疗者的体积、受治疗者病症的严重度、具体组合物或所选施用途径。
本文所用的术语“受治疗者”包括任何人或非人动物。术语“非人动物”包括所有脊椎动物，例如但不限于，哺乳动物和非哺乳动物，诸如非人灵长类动物、绵羊、犬、猫、马、牛、鸡、两栖类、爬行动物等等。
本文所用的术语“非反应性”和“难治”描述用疾病或病症的现有疗法(如，预防剂或治疗剂)治疗的患者。这类患者可能患有严重、持续活性的疾病，需要另外的疗法来缓解伴随该疾病的症状。
浓度、量、细胞计数、百分比和其它数值在本文可以范围形式表示。应理解的是，这种范围形式仅为了方便和简洁而使用，应灵活地解释为不仅包括列举为如范围限值所明确列举的数值，而且包括该范围内的所有单独数值或该范围内涵盖的亚范围，如同明确列举各个数值和亚范围。
4.附图简述
为了阐述本公开的代表性实施方案的目的，本文提供了附图。
图1.136抗-ICOS抗体在25mM组氨酸(pH 6.0)中的DSC谱。
图2.pH对136抗-ICOS抗体热稳定性的影响。显示色氨酸荧光强度谱(在330nm测量)为温度的函数。色氨酸荧光强度谱测量在不同pH进行。
图3.抗-ICOS制剂胶体稳定性的pH依赖性。显示制剂在不同pH的350nm吸光度为温度的函数。
图4.使用胶体稳定性测量以筛选赋形剂的示意。
图5.单一赋形剂筛选：聚山梨醇酯、海藻糖、蔗糖和赖氨酸对136制剂胶体稳定性的影响。
图6.单一赋形剂筛选：NaCl浓度增加对136制剂胶体稳定性的影响。
图7.单一赋形剂筛选：NaCl或精氨酸浓度增加对136制剂胶体稳定性的影响。
图8.赋形剂筛选：海藻糖和精氨酸组合对136制剂胶体稳定性的影响。
图9.136抗-ICOS抗体制剂的稳定性。抗体制剂的稳定性由SEC确定。图展示在40℃储存后由SEC确定的制剂的单体含量百分比(％)。
图10.136抗-ICOS抗体制剂的稳定性。包含90mg/ml 136、10mM组氨酸(pH 6.0)、4％海藻糖和80mM NaCl(A)或100mM精氨酸HCl(B)的抗体制剂的稳定性由SEC确定。在40℃储存制剂21天，然后进行SEC分析。显示了SEC蛋白洗脱谱。
图11.聚山梨醇酯80对136抗-ICOS抗体制剂稳定性的影响。在40℃储存后确定包含0％、0.02％或0.05％聚山梨醇酯80的136制剂(105mg/ml136、10mM组氨酸(pH 6.0)、80mM NaCl)的稳定性。图展示在不同时间点由SEC确定的制剂的单体含量百分比(％)。
图12.聚山梨醇酯80对136抗-ICOS抗体制剂稳定性的影响。在40℃储存后确定包含0％、0.02％或0.05％聚山梨醇酯80的136制剂(105mg/ml136、10mM组氨酸(pH 6.0)、80mM NaCl)的稳定性。图展示在不同时间点由SEC确定的制剂的片段含量百分比(％)。
图13.聚山梨醇酯80对136抗-ICOS抗体制剂稳定性的影响。在40℃储存后确定包含0％、0.02％或0.05％聚山梨醇酯80的136制剂(105mg/ml136、10mM组氨酸(pH 6.0)、80mM NaCl)的稳定性。图展示在不同时间点由SEC确定的制剂的二聚体含量百分比(％)。
图14.在2-8℃、25℃或40℃储存的136抗-ICOS抗体制剂稳定性。在2-8℃、25℃或40℃储存后确定包含105mg/ml 136、10mM组氨酸(pH6.0)、80mM NaCl和0.02％聚山梨醇酯80的136制剂的稳定性。图展示在不同时间点由SEC确定的制剂的单体含量百分比(％)。
图15.A)岩藻糖化和无岩藻糖化抗-ICOS MAb与小鼠FcgRIV的BIAcore结合亲和性。B)脾幼稚细胞和T辅助记忆细胞(中央和效应子)上ICOS表达稳定态的免疫表型表征。C)无岩藻糖抗-ICOS MAb(IgG2a-aFuc)介导携ICOS T细胞的更有效消除。在向幼稚Balb/c小鼠单次腹膜内注射(250μg/动物)所示的抗-ICOS MAb后，脾辅助细胞中央和效应记忆携ICOS T细胞的药代动力学分析。
图16.抗-ICOS MAb(IgG2a-aFuc)降低移植物抗宿主硬皮病临床评分。显示了以抗-小鼠ICOS IG2a-aFuc或同种型对照MAb(n＝10)每两周处理(开始时间：第8天)后的平均临床疾病评分。在研究第6天获得基线皮肤评分测量(*p＜0.05，**p＜0.005)。
图17.抗-ICOS MAb介导有效的携ICOS TFH消除，抑制生发中心B细胞扩增。从Balb/c对照小鼠和从用抗-ICOS或同种型对照MAb处理的rag2缺陷型小鼠分离的脾、淋巴结和外周血Th记忆(A)和Th记忆ICOS+细胞(B、C)(如图1C中所示地门控)的免疫表型分析。D)抗-ICOS疗法阻止TFH细胞的扩增。尽管抗-ICOS MAb不改变总脾B细胞(CD19+)的总数(E)，但显著抑制TFH-介导的生发中心B细胞扩增(F)。消除携ICOS T细胞不干扰总CD4+(G)和CD8+(H)T细胞区室。
图18.同种型对照MAb处理的动物(A、E)和抗-ICOS MAb处理的动物(C)的RAG2-/-脾和肾的组织学。脾的更高放大倍数(×200)证明与同种型(B)相比，抗-ICOS-处理的动物(D)中缺少生发中心形成。最初放大倍数，×100；插图×1000。
图19.用抗-ICOS MAb处理显著抑制GvHD-SSc皮肤病理学。显示了在第4周移植来自同种型对照MAb组(C、D)和抗-ICOS MAb处理组(E、F)的脾细胞的Balb/c(A、B)或RAG2-/-小鼠背皮的组织学。用苏木精和曙红染料(上行)或Masson三色染料(下行)染色的组织切片。最初放大倍数，×200。
图20.ICOS MAb处理影响皮肤中T辅助-相关基因和TFH-相关基因和自身免疫基因指纹。
图21.浓度对136抗-ICOS抗体水动力直径的影响。图中闭合三角形代表对136抗-ICOS抗体获得的数据，闭合圆形代表对无相互作用的单克隆抗体(mAbB)获得的数据。
图22.氯化钠浓度在23℃(闭合圆形)和37℃(闭合三角形)对136抗-ICOS抗体RSA的影响。
图23.pH对136抗-ICOS抗体RSA的影响。还显示了以无相互作用的对照抗体(mAbB)获得的数据。
图24.温度对136抗-ICOS抗体RSA的影响。mAbB是无相互作用的对照抗体。
图25.温度对136抗-ICOS抗体解离动力学的影响。
5.详述
对136抗-ICOS抗体物理化学特性的表征导致令人惊讶的发现，即抗体在溶液中经历可逆的自缔合。观察到的136抗体可逆自缔合是独特的，因为不导致聚集体形成。因为自缔合，136抗体的显著部分在溶液中作为三聚体存在。另外的实验工作证实，溶液中136的单体形式与三聚体形式之间的平衡受抗体浓度、温度、离子强度和pH影响。例如，至少10摩尔百分比的136抗体在37℃以10mg/ml抗体浓度在PBS中作为三聚体存在。本文描述了包含特异性结合人ICOS并在溶液中经历可逆自缔合的抗体的稳定液体制剂。
本公开涉及特异性结合ICOS、在溶液中经历可逆自缔合并具有增强的效应功能(如，抗体依赖性细胞毒作用(ADCC)、补体依赖性细胞介导的细胞毒作用(CDC)、和/或抗体依赖性吞噬作用)增强的抗体或其片段的稳定液体制剂。在某些实施方案中，抗-人ICOS抗体或其片段的稳定液体制剂适于向人受治疗者胃肠外施用。在具体实施方案中，本公开的稳定液体制剂适于向人受治疗者皮下施用。
5.1.抗体制剂
在具体实施方案中，本公开涵盖特异性结合人ICOS、在溶液中经历可逆自缔合并具有增强的效应功能(如，抗体依赖性细胞毒作用(ADCC)、补体依赖性细胞介导的细胞毒作用(CDC)、和/或抗体依赖性吞噬作用)的抗体的稳定液体制剂，其中制剂在生产、制备、运输和长时间储存期间表现出低至不可检测水平的抗体聚集和/或片段化，并且生物学活性的损失非常少至无损失。本公开还涵盖特异性结合人ICOS、在溶液中经历可逆自缔合、具有增强的效应功能并具有延长的体内半衰期的抗体的稳定液体制剂，所述制剂在生产、制备、运输和长时间储存期间表现出低至不可检测水平的抗体聚集和/或片段化，并且生物学活性的损失非常少至无损失。在具体实施方案中，本公开的制剂包含体内ADCC活性增加的抗-人ICOS抗体，所述制剂在生产、制备、运输和长时间储存期间表现出低至不可检测水平的抗体聚集和/或片段化，并且生物学活性的损失非常少至无损失。
在一个实施方案中，本公开的液体制剂是含水制剂。在具体实施方案中，本公开的液体制剂是其中含水载体是蒸馏水的含水制剂。
在一个实施方案中，本公开的制剂是无菌的。
在一个实施方案中，本公开的制剂是均质的。
在一个实施方案中，本公开的制剂是等渗的。
本公开提供了包含抗-ICOS抗体的稳定高浓度液体制剂，所述抗-ICOS抗体具有增强的效应功能。在一个实施方案中，本公开的制剂包含在美国专利申请12/116,512中描述的抗-ICOS抗体。
在一个实施方案中，本公开的制剂包含抗-ICOS抗体或其片段，其中所述抗体或其片段包含具有SEQ ID NO：7的氨基酸序列的VH结构域，和包含具有SEQ ID NO：2的氨基酸序列的VL结构域。在具体实施方案中，本公开的制剂包含抗-ICOS抗体，所述抗-ICOS抗体包含具有SEQ ID NO：6的氨基酸序列的重链，和包含具有SEQ ID NO：1的氨基酸序列的轻链。在具体实施方案中，本公开的制剂包含抗-人ICOS抗体，所述抗-人ICOS抗体包含具有N-糖苷-连接的复合糖链的Fc区，其中岩藻糖不与所述糖链还原端中的N-乙酰氨基葡萄糖结合。
本公开涵盖包含目标单种抗体(包括其抗体片段)，例如特异性结合ICOS多肽的抗体的稳定液体制剂。本公开还涵盖包含目标两种或多种抗体(包括其抗体片段)，例如特异性结合ICOS多肽的抗体的稳定液体制剂。
在一个实施方案中，本公开的制剂包含至少约1mg/ml、至少约5mg/ml、至少约10mg/ml、至少约20mg/ml、至少约30mg/ml、至少约40mg/ml、至少约50mg/ml、至少约60mg/ml、至少约70mg/ml、至少约80mg/ml、至少约90mg/ml、至少约100mg/ml、至少约110mg/ml、至少约120mg/ml、至少约130mg/ml、至少约140mg/ml、至少约150mg/ml、至少约160mg/ml、至少约170mg/ml、至少约180mg/ml、至少约190mg/ml、至少约200mg/ml、至少约250mg/ml或至少约300mg/ml抗-ICOS抗体或其片段。在具体实施方案中，本公开的制剂包含至少约5mg/ml抗-ICOS抗体或其片段。在具体实施方案中，本公开的制剂包含至少约10mg/ml抗-ICOS抗体或其片段。在具体实施方案中，本公开的制剂包含至少约15mg/ml抗-ICOS抗体或其片段。在具体实施方案中，本公开的制剂包含至少约100mg/ml抗-ICOS抗体或其片段。在具体实施方案中，本公开的制剂包含至少约125mg/ml抗-ICOS抗体或其片段。在具体实施方案中，本公开的制剂包含至少约130mg/ml抗-ICOS抗体或其片段。在具体实施方案中，本公开的制剂包含至少约150mg/ml抗-ICOS抗体或其片段。在具体实施方案中，本公开的制剂包含至少约90mg/ml抗-ICOS抗体或其片段。在另一个实施方案中，本公开的制剂包含约1mg/ml至约20mg/ml、约5mg/ml至约20mg/ml、约1mg/ml至约25mg/ml、约1mg/ml至约200mg/ml、约25mg/ml至约200mg/ml、约50mg/ml至约200mg/ml、约75mg/ml至约200mg/ml、约100mg/ml至约200mg/ml、约125mg/ml至约200mg/ml、约150mg/ml至约200mg/ml、约25mg/ml至约150mg/ml、约50mg/ml至约150mg/ml、约75mg/ml至约150mg/ml、约100mg/ml至约150mg/ml、约125mg/ml至约150mg/ml、约25mg/ml至约125mg/ml、约50mg/ml至约125mg/ml、约75mg/ml至约125mg/ml、约100mg/ml至约125mg/ml、约25mg/ml至约100mg/ml、约50mg/ml至约100mg/ml、约75mg/ml至约100mg/ml、约25mg/ml至约75mg/ml、约50mg/ml至约75mg/ml或约25mg/ml至约50mg/ml抗-ICOS抗体或其片段。在具体实施方案中，本公开的制剂包含约5mg/ml至约20mg/ml抗-ICOS抗体或其片段。在具体实施方案中，本公开的制剂包含约90mg/ml至约110mg/ml抗-ICOS抗体或其片段。在具体实施方案中，本公开的制剂包含约100mg/ml至约210mg/ml抗-ICOS抗体或其片段。在进一步的实施方案中，本文所述制剂包含约1mg/ml、约2mg/ml、约3mg/ml、约4mg/ml、约5mg/ml、约10mg/ml、约15mg/ml、约20mg/ml、约30mg/ml、约40mg/ml、约50mg/ml、约60mg/ml、约70mg/ml、约80mg/ml、约90mg/ml、约100mg/ml、约110mg/ml、约120mg/ml、约130mg/ml、约140mg/ml、约150mg/ml、约160mg/ml、约170mg/ml、约180mg/ml、约190mg/ml、约200mg/ml、约250mg/ml或约300mg/ml抗-ICOS抗体或其片段。在具体实施方案中，本公开的制剂包含约5mg/ml抗-ICOS抗体或其片段。在具体实施方案中，本公开的制剂包含约10mg/ml抗-ICOS抗体或其片段。在具体实施方案中，本公开的制剂包含约15mg/ml抗-ICOS抗体或其片段。在具体实施方案中，本公开的制剂包含约100mg/ml抗-ICOS抗体或其片段。在具体实施方案中，本公开的制剂包含约125mg/ml抗-ICOS抗体或其片段。在具体实施方案中，本公开的制剂包含约130mg/ml抗-ICOS抗体或其片段。在具体实施方案中，本公开的制剂包含约150mg/ml抗-ICOS抗体或其片段。在具体实施方案中，本公开的制剂包含约200mg/ml抗-ICOS抗体或其片段。在具体实施方案中，本公开的制剂包含抗-ICOS抗体，所述抗-ICOS抗体包含SEQ IDNO：6的重链序列、SEQ ID NO：1的轻链序列和具有N-糖苷-连接的复合糖链的Fc区，其中岩藻糖不与所述糖链还原端中的N-乙酰氨基葡萄糖结合。
在一个实施方案中，本公开的制剂包含至少1mg/ml、至少5mg/ml、至少10mg/ml、至少20mg/ml、至少30mg/ml、至少40mg/ml、至少50mg/ml、至少60mg/ml、至少70mg/ml、至少80mg/ml、至少90mg/ml、至少100mg/ml、至少110mg/ml、至少120mg/ml、至少130mg/ml、至少140mg/ml、至少150mg/ml、至少160mg/ml、至少170mg/ml、至少180mg/ml、至少190mg/ml、至少200mg/ml、至少250mg/ml或至少300mg/ml抗-ICOS抗体或其片段。在具体实施方案中，本公开的制剂包含至少5mg/ml抗-ICOS抗体或其片段。在具体实施方案中，本公开的制剂包含至少10mg/ml抗-ICOS抗体或其片段。在具体实施方案中，本公开的制剂包含至少15mg/ml抗-ICOS抗体或其片段。在具体实施方案中，本公开的制剂包含至少100mg/ml抗-ICOS抗体或其片段。在具体实施方案中，本公开的制剂包含至少125mg/ml抗-ICOS抗体或其片段。在具体实施方案中，本公开的制剂包含至少150mg/ml抗-ICOS抗体或其片段。在具体实施方案中，本公开的制剂包含至少175mg/ml抗-ICOS抗体或其片段。在具体实施方案中，本公开的制剂包含至少200mg/ml抗-ICOS抗体或其片段。在另一个实施方案中，本公开的制剂包含1mg/ml至20mg/ml、5mg/ml至20mg/ml、1mg/ml至25mg/ml、1mg/ml至200mg/ml、25mg/ml至200mg/ml、50mg/ml至200mg/ml、75mg/ml至200mg/ml、100mg/ml至200mg/ml、125mg/ml至200mg/ml、150mg/ml至200mg/ml、25mg/ml至150mg/ml、50mg/ml至150mg/ml、75mg/ml至150mg/ml、100mg/ml至150mg/ml、125mg/ml至150mg/ml、25mg/ml至125mg/ml、50mg/ml至125mg/ml、75mg/ml至125mg/ml、100mg/ml至125mg/ml、25mg/ml至100mg/ml、50mg/ml至100mg/ml、75mg/ml至100mg/ml、25mg/ml至75mg/ml、50mg/ml至75mg/ml或25mg/ml至50mg/ml抗-ICOS抗体或其片段。在具体实施方案中，本公开的制剂包含5mg/ml至20mg/ml抗-ICOS抗体或其片段。在具体实施方案中，本公开的制剂包含90mg/ml至110mg/ml抗-ICOS抗体或其片段。在具体实施方案中，本公开的制剂包含100mg/ml至210mg/ml抗-ICOS抗体或其片段。在进一步的实施方案中，本文所述制剂包含1mg/ml、2mg/ml、3mg/ml、4mg/ml、5mg/ml、10mg/ml、15mg/ml、20mg/ml、30mg/ml、40mg/ml、50mg/ml、60mg/ml、70mg/ml、80mg/ml、90mg/ml、100mg/ml、110mg/ml、120mg/ml、130mg/ml、140mg/ml、150mg/ml、160mg/ml、170mg/ml、180mg/ml、190mg/ml、200mg/ml、250mg/ml或300mg/ml抗-ICOS抗体或其片段。在具体实施方案中，本公开的制剂包含10mg/ml抗-ICOS抗体或其片段。在具体实施方案中，本公开的制剂包含100mg/ml抗-ICOS抗体或其片段。在具体实施方案中，本公开的制剂包含125mg/ml抗-ICOS抗体或其片段。在具体实施方案中，本公开的制剂包含150mg/ml抗-ICOS抗体或其片段。在具体实施方案中，本公开的制剂包含175mg/ml抗-ICOS抗体或其片段。在具体实施方案中，本公开的制剂包含200mg/ml抗-ICOS抗体或其片段。在具体实施方案中，本公开的制剂包含抗-ICOS抗体，所述抗-ICOS抗体包含SEQ ID NO：6的重链序列、SEQ ID NO：1的轻链序列和具有N-糖苷-连接的复合糖链的Fc区，其中岩藻糖不与所述糖链还原端中的N-乙酰氨基葡萄糖结合。
任选地，本公开的制剂还可包含普通赋形剂和/或添加剂，诸如缓冲剂、糖类、盐和表面活性剂。另外或可选地，本公开的制剂还可包含普通的赋形剂和/或添加剂，诸如但不限于，增溶剂、稀释剂、粘合剂、稳定剂、盐、亲脂溶剂、氨基酸、螯合剂、防腐剂或类似物。
在某些实施方案中，该缓冲剂选自组氨酸、柠檬酸盐、磷酸盐、甘氨酸和乙酸盐组成的组。在其它实施方案中，该糖类赋形剂选自海藻糖、蔗糖、甘露醇、麦芽糖和棉子糖组成的组。在又其它实施方案中，表面活性剂选自聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯80和普朗尼克F68组成的组。在又其它实施方案中，盐选自NaCl、KCl、MgCl2和CaCl2组成的组。
任选地，本公开的制剂还可包含其它普通辅助组分，诸如但不限于，适合的赋形剂、多元醇、增溶剂、稀释剂、粘合剂、稳定剂、亲脂溶剂、螯合剂、防腐剂或类似物。
本公开的制剂包含缓冲剂或pH调节剂以提供改进的pH控制。在一个实施方案中，本公开的制剂的pH为约3.0至约9.0、约4.0至约8.0、约5.0至约8.0、约5.0至约7.0、约5.0至约6.5、约5.5至约8.0、约5.5至约7.0或约5.5至约6.5。在进一步的实施方案中，本公开的制剂的pH为约3.0、约3.5、约4.0、约4.5、约5.0、约5.1、约5.2、约5.3、约5.4、约5.5、约5.6、约5.7、约5.8、约5.9、约6.0、约6.1、约6.2、约6.3、约6.4、约6.5、约6.6、约6.7、约6.8、约6.9、约7.0、约7.5、约8.0、约8.5或约9.0。在具体实施方案中，本公开的制剂的pH为约6.0。
本公开的制剂包含缓冲剂或pH调节剂以提供改进的pH控制。在一个实施方案中，本公开的制剂的pH为3.0至9.0、4.0至8.0、5.0至8.0、5.0至7.0、5.0至6.5、5.5至8.0、5.5至7.0或5.5至6.5。在进一步的实施方案中，本公开的制剂的pH为3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6.0、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7.0、7.5、8.0、8.5或9.0。在具体实施方案中，本公开的制剂的pH为6.0。
制剂的pH通常应不等于制剂中所用的具体抗体(包括其抗体片段)的等电点(例如但不限于，包含SEQ ID NO：6的重链序列、SEQ ID NO：1的轻链序列和具有N-糖苷-连接的复合糖链的Fc区，其中岩藻糖不与所述糖链还原端中的N-乙酰氨基葡萄糖结合的抗-ICOS抗体的等电点)，可从约4.0至约8.0或可从约5.5至约6.5。
通常，缓冲剂是从有机或无机的酸或碱制备的盐。代表性缓冲剂包括但不限于，有机酸盐诸如柠檬酸、抗坏血酸、葡糖酸、碳酸、酒石酸、琥珀酸、乙酸或邻苯二甲酸的盐；Tris，氨丁三醇盐酸盐、或磷酸盐缓冲液。此外，氨基酸组分也可在缓冲容量中起作用。可在本公开的制剂中用作缓冲剂的代表性氨基酸组分包括但不限于，甘氨酸和组氨酸。在某些实施方案中，缓冲剂选自组氨酸、柠檬酸盐、磷酸盐、甘氨酸和乙酸盐组成的组。在具体实施方案中，缓冲剂是组氨酸。在另一具体实施方案中，缓冲剂是柠檬酸盐。缓冲剂的纯度应为至少98％或至少99％或至少99.5％。本文所用的术语在用于组氨酸时的“纯度”是指本领域理解的组氨酸化学纯度，例如，如TheMerck Index，第13版，O’Neil等编著(Merck & Co.，2001)所述。
取决于期望离子强度和所需缓冲容量，缓冲剂通常以约1mM至约200mM或其间任何范围或值的浓度使用。胃肠外制剂中采用的常规缓冲剂的通常浓度可见于：Pharmaceutical Dosage Form：Parenteral Medications(药物剂型：胃肠外药物)，第1卷，第2版，第5章，第194页，De Luca和Boylan，“Formulation of Small Volume Parenterals(小体积胃肠外制剂)”，表5：胃肠外产品中的常用添加剂。在一个实施方案中，缓冲剂的浓度是约1mM、或约5mM、或约10mM、或约15mM、或约20mM、或约25mM、或约30mM、或约35mM、或约40mM、或约45mM、或约50mM、或约60mM、或约70mM、或约80mM、或约90mM或约100mM。在一个实施方案中，缓冲剂的浓度是1mM、或5mM、或10mM、或15mM、或20mM、或25mM、或30mM、或35mM、或40mM、或45mM、或50mM、或60mM、或70mM、或80mM、或90mM或100mM。在具体实施方案中，缓冲剂的浓度是约5mM至约50mM。在另一具体实施方案中，缓冲剂的浓度是5mM至20mM。
取决于期望离子强度和所需缓冲容量，缓冲剂通常以1mM至200mM或其间任何范围或值的浓度使用。胃肠外制剂中采用的常规缓冲剂的通常浓度可见于：Pharmaceutical Dosage Form：Parenteral Medications(药物剂型：胃肠外药物)，第1卷，第2版，第5章，第194页，De Luca和Boylan，“Formulation of Small Volume Parenterals(小体积胃肠外制剂)”，表5：胃肠外产品中是常用添加剂(Commonly used additives in Parenteral Products)。在一个实施方案中，缓冲剂的浓度是1mM、或5mM、或10mM、或15mM、或20mM、或25mM、或30mM、或35mM、或40mM、或45mM、或50mM、或60mM、或70mM、或80mM、或90mM或100mM。在一个实施方案中，缓冲剂的浓度是1mM、或5mM、或10mM、或15mM、或20mM、或25mM、或30mM、或35mM、或40mM、或45mM、或50mM、或60mM、或70mM、或80mM、或90mM或100mM。在具体实施方案中，缓冲剂的浓度是5mM至50mM。在另一具体实施方案中，缓冲剂的浓度是5mM至20mM。
在某些实施方案中，本公开的制剂包含缓冲剂。在一个实施方案中，所述缓冲剂选自组氨酸、柠檬酸盐、磷酸盐、甘氨酸和乙酸盐组成的组。在具体实施方案中，本公开的制剂包含组氨酸作为缓冲剂。
在一个实施方案中，本公开的制剂包含至少约1mM、至少约5mM、至少约10mM、至少约20mM、至少约30mM、至少约40mM、至少约50mM、至少约75mM、至少约100mM、至少约150mM或至少约200mM组氨酸。在另一个实施方案中，本公开的制剂包含约1mM至约200mM、约1mM至约150mM、约1mM至约100mM、约1mM至约75mM、约10mM至约200mM、约10mM至约150mM、约10mM至约100mM、约10mM至约75mM、约10mM至约50mM、约10mM至约40mM、约10mM至约30mM、约20mM至约75mM、约20mM至约50mM、约20mM至约40mM或约20mM至约30mM组氨酸。在本公开的进一步实施方案中，包含约1mM、约5mM、约10mM、约20mM、约25mM、约30mM、约35mM、约40mM、约45mM、约50mM、约60mM、约70mM、约80mM、约90mM、约100mM、约150mM或约200mM组氨酸。在具体实施方案中，本公开的制剂包含约10mM组氨酸。
在一个实施方案中，本公开的制剂包含至少1mM、至少5mM、至少10mM、至少20mM、至少30mM、至少40mM、至少50mM、至少75mM、至少100mM、至少150mM或至少200mM组氨酸。在另一个实施方案中，本公开的制剂包含1mM至200mM、1mM至150mM、1mM至100mM、1mM至75mM、10mM至200mM、10mM至150mM、10mM至100mM、10mM至75mM、10mM至50mM、10mM至40mM、10mM至30mM、20mM至75mM、20mM至50mM、20mM至40mM或20mM至30mM组氨酸。在本公开的进一步实施方案中，包含1mM、5mM、10mM、20mM、25mM、30mM、35mM、40mM、45mM、50mM、60mM、70mM、80mM、90mM、100mM、150mM或200mM组氨酸。在具体实施方案中，本公开的制剂包含10mM组氨酸。
在某些实施方案中，本公开的制剂包含糖类赋形剂。糖类赋形剂可用作，如，粘度增强剂、稳定剂、膨胀剂、增溶剂、和/或类似物。糖类赋形剂通常可以约1％至约99％重量或体积存在。在一个实施方案中，糖类赋形剂以约0.1％至约20％存在。在另一个实施方案中，糖类赋形剂以约0.1％至约15％存在。在具体实施方案中，糖类赋形剂以约0.1％至约5％、或约1％至约20％、或约5％至约15％、或约8％至约10％、或约10％至约15％、或约15％至约20％存在。在另一具体实施方案中，糖类赋形剂以0.1％至20％、或5％至15％、或8％至10％、或10％至15％、或15％至20％存在。在又另一具体实施方案中，糖类赋形剂以约0.1％至约5％存在。在又一具体实施方案中，糖类赋形剂以约5％至约10％存在。在再一具体实施方案中，糖类赋形剂以约15％至约20％存在。在又其它具体实施方案中，糖类赋形剂以1％、或1.5％、或2％、或2.5％、或3％、或4％、或5％、或10％、或15％、或20％存在。
在某些实施方案中，本公开的制剂包含糖类赋形剂。糖类赋形剂可用作，如，粘度增强剂、稳定剂、膨胀剂、增溶剂、和/或类似物。糖类赋形剂通常可以1％至99％重量或体积存在。在一个实施方案中，糖类赋形剂以0.1％至20％存在。在另一个实施方案中，糖类赋形剂以0.1％至15％存在。在具体实施方案中，糖类赋形剂以0.1％至5％、或1％至20％、或5％至15％、或8％至10％、或10％至15％、或15％至20％存在。在另一具体实施方案中，糖类赋形剂以0.1％至20％、或5％至15％、或8％至10％、或10％至15％、或15％至20％存在。在又一具体实施方案中，糖类赋形剂以0.1％至5％存在。在再一具体实施方案中，糖类赋形剂以5％至10％存在。在又另一具体实施方案中，糖类赋形剂以15％至20％存在。在又其它具体实施方案中，糖类赋形剂以1％、或1.5％、或2％、或2.5％、或3％、或4％、或5％、或10％、或15％、或20％存在。
适合用于本公开的制剂的糖类赋形剂包括，例如，单糖，诸如果糖、麦芽糖、半乳糖、葡萄糖、D-甘露糖、山梨糖等等；二糖，诸如乳糖、蔗糖、海藻糖、纤维二糖等等；多糖，诸如棉子糖、松三糖、麦芽糖糊精、葡聚糖、淀粉等等；和糖醛，诸如甘露醇、木糖醇、麦芽糖醇、乳糖醇、木糖醇山梨醇(葡糖醇)等等。在一个实施方案中，用于本公开等等的糖类赋形剂选自蔗糖、海藻糖、乳糖、甘露醇和棉子糖组成的组。在具体实施方案中，糖类赋形剂是海藻糖。在另一具体实施方案中，糖类赋形剂是甘露醇。在又另一具体实施方案中，糖类赋形剂是蔗糖。在又另一具体实施方案中，糖类赋形剂是棉子糖。糖类赋形剂的纯度应是至少98％或至少99％或至少99.5％。
在一个实施方案中，本公开的制剂包含至少约1％、至少约2％、至少约4％、至少约8％、至少约20％、至少约30％或至少约40％海藻糖。在另一个实施方案中，本公开的制剂包含约1％至约40％、约1％至约30％、约1％至约20％、约2％至约40％、约2％至约30％、约2％至约20％、约4％至约40％、约4％至约30％或约4％至约20％海藻糖。在进一步的实施方案中，本公开的制剂包含约1％、约2％、约4％、约8％、约20％、约30％或约40％海藻糖。在具体实施方案中，本公开的制剂包含约4％海藻糖。
在一个实施方案中，本公开的制剂包含至少1％、至少2％、至少4％、至少8％、至少20％、至少30％或至少40％海藻糖。在另一个实施方案中，本公开的制剂包含1％至40％、1％至30％、1％至20％、2％至40％、2％至30％、2％至20％、4％至40％、4％至30％或4％至20％海藻糖。在进一步的实施方案中，本公开的制剂包含1％、2％、4％、8％、20％、30％或40％海藻糖。在具体实施方案中，本公开的制剂包含4％海藻糖。
在一个实施方案中，本公开的制剂包含赋形剂。在具体实施方案中，本公开的制剂包含选自下组的至少一种赋形剂：糖、盐、表面活性剂、氨基酸、多元醇、螯合剂、乳化剂和防腐剂。在一个实施方案中，本公开的制剂包含盐。在一个实施方案中，本公开的制剂包含选自下组的盐：NaCl、KCl、CaCl2和MgCl2。在具体实施方案中，本公开的制剂包含NaCl。
在一个实施方案中，本公开的制剂包含至少约10mM、至少约25mM、至少约50mM、至少约75mM、至少约80mM、至少约100mM、至少约125mM、至少约150mM、至少约175mM、至少约200mM或至少约300mM氯化钠。在进一步的实施方案中，本文所述制剂包含约10mM至约300mM、约10mM至约200mM、约10mM至约175mM、约10mM至约150mM、约25mM至约300mM、约25mM至约200mM、约25mM至约175mM、约25mM至约150mM、约50mM至约300mM、约50mM至约200mM、约50mM至约175mM、约50mM至约150mM、约75mM至约300mM、约75mM至约200mM、约75mM至约175mM、约75mM至约150mM、约100mM至约300mM、约100mM至约200mM、约100mM至约175mM或约100mM至约150mM氯化钠。在进一步的实施方案中，本公开的制剂包含约10mM、约25mM、约50mM、约75mM、约80mM、约100mM、约125mM、约150mM、约175mM、约200mM或约300mM氯化钠。在具体实施方案中，本公开的制剂包含80mM氯化钠。
在一个实施方案中，本公开的制剂包含至少10mM、至少25mM、至少50mM、至少75mM、至少80mM、至少100mM、至少125mM、至少150mM、至少175mM、至少200mM或至少300mM氯化钠。在进一步的实施方案中，本文所述制剂包含10mM至300mM、10mM至200mM、10mM至175mM、10mM至150mM、25mM至300mM、25mM至200mM、25mM至175mM、25mM至150mM、50mM至300mM、50mM至200mM、50mM至175mM、50mM至150mM、75mM至300mM、75mM至200mM、75mM至175mM、75mM至150mM、100mM至300mM、100mM至200mM、100mM至175mM或100mM至150mM氯化钠。在进一步的实施方案中，本公开的制剂包含10mM、25mM、50mM、75mM、80mM、100mM、125mM、150mM、175mM、200mM或300mM氯化钠。在具体实施方案中，本公开的制剂包含80mM氯化钠。
本公开的制剂还可包含表面活性剂。本文所用的术语“表面活性剂”是指具有两亲结构的有机物质；即，它们由相反溶解趋势的基团构成，通常是油溶性烃链和水溶性离子基团。可根据表面活性基团上的电荷将表面活性剂分为阴离子型表面活性剂、阳离子型表面活性剂和非离子型表面活性剂。表面活性剂通常用作生物材料的各种药物组合物和制品的润湿剂、乳化剂、增溶剂和分散剂。药学上可接受的表面活性剂可任选地加至本公开的制剂以减少聚集，如聚山梨醇酯(如聚山梨醇酯20或80)；泊洛沙姆(如泊洛沙姆188)；Triton；辛基葡糖苷钠；月桂基-、肉豆蔻基-、亚油酰基-或硬脂酰基-磺基甜菜碱；月桂基-、肉豆蔻基-、亚油酰基-或硬脂酰基-肌氨酸；亚油酰基-、肉豆蔻基-或鲸蜡基-甜菜碱；月桂酰氨基丙基-、椰油酰氨基丙基-、亚油酰氨基丙基-、肉豆蔻酰氨基丙基-、棕榈酰氨基丙基-或异硬脂酰氨基丙基-甜菜碱(如月桂酰氨基丙基)；肉豆蔻酰氨基丙基-、棕榈酰氨基丙基-或异硬脂酰氨基丙基-二甲胺；甲基椰油酰基牛胆酸钠-或甲基油基牛胆酸二钠；和MONAQUA.TM.系列(Mona Industries，Inc.，Paterson，N.J.)、聚乙二醇、聚丙二醇、和乙二醇与丙二醇的共聚物(如普朗尼克、PF68等等)。如果泵或塑料容器用于施用制剂，这些添加剂尤其有用。药学上可接受的表面活性剂的存在缓和蛋白聚集的倾向。在具体实施方案中，本公开的制剂包含的聚山梨醇酯是以约0.001％至约1％、或约0.001％至约0.1％、或约0.01％至约0.1％的浓度。在其它具体实施方案中，本公开的制剂包含的聚山梨醇酯是以0.001％、或0.002％、或0.003％、或0.004％、或0.005％、或0.006％、或0.007％、或0.008％、或0.009％、或0.01％、或0.015％或0.02％的浓度。在另一具体实施方案中，聚山梨醇酯是聚山梨醇酯-80。在具体实施方案中，本公开的制剂包含的聚山梨醇酯是以0.001％至1％、或0.001％至0.1％、或0.01％至0.1％的浓度。在其它具体实施方案中，本公开的制剂包含的聚山梨醇酯是以0.001％、或0.002％、或0.003％、或0.004％、或0.005％、或0.006％、或0.007％、或0.008％、或0.009％、或0.01％、或0.015％、或0.02％的浓度。在另一具体实施方案中，聚山梨醇酯是聚山梨醇酯-80。
在一个实施方案中，本公开的制剂包含表面活性剂。在一个实施方案中，本公开的制剂包含聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60或聚山梨醇酯80。在具体实施方案中，本公开的制剂包含聚山梨醇酯80。
在一个实施方案中，本公开的制剂包含至少约0.001％、至少约0.002％、至少约0.005％、至少约0.01％、至少约0.02％、至少约0.05％、至少约0.1％、至少约0.2％或至少约0.5％聚山梨醇酯80。在另一个实施方案中，本公开的制剂包含约0.001％至约0.5％、约0.001％至约0.2％、约0.001％至约0.1％、约0.001％至约0.05％、约0.002％至约0.5％、约0.002％至约0.2％、约0.002％至约0.1％、约0.002％至约0.05％、约0.005％至约0.5％、约0.005％至约0.2％、约0.005％至约0.1％、约0.005％至约0.05％、约0.01％至约0.5％、约0.01％至约0.2％、约0.01％至约0.1％或约0.01％至约0.05％聚山梨醇酯80。在进一步的实施方案中，本公开的制剂包含约0.001％、约0.002％、约0.005％、约0.01％、约0.02％、约0.05％、约0.1％、约0.2％和约0.5％聚山梨醇酯80。在具体实施方案中，本公开的制剂包含约0.02％聚山梨醇酯80。在具体实施方案中，本公开的制剂包含约0.04％聚山梨醇酯80。在具体实施方案中，本公开的制剂包含约0.05％聚山梨醇酯80。
在一个实施方案中，本公开的制剂包含至少0.001％、至少0.002％、至少0.005％、至少0.01％、至少0.02％、至少0.05％、至少0.1％、至少0.2％或至少0.5％聚山梨醇酯80。在另一个实施方案中，本公开的制剂包含0.001％至0.5％、0.001％至0.2％、0.001％至0.1％、0.001％至0.05％、0.002％至0.5％、0.002％至0.2％、0.002％至0.1％、0.002％至0.05％、0.005％至0.5％、0.005％至0.2％、0.005％至0.1％、0.005％至0.05％、0.01％至0.5％、0.01％至0.2％、0.01％至0.1％或0.01％至0.05％聚山梨醇酯80。在进一步的实施方案中，本公开的制剂包含0.001％、0.002％、0.005％、0.01％、0.02％、0.05％、0.1％、0.2％和0.5％聚山梨醇酯80。在具体实施方案中，本公开的制剂包含0.02％聚山梨醇酯80。在具体实施方案中，本公开的制剂包含0.04％聚山梨醇酯80。在具体实施方案中，本公开的制剂包含0.05％聚山梨醇酯80。
任选地，本公开的制剂还可包含其它普通赋形剂和/或添加剂，包括但不限于，稀释剂、粘合剂、稳定剂、亲脂溶剂、防腐剂、佐剂或类似物。药学上可接受的赋形剂和/或添加剂可用于本公开的制剂。常用赋形剂/添加剂，诸如药学上可接受的螯合剂(例如但不限于，EDTA、DTPA或EGTA)可任选地加至本公开的制剂以减少聚集。如果泵或塑料容器用于施用制剂，这些添加剂尤其有用。
防腐剂，诸如苯酚、间甲酚、对甲酚、邻甲酚、氯甲酚、苯甲醇、亚硝酸苯汞、苯氧乙醇、甲醛、氯丁醇、氯化镁(例如但不限于，六水合物)、尼泊金烷基酯(尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯、尼泊金丁酯等等)、苯扎氯铵、苄索氯铵、脱氢醋酸钠和硫柳汞或其混合物可任选地以任何适当浓度诸如约0.001％至约5％或其间任何范围或值的浓度加至本公开的制剂。用于本公开的制剂的防腐剂浓度是足以产生抗-微生物作用的浓度。这样的浓度取决于所选的防腐剂，本领域技术人员容易确定。
可用于本公开的制剂的其它预期赋形剂/添加剂包括例如，调味剂、抗菌剂、甜味剂、抗氧化剂、杀菌剂、脂质诸如磷脂或脂肪酸、类固醇诸如胆固醇、蛋白赋形剂诸如血清白蛋白(人血清白蛋白(HSA)、重组人白蛋白(rHA))、明胶、酪蛋白、成盐抗衡离子诸如钠等等。适合用于本公开的制剂的这些和其它的已知药物赋形剂和/或添加剂是本领域已知的，例如，列在“Remington：The Science & Practice of Pharmacy(雷明顿药学理论和实践)”，第21版，Lippincott Williams & Wilkins，(2005)、和“Physician′s DeskReference(医师案头参考)”，第60版，Medical Economics，Montvale，N.J.(2005)中。可常规地选择适用于如本领域所熟知或本文所述的Fc变异蛋白的施用方式、溶解度和/或稳定性的药学上可接受的载体。
本领域技术人员应理解的是，本公开的制剂可与人血等渗，即本公开的制剂具有与人血基本相同的渗透压。这种等渗的制剂通常具有约250mOSm至约350mOSm的渗透压。等渗性可通过例如，利用蒸汽压型或冰冻型渗透压计测量。制剂的张力使用张力调节剂调节。“张力调节剂”是药学上可接受的惰性物质，可加至制剂以提供制剂等渗性。适用于本公开的张力调节剂包括但不限于，糖类、盐和氨基酸。
在某些实施方案中，本公开的制剂具有约100mOSm至约1200mOSm、或约200mOSm至约1000mOSm、或约200mOSm至约800mOSm、或约200mOSm至约600mOSm、或约250mOSm至约500mOSm、或约250mOSm至约400mOSm、或约250mOSm至约350mOSm的渗透压。
在某些实施方案中，本公开的制剂具有100mOSm至1200mOSm、或200mOSm至1000mOSm、或200mOSm至800mOSm、或200mOSm至600mOSm、或250mOSm至500mOSm、或250mOSm至400mOSm、或250mOSm至350mOSm的渗透压。
可调整本公开的制剂的各种成分的任何一种或任意组合的浓度，以实现最终制剂的期望张力。例如，可按照本领域已知方法(如，美国专利No.6,685,940)调整糖类赋形剂与抗体的比例。在某些实施方案中，糖类赋形剂与抗体的摩尔比可以是约100摩尔至约约1000摩尔糖类赋形剂∶约1摩尔抗体、或约200摩尔至约6000摩尔糖类赋形剂∶约1摩尔抗体、或约100摩尔至约510摩尔糖类赋形剂∶约1摩尔抗体、或约100摩尔至约600摩尔糖类赋形剂∶约1摩尔抗体。
可调整本公开的制剂中各种成分的任何一种或任意组合的浓度，以实现最终制剂的期望张力。例如，可按照本领域已知方法(如，美国专利No.6,685,940)调整糖类赋形剂与抗体的比例。在某些实施方案中，糖类赋形剂与抗体的摩尔比可以是100摩尔至1000摩尔糖类赋形剂∶约1摩尔抗体、或200摩尔至6000摩尔糖类赋形剂∶约1摩尔抗体、或100摩尔至510摩尔糖类赋形剂∶约1摩尔抗体、或100摩尔至600摩尔糖类赋形剂∶约1摩尔抗体。
还可通过调整制剂盐浓度来实现最终制剂的期望等渗性。药学上可接受并适于在本公开用作张力调节剂的盐包括但不限于，氯化钠、琥珀酸钠、硫酸钠、氯化钾、氯化镁、硫酸镁和氯化钙。在具体实施方案中，本公开的制剂包含NaCl、MgCl2、和/或CaCl2。在一个实施方案中，NaCl浓度是约75mM至约150mM。在另一个实施方案中，MgCl2浓度是约1mM至约100mM。药学上可接受并适于在本公开用作张力调节剂的氨基酸包括但不限于，脯氨酸、丙氨酸、L-精氨酸、天冬酰胺、L-天冬氨酸、甘氨酸、丝氨酸、赖氨酸和组氨酸。
在一个实施方案中，本公开的制剂包含组氨酸、氯化钠、海藻糖和聚山梨醇酯80。在一个实施方案中，本公开的制剂包含氯化钠、海藻糖和聚山梨醇酯80。在一个实施方案中，本公开的制剂包含组氨酸、海藻糖和聚山梨醇酯80。在一个实施方案中，本公开的制剂包含组氨酸、氯化钠和聚山梨醇酯80。在一个实施方案中，本公开的制剂包含组氨酸、氯化钠和海藻糖。在一个实施方案中，本公开的制剂包含组氨酸和氯化钠。在一个实施方案中，本公开的制剂包含组氨酸和海藻糖。在一个实施方案中，本公开的制剂包含组氨酸和聚山梨醇酯80。在一个实施方案中，本公开的制剂包含氯化钠和海藻糖。在一个实施方案中，本公开的制剂包含氯化钠和聚山梨醇酯80。在一个实施方案中，本公开的制剂包含海藻糖和聚山梨醇酯80。
在一个实施方案中，本公开的制剂包含组氨酸、氯化钠、海藻糖和聚山梨醇酯80。在一个实施方案中，本公开的制剂包含约5mM至约100mM组氨酸、约10mM至约300mM氯化钠、约0.3％至约10％海藻糖和约0.005％至约0.1％聚山梨醇酯80，其中所述制剂的pH是约5.0至约7.0。在另一个实施方案中，本公开的制剂包含约5mM至约50mM组氨酸、约50mM至约200mM氯化钠、约1％至约8％海藻糖和约0.01％至约0.05％聚山梨醇酯80，其中所述制剂的pH是约5.5至约6.5。在进一步的实施方案中，本公开的制剂包含约10mM组氨酸、约80mM氯化钠、约4％海藻糖和约0.02％聚山梨醇酯80，其中所述制剂的pH是约6.0。
在一个实施方案中，本公开的制剂包含组氨酸、氯化钠、海藻糖和聚山梨醇酯80。在一个实施方案中，本公开的制剂包含5mM至100mM组氨酸、10mM至300mM氯化钠、1％至10％海藻糖和0.005％至0.1％聚山梨醇酯80，其中所述制剂的pH是5.0至7.0。在另一个实施方案中，本公开的制剂包含5mM至50mM组氨酸、50mM至200mM氯化钠、1％至6％海藻糖和0.01％至0.05％聚山梨醇酯80，其中所述制剂的pH是5.5至6.5。在进一步的实施方案中，本公开的制剂包含10mM组氨酸、80mM氯化钠、4％海藻糖和0.02％聚山梨醇酯80，其中所述制剂的pH是6.0。
在一个实施方案中，本公开的制剂由以下组成：约20mg/ml至约150mg/ml抗-ICOS抗体、约10mM组氨酸、约80mM氯化钠、约4％海藻糖和约0.02％聚山梨醇酯80，其中所述制剂的pH是约6.0。在另一个实施方案中，本公开的制剂由以下组成：约50mg/ml抗-ICOS抗体、约10mM组氨酸、约80mM氯化钠、约4％海藻糖和约0.02％聚山梨醇酯80，其中所述制剂的pH是约6.0。在进一步的实施方案中，本公开的制剂由以下组成：约100mg/ml抗-ICOS抗体、约10mM组氨酸、约80mM氯化钠、约4％海藻糖和约0.02％聚山梨醇酯80，其中所述制剂的pH是约6.0。在进一步的实施方案中，本公开的制剂由以下组成：约110mg/ml抗-ICOS抗体、约10mM组氨酸、约80mM氯化钠、约4％海藻糖和约0.02％聚山梨醇酯80，其中所述制剂的pH是约6.0。在进一步的实施方案中，本公开的制剂由以下组成：约120mg/ml抗-ICOS抗体、约10mM组氨酸、约80mM氯化钠、约4％海藻糖和约0.02％聚山梨醇酯80，其中所述制剂的pH是约6.0。在进一步的实施方案中，本公开的制剂由以下组成：约130mg/ml抗-ICOS抗体、约10mM组氨酸、约80mM氯化钠、约4％海藻糖和约0.02％聚山梨醇酯80，其中所述制剂的pH是约6.0。在具体实施方案中，本公开的制剂包含抗-ICOS抗体，所述抗-ICOS抗体包含SEQ ID NO：6的重链序列、SEQ ID NO：1的轻链序列和具有N-糖苷-连接的复合糖链的Fc区，其中岩藻糖不与所述糖链还原端中的N-乙酰氨基葡萄糖结合。
在一个实施方案中，本公开的制剂由以下组成：20mg/ml至150mg/ml抗-ICOS抗体、10mM组氨酸、80mM氯化钠、4％海藻糖和0.02％聚山梨醇酯80，其中所述制剂的pH是6.0。在另一个实施方案中，本公开的制剂由以下组成：50mg/ml抗-ICOS抗体、10mM组氨酸、80mM氯化钠、4％海藻糖和0.02％聚山梨醇酯80，其中所述制剂的pH是6.0。在进一步的实施方案中，本公开的制剂由以下组成：100mg/ml抗-ICOS抗体、10mM组氨酸、80mM氯化钠、4％海藻糖和0.02％聚山梨醇酯80，其中所述制剂的pH是6.0。在进一步的实施方案中，本公开的制剂由以下组成：110mg/ml抗-ICOS抗体、10mM组氨酸、80mM氯化钠、4％海藻糖和0.02％聚山梨醇酯80，其中所述制剂的pH是6.0。在进一步的实施方案中，本公开的制剂由以下组成：120mg/ml抗-ICOS抗体、10mM组氨酸、80mM氯化钠、4％海藻糖和0.02％聚山梨醇酯80，其中所述制剂的pH是6.0。在进一步的实施方案中，本公开的制剂由以下组成：130mg/ml抗-ICOS抗体、10mM组氨酸、80mM氯化钠、4％海藻糖和0.02％聚山梨醇酯80，其中所述制剂的pH是6.0。在具体实施方案中，本公开的制剂包含抗-ICOS抗体，所述抗-ICOS抗体包含SEQ ID NO：6的重链序列、SEQ ID NO：1的轻链序列和具有N-糖苷-连接的复合糖链的Fc区，其中岩藻糖不与所述糖链还原端中的N-乙酰氨基葡萄糖结合。
在一个实施方案中，本公开的制剂由以下组成：约5mg/ml至约20mg/ml抗-ICOS抗体、约10mM组氨酸、约80mM氯化钠、约4％海藻糖和约0.02％聚山梨醇酯80，其中所述制剂的pH是约6.0。在另一个实施方案中，本公开的制剂由以下组成：约5mg/ml抗-ICOS抗体、约10mM组氨酸、约80mM氯化钠、约4％海藻糖和约0.02％聚山梨醇酯80，其中所述制剂的pH是约6.0。在进一步的实施方案中，本公开的制剂由以下组成：约10mg/ml抗-ICOS抗体、约10mM组氨酸、约80mM氯化钠、约4％海藻糖和约0.02％聚山梨醇酯80，其中所述制剂的pH是约6.0。在进一步的实施方案中，本公开的制剂由以下组成：约15mg/ml抗-ICOS抗体、约10mM组氨酸、约80mM氯化钠、约4％海藻糖和约0.02％聚山梨醇酯80，其中所述制剂的pH是约6.0。在具体实施方案中，本公开的制剂包含抗-ICOS抗体，所述抗-ICOS抗体包含SEQ ID NO：6的重链序列、SEQ ID NO：1的轻链序列和具有N-糖苷-连接的复合糖链的Fc区，其中岩藻糖不与所述糖链还原端中的N-乙酰氨基葡萄糖结合。
在一个实施方案中，本公开的制剂由以下组成：5mg/ml至20mg/ml抗-ICOS抗体、10mM组氨酸、80mM氯化钠、4％海藻糖和0.02％聚山梨醇酯80，其中所述制剂的pH是6.0。在另一个实施方案中，本公开的制剂由以下组成：5mg/ml抗-ICOS抗体、10mM组氨酸、80mM氯化钠、4％海藻糖和0.02％聚山梨醇酯80，其中所述制剂的pH是6.0。在进一步的实施方案中，本公开的制剂由以下组成：10mg/ml抗-ICOS抗体、10mM组氨酸、80mM氯化钠、4％海藻糖和0.02％聚山梨醇酯80，其中所述制剂的pH是6.0。在进一步的实施方案中，本公开的制剂由以下组成：20mg/ml抗-ICOS抗体、10mM组氨酸、80mM氯化钠、4％海藻糖和0.02％聚山梨醇酯80，其中所述制剂的pH是6.0。在具体实施方案中，本公开的制剂包含抗-ICOS抗体，所述抗-ICOS抗体包含SEQ ID NO：6的重链序列、SEQ ID NO：1的轻链序列和具有N-糖苷-连接的复合糖链的Fc区，其中岩藻糖不与所述糖链还原端中的N-乙酰氨基葡萄糖结合。
在一个实施方案中，本公开的制剂是无热原制剂，其基本上不含内毒素和/或相关热原物质。内毒素包括局限在微生物内，只有当微生物破裂或死亡才释放的毒素。热原物质还包括来自细菌和其它微生物外膜、引起发烧的热稳定性物质(糖蛋白)。这两种物质在给人施用时都可导致发烧、低血压和休克。由于可能的有害作用，即使低量内毒素也必须从静脉施用的药物溶液中去除。对于静脉药物应用，食品药品管理局(“FDA”)已设定了在一小时内5内毒素单位(EU)/剂量/千克体重的上限(The United States PharmacopeialConvention，Pharmacopeial Forum 26(1)：223(2000))。当以每千克体重数百或数千毫克施用治疗性蛋白时，如可以是抗体的情况，必须去除即使痕量的有害和危险内毒素。在某些具体实施方案中，组合物中内毒素和热原的水平少于10EU/mg、或少于5EU/mg、或少于1EU/mg、或少于0.1EU/mg、或少于0.01EU/mg、或少于0.001EU/mg。
用于体内施用时，本公开的制剂应当无菌。本公开的制剂可通过各种灭菌方法灭菌，包括无菌过滤、放射等。在一个实施方案中，抗体制剂用预灭菌的0.22微米滤器过滤灭菌。注射用无菌组合物可按照常规药学实践配制，如“Remington：The Science & Practice of Pharmacy(雷明顿药学理论和实践)”，第21版，Lippincott Williams & Wilkins，(2005)所述。包含抗体的制剂(诸如本文公开的制剂)通常可以冻干形式或以溶液储存。预期包含抗体的无菌组合物放置在具有无菌入口的容器中，例如，具有允许取回制剂的衔接头，诸如皮下注射针头可刺穿的瓶塞的静脉溶液包或小瓶。在一个实施方案中，本公开的组合物以预填充注射器形式提供。
5.2.制剂稳定性
在一个实施方案中，本公开的制剂包含易于聚集、片段化和/或脱酰胺的抗体或其片段。
在一个实施方案中，本公开的制剂稳定抗-ICOS抗体。在一个实施方案中，本公开的制剂阻止抗-ICOS抗体或其片段聚集。在另一个实施方案中，本公开的制剂阻止抗-ICOS抗体或其片段片段化。在具体实施方案中，本公开的制剂包含抗-ICOS抗体，所述抗-ICOS抗体包含SEQ ID NO：6的重链序列、SEQ ID NO：1的轻链序列和具有N-糖苷-连接的复合糖链的Fc区，其中岩藻糖不与所述糖链还原端中的N-乙酰氨基葡萄糖结合。
本公开提供包含本公开的抗-ICOS抗体的稳定液体制剂。可通过HPSEC、反相色谱、静态光散射(SLS)、动态光散射(DLS)、傅里叶变换红外光谱(FTIR)、圆二色性(CD)、尿素解折叠技术、色氨酸固有荧光、差示扫描量热法和/或ANS结合技术测量与包含参考抗体的参考制剂相比的聚集、降解或片段化的程度，从而评估所述抗体的稳定性。例如，参考制剂可以是冷冻于-70℃下，在包含80mM NaCl、4％海藻糖和0.02％聚山梨醇酯80的10mM组氨酸(pH 6.0)中包括10mg/ml参考抗体(包括其抗体片段)(例如但不限于，包含具有N-糖苷-连接的复合糖链的Fc区，其中岩藻糖不与所述糖链还原端中的N-乙酰基葡糖胺结合的136抗-ICOS抗体)的参考标准品，该参考制剂由HPSEC规则地获得单个单体峰(如，≥97％面积)。在某些实施方案中，参考制剂与检验稳定性的制剂相同；参考制剂在稳定性检验期间可在-70℃冷冻以保留参考制剂在其最初状态。例如，用于评价在40℃储存的制剂中ICOS抗原结合活性的任何丧失的参考标准品可以是在-70℃储存30天的相同制剂。可通过多种免疫测定评价含抗体(包括其抗体片段)的制剂的总体稳定性，包括例如，利用分离的抗原分子的ELISA测定和放射性免疫测定。而且，含抗体制剂的稳定性还可利用设计为测量抗体功能特征的各种测定来评价，例如，设计为测量抗原亲和性、体外ADCC活性、体内消除活性、体外CDC活性的测定。
在一个实施方案中，本公开的制剂在约40℃储存至少约1周、至少约2周、至少约3周或至少约4周后稳定。在一个实施方案中，本公开的制剂在约40℃储存至少约1个月、至少约2个月、至少约3个月、至少约4个月、至少约5个月或至少约6个月后稳定。在具体实施方案中，本公开的制剂在预填充注射器中储存时稳定。
在一个实施方案中，本公开的制剂在约5℃储存至少约1个月、至少约2个月、至少约3个月、至少约4个月、至少约5个月、至少约6个月、至少约7个月、至少约8个月、至少约9个月、至少约10个月、至少约11个月或至少约12个月后稳定。在一个实施方案中，本公开的制剂在约5℃储存至少约1年、至少约2年、至少约3年、至少约4年、至少约5年、至少约6年、至少约7年、至少约8年、至少约9年、至少约10年、至少约11年或至少约12年后稳定。在具体实施方案中，本公开的制剂在预填充注射器中储存时稳定。
在一个实施方案中，本公开的制剂在约40℃储存约1周、约2周、约3周或约4周后稳定。在一个实施方案中，本公开的制剂在约40℃储存约1个月、约2个月、约3个月、约4个月、约5个月或约6个月后稳定。在具体实施方案中，本公开的制剂在预填充注射器中储存时稳定。
在一个实施方案中，本公开的制剂在约5℃储存约1个月、约2个月、约3个月、约4个月、约5个月、约6个月、约7个月、约8个月、约9个月、约10个月、约11个月或约12个月后稳定。在一个实施方案中，本公开的制剂在约5℃储存约1年、约2年、约3年、约4年、约5年、约6年、约7年、约8年、约9年、约10年、约11年或约12年后稳定。在具体实施方案中，本公开的制剂在预填充注射器中储存时稳定。
在一个实施方案中，本公开的制剂包含抗-ICOS抗体，所述抗-ICOS抗体具有参考抗体ICOS结合活性的至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％或至少99％的ICOS结合活性，其中所述制剂在约40℃储存约1周、约2周、约3周或约4周。在一个实施方案中，本公开的制剂包含抗-ICOS抗体，所述抗-ICOS抗体具有参考抗体ICOS结合活性的至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％或至少99％的ICOS结合活性，其中所述制剂在约40℃储存约1个月、约2个月、约3个月、约4个月、约5个月或约6个月。在具体实施方案中，本公开的制剂包含抗-ICOS抗体，所述抗-ICOS抗体包含SEQ ID NO：6的重链序列、SEQ ID NO：1的轻链序列和具有N-糖苷-连接的复合糖链的Fc区，其中岩藻糖不与所述糖链还原端中的N-乙酰氨基葡萄糖结合。
在一个实施方案中，本公开的制剂包含抗-ICOS抗体，所述抗-ICOS抗体具有参考抗体ICOS结合活性的至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％或至少99％的ICOS结合活性，其中所述制剂在约25℃储存约1周、约2周、约3周或约4周。在一个实施方案中，本公开的制剂包含抗-ICOS抗体，所述抗-ICOS抗体具有参考抗体ICOS结合活性的至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％或至少99％的ICOS结合活性，其中所述制剂在约25℃储存约1个月、约2个月、约3个月、约4个月、约5个月或约6个月。在具体实施方案中，本公开的制剂包含抗-ICOS抗体，所述抗-ICOS抗体包含SEQ ID NO：6的重链序列、SEQ ID NO：1的轻链序列和具有N-糖苷-连接的复合糖链的Fc区，其中岩藻糖不与所述糖链还原端中的N-乙酰氨基葡萄糖结合。
在一个实施方案中，本公开的制剂包含抗-ICOS抗体，所述抗-ICOS抗体具有参考抗体ICOS结合活性的至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％或至少99％的ICOS结合活性，其中所述制剂在约5℃储存约1个月、约2个月、约3个月、约4个月、约5个月、约6个月、约7个月、约8个月、约9个月、约10个月、约11个月或约12个月。在一个实施方案中，本公开的制剂包含抗-ICOS抗体，所述抗-ICOS抗体具有参考抗体ICOS结合活性的至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％或至少99％的ICOS结合活性，其中所述制剂在约5℃储存约1年、约2年、约3年、约4年、约5年、约6年、约7年、约8年、约9年、约10年、约11年或约12年。在具体实施方案中，本公开的制剂储存在预填充注射器中。在具体实施方案中，本公开的制剂包含抗-ICOS抗体，所述抗-ICOS抗体包含SEQ ID NO：6的重链序列、SEQ ID NO：1的轻链序列和具有N-糖苷-连接的复合糖链的Fc区，其中岩藻糖不与所述糖链还原端中的N-乙酰氨基葡萄糖结合。
在一个实施方案中，本公开的制剂包含抗-ICOS抗体，其中抗体在制剂于约40℃储存约1周、约2周、约3周或约4周的期间损失不超过约50％、不超过约40％、不超过约30％、不超过约20％、不超过约10％、不超过约5％或不超过约1％的ICOS结合活性。在一个实施方案中，本公开的制剂包含抗-ICOS抗体，其中抗体在制剂于约40℃储存约1个月、约2个月、约3个月、约4个月、约5个月或约6个月的期间损失不超过约50％、不超过约40％、不超过约30％、不超过约20％、不超过约10％、不超过约5％或不超过约1％的ICOS结合活性。在具体实施方案中，本公开的制剂包含抗-ICOS抗体，所述抗-ICOS抗体包含SEQ ID NO：6的重链序列、SEQ ID NO：1的轻链序列和具有N-糖苷-连接的复合糖链的Fc区，其中岩藻糖不与所述糖链还原端中的N-乙酰氨基葡萄糖结合。
在一个实施方案中，本公开的制剂包含抗-ICOS抗体，其中抗体在制剂于约25℃储存约1周、约2周、约3周或约4周的期间损失不超过约50％、不超过约40％、不超过约30％、不超过约20％、不超过约10％、不超过约5％或不超过约1％的ICOS结合活性。在一个实施方案中，本公开的制剂包含抗-ICOS抗体，其中抗体在制剂于约25℃储存约1个月、约2个月、约3个月、约4个月、约5个月或约6个月的期间损失不超过约50％、不超过约40％、不超过约30％、不超过约20％、不超过约10％、不超过约5％或不超过约1％的ICOS结合活性。在具体实施方案中，本公开的制剂包含抗-ICOS抗体，所述抗-ICOS抗体包含SEQ ID NO：6的重链序列、SEQ ID NO：1的轻链序列和具有N-糖苷-连接的复合糖链的Fc区，其中岩藻糖不与所述糖链还原端中的N-乙酰氨基葡萄糖结合。
在一个实施方案中，本公开的制剂包含抗-ICOS抗体，其中抗体在制剂于约5℃储存约1个月、约2个月、约3个月、约4个月、约5个月、约6个月、约7个月、约8个月、约9个月、约10个月、约11个月或约12个月的期间损失不超过约50％、不超过约40％、不超过约30％、不超过约20％、不超过约10％、不超过约5％或不超过约1％的ICOS结合活性。在一个实施方案中，本公开的制剂包含抗-ICOS抗体，其中抗体在制剂于约5℃储存约1年、约2年、约3年、约4年、约5年、约6年、约7年、约8年、约9年、约10年、约11年或约12年的期间损失不超过约50％、不超过约40％、不超过约30％、不超过约20％、不超过约10％、不超过约5％或不超过约1％的ICOS结合活性。在具体实施方案中，本公开的制剂储存在预填充注射器中。在具体实施方案中，本公开的制剂包含抗-ICOS抗体，所述抗-ICOS抗体包含SEQ ID NO：6的重链序列、SEQ ID NO：1的轻链序列和具有N-糖苷-连接的复合糖链的Fc区，其中岩藻糖不与所述糖链还原端中的N-乙酰氨基葡萄糖结合。
在一个实施方案中，本公开的制剂包含抗-ICOS抗体，其中与参考抗体相比，所述抗体在40℃储存至少约1周、至少约2周、至少约3周或至少约4周后保持至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％或至少99％的对人ICOS的结合能力。在一个实施方案中，本公开的制剂包含抗-ICOS抗体，其中与参考抗体相比，所述抗体在40℃储存至少约1个月、至少约2个月、至少约3个月、至少约4个月、至少约5个月或至少约6个月后保持至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％或至少99％的对人ICOS的结合能力。在具体实施方案中，本公开的制剂储存在预填充注射器中。在具体实施方案中，本公开的制剂包含抗-ICOS抗体，所述抗-ICOS抗体包含SEQ ID NO：6的重链序列、SEQ ID NO：1的轻链序列和具有N-糖苷-连接的复合糖链的Fc区，其中岩藻糖不与所述糖链还原端中的N-乙酰氨基葡萄糖结合。
在一个实施方案中，本公开的制剂包含抗-ICOS抗体，其中与参考抗体相比，所述抗体在5℃储存至少约1个月、至少约2个月、至少约3个月、至少约4个月、至少约5个月、至少约6个月、至少约7个月、至少约8个月、至少约9个月、至少约10个月、至少约11个月或至少约12个月后保持至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％或至少99％的对人ICOS的结合能力。在一个实施方案中，本公开的制剂包含抗-ICOS抗体，其中与参考抗体相比，所述抗体在5℃储存至少约1年、至少约2年、至少约3年、至少约4年、至少约5年、至少约6年、至少约7年、至少约8年、至少约9年、至少约10年、至少约11年或至少约12年后保持至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％或至少99％的对人ICOS的结合能力。在具体实施方案中，本公开的制剂储存在预填充注射器中。在具体实施方案中，本公开的制剂包含抗-ICOS抗体，所述抗-ICOS抗体包含SEQ ID NO：6的重链序列、SEQ ID NO：1的轻链序列和具有N-糖苷-连接的复合糖链的Fc区，其中岩藻糖不与所述糖链还原端中的N-乙酰氨基葡萄糖结合。
在一个实施方案中，本公开的制剂包含抗-ICOS抗体，其中与参考抗体相比，所述抗体在40℃储存约1周、约2周、约3周或约4周后保持至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％或至少99％的对人ICOS的结合能力。在一个实施方案中，本公开的制剂包含抗-ICOS抗体，其中与参考抗体相比，所述抗体在40℃储存约1个月、约2个月、约3个月、约4个月、约5个月或约6个月后保持至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％或至少99％的对人ICOS的结合能力。在具体实施方案中，本公开的制剂储存在预填充注射器中。在具体实施方案中，本公开的制剂包含抗-ICOS抗体，所述抗-ICOS抗体包含SEQ IDNO：6的重链序列、SEQ ID NO：1的轻链序列和具有N-糖苷-连接的复合糖链的Fc区，其中岩藻糖不与所述糖链还原端中的N-乙酰氨基葡萄糖结合。
在一个实施方案中，本公开的制剂包含抗-ICOS抗体，其中与参考抗体相比，在5℃储存约1个月、约2个月、约3个月、约4个月、约5个月、约6个月、约7个月、约8个月、约9个月、约10个月、约11个月或约12个月后所述抗体保持至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％或至少99％的对人ICOS的结合能力。在一个实施方案中，本公开的制剂包含抗-ICOS抗体，其中与参考抗体相比，在5℃储存约1年、约2年、约3年、约4年、约5年、约6年、约7年、约8年、约9年、约10年、约11年或约12年后所述抗体保持至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％或至少99％的对人ICOS的结合能力。在具体实施方案中，本公开的制剂储存在预填充注射器中。在具体实施方案中，本公开的制剂包含抗-ICOS抗体，所述抗-ICOS抗体包含SEQ IDNO：6的重链序列、SEQ ID NO：1的轻链序列和具有N-糖苷-连接的复合糖链的Fc区，其中岩藻糖不与所述糖链还原端中的N-乙酰氨基葡萄糖结合。
在一个实施方案中，本公开的制剂包含抗-ICOS抗体，其中经HPSEC确定，在40℃储存至少约1周、至少约2周、至少约3周或至少约4周后，少于1％、少于2％、少于3％、少于4％、少于5％、少于7％或少于10％的所述抗体形成聚集体。在一个实施方案中，本公开的制剂包含抗-ICOS抗体，其中经HPSEC确定，在40℃储存至少约1个月、至少约2个月、至少约3个月、至少约4个月、至少约5个月或至少约6个月后，少于1％、少于2％、少于3％、少于4％、少于5％、少于7％或少于10％的所述抗体形成聚集体。在具体实施方案中，本公开的制剂储存在预填充注射器中。在具体实施方案中，本公开的制剂包含抗-ICOS抗体，所述抗-ICOS抗体包含SEQ IDNO：6的重链序列、SEQ ID NO：1的轻链序列和具有N-糖苷-连接的复合糖链的Fc区，其中岩藻糖不与所述糖链还原端中的N-乙酰氨基葡萄糖结合。
在一个实施方案中，本公开的制剂包含抗-ICOS抗体，其中经HPSEC确定，在5℃储存至少约1个月、至少约2个月、至少约3个月、至少约4个月、至少约5个月、至少约6个月、至少约7个月、至少约8个月、至少约9个月、至少约10个月、至少约11个月或至少约12个月后，少于1％、少于2％、少于3％、少于4％、少于5％、少于7％或少于10％的所述抗体形成聚集体。在一个实施方案中，本公开的制剂包含抗-ICOS抗体，其中经HPSEC确定，在5℃储存至少约1年、至少约2年、至少约3年、至少约4年、至少约5年、至少约6年、至少约7年、至少约8年、至少约9年、至少约10年、至少约11年或至少约12年后，少于1％、少于2％、少于3％、少于4％、少于5％、少于7％或少于10％的所述抗体形成聚集体。在具体实施方案中，本公开的制剂储存在预填充注射器中。在具体实施方案中，本公开的制剂包含抗-ICOS抗体，所述抗-ICOS抗体包含SEQ ID NO：6的重链序列、SEQ ID NO：1的轻链序列和具有N-糖苷-连接的复合糖链的Fc区，其中岩藻糖不与所述糖链还原端中的N-乙酰氨基葡萄糖结合。
在一个实施方案中，本公开的制剂包含抗-ICOS抗体，其中经HPSEC确定，在40℃储存约1周、约2周、约3周或约4周后，少于1％、少于2％、少于3％、少于4％、少于5％、少于7％或少于10％的所述抗体形成聚集体。在一个实施方案中，本公开的制剂包含抗-ICOS抗体，其中经HPSEC确定，在40℃储存约1个月、约2个月、约3个月、约4个月、约5个月或约6个月后少于1％、少于2％、少于3％、少于4％、少于5％、少于7％或少于10％的所述抗体形成聚集体。在具体实施方案中，本公开的制剂储存在预填充注射器中。在具体实施方案中，本公开的制剂包含抗-ICOS抗体，所述抗-ICOS抗体包含SEQ ID NO：6的重链序列、SEQ ID NO：1的轻链序列和具有N-糖苷-连接的复合糖链的Fc区，其中岩藻糖不与所述糖链还原端中的N-乙酰氨基葡萄糖结合。
在一个实施方案中，本公开的制剂包含抗-ICOS抗体，其中经HPSEC确定，在5℃储存约1个月、约2个月、约3个月、约4个月、约5个月、约6个月、约7个月、约8个月、约9个月、约10个月、约11个月或约12个月后，少于1％、少于2％、少于3％、少于4％、少于5％、少于7％或少于10％的所述抗体形成聚集体。在一个实施方案中，本公开的制剂包含抗-ICOS抗体，其中经HPSEC确定，在5℃储存约1年、约2年、约3年、约4年、约5年、约6年、约7年、约8年、约9年、约10年、约11年或约12年后，少于1％、少于2％、少于3％、少于4％、少于5％、少于7％或少于10％的所述抗体形成聚集体。在具体实施方案中，本公开的制剂储存在预填充注射器中。在具体实施方案中，本公开的制剂包含抗-ICOS抗体，所述抗-ICOS抗体包含SEQ ID NO：6的重链序列、SEQ ID NO：1的轻链序列和具有N-糖苷-连接的复合糖链的Fc区，其中岩藻糖不与所述糖链还原端中的N-乙酰氨基葡萄糖结合。
在一个实施方案中，本公开的制剂包含抗-ICOS抗体，其中经RP-HPLC确定，在40℃储存至少约1周、至少约2周、至少约3周或至少约4周后，少于1％、少于2％、少于3％、少于4％、少于5％、少于7％或少于10％的所述抗体片段化。在一个实施方案中，本公开的制剂包含抗-ICOS抗体，其中经RP-HPLC确定，在40℃储存至少约1个月、至少约2个月、至少约3个月、至少约4个月、至少约5个月或至少约6个月后少于1％、少于2％、少于3％、少于4％、少于5％、少于7％或少于10％的所述抗体片段化。在具体实施方案中，本公开的制剂储存在预填充注射器中。在具体实施方案中，本公开的制剂包含抗-ICOS抗体，所述抗-ICOS抗体包含SEQ ID NO：6的重链序列、SEQ ID NO：1的轻链序列和具有N-糖苷-连接的复合糖链的Fc区，其中岩藻糖不与所述糖链还原端中的N-乙酰氨基葡萄糖结合。
在一个实施方案中，本公开的制剂包含抗-ICOS抗体，其中经RP-HPLC确定，在5℃储存至少约1个月、至少约2个月、至少约3个月、至少约4个月、至少约5个月、至少约6个月、至少约7个月、至少约8个月、至少约9个月、至少约10个月、至少约11个月或至少约12个月后，少于1％、少于2％、少于3％、少于4％、少于5％、少于7％或少于10％的所述抗体片段化。在一个实施方案中，本公开的制剂包含抗-ICOS抗体，其中经RP-HPLC确定，在5℃储存至少约1年、至少约2年、至少约3年、至少约4年、至少约5年、至少约6年、至少约7年、至少约8年、至少约9年、至少约10年、至少约11年或至少约12年后，少于1％、少于2％、少于3％、少于4％、少于5％、少于7％或少于10％的所述抗体片段化。在具体实施方案中，本公开的制剂储存在预填充注射器中。在具体实施方案中，本公开的制剂包含抗-ICOS抗体，所述抗-ICOS抗体包含SEQ ID NO：6的重链序列、SEQ ID NO：1的轻链序列和具有N-糖苷-连接的复合糖链的Fc区，其中岩藻糖不与所述糖链还原端中的N-乙酰氨基葡萄糖结合。
在一个实施方案中，本公开的制剂包含抗-ICOS抗体，其中经RP-HPLC确定，在40℃储存约1周、约2周、约3周或约4周后，少于1％、少于2％、少于3％、少于4％、少于5％、少于7％或少于10％的所述抗体片段化。在一个实施方案中，本公开的制剂包含抗-ICOS抗体，其中经RP-HPLC确定，在40℃储存约1个月、约2个月、约3个月、约4个月、约5个月或约6个月后，少于1％、少于2％、少于3％、少于4％、少于5％、少于7％或少于10％的所述抗体片段化。在具体实施方案中，本公开的制剂储存在预填充注射器中。在具体实施方案中，本公开的制剂包含抗-ICOS抗体，所述抗-ICOS抗体包含SEQ ID NO：6的重链序列、SEQ ID NO：1的轻链序列和具有N-糖苷-连接的复合糖链的Fc区，其中岩藻糖不与所述糖链还原端中的N-乙酰氨基葡萄糖结合。
在-个实施方案中，本公开的制剂包含抗-ICOS抗体，其中经RP-HPLC确定，在5℃储存约1个月、约2个月、约3个月、约4个月、约5个月、约6个月、约7个月、约8个月、约9个月、约10个月、约11个月或约12个月后，少于1％、少于2％、少于3％、少于4％、少于5％、少于7％或少于10％的所述抗体片段化。在一个实施方案中，本公开的制剂包含抗-ICOS抗体，其中经RP-HPLC确定，在5℃储存约1年、约2年、约3年、约4年、约5年、约6年、约7年、约8年、约9年、约10年、约11年或约12年后，少于1％、少于2％、少于3％、少于4％、少于5％、少于7％或少于10％的所述抗体片段化。在具体实施方案中，本公开的制剂储存在预填充注射器中。在具体实施方案中，本公开的制剂包含抗-ICOS抗体，所述抗-ICOS抗体包含SEQ ID NO：6的重链序列、SEQ ID NO：1的轻链序列和具有N-糖苷-连接的复合糖链的Fc区，其中岩藻糖不与所述糖链还原端中的N-乙酰氨基葡萄糖结合。
在一个实施方案中，经肉眼检查确定，本公开的制剂在约40℃储存至少约1周、至少约2周、至少约3周或至少约4周后是澄清和无色的。在一个实施方案中，经肉眼检查确定，本公开的制剂在约40℃储存至少约1个月、至少约2个月、至少约3个月、至少约4个月、至少约5个月或至少约6个月后是澄清和无色的。在具体实施方案中，本公开的制剂储存在预填充注射器中。在具体实施方案中，本公开的制剂包含抗-ICOS抗体，所述抗-ICOS抗体包含SEQ ID NO：6的重链序列、SEQ ID NO：1的轻链序列和具有N-糖苷-连接的复合糖链的Fc区，其中岩藻糖不与所述糖链还原端中的N-乙酰氨基葡萄糖结合。
在一个实施方案中，经肉眼检查确定，本公开的制剂在约5℃储存至少约1个月、至少约2个月、至少约3个月、至少约4个月、至少约5个月、至少约6个月、至少约7个月、至少约8个月、至少约9个月、至少约10个月、至少约11个月或至少约12个月后是澄清和无色的。在一个实施方案中，经肉眼检查确定，本公开的制剂在约5℃储存至少约1年、至少约2年、至少约3年、至少约4年、至少约5年、至少约6年、至少约7年、至少约8年、至少约9年、至少约10年、至少约11年或至少约12年后是澄清和无色的。在具体实施方案中，本公开的制剂包含抗-ICOS抗体，所述抗-ICOS抗体包含SEQ ID NO：6的重链序列、SEQ ID NO：1的轻链序列和具有N-糖苷-连接的复合糖链的Fc区，其中岩藻糖不与所述糖链还原端中的N-乙酰氨基葡萄糖结合。
在一个实施方案中，经肉眼检查确定，本公开的制剂在约40℃储存约1周、约2周、约3周或约4周后是澄清和无色的。在一个实施方案中，经肉眼检查确定，本公开的制剂在约40℃储存约1个月、约2个月、约3个月、约4个月、约5个月或约6个月后是澄清和无色的。在具体实施方案中，本公开的制剂储存在预填充注射器中。在具体实施方案中，本公开的制剂包含抗-ICOS抗体，所述抗-ICOS抗体包含SEQ ID NO：6的重链序列、SEQ IDNO：1的轻链序列和具有N-糖苷-连接的复合糖链的Fc区，其中岩藻糖不与所述糖链还原端中的N-乙酰氨基葡萄糖结合。
在一个实施方案中，经肉眼检查确定，本公开的制剂在约5℃储存约1个月、约2个月、约3个月、约4个月、约5个月、约6个月、约7个月、约8个月、约9个月、约10个月、约11个月或约12个月后是澄清和无色的。在一个实施方案中，经肉眼检查确定，本公开的制剂在约5℃储存约1年、约2年、约3年、约4年、约5年、约6年、约7年、约8年、约9年、约10年、约11年或约12年后是澄清和无色的。在具体实施方案中，本公开的制剂储存在预填充注射器中。在具体实施方案中，本公开的制剂包含抗-ICOS抗体，所述抗-ICOS抗体包含SEQ ID NO：6的重链序列、SEQ IDNO：1的轻链序列和具有N-糖苷-连接的复合糖链的Fc区，其中岩藻糖不与所述糖链还原端中的N-乙酰氨基葡萄糖结合。
在某些实施方案中，本公开的制剂例如，在室温或4℃储存长时间(例如但不限于：1周、1个月、6个月、1年、2年、3年或5年)或在高温诸如38℃-42℃储存一段时间(诸如但不限于，1周、2周、3周、1个月、2个月、3个月或6个月)时保持改进的聚集谱。在某些实施方案中，制剂在包括但不限于相对湿度达10％、或达20％、或达30％、或达40％、或达50％、或达60％、或达70％、或达80％、或达90％、或达100％的多种湿度条件下在暴露于光储存或在暗处储存后保持改进的聚集谱。本领域应理解的是，术语“室内”条件通常是指在相对湿度为10％至60％并暴露于光下的约20℃的温度。类似地，在相对湿度少于约10％下的约2℃至约8℃的温度总称为“4℃”或“5℃”，在相对湿度为约60％下的约23℃至约27℃的温度总称为“25℃”，在相对湿度为约75％下的约38℃至约42℃的温度总称为“40℃”。在具体实施方案中，本公开的制剂储存在预填充注射器中。
在某些实施方案中，由颗粒粒度分析仪确定，在4℃储存至少一个月后，本公开的制剂包含(或由其作为聚集体级分组成)的颗粒谱是少于约3.4E+5颗粒/ml且直径2-4μm、少于约4.0E+4颗粒/ml且直径4-10μm、少于约4.2E+3颗粒/ml且直径10-20μm、少于约5.0E+2颗粒/ml且直径20-30μm、少于约7.5E+1颗粒/ml且直径30-40μm、和少于约9.4颗粒/ml且直径40-60μm。在某些实施方案中，本公开的制剂不包含大于40μm或大于30μm的可检测颗粒。在具体实施方案中，本公开的制剂储存在预填充注射器中。
本领域已知多种可用于确定蛋白制剂(如，本公开的抗体制剂)中存在的聚集程度、和/或聚集体类型和/或大小的方法，包括但不限于，尺寸排阻色谱(SEC)、高效尺寸排阻色谱(HPSEC)、静态光散射(SLS)、傅里叶变换红外光谱(FTIR)、圆二色性(CD)、尿素引起的蛋白解折叠技术、色氨酸固有荧光、差示扫描量热法和1-苯胺基-8-萘磺酸(ANS)蛋白结合技术。例如，可进行尺寸排阻色谱(SEC)以基于分子大小分离分子，经由将分子通过填充有适当树脂的柱，较大分子(如，聚集体)将比较小分子(如，单体)先洗脱。分子通常由在280nm的紫外吸光度检测，并可被收集用以进一步表征。对SEC分析通常使用高压液相色谱柱(HP-SEC)。具体的SEC方法在以下题目为“实施例”的部分中详述。可选地，可使用分析超离心(AUC)。AUC是确定大分子在液体样品中的沉降系数(在Svedberg、S中报道)的正交技术。类似SEC，AUC能够分离和检测抗体片段/聚集体与单体，进一步能够提供关于分子质量的信息。制剂中的蛋白聚集还可由利用库尔特计数器的颗粒计数器分析或利用浊度计的浊度测量来表征。浊度由溶液中的颗粒散射光的量来测量，因此可用作蛋白聚集的一般指示。此外，非还原性聚丙烯酰胺凝胶电泳(PAGE)或毛细管凝胶电泳(CGE)可用于表征本公开制剂中抗体或其片段的聚集和/或片段化状态。
在一个实施方案中，本公开的制剂用于胃肠外施用。在一个实施方案中，本公开的制剂是注射制剂。在一个实施方案中，本公开的制剂用于静脉内、皮下或肌内施用。在具体实施方案中，本公开的制剂包含抗-ICOS抗体，其中所述制剂用于皮下注射。在具体实施方案中，本公开的制剂在预填充注射器中提供。在具体实施方案中，本公开的制剂包含抗-ICOS抗体，所述抗-ICOS抗体包含SEQ ID NO：6的重链序列、SEQ ID NO：1的轻链序列和具有N-糖苷-连接的复合糖链的Fc区，其中岩藻糖不与所述糖链还原端中的N-乙酰氨基葡萄糖结合。
在一个实施方案中，本公开的制剂用于静脉施用，其中所述制剂包含约20mg/ml至约40mg/ml抗-ICOS抗体或其片段。在具体实施方案中，本公开的制剂包含抗-ICOS抗体，所述抗-ICOS抗体包含SEQ ID NO：6的重链序列、SEQ ID NO：1的轻链序列和具有N-糖苷-连接的复合糖链的Fc区，其中岩藻糖不与所述糖链还原端中的N-乙酰氨基葡萄糖结合。
在一个实施方案中，本公开的制剂用于皮下施用，其中所述制剂包含约70mg/ml至约250mg/ml抗-ICOS抗体或其片段。在具体实施方案中，本公开的制剂在预填充注射器中提供。在具体实施方案中，本公开的制剂包含抗-ICOS抗体，所述抗-ICOS抗体包含SEQ ID NO：6的重链序列、SEQ ID NO：1的轻链序列和具有N-糖苷-连接的复合糖链的Fc区，其中岩藻糖不与所述糖链还原端中的N-乙酰氨基葡萄糖结合。
在一个实施方案中，本公开的制剂用于气溶胶施用。
本公开还提供适于向人胃肠外施用的药物单元剂型，其包含在适当容器中的抗-ICOS抗体制剂。在一个实施方案中，本公开的药物单元剂型包含静脉内、皮下或肌内递送的抗-ICOS抗体制剂。在另一个实施方案中，本公开的药物单元剂型包含气溶胶递送的抗-ICOS抗体制剂。在具体实施方案中，本公开的药物单元剂型包含皮下递送的抗-ICOS抗体制剂。在另一个实施方案中，本公开的药物单元剂型包含气溶胶递送的抗-ICOS抗体制剂。在进一步的实施方案中，本公开的药物单元剂型包含鼻内施用的抗-ICOS抗体制剂。在一个实施方案中，适当容器是预填充注射器。在具体实施方案中，本公开的制剂包含抗-ICOS抗体，所述抗-ICOS抗体包含SEQ ID NO：6的重链序列、SEQ ID NO：1的轻链序列和具有N-糖苷-连接的复合糖链的Fc区，其中岩藻糖不与所述糖链还原端中的N-乙酰氨基葡萄糖结合。
在一个实施方案中，本公开的制剂在密封容器中提供。在具体实施方案中，本公开的制剂在预填充注射器中提供。在具体实施方案中，本公开的制剂包含抗-ICOS抗体，所述抗-ICOS抗体包含SEQ ID NO：6的重链序列、SEQ ID NO：1的轻链序列和具有N-糖苷-连接的复合糖链的Fc区，其中岩藻糖不与所述糖链还原端中的N-乙酰氨基葡萄糖结合。
本公开进一步提供药盒，其包含本公开的抗-ICOS抗体制剂。
本公开还涉及治疗和预防人中T细胞-介导的疾病和病症，诸如但不限于，慢性感染、自身免疫性疾病或病症、炎性疾病或病症、移植物抗宿主病(GVHD)、移植排斥和T细胞增殖性疾病的方法，所述方法包括向需要其的人施用包含足以消除循环ICOS表达细胞的量的具有增强效应功能(如，抗体依赖性细胞毒作用(ADCC)、补体依赖性细胞介导的细胞毒作用(CDC)、和/或抗体依赖性吞噬作用)的抗-ICOS抗体的制剂。在一个具体方面，本公开还涉及治疗和预防人中T细胞-介导的疾病和病症，诸如但不限于，慢性感染、自身免疫性疾病或病症、炎性疾病或病症、移植物抗宿主病(GVHD)、移植排斥和T细胞增殖性疾病的方法，所述方法包括施用治疗有效量的具有增强效应功能的抗-ICOS抗体，其为IgG1或IgG3人同种型。
本公开还提供预防、控制、治疗或改善炎性疾病或病症、自身免疫性疾病或病症、增殖性疾病、感染、与ICOS异常表达和/或活性相关或以ICOS异常表达和/或活性为特征的疾病或病症、与ICOS受体异常表达和/或活性相关或以ICOS受体异常表达和/或活性为特征的疾病或病症、或其一种或多种症状的方法。
在一个实施方案中，本公开的方法包含向需要其的受治疗者施用预防或治疗有效量的抗-ICOS抗体制剂。在一个实施方案中，本公开的方法用于预防、治疗、控制或缓解选自下组的疾病或病症：多发性硬化、炎性肠病、胰岛素依赖型糖尿病、银屑病、自身免疫性甲状腺炎、类风湿性关节炎、肾小球性肾炎、全身性红斑狼疮、特发性炎性肌病(IIM)、皮肌炎(DM)、多肌炎(PM)和包涵体肌炎(IBM)。在具体实施方案中，本公开的方法用于预防、治疗、控制或缓解全身性红斑狼疮。在具体实施方案中，本公开的方法用于预防、治疗、控制或缓解银屑病。在具体实施方案中，本公开的方法用于预防、治疗、控制或缓解自身免疫性糖尿病。在另一个实施方案中，本公开的方法用于预防、治疗、控制或缓解移植排斥或移植物抗宿主病。在进一步的实施方案中，本公开的方法用于预防、治疗、控制或缓解特发性炎性肌病(IIM)、皮肌炎(DM)、多肌炎(PM)和包涵体肌炎(IBM)。
在一个实施方案中，本公开的用于预防、治疗、控制或缓解疾病或病症的方法还包括向所述受治疗者施用预防或治疗有效量的特异性结合ICOS抗体或抗体片段以外的预防剂或治疗剂。
在一个实施方案中，本公开的用于预防、治疗、控制或缓解疾病或病症的方法还包括向所述受治疗者施用预防或治疗有效量的特异性结合ICOS抗体或抗体片段以外的预防剂或治疗剂，其中所述预防剂或治疗剂是抗炎剂、免疫调节剂、抗血管生成剂或抗癌剂。
5.3.本公开的制剂中可用的抗体
本公开提供特异性结合人ICOS并具有增强的效应功能的抗体的制剂。在一个实施方案中，本公开的制剂包含抗-ICOS抗体，所述抗-ICOS抗体具有增强的效应功能，诸如但不限于，增强的ADCC、增强的CDC和增强的抗体依赖性吞噬作用。在具体实施方案中，本公开的制剂包含的抗-人ICOS抗体具有增强的ADCC活性。这些抗体可用于治疗包括预防目的，例如在ICOS的产生或表达伴有病理症状的情况。这样的抗体也可用于诊断不同疾病或用于研究这种疾病的演变。
本公开可用的抗体包括但不限于，单克隆抗体、合成抗体、多特异性抗体(包括双特异性抗体)、人抗体、人源化抗体、嵌合抗体、单链Fv(scFv)(包括双特异性scFv)、单链抗体、Fab片段、F(ab’)片段、二硫化物-连接的Fv(sdFv)、和以上任一种的表位结合片段。尤其是，本公开的抗体包括免疫球蛋白分子和免疫球蛋白分子的免疫活性部分，即，包含特异性结合抗原的抗原结合位点的分子。本公开的免疫球蛋白分子可以是免疫球蛋白分子的任何类型(如，IgG、IgE、IgM、IgD、IgA和IgY)、类(如，IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1和IgA2)或亚类。
本公开可用的抗体可以来自包括鸟类和哺乳动物(例如但不限于，人、鼠、驴、绵羊、兔、山羊、豚鼠、骆驼、马或鸡)的任何动物来源。在具体实施方案中，抗体是人或人源化单克隆抗体。
本公开可用的抗体可以是单特异性、双特异性、三特异性或更大的多特异性的。多特异性抗体可特异性结合多肽的不同表位或可特异性结合多肽以及异源表位，诸如异源多肽或固体支持材料。参见如，国际专利公布No.WO 93/17715、WO 92/08802、WO 91/00360和WO 92/05793；Tutt等，1991，J.Immunol.147：60-69；美国专利No.4,474,893、4,714,681、4,925,648、5,573,920和5,601,819；以及Kostelny等，1992，J.Immunol.148：1547-1553。
本公开可用的抗体可以是单链抗体。单链抗体的设计和构建描述在Marasco等，1993，Proc Natl Acad Sci 90：7889-7893中，该文献通过引用整体并入本文。
本公开提供特异性结合人ICOS并具有增强效应功能的抗体的制剂。在一个实施方案中，本公开的制剂包含抗-ICOS抗体，所述抗-ICOS抗体具有增强的效应功能，诸如但不限于，增强的ADCC、增强的CDC和增强的抗体依赖性吞噬作用。
本公开还提供在小鼠异种移植模型系统中有效消除ICOS表达细胞的抗-ICOS抗体的制剂。在一个实施方案中，施用一种或多种治疗剂量的本公开的抗-ICOS抗体制剂可在小鼠异种移植模型系统中实现ICOS表达细胞的至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％、至少约95％、至少约97％、至少约99％或至少约100％消除。
本公开还提供在转基因小鼠模型系统中有效消除ICOS表达细胞的抗-ICOS抗体的制剂。在一个实施方案中，施用一种或多种治疗剂量的本公开的抗-ICOS抗体制剂可在转基因小鼠模型系统中实现ICOS表达细胞的至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％、至少约95％、至少约97％、至少约99％或至少约100％消除。
本公开还提供在灵长类动物(非人灵长类动物或人)中有效消除ICOS表达细胞的抗-ICOS抗体的制剂。在一个实施方案中，施用一种或多种治疗剂量的本公开的抗-ICOS抗体制剂可在灵长类动物(非人灵长类动物或人)中实现ICOS表达细胞的至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％、至少约95％、至少约97％、至少约99％或至少约100％消除。
本公开还提供在灵长类动物(非人灵长类动物或人)中有效消除表达ICOS的T细胞的抗-ICOS抗体的制剂。在一个实施方案中，施用一种或多种治疗剂量的本公开的抗-ICOS抗体制剂可在灵长类动物(非人灵长类动物或人)中实现表达ICOS的T细胞的至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％、至少约95％、至少约97％、至少约99％或至少约100％消除。
本公开还提供在灵长类动物(非人灵长类动物或人)中有效消除ICOS表达T辅助细胞的抗-ICOS抗体的制剂。在一个实施方案中，施用一种或多种治疗剂量的本公开的抗-ICOS抗体制剂可在灵长类动物(非人灵长类动物或人)中实现ICOS表达T辅助细胞的至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％、至少约95％、至少约97％、至少约99％或至少约100％消除。
本公开还提供在灵长类动物(非人灵长类动物或人)中有效消除ICOS表达Th1细胞的抗-ICOS抗体的制剂。在一个实施方案中，施用一种或多种治疗剂量的本公开的抗-ICOS抗体制剂可在灵长类动物(非人灵长类动物或人)中实现ICOS表达Th1细胞的至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％、至少约95％、至少约97％、至少约99％或至少约100％消除。
本公开还提供在灵长类动物(非人灵长类动物或人)中有效消除ICOS表达Th2细胞的抗-ICOS抗体的制剂。在一个实施方案中，施用一种或多种治疗剂量的本公开的抗-ICOS抗体制剂可在灵长类动物(非人灵长类动物或人)中实现ICOS表达Th2细胞的至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％、至少约95％、至少约97％、至少约99％或至少约100％消除。
本公开还提供在灵长类动物(非人灵长类动物或人)中有效消除ICOS表达Th17细胞的抗-ICOS抗体的制剂。在一个实施方案中，施用一种或多种治疗剂量的本公开的抗-ICOS抗体制剂可在灵长类动物(非人灵长类动物或人)中实现ICOS表达Th17细胞的至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％、至少约95％、至少约97％、至少约99％或至少约100％消除。
本公开还提供在灵长类动物(非人灵长类动物或人)中有效消除ICOS表达记忆辅助T细胞的抗-ICOS抗体的制剂。在一个实施方案中，施用一种或多种治疗剂量的本公开的抗-ICOS抗体制剂可在灵长类动物(非人灵长类动物或人)中实现ICOS表达记忆辅助T细胞的至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％、至少约95％、至少约97％、至少约99％或至少约100％消除。
消除特定的细胞类型可能导致消除所述细胞类型的分泌产物。例如，利用本公开效应功能增强的抗-ICOS抗体消除Th17细胞可能导致消除IL-17。本公开还提供在灵长类动物(非人灵长类动物或人)中有效消除IL-17的抗-ICOS抗体的制剂。在一个实施方案中，施用一种或多种治疗剂量的本公开的抗-ICOS抗体制剂可在灵长类动物(非人灵长类动物或人)中实现IL-17的至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％、至少约95％、至少约97％、至少约99％或至少约100％消除。
本公开还提供在灵长类动物(非人灵长类动物或人)中有效消除IL-2的抗-ICOS抗体的制剂。在一个实施方案中，施用一种或多种治疗剂量的本公开的抗-ICOS抗体制剂可在灵长类动物(非人灵长类动物或人)中实现IL-2的至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％、至少约95％、至少约97％、至少约99％或至少约100％消除。
本公开提供在施用后有效阻止灵长类动物(非人灵长类动物或人)二级淋巴器官中的生发中心形成的抗-ICOS抗体的制剂。在一个实施方案中，二级淋巴器官是淋巴结。在另一个实施方案中，二级淋巴器官是脾。在进一步的实施方案中，二级淋巴器官是扁桃体。在一个实施方案中，二级淋巴器官是肠系膜淋巴结。
本公开还提供在施用后有效破坏灵长类动物(非人灵长类动物或人)二级淋巴器官中的生发中心结构的抗-ICOS抗体的制剂。在一个实施方案中，二级淋巴器官是淋巴结。在另一个实施方案中，二级淋巴器官是脾。在进一步的实施方案中，二级淋巴器官是扁桃体。在一个实施方案中，二级淋巴器官是肠系膜淋巴结。
本公开还提供在施用后有效消除灵长类动物(非人灵长类动物或人)中二级淋巴器官的生发中心B细胞的抗-ICOS抗体的制剂。在一个实施方案中，二级淋巴器官是淋巴结。在另一个实施方案中，二级淋巴器官是脾。在进一步的实施方案中，二级淋巴器官是扁桃体。在一个实施方案中，二级淋巴器官是肠系膜淋巴结。
本公开还提供在施用时有效消除灵长类动物(非人灵长类动物或人)的循环类型转换B细胞(circulating class switched B cell)的抗-ICOS抗体的制剂。在一个实施方案中，施用一种或多种治疗剂量的本公开的抗-ICOS抗体制剂消除灵长类动物(非人灵长类动物或人)中的循环类型转换B细胞至少1天、至少2天、至少5天、至少1周、至少2周、至少3周、至少1个月、至少2个月、至少3个月、至少4个月、至少5个月、至少6个月、至少9个月。当经抗体处理的样品中循环类型转换B细胞的数目比未处理对照样品中循环类型转换B细胞的数目低至少10％时，认为循环类型转换B细胞的消除在施用一种或多种剂量的抗-ICOS抗体后的时间段期间是“基本持续的”。
在一个实施方案中，本公开的制剂包含介导抗体依赖性细胞毒作用(ADCC)、补体依赖性细胞介导的细胞毒作用(CDC)、和/或抗体依赖性吞噬作用的抗-ICOS抗体。在一个实施方案中，本公开的抗-ICOS抗体介导抗体依赖性细胞毒性(ADCC)和/或抗体依赖性吞噬作用。在一个实施方案中，本公开的抗-ICOS抗体具有增强的抗体依赖性细胞毒作用(ADCC)。
在一个实施方案中，本公开的制剂包含抗-ICOS抗体，所述抗-ICOS抗体包含介导增强的抗体依赖性细胞毒作用(ADCC)的变异Fc区。在进一步的实施方案中，本公开的抗-ICOS抗体包含的变异Fc区具有选自下组的氨基酸残基的至少一种取代：残基239、330和332，其中按照EU惯例确定氨基酸残基位置。在具体实施方案中，本公开的抗-ICOS抗体包含的变异Fc区具有选自下组的至少一种氨基酸取代：S239D、A330L和I332E；其中按照EU惯例确定氨基酸残基位置。在进一步的实施方案中，本公开的抗-ICOS抗体包含选自下组的至少一种氨基酸残基取代：位置239的D、位置330的L、和位置332的E；其中按照EU惯例确定氨基酸残基位置。
在一个实施方案中，本公开的制剂包含抗-ICOS抗体，所述抗-ICOS抗体具有包含至少一种工程改造的糖形的工程改造的Fc区，其中所述工程改造的Fc区介导增强的抗体依赖性细胞毒作用(ADCC)。在一个实施方案中，本公开的抗-ICOS抗体包含的工程改造的Fc区缺少糖基化。在一个实施方案中，本公开的抗-ICOS抗体包含的工程改造的Fc区缺少连接于Asn297的N-糖苷-连接的复合糖链，其中岩藻糖不与还原端中的N-乙酰氨基葡萄糖结合。
在某些实施方案中，本公开的制剂包含抗-ICOS抗体，所述抗-ICOS抗体具有对Fc结合蛋白(诸如但不限于，Fc受体、C1q)的亲和性比野生型Fc区高的变异Fc区。在一个实施方案中，本公开的抗-ICOS抗体包含对FcγRIIIA受体蛋白的亲和性比野生型Fc区高的变异Fc区。
在某些实施方案中，本公开的制剂包含抗-ICOS抗体，所述抗-ICOS抗体具有包含至少一种工程改造的糖形的工程改造的Fc区，其中所述工程改造的Fc区对Fc结合蛋白(诸如但不限于，Fc受体、C1q)的亲和性比野生型Fc区高。在一个实施方案中，本公开的抗-ICOS抗体包含含有至少一种工程改造的糖形的工程改造的Fc区，其中所述工程改造的Fc区对FcγRIIIA受体蛋白的亲和性比野生型Fc区高。
在一个实施方案中，本公开的抗-ICOS抗体含有变异Fc区。在另一实施方案中，本公开的抗-ICOS抗体包含对Fc配体蛋白的亲和性改变的变异Fc区。在另一个实施方案中，本公开的抗-ICOS抗体包含对Fc配体的亲和性改变的变异Fc区，其中所述Fc配体选自：FcγRIA、FcγRIIA、FcγRIIB、FcγRIIIA、FcγRIIIB、FcγRIV和C1q。在一个具体实施方案中，本公开的抗-ICOS抗体包含对FcγRIIIA蛋白的亲和性改变的变异Fc区。在又一个实施方案中，本公开的抗-ICOS抗体包含对C1q蛋白的亲和性改变的变异Fc区。在一个具体实施方案中，Fc配体蛋白可以是小鼠、人或灵长类动物(如猕猴)Fc配体蛋白。
在一个实施方案中，本公开的抗-ICOS抗体包含对Fc配体蛋白的亲和性增加的变异Fc区。在另一个实施方案中，本公开的抗-ICOS抗体包含对Fc配体的亲和性增加的变异Fc区，其中所述Fc配体选自：FcγRIA、FcγRIIA、FcγRIIB、FcγRIIIA、FcγRIIIB、FcγRIV和C1q。在一个具体实施方案中，本公开的抗-ICOS抗体包含对FcγRIIIA蛋白的亲和性增加的变异Fc区。在又一个实施方案中，本公开的抗-ICOS抗体包含对C1q蛋白的亲和性增加的变异Fc区。在一个具体实施方案中，Fc配体蛋白可以是小鼠、人或灵长类动物(如猕猴)Fc配体蛋白。
在一个实施方案中，本公开的抗-ICOS抗体包含变异Fc区，其中所述变异Fc区含有至少一个氨基酸取代、添加或缺失。在另一实施方案中，本公开的抗-ICOS抗体包含含有至少一个氨基酸取代、添加或缺失的变异Fc区，其中所述至少一个氨基酸残基的取代、添加或缺失导致对选自下组的Fc配体的亲和性增加：FcγRIA、FcγRIIA、FcγRIIB、FcγRIIIA、FcγRIIIB、FcγRIV和C1q。在一个具体实施方案中，本公开的抗-ICOS抗体包含含有至少一个氨基酸取代、添加或缺失的变异Fc区，其中所述至少一个氨基酸残基的取代、添加或缺失导致对FcγRIIIA蛋白的亲和性增加。在另一个实施方案中，本公开的抗-ICOS抗体包含含有至少一个氨基酸取代、添加或缺失的变异Fc区，其中所述至少一个氨基酸残基的取代、添加或缺失导致对C1q蛋白的亲和性增加。在一个具体实施方案中，Fc配体蛋白可以是小鼠、人或灵长类动物(如，猕猴)Fc配体蛋白。
在一个实施方案中，本公开的抗-ICOS抗体包含含有至少一个氨基酸取代、添加或缺失的变异Fc区，其中所述至少一个氨基酸残基选自下组：残基239、330和332，其中按照EU惯例对氨基酸残基进行编号。在另一个实施方案中，本公开的抗-ICOS抗体包含含有至少一个氨基酸取代、添加或缺失的变异Fc区，其中所述至少一个取代、添加或缺失的氨基酸残基选自下组：残基239、330和332，其中按照EU惯例对氨基酸残基进行编号。在另一个实施方案中，本文所述抗-ICOS抗体包含含有至少一个氨基酸取代的变异Fc区，其中所述至少一个取代的氨基酸残基选自下组：残基239、330和332，其中按照EU惯例对氨基酸残基进行编号。在另一实施方案中，本文所述抗-ICOS抗体包含含有至少一个氨基酸取代的变异Fc区，其中所述至少一个氨基酸取代选自下组：S239D、A330L、A330Y和I332E，其中按照EU惯例对氨基酸残基进行编号。在一个具体实施方案中，本公开的抗-ICOS抗体包含含有S239D、A330L和I332E氨基酸取代的变异Fc区，其中按照EU惯例对氨基酸残基进行编号。
在一个实施方案中，本公开的抗-ICOS抗体包含含有至少一个选自下组的氨基酸残基的变异Fc区：残基239上的D、残基239上的E、残基330上的L、残基330上的Y、残基332上的E以及残基332上的D，其中按照EU惯例对氨基酸残基进行编号。在一个具体实施方案中，本公开的抗-ICOS抗体包含在残基239上含有D、在残基330上含有L并且在残基332上含有E的变异Fc区，其中根据EU惯例对氨基酸残基进行编号。
在一个实施方案中，本公开的抗-ICOS抗体包含工程改造的Fc区，其中所述工程改造的Fc区包含不同于亲本抗-ICOS抗体的翻译后修饰。在一个具体实施方案中，本公开的抗-ICOS抗体包含工程改造的Fc区，其中所述工程改造的Fc区包含N-糖苷-连接的复合糖链，其中岩藻糖不与所述糖链还原端中的N-乙酰基葡糖胺结合。
在一个实施方案中，本公开的抗-ICOS抗体包含对Fc配体蛋白的亲和性改变的工程改造的Fc区。在另一个实施方案中，本公开的抗-ICOS抗体包含对Fc配体的亲和性改变的工程改造的Fc区，其中所述Fc配体选自：FcγRIA、FcγRIIA、FcγRIIB、FcγRIIIA、FcγRIIIB、FcγRIV和C1q。在一个具体实施方案中，本公开的抗-ICOS抗体包含对FcγRIIIA蛋白的亲和性改变的工程改造的Fc区。在又一个实施方案中，本公开的抗-ICOS抗体包含对C1q蛋白的亲和性改变的工程改造的Fc区。
在一个实施方案中，本公开的抗-ICOS抗体包含对Fc配体蛋白的亲和性增加的工程改造的Fc区。在另一个实施方案中，本公开的抗-ICOS抗体包含对Fc配体的亲和性增加的工程改造的Fc区，其中所述Fc配体选自：FcγRIA、FcγRIIA、FcγRIIB、FcγRIIIA、FcγRIIIB、FcγRIV和C1q。在一个具体实施方案中，本公开的抗-ICOS抗体包含对FcγRIIIA蛋白的亲和性增加的工程改造的Fc区。在另一个实施方案中，本公开的抗-ICOS抗体包含对C1q蛋白的亲和性增加的工程改造的Fc区。
在一个实施方案中，本公开的抗-ICOS抗体包含工程改造的Fc区，其中所述工程改造的Fc区包含的岩藻糖水平与天然抗体相比降低。在另一实施方案中，本公开的抗-ICOS抗体包含岩藻糖水平降低的工程改造的Fc区，其中所述岩藻糖水平降低导致与选自下组的Fc配体的亲和性增加：FcγRIA、FcγRIIA、FcγRIIB、FcγRIIIA、FcγRIIIB、FcγRIV和C1q。在一个具体的实施方案中，本公开的抗-ICOS抗体包含岩藻糖水平降低的工程改造的Fc区，其中所述岩藻糖水平降低导致与FcγRIIIA蛋白的亲和性增加。在又一个实施方案中，本公开的抗-ICOS抗体包含岩藻糖水平降低的工程改造的Fc区，其中所述岩藻糖水平降低导致与C1q蛋白的亲和性增加。
本文所述的抗-ICOS抗体包含对人FcγRIIIA蛋白具有高结合亲和性的Fc区。在一个实施方案中，本公开的抗-ICOS抗体包含的Fc区具有至少103M- 1、至少5×103M-1、至少104M-1、至少5×104M-1、至少105M-1、至少5×105M-1、至少106M-1、至少5×106M-1、至少107M-1、至少5×107M-1、至少108M-1、至少5×108M-1、至少109M-1、至少5×109M-1、至少1010M-1、至少5×1010M-1、至少1011M-1、至少5×1011M-1、至少1012M-1、或至少5×1012M-1的亲和常数或Ka(kon/koff)。在另一实施方案中，本公开的抗-ICOS抗体包含的Fc区具有小于5×10-3M、小于10-3M、小于5×10-4M、小于10-4M、小于5×10-5M、小于10-5M、小于5×10-6M、小于10-6M、小于5×10-7M、小于10-7M、小于5×10-8M、小于10-8M、小于5×10-9M、小于10-9M、小于5×10-10M、小于10-10M、小于5×10-11M、小于10-11M、小于5×10-12M、或小于10-12M的解离常数或Kd(koff/kon)。
根据本文所述方法使用的抗体可包含Fc区，如用本文所述方法或本领域技术人员所知方法(如BIAcore测定、ELISA)(Biacore International AB，Uppsala，Sweden)评价，所述Fc区以小于3000nM、小于2500nM、小于2000nM、小于1500nM、小于1000nM、小于750nM、小于500nM、小于250nM、小于200nM、小于150nM、小于100nM、小于75nM、小于50nM、小于25nM、小于10nM、小于5nM、小于1nM的解离常数(Kd)与人FcγRIIIA结合。在一个具体实施方案中，根据本文所述方法使用的抗体可包含Fc区，如用本文所述方法或本领域技术人员所知方法(如BIAcore测定，ELISA)评价，所述Fc区以1-3000nM、1-3000nM、1-2000nM、1-1500nM、1-1000nM、1-750nM、1-500nM、1-250nM、1-100nM、1-50nM、1-25nM、1-10nM的解离常数(Kd)与人FcγRIIIA结合。在另一实施方案中，根据本文所述方法使用的抗-ICOS抗体可包含Fc区，如用本文所述方法或本领域技术人员所知方法(如BIAcore测定，ELISA)评价，所述Fc区以500nM、250nM、100nM、75nM、50nM、25nM、10nM或1nM的解离常数(Kd)与人FcγRIIIA结合。
本文所述的抗-ICOS抗体包含对非人灵长类动物(如猕猴)FcγRIIIA蛋白具有高结合亲和性的Fc区。在一个实施方案中，本公开的抗-ICOS抗体包含的Fc区具有至少103M-1、至少5×103M-1、至少104M-1、至少5×104M-1、至少105M-1、至少5×105M-1、至少106M-1、至少5×106M-1、至少107M-1、至少5×107M-1、至少108M-1、至少5×108M-1、至少109M-1、至少5×109M- 1、至少1010M-1、至少5×1010M-1、至少1011M-1、至少5×1011M-1、至少1012M-1、或至少5×1012M-1的亲和常数或Ka(kon/koff)。在另一实施方案中，本公开的抗-ICOS抗体包含的Fc区具有小于5×10-3M、小于10-3M、小于5×10-4M、小于10-4M、小于5×10-5M、小于10-5M、小于5×10-6M、小于10-6M、小于5×10-7M、小于10-7M、小于5×10-8M、小于10-8M、小于5×10-9M、小于10-9M、小于5×10-10M、小于10-10M、小于5×10-11M、小于10-11M、小于5×10-12M、或小于10-12M的解离常数或Kd(koff/kon)。
根据本文所述方法使用的抗体可包含Fc区，如用本文所述方法或本领域技术人员所知方法(如BIAcore测定，ELISA)(Biacore International AB，Uppsala，Sweden)评价，所述Fc区以小于3000nM、小于2500nM、小于2000nM、小于1500nM、小于1000nM、小于750nM、小于500nM、小于250nM、小于200nM、小于150nM、小于100nM、小于75nM、小于50nM、小于25nM、小于10nM、小于5nM、小于1nM的解离常数(Kd)与非人灵长类动物(如猕猴)FcγRIIIA结合。在一个具体实施方案中，根据本文所述方法使用的抗体可包含Fc区，如用本文所述方法或本领域技术人员所知方法(如BIAcore测定，ELISA)评价，所述Fc区以1-3000nM、1-3000nM、1-2000nM、1-1500nM、1-1000nM、1-750nM、1-500nM、1-250nM、1-100nM、1-50nM、1-25nM、1-10nM的解离常数(Kd)与非人灵长类动物(如猕猴)FcγRIIIA结合。在另一实施方案中，根据本文所述方法使用的抗-ICOS抗体可包含Fc区，如用本文所述方法或本领域技术人员所知方法(如BIAcore测定，ELISA)评价，所述Fc区以500nM、250nM、100nM、75nM、50nM、25nM、10nM或1nM的解离常数(Kd)与非人灵长类动物(如猕猴)FcγRIIIA结合。
本文所述的抗-ICOS抗体包含对小鼠FcγRIIIA蛋白具有高结合亲和性的Fc区。在一个实施方案中，本公开的抗-ICOS抗体包含的Fc区具有至少103M-1、至少5×103M-1、至少104M-1、至少5×104M-1、至少105M-1、至少5×105M-1、至少106M-1、至少5×106M-1、至少107M-1、至少5×107M-1、至少108M-1、至少5×108M-1、至少109M-1、至少5×109M-1、至少1010M-1、至少5×1010M-1、至少1011M-1、至少5×1011M-1、至少1012M-1、或至少5×1012M-1的亲和常数或Ka(kon/koff)。在另一实施方案中，本公开的抗-ICOS抗体包含Fc区具有小于5×10-3M、小于10-3M、小于5×10-4M、小于10-4M、小于5×10-5M、小于10-5M、小于5×10-6M、小于10-6M、小于5×10-7M、小于10-7M、小于5×10-8M、小于10-8M、小于5×10-9M、小于10-9M、小于5×10-10M、小于10-10M、小于5×10-11M、小于10-11M、小于5×10-12M、或小于10-12M的解离常数或Kd(koff/kon)。
根据本文所述方法使用的抗体可包含Fc区，如用本文所述方法或本领域技术人员所知方法(如BIAcore测定，ELISA)(Biacore International AB，Uppsala，Sweden)评价，所述Fc区以小于3000nM、小于2500nM、小于2000nM、小于1500nM、小于1000nM、小于750nM、小于500nM、小于250nM、小于200nM、小于150nM、小于100nM、小于75nM、小于50nM、小于25nM、小于10nM、小于5nM、小于1nM的解离常数(Kd)与小鼠FcγRIIIA结合。在一个具体实施方案中，根据本文所述方法使用的抗体可包含Fc区，如用本文所述方法或本领域技术人员所知方法(如BIAcore测定，ELISA)评价，所述Fc区以1-3000nM、1-3000nM、1-2000nM、1-1500nM、1-1000nM、1-750nM、1-500nM、1-250nM、1-100nM、1-50nM、1-25nM、1-10nM的解离常数(Kd)与小鼠FcγRIIIA结合。在另一实施方案中，根据本文所述方法使用的抗-ICOS抗体可包含Fc区，如用本文所述方法或本领域技术人员所知方法(如BIAcore测定，ELISA)评价，所述Fc区以500nM、250nM、100nM、75nM、50nM、25nM、10nM或1nM的解离常数(Kd)与小鼠FcγRIIIA结合。
本公开提供特异性结合人ICOS并具有增强的效应功能的抗体的制剂。在一个实施方案中，本公开的制剂包含具有增强的效应功能，诸如但不限于，增强的ADCC、增强的CDC和增强的抗体依赖性吞噬作用的抗-ICOS抗体。在一个实施方案中，本公开的制剂包含抗-ICOS抗体，所述抗-ICOS抗体公开于2008年5月7日提交的美国专利申请12/116,512。在一个实施方案中，本公开的抗-ICOS抗体包含JMAb-136的一个、两个、三个、四个、五个或所有六个CDR(参见美国专利6,803,039)。
将按照Kabat定义的JMAb-136的重链可变区CDR1、CDR2和CDR3的氨基酸序列分别鉴定为SEQ ID NO：8、SEQ ID NO：9和SEQ ID NO：10。将按照Kabat定义的JMAb-136的轻链可变区CDR1、CDR2和CDR3的氨基酸序列分别鉴定为SEQ ID NO：3、SEQ ID NO：4和SEQ ID NO：5。
Kabat编号方案是基于Kabat等的开创性工作(1991)Sequences of Proteinsof Immunological Interest(免疫学上重要蛋白质的序列)，出版号91-3242，由National Institutes of Health，National Technical Information Service出版为三卷丛书(下面称为“Kabat”)。Kabat能够对来自许多物种的抗体同种型的免疫球蛋白链进行多序列比对。按照单一编号系统，即Kabat编号系统对比对序列进行编号。自1991年公开以来，Kabat序列已经升级，可以电子序列数据库的形式获得(最新可下载版本为1997版)。任何免疫球蛋白序列均可通过与Kabat参考序列比对而进行编号。因此，Kabat编号系统为提供了用于免疫球蛋白链编号的统一系统。除非另有说明，否则本文所述的所有免疫球蛋白氨基酸序列均按照Kabat编号系统编号。相似地，本文提及的所有单个氨基酸位置也是按照Kabat编号系统编号的。
在某些实施方案中，本公开的抗-ICOS抗体可包含重链可变区VH，其包含具有选自SEQ ID NO：8、SEQ ID NO：9和SEQ ID NO：10的氨基酸序列的至少一个CDR。在某些实施方案中，本公开的抗-ICOS抗体可包含具有氨基酸序列SEQ ID NO：7的VH结构域。
在某些实施方案中，本文所述的抗-ICOS抗体可包含轻链可变区VK，其包含具有选自SEQ ID NO：3、SEQ ID NO：4和SEQ ID NO：5的氨基酸序列的至少一个CDR。在某些实施方案中，本公开的抗-ICOS抗体可包含具有氨基酸序列SEQ ID NO：2的VK结构域。
在一个实施方案中，本公开的抗-ICOS抗体包含具有氨基酸序列SEQ IDNO：2的VK结构域，还包含具有氨基酸序列SEQ ID NO：7的VH结构域。
本公开包括结合人ICOS的抗体，其包含可结合人ICOS的本文所述的VH结构域、VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VK结构域、VK CDR1、VK CDR2或VK CDR3的衍生物。本领域技术人员知道可用于在编码抗体的核苷酸序列中引入突变(如添加、缺失和/或取代)的标准技术，包括例如，通常用于产生氨基酸取代的定点诱变和PCR介导的诱变。在一个实施方案中，相对于JMab-136抗-ICOS抗体的初始VH和/或VK CDR，VH和/或VK CDR衍生物可包含少于25个氨基酸取代、少于20个氨基酸取代、少于15个氨基酸取代、少于10个氨基酸取代、少于5个氨基酸取代、少于4个氨基酸取代、少于3个氨基酸取代、少于2个氨基酸取代或1个氨基酸取代。在另一实施方案中，VH和/或VK CDR衍生物可以在一个或多个预测的非必需氨基酸残基(即，抗体与人ICOS特异性结合中不那么至关重要的氨基酸残基)上发生保守性氨基酸取代(如，同上)。也可沿所有或一部分VH和/或VK CDR编码序列随机引入突变(例如通过饱和诱变)，可筛选所得突变体的生物学活性，以鉴定保持活性的突变体。诱变后，可表达编码的抗体，并可确定该抗体的活性。
本公开进一步包括结合人ICOS的抗体，所述抗体或抗体片段含有一个或多个CDR，其中所述CDR包含与JMab-136抗-ICOS抗体的一个或多个CDR的氨基酸序列具有至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或至少99％同一性的氨基酸序列。可利用本领域技术人员已知的任何方法确定两个氨基酸序列的同一性百分比，这些方法包括但不限于：BLAST蛋白质搜索。
本公开还包括结合人ICOS的抗体，所述抗体或抗体片段包含VH和/或VK结构域，其中所述VH和/或VK结构域包含与JMab-136抗-ICOS抗体的VH和VK结构域的氨基酸序列具有至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或至少99％同一性的氨基酸序列。可利用本领域技术人员已知的任何方法确定两个氨基酸序列的同一性百分比，这些方法包括但不限于：BLAST蛋白质搜索。
在一个实施方案中，本公开的抗-ICOS抗体结合人ICOS的亲和性与JMab-136抗-ICOS抗体相当。
在一个实施方案中，本公开的抗-ICOS抗体特异性结合与JMab-136抗-ICOS抗体相同的ICOS表位。
在一个实施方案中，抗-ICOS抗体与JMab-136抗-ICOS抗体特异性竞争ICOS结合。可使用任何本领域已知结合测定进行竞争测定，例如但不限于ELISA测定、放射性免疫测定和流式细胞术。
本公开还提供包含编码效应功能增强的抗-ICOS抗体的核苷酸序列的多核苷酸。本公开还涵盖在本文定义的严谨性或低严谨性杂交条件下，与编码效应功能增强的抗-ICOS抗体的多核苷酸杂交的多核苷酸。
本公开的另一实施方案是包含编码效应功能增强的抗-ICOS抗体的一种或多种核苷酸序列的载体。
本公开还涉及包含载体的分离细胞，其中所述载体包含一种或多种编码效应功能增强的抗-ICOS抗体的核苷酸序列。
本公开的抗-ICOS抗体包括IgG1、IgG2、IgG3或IgG4人同种型。
本公开涉及效应功能增强的抗-ICOS抗体，以及包含这些抗体的组合物。在某些实施方案中，本公开的抗-ICOS抗体可介导抗原依赖性细胞介导的细胞毒作用(ADCC)。在其它实施方案中，本公开涉及含有IgG1和/或IgG3人同种型的抗-ICOS抗体的组合物，以及含有IgG2和/或IgG4人同种型的抗-ICOS抗体的组合物，它们可介导人ADCC、CDC和/或抗体依赖性吞噬作用。
本文所述的抗-ICOS抗体对人ICOS抗原的结合亲和性可能很高。例如，本文所述抗体可能具有至少2×105M-1s-1、至少5×105M-1s-1、至少106M- 1s-1、至少5×106M-1s-1、至少107M-1s-1、至少5×107M-1s-1或至少108M-1s-1的结合速率常数或kon速率(抗体(Ab)+抗原(Ag)k-on→Ab-Ag)。
在另一实施方案中，抗-ICOS抗体可能具有小于5×10-1s-1、小于10-1s- 1、小于5×10-2s-1、小于10-2s-1、小于5×10-3s-1、小于10-3s-1、小于5×10-4s-1或小于10-4s-1的koff速率((Ab-Ag)k-off→抗体(Ab)+抗原(Ag))。在另一实施方案中，本公开的抗体具有小于5×10-5s-1、小于10-5s-1、小于5×10-6s-1、小于10-6s-1、小于5×10-7s-1、小于10-7s-1、小于5×10-8s-1、小于10-8s-1、小于5×10- 9s-1、小于10-9s-1或小于10-10s-1的koff。
在一个实施方案中，抗-ICOS抗体可能具有至少102M-1、至少5×102M- 1、至少103M-1、至少5×103M-1、至少104M-1、至少5×104M-1、至少105M- 1、至少5×105M-1、至少106M-1、至少5×106M-1、至少107M-1、至少5×107M-1、至少108M-1、至少5×108M-1、至少109M-1、至少5×109M-1、至少1010M-1、至少5×1010M-1、至少1011M-1、至少5×1011M-1、至少1012M-1、至少5×1012M-1、至少1013M-1、至少5×1013M-1、至少1014M-1、至少5×1014M-1、至少1015M-1、或至少5×1015M-1的亲和常数或Ka(kon/koff)。在又一实施方案中，抗-ICOS抗体可能具有小于5×10-2M、小于10-2M、小于5×10-3M、小于10-3M、小于5×10-4M、小于10-4M、小于5×10-5M、小于10-5M、小于5×10-6M、小于10-6M、小于5×10-7M、小于10-7M、小于5×10-8M、小于10-8M、小于5×10-9M、小于10-9M、小于5×10-10M、小于10-10M、小于5×10-11M、小于10-11M、小于5×10-12M、小于10-12M、小于5×10-13M、小于10-13M、小于5×10-14M、小于10-14M、小于5×10-15M、或小于10-15M的解离常数或Kd(koff/kon)。
根据本文所述方法所用的抗体可能与ICOS免疫特异性结合，如用本文所述方法或本领域技术人员所知方法(如BIAcore测定，ELISA)(BiacoreInternational AB，Uppsala，Sweden)评价，所述抗体可能具有小于3000nM、小于2500nM、小于2000nM、小于1500nM、小于1000nM、小于750nM、小于500nM、小于250nM、小于200nM、小于150nM、小于100nM、小于75nM的解离常数(Kd)。在一个具体实施方案中，根据本文所述方法所用的抗体可能与人ICOS抗原免疫特异性结合，如用本文所述方法或本领域技术人员所知方法(如BIAcore测定，ELISA)评价，所述抗体可能具有25-3400pM、25-3000pM、25-2500pM、25-2000pM、25-1500pM、25-1000pM、25-750pM、25-500pM、25-250pM、25-100pM、25-75pM、25-50pM的解离常数(Kd)。在另一实施方案中，根据本文所述方法所用的抗-ICOS抗体可能与ICOS免疫特异性结合，如用本文所述方法或本领域技术人员所知方法(如BIAcore测定，ELISA)(Biacore International AB，Uppsala，Sweden)评价，所述抗体可能具有500pM、100pM、75pM或50pM的解离常数(Kd)。
抗体特异性结合ICOS的抗体包括被修饰的衍生物，即，修饰方式为通过任何类型的分子与抗体共价连接，使得共价连接不剔除与人ICOS的结合。例如，但不意为限制，抗体衍生物包括已被修饰的衍生物，修饰方式例如但不限于为糖基化、乙酰化、聚乙二醇化、磷酸化、酰氨化、用已知保护基/封闭基衍生化、蛋白水解裂解、与细胞配体或其它蛋白连接，等等。可通过已知技术进行许多化学修饰的任一种，包括但不限于，特异性化学裂解、乙酰化、甲酰化、代谢合成衣霉素、等等。另外，衍生物可包含一种或多种非经典氨基酸。
特异性结合人ICOS的本公开抗体的制剂可以是单特异性、双特异性、三特异性或更大的多特异性的。多特异性抗体可以对人ICOS的不同表位具有特异性，或可以对人ICOS以及对异源表位(诸如异源多肽或固体支撑材料)二者具有特异性。
5.4.单克隆抗-ICOS抗体
单克隆抗-ICOS抗体对人ICOS抗原表现出结合特异性，并且可介导人ADCC、CDC和/或抗体依赖性吞噬作用。可采用本领域已知的各种技术产生这种抗体，这些技术包括使用杂交瘤技术、重组技术和噬菌体展示技术，或它们的组合。抗体具有针对单个抗原性位点的高度特异性。可通过本领域已知的任何方法产生工程改造的抗-ICOS抗体，这些方法包括但不限于：下述技术及其改进形式。大规模高产率生产一般包括培养产生工程改造的抗-ICOS抗体的宿主细胞，和由所述宿主细胞培养物回收抗-ICOS抗体。
5.4.1.杂交瘤技术
可采用杂交瘤技术产生单克隆抗体，该技术是本领域已知的，参见例如Harlow等，Antibodies：A Laboratory Manual(抗体：实验室手册)，(ColdSpring Harbor Laboratory Press，第2版，1988)；Hammerling等，刊于：Monoclonal Antibodies and T Cell Hybridomas(单克隆抗体和T细胞杂交瘤)，563-681(Elsevier，N.Y.，1981)，其全文通过引用并入本文。例如，在杂交瘤方法中，对小鼠或其它合适的宿主动物(如仓鼠或猕猴)进行免疫，以引发产生或能够产生特异性结合免疫所用蛋白质的抗体的淋巴细胞。淋巴细胞也可体外免疫。然后，用合适的融合试剂如聚乙二醇使淋巴细胞与骨髓瘤细胞融合，形成杂交瘤细胞(Goding，Monoclonal Antibodies：Principles andPractice(单克隆抗体：原理和实践)，第59-103页(Academic Press，1986))。
将如此制备的杂交瘤细胞进行接种，并用含有一种或多种抑制未融合的亲本骨髓瘤细胞生长或存活的物质的合适培养基进行培养。例如，如果亲本骨髓瘤细胞缺少次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖基转移酶(HGPRT或HPRT)，则杂交瘤培养基一般包含次黄嘌呤、氨蝶呤和胸苷(HAT培养基)，这些物质能阻止HGPRT-缺陷细胞的生长。
特定实施方案采用能够有效融合、支持由所选抗体生产细胞稳定高水平产生抗体且对培养基(如HAT培养基)敏感的骨髓瘤细胞。这些骨髓瘤细胞系包括鼠骨髓瘤细胞系，如衍生自MOPC-21和MPC-11小鼠肿瘤的细胞系(获自Salk Institute Cell Distribution Center，San Diego，CA，USA)和SP-2或X63-Ag8.653细胞(获自美国典型培养物保藏中心，Rockville，MD，USA)的细胞系。也记载过将人骨髓瘤和小鼠-人异源骨髓瘤细胞系用于生产人单克隆抗体(Kozbor，J.Immunol.，133：3001(1984)；Brodeur等，MonoclonalAntibody Production Techniques and Applications(单克隆抗体生产技术和应用)，第51-63页(Marcel Dekker，Inc.，New York，1987))。
检测培养杂交瘤细胞的培养基中是否产生针对人ICOS抗原的单克隆抗体。由杂交瘤细胞产生的单克隆抗体的结合特异性可通过免疫沉淀或体外结合试验，例如放射性免疫测定(RIA)或酶联免疫吸附测定(ELISA)确定。
鉴定到产生具有所需特异性、亲和性和/或活性的抗体的杂交瘤细胞后，该克隆可通过有限稀释步骤进行亚克隆并且通过标准方法培养生产(Goding，Monoclonal Antibodies：Principles and Practice(单克隆抗体：原理和实践)，第59-103页，(Academic Press，1986))。适用于此种目的培养基包括例如，D-MEM或RPMI 1640培养基。此外，杂交瘤细胞可以作为腹水瘤在动物体内培养。
通过常规免疫球蛋白纯化方法，例如蛋白A-琼脂糖、羟基磷灰石色谱、凝胶电泳、透析或亲和色谱，适当地由培养基、腹水或血清分离所述亚克隆分泌的单克隆抗体。
5.4.2.重组DNA技术
容易用常规方法(例如，使用能够特异性结合编码抗-ICOS抗体的重链和轻链的基因的寡核苷酸探针)对编码本文所述的抗-ICOS抗体的DNA进行分离和测序。杂交瘤细胞用作这类DNA的来源。分离后，则可将该DNA放置到表达载体中，然后转移到宿主细胞如大肠杆菌(E.coli)细胞、猿COS细胞、中华仓鼠卵巢(CHO)细胞或不另外产生免疫球蛋白的骨髓瘤细胞中，以在重组宿主细胞中获得抗-ICOS抗体的合成。
在噬菌体展示方法中，功能性抗体结构域展示在携带编码它们的多核苷酸序列的噬菌体颗粒表面上。具体说，由动物cDNA文库(如人或鼠患病组织的cDNA文库)扩增编码VH和VL结构域的DNA序列。通过PCR将编码VH和VL结构域的DNA与scFv接头重组在一起，克隆到噬菌粒载体中。将该载体电穿孔到大肠杆菌中，用辅助噬菌体感染该大肠杆菌。用于这些方法的噬菌体一般是丝状噬菌体(包括fd和M13)，通常将VH和VL结构域重组融合于噬菌体基因III或基因VIII。可以利用抗原，如标记抗原或者结合或捕获在固体表面或珠上的抗原来选择或鉴定表达能够结合特定抗原的抗原结合结构域的噬菌体。可用于制备本公开抗体的噬菌体展示法的例子包括Brinkman等，1995，J.Immunol.Methods，182：41-50；Ames等，1995，J.Immunol.Methods，184：177-186；Kettleborough等，1994，Eur.J.Immunol.，24：952-958；Persic等，1997，Gene，187：9-18；Burton等，1994，Advances inImmunology，57：191-280；国际申请No.PCT/GB91/01134；国际公开No.WO 90/02809、WO 91/10737、WO 92/01047、WO 92/18619、WO93/11236、WO 95/15982、WO 95/20401和WO 97/13844；以及美国专利No.5,698,426、5,223,409、5,403,484、5,580,717、5,427,908、5,750,753、5,821,047、5,571,698、5,427,908、5,516,637、5,780,225、5,658,727、5,733,743和5,969,108所公开的方法，上述文献通过引用整体并入本文。
如上述参考文献所述，在噬菌体选择后，可从噬菌体分离抗体编码区，用于产生完整抗体，包括人抗体或任何其它所需的抗原结合片段，在任何所需宿主(包括哺乳动物细胞、昆虫细胞、植物细胞、酵母和细菌)中表达，例如如下所述。也可使用本领域已知方法，例如PCT公开No.WO 92/22324；Mullinax等，1992，BioTechniques 12(6)：864-869；Sawai等，1995，AJRI，34：26-34；和Better等，1988，Science，240：1041-1043所公开的方法，重组产生Fab、Fab′和F(ab′)2片段的技术(所述文献通过引用整体并入本文)。
可以从McCafferty等，Nature，348：552-554(1990)所述的技术产生的抗体噬菌体文库分离抗体。Clackson等，Nature，352：624-628(1991)；Marks等，J.Mol.Biol.，222 581-597(1991)分别记载了利用噬菌体文库分离鼠和人抗体的方法。可以采用链改组产生高亲和(nM范围)人抗体(Marks等，Bio/Technology，10：779-783(1992))，以及联合感染和体内重组作为构建非常大的噬菌体文库的策略(Waterhouse等，Nucl.Acids.Res.，21：2265-2266(1993))。因此，这些技术是用于分离抗-ICOS抗体的传统单克隆抗体杂交瘤技术的可选替代方案。
为了产生完整抗体，可采用包括VH或VL核苷酸序列的PCR引物、限制性位点和用来保护限制性位点的侧接序列，来扩增scFv克隆中的VH或VL序列。可利用本领域技术人员已知的克隆技术将PCR扩增的VH结构域克隆到表达重链恒定区，如人γ4恒定区的载体中，并且可将PCR扩增的VL结构域克隆到表达轻链恒定区，如人κ或λ恒定区的载体中。用于表达VH或VL结构域的载体可包含EF-1α启动子、分泌信号、可变结构域、恒定结构域的克隆位点和选择性标记如新霉素。也可将VH和VL结构域克隆到一个表达所需恒定区的载体中。然后，用本领域技术人员已知的技术将重链转化载体和轻链转化载体共转染到细胞系中，产生表达全长抗体如IgG的稳定或瞬时细胞系。
也可以(例如)通过用人重链和轻链恒定结构域的编码序列代替同源鼠序列(美国专利No.4,816,567；Morrison等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，81：6851(1984))或通过将免疫球蛋白编码序列与非免疫球蛋白多肽的全部或一部分编码序列共价连接，对DNA进行修饰。
5.5.嵌合抗体
本文所述的抗-ICOS抗体具体包括重链和/或轻链的一部分与衍生自特定物种或属于特定抗体类型或亚类的抗体的相应序列相同或同源，而该链的另一部分与衍生自另一物种或属于另一抗体类型或亚类的抗体的相应序列相同或同源的嵌合抗体(免疫球蛋白)，以及这类抗体的片段，只要它们表现出所需生物学活性(美国专利No.4,816,567；Morrison等，Proc.Natl.Acad Sci.USA，81：6851-6855(1984))。本文感兴趣的嵌合抗体包括含有来自非人灵长类动物(例如，旧大陆猴，如狒狒、恒河猴或猕猴)的可变结构域抗原结合序列和人恒定区序列的“灵长类动物化”抗体(美国专利No.5,693,780)。
5.6.改变/突变的抗体
本文所述的组合物和方法中的抗-ICOS抗体可以是突变抗体。本文所用“抗体突变体”或“改变的抗体”指抗-ICOS抗体的一个或多个氨基酸残基已被修饰的抗-ICOS抗体的氨基酸序列变体。对抗-ICOS抗体的氨基酸序列的修饰包括可提高抗体与其抗原的亲和性或亲合力的序列修饰，和/或可提高效应功能的抗体Fc部分的修饰。
因此，本公开涉及本文所述的具有增强效应功能的抗-ICOS抗体，及其改变/突变的衍生物，包括但不限于人ICOS结合特性改变的衍生物；如结合常数kON、解离常数kOFF和/或平衡常数或结合亲和性KD改变的衍生物。在某些实施方案中，本文所述的抗-ICOS抗体，或其改变/突变的衍生物与人ICOS的KD可以不超过约10-6M、10-7M、10-8M或10-9M。适用于确定本公开抗体或其改变/突变的衍生物的这种结合特征的方法和试剂为本领域所熟知和/或可商购得到(见上，例如，美国专利No.6,849,425、美国专利No.6,632,926、美国专利No.6,294,391和美国专利No.6,143,574，各文献通过引用整体并入本文)。而且，设计用于进行这种动力学分析的设备和软件可商购得到(如BiacoreA100和Biacore
2000设备；Biacore International AB，Uppsala，Sweden)。
可对任何已知抗-ICOS抗体或本文所述鉴定的抗-ICOS抗体进行修饰。这种改变的抗体与已知抗-ICOS抗体的序列同一性或相似性必定小于100％。例如，改变的抗体可与本文所述抗-ICOS抗体的重链或轻链可变结构域的氨基酸序列具有约25％-约95％同一性或相似性的氨基酸序列。改变的抗体可具有与本文所述抗-ICOS抗体的重链或轻链可变结构域的氨基酸序列的氨基酸序列同一性或相似性为至少25％、35％、45％、55％、65％、75％、80％、85％、90％或95％的氨基酸序列。在另一实施方案中，改变的抗体可具有与本文所述抗-ICOS抗体的重链CDR1、CDR2或CDR3的氨基酸序列的氨基酸序列同一性或相似性为至少25％、35％、45％、55％、65％、75％、80％、85％、90％或95％的氨基酸序列。在一个实施方案中，改变的抗体可保持人ICOS结合能力。在某些实施方案中，本文所述抗-ICOS抗体可包含与氨基酸序列SEQ ID NO：7具有至少约10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或更高的同一性的VH。
在另一实施方案中，改变的抗体可具有与本文所述抗-ICOS抗体的轻链CDR1、CDR2或CDR3的氨基酸序列的氨基酸序列同一性或相似性为至少25％、35％、45％、55％、65％、75％、80％、85％、90％或95％的氨基酸序列。在某些实施方案中，本公开的抗-ICOS抗体可包含与氨基酸序列SEQ IDNO：2具有至少约10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或更高的同一性的VL。
序列的同一性或相似性在本文中的定义为：经过比对序列和引入缺口(如果必要)以最大程度提高序列同一性百分比后，候选序列中与抗-ICOS抗体残基相同(即相同残基)或相似(即侧链特性相同的同一组的氨基酸残基，见下)的氨基酸残基的百分比。可变结构域外抗体序列的N-末端、C-末端或内部的延伸、缺失或添加均不应被认为会影响序列同一性或相似性。
本领域已知的“％同一性”是通过比较序列确定的两种多核苷酸或两种多肽的关系的量度。通常，比对待比较的两个序列，以得到序列之间的最大相关性。检查两个序列的比对，确定两个序列之间氨基酸或核苷酸精确对应的位置数量，除以比对总长度并乘以100，得到％同一性数值。可以在整个待比较序列长度上确定此种％同一性数值，这特别适合长度相同或非常相似且高度同源的序列，或者可以在较短的确定长度上确定此种％同一性数值，这更适合长度不同或具有较低同源性的序列。
例如，可以用Unix平台下的软件clustalw比对序列，该软件产生以“.aln”为扩展名的文件，然后，可将此文件输入Bioedit程序(Hall，T.A.1999，BioEdit：a user-friendly biological sequence alignment editor and analysisprogram for Windows 95/98/NT(BioEdit：用于Windows 95/98/NT的用户友好型生物序列比对编辑器和分析程序)，Nucl.Acids.Symp.Ser.41：95-98)，该程序能打开.aln文件。在Bioedit窗口中，可选择单独的序列(一次两个)并进行比对。此种方法能够比较整个序列。
本领域熟知比较两个或多个序列的同一性的方法。因此，例如，可以获得Wisconsin序列分析软件包9.1版中的程序(Devereux J.等，Nucleic AcidsRes.，12：387-395，1984，可获自Genetics Computer Group，Madison，WI，USA)。可采用数学算法确定两个序列的同一性百分比。例如，可采用程序BESTFIT和GAP确定两个多核苷酸的％同一性和两个多肽序列的％同一性。BESTFIT使用Smith和Waterman的“局部同源性”算法(Advances in AppliedMathematics，2：482-489，1981)，发现两个序列之间相似性最高的单个区域。BESTFIT更适合比较长度不同的两个多核苷酸或两个多肽序列，该程序假定较短的序列代表较长序列的一部分。相比而言，GAP按照Neddleman和Wunsch的算法(J.Mol.Biol.，48：443-354，1970)比对两个序列，发现“最大相似性”。GAP更适合比较长度大致相同的序列，预计在整个长度上进行比对。优选地，各程序中所用的参数“缺口权重”和“长度权重”对多核苷酸而言分别是50和3，对多肽而言分别是12和4。优选地，确定当两个比较序列最优比对时的％同一性和相似性。
本领域也了解用于确定序列之间同一性和/或相似性的其它程序，例如BLAST程序系列(Karlin和Altschul，1990，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，87：2264-2268，如Karlin和Altschul，1993，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，90：5873-5877所述进行改进，可由国家生物技术信息中心(NCB)，Bethesda，MD，USA获得，可以在NCBI的主页www.ncbi.nlm.nih.gov上找到)。这些程序是用于比较两个序列的数学算法的非限制性例子。将这类算法结合到Altschul等，1990，J.Mol.Biol.，215：403-410的NBLAST和XBLAST程序中。可以用NBLAST程序进行BLAST核苷酸搜索(评分＝100，字长＝12)，以获得与编码本公开所有或一部分抗-ICOS抗体的核酸分子同源的核苷酸序列。可利用XBLAST程序进行BLAST蛋白质搜索(评分＝50，字长＝3)，以获得与本公开蛋白质分子同源的氨基酸序列。为了进行缺口比对(出于比较目的)，可如Altschul等，1997，Nucleic Acids Res.，25：3389-3402所述利用缺口BLAST。也可利用PSI-Blast进行迭代搜索，其用来检测分子之间的远近关系(同上)。利用BLAST、缺口BLAST和PSI-Blast程序时，可使用各程序(如XBLAST和NBLAST)的默认参数。参见http://www.ncbi.nlm.nih.gov。
本领域已知的确定序列间同一性和/或相似性的程序的另一非限制性例子是FASTA(Pearson W.R.和Lipman D.J.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，85：2444-2448，1988，可以作为Wisconsin序列分析软件包的一部分获得)。优选地，将BLOSUM62氨基酸取代矩阵(Henikoff S.和Henikoff J.G.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，89：10915-10919，1992)用于多肽序列比较，包括在比较前先将核苷酸序列翻译成氨基酸序列。
本领域已知的用于确定氨基酸序列之间的同一性和/或相似性的程序的另一个非限制性例子是SeqWeb软件(GCG Wisconsin软件包：缺口程序中基于网页的界面)，该软件采用默认算法和参数设定：blosum62、缺口权重8、长度权重2。
可利用与上述技术相似的允许或不允许出现缺口的技术确定两个序列的同一性百分比。在同一性百分比的计算中，一般对精确匹配进行计数。
优选用程序BESTFIT确定查询的多核苷酸或多肽序列与本公开多核苷酸或多肽序列的％同一性，查询序列和参比序列进行优化比对，程序参数设定为默认值。
为了产生改变的抗体，将一个或多个氨基酸改变(如取代)引入物种依赖性抗体的一个或多个高变区。也可将构架区残基的一个或多个改变(如取代)引入抗-ICOS抗体中，这导致抗体突变体与来自第二哺乳动物物种的抗原的结合亲和性提高。准备修饰的构架区残基的例子包括：非共价直接结合抗原的残基(Amit等，Science，233：747-753(1986))；作用于/影响CDR构型的残基(Chothia等，J.Mol.Biol.，196：901-917(1987))；和/或参与VL-VH界面的残基(EP 239 400B1)。在某些实施方案中，对一个或多个这类构架区残基的修饰导致抗体与来自第二哺乳动物物种的抗原的结合亲和性提高。例如，在本公开的这个实施方案中，可改变约1个-约5个构架区残基。有时，这可能足以产生适用于临床前试验的抗体突变体，即使没有改变高变区残基。然而，改变的抗体通常包含另外的高变区改变。
改变的高变区残基可以随机改变，特别是抗-ICOS抗体与来自第二哺乳动物物种的抗原的初始结合亲和性使得能够容易地筛选这种随机产生的改变的抗体。
可用于产生这类改变抗体的一种方法被称为“丙氨酸扫描诱变”(Cunningham和Wells，Science，244：1081-1085(1989))。在本文中，一个或多个高变区残基被丙氨酸或聚丙氨酸残基取代，以影响氨基酸与来自第二哺乳动物物种的抗原的相互作用。随后，通过在取代位点上或为取代位点引入额外或其它的突变，改良在功能上对该取代表现出敏感性的高变区残基。因此，虽然预先确定引入氨基酸序列变异的位点，但不需要预先确定突变本身的性质。如本文所述，筛选以此方式产生的Ala突变体的生物学活性。
产生这种改变抗体的另一种方法包括利用噬菌体展示的亲和性成熟(Hawkins等，J.Mol.Biol.，254：889-896(1992)和Lowman等，Biochemistry，30(45)：10832-10837(1991))。简要说，突变几个高变区位点(如，6-7个位点)，以便在各位点上产生所有可能的氨基酸取代。如此产生的抗体突变体以单价方式由丝状噬菌体颗粒展示为包装在各颗粒内的M13基因III产物的融合物。然后，如本文所述筛选噬菌体展示突变体的生物学活性(如结合亲和性)。
抗体序列中的突变可包括氨基酸序列内部或相邻位置上氨基酸残基的取代、缺失(包括内部缺失)、添加(包括产生融合蛋白的添加)或保守取代，但它们产生的是“沉默”改变，因为这种改变产生功能等同的抗-ICOS抗体。可根据所涉及残基的极性、电荷、溶解度、疏水性、亲水性和/或两亲特性的相似性，进行保守性氨基酸取代。例如，非极性(疏水性)氨基酸包括丙氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、色氨酸和甲硫氨酸；极性中性氨基酸包括甘氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、酪氨酸、天冬酰胺和谷胺酰胺；带正电(碱性)氨基酸包括精氨酸、赖氨酸和组氨酸；带负电(酸性)氨基酸包括天冬氨酸和谷氨酸。此外，甘氨酸和脯氨酸是可以影响链取向的残基。非保守取代指将一种类型的成员更换为另一种类型的成员。而且，如果需要，可以将非经典氨基酸或化学氨基酸类似物以取代或添加形式引入抗体序列。非经典氨基酸一般包括但不限于：普通氨基酸的D-异构体、α-氨基异丁酸、4-氨基丁酸、Abu、2-氨基丁酸、γ-Abu、ε-Ahx、6-氨基己酸、Aib、2-氨基异丁酸、3-氨基丙酸、鸟氨酸、正亮氨酸、正缬氨酸、羟基脯氨酸、肌氨酸、瓜氨酸、磺基丙氨酸、叔丁基甘氨酸、叔丁基丙氨酸、苯基甘氨酸、环己基丙氨酸、β-丙氨酸、氟代-氨基酸、设计氨基酸如β-甲基氨基酸、Cα-甲基氨基酸、Nα-甲基氨基酸和氨基酸类似物。
在另一实施方案中，选择修饰的位点是利用噬菌体展示经亲和性成熟的(见上)。
可利用本领域已知的任何诱变技术修饰DNA序列中的单个核苷酸，以便在抗体序列中产生氨基酸取代，或产生/消除限制性位点以利于进一步操作。这些技术包括但不限于：化学诱变，体外定点诱变(Kunkel，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，82：488(1985)；Hutchinson，C等，J.Biol.Chem.，253：6551(1978))，寡核苷酸定点诱变(Smith，Ann.Rev.Genet.，19：423-463(1985)；Hill等，Methods Enzymol.，155：558-568(1987))，基于PCR的重叠延伸(Ho等，Gene，77：51-59(1989))，基于PCR的兆引物(megaprimer)诱变(Sarkar等，Biotechniques，8：404-407(1990))等。可通过双链双脱氧DNA测序验证修饰。
在本公开的某些实施方案中，可修饰抗-ICOS抗体以产生融合蛋白；即与异源蛋白质、多肽或肽融合的抗体或其片段。在某些实施方案中，与抗-ICOS抗体的一部分融合的蛋白质是抗体-导向的酶前药治疗(ADEPT)的酶组分。可工程改造为与抗-ICOS抗体的融合蛋白形式的其它蛋白质或多肽的例子包括但不限于：毒素如蓖麻毒蛋白、相思豆毒蛋白、核糖核酸酶、DNA酶I、葡萄球菌肠毒素-A、美洲商陆抗-病毒蛋白、白树毒素、白喉毒素、假单胞菌外毒素和假单胞菌内毒素。参见例如，Pastan等，Cell，47：641(1986)，Goldenberg等，Cancer Journal for Clinicians，44：43(1994)。可以使用的酶活性毒素及其片段包括白喉A链、白喉毒素的非结合活性片段、外毒素A链(来自绿脓假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa))、蓖麻毒蛋白A链、相思豆毒蛋白A链、蒴莲根毒素A链、α-帚曲菌素、油桐(Aleurites fordii)蛋白、石竹素蛋白、美洲商陆(Phytolaca americana)蛋白(PAPI、PAPII和PAP-S)、苦瓜(Momordica charantia)抑制剂、麻疯树毒蛋白、巴豆毒蛋白、肥皂草(Sapaonaria officinalis)抑制剂、白树毒素、米托洁林(mitogellin)、局限曲菌素、酚霉素、依诺霉素和单端孢霉烯族毒素(tricothecenes)。参见例如，1993年10月28日公开的WO 93/21232。
可通过基因改组、基序改组、外显子改组和/或密码子改组(总称为“DNA改组”)的技术产生其它融合蛋白。可利用DNA改组改变抗-ICOS抗体或其片段的活性(如具有较高亲和性和较低解离速率的抗体或其片段)。通常参见美国专利No.5,605,793；5,811,238；5,830,721；5,834,252；和5,837,458，和Patten等，1997，Curr.Opinion Biotechnol.，8：724-33；Harayama，1998，Trends Biotechnol.16(2)：76-82；Hansson等，1999，J.Mol.Biol.，287：265-76；以及Lorenzo和Blasco，1998，Biotechniques 24(2)：308-313(这些专利和出版物各自通过引用整体并入本文)。该抗体还可以是结合结构域免疫球蛋白融合蛋白，如Ledbetter等在美国公开No.20030118592、美国公开No.200330133939和PCT公开WO 02/056910中所述，它们通过引用整体并入本文。
5.7.结构域抗体
本公开组合物和方法的抗-ICOS抗体可以是结构域抗体，如含有小功能结合单元的抗体、对应于人抗体的重链(VH)或轻链(VL)可变区的抗体。结构域抗体的例子包括但不限于：获自Domantis Limited(Cambridge，UK)和Domantis Inc.(Cambridge，MA，USA)的治疗靶点特异性的抗体(参见例如，WO 04/058821；WO 04/003019；美国专利No.6,291,158；6,582,915；6,696,245和6,593,081)。可利用商购可得的结构域抗体文库鉴定抗-ICOS结构域抗体。在某些实施方案中，抗-ICOS抗体包含ICOS功能结合单元和Fcγ受体功能结合单元。
在一个实施方案中，抗-ICOS结构域抗体可包含JMab-136单克隆抗体的重链或轻链的CDR中的任何一个或任意组合。
在另一实施方案中，抗-ICOS结构域抗体可包含JMab-136的VH CDR3以及由JMab-136单克隆抗体的重链或轻链可变区组成的CDR的任何组合。抗-ICOS结构域抗体也可包含JMab-136的VK CDR3以及由JMab-136单克隆抗体的重链或轻链可变区组成的CDR的任何组合。
在又一实施方案中，抗-ICOS结构域抗体可包含JMab-136的VHCDR3。抗-ICOS域抗体也可包含JMab-136的VK CDR3。
5.8.双抗体
在本公开的某些实施方案中，抗-ICOS抗体是“双抗体”。术语“双抗体”指具有两个抗原-结合位点的小抗体片段，该片段包含在同一多肽链中连接的重链可变结构域(VH)和轻链可变结构域(VL)(VH-VL)。使用长度过短以至于无法在同一条链的两个结构域之间形成配对的接头时，该结构域与另一条链的互补结构域配对，产生两个抗原-结合位点。有关双抗体的更详细说明参见例如，EP 404,097；WO 93/11161；和Hollinger等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，90：6444-6448(1993)。
5.9.疫苗抗体
在本公开的某些实施方案中，抗-ICOS抗体是疫苗抗体。疫苗抗体是二聚体多肽。免疫抗体的各个单体由通过绞链区和Cγ3结构域与第二scFv连接的对APC上的表面分子有特异性的scFv组成。在本公开的其它实施方案中，可利用含有作为scFv之一的抗-ICOS抗体片段的疫苗抗体，将被破坏的ICOS表达细胞和介导ADCC的效应细胞并列安置。参见例如，Bogen等，美国专利申请公开No.20040253238。
5.10.线性抗体
在本公开的某些实施方案中，抗-ICOS抗体是线性抗体。线性抗体包含一对串联Fd区段(VH-CH1-VH-CH1)，其形成一对抗原结合区。线性抗体可以是双特异性或单特异性。参见Zapata等，Protein Eng.，8(10)：1057-1062(1995)。
5.11.亲本抗体
在本公开的某些实施方案中，抗-ICOS抗体是亲本抗体。“亲本抗体”是与本文所述的改变/突变的抗体相比，其一个或多个高变区中或与其一个或多个高变区邻近的一个或多个氨基酸残基可能发生缺失或缺陷的氨基酸序列的抗体。因此，亲本抗体的高变区可能比本文所公开的抗体突变体的相应高变区要短。亲本多肽可包含天然抗体序列(即天然产生的，包括天然产生的等位基因变体)或带有天然产生序列的预先存在氨基酸序列修饰(如其它添加、缺失和/或取代)的抗体序列。亲本抗体可以是人源化抗体或人抗体。
5.12.抗体片段
“抗体片段”包括全长抗体的一部分，通常是其抗原结合区或可变区。抗体片段的例子包括Fab、Fab′、F(ab′)2和Fv片段；双抗体；线性抗体；单链抗体分子；和由抗体片段形成的多特异性抗体。
传统上，这些片段是通过蛋白酶解消化完整抗体产生的(参见例如，Morimoto等，Journal of Biochemical and Biophysical Methods，24：107-117(1992)和Brennan等，Science，229：81(1985))。然而，现在这些片段可以通过重组宿主细胞直接产生。例如，可以由上述抗体噬菌体文库分离抗体片段。Fab′-SH片段也可由大肠杆菌直接回收，并经化学偶联形成F(ab′)2片段(Carter等，Bio/Technology，10：163-167(1992))。按照另一种方法，F(ab′)2片段可由重组宿主细胞培养物直接分离。本领域技术人员明白产生抗体片段的其它技术。在其它实施方案中，所选抗体是单链Fv片段(scFv)。参见例如，WO 93/16185。在某些实施方案中，抗体不是Fab片段。
5.13.双特异性抗体
双特异性抗体是对至少两种不同表位具有结合特异性的抗体。示范性双特异性抗体可结合于表达ICOS的T细胞表面标记的两种不同表位。其它这类抗体可结合第一种表达ICOS的T细胞标记，并且还结合第二种表达ICOS的T细胞表面标记。表达抗-ICOS的T细胞标记结合臂也可与结合白细胞上的引发分子如T细胞受体分子(如CD2或CD3)或IgG的Fc受体(FcγR)的臂联合，以便将细胞防御机制集中于表达ICOS的T细胞。也可利用双特异性抗体将细胞毒剂定位于表达ICOS的T细胞。这些抗体具有表达ICOS的T细胞标记结合臂和结合细胞毒剂(如皂草毒蛋白、抗-干扰素-α、长春花生物碱、蓖麻毒蛋白A链、甲氨蝶呤(metholaexate)或放射性同位素半抗原)的臂。可以全长抗体或抗体片段的形式制备双特异性抗体(如，F(ab′)：双特异性抗体)。
制备双特异性抗体的方法是本领域已知的(参见例如Millstein等，Nature，305：537-539(1983)；Traunecker等，EMBO J.，10：3655-3659(1991)；Suresh等，Methods in Enzymology，121：210(1986)；Kostelny等，J.Immunol.，148(5)：1547-1553(1992)；Hollinger等，Proc.Natl Acad.Sci.USA，90：6444-6448(1993)；Gruber等，J.Immunol.，152：5368(1994)；美国专利No.4,474,893；4,714,681；4,925,648；5,573,920；5,601,81；95,731,168；4,676,980；和4,676,980、WO 94/04690；WO 91/00360；WO92/200373；WO 93/17715；WO 92/08802；和EP 03089)。
在一个实施方案中，当本公开的组合物和方法的抗-ICOS抗体为双特异性抗体时，该抗-ICOS抗体可以是人或人源化抗体，并可对人ICOS和T细胞上的表位具有特异性，或者能够结合人效应细胞，如单核细胞/巨噬细胞和/或天然杀伤细胞，以实现细胞死亡。
5.14.变异Fc区
本公开提供了含有变异Fc区的蛋白质的制剂。就是说，非天然产生的Fc区，如含有一个或多个非天然产生氨基酸残基的Fc区。本公开变异Fc区也包括具有氨基酸缺失、加入和/或修饰的Fc区。
应理解，本文所用的Fc区包括含有除第一恒定区免疫球蛋白结构域之外的抗体恒定区的多肽。因此，Fc指IgA、IgD和IgG的后两个恒定区免疫球蛋白结构域，IgE和IgM的后三个恒定区免疫球蛋白结构域，以及这些结构域N末端的柔性绞链区。对IgA和IgM而言，Fc可包括J链。对IgG而言，Fc包括免疫球蛋白结构域Cγ2和Cγ3以及Cγ1和Cγ2之间的绞链区。虽然Fc区的边界可变，但人IgG重链Fc区通常被定义为羧基端包括残基C226或P230，其中编号是按照Kabat等所述的EU惯例进行的。(1991，NIH出版物91-3242，美国国家技术信息服务中心，Springfield，VA)。“Kabat所述的EU惯例”指Kabat等(同上)所述的人IgG1 EU抗体的残基编号。Fc可单独指这个区域，或抗体、抗体片段或Fc融合蛋白中的这个区域。Fc变异蛋白可以是抗体、Fc融合物或包含Fc区的任何蛋白质或蛋白质结构域，包括但不限于：含有变异Fc区，即Fc的非天然产生变体的蛋白。注：在许多Fc位置上观察到多态性，这些位置包括但不限于Kabat 270、272、312、315、356和358，因此所述序列和现有技术的序列之间可能存在略微差异。
本公开包括相对于比较分子(例如，除含有野生型Fc区外、其它氨基酸序列相同的蛋白质)，对Fc配体(如Fc受体，C1q)具有改变的结合特性的Fc变异蛋白。结合特性的例子包括但不限于：结合特异性、平衡解离常数(KD)、解离速率和结合速率(分别是koff和kon)、结合亲和性和/或亲合力。通常应理解，具有低KD的结合分子(例如Fc变异蛋白，如抗体)可能比具有高KD的结合分子更优选。然而，在一些情况下，kon或koff值可能比KD值更相关。本领域技术人员可确定对给定抗体应用而言哪一个动力学参数最重要。
可通过本领域已知的用于确定Fc-FcγR相互作用，即Fc区与FcγR的特异性结合的各种体外测定法(生化或免疫测定法)确定Fc结构域与其配体的亲和性和结合特性，这些方法包括但不限于：平衡法(如酶联免疫吸附测定(ELISA)、或放射性免疫测定(RIA))或动力学方法(如BIACORE
分析)，以及其它方法，如间接结合测定、竞争性抑制测定、荧光共振能量转移(FRET)、凝胶电泳和色谱法(如凝胶过滤)。这些和其它方法可利用所检测的一种或多种组分上的标记和/或利用各种检测方法，包括但不限于显色标记、荧光标记、发光标记或同位素标记。有关结合亲和性和动力学的详细描述可参见Paul，W.E.编，Fundamental Immunology(基础免疫学)，第4版，Lippincott-Raven，Philadelphia(1999)，其关注于抗体-免疫原相互作用。
在一个实施方案中，相对于比较分子，Fc变异蛋白对一种或多种Fc配体的结合增强。在另一实施方案中，与比较分子相比，Fc变异蛋白与Fc配体的亲和性高至少2倍、或至少3倍、或至少5倍、或至少7倍、或至少10倍、或至少20倍、或至少30倍、或至少40倍、或至少50倍、或至少60倍、或至少70倍、或至少80倍、或至少90倍、或至少100倍、或至少200倍。在一个具体实施方案中，Fc变异蛋白与Fc受体的结合增强。在另一具体实施方案中，Fc变异蛋白与Fc受体FcγRIIIA的结合增强。在另一具体实施方案中，Fc变异蛋白与Fc受体FcRn的结合增强。在另一具体实施方案中，与比较分子相比，Fc变异蛋白与C1q的结合增强。
可通过提高Fc区与FcRn的结合亲和性来延长含有Fc区的蛋白质的血清半衰期。在一个实施方案中，与比较分子相比，Fc变异蛋白的血清半衰期延长。
“抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用”或“ADCC”指分泌的Ig与某些细胞毒细胞(如天然杀伤(NK)细胞、嗜中性粒细胞和巨噬细胞)上存在的Fc受体(FcR)结合，使得这些细胞毒效应细胞特异性结合于携带抗原的靶细胞，随后用细胞毒素杀死该靶细胞的细胞毒形式。针对靶细胞表面的特异性高亲和性IgG抗体将细胞毒细胞“武装”起来，是进行这种杀伤作用绝对需要的。靶细胞裂解是细胞外过程，需要直接的细胞间接触，并且不涉及补体。应当理解，除抗体外，能够特异性结合携带抗原的靶细胞的含有Fc区的其它蛋白(特别是Fc融合蛋白)能够实施细胞介导的细胞毒作用。简要说，因Fc融合蛋白的活性所致的细胞介导的细胞毒作用在本文中也称为ADCC活性。
可测定任何具体Fc变异蛋白通过ADCC介导靶细胞裂解的能力。为了评价ADCC活性，将感兴趣的Fc变异蛋白和免疫效应细胞一起加到靶细胞中，通过抗原抗体复合物可激活该效应细胞，进而导致该靶细胞裂解。通常通过由裂解细胞释放的标记(如放射性底物、荧光染料或天然的细胞内蛋白质)来检测细胞裂解。可用于这类测定的效应细胞包括外周血单核细胞(PBMC)和天然杀伤(NK)细胞。体外ADCC试验的具体例子参见Wisecarver等，198579：277-282；Bruggemann等，1987，J Exp Med 166：1351-1361；Wilkinson等，2001，J Immunol Methods 258：183-191；Patel等，1995 J ImmunolMethods 184：29-38。也可在体内评价感兴趣的Fc变异蛋白的ADCC活性，例如在如Clynes等，1998，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 95：652-656所公开的动物模型中进行评价。
在一个实施方案中，与比较分子相比，Fc变异蛋白的ADCC活性增强。在一个具体实施方案中，Fc变异蛋白的ADCC活性比比较分子高至少2倍、或至少3倍、或至少5倍、或至少10倍、或至少50倍、或至少100倍。在另一具体实施方案中，与比较分子相比，Fc变异蛋白与Fc受体FcγRIIIA的结合水平提高且ADCC活性增强。在其它实施方案中，与比较分子相比，Fc变异蛋白的ADCC活性提高，血清半衰期延长。
“补体依赖性细胞毒性”和“CDC”指在补体存在下裂解靶细胞。通过补体系统第一组分(C1q)与复合关联抗原的分子(例如抗体)结合，启动补体活化途径。为了评估补体活化，可进行CDC测定，如Gazzano-Santoro等，1996，J.Immunol.Methods，202：163所述。在一个实施方案中，与比较分子相比，Fc变异蛋白的CDC活性增强。在一个具体实施方案中，Fc变异蛋白的CDC活性比比较分子高至少2倍、或至少3倍、或至少5倍、或至少10倍、或至少50倍、或至少100倍。在其它实施方案中，与比较分子相比，Fc变异蛋白的CDC活性提高，血清半衰期延长。
在一个实施方案中，本公开提供组合物，其中Fc区在一个或多个选自下组的位置上包含非天然产生的氨基酸残基：234、235、236、237、238、239、240、241、243、244、245、247、251、252、254、255、256、262、263、264、265、266、267、268、269、279、280、284、292、296、297、298、299、305、313、316、325、326、327、328、329、330、332、333、334、339、341、343、370、373、378、392、416、419、421、440和443，它们是按照Kabat所述EU惯例编号的。任选地，Fc区可在本领域技术人员已知的其它和/或另选的位置上包含非天然产生的氨基酸残基(参见例如，美国专利5,624,821；6,277,375；6,737,056；PCT专利公开WO 01/58957；WO02/06919；WO 04/016750；WO 04/029207；WO 04/035752；WO04/074455；WO 04/099249；WO 04/063351；WO 05/070963；WO05/040217；WO 05/092925和WO 06/020114)。
在一个具体实施方案中，本公开提供Fc变异蛋白组合物，其中Fc区包含至少一个选自下组的非天然产生的氨基酸残基：234D、234E、234N、234Q、234T、234H、234Y、234I、234V、234F、235A、235D、235R、235W、235P、235S、235N、235Q、235T、235H、235Y、235I、235V、235F、236E、239D、239E、239N、239Q、239F、239T、239H、239Y、240I、240A、240T、240M、241W、241L、241Y、241E、241R、243W、243L、243Y、243R、243Q、244H、245A、247L、247V、247G、251F、252Y、254T、255L、256E、256M、262I、262A、262T、262E、263I、263A、263T、263M、264L、264I、264W、264T、264R、264F、264M、264Y、264E、265G、265N、265Q、265Y、265F、265V、265I、265L、265H、265T、266I、266A、266T、266M、267Q、267L、268E、269H、269Y、269F、269R、270E、280A、284M、292P、292L、296E、296Q、296D、296N、296S、296T、296L、296I、296H、269G、297S、297D、297E、298H、298I、298T、298F、299I、299L、299A、299S、299V、299H、299F、299E、305I、313F、316D、325Q、325L、325I、325D、325E、325A、325T、325V、325H、327G、327W、327N、327L、328S、328M、328D、328E、328N、328Q、328F、328I、328V、328T、328H、328A、329F、329H、329Q、330K、330G、330T、330C、330L、330Y、330V、330I、330F、330R、330H、332D、332S、332W、332F、332E、332N、332Q、332T、332H、332Y、332A、339T、370E、370N、378D、392T、396L、416G、419H、421K、440Y和434W，它们是按照Kabat所述EU惯例编号的。任选地，Fc区可包含本领域技术人员已知的其它和/或另选的非天然产生的氨基酸残基(参见例如，美国专利5,624,821；6,277,375；6,737,056；PCT专利公开WO 01/58957；WO 02/06919；WO 04/016750；WO 04/029207；WO 04/035752和WO 05/040217)。
在另一实施方案中，本公开提供Fc变异蛋白组合物，其中Fc区在选自239、330或332的一个或多个位置上包含至少一个非天然产生的氨基酸，它们是按照Kabat所述EU惯例编号的。在一个具体实施方案中，本公开提供Fc变异蛋白制剂，其中Fc区包含至少一个选自239D、330L或332E的非天然产生的氨基酸，它们是按照Kabat所述EU惯例编号的。任选地，Fc区在选自252、254或256的一个或多个位置上还可包含其它非天然产生的氨基酸，它们是按照Kabat所述EU惯例编号的。在一个具体实施方案中，本公开提供Fc变异蛋白制剂，其中Fc区包含至少一个选自239D、330L或332E(按照Kabat所述EU惯例编号)的非天然产生的氨基酸，并且在选自252Y、254T或256E(按照Kabat所述EU惯例编号)的一个或多个位置上包含至少一个非天然产生的氨基酸。
在一个实施方案中，本公开Fc变体可与其它已知Fc变体组合，例如以下文献中所公开的Fc变体：Ghetie等，1997，Nat Biotech.15：637-40；Duncan等，1988，Nature 332：563-564；Lund等，1991，J.Immunol147：2657-2662；Lund等，1992，Mol Immunol 29：53-59；Alegre等，1994，Transplantation 57：1537-1543；Hutchins等，1995，Proc Natl.Acad Sci USA92：11980-11984；Jefferis等，1995，Immunol Lett.44：111-117；Lund等，1995，Faseb J 9：115-119；Jefferis等，1996，Immunol Lett 54：101-104；Lund等，1996，J Immunol 157：4963-4969；Armour等，1999，Eur J Immunol29：2613-2624；Idusogie等，2000，J Immunol 164：4178-4184；Reddy等，2000，J Immunol 164：1925-1933；Xu等，2000，Cell Immunol 200：16-26；Idusogie等，2001，J Immunol 166：2571-2575；Shields等，2001，J BiolChem 276：6591-6604；Jefferis等，2002，Immunol Lett 82：57-65；Presta等，2002，Biochem Soc Trans 30：487-490；美国专利5,624,821；5,885,573；5,677,425；6,165,745；6,277,375；5,869,046；6,121,022；5,624,821；5,648,260；6,528,624；6,194,551；6,737,056；6,821,505；6,277,375；美国专利公开2004/0002587和PCT公开WO 94/29351；WO 99/58572；WO00/42072；WO 02/060919；WO 04/029207；WO 04/099249；WO04/063351。本公开也包括含有缺失、加入和/或修饰的Fc区。本领域技术人员可以明显看出还可对Fc结构域进行其它修饰/取代/加入/缺失。
用于产生非天然存在的Fc区的方法是本领域众所周知的。例如，可通过诱变法产生氨基酸取代和/或缺失，诱变法包括但不限于：定点诱变(Kunkel，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 82：488-492(1985))、PCR诱变(Higuchi，刊于“PCR Protocols：A Guide to Methods and Applications(PCR实验方案：方法和应用指南)”，Academic Press，San Diego，第177-183页(1990))和盒式诱变(Wells等，Gene 34：315-323(1985))。优选地，通过重叠延伸PCR方法进行定点诱变(Higuchi，刊于“PCR Technology：Principles and Applications forDNA Amplification(PCR技术：用于DNA扩增的原理和应用)”，StocktonPress，New York，第61-70页(1989))。可利用重叠延伸PCR的技术(Higuchi，同上)，将任何所需突变引入靶序列(初始DNA)。例如，重叠延伸法中的第一轮PCR包括用外部引物(引物1)和内部诱变引物(引物3)扩增靶序列，分别用第二种外部引物(引物4)和内部引物(引物2)扩增，产生两种PCR区段(区段A和B)。设计内部诱变引物(引物3)，以使靶序列含有指向所需突变的错配。在第二轮PCR中，用两种外部引物(引物1和4)借助PCR扩增第一轮PCR的产物(区段A和B)。用限制性酶消化得到的全长PCR区段(区段C)，将得到的限制性片段克隆入合适载体中。诱变的第一个步骤是，将初始DNA(如编码Fc融合蛋白、抗体或仅Fc区的DNA)操作性克隆到诱变载体中。设计引物，以反映所需的氨基酸取代。本领域已知的用于产生变异Fc区的其它方法(参见例如，美国专利No.5,624,821；5,885,573；5,677,425；6,165,745；6,277,375；5,869,046；6,121,022；5,624,821；5,648,260；6,528,624；6,194,551；6,737,056；6,821,505；6,277,375；美国专利公开No.2004/0002587或PCT公开WO 94/29351；WO 99/58572；WO 00/42072；WO02/060919；WO 04/029207；WO 04/099249；WO 04/063351)。
在一些实施方案中，Fc变异蛋白包含一种或多种工程改造的糖形，即共价连接于含有Fc区的分子的糖组分。工程改造的糖形可用于各种目的，包括但不限于提高或降低效应功能。工程改造的糖形可通过本领域技术人员已知的任何方法产生，例如，采用工程改造或变异的表达株，与一种或多种酶如DIN-乙酰基葡糖胺基转移酶III(GnTI11)共表达，在各种生物体或来自各种生物体的细胞系中表达含有Fc区的分子，或者在含有Fc区的分子表达后修饰糖。本领域已知的用于产生工程改造的糖形的方法，包括但不限于Umana等，1999，Nat.Biotechnol 17：176-180；Davies等，20017 BiotechnolBioeng 74：288-294；Shields等，2002，J Biol Chem 277：26733-26740；Shinkawa等，2003，J Biol Chem 278：3466-3473；美国专利6,602,684；美国专利序列10/277,370；美国专利序列10/113,929；PCT WO 00/61739A1；PCTWO 01/292246A1；PCT WO 02/311140A1；PCT WO 02/30954A1所述的方法；PotelligentTM技术(Biowa，Inc.Princeton，N.J.)；GlycoMAbTM糖基化工程技术(GLYCART biotechnology AG，Zurich，Switzerland)。参见例如WO00061739；EA01229125；US 20030115614；Okazaki等，2004，JMB，336：1239-49。
5.15.抗体的糖基化
在另一个实施方案中，本公开中使用的抗体的糖基化可被改变。例如，可制备无糖基化抗体(即没有糖基化的抗体)。可改变糖基化状态，以(例如)提高抗体对靶抗原的亲和性。可通过(例如)改变抗体序列中一个或多个糖基化位点来进行这种糖修饰。例如，可进行一个或多个氨基酸取代，以消除一个或多个可变区构架糖基化位点，从而消除该位点上的糖基化。这种无糖基化可提高抗体对抗原的亲和性。这类方法详见美国专利No.5,714,350和6,350,861。也可进行一个或多个氨基酸取代，以消除Fc区中存在的糖基化位点(如IgG的天冬酰胺297)。而且，可在缺乏必要的糖基化机制的细菌细胞中产生无糖基化抗体。
也可制备糖基化类型改变的抗体，例如海藻糖残基数量减少的低海藻糖基化抗体或截开型GlcNAc结构增加的抗体。已证明，这类改变的糖基化模式能提高抗体的ADCC能力。可通过例如在糖基化机制改变的宿主细胞中表达该抗体来实现这类糖修饰。本领域已经描述过糖基化机制改变的细胞，它们可用作表达本公开的重组抗体、从而产生糖基化改变的抗体的宿主细胞。参见例如，Shields，R.L.等(2002)J.Biol.Chem.277：26733-26740；Umana等(1999)Nat.Biotech.17：176-1，以及美国专利US 6,946,292；欧洲专利EP1,176,195；PCT公开WO 03/035835；WO 99/54342，各篇文献通过引用整体并入本文。
糖基化模式改变的抗体也可利用包含改变的糖基化机制的低级真核宿主细胞产生，如美国专利US7029872、美国专利申请US20060148035A1所述，各自通过引用整体并入本文。
5.16.工程改造效应功能
可能需要根据效应功能修饰本公开的抗-ICOS抗体，以便提高(例如)该抗体在治疗T细胞介导疾病中的有效性。例如，可将半胱氨酸残基引入Fc区，从而在该区域中形成链间二硫键。如此产生的同源二聚体抗体可能具有改善的内化能力和/或提高的补体介导的细胞杀伤和/或抗体依赖性细胞毒作用(ADCC)和/或抗体依赖性吞噬作用。参见Caron等，J.Exp Med.，176：1191-1195(1992)和Shopes，B.，J.Immunol.，148：2918-2922(1992)。也可利用如Wolff等，Cancer Research，53：2560-2565(1993)所述的异源双功能交联剂制备抗肿瘤活性提高的同源二聚体抗体。也可工程改造具有双Fc区的抗体，从而其补体裂解能力、抗体依赖性吞噬作用和/或ADCC能力得到提高。参见Stevenson等，Anti-Cancer Drug Design，3：219-230(1989)。
本领域了解工程改造抗体Fc区以改变效应功能的其它方法(例如，Koenig等的美国专利公开No.20040185045和PCT公开No.WO2004/016750，它们描述了改变Fc区，以便与对FCγRIIA的结合亲和性相比，提高与FcγRIIB的结合亲和性；也参见Armour等的PCT公开No.WO99/58572、Idusogie等的WO 99/51642和Deo等的美国专利6,395,272；所述公开通过引用整体并入本文)。本领域也了解修饰Fc区以降低与FcγRIIB的结合亲和性的方法(例如，Ravetch等的美国专利公开No.20010036459和PCT公开No.WO 01/79299，所述公开通过引用整体并入本文)。也记载过具有与野生型Fc区相比，对FcγRIIIA和/或FcγRIIA的结合亲和性提高的变异Fc区的修饰抗体(如，Stavenhagen等的PCT公开号WO 2004/063351，所述公开通过引用整体并入本文)。
可利用本领域已知的体外试验确定本公开的组合物和方法所用的抗-ICOS抗体是否能够介导ADCC、CDC和/或抗体依赖性吞噬作用，例如如本文所述的那些。
5.17.抗-ICOS抗体的制造/生产
工程改造所需的抗-ICOS抗体后，就可利用本领域熟知的大规模抗体生产的方法以商业规模生产抗-ICOS抗体。例如，可利用重组表达系统，例如但不限于以下所述的重组表达系统来实现这种生产。特异性结合抗原的抗体(包括其抗体片段)可通过本领域已知的用于合成抗体的任何方法来生产，特别是通过化学合成或重组表达技术(参见，美国专利申请12/116,512)。
5.18.重组表达系统
抗体或其变体的重组表达通常需要构建含有编码该抗体的多核苷酸的表达载体。获得了编码抗体分子或者抗体的重链或轻链或其一部分的多核苷酸后，就可利用本领域熟知的技术，通过重组DNA技术产生用于生产该抗体分子的载体。参见例如，美国专利No.6,331,415，其通过引用整体并入本文。因此，本文描述了通过表达含有编码抗体的核苷酸序列的多核苷酸制备蛋白质的方法。可利用本领域技术人员熟知的方法构建含有抗体编码序列和适当的转录和翻译控制信号的表达载体。这些方法包括例如，体外重组DNA技术、合成技术和体内遗传重组。因此，本公开提供包含操作性连接于启动子的编码抗体分子、抗体的重链或轻链、抗体的重链或轻链可变结构域或其一部分、或重链或轻链CDR的核苷酸序列的可复制载体。这种载体可包含编码抗体分子恒定区的核苷酸序列(参见例如，国际公开No.WO 86/05807和WO 89/01036；和美国专利No.5,122,464)，可将抗体可变结构域克隆到这种载体中，以表达整个重链、整个轻链或整个重链和轻链。
在另一个实施方案中，可利用靶向同源重组产生抗-ICOS抗体，以产生完整或一部分抗-ICOS抗体(参见美国专利No.6,063,630、6,187,305和6,692,737)。在某些实施方案中，可利用随机重组技术制备抗-ICOS抗体，以产生完整或一部分抗-ICOS抗体(参见美国专利No.6,361,972、6,524,818、6,541,221和6,623,958)。也可以在由包含修饰的免疫球蛋白基因座的细胞基因组序列表达抗体的细胞中，利用Cre-介导的定点同源重组产生抗-ICOS抗体(参见美国专利No.6,091,001)。宿主细胞系可衍生自人或非人物种，包括但不限于：小鼠和中华仓鼠。需要产生人或人源化抗体时，宿主细胞系应该是人细胞系。可有益地利用这些方法工程改造永久表达该抗体分子的稳定细胞系。
通过常规技术将表达载体转移到宿主细胞中后，就可用常规技术培养转染细胞，以产生抗体。因此，本公开包括含有编码本公开抗体或其片段、或其重链或轻链、或其部分、或本公开单链抗体的多核苷酸的宿主细胞，所述多核苷酸操作性连接于异源启动子。在某些实施方案中，为了表达双链抗体，可以在宿主细胞中共表达编码重链和轻链的载体，以表达整个免疫球蛋白分子，如下所详述。
可利用各种宿主-表达载体系统来表达抗-ICOS抗体或其部分，以用于工程改造和产生抗-ICOS抗体(参见例如，美国专利No.5,807,715)。例如，哺乳动物细胞如中华仓鼠卵巢细胞(CHO)与载体(如来自人巨细胞病毒的主要中间体早期基因启动子元件)联用，是抗体的有效表达系统(Foecking等，Gene，45：101(1986)；和Cockett等，Bio/Technology 8：2(1990))。此外，可选择调节插入抗体序列的表达、或以所需的特定方式修饰和加工该抗体基因产物的宿主细胞系。对蛋白质产物的这种修饰(如糖基化)和加工(如切割)可能对蛋白质功能至关重要。不同宿主细胞具有对蛋白质和基因产物进行翻译后加工和修饰的特征性和特定的机制。可选择合适的细胞系或宿主系统，以保证对所表达的抗体或其部分进行正确修饰和加工。至此，可采用具备能适当地加工初始转录物、对基因产物进行糖基化和磷酸化的细胞机制的真核宿主细胞。这类哺乳动物宿主细胞包括但不限于：CHO、VERY、BHK、Hela、COS、MDCK、293、3T3、W138、BT483、Hs578T、HTB2、BT2O和T47D、NS0(不会内源性产生任何功能性免疫球蛋白链的鼠骨髓瘤细胞系)、CRL7O3O和HsS78Bst细胞。
在一个实施方案中，可利用通过永生化人淋巴细胞产生的人细胞系，以重组方式产生单克隆人抗-ICOS抗体。在一个实施方案中，可利用人细胞系PER.C6.(Crucell，Netherlands)以重组方式产生单克隆人抗-ICOS抗体。
在细菌系统中，可以根据所表达抗体分子的预期应用对许多表达载体进行有利地选择。例如，为了产生含有抗-ICOS抗体的药物组合物，准备产生大量这类抗体时，可能需要能够指导易于纯化的融合蛋白产物高水平表达的载体。这类载体包括但不限于：大肠杆菌表达载体pUR278(Ruther等，EMBO，12：1791(1983))，其中抗体编码序列可单独连接到与lac Z编码区位于同一读框内的载体内，以产生融合蛋白；pIN载体(Inouye & Inouye，1985，Nucleic Acids Res.13：3101-3109(1985)；Van Heeke & Schuster，1989，J.Biol.Chem.，24：5503-5509(1989))；等等。也可采用pGEX载体表达外来多肽与谷胱甘肽-S-转移酶(GST)的融合蛋白。通常，这类融合蛋白可溶，并可通过以下方法容易地由裂解细胞纯化：吸附和结合于谷胱甘肽琼脂糖亲和基质，然后在游离谷胱甘肽的存在下洗脱。设计pGEX载体，将凝血酶和/或因子Xa蛋白酶切割位点引入表达的多肽中，以便可由GST部分释放克隆的靶基因产物。
在昆虫系统中，苜蓿银纹夜蛾(Autographa californica)核多面体病病毒(AcNPV)用作表达外来基因的载体。该病毒在草地贪夜蛾(Spodopterafrugiperda)细胞中生长。可将抗体编码序列单独克隆到病毒的非必需区(如多角体蛋白基因)中，并置于AcNPV启动子(如多角体蛋白启动子)的控制下。
在哺乳动物宿主细胞中，可利用许多基于病毒的表达系统。在腺病毒用作表达载体的情况下，可将感兴趣的抗体编码序列连接于腺病毒转录/翻译控制复合物，例如晚期启动子和三联前导序列。然后，可通过体外或体内重组将该嵌合基因插入腺病毒基因组中。插入病毒基因组的非必需区(如E1或E3区)会产生活的并且能够在感染宿主中表达抗体分子的重组病毒(参见例如Logan和Shenk，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，81：355-359(1984))。为使插入的抗体编码序列能够有效翻译，可能还需要特定的起始信号。这些信号包括ATG启动密码子和相邻序列。另外，该启动密码子通常应该与所需编码序列在同一阅读框内，以保证完整插入物的翻译。这些外源性翻译控制信号和启动密码子可以是各种天然和合成来源。可通过包含合适的转录增强子元件、转录终止子等提高表达效率(参见例如Bittner等，Methods in Enzymol.，153：51-544(1987))。
可利用稳定表达来长期、高产率地产生重组蛋白。例如，可产生稳定表达抗体分子的细胞系。可利用适当工程改造的载体转化宿主细胞，所述载体包含表达控制元件(如启动子、增强子、转录终止子、聚腺苷酸化位点等)和选择性标记基因。引入外来DNA后，使细胞在富营养培养基中生长1-2天，然后换到选择性培养基中。重组质粒中的选择性标记对选择赋予抗性，使得将该质粒稳定整合到其染色体中的细胞生长形成细胞灶，进而可克隆并扩增成细胞系。可利用编码抗-ICOS抗体的质粒将基因/cDNA引入适合培养生产的任何细胞系。
可采用许多选择系统，包括但不限于可分别用于tk-、hgprt-或apr T-细胞的单纯疱疹病毒胸苷激酶(Wigler等，Cell，11：223(1977))、次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖基转移酶(Szybalska和Szybalski，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，48：202(1992))和腺嘌呤磷酸核糖基转移酶(Lowy等，Cell，22：8-17(1980))基因。另外，抗代谢物抗性可用作选择以下基因的基础：dhfr，对甲氨蝶呤赋予抗性(Wigler等，Natl.Acad.Sci.USA，77：357(1980)；O′Hare等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，78：1527(1981))；gpt，对霉酚酸赋予抗性(Mulligan和Berg，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，78：2072(1981))；neo，对氨基糖苷G-418赋予抗性(Wu和Wu，Biotherapy 3：87-95(1991)；Tolstoshev，Ann.Rev.Pharmacol.Toxicol.32：573-596(1993)；Mulligan，Science 260：926-932(1993)；和Morgan和Anderson，Ann.Rev.Biochem.62：191-217(1993)；May，TIB TECH 11(5)：155-215(1993))；和hygro，对潮霉素赋予抗性(Santerre等，Gene，30：147(1984))。通常应用重组DNA技术领域公知的方法以选择所需的重组克隆，这些方法参见例如：Ausubel等(编)，Current Protocols in MolecularBiology(新编分子生物学实验指南)，John Wiley & Sons，NY(1993)；Kriegler，Gene Transfer and Expression，A Laboratory Manual(基因转移和表达实验手册)，Stockton Press，NY(1990)；和Dracopoli等(编)，CurrentProtocols in Human Genetics(新编人类基因组实验指南)的第12和13章，JohnWiley & Sons，NY(1994)；Colberre-Garapin等，1981，J.Mol.Biol.，150：1，这些文献通过引用整体并入本文。
可通过载体扩增提高抗体分子的表达水平(综述参见Bebbington和Hentschel，The use of vectors based on gene amplification for the expression ofcloned genes in mammalian cells in DNA cloning(在DNA克隆中基于基因扩增使用载体表达哺乳动物细胞中克隆的基因)，第3卷.Academic Press，NewYork(1987))。当表达抗体的载体系统中的标记可扩增时，宿主细胞培养物中存在的抑制剂水平提高会增加标记基因的拷贝数。由于扩增区域与抗体基因相连，所以也会提高抗体的产量(Crouse等，Mol.Cell.Biol.，3：257(1983))。可使用重组蛋白生产领域技术人员已知的重组方法和工具来扩增抗体表达水平，这些方法和工具包括重塑周围染色质和提高活性人工转录域形式的转基因表达的技术。
可利用两个表达载体共转染宿主细胞，第一个载体编码重链衍生的多肽，第二个载体编码轻链衍生的多肽。这两个载体可包含相同或不同的选择性标记。也可使用编码且能够表达重链和轻链多肽的单一载体。在这种情况下，轻链应位于重链5’侧，以避免产生过多有毒的游离重链(Proudfoot，Nature 322：562-65(1986)；和Kohler，1980，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，77：2197(1980))。重链与轻链的编码序列可包括cDNA或基因组DNA。
通过重组表达产生抗体分子后，可通过本领域已知的任何免疫球蛋白分子纯化方法进行纯化，这些方法例如色谱(如离子交换色谱，亲和性色谱，特别是对特定抗原蛋白A或蛋白G的亲和性色谱，以及尺寸柱色谱)、离心、差异溶解度或任何其它蛋白质纯化标准技术。另外，本公开抗体或其片段可与本文所述或本领域已知的异源多肽序列融合，以利于纯化。
5.19.抗体纯化和分离
使用重组技术时，可以在胞内、周质间隙中产生抗体，或者抗体可直接分泌到培养基中。如果在胞内产生抗体，那么第一个步骤是通过(例如)离心或超滤去除颗粒碎片，不论是宿主细胞或是裂解片段。Carter等，Bio/Technology，10：163-167(1992)记载了分离分泌到大肠杆菌周质间隙中的抗体的方法。简要说，将细胞糊在乙酸钠(pH 3.5)、EDTA和苯基甲磺酰氟(PMSF)存在下解冻约30分钟。离心去除细胞碎片。如果抗体突变体分泌到培养基中，那么通常先采用市售蛋白质浓缩滤器，例如Amicon或MilliporePellicon超滤装置浓缩这类表达系统的上清液。任何上述步骤中可包含蛋白酶抑制剂如PMSF以抑制蛋白酶解，还可包含抗生素以阻止外来污染物的生长。
可单独利用或与其它纯化步骤联用羟基磷灰石色谱、疏水相互作用色谱、离子交换色谱、凝胶电泳、透析和/或亲和色谱，纯化由细胞制备的抗体组分。蛋白A作为亲和配体的适当性取决于抗体突变体中存在的任何免疫球蛋白Fc结构域的种类和同种型。可利用蛋白A纯化基于人γ1、γ2或γ4重链的抗体(Lindmark等，J.Immunol.Methods，62：1-13(1983))。蛋白G推荐用于所有小鼠同种型和人γ3(Guss等，EMBO J.，5：15671575(1986))。最常见的连接亲和配体的基质是琼脂糖，但也可采用其它基质。与琼脂糖相比，机械稳定的基质如孔径受控的玻璃或聚(苯乙烯二乙烯基)苯可实现较快的流动速率和较短的加工时间。当抗体包含CH3结构域时，可使用Bakerbond ABX树脂(J.T.Baker，Phillipsburg，NJ)进行纯化。根据待回收抗体，也可使用其它蛋白质纯化技术，例如在离子交换柱上分离、乙醇沉淀、反相HPLC、二氧化硅色谱、肝素色谱、在阴离子或阳离子交换树脂(如聚天冬氨酸柱)上进行SEPHAROSE色谱、色谱聚焦、SDS-PAGE和硫酸铵沉淀。
在任何初步纯化步骤后，对包含感兴趣抗体和污染物的混合物进行低pH疏水相互作用色谱，该色谱使用pH为约2.5-4.5的洗脱缓冲液，在低盐浓度下进行(如约0-0.25M盐)。
5.20.治疗性抗-ICOS抗体
本公开组合物和方法中所用的抗-ICOS抗体可以是可介导T细胞谱系ADCC、抗体依赖性吞噬作用和/或CDC的人抗体或人源化抗体，或者可以选自可介导T细胞谱系ADCC、抗体依赖性吞噬作用和/或CDC的已知抗-ICOS抗体。在某些实施方案中，抗-ICOS抗体可以是嵌合抗体。在某些实施方案中，抗-ICOS抗体可以是单克隆人、人源化或嵌合的抗-ICOS抗体。本公开组合物和方法所用的抗-ICOS抗体可以是IgG1或IgG3人同种型、或者人群中发现的任何IgG1或IgG3等位基因的人抗体或人源化抗体。在其它实施方案中，本公开组合物和方法所用的抗-ICOS抗体可以是IgG2或IgG4人同种型、或者人群中发现的任何IgG2或IgG4等位基因的人抗体或人源化抗体。
虽然可利用上述技术产生这类抗体，但在本公开的其它实施方案中，可修饰人JMab-136抗-ICOS抗体(见美国专利6,803,039)以产生效应功能增强(例如但不限于ADCC、抗体依赖性吞噬作用和/或CDC增强)的抗-ICOS抗体。例如，可使用的已知的抗-ICOS抗体包括但不限于，美国专利6,803,039所公开的抗-人ICOS单克隆抗体以及克隆ISA-3(eBioscience，US)。
在某些实施方案中，该抗体是已知抗体(如IgG1或IgG3人同种型)的同种型交换变体，例如如上所述的那些。
本公开组合物和方法所用的抗-ICOS抗体可以是裸抗体、免疫偶联物或融合蛋白。如上所述本公开组合物和方法所用的抗-ICOS抗体可能能够减少或消除用该抗体治疗的人中的表达ICOS的T细胞和循环免疫球蛋白。T细胞消除可以是循环T细胞的消除，或特定组织，例如但不限于骨髓、脾、肠相关的淋巴组织和/或淋巴结中T细胞的消除。这种消除可通过各种机制实现，例如抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用(ADCC)、和/或抗体依赖性吞噬作用、和/或阻断ICOS与其预期配体的相互作用、和/或补体依赖性细胞毒作用(CDC)。T细胞的“消除”指循环中表达ICOS的T细胞和/或特定组织中表达ICOS的T细胞减少至少约25％、40％、50％、65％、75％、80％、85％、90％、95％或更多。在具体实施方案中，可消除循环或特定组织中几乎所有可检测的表达ICOS的T细胞。循环免疫球蛋白(Ig)的“消除”指减少至少约25％、40％、50％、65％、75％、80％、85％、90％、95％或更多。在具体实施方案中，可消除循环中基本上所有可检测的Ig。
5.21.筛选结合人ICOS的抗体
可利用结合测定鉴定结合人ICOS抗原的抗体。结合测定可以是直接结合测定或竞争结合测定。可利用标准ELISA试验或标准流式细胞术测定来检测结合。在直接结合测定中，检测候选抗体与人ICOS抗原的结合。在某些实施方案中，筛选测定在第二步包括在表达人ICOS的T细胞中确定抗体诱导下游信号传导事件的能力。另一方面，竞争结合测定评价候选抗体与已知抗-ICOS抗体或结合人ICOS的其它化合物竞争的能力。
在直接结合测定中，在允许候选抗体结合人ICOS抗原的条件下使人ICOS抗原与候选抗体相接触。这种结合可以在溶液中或固体表面上发生。之前对候选抗体进行标记以便检测。可使用任何可检测化合物进行标记，例如但不限于发光标记、荧光标记或放射性同位素或含有它们的基团，或非同位素标记，如酶或染料。培育足以发生结合的一段时间之后，对该反应施以一定的条件或操作，以去除过量或未特异性结合的抗体。该条件或操作通常包括用合适的缓冲液洗涤。最终，检测到存在ICOS-抗体复合物。
在竞争结合试验中，评价候选抗体抑制或取代已知抗-ICOS抗体(或其它化合物)与人ICOS抗原结合的能力。标记的ICOS已知结合物可与候选抗体混合，并且置于通常可发生相互作用的条件下，加入或不加入候选抗体。可将标记的ICOS已知结合物(结合人ICOS)的量与存在或不存在候选抗体时结合的量作比较。
在一个实施方案中，在一种或多种组分被固定在固体表面上以利于抗体抗原复合物形成和检测的条件下进行结合试验。在各种实施方案中，固体支持物可以是但不限于：聚偏氟乙烯、聚碳酸酯、聚苯乙烯、聚丙烯、聚乙烯、玻璃、硝基纤维素、右旋糖苷、尼龙、聚丙烯酰胺和琼脂糖。支持物构型可包括珠，膜，微粒，反应容器如微孔板、试管或其它反应容器的内表面。可通过共价或非共价连接固定人ICOS或其它组分。在一个实施方案中，连接可以是间接连接，即通过连接的抗体进行连接。在另一实施方案中，用表位，如谷胱甘肽S-转移酶(GST)标记人ICOS抗原和阴性对照，以便由市售抗体如抗-GST(Santa Cruz Biotechnology)介导对固体表面的连接。
例如，可利用固定于固体支持物的人ICOS抗原进行这种亲和结合试验。一般，对结合反应的非固定组分(在本例中是候选抗-ICOS抗体)进行标记，以便检测。可获得并且可采用各种标记方法，这些方法例如，发光标记、生色团标记、荧光标记或放射性同位素(或者含有它们的基团)标记，以及非同位素标记(如酶或染料标记)。在一个实施方案中，用荧光团如异硫氰酸荧光素(FITC，购自Sigma Chemicals，St.Louis)标记候选抗-ICOS抗体。可利用固定于固体表面上的人ICOS抗原进行这种亲和结合试验。然后，将抗-ICOS抗体与抗原一起孵育，并利用本领域已知方法检测抗体的特异性结合，这些方法包括但不限于：BiaCore分析、ELISA、FMET和RIA方法。
最后，可通过本领域已知的任何检测方法检测残留在固体表面上的标记。例如，如果用荧光团标记候选抗-ICOS抗体，则可用荧光计检测复合物。
可将表达人ICOS抗原的完整细胞形式或含有人ICOS抗原的分离膜形式的人ICOS抗原加入结合试验中。因此，可以在存在和不存在候选抗-ICOS抗体的条件下，在培养物或动物模型的完整细胞中测定与人ICOS抗原的直接结合。标记的候选抗-ICOS抗体可与表达人ICOS抗原的细胞，或由这类细胞获得的粗提物混合，并可加入候选抗-ICOS抗体。可利用分离膜鉴定与人ICOS相互作用的候选抗-ICOS抗体。例如，在使用分离膜的典型实验中，可对细胞进行遗传改造使其表达人ICOS抗原。膜可通过标准技术收获，并可用于体外结合测定。标记的候选抗-ICOS抗体(如荧光标记的抗体)结合于膜，测定其比活；通过与存在过量未标记(冷)候选抗-ICOS抗体时进行的结合测定作比较来确定特异性结合。也可通过重组方式表达可溶性人ICOS抗原，用于无细胞测定，以鉴定结合人ICOS抗原的抗体。重组表达的人ICOS多肽可用于无细胞筛选测定。也可将对应于人ICOS抗原的一个或多个结合部分的肽，或含有人ICOS抗原的一个或多个结合部分的融合蛋白用于无细胞测定体系，以鉴定结合人ICOS抗原部分的抗体。在无细胞测定中，可通过本领域熟知的方式将重组表达的人ICOS连接于固体基质，如试管、微滴定孔或柱(参见Ausubel等，同上)。然后，测定受试抗体结合人ICOS抗原的能力。
结合反应也可以在溶液中进行。在此测定中，使标记组分与其结合配偶体(binding partner)在溶液中相互作用。如果能够根据标记组分与其结合配偶体的大小差异进行分离，则可使结合反应产物通过超滤器实现分离，所述超滤器的孔隙允许未结合的标记组分通过，而不允许其结合配偶体或结合于其配偶体的标记组分通过。也可利用能够在溶液中捕获标记组分的结合配偶体的任何试剂，如结合配偶体的抗体等进行分离。
在另一具体实施方案中，固体支持物是附着于微量滴定皿的含有人ICOS抗原的膜。例如，候选抗体可结合表达文库抗体的细胞，这些细胞在能够在微量滴定皿中表达文库成员的条件下培养。收获结合人ICOS的文库成员。这类方法通常参见例如：Parmley和Smith，1988，Gene，73：305-318；Fowlkes等，1992，BioTechniques，13：422-427；PCT公开No.WO94/18318；和其中引用的参考文献。鉴定为能与人ICOS抗原结合的抗体可以是上述任何类型的抗体或抗体修饰形式。
5.21.1.筛选抗体的人ADCC效应功能
在本公开的某些实施方案中，使用具有功能特征，如血清半衰期长和能够介导各种效应功能的人IgG类型的抗体(MonoclonalAntibodies：Principlesand Applications(单克隆抗体：原理和应用)，Wiley-Liss，Inc.，第1章(1995))。人IgG类抗体还可分为以下四种亚类：IgG1、IgG2、IgG3和IgG4。迄今为止，对ADCC和CDC进行了有关IgG类抗体效应功能的大量研究，曾报道在人IgG类抗体中，IgG1亚类在人体中的ADCC活性和CDC活性最高(Chemical Immunology，65，88(1997))。
人IgG1亚类抗体的ADCC活性和CDC活性的表现通常包括抗体Fc区与效应细胞如杀伤细胞、天然杀伤细胞或活化的巨噬细胞表面上存在的抗体受体(下文中称为“FcγR”)的结合。可结合各种补体组分。关于结合，有文献提示抗体的绞链区和C区第二结构域(下文中称为“Cγ2结构域”)中的若干氨基酸残基至关重要(Eur.J.Immunol.，23，1098(1993)，Immunology，86，319(1995)，Chemical Immunology，65，88(1997))，Cγ2结构域中的糖链也很重要(Chemical Immunology，65，88(1997))。
可调节抗-ICOS抗体的效应功能，以提高该抗体的ADCC和/或补体依赖性细胞毒性(CDC)。可通过在抗体Fc区中引入一个或多个氨基酸取代实现这一目的。也可将半胱氨酸残基引入Fc区，从而在该区域中形成链间二硫键。这样，可产生内化能力提高和/或补体介导的细胞杀伤能力和ADCC增强的同源二聚体抗体(Caron等，J.Exp.Med.，176：1191-1195(1992)和Shopes，J.Immunol.，148：2918-2922(1992))。也可利用异源双功能交联剂产生抗肿瘤活性提高的同源二聚体抗体(Wolff等，Cancer Research，53：2560-2565(1993))。也可工程改造抗体，使其具有两个或多个Fc区，导致补体裂解和ADCC能力增强(Stevenson等，Anti-Cancer Drug Design，(3)219-230(1989))。
本领域了解工程改造抗体Fc区以改变效应功能的其它方法(例如，Koenig等的美国专利公开No.20040185045和PCT公开No.WO2004/016750，它们描述了改变Fc区以便与对FCγRIIA的结合亲和性相比，提高对FcγRIIB的结合亲和性；也参见Armour等的PCT公开号WO99/58572、Idusogie等的WO 99/51642和Deo等的美国6,395,272；所述公开通过引用整体并入本文)。本领域也了解修饰Fc区以降低对FcγRIIB的结合亲和性的方法(例如，Ravetch等的美国专利公开No.20010036459和PCT公开No.WO 01/79299，所述公开通过引用整体并入本文)。也记载过具有与野生型Fc区相比，对FcγRIIIA和/或FcγRIIA的结合亲和性提高的变异Fc区的修饰抗体(如，Stavenhagen等的PCT公开No.WO 2004/063351，所述公开通过引用整体并入本文)。
已发现至少四种不同类型的FcγR，它们分别称为FcγRI(CD64)、FcγRII(CD32)、FcγRIII(CD16)和FcγRIV。在人中，FcγRII和FcγRIII进一步分别分为FcγRIIa和FcγRIIb，以及FcγRIIIa和FcγRIIIb。FcγR是属于免疫球蛋白超家族的膜蛋白，FcγRII、FcγRIII和FcγRIV具有胞外区含有两个免疫球蛋白样结构域的α链作为结构组分，FcγRI具有胞外区含有三个免疫球蛋白样结构域的α链作为结构组分，α链与IgG结合活性有关。此外，FcγRI和FcγRIII具有γ链或ζ链作为结构组分，其具有与α链相关的信号转导功能(Annu.Rev.Immunol.，18，709(2000)，Annu.Rev.Immunol.，19，275(2001))。Bruhns等，Clin.Invest.Med.，(Canada)27：3D(2004)已记载了FcγRIV。
为了评估感兴趣抗-ICOS抗体的ADCC活性，可采用体外ADCC测定，如美国专利No.5,500,362或5,821,337所述。也可采用市售试剂盒，如CytoTox 96
(Promega)进行该测定。可用于这类测定的效应细胞包括但不限于：外周血单核细胞(PBMC)、天然杀伤(NK)细胞和NK细胞系。表达转基因Fc受体(如CD16)和相关信号转导多肽(如FC RI-)的NK细胞系也可用作效应细胞(参见例如Campbell的WO 2006/023148 A2)。例如，可以测定任何特定抗体通过补体活化和/或ADCC介导靶细胞裂解的能力。在体外培养并标记感兴趣的细胞；将抗体与免疫细胞加入细胞培养物中，所述免疫细胞可以是由抗原抗体复合物激活的，即参与ADCC应答的效应细胞。也可检测抗体的补体激活。在任一种情况下，通过由裂解细胞释放的标记来检测靶细胞的细胞裂解。可通过检测释放到上清液中的胞质蛋白(如LDH)来确定靶细胞裂解程度。实际上，可利用患者自身的血清作为补体和/或免疫细胞的来源来筛选抗体。然后，将能够在体外实验中介导人ADCC的抗体用于治疗该特定患者。也可在体内评价感兴趣分子的ADCC活性，例如在Clynes等，Proc.Natl.Acad.Sci.(USA)95：652-656(1998)所公开的动物模型中进行评价。而且，用于调节(即提高或降低)抗体的ADCC水平和任选的CDC活性的技术是本领域熟知的。参见例如，美国专利No.6,194,551。本公开的抗体可能能够诱导ADCC和/或CDC或可能被修饰而能够诱导ADCC和/或CDC。可利用人效应细胞进行确定ADCC功能的测定，以评估人ADCC功能。这类测定也可包括用于筛选通过坏死和/或凋亡机制诱导、介导、增强、阻断细胞死亡的抗体的测定。这类方法包括利用活细胞染料的测定、检测和分析胱冬酶的方法以及测量DNA断裂的测定，它们可用于评估与感兴趣的抗-ICOS抗体一起体外培养的细胞的凋亡活性。
例如，可以如Decker等，Blood(USA)103：2718-2725(2004)所述进行膜联蛋白V或TdT-介导的dUTP切口末端标记(TUNEL)测定来检测凋亡活性。TUNEL测定包括将感兴趣细胞与荧光素标记的dUTP一起培养，使荧光素标记的dUTP掺入DNA链断裂处。然后加工处理细胞，以便用流式细胞术进行分析。膜联蛋白V测定利用偶联荧光素的膜联蛋白V检测凋亡细胞的质膜外侧出现的磷脂酰丝氨酸(PS)，所述偶联荧光素的膜联蛋白V能特异性识别暴露的PS分子。同时可使用活细胞染料如碘化丙锭，以排除晚期凋亡细胞。用标记的膜联蛋白V对细胞染色并用流式细胞术进行分析。
5.22.免疫偶联物和融合蛋白
按照本公开的某些方面，可将治疗剂或毒素偶联于抗-ICOS抗体，以用于本公开的组合物和方法。在某些实施方案中，这些偶联物可以融合蛋白的形式产生。治疗剂和毒素的例子包括但不限于：烯二炔类分子，如卡奇霉素和埃斯培拉霉素(esperamicin)。化学毒素也可选自：多卡霉素(duocarmycin)(参见例如，美国专利No.5,703,080和美国专利No.4,923,990)、甲氨蝶呤、多柔比星、美法仑、苯丁酸氮芥、ARA-C、长春地辛、丝裂霉素C、顺铂、依托泊苷、博来霉素或5-氟尿嘧啶。化疗药的例子也包括：阿霉素、多柔比星、5-氟尿嘧啶、胞嘧啶阿糖胞苷(Ara-C)、环磷酰胺、硫替派、泰索帝(多西他赛)、白消安、赛多辛(Cytoxin)、紫杉醇、甲氨蝶呤、顺铂、美法仑、长春碱、博来霉素、依托泊苷、异环磷酰胺、丝裂霉素C、米托蒽醌、长春新碱、长春瑞滨、卡铂、替尼泊苷、道诺霉素、洋红霉素、氨蝶呤、放线菌素D、丝裂霉素、埃斯培拉霉素(参见美国专利No.4,675,187)、美法仑及其它相关氮芥。
在某些实施方案中，将抗-ICOS抗体偶联于细胞抑制剂、细胞毒剂或免疫抑制剂，其中该细胞毒剂选自：烯二炔、偏端霉素(lexitropsin)、多卡霉素、紫杉烷、嘌呤霉素、多拉司他汀、类美登醇或长春花生物碱。在某些更具体的实施方案中，该细胞毒剂是紫杉醇、多西他赛、CC-1065、SN-38、拓扑替康、吗琳代-多柔比星、根霉素、氰基吗琳代-多柔比星、多拉司他汀-10、棘霉素、考布他汀、卡奇霉素、美登素、DM-1、耳他汀(auristatin)E、AEB、AEVB、AEFP、MMAE(参见美国专利申请10/983,340)或纺锤菌素。
在某些实施方案中，本公开的抗-ICOS抗体-细胞毒剂偶联物中的细胞毒剂是抗微管蛋白剂。在特定实施方案中，细胞毒剂选自长春花生物碱、鬼臼毒素、紫杉烷、浆果赤霉素衍生物、念珠藻环肽(cryptophysin)、类美登醇、考布他汀或多拉司他汀。在其它实施方案中，细胞毒剂是长春新碱、长春碱、长春地辛、长春瑞滨、VP-16、喜树碱、紫杉醇、多西他赛、埃博霉素(epithilone)A、埃博霉素B、诺考达唑、秋水仙素(coichicine)、秋水仙胺(colcimid)、雌莫司汀、西马多丁、淅皮海绵内酯(discodermolide)、美登素、DM-1、AEFP、耳他汀E、AEB、AEVB、AEFP、MMAE或艾榴塞洛素(eleutherobin)。
在特定实施方案中，抗-ICOS抗体通过接头偶联于细胞毒剂，其中所述接头是肽接头。在其它实施方案中，抗-ICOS抗体通过接头偶联于细胞毒剂，其中所述接头是val-cit接头、phe-lys接头、腙接头或二硫键接头。
在某些实施方案中，抗-ICOS抗体-细胞毒剂偶联物的抗-ICOS抗体通过接头偶联于细胞毒剂，其中所述接头在pH小于5.5时可水解。在一个特定实施方案中，所述接头在pH小于5.0时可水解。
在某些实施方案中，抗-ICOS抗体-细胞毒剂偶联物的抗-ICOS抗体通过接头偶联于细胞毒剂，其中所述接头可被蛋白酶切割。在一个具体实施方案中，所述蛋白酶是溶酶体蛋白酶。在其它实施方案中，所述蛋白酶尤其是膜结合蛋白酶、胞内蛋白酶或内涵体蛋白酶。
可用于本公开免疫偶联物的其它毒素包括：有毒的凝集素、植物毒素如蓖麻毒蛋白、相思豆毒蛋白、蒴莲根毒素、肉毒杆菌毒素和白喉毒素。当然，可将各种毒素的组合偶联于一个抗体分子，从而获得可变的细胞毒性。适合用于本公开联合治疗的毒素的例子是蓖麻毒蛋白、相思豆毒蛋白、核糖核酸酶、DNA酶I、葡萄球菌肠毒素-A、美洲商陆抗-病毒蛋白、白树毒素、白喉毒素、假单胞菌外毒素和假单胞菌内毒素。参见例如，Pastan等，Cell，47：641(1986)，和Goldenberg等，Cancer Journal for Clinicians，44：43(1994)。可以使用的酶活性毒素及其片段包括白喉A链、白喉毒素的非结合活性片段、外毒素A链(来自绿脓假单胞菌)、蓖麻毒蛋白A链、相思豆毒蛋白A链、蒴莲根毒素A链、α-帚曲菌素、油桐蛋白、石竹素蛋白、美洲商陆蛋白(PAPI、PAPI和PAP-S)、苦瓜抑制剂、麻疯树毒蛋白、巴豆毒蛋白、肥皂草抑制剂、白树毒素、米托洁林、局限曲菌素、酚霉素、依诺霉素和单端孢霉烯族毒素。参见例如，1993年10月28日公开的WO 93/212320。
合适的毒素和化疗药参见Remington′s Pharmaceutical Sciences(雷明顿药物科学)，第19版(Mack Publishing Co.1995)，以及Goodman和Gilman的The Pharmacological Basis of Therapeutics(治疗的药理学基础)，第7版(MacMillan Publishing Co.1985)。本领域技术人员了解其它合适的毒素和/或化疗药。
本公开还包括含有或偶联适用于诊断目的的放射性物质的抗体(包括抗体片段或其变体)。合适的放射性物质的例子包括但不限于：碘(121I、123I、125I、131I)、碳(14C)、硫(35S)、氚(3H)、铟(111In、112In、113mIn、115mIn)、锝(99Tc、99mTc)、铊(201Ti)、镓(68Ga、67Ga)、钯(103Pd)、钼(99Mo)、氙(135Xe)、氟(18F)、153Sm、177Lu、159Gd、149Pm、140La、175Yb、166Ho、90Y、47Sc、186Re、188Re、142Pr、105Rh和97Ru。
另外，用于为了治疗目的，本公开的抗-ICOS抗体(包括scFv或者包含或可选地由抗体片段或其变体组成的其它分子)可偶联或连接放射性金属离子。合适的放射性离子的例子包括但不限于：α发射体如213Bi，或其他放射性同位素如103Pd、135Xe、131I、68Ge、57Co、65Zn、85Sr、32P、35S、90Y、153Sm、153Gd、169Yb、51Cr、54Mn、75Se、113Sn、90Y、117Tin、186Re、188Re和166Ho。在特定实施方案中，抗体或其片段连接于能螯合放射性金属离子与多肽的大环螯合剂，这些金属离子包括但不限于：177Lu、90Y、166Ho和153Sm。在特定实施方案中，所述大环鳌合剂是1，4，7，10-四氮杂环十二烷-N，N′，N″，N″′-四乙酸(DOTA)。在其它特定实施方案中，DOTA通过接头分子连接于本公开抗体或其片段。本领域通常了解用于将DOTA与多肽偶联的接头分子的例子--参见例如，DeNardo等，Clin Cancer Res 4(10)：2483-90，1998；Peterson等，Bioconjug Chem 10(4)：553-7，1999；和Zimmerman等，Nucl Med Biol26(8)：943-50，1999，其由此通过引用整体并入本文。
将抗体偶联于前药激活酶，所述前药激活酶能将前药(如肽基化疗药，参见WO81/01145)转变为活性抗癌药，从而使本公开的抗-ICOS抗体也可用于ADEPT。参见例如，WO 88/07378和美国专利No.4,975,278。用于ADEPT的免疫偶联物的酶组分包括能够作用于前药，并使其转变为更具活性的细胞毒性形式的任何酶。
可用于本公开方法的酶包括但不限于：用于将含磷酸前药转变为游离药物的碱性磷酸酶；用于将含硫酸前药转变为游离药物的芳基硫酸酯酶；用于将无毒性5-氟胞嘧啶转变为抗癌药5-氟尿嘧啶的胞嘧啶脱氨酶；用于将含肽前药转变为游离药物的蛋白酶，如沙雷菌蛋白酶、嗜热菌蛋白酶、枯草杆菌蛋白酶、羧基肽酶和组织蛋白酶(如组织蛋白酶B和L)；用于转变含有D-氨基酸取代基的前药的D-丙氨酰羧基肽酶；用于将糖基化的前药转变为游离药物的糖切割酶如β-半乳糖苷酶和神经氨酸酶；用于将α-内酰胺衍生药物转变为游离药物的β-内酰胺酶；和分别用于将在胺氮上用苯氧基乙酰基或苯基乙酰基衍生的药物转变为游离药物的青霉素酰胺酶，如青霉素V酰胺酶或青霉素G酰胺酶。在本领域中称为“抗体酶”的具有酶活性的抗体也可用于将前药转变为游离的活性药物(参见例如，Massey，Nature 328：457-458(1987))。可以如本文所述制备抗体-抗体酶偶联物，以便按需将该抗体酶递送至患有表达ICOS的T细胞恶性肿瘤的人体部位。
本公开抗体可通过本领域熟知技术共价结合于酶，这些技术包括例如，使用上述异源双功能交联试剂。也可利用本领域熟知的重组DNA技术构建至少包含与酶的至少功能活性部分连接的抗-ICOS抗体的抗原结合区的融合蛋白(参见例如，Neuberger等，Nature，312：604-608(1984))。
抗-ICOS抗体的共价修饰也包括在本公开范围内。可通过化学合成或者对抗体进行酶学或化学切割(如果可能)实现共价修饰。抗-ICOS抗体的其它类型的共价修饰可通过使抗体的靶向氨基酸残基与有机衍生剂反应而引入分子内，所述有机衍生剂能够与所选侧链或者N-或C-末端残基反应。
最常见的是，半胱氨酰残基与α-卤代乙酸酯(和相应的胺)，如氯代乙酸或氯代乙酰胺反应，得到羧甲基或羧基酰氨基甲基衍生物。相似地，也可采用碘化试剂。也可通过与以下物质的反应使半胱氨酰残基衍生化：溴代三氟丙酮、α-溴-β-(5-咪唑基)丙酸、氯乙酰基磷酸酯、N-烷基马来酰亚胺、3-硝基-2-吡啶基二硫化物、甲基2-吡啶基二硫化物、对氯汞苯甲酸酯、2-氯汞-4-硝基苯酚或氯代-7-硝基苯并-2-噁-1，3-二唑。
在pH 5.5-7.0下与二乙基焦碳酸酯反应以便使组氨酰残基衍生化，因为这种物质对组氨酰侧链的特异性相对较高。也可使用对-溴苯甲酰甲基溴；可以在0.1M甲胂酸钠中，于pH 6.0条件下进行该反应。
将赖氨酰和氨基末端残基与琥珀酸酐或其它羧酸酐反应。用这些试剂衍生化具有逆转赖氨酰残基电荷的作用。适用于衍生化含α-氨基的残基和/或含ε-氨基的残基的其它试剂包括亚氨酸酯，如甲基吡啶亚氨酸甲酯(methylpicolinimidate)、磷酸吡哆醛、吡哆醛、氯代氢化硼(chloroborohydride)、三硝基苯磺酸、邻甲基异脲、2，4-戊二酮和转氨酶-催化的与乙醛酸的反应。
通过与一种或多种常规试剂反应来修饰精氨酰残基，这些试剂包括苯甲酰甲醛、2，3-丁二酮、1，2-环己二酮和茚三酮。精氨酰残基的衍生化通常需要在碱性条件下进行反应，因为胍官能团的pKa高。而且，这些试剂可能与赖氨酸的ε-氨基以及精氨酸的ε-氨基发生反应。
可以对酪氨酰残基进行特定修饰，特别感兴趣的是通过与芳族重氮化合物或四硝基甲烷的反应将光谱标记引入酪氨酰残基。最常见的是，利用N-乙酰基咪唑(N-acetylimidizole)四硝基甲烷分别形成O-乙酰基酪氨酰物质和3-硝基衍生物。利用125I或131I碘化酪氨酰残基，以制备用于放射性免疫测定的标记蛋白。
通过与碳二亚胺(R--N＝C＝N--R’)反应选择性修饰羧基侧基(天冬氨酰或谷氨酰)，碳二亚胺中的R和R’是不同的烷基，如1-环己基-3-(2-吗琳基-4-乙基)碳二亚胺或1-乙基-3-(4-氮鎓-4，4-二甲基戊基)碳二亚胺。而且，通过与铵离子反应将天冬氨酰残基和谷氨酰残基转变为天冬酰胺酰残基和谷氨酰胺酰残基。
谷氨酰胺酰残基和天冬酰胺酰残基常常脱酰胺，分别形成相应的谷氨酰残基和天冬氨酰残基。这些残基在中性或碱性条件下脱酰胺。这些残基的脱酰胺形式落入本公开的范围。
其它修饰包括脯氨酸和赖氨酸的羟基化，丝氨酰或苏氨酰残基羟基的磷酸化，赖氨酸、精氨酸和组氨酸侧链的α-氨基的甲基化(T.E.Creighton，Proteins：Structure and Molecular Properties(蛋白质：结构和分子特性)，W.H.Freeman & Co.，San Francisco，第79-86页(1983))，N末端胺的乙酰化和任意C-末端羧基的酰胺化。
另一种类型的共价修饰包括通过化学或酶学方式将糖苷偶联于抗体。这些方法的优点在于：它们不需要在具有将N-或O-连接糖基化的糖基化能力的宿主细胞中产生抗体。根据所用偶联方式，可将糖连接于(a)精氨酸和组氨酸，(b)游离羧基，(c)游离巯基，如半胱氨酸的游离巯基，(d)游离羟基，如丝氨酸、苏氨酸或羟基脯氨酸的游离羟基，(e)芳族残基，如苯丙氨酸、酪氨酸或色氨酸的芳族残基，或者(f)谷胺酰胺的酰胺基团。这些方法可参见1987年9月11日公开的WO 87/05330以及Aplin和Wriston，CRC Crit.Rev.Biochem.，第259-306页(1981)。
5.23.联合化疗
按照本公开，可通过联合施用抗-ICOS抗体制剂与一种或多种治疗来预防、治疗、控制或改善癌症或其一种或多种症状，所述一种或多种治疗包括但不限于：化疗、放疗、激素治疗和/或生物治疗/免疫治疗。
在一个具体实施方案中，本公开方法包括施用一种或多种血管发生拮抗剂，例如但不限于：血管他丁(纤溶酶原片段)；抗血管发生性抗凝血酶III；新生血管酶(Angiozyme)；ABT-627；Bay 12-9566；氟草胺(Benefin)；贝伐单抗；BMS-275291；软骨衍生的抑制剂(CDI)；CAI；CD59补体片段；CEP-7055；Col 3；考布他汀A-4；内皮他汀(胶原XVIII片段)；纤连蛋白片段；Gro-β；卤夫酮；肝素酶；肝素己糖片段；HMV833；人绒毛膜促性腺素(hCG)；IM-862；干扰素α/β/γ；干扰素诱导蛋白(IP-10)；白介素-12；Kringle5(纤溶酶原片段)；马立马司他；金属蛋白酶抑制剂(TIMP)；2-甲氧基雌二醇；MMI 270(CGS 27023A)；MoAb IMC-1C11；新伐司他(Neovastat)；NM-3；盘泽(Panzem)；PI-88；胎盘核糖核酸酶抑制剂；纤溶酶原激活物抑制剂；血小板因子-4(PF4)；普啉司他；促乳素16kD片段；多育曲菌素-相关蛋白(PRP)；PTK 787/ZK 222594；类视黄醇；索利司他；角鲨胺；SS 3304；SU 5416；SU6668；SU11248；四氢皮质醇-S；四硫钼酸盐；沙利度胺；血小板反应蛋白-1(TSP-1)；TNP-470；转化生长因子-β(TGF-b)；血管抑制素(Vasculostatin)；血管抑制因子(Vasostatin)(钙网织蛋白片段)；ZD6126；ZD6474；法尼基转移酶抑制剂(FTI)；和二膦酸盐(例如但不限于：阿伦膦酸盐、氯屈膦酸盐、依替膦酸盐、伊班膦酸盐、帕米膦酸、利塞膦酸盐、替鲁膦酸盐和唑来膦酸盐)。
在一个具体实施方案中，本公开方法包括施用一种或多种免疫调节剂，例如但不限于：化疗剂和非化疗性免疫调节剂。化疗剂的非限制性例子包括甲氨蝶呤、环孢菌素A、来氟米特、顺铂、异环磷酰胺、紫杉烷如泰素和紫杉醇、拓扑异构酶I抑制剂(如CPT-11、拓扑替康、9-AC和GG-211)、吉西他滨、长春瑞滨、奥沙利铂、5-氟尿嘧啶(5-FU)、甲酰四氢叶酸、长春瑞滨、替莫唑胺(temodal)、松胞菌素B、短杆菌肽D、吐根碱、丝裂霉素、依托泊苷、替尼泊苷、长春新碱、长春碱、秋水仙素、多柔比星、道诺霉素、二羟基炭疽菌素二酮、米托蒽醌、光辉霉素、放线菌素D、1-去氢睾酮、糖皮质激素类、普鲁卡因、丁卡因、利多卡因、普萘洛尔和嘌呤霉素同系物以及环磷酰胺。非化疗性免疫调节剂的例子包括但不限于：抗-T细胞受体抗体(例如，抗-CD4抗体(如cM-T412(Boeringer)、IDEC-CE9.1
(IDEC和SKB)、mAB 4162W94、奥索克隆(Orthoclone)和OKTcdr4a(Janssen-Cilag))、抗-CD3抗体(如Nuvion(Product Design Labs)、OKT3(Johnson & Johnson)或Rituxan(IDEC)，抗-CD5抗体(如抗-CD5蓖麻毒蛋白-连接的免疫偶联物)，抗-CD7抗体(如CHH-380(Novartis))，抗-CD8抗体，抗CD40配体单克隆抗体(如IDEC-131(IDEC))，抗-CD52抗体(如坎帕斯1H(Ilex))，抗-CD2抗体(如MEDI-507(MedImmune，国际公开No.WO 02/098370和WO 02/069904)，抗-CD11a抗体(如仙耐林(Xanelim)(Genentech))和抗-B7抗体(如IDEC-114)(IDEC))；抗-细胞因子受体抗体(如抗-IFN受体抗体、抗-IL-2受体抗体(如Zenapax(Protein Design Labs))，抗-IL-4受体抗体，抗-IL-6受体抗体，抗-IL-10受体抗体和抗-IL-12受体抗体)，抗-细胞因子抗体(如抗-IFN抗体、抗-TNF-α抗体、抗-IL-1β抗体、抗-IL-6抗体、抗-IL-8抗体(如ABX-IL-8(Abgenix))、抗-IL-12抗体和抗-IL-23抗体))；CTLA4-免疫球蛋白；LFA-3TIP(Biogen，国际公开No.WO 93/08656和美国专利No.6,162,432)；可溶性细胞因子受体(如TNF-α受体的胞外结构域或其片段、IL-1β受体的胞外结构域或其片段和IL-6受体的胞外结构域或其片段)；细胞因子或其片段(如白介素(IL)-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10、IL-11、IL-12、IL-15、IL-23、TNF-α、TNF-β、干扰素(IFN)-α、IFN-β、IFN-γ和GM-CSF)；抗-细胞因子抗体(如抗-IL-2抗体、抗-IL-4抗体、抗-IL-6抗体、抗-IL-10抗体、抗-IL-12抗体、抗-IL-15抗体、抗-TNF-α抗体和抗-TNF-β抗体)和免疫特异性结合肿瘤相关抗原的抗体(如赫赛汀
)。在某些实施方案中，免疫调节剂是除化疗药以外的免疫调节剂。在其它实施方案中，免疫调节剂是除细胞因子或造血因子，如IL-1、IL-2、IL-4、IL-12、IL-15、TNF、IFN-α、IFN-β、IFN-γ、M-CSF、G-CSF、IL-3或红细胞生成素以外的免疫调节剂。在其它实施方案中，免疫调节剂是除化疗药和细胞因子或造血因子以外的物质。
在一个具体实施方案中，本公开方法包括施用一种或多种抗炎剂，例如但不限于：非甾体抗炎药(NSAID)、甾体抗炎药、β-激动剂、抗胆碱能药和甲基黄嘌呤。NSAID的例子包括但不限于：阿司匹林、布洛芬、塞来考昔(CELEBREXTM)、双氯芬酸(VOLTARENTM)、依托度酸(LODINETM)、非诺洛芬(NALFONTM)、吲哚美辛(INDOCINTM)、酮咯酸(ketoralac)(TORADOLTM)、奥沙普秦(DAYPROTM)、萘丁美酮(RELAFENTM)、舒林酸(CLINORILTM)、托美丁(tolmentin)(TOLECTINTM)、罗非考昔(VIOXXTM)、萘普生(ALEVETM、NAPROSYNTM)、酮洛芬(ACTRONTM)和萘丁美酮(RELAFENTM)。这类NSAID通过抑制环氧合酶(如COX-1和/或COX-2)起作用。甾体抗炎药的例子包括但不限于：糖皮质激素类、地塞米松(DECADRONTM)、可的松、氢化可的松、氯泼尼松(DELTASONETM)、泼尼松龙、曲安西龙、柳氮磺吡啶和类花生酸，如前列腺素、血栓烷和白三烯。
在另一具体实施方案中，本公开方法包括施用一种或多种抗病毒剂(例如，金刚烷胺、利巴韦林、金刚乙胺、阿昔洛韦、泛昔洛韦、膦甲酸、更昔洛韦、三氟尿苷、阿糖腺苷、去羟肌苷、司他夫定、扎西他滨、齐多夫定、干扰素)；抗生素(如放线菌素D(以前称为放线菌素)、博来霉素、光辉霉素和氨茴霉素(AMC))；止吐剂(如阿普唑仑、地塞米松、多潘立酮、屈大麻酚、氟哌利多、格拉司琼、氟哌啶醇、氟哌啶醇、劳拉西泮(iorazepam)、甲泼尼龙、甲氧氯普胺、大麻隆、昂丹司琼、丙氯拉嗪)；抗真菌剂(如两性霉素、克霉唑、益康唑、氟康唑、氟胞嘧啶、灰黄霉素、伊曲康唑、酮康唑、咪康唑和制霉菌素)；抗寄生虫药(如脱氢吐根碱、糠酸二氯尼特、吐根碱、甲氟喹、美拉胂醇、甲硝唑、硝呋替莫、巴龙霉素、喷他必定(pentabidine)、羟乙磺酸喷他脒、伯氨喹、阿的平、奎尼丁)或它们的组合。
可用于本公开的各种实施方案(包括药物组合物、剂型和药盒)的抗癌剂的具体例子包括但不限于：阿西维辛；阿柔比星；盐酸阿考达唑；阿克罗宁；阿多来新；阿地白介素；六甲蜜胺；安波霉素；乙酸阿美蒽醌；氨鲁米特；安吖啶；阿那曲唑；安曲霉素；门冬酰胺酶；曲林菌素；阿扎胞苷；阿扎替派；阿佐霉素；巴马司他；苯佐替派；比卡鲁胺；盐酸比生群；二甲磺酸双奈法德；比折来新；硫酸博来霉素；布喹那钠；溴匹立明；白消安；放线菌素C；卡普睾酮；卡醋胺；卡贝替姆；卡铂；卡莫司汀；盐酸卡柔比星；卡折来新；西地芬戈；苯丁酸氮芥；西罗霉素；顺铂；克拉屈滨；甲磺酸克立那托；环磷酰胺；阿糖胞苷；达卡巴嗪；放线菌素D；盐酸柔红霉素；地西他滨；右奥马铂；地扎胍宁；甲磺酸地扎胍宁；地吖醌；多西他赛；多柔比星；盐酸多柔比星；屈洛昔芬；柠檬酸屈洛昔芬；丙酸屈他雄酮；达佐霉素；依达曲沙；盐酸依氟鸟氨酸；依沙芦星；恩洛铂；恩普氨酯；依匹哌啶；盐酸表柔比星；厄布洛唑；盐酸依索比星；雌莫司汀；雌莫司汀磷酸钠；依他硝唑；依托泊苷；磷酸依托泊苷；氯苯乙嘧胺；盐酸法倔唑；法扎拉滨；芬维A胺；氮尿苷；磷酸氟达拉滨；氟尿嘧啶；氟西他滨；磷喹酮；福司曲星钠；吉西他滨；盐酸吉西他滨；羟基脲；盐酸伊达比星；异环磷酰胺；伊莫福新；白介素II(包括重组白介素II或rIL2)，干扰素α-2a；干扰素α-2b；干扰素α-n1；干扰素α-n3；干扰素β-Ia；干扰素γ-Ib；异丙铂；盐酸伊立替康；乙酸兰瑞肽；来曲唑；乙酸亮丙瑞林；盐酸利阿唑；洛美曲索钠；洛莫司汀；盐酸洛索蒽醌；马索罗酚；美登素；盐酸氮芥；乙酸甲地孕酮；乙酸美仑孕酮；苯丙氨酸氮芥；美法仑；巯嘌呤；氨甲喋呤；氨甲喋呤钠；氯苯氨啶；美妥替哌；米丁度胺；米托卡星；丝裂红素；米托洁林；丝裂马菌素；丝裂霉素；米托司培；米托坦；盐酸米托蒽醌；霉酚酸；诺考达唑；诺拉霉素；奥马铂；奥昔舒仑；紫杉醇；培门冬酶；培利霉素；奈莫司汀；硫酸培洛霉素；培磷酰胺；哌泊溴烷；哌泊舒凡；盐酸吡罗蒽醌；普卡霉素；普洛美坦；卟菲尔钠；泊非霉素；泼尼莫司汀；盐酸丙卡巴肼；嘌罗霉素；盐酸嘌罗霉素；吡唑呋喃菌素；利波腺昔；罗谷亚胺；沙芬戈；盐酸沙芬戈；司莫司汀；辛曲秦；磷乙酰天冬氨酸钠；司帕霉素；盐酸锗螺胺；螺莫司汀；螺铂；链黑霉素；链佐星；磺氯苯脲；他利霉素；替可加兰钠；替加氟；盐酸替洛蒽醌；替莫泊芬；替尼泊苷；替罗昔隆；睾内酪；硫咪嘌呤；硫鸟嘌呤；硫替派；噻唑呋林；替拉扎明；柠檬酸托瑞米芬；乙酸曲托龙；磷酸曲西立滨；三甲曲沙；葡糖醛酸三甲曲沙；曲普瑞林；盐酸妥布氯唑；乌拉莫司汀；乌瑞替派；伐普肽；维替泊芬；硫酸长春碱；硫酸长春新碱；长春地辛；硫酸长春地辛；硫酸长春匹定；硫酸长春甘酯；硫酸长春罗新；酒石酸长春瑞滨；硫酸长春罗定；硫酸长春利定；伏氯唑；折尼铂；净司他丁；盐酸佐柔比星。其它抗癌药包括但不限于：20-表-1，25羟基维生素D3；5-乙炔基尿嘧啶；阿比特龙；阿柔比星；酰基富烯；腺环戊醇(adecypenol)；阿多来新；阿地白介素；ALL-TK拮抗剂；六甲蜜胺；氨莫司汀；阿米多克斯(amidox)；氨磷汀；氨基乙酰丙酸；氨柔比星；安吖啶；阿那格雷；阿那曲唑；穿心莲内酯；血管发生抑制剂；拮抗剂D；拮抗剂G；安雷利克斯；抗-背侧化形成蛋白-1；抗雄激素，前列腺癌；抗雌激素；抗瘤酮(antineoplaston)；反义寡核苷酸；甘氨酸阿非迪霉素；凋亡基因调节剂；凋亡调节剂；脱嘌呤核酸；ara-CDP-DL-PTBA；精氨酸脱氨酶；阿苏拉科林(asulacrine)；阿他美坦；阿莫司汀；阿西他汀(axinastatin)1；阿西他汀2；阿西他汀3；阿扎司琼；阿扎毒素；重氮酪氨酸；浆果赤霉素III衍生物；巴拉醇(balanol)；巴马司他；BCR/ABL拮抗剂；苯并二氢卟酚(benzochlorin)；苯甲酰星孢素；β内酰胺衍生物；β-阿里辛(β-alethine)；贝塔克拉霉素(betaclamycin)B；桦木酸；bFGF抑制剂；比卡鲁胺；比生群；双氮丙啶精胺；双奈法德；比特迪尼(bistratene)A；比折来新；贝伏特(breflate)；溴匹立明；布度钛；丁基硫堇亚胺；卡泊三醇；卡弗他丁(calphostin)C；喜树碱衍生物；金丝雀痘IL-2；卡培他滨；羧酰胺-氨基-三唑；羧基酰胺三唑；CaRest M3；CARN 700；软骨衍生的抑制剂；卡折来新；酪蛋白激酶抑制剂(ICOS)；澳粟精胺；杀菌肽B；西曲瑞克；双氢叶吩(chlorlns)；氯代喹喔啉磺酰胺；西卡前列素；顺-卟啉；克拉屈滨；恩氯米芬类似物；克霉唑；克利霉素(collismycin)A；克利霉素B；考布他汀A4；考布他汀类似物；克纳宁(conagenin)；科莱贝司丁(crambescidin)816；克立那托；自念珠藻环肽(cryptophycin)8；自念珠藻环肽A衍生物；麻疯树毒蛋白(curacin)A；环戊蒽醌(cyclopentanthraquinone)；环普拉坦(cycloplatam)；塞培霉素(cypemycin)；阿糖胞苷十八烷基磷酸钠；细胞裂解因子；磷酸己烷雌酚(cytostatin)；达昔单抗；地西他滨；脱氢代代宁B；地洛瑞林；地塞米松；右异环磷酰胺；右雷佐生；右维拉帕米；地吖酮；代代宁B；二羟基苯并氧肟酸(didox)；二乙基正精胺；二氢-5-氮杂胞苷；二氢紫杉醇，9-；二氧霉素(dioxamycin)；二苯基螺莫斯汀；多西他赛；二十二烷醇；多拉司琼；去氧氟尿苷；屈洛昔芬；屈大麻酚；多卡霉素SA；依布硒；依考莫司汀；依地福新；依决洛单抗；依氟鸟氨酸；榄香烯；乙嘧替氟；表柔比星；依立雄胺；雌莫司汀类似物；雌激素激动剂；雌激素拮抗剂；依他硝唑；磷酸依托泊苷；依西美坦；法倔唑；法扎拉滨；芬维A胺；非格司亭；非那雄胺；黄皮酮(flavopiridol)；氟卓斯汀；夫卢丝龙(fluasterone)；氟达拉滨；盐酸氟代柔红霉素(fluorodaunorunicin)；福酚美克；福美坦；福司曲星；福莫司汀；德卟啉钆(gadolinium texaphyrin)；硝酸镓；加洛他滨；加尼瑞克；明胶酶抑制剂；吉西他滨；谷胱甘肽抑制剂；赫舒反(hepsulfam)；调蛋白；环己基双乙酰胺；金丝桃蒽酮；伊班膦酸；黄胆素；艾多昔芬；伊决孟酮；伊莫福新；伊洛马司他；咪唑并吖啶酮；咪喹莫特；免疫刺激肽；胰岛素样生长因子-1受体抑制剂；干扰素激动剂；干扰素；白介素；碘苄胍；碘阿霉素；甘薯苦醇，4-；伊罗普拉；伊索拉定；异本格唑(isobengazole)；异高软海绵素(isohomohalicondrin)B；伊他司琼；结丝立得(jasplakinolide)；卡哈拉得(kahalalide)F；片螺素(lamellarin)-N三乙酸；兰瑞肽；雷纳霉素(leinamycin)；来格司亭；硫酸蘑菇多糖；莱托斯汀(leptolstatin)；来曲唑；白血病抑制因子；白细胞α干扰素；亮丙瑞林+雌激素+孕酮；亮丙瑞林；左旋咪唑；利阿唑；直链多胺类似物；亲脂性二糖肽；亲脂性铂化合物；利索纳得(lissoclinamide)7；洛铂；胍乙基磷酸丝氨酸；洛美曲索；氯尼达明；洛索蒽醌；HMG-CoA还原酶抑制剂(例如但不限于：洛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、他汀、辛伐他汀和阿托伐他汀)；洛索立宾；勒托替康；德卟啉镥(lutetium texaphyrin)；莱索菲林(lysofylline)；细胞裂解肽；美坦新；慢诺他汀(mannostatin)A；马立马司他；马索罗酚；马斯平(maspin)；基质溶解因子抑制剂；基质金属蛋白酶抑制剂；美诺立尔；硫巴妥苯胺；美替瑞林；甲硫氨酸酶；甲氧氯普胺；MIF抑制剂；米非司酮；米替福新；米立司亭；错配的双链RNA；米托胍腙；二溴卫矛醇；丝裂霉素类似物；米托萘胺；米托毒素(mitotoxin)成纤维细胞生长因子-皂草毒蛋白；米托蒽醌；莫法罗汀；莫拉司亭；单克隆抗体，人绒毛膜促性腺激素；单磷酰基脂质A+分支杆菌细胞壁骨架；莫哌达醇；多药耐药基因抑制剂；基于多肿瘤抑制物1的治疗；芥类抗癌剂；印度洋海绵(mycaperoxide)B；分枝杆菌细胞壁提取物；米亚普龙(myriaporone)；N-乙酰基地那林；N-取代的苯甲酰胺；那法瑞林；那瑞替喷(nagrestip)；纳洛酮+镇痛新；纳帕英(napavin)；萘萜二醇(naphterpin)；那托司亭；奈达铂；奈莫柔比星；奈立膦酸；中性内肽酶；尼鲁米特；尼萨霉素(nisamycin)；氮氧化物调节剂；硝基氧抗氧化剂；尼多林(nitrullyn)；06-苄基鸟嘌呤；奥曲肽；奥可斯酮(okicenone)；寡核苷酸；奥那司酮；昂丹司琼；昂丹司琼；奥莱辛(oracin)；口服细胞因子诱导物；奥马铂；奥沙特隆；奥沙利铂；氧杂奥诺霉素(oxaunomycin)；紫杉醇；紫杉醇类似物；紫杉醇衍生物；帕劳胺(palauamine)；棕榈酰根霉素；帕米磷酸；人参炔三醇；帕诺米芬；副菌铁素(parabactin)；帕折普汀；培门冬酶；培得星；戊聚硫钠；喷司他丁；喷托唑(pentrozole)；全氟溴烷；培磷酰胺；紫苏子醇；苯那霉素(phenazinomycin)；乙酸苯酯(phenylacetate)；磷酸酶抑制剂；皮西巴尼(picibanil)；盐酸匹鲁卡品；吡柔比星；吡曲克辛；胎盘素(placetin)A；胎盘素B；纤溶酶原激活物抑制剂；铂络合物；铂化合物；铂-三胺络合物；卟菲尔钠；泊非霉素；氯泼尼松；丙基双吖啶酮；前列腺素J2；蛋白酶体抑制剂；基于蛋白A的免疫调节剂；蛋白激酶C抑制剂；蛋白激酶C抑制剂，微藻(microalgal)；蛋白质酪氨酸磷酸酶抑制剂；嘌呤核苷磷酸化酶抑制剂；红紫素；吡唑啉吖啶；吡哆醛化的血红蛋白聚氧乙烯偶联物；raf拮抗剂；雷替曲塞；雷莫司琼；ras法尼基蛋白转移酶抑制剂；ras抑制剂；ras-GAP抑制剂；去甲基化的瑞替普汀；依替膦酸铼Re 186；根霉素；核酶；RII维甲酰胺(retinamide)；罗谷亚胺；罗希吐碱(rohitukine)；罗莫肽；罗喹美克；卢比格酮(rubiginone)B1；卢伯西(ruboxyl)；沙芬戈；伞托平(saintopin)；SarCNU；萨可菲醇(sarcophytol)A；沙格司亭；Sdi 1模拟物；司莫司汀；衰老衍生的抑制剂1；有义寡核苷酸；信号转导抑制剂；信号转导调节剂；单链抗原结合蛋白；西佐喃；索布佐生；硼卡钠；苯基乙酸钠；索尔醇(solverol)；生长调节素结合蛋白；索纳明；膦门冬酸；斯卡霉素(spicamycin)D；螺莫司汀；脾脏五肽(splenopentin)；海绵他汀(spongistatin)1；角鲨胺；干细胞抑制剂；干细胞分裂抑制剂；斯提酰胺(stipiamide)；基质分解素抑制剂；斯菲诺辛(sulfinosine)；强效血管活性肠肽拮抗剂；素拉迪塔(suradista)；苏拉明；苦马豆碱；合成粘多糖；他莫司汀；他莫昔芬甲碘化物；牛磺莫司汀；他扎罗汀；替可加兰钠；替加氟；碲吡喃洋(tellurapyrylium)；端粒酶抑制剂；替莫泊芬；替莫唑胺；替尼泊苷；十氧化四氯(tetrachlorodecaoxide)；四佐胺(tetrazomine)；泰立拉汀(thaliblastine)；噻可拉林；血小板生成素；血小板生成素模拟物；胸腺法新；胸腺生成素受体激动剂；胸腺曲南；促甲状腺激素；本紫红素乙酯锡；替拉扎明；二氯环戊二烯钛；拓扑森汀(topsentin)；托瑞米芬；全能干细胞因子；翻译抑制剂；维甲酸；三乙酰基尿苷；曲西立滨；三甲曲沙；曲普瑞林；托烷司琼；妥罗雄脲；酪氨酸激酶抑制剂；酪氨酸磷酸化抑制剂(tyrphostin)；UBC抑制剂；乌苯美司；泌尿生殖窦衍生的生长抑制因子；脲激酶受体拮抗剂；伐普肽；瓦立奥林(variolin)B；载体系统，红细胞基因治疗；维拉雷琐；藜芦明；瓦尔丁(verdins)；维替泊芬；长春瑞滨；威科萨汀(vinxaltine)；维他辛(Vitaxin)
伏氯唑；扎诺特隆；折尼铂；亚苄维C；和净司他丁斯酯。其他抗癌药是5-氟尿嘧啶和甲酰四氢叶酸。这两种药物可用于采用沙利度胺和拓扑异构酶抑制剂的方法中。在具体实施方案中，抗癌剂不是化疗剂。
在更具体的实施方案中，本公开也包括联合施用抗-ICOS抗体制剂和一种或多种治疗，以治疗乳腺癌、卵巢癌、黑素瘤、前列腺癌、结肠癌和肺癌(如上所述)，这些治疗包括但不限于：如表1所示的抗癌剂。用于联合治疗时可降低表1所列的施用剂量和/或施用频率。
表1.抗癌剂
本公开也包括联合施用本公开的抗-ICOS抗体制剂和放疗，放疗包括使用X射线、γ射线和其它放射源以摧毁癌细胞。在具体实施方案中，以外束放疗或远距治疗形式施用放疗，其中射线由远程源发出。在其它实施方案中，以内部治疗或近程治疗的形式施用放疗，其中放射源放置在体内接近癌细胞或肿瘤的地方。
本领域了解癌症治疗和其剂量、施用途径和推荐用法，这类文献包括例如Physician’s Desk Reference(医师案头参考)(第56版，2002)。
5.24.具有增加的半衰期的抗体
本公开提供特异性结合感兴趣抗原(如，ICOS)、具有延长体内半衰期的抗体和抗体片段的制剂。尤其是，本公开提供特异性结合感兴趣抗原(如，ICOS)、在哺乳动物(例如但不限于，人)中具有大于3天、大于7天、大于10天、大于15天、大于25天、大于30天、大于35天、大于40天、大于45天、大于2个月、大于3个月、大于4个月或大于5个月的半衰期的抗体和抗体片段的制剂。
为了延长抗体(例如但不限于，单克隆抗体和单链抗体)或抗体片段(例如但不限于，Fab片段)的体内血清循环时间，例如，可将惰性聚合物分子诸如高分子量聚乙二醇(PEG)连接于带或不带多官能接头的抗体(包括其抗体片段)，通过位点特异性共轭PEG到抗体N-或C-末端，或通过赖氨酸残基上存在的ε-氨基。将使用导致生物学活性损失最小的线性或分支的聚合物衍生化。共轭程度可由SDS-PAGE和质谱密集监测，以确保PEG分子与抗体的适当共轭。可由尺寸排阻色谱或由离子交换色谱分离未反应的PEG与抗体-PEG共轭物。可利用本领域技术人员已知的方法(例如本文所述的免疫测定)测试PEG-衍生化抗体(包括其抗体片段)的结合活性和体内效力。
体内半衰期增加的抗体还可通过在IgG恒定结构域或其FcRn结合片段(如，Fc或铰链-Fc结构域片段)引入一种或多种氨基酸修饰(即，取代、添加或缺失)产生。参见如，国际公布No.WO 98/23289；国际公布No.WO97/34631；和美国专利No.6,277,375，它们各自通过引用整体并入本文。
进一步，抗体(包括其抗体片段)可共轭于白蛋白以使抗体(包括其抗体片段)在体内更稳定或具有更长的体内半衰期。这种技术是本领域公知的，参见如，国际公布No.WO 93/15199、WO 93/15200和WO 01/77137；和欧洲专利No.EP 413,622，它们都通过引用并入本文。
5.25.抗体制剂的制备方法
本公开提供特异性结合感兴趣抗原(如，人ICOS多肽)的抗体或衍生物、类似物或其片段的液体制剂的制备方法。用于制备本公开液体制剂的方法可包括：从条件培养基(单个批次或汇集培养基的多个批次)纯化抗体(包括其抗体片段)，浓缩纯化抗体(包括其抗体片段)的一部分至终浓度为约15mg/ml、约20mg/ml、约30mg/ml、约40mg/ml、约50mg/ml、约60mg/ml、约70mg/ml、约80mg/ml、约90mg/ml、约100mg/ml、约150mg/ml、约175mg/ml、约200mg/ml、约250mg/ml或约300mg/ml。可对含抗体(包括其抗体片段)，例如，特异性结合ICOS的抗体的条件培养基进行CUNO过滤，将过滤的抗体进行HS50阳离子交换色谱。然后将来自HS50阳离子交换色谱的级分进行低pH处理，随后进行MEP Hypercel色谱。将来自MEP Hypercel色谱的级分进行纳米过滤。然后将纳米过滤后获得的纯化抗体或其片段进行渗滤和超滤以交换缓冲液，利用相同的膜浓缩到配制缓冲液中。
通过制备包含一次使用的液体制剂等份的小瓶，本公开的液体制剂可制备为单位剂型。例如，每小瓶的单位剂量可包含1ml、2ml、3ml、4ml、5ml、6ml、7ml、8ml、9ml、10ml、15ml或20ml的从约10mg/ml至约300mg/ml变化的不同浓度的特异性结合ICOS的抗体(包括其抗体片段)。如需要，可通过向每个小瓶加入无菌稀释剂来调整这些制品到期望浓度。在具体实施方案中，本公开的液体制剂以无菌液体形式被配制到单剂量小瓶中，该无菌液体包含：10mM组氨酸缓冲液(pH 6.0)，80mM NaCl、4％海藻糖和0.02％聚山梨醇酯80。每1.0mL溶液包含100mg抗体(包括其抗体片段)。在一个实施方案中，本公开的抗体(包括其抗体片段)以100mg/ml在3cc USP I型硼硅酸盐琥珀色小瓶(West Pharmaceutical Services-Part No.6800-0675)中供应。目标填充体积是1.2mL。
通过制备包含一次使用的液体制剂等份的预填充注射器，本公开的液体制剂可制备为单位剂型。例如，每个预填充注射器的单位剂量可包含0.1ml、0.2ml、0.3ml、0.4ml、0.5ml、0.6ml、0.7ml、0.8ml、0.9ml、1ml、2ml、3ml、4ml、5ml、6ml、7ml、8ml、9ml、10ml、15ml或20ml的从约10mg/ml至约300mg/ml变化的不同浓度的特异性结合ICOS的抗体(包括其抗体片段)。在具体实施方案中，本公开的液体制剂以无菌液体形式被配制到单剂量预填充注射器中，该无菌液体包含：10mM组氨酸缓冲液(pH6.0)，80mM NaCl、4％海藻糖和0.02％聚山梨醇酯80。每1.0mL溶液包含100mg抗体(包括其抗体片段)。
本公开的液体制剂可以多种灭菌方法灭菌，包括无菌过滤、放射等等。在具体实施方案中，渗滤的抗体制剂以预灭菌的0.2微米滤器过滤灭菌。本公开的灭菌液体制剂可被施用至受治疗者以预防、治疗和/或控制与ICOS异常表达和/或活性相关或以ICOS异常表达和/或活性为特征的疾病或病症、与ICOS受体异常表达和/或活性相关或以ICOS受体异常表达和/或活性为特征的疾病或病症、自身免疫性疾病或病症、炎性病症或病症、T细胞增殖性疾病或病症、恶性肿瘤、T细胞恶性肿瘤、移植排斥、移植物抗宿主病、或其一种或多种症状。
尽管本公开涉及液体非-冻干制剂，应该注意出于等价物的目的，如果期望，本公开的制剂可以是冻干的。因此，本公开涵盖本公开制剂的冻干形式。
5.26.监测抗体制剂稳定性和聚集的方法
有多种方法可用来评价蛋白制剂(包括抗体制剂)的稳定性，基于蛋白的物理结构和化学结构以及其生物学活性。例如，对于研究蛋白变性，可获得诸如电荷转移吸收、热分析、荧光光谱、圆二色性(CD)、NMR、还原性毛细管凝胶电泳(rCGE)和高效尺寸排阻色谱(HPSEC)、切向流过滤(TFF)、静态光散射(SLS)、傅里叶变换红外光谱(FTIR)、尿素引起的蛋白解折叠技术、固有色氨酸荧光、差示扫描量热法和1-苯胺基-8-萘磺酸(ANS)蛋白结合技术等方法。参见例如，Wang等，1988，J.of Parenteral Science & Technology42(Suppl)：S4-S26。
rCGE和HPSEC是评价蛋白聚集体形成、蛋白降解和蛋白片段化的最常见和最简单方法。因此，本公开液体制剂的稳定性可由这些方法评价。
例如，本公开液体制剂的稳定性可由HPSEC评价，其中峰的面积百分比表示未降解抗体或未降解抗体片段。尤其是，将大约250μg抗体(包括其抗体片段)(包含10mg/ml所述抗体或抗体片段的大约25μl液体制剂)注入到填充有TSK SW x1保护柱(6.0mm CX 4.0cm)的TosoH Biosep TSKG3000SWXL柱(7.8mm×30cm)上。用包含0.1M硫酸钠和0.05％叠氮化钠的0.1M磷酸二钠以0.8至1.0ml/min的流速等度洗脱抗体(包括其抗体片段)。洗脱的蛋白利用UV吸光度在280nm检测。在测定中运行参考标准品作为对照，结果报告为与除在大约12至14分钟观察到的内含体积峰以外的所有其他峰相比，产物单体峰的面积百分比。比单体峰早洗脱的峰记录为聚集体百分比。
由上述任何方法测量，本公开的液体制剂表现出低至不可检测水平的聚集，即，蛋白重量的不超过5％、不超过4％、不超过3％、不超过2％、不超过1％、和不超过0.5％聚集体，和低至不可检测水平的片段化，即，代表完整抗体(包括其抗体片段)的峰中总峰面积的80％或更高、85％或更高、90％或更高、95％或更高、98％或更高、或99％或更高、或99.5％或更高。当SDS-PAGE用于测量抗体片段化时，可测量以放射性同位素染色或标记的每个条带的密度或放射性，可获得代表未降解抗体(包括其抗体片段)的条带的％密度或％放射性。
本公开液体制剂的稳定性还可由测量制剂中抗体生物学活性的任何测定来评价。抗体的生物学活性包括但不限于，抗原-结合活性、配体-受体相互作用的阻断等等(见下文)。抗体(包括其抗体片段)的抗原-结合活性可由本领域技术人员已知的任何方法测量，包括但不限于ELISA、放射免疫测定、蛋白质印迹等等。还参见Harlow等，Antibodies：A Laboratory Manual(抗体实验手册)，(Cold Spring Harbor Laboratory Press，第2版.1988)(通过引用全文并入本文)。基于ELISA的测定，如，可用于比较抗体(包括其抗体片段)与参考标准抗体特异性结合ICOS多肽的能力。
本公开液体抗体制剂的纯度可由本领域技术人员熟知的任何方法测量，诸如，例如但不限于，HPSEC。液体抗体制剂的无菌性可由本领域技术人员熟知的任何方法评价，诸如例如：通过将液体抗体制剂过滤通过额定孔隙率为0.45μm的无菌滤器，将无菌大豆-酪蛋白消化培养基和液体硫代乙醇酸盐培养基接种测试液体抗体制剂。利用SterisureTM或SteritestTM方法时，每个过滤装置无菌地填充有大约100ml无菌大豆-酪蛋白消化培养基或液体硫代乙醇酸盐培养基。利用常规方法时，将受攻击的滤器无菌地转移到100ml无菌大豆-酪蛋白消化培养基或液体硫代乙醇酸盐培养基。在适当温度培养该培养基，在14天的时间段观察细菌或真菌生长迹象三次。
5.27.施用抗体制剂的方法
本公开提供通过向受治疗者施用有效量的本公开液体制剂来预防、治疗和/或控制病症，例如，与ICOS异常表达和/或活性相关或以ICOS异常表达和/或活性为特征的疾病或病症、与ICOS受体异常表达和/或活性相关或以ICOS受体异常表达和/或活性为特征的疾病或病症、自身免疫性疾病或病症、炎性病症或病症、T细胞增殖性疾病或病症、恶性肿瘤、T细胞恶性肿瘤、移植排斥、移植物抗宿主病、或其一种或多种症状的方法。已知多种递送系统，可用于施用本公开的液体制剂或预防剂或治疗剂。施用本公开的抗体液体制剂或疗法(如，预防剂或治疗剂)的方法包括但不限于，胃肠外施用(如，真皮内、肌内、腹膜内、静脉内和皮下)、硬膜外施用、局部施用和粘膜施用(例如但不限于，鼻内和口服途径)。在具体实施方案中，本公开的液体制剂被肌内、静脉内或皮下施用。在一个实施方案中，本公开的液体制剂被皮下施用。该制剂可由任何常规途径施用，例如通过输注或推注注射，经上皮或皮肤粘膜内层(如，口腔粘膜、直肠粘膜和肠粘膜等等)吸收，可与其它生物活性剂一起施用。施用可以是系统的或局部的。
本公开还提供，本公开的液体制剂包装在标明抗体(包括其抗体片段)量的气密容器诸如安瓿或药袋中。在一个实施方案中，本公开的液体制剂在标明抗体(包括其抗体片段)量和浓度的气密容器中。在一个实施方案中，本公开的液体制剂在密封容器中供应，且包含约10mg/ml、约15mg/ml、约20mg/ml、约30mg/ml、约40mg/ml、约50mg/ml、约60mg/ml、约70mg/ml、约80mg/ml、约90mg/ml、约100mg/ml、约110mg/ml、约120mg/ml、约130mg/ml、约150mg/ml、约175mg/ml、约200mg/ml、约250mg/ml或约300mg/ml特异性结合人ICOS的抗体(包括其抗体片段)，量为约1ml、约2ml、约3ml、约4ml、约5ml、约6ml、约7ml、约8ml、约9ml、约10ml、约15ml或约20ml。在本公开的具体实施方案中，本公开的液体制剂在密封容器中供应，包含至少约15mg/ml、至少约20mg/ml、至少约25mg/ml、至少约50mg/ml、至少约100mg/ml、至少约110mg/ml、至少约120mg/ml、至少约130mg/ml、至少约150mg/ml、至少约175mg/ml、至少约200mg/ml、至少约250mg/ml或至少约300mg/ml用于静脉内注射的特异性结合人ICOS(例如但不限于，或其抗原结合片段)的抗体(包括其抗体片段)，和至少约15mg/ml、至少约20mg/ml、至少约50mg/ml、至少约80mg/ml、至少约100mg/ml、至少约110mg/ml、至少约120mg/ml、至少约130mg/ml、至少约150mg/ml、至少约175mg/ml、至少约200mg/ml、至少约250mg/ml或至少约300mg/ml用于重复皮下施用的特异性结合人ICOS(例如但不限于，或其片段)的抗体(包括其抗体片段)。
将有效地预防、治疗和/或控制与ICOS异常表达和/或活性相关或以ICOS异常表达和/或活性为特征的疾病或病症、与ICOS受体异常表达和/或活性相关或以ICOS受体异常表达和/或活性为特征的疾病或病症、自身免疫性疾病或病症、炎性病症或病症、T细胞增殖性疾病或病症、恶性肿瘤、T细胞恶性肿瘤、移植排斥、移植物抗宿主病、或其一种或多种症状的本公开液体制剂的量可由本领域公知或本文所述的标准临床技术确定。制剂中采用的准确剂量还将取决于施用途径、炎性病症或自身免疫性病症的严重度，并应根据医师的判断和每位患者的情况来决定。有效剂量可从来源于体外或动物模型试验系统的剂量响应曲线外推。
5.28.药物制剂
本公开也涉及使用能结合ICOS抗原并介导人ADCC的治疗性抗体在人受治疗者中治疗T细胞介导的疾病和病症的免疫治疗制剂和方法，所述疾病和病症包括但不限于：人受治疗者的慢性感染、自身免疫性疾病或病症、炎性病症或病症、移植物抗宿主病(GVHD)、移植排斥和T细胞增殖性疾病。
本公开涉及包含IgG1或IgG3人同种型的效应功能增强的抗-ICOS抗体的药物制剂。本公开也涉及包含介导人ADCC的IgG2或IgG4人同种型的人或人源化抗-ICOS抗体的药物制剂。在某些实施方案中，本公开也涉及包含效应功能增强的单克隆抗-ICOS抗体的药物制剂。
描述了用于治疗诊断患有自身免疫病，例如但不限于，全身性红斑狼疮、类风湿性关节炎、免疫血小板减少性紫瘢(ITP)、糖尿病、银屑病和超敏反应(如变态反应、枯草热、哮喘和急性水肿性I型超敏反应)的人受治疗者的治疗性制剂和方案。本公开也涉及用于治疗诊断患有慢性炎性病症，例如但不限于炎性肠病(克罗恩氏病和溃疡性结肠炎)、格拉夫斯病、桥本甲状腺炎和糖尿病的人受治疗者的制剂和方案。
描述了用于治疗诊断患有起源于表达ICOS的T细胞及其前体的T细胞恶性肿瘤的人受治疗者的治疗制剂和方案。
在具体实施方案中，本公开的制剂包含可介导ADCC、补体依赖性细胞毒作用或抗体依赖性吞噬作用的抗-ICOS抗体。和其它针对T细胞的免疫疗法相比，本公开的制剂和方法还具有靶向更小的T细胞群体的优势。例如，本公开的制剂可有效地特异性靶向活化T细胞，例如但不限于活化的T细胞。因此，本公开的方法和制剂可有效减少或消除循环中活化的CD4+T细胞以及活化的CD8+T细胞。
因此，在一个方面，本公开提供用于治疗和预防GVHD和移植排斥的抗-ICOS抗体制剂，与靶向性较低的治疗剂和方案相比，所述制剂的并发症较少和/或严重程度较低。在一个实施方案中，与不使用本公开的方法和制剂时相比，使用本公开的制剂和方法时传统治疗剂的剂量较低。在另一实施方案中，本公开制剂和方法不需要较为严苛的治疗形式，如放疗、高剂量化疗或脾切除术。
在某些实施方案中，可在移植之前或之后，向移植物接受患者单独施用或与治疗或预防GVHD和移植排斥的其它治疗剂或方案联合施用抗-ICOS抗体制剂。例如，可以在植入同种异体移植物之前或之后，利用抗-ICOS抗体制剂消除移植物接受者中的活化T细胞。还可利用抗-ICOS抗体制剂在移植前消除离体移植物中或供体中的活化T细胞，或用于预防GVHD和移植排斥。
5.29.药物制剂、施用和剂量
本公开药物制剂含有效应功能增强的抗-ICOS抗体作为活性成分。该制剂含有裸抗体、免疫偶联物或融合蛋白，其量能以适于向人患者施用的重量或体积单位有效地产生所需反应，该制剂优选是无菌的。所述反应可例如通过测定抗-ICOS抗体制剂的生理作用进行确定，例如但不限于：T细胞消除、IL-17消除、T细胞恶性肿瘤消退或疾病症状减轻。其它测定是本领域普通技术人员已知的，也可用于测量该反应的水平(例如但不限于：SLEDAI、BILAG、PRO)。可用于监测反应的其它分析包括但不限于，组织活检(如，皮肤活检)的免疫组织化学、组织样品(如，皮肤活检、扁桃体活检、血液)中的ICOS mRNA表达、血细胞的流式细胞术、组织样品(如，皮肤活检、血液)的微阵列分析、组织样品(如，皮肤活检、血液)的蛋白组学分析、抗体阵列分析、SNP分析。
5.29.1.施用和剂量
可通过任何途径将本公开制剂施用于人患者，这些途径包括但不限于：静脉内、皮内、透皮、皮下、肌内、吸入(如通过气雾剂)、含服(如舌下)、局部(即皮肤和粘膜表面，包括气道表面)、鞘内、关节内、胸膜内、脑内、动脉内、胸膜内、口服、淋巴内、鼻内、直肠或阴道施用，通过局部导管灌注或病损内直接注射。在一个实施方案中，通过经给定时间(如0.5-2小时)静脉内推注或静脉内输注施用本公开制剂。可通过蠕动泵，或以储库形式递送本公开制剂，但如本领域所了解的那样，在任何给定情况下最合适的途径取决于以下因素，例如受治疗者的物种、年龄、性别和总体健康状况，所治疗疾病的特性和严重程度和/或所施用的特定制剂的特性(即剂量、剂型)。在具体实施方案中，施用途径是经一段时间，每周一次或每周两次推注或连续输注。在其它特定实施方案中，施用途径是皮下注射，任选每月一次、两次、三次或四次。在一个实施方案中，对门诊患者施用本公开的制剂和/或方法。
在某些实施方案中，包含抗-ICOS抗体的制剂的剂量以mg/kg患者体重为单位计量。在其它实施方案中，包含抗-ICOS抗体的制剂的剂量以mg/kg患者去脂体重(即体重减去体脂含量)为单位计量。在其它实施方案中，包含抗-ICOS抗体的制剂的剂量以mg/m2患者体表面积为单位计量。在其它实施方案中，包含抗-ICOS抗体的制剂的剂量以mg/施用患者的剂量为单位计量。剂量的任何测量方法均可与本公开制剂和方法联用，并且可通过本领域标准方式转换剂量单位。
本领域技术人员应理解，可根据多种因素选择剂量，包括受治疗者的年龄、性别、物种和病状(如疾病的分期)，所需的细胞消除程度，所治疗疾病和/或所用的特定抗体或抗原结合片段，剂量可由本领域技术人员确定。例如，可由来自体外测试系统或动物模型(如棉鼠或猴)测试系统的剂量响应曲线外推得到本公开制剂的有效量。本领域了解评估抗体作用的模型和方法(Wooldridge等，Blood，89(8)：2994-2998(1997)，通过引用整体并入本文)。在某些实施方案中，对特定的表达ICOS的T细胞恶性肿瘤而言，本领域的用于抗体治疗的治疗性方案标准可用于本公开制剂和方法。
可用于本公开方法的给药方案的例子包括但不限于：每天、每周三次(间歇性)、每周、每两周、每月、每两月、或每季(每三个月一次)。在某些实施方案中，施用方案包括但不限于：每月给药或每6-8周给药。
本领域技术人员应理解，与维持方案相比，初始治疗的剂量通常较高和/或施用频率较高。
在本公开的一些实施方案中，抗-ICOS抗体能结合表达ICOS的T细胞，可导致表达ICOS的T细胞(如本文所述)被有效消除(即，以低剂量)。在某些实施方案中，抗体(任选在作为药物制剂一部分的药学上可接受的载体中)的剂量为至少约0.0005、0.001、0.05、0.075、0.1、0.25、0.375、0.5、1、2.5、5、10、20、37.5或50mg/m2和/或小于约500、475、450、425、400、375、350、325、300、275、250、225、200、175、150、125、100、75、60、50、37.5、20、15、10、5、2.5、1、0.5、0.375、0.1、0.075或0.01mg/m2。在某些实施方案中，剂量为约0.0005-200mg/m2，约0.001-150mg/m2，约0.075-125mg/m2，约0.375-100mg/m2，约2.5-75mg/m2，约10-75mg/m2，约20-50mg/m2。在相关实施方案中，所用的抗-ICOS抗体的剂量为至少约0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、10、10.5、11、11.5、12、12.5、13、13.5、14、14.5、15、15.5、16、16.5、17、17.5、18、18.5、19、19.5、20、20、5mg/kg患者体重。在某些实施方案中，所用的裸抗-ICOS抗体的剂量为至少约1-10、5-15、10-20或15-25mg/kg患者体重。在某些实施方案中，所用抗-ICOS抗体的剂量为至少约1-20、3-15或5-10mg/kg患者体重。在其它实施方案中，所用抗-ICOS抗体的剂量为至少约5、6、7、8、9或10mg/kg患者体重。在某些实施方案中，所述抗体(任选在作为药物制剂一部分的药学上可接受的载体中)的单一剂量单位可以是至少约0.5、1、2、4、6、8、10、12、14、16、18、20、22、24、26、28、30、32、34、36、38、40、42、44、46、48、50、52、54、56、58、60、62、64、66、68、70、72、74、76、78、80、82、84、86、88、90、92、94、96、98、100、102、104、106、108、110、112、114、116、118、120、122、124、126、128、130、132、134、136、138、140、142、144、146、148、150、152、154、156、158、160、162、164、166、168、170、172、174、176、178、180、182、184、186、188、190、192、194、196、198、200、204、206、208、210、212、214、216、218、220、222、224、226、228、230、232、234、236、238、240、242、244、246、248或250微克/m2。在其它实施方案中，剂量为至多100mg/单个剂量单位。
在本公开方法的一些实施方案中，本公开抗体和/或制剂的施用剂量低于约375mg/m2；低于约37.5mg/m2；低于约0.375mg/m2；和/或约0.075mg/m2-125mg/m2。在本公开方法的某些实施方案中，剂量方案包括以重复间隔施用的低剂量。例如，在一个实施方案中，本公开制剂的施用剂量可低于约375mg/m2，施用间隔约为每1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、14、15、20、21、25、30、35、40、45、50、60、70、80、90、100、120、125、150、175或200天。
特定剂量可导致用本公开制剂和方法治疗的人中的表达ICOS的T细胞消除持续至少约1、2、3、5、7、10、14、20、30、45、60、75、90、120、150或180天或更长时间。在本公开方法的某些实施方案中，与使用本公开制剂和方法之前所治疗患者的表达ICOS的T细胞水平相比，表达ICOS的T细胞被消除至少30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或100％。在本公开方法的其它实施方案中，与人典型的表达ICOS的T细胞标准水平相比，表达ICOS的T细胞被消除至少30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或100％。在相关实施方案中，利用年龄、性别、体重和其它因素与治疗患者相当的患者确定人体典型的表达ICOS的T细胞标准水平。
在本公开的某些实施方案中，约125mg/m2或较低剂量的抗体或抗原结合片段导致表达ICOS的T细胞消除持续至少约7、14、21、30、45、60、90、120、150或200天。在另一代表性实施方案中，约37.5mg/m2或更低的剂量使得表达ICOS的T细胞消除持续至少约7、14、21、30、45、60、90、120、150或200天。在其它实施方案中，约0.375mg/m2或更低剂量导致表达ICOS的T细胞消除持续至少约7、14、21、30、45或60天。在另一实施方案中，约0.075mg/m2或更低的剂量导致表达ICOS的T细胞消除持续至少约7、14、21、30、45、60、90、120、150或200天。在其它实施方案中，约0.01mg/m2、0.005mg/m2或甚至0.001mg/m2或更低的剂量导致表达ICOS的T细胞消除持续至少约3、5、7、10、14、21、30、45、60、90、120、150或200天。根据这些实施方案，可通过任何合适的途径施用该剂量，但任选通过皮下途径施用。
另一方面，本公开提供了以下发现：可以低于现有可得方法采用的剂量，使用抗体或抗体片段消除表达ICOS的T细胞和/或治疗T细胞介导疾病。因此，在另一实施方案中，本公开提供消除表达ICOS的T细胞和/或治疗T细胞介导疾病的方法，所述方法包括施用人有效量的特异性结合ICOS的抗体，其中约500、475、450、425、400、375、350、325、300、275、250、225、200、175、150、125、100、75、60、50、37.5、20、10、5、2.5、1、0.5、0.375、0.25、0.1、0.075、0.05、0.001、0.0005mg/m2或更低的剂量导致表达ICOS的T细胞(循环和/或组织中表达ICOS的T细胞)在至少约3、5、7、10、14、21、30、45、60、75、90、120、150、180或200天或更长时间中被消除25％、35％、50％、60％、75％、80％、85％、90％、95％、98％或更多。在代表性实施方案中，约125mg/m2或75mg/m2或更低的剂量导致表达ICOS的T细胞在至少约7、14、21、30、60、75、90、120、150或180天中被消除至少约50％、75％、85％或90％。在其它实施方案中，约50、37.5或10mg/m2的剂量导致表达ICOS的T细胞在至少约7、14、21、30、60、75、90、120或180天中被消除至少约50％、75％、85％或90％。在其它实施方案中，约0.375或0.1mg/m2的剂量导致表达ICOS的T细胞在至少约7、14、21、30、60、75或90天中被消除至少约50％、75％、85％或90％。在其它实施方案中，约0.075、0.01、0.001或0.0005mg/m2的剂量导致表达ICOS的T细胞在至少约7、14、21、30或60天中被消除至少约50％、75％、85％或90％。
在本公开的某些实施方案中，可提高或降低剂量，以便在血液或组织(例如但不限于骨髓)中维持恒定剂量。在相关实施方案中，将剂量提高或降低约2％、5％、8％、10％、15％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％和95％，以维持本公开制剂和方法的所需抗体水平。
在某些实施方案中，可根据患者对本公开制剂和方法的免疫反应来调整剂量和/或降低输注速率。
对于本公开涵盖的抗体、蛋白、多肽、肽和融合蛋白的制剂，施用于患者的剂量可利用以千克(kg)计的患者体重乘以以mg/kg计施用的剂量来计算。然后通过将所需的mg剂量除以抗体制剂浓度确定将施用的所需体积(以mL计)。最终计算的所需体积通过将很多施用本公开的抗体制剂所需的小瓶的内含物汇集到注射器中而获得。最终计算的所需体积通过将施用药物所需的小瓶的内含物汇集到注射器中而获得。每个位点可注射最大体积2.0mL的抗体制剂。剂量(以mL计)可利用下式计算：剂量(mL)＝[志愿者体重](kg)×[剂量]mg/kg÷100mg/mL抗体制剂。通常，由于外源多肽的免疫应答，人抗体在人体中具有比来自其它物种的抗体更长的半衰期。因此，更低剂量人抗体和更不频繁的施用通常是可能的。进一步，可通过以下方式减少本公开液体制剂的剂量、体积和施用频率：增加制剂中抗体(包括其抗体片段)的浓度，增加抗体(包括其抗体片段)的亲和性和/或亲合力，和/或增加抗体(包括其抗体片段)的半衰期。
在具体实施方案中，施用于患者的剂量利用以千克(kg)计的患者体重乘以以mg/kg计施用的剂量来计算。然后通过将所需的mg剂量除以制剂中抗体(包括其抗体片段)的浓度(100mg/mL)确定将施用的所需体积(以mL计)。最终计算的所需体积通过将很多施用该药物所需的小瓶的内含物汇集到注射器中而获得。每个位点可注射最大体积2.0mL的在制剂中的抗体(包括其抗体片段)。
在一个实施方案中，向患有炎性病症、自身免疫性病症或恶性肿瘤的受治疗者施用0.01至20mg/kg/周、0.01至10mg/kg/周、0.01至5mg/周、0.01至2mg/周、0.01至1mg/周、0.01至0.5mg/周、0.01至0.2mg/周、0.01至0.1mg/周的在本公开的液体制剂中特异性结合人ICOS(例如但不限于，或其片段)的抗体(包括其抗体片段)。在另一个实施方案中，向患有炎性病症、自身免疫性病症或恶性肿瘤的受治疗者施用0.01至20mg/kg/月、0.01至10mg/kg/月、0.01至5mg/月、0.01至2mg/月、0.01至1mg/月、0.01至0.5mg/月、0.01至0.2mg/月、0.01至0.1mg/月的在本公开的液体制剂中特异性结合人ICOS(例如但不限于，或其片段)的抗体(包括其抗体片段)。在进一步的实施方案中，向患有炎性病症、自身免疫性病症或恶性肿瘤的受治疗者施用0.01至20mg/kg/2个月、0.01至10mg/kg/2个月、0.01至5mg/2个月、0.01至2mg/2个月、0.01至1mg/2个月、0.01至0.5mg/2个月、0.01至0.2mg/2个月、0.01至0.1mg/2个月的在本公开的液体制剂中特异性结合人ICOS(例如但不限于，或其片段)的抗体(包括其抗体片段)。在另一个实施方案中，向受治疗者施用一剂或多剂的预防或治疗有效量的本公开的液体制剂，其中预防有效量或治疗有效量对于每个剂量是不同的。
在一个实施方案中，本公开的液体制剂以保持对人ICOS特异性的抗体的血浆浓度在期望水平(如，约0.001至约100μg/ml)的给药方案施用，这持续消除ICOS表达的细胞。在具体实施方案中，抗体的血浆浓度保持在约0.001μg/ml、约0.01μg/ml、约0.1μg/ml、约0.2μg/ml、约0.5μg/ml、约1μg/ml、约2μg/ml、约3μg/ml、约4μg/ml、约5μg/ml、约6μg/ml、约7μg/ml、约8μg/ml、约9μg/ml、约10μg/ml、约15μg/ml、约20μg/ml、约25μg/ml、约30μg/ml、约35μg/ml、约40μg/ml、约45μg/ml或约50μg/ml。在受治疗者中期望的血浆浓度将随许多因素变化，包括但不限于，疾病或病症的性质、疾病或病症的严重度和受治疗者的病状。这样的给药方案对于预防、治疗和/或控制慢性疾病或病症尤其有益。
在另一个实施方案中，向人受治疗者施用一剂或多剂在本公开液体制剂中预防或治疗有效量的特异性结合人ICOS的抗体，其中随着治疗进展，施用于所述受治疗者的本公开液体制剂中预防或治疗有效量的抗体的剂量增加如，约0.01μg/kg、约0.02μg/kg、约0.04μg/kg、约0.05μg/kg、约0.06μg/kg、约0.08μg/kg、约0.1μg/kg、约0.2μg/kg、约0.25μg/kg、约0.5μg/kg、约0.75μg/kg、约1μg/kg、约1.5μg/kg、约2μg/kg、约4μg/kg、约5μg/kg、约10μg/kg、约15μg/kg、约20μg/kg、约25μg/kg、约30μg/kg、约35μg/kg、约40μg/kg、约45μg/kg、约50μg/kg、约55μg/kg、约60μg/kg、约65μg/kg、约70μg/kg、约75μg/kg、约80μg/kg、约85μg/kg、约90μg/kg、约95μg/kg、约100μg/kg或约125μg/kg。
在另一个实施方案中，向受治疗者(如，人)施用一剂或多剂在本公开液体制剂中预防或治疗有效量的特异性结合人ICOS的抗体，其中随着治疗进展，施用于所述受治疗者的本公开液体制剂中预防或治疗有效量的抗体的剂量减少如，约0.01μg/kg、约0.02μg/kg、约0.04μg/kg、约0.05μg/kg、约0.06μg/kg、约0.08μg/kg、约0.1μg/kg、约0.2μg/kg、约0.25μg/kg、约0.5μg/kg、约0.75μg/kg、约1μg/kg、约1.5μg/kg、约2μg/kg、约4μg/kg、约5μg/kg、约10μg/kg、约15μg/kg、约20μg/kg、约25μg/kg、约30μg/kg、约35μg/kg、约40μg/kg、约45μg/kg、约50μg/kg、约55μg/kg、约60μg/kg、约65μg/kg、约70μg/kg、约75μg/kg、约80μg/kg、约85μg/kg、约90μg/kg、约95μg/kg、约100μg/kg或约125μg/kg。
预防剂或治疗剂的剂量描述在Physicians’Desk Reference(医师案头参考)(第60版，2006)。
5.29.2.毒性测试
可通过标准的药学方法，在细胞培养物或实验动物中确定本公开制剂和/或治疗方案的耐受性、毒性和/或功效，例如，用于确定LD50(使50％群体死亡的剂量)、ED50(在50％群体中治疗有效的剂量)和IC50(实现50％有效抑制的剂量)。在一个实施方案中，该剂量是实现循环中表达ICOS的T细胞的至少60％、70％、80％、90％、95％或99％消除的有效剂量。毒性和疗效的剂量比是治疗指数，可表示为LD50/ED50比。优选表现出较大的治疗指数的疗法。虽然可采用存在毒副作用的治疗，但应仔细设计使这类药物靶向表达ICOS的细胞的递送系统，以最大程度降低对ICOS阴性细胞的潜在损伤，从而降低副作用。
可利用获自细胞培养测定和动物研究的数据制定人用制剂和/或治疗方案的一系列剂量。这类药物的剂量可属于毒性很小或无毒性的包含ED50在内的循环浓度范围。该剂量可根据所用的剂型和所用的施用途径在此范围内变化。在本公开方法中使用的任何治疗中，可通过合适的动物模型估计治疗有效剂量。根据动物模型的物种，按照本领域接受的公式，依比例确定人用剂量，如Freireich等，Quantitative comparison of toxicity of anticancer agents inmouse，rat，monkey，dog，and human(抗癌剂在小鼠、大鼠、猴、犬和人中的毒性的定量比较)，Cancer Chemotherapy Reports，NCI 1966 40：219-244所述。获自细胞培养实验的数据可用于预测潜在毒性。可利用动物研究制定具体剂量，以实现包括经细胞培养测定的IC50(即，测试化合物实现半数最大症状抑制的浓度)的循环血浆浓度范围。可利用这些信息更精确地确定人用剂量。可通过例如高效液相色谱法、ELISA或基于细胞的测定来测量血浆药物水平。
5.30.治疗用途
含有效应功能增强的抗-ICOS抗体的制剂可用于治疗自身免疫病，如全身性红斑狼疮、类风湿性关节炎、多发性硬化、糖尿病、免疫血小板减少性紫瘢(ITP)和银屑病；慢性炎性病症，如炎性肠病(克罗恩氏病和溃疡性结肠炎)、格拉夫斯病、桥本甲状腺炎和糖尿病。本文所述抗-ICOS制剂也可用于缓解中毒性休克综合征、炎性肠病、输血引起的同种致敏作用、T细胞依赖性B细胞介导的疾病以及治疗移植物抗宿主病。此外，本公开的制剂和方法可用于需要抑制或增强抗体产生的治疗性适应症。
含有效应功能增强的抗-ICOS抗体的制剂也可用作骨髓和器官移植的免疫抑制剂并可用于延长移植物存活。与已有治疗相比，该制剂提供了显著的优势。骨髓和器官的移植治疗必须应对T-细胞介导的宿主对外来细胞或组织的排斥。抑制T-细胞介导排斥的现有治疗方案涉及使用药物环孢霉素或FK506进行治疗。尽管药物是有效的，但对患者仍有严重副作用，包括肝脏毒性、肾脏毒性和神经毒性。环孢菌素/FK506类治疗剂的靶点是神经钙蛋白，一种广泛表达的磷酸酶。因为ICOS表达限于T-细胞，所以消除表达ICOS的T细胞可避免使用现有免疫治疗剂时观察到的严重副作用。
超敏是一种通常有益的免疫应答，其加剧或不正常时会引起炎症反应和组织损伤。抗体介导的超敏反应可能特别容易被ICOS表达细胞的消除拮抗。消除ICOS表达细胞可抑制变态反应、枯草热、哮喘和急性水肿性I型超敏反应以及这些反应。
可使用含有效应功能增强的抗-ICOS抗体的制剂治疗引起抗体-介导的超敏反应的疾病，包括全身性红斑狼疮，关节炎(类风湿性关节炎、反应性关节炎、银屑病性关节炎)，肾病(肾小球肾炎、膜性、肾小球膜毛细血管性、局灶节段性、局灶坏死性、新月体性、增殖性肾小管病)，皮肤病症(天疱疮和类天疱疮，结节性红斑)，内分泌病(甲状腺炎-格拉夫斯病(Grave′s)、桥本甲状腺炎(Hashimoto′s)-胰岛素依赖性糖尿病)，各种肺病(尤其是外源性肺泡炎)，各种血管病，IgA产生异常的腹部疾病，多种贫血和血小板减少，格-巴二氏综合征(Guillain-Barre Syndrome)和重症肌无力。
此外，可通过施用含效应功能增强的抗-ICOS抗体的制剂抑制淋巴组织增生性病症，如多发性骨髓瘤、Waldenstrom巨球蛋白血症和原发性冷球蛋白血症肾病。此外，移植物抗宿主病，一种“人造”免疫病症，可从消除ICOS表达细胞中得益。
ICOS依赖性共刺激通路参与IgE产生的调节。IgE是一种免疫球蛋白同种型，尤其参与介导变态反应，如哮喘、食物变态反应、枯草热、1型超敏反应和鼻窦炎。暴露于变应原后，T细胞和B细胞合作参与的过程导致B细胞产生变应原特异性IgE。B细胞释放至循环中的变应原特异性IgE通过高亲和性IgE受体(FceRI)与肥大细胞和嗜碱性粒细胞结合。与IgE结合的肥大细胞和嗜碱性粒细胞变得敏感，然后暴露于变应原导致表面受体交联并释放组胺。
本公开提供抗-ICOS抗体在调节IgE产生和预防或治疗IgE介导病症中的应用。此类病症的例子包括变态反应，如哮喘、食物变态反应、枯草热、超敏和鼻窦炎。在一个实施方案中，使用本公开的抗-ICOS抗体部分或完全抑制IgE产生。可在治疗方案中单独或联合使用本公开的抗-ICOS抗体以降低IgE水平。
本公开还提供了抗-ICOS抗体与IgE拮抗剂联合在部分或完全抑制IgE产生以及预防和/或治疗以过度或异常IgE产生为特征的病症中应用。如本文所用，术语“IgE拮抗剂”指能够破坏或阻断IgE与细胞上的高亲和性受体FceRI相互作用，从而削弱或消除对变应原刺激的反应的化合物。拮抗剂包括抗-IgE抗体及其片段、可溶性FceRI受体及其片段、抗-FceRI抗体及其片段、IgE变体及其片段、IgE结合肽、FceRI受体结合肽和能够结合IgE或与IgE竞争结合FceRI受体的小分子。本公开的抗-ICOS抗体也可与抗组胺剂、变应原脱敏、减少变应原暴露等联用以治疗变应性病症。
本公开也提供了预防和/或治疗哮喘的应用，包括施用单独的本公开抗-ICOS抗体或其与一种或多种用于哮喘治疗的药物的组合。此类药物的例子包括支气管扩张剂(抗-胆碱能剂、β-2肾上腺素能受体激动剂、白三烯D-4拮抗剂、神经激肽拮抗剂、钾通道开放剂、P物质拮抗剂、血栓烷A-2拮抗剂和黄嘌呤)、抗炎药(5-脂肪氧合酶抑制剂、5-脂肪氧合酶激活蛋白抑制剂、磷酸二酯酶IV抑制剂、血小板激活因子拮抗剂、呼吸NSAID、类固醇和酪氨酸激酶抑制剂)，细胞因子抑制剂(CD4、IL-4和IL-5抑制剂)和如上所列的IgE拮抗剂。
本公开的制剂和方法能够控制(抑制或刺激)表达ICOS细胞的增殖或表达ICOS细胞产生细胞因子(例如，IL-17)，从而能抑制多种病理症状，并治疗或预防与ICOS介导的信号转导相关的各种生理现象引起的多种病症。
含本公开抗-ICOS抗体的制剂能抑制、预防和/或治疗，例如但不限于类风湿性关节炎、多发性硬化、自身免疫性甲状腺炎、变应性接触型皮炎、慢性炎性皮肤病(如扁平苔藓)、全身性红斑狼疮、胰岛素依赖性糖尿病、银屑病、自身免疫或变应性病症、自身免疫病和细胞免疫引起的延迟变态反应；关节病(例如但不限于，类风湿性关节炎(RA)和骨关节炎(OA))、炎症(如肝炎)、移植物抗宿主反应(GVH反应)、移植物抗宿主病(GVHD)、组织(如皮肤、角膜、骨)或器官(如肝脏、心脏、肺脏、肾、胰腺)移植伴随的免疫排斥、外来抗原或自身抗原触发的免疫应答(例如产生对抗所述抗原的抗体、细胞增殖、产生细胞因子)以及异常肠道免疫引起的病症(如炎性肠病、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、食物变态反应)。
而且，本文所述制剂和方法可与已知免疫抑制剂如细胞因子转录抑制剂(如环孢菌素A、他克莫司)、核苷酸合成抑制剂(如硫唑嘌呤、麦考酚酸吗乙酯)、生长因子信号转导抑制剂(如西罗莫司、雷帕霉素)和T细胞白介素2受体抑制剂(如达珠单抗、巴利昔单抗)联合用于抑制/治疗移植排斥或GVHD。在具体实施方案中，与本公开制剂和方法联合使用的免疫抑制剂包括以下一种或多种药物：阿霉素、硫唑嘌呤、白消安、环磷酰胺、环孢菌素A(“CyA”)、赛多辛(cytoxin)、氟达拉滨、5-氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、麦考酚酸吗乙酯(MOFETIL)、非甾体抗炎药(NSAI)、雷帕霉素和他克莫司(FK506)。
本公开制剂和方法可应用于炎性病症，例如，伴随各种关节炎(如类风湿性关节炎、骨关节炎)的炎症、肺炎、肝炎(包括病毒性肝炎)、伴随感染性疾病的炎症、炎性肠病、肠炎、肾炎(如肾小球肾炎、肾纤维化)、胃炎、脉管炎、胰腺炎、腹膜炎、支气管炎、心肌炎、脑炎、缺血后再灌注损伤(心肌缺血再灌注损伤)中的炎症、组织和器官移植后免疫排斥引发的炎症、烧伤、各种皮肤炎症(银屑病、变应性接触型皮炎、扁平苔癣)、多器官衰竭中的炎症、PTCA或PTCR手术后的炎症、伴随动脉粥样硬化的炎症和自身免疫性甲状腺炎。
含有效应功能增强的抗-ICOS抗体作为活性成分的本公开制剂可用于抑制、治疗和/或预防多种疾病，例如，但不限于类风湿性关节炎、多发性硬化、自身免疫性甲状腺炎、变应性接触性皮炎、扁平苔癣、全身性红斑狼疮、胰岛素依赖性糖尿病、银屑病、自身免疫病或变应性疾病、细胞免疫介导的延迟变态反应；关节病(如类风湿性关节炎(RA)、骨关节炎(OA))、炎症(如肝炎)、移植物抗宿主反应(GVH反应)、移植物抗宿主病(GVHD)、组织(如皮肤、角膜和骨)或器官(如肝、心、肺、肾、胰腺)移植相关的免疫排斥、炎性肠病、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎和食物变态反应。
本公开的制剂可能治疗或预防将各种类固醇药物用作抗炎药的一些炎症，例如，各种关节炎(如类风湿性关节炎、骨关节炎)相关炎症、肺炎、肝炎(包括病毒性肝炎)、感染性疾病相关炎症、炎性肠病、肠炎、肾炎、肾小球肾炎、肾纤维化相关炎症、胃炎、血管炎、胰腺炎、腹膜炎、支气管炎、心肌炎、脑炎、缺血-再灌注损伤相关炎症、心肌缺血-再灌注损伤、组织或器官移植后免疫排斥相关炎症、银屑病、变应性接触性皮炎、扁平苔癣、多器官衰竭相关炎症、PTCA或PTCR手术后炎症、动脉粥样硬化相关炎症和自身免疫性甲状腺炎。
5.31.移植
按照本公开的某些方面，根据许多因素选择使用本公开制剂和方法的治疗方案和剂量，这些因素包括例如，将患者置于发生移植排斥的风险中的临床表现，或这种排斥正在发生的临床证据。
本公开提供了能有效降低GVHD的发病率、严重程度或持续时间，排斥发作或移植后淋巴增殖性疾病的制剂、方法和方案。在某些实施方案中，本公开的制剂和方法能有效减轻宿主对实体组织或器官移植物的缺血性再灌注损伤的反应。在一个实施方案中，本公开制剂和方法能有效延长移植物在移植物接受者中的存活时间。
本公开包括接受者自体移植物、同种异体移植物或异种移植物。本公开包括的移植物类型包括组织移植物和器官移植物，包括但不限于：骨髓移植物、外周干细胞移植物、皮肤移植物、动脉和静脉移植物、胰岛细胞移植物以及肾、肝、脾、甲状腺和心脏移植体。术语“移植物”和“移植体”在本文中可互换使用。在一个实施方案中，自体移植物是骨髓移植物、动脉移植物、静脉移植物或皮肤移植物。在一个实施方案中，同种异体移植物是骨髓移植物、角膜移植物、肾移植体、胰岛细胞移植体或者肾和胰腺的联合移植体。在一个实施方案中，移植物是异种移植物，其中可能的供体动物包括但不限于猪。也可利用本公开制剂和方法抑制对非生物移植物或植入物，包括但不限于人工关节、支架或起搏器装置的有害免疫应答。
可利用本公开的抗-ICOS抗体、制剂和方法来治疗或预防GVHD、排斥或移植后淋巴增殖性疾病，而不用考虑最初需要移植物或需要植入的特定组织类型的具体适应症。
描述了用于治疗诊断患有自身免疫性疾病或病症的人受治疗者的本公开的治疗性制剂和方案，所述自身免疫性疾病或病症包括但不限于：类风湿性关节炎、SLE、ITP、天疱疮相关疾病、糖尿病和硬皮病。
本领域技术人员可为特定患者或患者群体确定合适的治疗方案。在具体实施方案中，治疗方案是急性或慢性排斥的移植前调节方案、移植后维持方案或移植后治疗方案。在某些实施方案中，与评估为处于低排斥风险中的患者的方案相比，根据评估为处于发生排斥反应的高度或中等风险中的患者改变具体方案。
在某些实施方案中，按照排斥的分期改变具体方案，对较晚期的排斥使用更具攻击性的治疗。可按照本领域知识和技术对体液排斥进行分期。例如，可按照以下标准将体液排斥分为I-IV期：I期潜伏应答，特征是循环抗供体同种抗体，特别是抗-HLA抗体；II期沉默反应，特征是循环抗供体同种抗体，特别是抗-HLA抗体和C4d沉积，但没有组织学改变或移植物功能障碍；III期亚临床排斥：特征是循环抗供体同种抗体，特别是抗-HLA抗体、C4d沉积和组织病理，但无移植物功能障碍；IV期体液排斥：特征是循环抗供体同种抗体，特别是抗-HLA抗体、C4d沉积、组织病理和移植物功能障碍。
可单独使用或与其他治疗剂或治疗方案联合实施本公开的抗-ICOS抗体、制剂和方法以治疗或预防GVHD、排斥或移植后淋巴增殖性疾病。治疗或预防GVHD、排斥或移植后淋巴增殖性疾病的其它治疗方案可包括，例如，一种或多种抗-淋巴细胞治疗、类固醇治疗、抗体消除治疗、免疫抑制治疗和血浆去除术。
抗-淋巴细胞治疗可包括施用移植物接受者抗-胸腺细胞球蛋白，也称为即复宁(thymoglobulin)。抗-淋巴细胞治疗也可包括施用一种或多种针对T细胞表面抗原的单克隆抗体。这类抗体的例子包括但不限于：OKT3TM(莫罗单抗-CD3)、坎帕斯TM-1H(阿仑单抗)、坎帕斯TM-1G、坎帕斯TM-1M、SIMULECTTM(巴利昔单抗)和赛尼哌TM(达珠单抗)。在一个具体实施方案中，抗-淋巴细胞治疗包括一种或多种针对B细胞的抗体，包括但不限于：RITUXANTM(利妥昔单抗)。
类固醇治疗可包括施用移植物接受者一种或多种类固醇，所述类固醇选自：氢化可的松、氯泼尼松、甲泼尼龙、地塞米松和吲哚美辛。一种或多种类固醇可以是皮质类固醇，包括但不限于：氢化可的松、氯泼尼松和甲泼尼龙。
抗体消除治疗可包括例如，静脉内施用移植物接受者免疫球蛋白。抗体消除治疗也可包括在移植之前离体应用于移植物的免疫吸附治疗。可利用针对T细胞或B细胞表面标记的抗体如抗-CD3抗体、抗-CD19抗体、抗-CD20抗体和抗-CD22抗体，通过任何合适的技术，例如蛋白A亲和技术或抗体亲和技术进行免疫吸附。
免疫抑制治疗可包括施用一种或多种免疫抑制剂，如细胞因子转录抑制剂(如环孢菌素A、他克莫司)、核苷酸合成抑制剂(如硫唑嘌呤、麦考酚酸吗乙酯)、生长因子信号转导抑制剂(如西罗莫司、雷帕霉素)和T细胞白介素2受体抑制剂(如达珠单抗、巴利昔单抗)。在具体实施方案中，与本公开制剂和方法联合使用的免疫抑制剂包括以下一种或多种药物：阿霉素、硫唑嘌呤、白消安、环磷酰胺、环孢菌素A(“CyA”)、赛多辛、氟达拉滨、5-氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、麦考酚酸吗乙酯(MOFETIL)、非甾体抗炎药(NSAID)、雷帕霉素和他克莫司(FK506)。免疫抑制剂也可包括补体抑制剂，如可溶性补体受体-1、抗-C5抗体、或C1的小分子抑制剂，如Buerke等(J.Immunol.，167：5375-80(2001)所述。
在一个实施方案中，本公开制剂和方法与一种或多种治疗方案联用以抑制排斥，这些方案包括但不限于：他克莫司和麦考酚酸吗乙酯治疗、免疫吸附、静脉内免疫球蛋白治疗和血浆去除术。
5.32.炎性病症
可将本公开抗-ICOS抗体施用于需要其的受治疗者，以预防、控制、治疗或改善炎性病症(如哮喘)或者其一种或多种症状。本公开制剂也可与一种或多种其它治疗，优选预防、控制、治疗或改善炎性病症的治疗(包括但不限于本文所列出的预防剂或治疗剂)联合施用于需要其的受治疗者，以预防、控制、治疗或改善炎性病症或其一种或多种症状。在一个具体实施方案中，本公开提供预防、控制、治疗或改善炎性病症或其一种或多种症状的方法，所述方法包括向需要其的受治疗者施用一剂预防或治疗有效量的本公开的抗-ICOS抗体。在另一实施方案中，本公开提供预防、控制、治疗或改善炎性病症或其一种或多种症状的方法，所述方法包括向需要其的受治疗者施用一剂预防或治疗有效量的本公开效应功能增强的抗-ICOS抗体和一剂预防或治疗有效量的一种或多种除免疫特异性结合ICOS多肽的抗体(包括其抗体片段)以外的治疗(例如，预防剂或治疗剂)。
本公开提供在用常规治疗(如甲氨蝶呤和TNF-α拮抗剂(如REMICADETM或ENBRELTM))无疗效的受治疗者中控制、治疗或改善炎性病症的一种或多种症状的方法，所述方法包括向所述受治疗者施用一剂预防或治疗有效量的本公开效应功能增强的抗-ICOS抗体。本公开也提供在用此类炎性病症的现有单一药物治疗无疗效的受治疗者中控制、治疗或改善该炎性病症的一种或多种症状的方法，所述方法包括向所述受治疗者施用一剂预防或治疗有效量的本公开效应功能增强的抗-ICOS抗体和一剂预防或治疗有效量的一种或多种除免疫特异性结合ICOS多肽的抗体(包括其抗体片段)以外的治疗(如预防剂或治疗剂)。本公开也提供控制或治疗炎性病症的方法，通过将本公开效应功能增强的抗-ICOS抗体与任何其它治疗联合施用已证明用其它治疗无疗效且不再进行这些治疗的患者。本公开也提供在已证明或可证明其它治疗对所治疗受治疗者毒性太大，即导致无法接受或无法承担的副作用时治疗炎性病症的替代方法。例如，可将本公开制剂施用于受治疗者，其中所述受治疗者用TNF拮抗剂或氨甲喋呤无疗效。进一步，本公开还提供在已经得到治疗且没有活动疾病的患者中通过施用本公开效应功能增强的抗-ICOS抗体防止炎性病症复发的方法。
可用本公开方法治疗的炎性病症包括但不限于：哮喘、脑炎、炎性肠病、慢性阻塞性肺病(COPD)、变应性疾病、感染性休克、肺纤维化、未分化脊椎关节病、未分化关节病、关节炎、骨关节炎、脊椎关节病(如银屑病关节炎、强直性脊柱炎、莱特尔综合征(活动性关节炎)、炎性骨质溶解、威尔逊病和由慢性病毒或细菌感染引起的慢性炎症。如本文所述，一些自身免疫病与炎性病症相关。
本领域了解抗炎治疗和其剂量、施用途径和推荐用法，并且已记载于例如Physician′s Desk Reference(医师案头参考)(第61版，2007)的文献中。
5.32.1.抗炎治疗
本公开提供预防、控制、治疗或改善炎性病症或其一种或多种症状的方法，所述方法包括向需要其的受治疗者施用本公开效应功能增强的抗-ICOS抗体和一种或多种除免疫特异性结合ICOS多肽的抗体(包括其抗体片段)以外的治疗(如预防剂或治疗剂)。已知可用于、已用于或正用于预防、控制、治疗或改善炎性病症或其一种或多种症状的任何药物或治疗可与本文所述的本公开效应功能增强的抗-ICOS抗体联用。
包括本领域公知可用于治疗炎性病症的药物在内的任何抗炎药均可用于本公开的制剂和方法。抗炎药的非限制性例子包括非甾体抗炎药(NSAID)，甾体抗炎药，抗胆碱能药(如，硫酸阿托品、甲基硝酸阿托品和异丙托溴铵(ATROVENTTM))、β2-激动剂(如，阿布特罗(VENTOLINTM和PROVENTILTM)、比托特罗(TORNALATETM)、左旋沙丁胺醇(XOPONEXTM)、间羟异丙肾上腺素(ALUPENTTM)、吡布特罗(MAXAIRTM)、特布他林(BRETHAIRETM和BRETHINETM)、沙丁胺醇(PROVENTILTM、REPETABSTM和VOLMAXTM)、福莫特罗(FORADILAEROLIZERTM)和沙美特罗(SEREVENTM和SEREVENT DISKUSTM))和甲基黄嘌呤(如茶碱(UNIPHYLTM、THEO-DURTM、SLO-BIDTM和TEHO-42TM))。NSAID的例子包括但不限于阿司匹林、布洛芬、塞来考昔(CELEBREXTM)、双氯芬酸(VOLTARENTM)、依托度酸(LODINETM)、非诺洛芬(NALFONTM)、吲哚美辛(INDOCINTM)、酮咯酸(TORADOLTM)、奥沙普秦(DAYPROTM)、萘丁美酮(RELAFENTM)、舒林酸(CLINORILTM)、托美丁(TOLECTINTM)、罗非考昔(VIOXXTM)、萘普生(ALEVETM、NAPROSYNTM)、酮洛芬(ACTRONTM)和萘丁美酮(RELAFENTM)。这类NSAID通过抑制环氧合酶(如COX-1和/或COX-2)起作用。甾体抗炎药的例子包括但不限于：糖皮质激素类、地塞米松(DECADRONTM)、皮质类固醇(如甲泼尼龙(MEDROLTM))、可的松、氢化可的松、氯泼尼松(PREDNISONETM和DELTASONETM)、泼尼松龙(PRELONETM和PEDIAPREDTM)、曲安西龙、柳氮磺吡啶和类花生酸抑制剂(如前列腺素、血栓烷和白三烯)。
在一个实施方案中，将有效量的一种或多种本公开制剂与肥大细胞蛋白酶抑制剂联合施用于处于炎性病症风险中的或患有炎性病症的受治疗者。在另一实施方案中，所述肥大细胞蛋白酶抑制剂是类胰蛋白酶激酶抑制剂，例如但不限于：GW-45、GW-58和染料木碱。在一个具体实施方案中，所述肥大细胞蛋白酶抑制剂是磷脂酰肌醇-3′(PI3)-激酶抑制剂，例如但不限于：钙磷酸蛋白C(calphostin C)。在另一实施方案中，所述肥大细胞蛋白酶抑制剂是蛋白激酶抑制剂，例如但不限于星形孢菌素。在一个实施方案中，将所述肥大细胞蛋白酶抑制剂局部施用于病患区域。
可与本公开效应功能增强的抗-ICOS抗体联合施用于炎性病症患者的免疫调节剂的具体例子包括但不限于：甲氨蝶呤、来氟米特、环磷酰胺、环磷酰胺(cytoxan)、依木兰(Immuran)、环孢霉素A、米诺环素、硫唑嘌呤、抗生素(如FK506(他克莫司))、甲泼尼龙(MP)、皮质类固醇类、类固醇类、麦考酚酸吗乙酯、雷帕霉素(西罗莫司)、咪唑立宾、脱氧精胍菌素、布喹那、丙二腈酰胺(如来氟米特)、抗-T细胞受体抗体(例如，抗-CD4抗体(如cM-T412(Boeringer)、IDEC-CE9.1.RTM.(IDEC和SKB)、mAB 4162W94、奥索克隆(Orthoclone)和OKTcdr4a(Janssen-Cilag))、抗-CD3抗体(如努为昂(Nuvion)(Product Design Labs)、OKT3(Johnson & Johnson)或Rituxan(IDEC)，抗-CD5抗体(如抗-CD5蓖麻毒蛋白-连接的免疫偶联物)，抗-CD7抗体(如CHH-380(Novartis))，抗-CD8抗体，抗CD40配体单克隆抗体(如IDEC-131(IDEC))，抗-CD52抗体(如坎帕斯1H(Ilex))，抗-CD2抗体(如MEDI-507(MedImmune，国际公开No.WO 02/098370和WO 02/069904)，抗-CD11a抗体(如仙耐林(Xanelim)(Genentech))和抗-B7抗体(如IDEC-114)(IDEC))；抗-细胞因子受体抗体(如抗-IFN受体抗体、抗-IL-2受体抗体(如Zenapax(Protein Design Labs))，抗-IL-4受体抗体，抗-IL-6受体抗体，抗-IL-10受体抗体和抗-IL-12受体抗体)，抗-细胞因子抗体(如抗-IFN抗体、抗-TNF-α抗体、抗-IL-1β抗体、抗-IL-6抗体、抗-IL-8抗体(如ABX-IL-8(Abgenix))和抗-IL-12抗体))；CTLA4-免疫球蛋白；LFA-3TIP(Biogen，国际公开号WO 93/08656和美国专利No.6,162,432)；可溶性细胞因子受体(如TNF-α受体的胞外结构域或其片段、IL-1β受体的胞外结构域或其片段和IL-6受体的胞外结构域或其片段)；细胞因子或其片段(如白介素(IL)-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10、IL-11、IL-12、IL-15、IL-23、TNF-α、TNF-β、干扰素(IFN)-α、IFN-β、IFN-γ和GM-CSF)；抗-细胞因子抗体(如抗-IL-2抗体、抗-IL-4抗体、抗-IL-6抗体、抗-IL-9抗体、抗-IL-10抗体、抗-IL-12抗体、抗-IL-15抗体、抗-IL-17抗体、抗-TNF-α抗体和抗-TNF-γ抗体)。
本领域技术人员熟知的任何TNF-α拮抗剂均可用于本公开制剂和方法。可与本公开效应功能增强的抗-ICOS抗体联合施用于炎性病症患者的TNF-α拮抗剂的非限制性例子包括阻断、降低、抑制或中和TNF-α的功能、活性和/或表达的蛋白质、多肽、肽、融合蛋白、抗体(如，人、人源化、嵌合、单克隆、多克隆抗体，其Fv、ScFv、Fab片段、F(ab)2片段和抗原结合片段)如免疫特异性结合TNF-α的抗体、核酸分子(如反义分子或三重螺旋)、有机分子、无机分子和小分子。在各种实施方案中，与对照如磷酸缓冲盐水(PBS)相比，TNF-α拮抗剂将TNF-α的功能、活性和/或表达降低至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或至少99％。免疫特异性结合TNF-α的抗体的例子包括但不限于：英利昔单抗(REMICADETM；Centacor)、D2E7(Abbott Laboratories/Knoll Pharmaceuticals Co.，Mt.Olive，N.J.)、CDP571(也称为HUMICADETM和CDP-870(均来自Celltech/Pharmacia，Slough，U.K.)和TN3-19.12(Wiliams等，1994，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 91：2762-2766；Thorbecke等，1992，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 89：7375-7379)。本公开也包括免疫特异性结合TNF-α的抗体在本公开制剂和方法中的应用，所述抗体公开于下列美国专利：5,136,021；5,147,638；5,223,395；5,231,024；5,334,380；5,360,716；5,426,181；5,436,154；5,610,279；5,644,034；5,656,272；5,658,746；5,698,195；5,736,138；5,741,488；5,808,029；5,919,452；5,958,412；5,959,087；5,968,741；5,994,510；6,036,978；6,114,517；和6,171,787，所述专利各自通过引用整体并入本文。可溶性TNF-α受体的例子包括但不限于：sTNF-R1(Amgen)，依那西普(ENBRELTM；Immunex)和其大鼠同系物RENBRELTM，衍生自TNFrI、TNFrII的TNF-α的可溶性抑制剂(Kohno等，1990，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 87：8331-8335)和TNF-αInh(Seckinger等，1990，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 87：5188-5192)。
本公开包括的其它TNF-α拮抗剂包括但不限于：已知能通过干扰素γ-活化的巨噬细胞阻断TNF-α生产的IL-10(Oswald等，1992，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 89：8676-8680)、TNFR-IgG(Ashkenazi等，1991，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 88：10535-10539)、鼠产物TBP-1(Serono/Yeda)、疫苗CytoTAb(Protherics)、反义分子104838(ISIS)、肽RDP-58(SangStat)、沙利度胺(Celgene)、CDC-801(Celgene)、DPC-333(Dupont)、VX-745(Vertex)、AGIX-4207(AtheroGenics)、ITF-2357(Italfarmaco)、NPI-13021-31(Nereus)、SCIO-469(Scios)、TACE靶(Immunix/AHP)、CLX-120500(Calyx)、噻唑比林(Dynavax)、金诺芬(Ridaura)(SmithKline Beecham Pharmaceuticals)、喹纳克林(二氯水合米帕林)、替尼达普(Enablex)、Melanin(Large Scale Biological)和Uriach的抗-p38MAPK剂。
可与本公开效应功能增强的抗-ICOS抗体联合施用于炎性病症患者的抗炎药的非限制性例子包括非甾体抗炎药(NSAID)、甾体抗炎药、β-激动剂、抗胆碱能药和甲基黄嘌呤。NSAID的例子包括但不限于：阿司匹林、布洛芬、塞来考昔(CELEBREXTM、双氯芬酸(VOLTARENTM)、依托度酸(LODINETM)、非诺洛芬(NALFONTM)、吲哚美辛(INDOCINTM)、酮咯酸(TORADOLTM)、奥沙普秦(DAYPROTM)、萘丁美酮(RELAFENTM)、舒林酸(CLINORILTM)、托美丁(TOLECTINTM)、罗非考昔(VIOXXTM)、萘普生(ALEVETM、NAPROSYNTM)、酮洛芬(ACTRONTM)和萘丁美酮(RELAFENTM)。这类NSAID通过抑制环氧合酶(如COX-1和/或COX-2)起作用。甾体抗炎药的例子包括但不限于：糖皮质激素类、地塞米松(DECADRONTM)、可的松、氢化可的松、氯泼尼松(DELTASONETM)、泼尼松龙、曲安西龙、柳氮磺吡啶和类花生酸，如前列腺素、血栓烷和白三烯。
在具体实施方案中，将预防或治疗有效量的本公开效应功能增强的抗-ICOS抗体与用于预防、治疗、控制或改善骨关节炎的其它药物或治疗联合施用于骨关节炎患者，所述其它药物或治疗包括但不限于：镇痛药(非限制性例子是对乙酰氨基酚，剂量高达4000mg/d；非那西丁；曲马多，每天剂量范围是200至300mg)；NSAID(非限制性例子包括但不限于：阿司匹林、二氟尼柳、双氯芬酸、依托度酸、芬那酯类(fenamate)、非诺洛芬、氟比洛芬、布洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、甲基水杨酸酯、萘丁美酮(nebumetone)、萘普生(naproxin)、奥沙普秦(oxaprazin)、保泰松、吡罗昔康、舒林酸和托美丁)。优选低剂量NSAID，例如，1200mg/d布洛芬，500mg/d萘普生。胃保护剂(如米索前列醇、法莫替丁或奥美拉唑)优选与NSAID同时使用；非乙酰化的水杨酸酯包括但不限于双水杨酯；环氧合酶(Cox)-2-特异性抑制剂(CSI)包括但不限于塞来考昔和罗非考昔；关节内注射或关节周围注射储库式糖皮质激素制剂；关节内注射透明质酸；辣椒碱乳膏；对骨关节炎膝盖进行充分灌洗(copious irrigation)以冲出纤维蛋白、软骨碎片和其它碎片；和关节置换术。本公开制剂和方法也可与预防、治疗、控制或改善骨关节炎的其它非药理手段联合使用，这些手段包括但不限于：降低关节负载(非限制性例子是纠正不良姿势、支撑腰椎前凸过度、避免受损关节的负载过大、避免长时间站立、跪和蹲)；对患病关节加热；有氧锻炼和其它物理治疗。
在具体实施方案中，将预防或治疗有效量的本公开效应功能增强的抗-ICOS抗体与用于预防、治疗、控制和改善类风湿性关节炎的其它药物或治疗联合施用于类风湿性关节炎患者，所述其它药物或治疗包括但不限于：NSAID(非限制性例子包括但不限于：阿司匹林、二氟尼柳、双氯芬酸、依托度酸、芬那酯类、非诺洛芬、氟比洛芬、布洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、甲基水杨酸酯、萘丁美酮、萘普生、奥沙普秦、保泰松、吡罗昔康、舒林酸和托美丁)；镇痛药(非限制性例子是对乙酰氨基酚、非那西丁和曲马多)；CSI，包括但不限于：塞来考昔和罗非考昔；糖皮质激素类(优选低剂量口服糖皮质激素、如＜7.5mg/d泼尼松、或每月脉冲施用高剂量糖皮质激素类、或关节内糖皮质激素)；疾病调理性抗风湿药(DMARD)，包括但不限于：氨甲喋呤(优选给定间歇性低剂量、如7.5-30mg每周一次)、金化合物(如金盐)、D-青霉胺、抗疟药(如氯喹)和柳氮磺吡啶；TNF-α中和剂，包括但不限于：依那西普和英利昔单抗：免疫抑制剂和细胞毒剂(例子包括但不限于：硫唑嘌呤、来氟米特、环孢霉素和环磷酰胺)和手术(例子包括但不限于：关节成形术、全关节置换术、手重建术、开放或关节内镜滑膜切除术和手腕早期腱鞘切除术)。本公开制剂和方法也可与其它手段联合使用，以预防、治疗、控制和改善类风湿性关节炎，所述其它手段包括但不限于：静养，用夹板固定法减少发炎关节的不必要活动，锻炼，用多种矫正和辅助装置，以及其它物理治疗。本公开制剂和方法也可与预防、治疗、控制或改善类风湿性关节炎的一些非传统方法联合使用，这些非传统方法包括但不限于：饮食(例如，用某些鱼油中发现的ω-3脂肪酸如二十碳五烯酸代替肉中的饮食ω-6必需脂肪酸)、疫苗、激素和外用制剂。
在具体实施方案中，将预防或治疗有效量的本公开效应功能增强的抗-ICOS抗体与用于预防、治疗、控制和改善慢性阻塞性肺病(COPD)的其它药物或治疗联合施用COPD患者，所述其它药物或治疗包括但不限于：支气管扩张药，包括但不限于：短效和长效β2-肾上腺素能激动剂(短效β2激动剂的例子包括但不限于：沙丁胺醇、吡布特罗、特布他林和间羟异丙肾上腺素；长效β2激动剂的例子包括但不限于：口服缓释沙丁胺醇和吸入性沙美特罗)，抗胆碱能药(例子包括但不限于：异丙托溴铵)以及茶碱和其衍生物(茶碱的治疗范围优选为10-20.mu.g/mL)；糖皮质激素类；外源性α1AT(如，静脉内施用衍生自人血浆集合的α1AT，每周剂量为60mg/kg)；氧气；肺移植；肺减容积手术；气管内插管、辅助呼吸；每年接种流感疫苗和肺炎球菌疫苗(23-价多糖)；锻炼；和戒烟。
在具体实施方案中，将预防或治疗有效量的本公开效应功能增强的抗-ICOS抗体与有效量的用于治疗哮喘的一种或多种其它药物联合施用哮喘患者。这类药物的非限制性例子包括肾上腺素能刺激剂(如儿茶酚胺类(如肾上腺素、异丙肾上腺素和乙基异丙肾上腺素)、间苯二酚(如间羟异丙肾上腺素、特布他林和非诺特罗)和水杨醇(如沙丁胺醇))、肾上腺类皮质激素、糖皮质激素、皮质类固醇(如倍氯米松、布地奈德、氟尼缩松、氟替卡松、曲安西龙、甲泼尼龙、泼尼松龙和泼尼松)、其它类固醇、β2-激动剂(如沙丁胺醇(albtuerol)、比托特罗、非诺特罗、乙基异丙肾上腺素、间羟异丙肾上腺素、吡布特罗、沙丁胺醇、特布他林、福莫特罗、沙美特罗和沙丁胺醇(albutamol)特布他林)、抗-胆碱能药(如异丙托溴铵和氧托溴铵)、IL-4拮抗剂(包括抗体)、IL-5拮抗剂(包括抗体)、IL-9拮抗剂(包括抗体)、IL-13拮抗剂(包括抗体)、IL-17拮抗剂(包括抗体)、PDE4-抑制剂、NF-κ-β抑制剂、VLA-4抑制剂、CpG、抗-CD23、选择素拮抗剂(TBC1269)、肥大细胞蛋白酶抑制剂(如类胰蛋白酶激酶抑制剂(如GW-45、GW-58和染料木素)、磷脂酰肌醇-3′(PI3)-激酶抑制剂(如卡弗他丁C)和其它激酶抑制剂(如星形孢菌素)(参见Temkin等，2002 J Immunol 169(5)：2662-2669；Vosseller等，1997 Mol.Biol.Cell 8(5)：909-922；和Nagai等，1995 Biochem Biophys Res Commun208(2)：576-581))、C3受体拮抗剂(包括抗体)、免疫抑制剂(如甲氨蝶呤和金盐)、肥大细胞调节剂(如色甘酸钠(INTALTM)和奈多罗米钠(TILADETM))和溶粘蛋白剂(如乙酰基半胱氨酸))。在一个具体实施方案中，抗炎药是白三烯抑制剂(如孟鲁司特(SINGULAIRTM)、扎鲁司特(ACCOLATETM)、普仑司特(ONONTM)或齐留通(ZYFLOTM))。
在具体实施方案中，将预防或治疗有效量的本公开效应功能增强的抗-ICOS抗体与有效量的用于治疗变态反应的一种或多种其它药物联合施用于变态反应患者。这类药物的非限制性例子包括抗介导物药(例如抗组胺剂)、皮质类固醇、解充血药、拟交感神经药(如α-肾上腺素能和β-肾上腺素能药)、TNX901(Leung等，N Engl J Med 348(11)：986-993(2003))、IgE拮抗剂(如抗体rhuMAb-E25奥马珠单抗(参见Finn等，2003 J Allergy Clin Immuno111(2)：278-284；Corren等，2003 J Allergy Clin Immuno 111(1)：87-90；Busse和Neaville，2001 Curr Opin Allergy Clin Immuno 1(1)：105-108；以及Tang和Powell，2001，Eur J Pediatr 160(12)：696-704)、HMK-12和6HD5(参见Miyajima等，2202 Int Arch Allergy Immuno 128(1)：24-32)和mAB Hu-901(参见van Neerven等，2001 Int Arch Allergy Immuno 124(1-3)：400)、茶碱和其衍生物、糖皮质激素类和免疫治疗(如，重复长期注射变应原、短期脱敏和毒液免疫治疗)。
5.33.自身免疫病
按照本公开的某些方面，根据许多因素选择用于本公开制剂和方法的治疗方案和剂量，这些因素包括但不限于：所治疗的自身免疫性疾病或病症的阶段。本领域技术人员可根据患者或患者群体自身免疫性疾病或病症的特定阶段确定合适的治疗方案。可利用本领域标准方法得到剂量响应曲线，以确定本公开制剂治疗处于自身免疫性疾病或病症不同阶段的患者的有效量。与自身免疫性疾病或病症活性较低的患者相比，所患自身免疫性疾病或病症活性较高的患者通常需要较高的剂量和/或较高的施用频率，且施用周期可能较长。
可实施抗-ICOS抗体、制剂和方法，以治疗自身免疫性疾病或病症。术语“自身免疫性疾病或病症”指特征是受治疗者对其自身的细胞、组织和/或器官产生免疫反应而引起的细胞、组织和/或器官损伤的受治疗者病症。术语“炎性疾病”可与术语“炎性病症”互换使用，指特征是炎症，包括但不限于慢性炎症的受治疗者病症。自身免疫性疾病可能与炎症相关联或不与炎症相关联。而且，炎症可能是或不是由自身免疫性疾病引起的。因此，某些疾病既可被鉴定为自身免疫病，又可被鉴定为炎性病症。示范性的自身免疫性疾病或病症包括但不限于：斑秃、强直性脊柱炎、抗磷脂综合征(antiphospholipidsyndrome)、自身免疫性艾迪森病、自身免疫性肾上腺病、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫肝炎、自身免疫性卵巢炎和睾丸炎、自身免疫性血小板减少、贝切特综合征、大疱型类天疱疮、心肌病、口炎性腹泻-皮炎、慢性疲劳免疫功能障碍综合征(CFIDS)、慢性炎性脱髓鞘多神经病、丘-施二氏综合征、疤痕性类天疱疮、CREST综合征、冷凝集素病、克罗恩氏病、盘状狼疮、特发性混合型冷球蛋白血症、糖尿病、嗜酸性细胞型筋膜炎(eosinophilicfascites)、纤维肌痛-纤维肌炎、肾小球肾炎、格拉夫斯病、格-巴二氏综合征、桥本甲状腺炎、亨-舍二氏紫瘢、特发性肺纤维化、特发性/自身免疫血小板减少性紫瘢(ITP)、IgA神经病、青少年关节炎、扁平苔藓、红斑狼疮、美尼尔综合征、混合型结缔组织病、多发性硬化、1型或免疫介导的糖尿病、重症肌无力、天疱疮相关疾病(如寻常性天疱疮)、恶性贫血、结节性多动脉炎、多软骨炎(polychrondritis)、多腺体综合征、风湿性多肌痛、多肌炎和皮肌炎、原发性无γ球蛋白血症、原发性胆汁性肝硬化、银屑病、银屑病性关节炎、雷氏现象(Raynaud′s phenomenon)、莱特尔综合征、类风湿性关节炎、结节病、硬皮病、斯耶格伦综合征、全身肌强直综合征、全身性红斑狼疮(SLE)、斯维特综合征、斯提耳病(Still’s disease)、红斑狼疮、高安动脉炎、暂时性动脉炎/巨细胞动脉炎、溃疡性结肠炎、葡萄膜炎、血管炎如疱疹样皮炎血管炎、白癜风和韦格纳肉芽肿病。炎性病症的例子包括但不限于：哮喘、脑炎、炎性肠病、慢性阻塞性肺病(COPD)、过敏性疾病、感染性休克、肺纤维化、未分化的脊椎关节病、未分化的关节病、关节炎、炎性骨质溶解、移植物抗宿主病、荨麻疹、VKH综合征(Vogt-Koyanagi-Haredasyndrome)和慢性病毒或细菌感染所致的慢性炎症。
5.33.1.自身免疫性疾病的治疗
可将本公开效应功能增强的抗-ICOS抗体施用于需要其的受治疗者，以预防、控制、治疗或改善自身免疫性疾病或者其一种或多种症状。本公开制剂也可与一种或多种其它治疗，优选预防、控制或治疗自身免疫性疾病的治疗(包括但不限于预防剂或治疗剂)联合施用需要其的受治疗者，以预防、控制、治疗或改善自身免疫性疾病或其一种或多种症状。在一个具体实施方案中，本公开提供预防、控制、治疗或改善自身免疫性疾病或其一种或多种症状的方法，所述方法包括向需要其的受治疗者施用一剂预防或治疗有效量的本公开效应功能增强的抗-ICOS抗体。在另一实施方案中，本公开提供预防、控制、治疗或改善自身免疫性疾病或其一种或多种症状的方法，所述方法包括向需要其的受治疗者施用一剂预防或治疗有效量的本公开效应功能增强的抗-ICOS抗体和一剂预防或治疗有效量的一种或多种除免疫特异性结合ICOS多肽的抗体(包括其抗体片段)以外的治疗(例如，预防剂或治疗剂)。
本公开提供用于在用此类自身免疫性疾病的常规治疗无疗效的受治疗者中控制、治疗或改善自身免疫性疾病或其一种或多种症状的方法，所述方法包括向所述受治疗者施用一剂预防或治疗有效量的本公开效应功能增强的抗-ICOS抗体。本公开也提供用于在用此类自身免疫性疾病的现有单一药物治疗无疗效的受治疗者中控制、治疗或改善该自身免疫性疾病或其一种或多种症状的方法，所述方法包括向所述受治疗者施用一剂预防或治疗有效量的本公开效应功能增强的抗-ICOS抗体和一剂预防或治疗有效量的一种或多种除免疫特异性结合ICOS多肽的抗体(包括其抗体片段)以外的治疗(如预防剂或治疗剂)。本公开也提供用于控制、治疗或改善自身免疫性疾病或其一种或多种症状的方法，通过将本公开效应功能增强的抗-ICOS抗体与任何其它治疗联合施用于已证明用其它治疗无疗效且不再进行这些治疗的患者。本公开也提供用于在已证明或可证明其它治疗对所治疗受治疗者毒性太大，即导致无法接受或无法承担的副作用时控制或治疗自身免疫性疾病的替代方法。具体说，本公开提供用于在对其它治疗无疗效的患者中控制或治疗自身免疫性疾病的替代方法。进一步，本公开提供在已经得到治疗且没有活动疾病的患者中通过施用本公开效应功能增强的抗-ICOS抗体而防止自身免疫性疾病复发的方法。
可用本公开方法治疗的自身免疫病症的例子包括但不限于：斑秃、强直性脊柱炎、抗磷脂综合征、自身免疫性艾迪森病、自身免疫性肾上腺病、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫肝炎、自身免疫性卵巢炎和睾丸炎、自身免疫性血小板减少、贝切特综合征、大疱型类天疱疮、心肌病、口炎性腹泻-皮炎、慢性疲劳免疫功能障碍综合征(CFIDS)、慢性炎性脱髓鞘多神经病、丘-施二氏综合征、疤痕性类天疱疮、CREST综合征、冷凝集素病、克罗恩氏病、盘状狼疮、特发性混合型冷球蛋白血症、纤维肌痛-纤维肌炎、肾小球肾炎、格拉夫斯病、格-巴二氏综合征、桥本甲状腺炎、特发性肺纤维化、特发性/自身免疫血小板减少性紫瘢(ITP)、IgA神经病、青少年关节炎、扁平苔藓、红斑狼疮、美尼尔综合征、混合型结缔组织病、多发性硬化、1型或免疫介导的糖尿病、重症肌无力、寻常性天疱疮、恶性贫血、结节性多动脉炎、多软骨炎(polychrondritis)、多腺体综合征、风湿性多肌痛、多肌炎和皮肌炎、原发性无γ球蛋白血症、原发性胆汁性肝硬化、银屑病、银屑病关节炎、雷氏现象(Raynaud′s phenomenon)、莱特尔综合征、类风湿性关节炎、结节病、硬皮病、斯耶格伦综合征、全身肌强直综合征、全身性红斑狼疮、红斑狼疮、高安动脉炎、暂时性动脉炎/巨细胞动脉炎、溃疡性结肠炎、葡萄膜炎、血管炎如疱疹样皮炎血管炎、白癜风和韦格纳肉芽肿病。
本领域了解自身免疫治疗和其剂量、施用途径和推荐用法，并且已记载于例如Physician′s Desk Reference(医师案头参考)(第61版，2007)的文献中。
5.33.2.自身免疫性疾病疗法
本公开提供预防、控制、治疗或改善自身免疫性疾病或其一种或多种症状的方法，所述方法包括向需要其的受治疗者施用本公开效应功能增强的抗-ICOS抗体和一种或多种除免疫特异性结合ICOS多肽的抗体(包括其抗体片段)以外的治疗(如预防剂或治疗剂)。已知可用于、已用于或正用于预防、控制、治疗或改善自身免疫性疾病或其一种或多种症状的任何药物或治疗可与本文所述的本公开效应功能增强的抗-ICOS抗体联用。这类药物的例子包括但不限于：免疫调节剂、抗炎药和TNF-α拮抗剂。可与本公开效应功能增强的抗-ICOS抗体联用以预防、控制、治疗或改善自身免疫性疾病的免疫调节剂、抗炎药和TNF-α拮抗剂的具体例子如本文所公开。
在具体实施方案中，将预防或治疗有效量的本公开效应功能增强的抗-ICOS抗体与用于预防、治疗、控制和改善多发性硬化(MS)的其它药物或治疗联合施用于MS患者，所述其它药物或治疗包括但不限于：IFN-β1b(Betaseron)(如，每隔一天皮下注射施用800万国际单位(8.0MIU))；IFN-β1a(Avonex)(如，每周肌肉内注射一次6.0MIU)；乙酸格拉默(克帕松(Copaxone))(如，每天皮下注射施用20mg)；米托蒽醌(如，每三个月静脉内输注施用12mg/m2)；硫唑嘌呤(如，每天口服施用2-3mg/kg体重)；氨甲喋呤(如，每周口服施用一次7.5mg)；环磷酰胺；静脉内免疫球蛋白(如，每月施用0.15-0.2g/kg体重，至多2年)；糖皮质激素类；甲泼尼龙(如，以两个月一次为周期高剂量施用)；2-氯脱氧腺苷(克拉屈滨)；巴氯芬(如，分次施用15-80mg/d，或口服施用最高240mg/d的较高剂量，或通过留置导管鞘内注射)；盐酸环苯扎林(如，5-10mg每日两次或每日三次)；氯硝西泮(如，0.5-1.0mg每日三次，包括临睡前剂量)；盐酸可乐定(如，0.1-0.2mg tid，包括临睡前剂量)；卡马西平(如，分次施用100-1200mg/d，剂量递增)；加巴喷丁(如，300-3600mg/d)；苯妥英(如，300-400mg/d)；阿米替林(如，25-150mg/d)；巴氯芬(如10-80mg/d)；扑米酮(如，125-250mg每日两次或每日三次)；昂丹司琼(如4-8mg每日两次或每日三次)；异烟肼(如，最高1200mg，分次施用)；奥昔布宁(如，5mg每日两次或每日三次)；托特罗定(如，1-2mg每日两次)；丙胺太林(如，7.5-15mg每日四次)；氯贝胆碱(bethanecol)(如，10-50mg每日三次或每日四次)；盐酸特拉唑嗪(如，临睡前施用1-5mg)；柠檬酸昔多芬(如，50-100mg po prn)；金刚烷胺(如，100mg每日两次)；匹莫林(如，37.5mg每日两次)；高剂量维生素；乳清酸钙；更昔洛韦；抗生素；和血浆交换。
在具体实施方案中，将预防或治疗有效量的本公开效应功能增强的抗-ICOS抗体与用于预防、治疗、控制和改善银屑病的其它药物或治疗联合施用于银屑病患者，所述其它药物或治疗包括但不限于：外用类固醇乳膏剂或软膏剂；焦油(例子包括但不限于：Estar、Psorigel、Fototar乳膏剂，以及Nutraderm洗剂中的10％LCD或与曲安西龙0.1％乳膏剂直接混合)；阻塞(occlusion)；外用维生素D类似物(非限制性例子是卡泊三烯软膏剂)；紫外线；PUVA(补骨脂素和紫外线A照射)；氨甲喋呤(如，最高25mg每周一次，或者每周以12小时为间隔施用三次以便分开施用)；合成类视黄醇(非限制性例子是阿维A酯，如剂量0.5-1mg/kg/d)；免疫调节治疗(非限制性例子是环孢霉素)；柳氮磺吡啶(如，剂量为1g，每天三次)。
在具体实施方案中，将预防或治疗有效量的本公开效应功能增强的抗-ICOS抗体与用于预防、治疗、控制和改善克罗恩病的其它药物或治疗联合施用于克罗恩病患者，所述其它药物或治疗包括但不限于：止泻药(例如，洛哌丁胺2-4mg，至多每天4次；地芬诺酯和阿托品1片，至多每天4次；阿片酊剂8-15滴，至多每天4次；考来烯胺2-4g或考来替泊5g，每天一次或两次)、解痉剂(例如，丙胺太林15mg、双环维林10-20mg或莨菪碱0.125mg，餐前服用)、5-氨基水杨酸药物(如，柳氮磺吡啶1.5-2g，每天两次；美沙拉嗪(ASACOLTM)和其缓释形式(PENTASATM)，特别是高剂量施用，如PENTASATM 1g每天四次和ASACOLTM 0.8-1.2g每天四次)、皮质类固醇、免疫调节药(如硫唑嘌呤(1-2mg/kg)、巯嘌呤(50-100mg)、环孢霉素和氨甲喋呤)、抗生素、TNF抑制剂(如英利昔单抗(REMICADETM))、免疫抑制剂(如他克莫司、麦考酚酸吗乙酯和沙利度胺)、抗炎细胞因子(如IL-10和IL-11)、营养治疗、用要素饮食进行肠道治疗(如Vivonex，服用4周)和胃肠道外总营养。
在具体实施方案中，将预防或治疗有效量的本公开效应功能增强的抗-ICOS抗体与用于预防、治疗、控制和改善红斑狼疮的其它药物或治疗联合施用于红斑狼疮患者，所述其它药物或治疗包括但不限于：抗疟药(包括但不限于羟氯喹)；糖皮质激素类(例如，可采用低剂量、高剂量或高剂量静脉内脉冲疗法)；免疫抑制剂(包括但不限于：环磷酰胺、苯丁酸氮芥和硫唑嘌呤)；细胞毒剂(包括但不限于氨甲喋呤和麦考酚酸吗乙酯)；雄激素性类固醇(包括但不限于达那唑)；抗凝血药(包括但不限于华法林)；和B-淋巴细胞刺激物抑制剂(如贝利木单抗)。在具体实施方案中，将预防或治疗有效量的本文所述制剂与贝利木单抗联合施用于红斑狼疮患者。
本公开抗体制剂或本公开联合治疗可用作第一次、第二次、第三次、第四次或第五次治疗来预防、控制、治疗和/或改善自身免疫性疾病或其一种或多种症状。本公开也包括在正在治疗其它疾病或病症的患者中预防、治疗、控制和/或改善自身免疫性疾病或其一种或多种症状的方法。本公开包括在对本公开开发的抗体以外的治疗产生任何不良反应或不耐受之前，在患者中预防、控制、治疗和/或改善自身免疫性疾病或其一种或多种症状的方法。本公开还包括在难治患者中预防、治疗、控制和/或改善自身免疫性疾病或其症状的方法。本公开包括用于在已证明用本公开抗体、制剂或联合治疗以外的治疗无疗效的患者中预防、治疗、控制和/或改善增殖性疾病或其症状的方法。可以利用本领域公认的“难治(refractory)”的含义，通过本领域已知的用于测定治疗对自身免疫性疾病有效性的任何方法，在体内或体外确定某患者是否难治。在某些实施方案中，当不能预防、控制和/或缓解自身免疫性疾病的一种或多种症状时，该自身免疫性疾病患者对该治疗无疗效。本公开也包括在易于对常规治疗产生不良反应的患者中预防、控制、治疗和/或改善自身免疫性疾病或其症状的方法。
本公开包括作为其它常规治疗的替代方案的预防、治疗、控制和/或改善自身免疫性疾病或其一种或多种症状的方法。在具体实施方案中，按照本公开方法控制或治疗的患者对其它治疗无疗效或用此类治疗易于产生不良反应。患者可以是免疫系统被抑制的人(如术后患者、化疗患者和免疫缺陷病患者、支气管-肺发育异常的患者、先天性心脏病患者、囊性纤维变性患者、获得性或先天性心脏病患者，以及患有感染的患者)、肾功能或肝功能受损的人、老年人、儿童、婴儿、早产婴儿、神经精神病患者或服用精神药物的人、有癫痫病史的人、或正在接受与预防、控制、治疗或改善自身免疫性疾病或病症的常规药物有冲突的药物治疗的人。
本领域了解自身免疫治疗和其剂量、施用途径和推荐用法，并且已经记载于例如Physician′s Desk Reference(医师案头参考)(第61版，2007)的文献中。
5.33.3.自身免疫性疾病或病症的诊断
自身免疫性疾病或病症的诊断很复杂，因为各种类型的自身免疫性疾病或病症在不同患者中表现不同。这种症状的复杂性意味着一般得使用多种因素来进行临床诊断。通常，临床医生使用以下因素作为自身免疫性疾病或病症的主要指标，这些因素例如但不限于，自身抗体的存在、细胞因子水平升高、特定器官功能障碍、皮肤红疹、关节肿胀、疼痛、骨重塑和/或损失运动能力。对某些自身免疫性疾病或病症(如RA和SLE)而言，诊断标准是本领域已知的。对于某些自身免疫性疾病或病症而言，疾病分期已有记载且为本领域所熟知。本领域公知的用于诊断自身免疫性疾病和病症以及疾病分期和活性标尺和/或疾病严重程度的这些方法可用于鉴定需要利用本公开的制剂和方法治疗自身免疫性疾病或病症的患者和患者群体。
5.33.4.诊断自身免疫性疾病或病症的临床标准
本领域了解不同自身免疫性疾病或病症的诊断标准。历史上，诊断通常基于各种身体症状的组合。近年来，已利用分子技术如基因表达概况分析来开发自身免疫性疾病或病症的分子定义。下面提供了特定自身免疫性疾病或病症的临床诊断方法的例子。本领域技术人员了解其它合适的方法。
在某些实施方案中，可将自身免疫病活性水平低的患者或患早期自身免疫病(对可分期疾病而言)的患者鉴定为适合用抗-ICOS抗体制剂和方法进行治疗。因为症状普通和疾病间的症状重叠，自身免疫病难以早期诊断。在这类实施方案中，在早期治疗的或自身免疫病活性水平低的患者具有多种症状，其中包括自身免疫性疾病或病症的至少一种症状。在相关实施方案中，在早期治疗的或自身免疫病活性水平低的患者具有多种症状，其中包括自身免疫性疾病或病症的至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15种症状。这些症状可以是任何自身免疫性疾病和病症的症状，或其组合。自身免疫性疾病和病症症状的例子见下。
5.34.免疫治疗方案
在本文中称为“抗-ICOS免疫治疗”的治疗方案/方法中所用的抗-ICOS抗体制剂可以是裸抗体、免疫偶联物和/或融合蛋白。本公开制剂可用作单一药物治疗或与其它治疗剂或方案联用。可以在施用一种或多种治疗剂之前、同时或之后施用抗-ICOS抗体或免疫偶联物。可与本公开制剂联合治疗的治疗剂包括能抑制或阻止细胞功能和/或引起细胞破坏的任何物质。例子包括但不限于：放射性同位素、化疗药和毒素，如细菌、真菌、植物或动物来源的酶活性毒素，或其片段。
可利用表达人ICOS抗原而不是天然ICOS抗原的转基因动物模型来测试本文所述的治疗方案或任何所需治疗方案的功效。因此，可在向人施用之前，在动物模型中测试抗-ICOS抗体治疗方案以确定功效。
5.35.抗-ICOS免疫治疗
按照本公开，“抗-ICOS免疫治疗”包括按照本文所述的任何治疗方案施用本公开任何抗-ICOS抗体。施用的抗-ICOS抗体可以是裸抗体、免疫偶联物或融合蛋白。在一个实施方案中，可通过施用能够介导人ADCC的抗-ICOS抗体治疗患有T细胞介导的疾病或病症的人受治疗者。
在某些情况下，优选用IgG1或IgG3人同种型的抗体治疗。然而，也可使用IgG2或IgG4人同种型，只要它们具有相关效应功能，如人ADCC。可通过测量所研究抗体通过效应细胞在体外或体内介导靶细胞裂解的能力来评估这类效应功能。
在一个实施方案中，所用抗体的剂量应足以消除循环中表达ICOS的T细胞。可通过分析血液样品监测该治疗的进程。也可利用其它临床改善迹象监测治疗。
可与本公开的制剂和方法联用的用于测量表达ICOS的T细胞消除的方法是本领域众所周知的，包括但不限于以下实施方案。在一个实施方案中，可通过流式细胞术，利用除抗-ICOS抗体以外结合表达ICOS的T细胞来确定表达ICOS的T细胞量的试剂来测量循环中表达ICOS的T细胞的消除。在另一实施方案中，可通过免疫化学染色鉴定表达ICOS的T细胞来测量表达ICOS的T细胞的消除。在这类实施方案中，将由患者提取的表达ICOS的T细胞或包含表达ICOS的T细胞的组织或血清置于显微镜载玻片上，进行标记并检测是否存在。在相关实施方案中，比较治疗前和治疗后提取的表达ICOS的T细胞，以确定表达ICOS的T细胞的存在的差异。
在抗-ICOS抗体作为单一药物治疗施用的本公开实施方案中，本公开考虑使用不同的治疗方案。
按照本公开某些方面，本公开的制剂和方法所用的抗-ICOS抗体是裸抗体。在相关实施方案中，所用的裸抗-ICOS抗体的剂量为至少约0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、10、10.5、11、11.5、12、12.5、13、13.5、14、14.5、15、15.5、16、16.5、17、17.5、18、18.5、19、19.5、20、20.5mg/kg患者体重。在某些实施方案中，所用的裸抗-ICOS抗体的剂量为至少约1-10、5-15、10-20或15-25mg/kg患者体重。在某些实施方案中，所用的裸抗-ICOS抗体的剂量为至少约1-20、3-15或5-10mg/kg患者体重。在其它实施方案中，所用的裸抗-ICOS抗体的剂量为至少约5、6、7、8、9或10mg/kg患者体重。
在某些实施方案中，剂量包括每周施用约375mg/m2抗-ICOS抗体，连续施用约1、2、3、4、5、6、7或8周。在某些实施方案中，剂量是每周施用至少约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15mg/kg患者体重，连续施用约1、2、3、4、5、6、7或8周。
可以如本文所述，施用上述抗-ICOS抗体的示范性剂量。在一个实施方案中，上述剂量是单次注射剂量。在其它实施方案中，可以经一段时间施用多个剂量。在其它实施方案中，可以经一段时间多次施用多个剂量。所述时间可以天、周或月计算。可以能够适合实现治疗益处，同时能平衡毒副作用的间隔施用多个剂量的抗-ICOS抗体。例如，使用多个剂量时，可能优选调整时间间隔，以便在用抗体重复治疗之前恢复患者的单核细胞计数。此种给药方案能优化治疗效率，因为单核细胞群体反映出患者的ADCC功能。
在某些实施方案中，将本公开制剂施用于人患者，只要该患者对治疗起反应。在其它实施方案中，将本公开制剂施用于人患者，只要该患者的疾病不进展。在相关实施方案中，将本公开制剂施用于人患者，直到患者的疾病不进展或已经在一段时间内不进展，然后不向该患者施用本公开制剂，除非该疾病复发或重新开始进展。如果疾病的发展停止或逆转，则不向该患者施用本公开制剂，直到该患者复发，即所治疗的疾病复发或进展。发生复发或进展后，可以利用最初使用的相同施用方案或上述其它剂量再次治疗该患者。
在某些实施方案中，可将本公开制剂作为加载剂量施用，然后经一段时间施用多个较低的剂量(维持剂量)。在这种实施方案中，可定期施用，调节剂量以维持有效消除表达ICOS的T细胞。在某些实施方案中，加载剂量为约10、11、12、13、14、15、16、17或18mg/kg患者体重，维持剂量为至少约5-10mg/kg患者体重。在其它实施方案中，以每7、10、14或21天的间隔施用维持剂量。
本公开的抗体组合物可用于治疗自身免疫性疾病，诸如全身性红斑狼疮(SLE)、多发性硬化(MS)、炎性肠病(IBD；包括克罗恩氏病、溃疡性结肠炎和乳糜泻(Celiac’s Disease))、胰岛素依赖型糖尿病(IDDM)、银屑病、自身免疫性甲状腺炎、类风湿性关节炎(RA)和肾小球性肾炎。而且，本公开的抗体组合物可用于抑制或预防移植排斥或用于治疗移植物抗宿主病(GVHD)。
本公开的液体制剂可在体内局部或全身地用作疗法。本公开的制剂还可与一种或多种其它疗法(如，一种或多种其它预防剂或治疗剂)联合使用。使用一种或多种其它疗法(如，预防剂或治疗剂)时，可以任何适当形式和通过任何适合的途径分别施用。预防剂或治疗剂包括但不限于，小分子、合成药物、肽、多肽、蛋白、核酸(例如但不限于，编码生物活性蛋白、多肽或肽的DNA和RNA核苷酸，包括但不限于，反义核苷酸序列、三螺旋、RNAi和核苷酸序列)抗体、合成或天然无机分子、模拟剂、和合成或天然有机分子。
按照本文所述的公开，已知可用于或已用于或目前正用于预防、治疗和/或控制与ICOS异常表达和/或活性相关或以ICOS异常表达和/或活性为特征的疾病或病症、与ICOS受体或其一个或多个亚基异常表达和/或活性相关或以ICOS受体或其一个或多个亚基异常表达和/或活性为特征的疾病或病症、自身免疫性疾病、移植排斥、移植物抗宿主病的一种或多种症状的任何疗法(如，预防剂或治疗剂)可与本公开的液体抗体制剂联合使用。参见如，Gilman等，Goodman and Gilman’s：The Pharmacological Basis ofTherapeutics(治疗的药理学基础)，第十版，McGraw-Hill，New York，2001；The Merck Manual of Diagnosis and Therapy(Merck诊断和治疗手册)，Berkow，M.D.等(编著)，第17版，Merck Sharp & Dohme ResearchLaboratories，Rahway，NJ，1999；和Cecil Textbook of Medicine(Cecil药物教科书)，第20版，Bennett和Plum(编著)，W.B.Saunders，Philadelphia，1996关于疗法、尤其是预防剂或治疗剂的信息，它们已用于或目前正用于预防、治疗和/或控制与ICOS异常表达和/或活性相关或以ICOS异常表达和/或活性为特征的疾病或病症、与ICOS受体或其一个或多个亚基异常表达和/或活性相关或以ICOS受体或其一个或多个亚基异常表达和/或活性为特征的疾病或病症、自身免疫性疾病、炎性病症、或其一种或多种症状。预防剂和治疗剂的例子包括但不限于，免疫调节剂、抗炎药(例如但不限于，肾上腺类皮质激素、皮质激素类(例如但不限于，倍氯米松、布地奈德、氟尼缩松、氟替卡松、曲安西龙、甲泼尼龙(methlyprednisolone)、泼尼松龙、泼尼松、氢化可的松)、糖皮质激素类、类固醇类、非甾体抗炎药(例如但不限于，阿司匹林、布洛芬、双氯芬酸和COX-2抑制剂)、和白三烯(leukotreine)拮抗剂(例如但不限于，孟鲁司特、甲基黄嘌呤、扎鲁司特和齐留通)、β2-激动剂(例如但不限于，舒喘宁、biterol、非诺特罗、异他林(isoetharie)、间羟异丙肾上腺素、吡布特罗、沙丁胺醇、特布他林福莫特罗、沙美特罗和沙丁胺醇特布他林)、抗胆碱药(例如但不限于，异丙托溴铵和氧托溴铵)、柳氮磺吡啶、青霉胺、氨苯砜、抗组胺剂、抗疟疾药(例如但不限于，羟氯喹)、抗病毒剂、和抗生素(例如但不限于，放线菌素d(以前称为放线菌素)、博来霉素、红霉素、青霉素、光辉霉素和氨茴霉素(AMC))。
本公开的液体制剂可与一种或多种其它疗法(如，一种或多种其它预防剂或治疗剂)同时施用于人。术语“同时”不限于准确地在同一时间施用预防剂或治疗剂/疗法，而是指本公开的液体制剂与其它剂/疗法以一定顺序和在一定时间间隔内施用于哺乳动物，以使液体制剂中包含的特异性结合ICOS的抗体(包括其抗体片段)可与其它药物/疗法一起作用，从而比以其它方式施用它们提供更大的益处。
在不同实施方案中，本公开的液体制剂与一种或多种其它疗法(如，一种或多种其它预防剂或治疗剂)以间隔少于1小时、间隔约1小时、间隔约1小时至约2小时、间隔约2小时至约3小时、间隔约3小时至约4小时、间隔约4小时至约5小时、间隔约5小时至约6小时、间隔约6小时至约7小时、间隔约7小时至约8小时、间隔约8小时至约9小时、间隔约9小时至约10小时、间隔约10小时至约11小时、间隔约11小时至约12小时、间隔不超过24小时、或间隔不超过48小时施用。在具体实施方案中，本公开的液体制剂与一种或多种其它疗法在同一次患者拜访时施用。在其它实施方案中，本公开的液体制剂与一种或多种其它疗法以间隔约2至4天、间隔约4至6天、间隔约1周、间隔约1至2周、或间隔超过2周施用。在具体实施方案中，本公开的液体制剂与一种或多种其它疗法在两种药物都仍有活性的时间范围内施用。本领域技术人员通过确定所施用药物的半衰期而能够确定这样的时间范围。
在某些实施方案中，本公开的液体制剂与一种或多种其它疗法(如，一种或多种其它预防剂或治疗剂)周期地施用受治疗者。周期疗法包括施用第一药物一段时间，随后施用第二药物和/或第三药物一段时间，并重复这一顺序施用。周期疗法可减少对一种或多种疗法的抗性的发展，避免或减少疗法之一的副作用，和/或改进治疗效力。
在其它实施方案中，本公开的液体制剂与一种或多种其它疗法(如，预防剂或治疗剂)以节律性给药方案施用，通过持续输注或频繁施用而没有延长的休息期。这样的节律性施用可包括以恒定的间隔施用而没有休息期。通常预防剂或治疗剂，尤其是细胞毒性剂，以低剂量使用。这样的施用方案涵盖长期每天施用相对低的剂量并且持续延长的时段。在具体实施方案中，使用较低剂量可使毒性副作用降至最小，并剔除休息期。在某些实施方案中，预防剂和治疗剂由长期低剂量输注或持续输注递送约24小时至约2天、约1周、约2周、约3周至约1个月至约2个月、约3个月、约4个月、约5个月、约6个月。
在一个实施方案中，本公开的液体制剂以将对ICOS特异性的抗体(包括其抗体片段)的血浆浓度维持在期望水平(如，约0.1至约100μg/ml)的施用方案施用，这保持消除ICOS表达细胞。在具体实施方案中，抗体(包括其抗体片段)的血浆浓度保持在0.001μg/ml、0.005μg/ml、0.01μg/ml、0.05μg/ml、0.1μg/ml、0.2μg/ml、0.5μg/ml、1μg/ml、2μg/ml、3μg/ml、4μg/ml、5μg/ml、6μg/ml、7μg/ml、8μg/ml、9μg/ml、10μg/ml、15μg/ml、20μg/ml、25μg/ml、30μg/ml、35μg/ml、40μg/ml、45μg/ml或50μg/ml。在受治疗者中期望的血浆浓度将随许多因素变化，包括但不限于，疾病或病症的性质、疾病或病症的严重度和受治疗者的病状。这样的施用方案对于预防、治疗和/或控制慢性疾病或病症尤其有益。
在一个实施方案中，利用将特异性结合ICOS的抗体(包括其抗体片段)的血浆浓度维持在保持消除至少40％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％或至少95％ICOS表达细胞的水平的施用方案，将本公开的液体制剂施用于患有与ICOS异常表达和/或活性相关或以ICOS异常表达和/或活性为特征的疾病或病症、与ICOS受体或其一个或多个亚基异常表达和/或活性相关或以ICOS受体或其一个或多个亚基异常表达和/或活性为特征的疾病或病症、自身免疫性疾病、恶性肿瘤疾病、移植排斥、移植物抗宿主病或其一种或多种症状的受治疗者。在具体实施方案中，在患有与ICOS异常表达和/或活性相关或以ICOS异常表达和/或活性为特征的疾病或病症、与ICOS受体或其一个或多个亚基异常表达和/或活性相关或以ICOS受体或其一个或多个亚基异常表达和/或活性为特征的疾病或病症、自身免疫性疾病、恶性肿瘤、移植排斥、移植物抗宿主病或其一种或多种症状的受治疗者中，特异性结合ICOS的抗体(包括其抗体片段)的血浆浓度维持在约0.001μg/ml至约100μg/ml。
在一些实施方案中，本公开的液体制剂间歇地施用受治疗者，其中液体制剂包含的抗体(包括其抗体片段)共轭于一种部分。
与其它疗法(如，预防剂和/或治疗剂)联用时，本公开的液体制剂与其它疗法可累加性作用或协同作用。本公开涵盖本公开的液体制剂联合其它疗法(如，预防剂或治疗剂)由相同或不同施用途径施用，例如但不限于，口服和胃肠外。在某些实施方案中，当本公开的液体制剂与可能产生不利副作用(包括但不限于，毒性)的一种或多种疗法(如，预防剂或治疗剂)同时施用时，有利的是，疗法(如，预防剂或治疗剂)可以低于引发不利副作用的阈值的剂量施用。
5.36.与化疗药联合用药
抗-ICOS免疫治疗(使用裸抗体、免疫偶联物或融合蛋白)可与其它治疗联用，这些治疗包括但不限于：单独或组合的化疗、放射性免疫治疗(RIT)、化疗和外束放疗(联合治疗方案，CMT)或联合的放射性免疫治疗方案(CMRIT)等。在某些实施方案中，本公开抗-ICOS抗体治疗可与CHOP(环磷酰胺-羟基多柔比星-安可平(长春新碱)-泼尼松龙)联用。本文所用术语“联合施用”指可以在采用其它治疗之前、期间或之后施用抗-ICOS免疫治疗。
在某些实施方案中，抗-ICOS免疫治疗与细胞毒性放射性核素或放射治疗性同位素联合施用。例如，同位素可以是α-发射性同位素，如225Ac、224Ac、211At、212Bi、213Bi、212Pb、224Ra或223Ra。细胞毒性放射性核素也可以是β-发射性同位素，如186Re、188Re、90Y、131I、67Cu、177Lu、153Sm、166Ho或64Cu。另外，细胞毒性放射性核素可能发射俄歇(Auger)电子和低能电子，包括同位素125I、123I或77Br。在其它实施方案中，同位素可以是198Au、32P等。在某些实施方案中，施用于受治疗者的放射性核素的量为约0.001mCi/kg至约10mCi/kg。
在一些实施方案中，施用于受治疗者的放射性核素的量为约0.1mCi/kg至1.0mCi/kg。在其它实施方案中，施用于受治疗者的放射性核素的量为约0.005mCi/kg至0.1mCi/kg。
在某些实施方案中，抗-ICOS免疫治疗与化学毒素或化疗药联合施用。化学毒素或化疗药可选自：烯二炔，如卡奇霉素和埃斯培拉霉素；多卡霉素(duocarmycin)、甲氨蝶呤、多柔比星、美法仑、苯丁酸氮芥、ARA-C、长春地辛、丝裂霉素C、顺铂、依托泊苷、博来霉素或5-氟尿嘧啶。
适合与抗-ICOS免疫治疗联用的化学毒素或化疗药包括烯二炔分子亚类成员，如卡奇霉素和埃斯培拉霉素。化学毒素也可选自：多卡霉素(duocarmycin)(参见例如，美国专利No.5,703,080和美国专利No.4,923,990)、甲氨蝶呤、多柔比星、美法仑、苯丁酸氮芥、ARA-C、长春地辛、丝裂霉素C、顺铂、依托泊苷、博来霉素或5-氟尿嘧啶。化疗药的例子也包括阿霉素、多柔比星、5-氟尿嘧啶、胞嘧啶阿糖胞苷(Ara-C)、环磷酰胺、硫替派、泰索帝(多西他赛)、白消安、赛多辛(Cytoxin)、紫杉醇、甲氨蝶呤、顺铂、美法仑、长春碱、博来霉素、依托泊苷、异环磷酰胺、丝裂霉素C、米托蒽醌、长春新碱、长春瑞滨、卡铂、替尼泊苷、道诺霉素、洋红霉素、氨蝶呤、放线菌素D、丝裂霉素、埃斯培拉霉素(参见美国专利No.4,675,187)、美法仑和其它相关氮芥。
在其它实施方案中，例如，“CVB”(1.5g/m2环磷酰胺，200-400mg/m2依托泊苷和150-200mg/m2卡莫司汀)可与本公开治疗联合使用。CVB是用于治疗非霍奇金淋巴瘤的方案。Patti等，Eur.J.Haematol.51：18(1993)。本领域技术人员了解其它合适的联合化疗方案。参见例如Freedman等，“Non-Hodgkin’s Lymphomas(非霍奇金淋巴瘤)”，刊于CANCERMEDICINE(癌症医药)，第2卷，第3版，Holland等(编)，第2028-2068页(Lea和Febiger 1993)。例如，用于治疗中期非霍奇金淋巴瘤的第一代化疗方案包括C-MOPP(环磷酰胺、长春新碱、丙片巴肼和氯泼尼松)和CHOP(环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和氯泼尼松)。有用的第二代化疗方案是m-BACOD(甲氨蝶呤、博来霉素、多柔比星、环磷酰胺、长春新碱、地塞米松和甲酰四氢叶酸)，而合适的第三代方案是MACOP-B(甲氨蝶呤、多柔比星、环磷酰胺、长春新碱、氯泼尼松、博来霉素和甲酰四氢叶酸)。其它有用的药物包括丁酸苯酯和草苔虫内酯(brostatin)-1。在多模式治疗中，化疗药和细胞因子与本公开的抗体、免疫偶联物或融合蛋白共施用。细胞因子、化疗药和抗体、免疫偶联物或融合蛋白可以任何顺序施用，或一起施用。
可用于本公开制剂和方法的其它毒素包括有毒的凝集素、植物毒素如蓖麻毒蛋白、相思豆毒蛋白、蒴莲根毒素、肉毒杆菌毒素和白喉毒素。当然，还可将各种毒素的组合偶联于一个抗体分子，从而获得可变的细胞毒性。适合用于本公开联合治疗的毒素的例子是蓖麻毒蛋白、相思豆毒蛋白、核糖核酸酶、DNA酶I、葡萄球菌肠毒素-A、美洲商陆抗-病毒蛋白、白树毒素、白喉毒素、假单胞菌外毒素和假单胞菌内毒素。参见例如，Pastan等，Cell，47：641(1986)，Goldenberg等，Cancer Journal for Clinicians，44：43(1994)。可以使用的酶活性毒素及其片段包括白喉A链、白喉毒素的非结合活性片段、外毒素A链(来自绿脓假单胞菌)、蓖麻毒蛋白A链、相思豆毒蛋白A链、蒴莲根毒素A链、α-帚曲菌素、油桐蛋白、石竹素蛋白、美洲商陆(Phytolaca americana)蛋白(PAPI、PAPI和PAP-S)、苦瓜抑制剂、麻疯树毒蛋白、巴豆毒蛋白、肥皂草抑制剂、白树毒素、米托洁林(mitogellin)、局限曲菌素、酚霉素、依诺霉素和单端孢霉烯族毒素(tricothecenes)。参见例如，1993年10月28日公开的WO 93/21232。
合适的毒素和化疗药参见REMINGTON′S PHARMACEUTICALSCIENCES(雷明顿药物科学)，第19版(Mack Publishing Co.1995)以及Goodman和Gilman的THE PHARMACOLOGICAL BASIS OFTHERAPEUTICS(治疗的药理学基础)，第7版(MacMillan Publishing Co.1985)。本领域技术人员了解其它合适的毒素和/或化疗药。
本公开抗-ICOS免疫治疗也可与前药激活酶联用，所述前药激活酶能将前药(如肽基化疗药，参见WO81/01145)转变为活性抗癌药。参见例如，WO88/07378和美国专利No.4,975,278。这种联合用药的酶组分包括能够作用于前药并使其转变为更具活性的细胞毒性形式的任何酶。本申请所用的术语“前药”指药学活性物质的前体或衍生物形式，与母体药物相比它对肿瘤细胞的毒性较低，且能够被酶激活或转变为更具活性的母体形式。参见例如，Wilman，“Prodrugs in Cancer Chemotherapy(癌症化疗中的前药)”，Biochemical Society Transactions(生化协会会刊)，14，第375-382页，第615届贝尔法斯特会议(1986)和Stella等，“Prodrugs：A Chemical ApproachtoTargeted Drug Delivery(前药：靶向药物递送的化学方法)”，Directed DrugDelivery(定向药物递送)，Borchardt等(编)，第247-267页，Humana Press(1985)。可与抗-ICOS抗体联用的前药包括但不限于：含磷酸的前药、含硫代磷酸的前药、含硫酸的前药、含肽前药、D-氨基酸修饰的前药、糖基化的前药、含α-内酰胺的前药、含任选取代的苯氧基乙酰胺的前药或含任选取代的苯基乙酰胺的前药、5-氟胞嘧啶和其它5-氟尿苷前药，它们可转变为更具活性的细胞毒性游离药物。可衍生为本公开所用前药形式的细胞毒性药物的例子包括但不限于上述化疗药。
在某些实施方案中，施用本公开的制剂和方法能推迟毒性治疗，并且可能帮助避免不必要的副作用和化疗相关并发症的风险并延迟化疗耐受性的发生。在某些实施方案中，在被施用本公开的制剂和方法的患者中，毒性治疗和/或毒性治疗耐受性被延迟最多约6个月，1、2、3、4、5、6、7、8、9或10年。
5.37.与治疗性抗体联合施用
本文所述的抗-ICOS免疫治疗可与其它抗体联合施用，这些抗体包括但不限于：抗-CD19mAb、抗-CD52mAb、抗-CD22抗体和抗-CD20抗体，如RITUXANTM(C2B8；利妥昔单抗TM；IDEC Pharmaceuticals)。可与本公开抗体联用或用于本公开制剂中的治疗性抗体的其它例子包括但不限于：赫赛汀TM(曲妥珠单抗；Genentech)、麦罗塔(MYLOTARG)TM(吉姆单抗奥佐米星；Wyeth Pharmaceuticals)、坎帕斯(CAMPATH)TM(阿仑单抗；Berlex)、ZEVALINTM(Ipritumomab tiuxetan；Biogen Idec)、BEXXARTM(托西莫单抗；GlaxoSmithKline Corixa)、艾比特斯(ERBITUX)TM(西妥昔单抗；Imclone)和阿瓦斯丁(AVASTIN)TM(贝伐单抗；Genentech)。
5.38.增强单核细胞或巨噬细胞功能的化合物组合
在本公开方法的某些实施方案中，增强单核细胞或巨噬细胞功能(如至少约25％、50％、75％、85％、90％、95％或更多)的化合物可与抗-ICOS免疫治疗联用。本领域已知这类化合物，包括但不限于：细胞因子如白介素(如IL-12)和干扰素(如α或γ干扰素)。
增强单核细胞或巨噬细胞功能的化合物可与抗体、免疫偶联物或抗原结合片段配制在同一药物制剂中。分开施用时，抗体/片段和化合物可同时施用(在几个小时内)，可以在同一疗程过程中施用，或者可依次施用(即，患者首先接受一个疗程的抗体/片段治疗，然后接受一个疗程的增强巨噬细胞/单核细胞功能的化合物治疗，反之亦然)。在这种实施方案中，在用本公开的其它治疗方案和/或制剂治疗之前、同时或之后将增强巨噬细胞/单核细胞功能的化合物施用于人受治疗者。在一个实施方案中，人受治疗者的血液中白细胞、单核细胞、嗜中性粒细胞、淋巴细胞、和/或嗜碱性粒细胞计数属于人体正常范围。人白细胞(全部)的正常范围为约3.5-约10.5(109/L)。人血嗜中性粒细胞的正常范围为约1.7-约7.0(109/L)，单核细胞为约0.3-约0.9(109/L)，淋巴细胞为约0.9-约2.9(109/L)，嗜碱性粒细胞为约0-约0.3(109/L)，嗜酸性粒细胞为约0.05-约0.5(109/L)。在其它实施方案中，人受治疗者血液中的白细胞计数小于人体正常范围，例如至少约0.01、0.05、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7或0.8(109/L)个白细胞。
5.39.与免疫调节剂联合用药
本公开抗-ICOS免疫治疗也可与免疫调节剂联合使用。本文所用的用于联合治疗的术语“免疫调节剂”指用于抑制、遮蔽或增强宿主免疫系统的物质。
免疫调节剂的例子包括但不限于：蛋白类物质，如细胞因子、肽模拟物和抗体(如人抗体、人源化抗体、嵌合抗体、单克隆抗体、多克隆抗体、Fv、ScFv、Fab或F(ab)2片段或表位结合片段)，核酸分子(如反义核酸分子、RNAi和三重螺旋)，小分子，有机化合物和无机化合物。具体说，免疫调节剂包括但不限于：甲氨蝶呤、来氟米特、环磷酰胺、环磷酰胺(cytoxan)、依木兰(Immuran)、环孢霉素A、米诺环素、硫唑嘌呤、抗生素(如FK506(他克莫司))、甲泼尼龙(MP)、皮质类固醇、类固醇、麦考酚酸吗乙酯、雷帕霉素(西罗莫司)、咪唑立宾、脱氧精胍菌素、布喹那、丙二腈酰胺(如来氟米特)、T细胞受体调节剂和细胞因子受体调节剂。免疫抑制剂的例子包括但不限于：麦考酚酸吗乙酯(CELLCEPTTM)、D-青霉胺(CUPRIMINETM、DEPENTM)、甲氨蝶呤(RHEUMATREXTM、TREXALLTM)和硫酸羟基氯喹(PLAQUENILTM)。
免疫调节剂也包括抑制细胞因子产生、下调或抑制自身抗原表达，或遮蔽MHC抗原的物质。这类药物的例子包括：2-氨基-6-芳基-5-取代的嘧啶(参见美国专利No.4,665,077)、硫唑嘌呤(或环磷酰胺，如果对硫唑嘌呤存在不良反应)；溴隐亭；戊二醛(遮蔽MHC抗原，如美国专利No.4,120,649所述)；MHC抗原和MHC片段的抗-独特型抗体；环孢菌素A；类固醇，如糖皮质类固醇，如氯泼尼松、甲泼尼龙和地塞米松；细胞因子或细胞因子受体拮抗剂，包括抗干扰素-γ、-β或-α抗体；抗-肿瘤坏死因子-α抗体；抗-肿瘤坏死因子-β抗体；抗-白介素-2抗体和抗-IL-2受体抗体；抗-L3T4抗体；异源抗-淋巴细胞球蛋白；泛T抗体，优选抗-CD3或抗-CD4/CD4a抗体；含有LFA-3结合域的可溶性肽(1990年7月26日公开的WO 90/08187)；链激酶；TGF-β；链道酶；来自宿主的RNA或DNA；FK506；RS-61443；脱氧精胍菌素；雷帕霉素；T-细胞受体(美国专利No.5,114,721)；T细胞受体片段(Offner等，Science 251：430-432(1991)；WO 90/11294；和WO 91/01133)；和T-细胞受体抗体(EP 340,109)如T10B9。
细胞因子的例子包括但不限于：淋巴因子、单核因子和传统多肽激素。细胞因子包括：生长激素，如人生长激素、N-甲硫氨酰基人生长激素和牛生长激素；甲状旁腺激素；甲状腺素；胰岛素；胰岛素原；松弛素；松弛素原；糖蛋白激素，如促卵泡激素(FSH)、促甲状腺激素(TSH)和黄体生成素(LH)；肝脏生长因子；成纤维细胞生长因子；促乳素；胎盘催乳素；肿瘤坏死因子-α；苗勒管抑制剂；小鼠促性腺素-相关肽；抑制素；活化素；血管内皮生长因子；整联蛋白；血小板生成素(TPO)；神经生长因子，如NGF-α；血小板-生长因子；转化生长因子(TGF)，如TGF-α和TGF-α；胰岛素样生长因子-I和-II；红细胞生成素(EPO)；骨诱导因子；干扰素；集落刺激因子(CSF)，如巨噬细胞-CSF(M-CSF)；粒细胞-巨噬细胞-CgP(GM-CSP)；和粒细胞-CSF(G-CSF)；白介素(IL)，如IL-1、IL-1a、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-9、IL-11、IL-12、IL-15；肿瘤坏死因子，如TNF-α或TNF-β；以及其它多肽因子，包括LIF和kit配体(KL)。如本文所用，术语细胞因子包括天然来源或重组细胞培养物来源的蛋白质，以及天然序列细胞因子的生物活性等同物。在某些实施方案中，该方法还包括向所述受治疗者施用一种或多种免疫调节剂，优选细胞因子。优选的细胞因子选自白介素-1(IL-1)、IL-2、IL-3、IL-12、IL-15、IL-18、G-CSF、GM-CSF、血小板生成素或γ干扰素。
在某些实施方案中，免疫调节剂是细胞因子受体调节剂。细胞因子受体调节剂的例子包括但不限于：可溶性细胞因子受体(如TNF-α受体胞外结构域或其片段、IL-1β受体胞外结构域或其片段、和IL-6受体胞外结构域或其片段)、细胞因子或其片段(如白介素(IL)-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10、IL-11、IL-12、IL-15、TNF-α、TNF-β、干扰素(IFN)-α、IFN-β、IFN-γ和GM-CSF)、抗-细胞因子受体抗体(如抗-IL-2受体抗体、抗-IL-4受体抗体、抗-IL-6受体抗体、抗-IL-10受体抗体和抗-IL-12受体抗体)、抗-细胞因子抗体(如抗-IFN受体抗体、抗-TNF-α抗体、抗-IL-1β抗体、抗-IL-6抗体、抗-IL-9、抗-IL-17抗体、抗体和抗-IL-12抗体)。在一个具体实施方案中，细胞因子受体调节剂是IL-4、IL-10或其片段。在另一实施方案中，细胞因子受体调节剂是抗IL-1β抗体、抗-IL-6抗体、抗-IL-12受体抗体、抗-TNF-α抗体。在另一实施方案中，细胞因子受体调节剂是TNF-α受体胞外结构域或其片段。在某些实施方案中，细胞因子受体调节剂不是TNF-α拮抗剂。
在某些实施方案中，免疫调节剂是T细胞受体调节剂。T细胞受体调节剂的例子包括但不限于：抗-T细胞受体抗体(例如，抗-CD4抗体(如cM-T412(Boeringer)、IDEC-CE9.1(IDEC和SKB)、mAB 4162W94、Orthoclone和OKTcdr4a(Janssen-Cilag))、抗-CD3抗体、抗-CD5抗体(如抗-CD5蓖麻毒蛋白连接的免疫偶联物)、抗-CD7抗体(如CHH-380(Novartis))、抗-CD8抗体、抗CD40配体单克隆抗体、抗-CD52抗体(如CAMPATH 1H(Ilex))、抗-CD2单克隆抗体)和CTLA4-免疫球蛋白。
在某些实施方案中，免疫调节剂是TNF-α拮抗剂。TNF-α拮抗剂的例子包括但不限于：抗体(如英利昔单抗(REMICADETM；Centacor)、D2E7(AbbottLaboratories/Knoll Pharmaceuticals Co.，Mt.Olive，N.J.)，CDP571(也称为HUMIRATM)和CDP-870(均来自Celltech/Pharmacia，Slough，U.K.)和TN3-19.12(Williams等，1994，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 91：2762-2766；Thorbecke等，1992，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 89：7375-7379))、可溶性TNF-α受体(如sTNF-R1(Amgen))，依那西普(etanercept)(ENBRELTM；Immunex)及其大鼠同源物RENBRELTM，源于TNFrI、TNFrII的可溶性TNF-α抑制剂(Kohno等，1990，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，87：8331-8335)和TNF-αInh(Seckinger等，1990，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，87：5188-5192))、IL-10、TNFR-IgG(Ashkenazi等，1991，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，88：10535-10539)、鼠产物TBP-1(Serono/Veda)、疫苗CytoTAb(Protherics)、反义分子104838(ISIS)、肽RDP-58(SangStat)、沙利度胺(Celgene)、CDC-801(Celgene)、DPC-333(Dupont)、VX-745(Vertex)、AGIX-4207(AtheroGenics)、ITF-2357(Italfarmaco)，NPI-13021-31(Nereus)、SCIO-469(Scios)、TACE靶(Immunix/AHP)、CLX-120500(Calyx)、噻唑比林(Dynavax)、金诺芬(auranofin)(Ridaura)(SmithKline BeechamPharmaceuticals)、喹纳克林(二氯水合米帕林)、替尼达普(Enablex)、Melanin(Large Scale Biological)以及Uriach的抗-p38 MAPK剂。
抗-ICOS免疫治疗也可与免疫调节剂联合使用。在此种方法中，可采用嵌合、人或人源化抗-ICOS抗体。本文所用的用于联合治疗的术语“免疫调节剂”指用于抑制、遮蔽或增强宿主免疫系统的物质。这包括抑制细胞因子产生，下调或抑制自身抗原表达，或遮蔽MHC抗原的物质。这类药物的例子包括：2-氨基-6-芳基-5-取代的嘧啶(参见美国专利No.4,665,077)、硫唑嘌呤(或环磷酰胺，如果对硫唑嘌呤存在不良反应)；溴隐亭；戊二醛(遮蔽MHC抗原，如美国专利No.4,120,649所述)；MHC抗原和MHC片段的抗-独特型抗体；环孢菌素A；类固醇，如糖皮质类固醇，如氯泼尼松、甲泼尼龙和地塞米松；细胞因子或细胞因子受体拮抗剂，包括抗干扰素-γ、-β或-α抗体；抗-肿瘤坏死因子-α抗体；抗-肿瘤坏死因子-β抗体；抗-白介素-2抗体和抗-IL-2受体抗体；抗-L3T4抗体；异源抗-淋巴细胞球蛋白；泛T抗体，优选抗-CD3或抗-CD4/CD4a抗体；含有LFA-3结合域的可溶性肽(1990年7月26日公开的WO 90/08187)；链激酶；TGF-β；链道酶；来自宿主的RNA或DNA；FK506；RS-61443；脱氧精胍菌素；雷帕霉素；T-细胞受体(美国专利No.5,114,721)；T细胞受体片段(Offner等，Science 251：430-432(1991)；WO90/11294；和WO 91/01133)；和T-细胞受体抗体(EP 340,109)如T10B9。细胞因子的例子包括但不限于：淋巴因子、单核因子和传统多肽激素。细胞因子包括：生长激素，如人生长激素、N-甲硫氨酰基人生长激素和牛生长激素；甲状旁腺激素；甲状腺素；胰岛素；胰岛素原；松弛素；松弛素原；糖蛋白激素，如促卵泡激素(FSH)、促甲状腺激素(TSH)和黄体生成素(LH)；肝脏生长因子；成纤维细胞生长因子；促乳素；胎盘催乳素；肿瘤坏死因子-α；苗勒管抑制剂；小鼠促性腺素-相关肽；抑制素；活化素；血管内皮生长因子；整联蛋白；血小板生成素(TPO)；神经生长因子，如NGF-α；血小板-生长因子；转化生长因子(TGF)，如TGF-α和TGF-α；胰岛素样生长因子-I和-II；红细胞生成素(EPO)；骨诱导因子；干扰素；集落刺激因子(CSF)，如巨噬细胞-CSF(M-CSF)；粒细胞-巨噬细胞-CgP(GM-CSP)；和粒细胞-CSF(G-CSF)；白介素(IL)，如IL-1、IL-1a、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-9、IL-11、IL-12、IL-15；肿瘤坏死因子，如TNF-α或TNF-β；以及其它多肽因子，包括LIF和kit配体(KL)。如本文所用，术语细胞因子包括天然来源或重组细胞培养物来源的蛋白质，以及天然序列细胞因子的生物活性等同物。在某些实施方案中，该方法还包括向所述受治疗者施用一种或多种免疫调节剂，优选细胞因子。优选的细胞因子选自白介素-1(IL-1)、IL-2、IL-3、IL-12、IL-15、IL-18、G-CSF、GM-CSF、血小板生成素或γ干扰素。
这些免疫调节剂与抗-ICOS抗体在同一时间或不同时间施用。优选的免疫调节剂将取决于许多因素，包括所治疗疾病的类型以及患者病史，但该药物常常可选自环孢菌素A、糖皮质类固醇(如氯泼尼松或甲泼尼龙)、硫唑嘌呤、溴隐亭、异源抗-淋巴细胞球蛋白或其混合物。
5.40.与其它治疗剂联用
作用于肿瘤新生血管的药物也可与抗-ICOS免疫治疗联用，这类药物包括微管结合剂，如考布他汀(combrestatin)A4(Griggs等，Lancet Oncol.2：82，(2001))和血管他丁和内皮他丁(综述参见Rosen，Oncologist 5：20(2000)，通过引用并入本文)。适合与抗-ICOS抗体联用的免疫调节剂包括但不限于：α-干扰素、γ-干扰素和肿瘤坏死因子α(TNFα)。在某些实施方案中，与本公开的制剂和方法联合治疗使用的治疗剂是肽。
在某些实施方案中，抗-ICOS免疫治疗与一种或多种卡奇霉素分子联用。卡奇霉素抗生素类能够在亚皮摩尔浓度导致双链DNA断裂。可以使用的卡奇霉素结构类似物包括但不限于：γ1I、γ2I、γ3I、N-乙酰基-γ1I、PSAG或011(Hinman等，Cancer Research 53：3336-3342(1993)和Lode等，CancerResearch 58：2925-2928(1998))。
在某些实施方案中，治疗方案包括减轻抗-ICOS抗体制剂的细胞毒作用的化合物。这类化合物包括：镇痛药(如、对乙酰氨基酚)、二膦酸盐、抗组胺剂(如马来酸氯苯那敏)和类固醇(如地塞米松、类视黄醇、类三角醇(deltoids)、倍他米松、氢化可的松、可的松、氯泼尼松、去氢睾酮、糖皮质激素类、盐皮质激素、雌激素、睾酮、孕激素)。
在某些实施方案中，与抗-ICOS免疫治疗联用的治疗剂是小分子(即，分子量小于约2500道尔顿的无机物或有机物)。例如，可以从Specs andBioSpecs B.V.(Rijswijk，The Netherlands)、Chembridge Corporation(SanDiego，CA)、Comgenex USA Inc.(Princeton，NJ)和Maybridge Chemicals Ltd.(Cornwall PL34 OHW，United Kingdom)购得小分子文库。
在某些实施方案中，抗-ICOS免疫治疗可与抗菌剂联合施用。抗菌剂的非限制性例子包括能抑制和/或减少细菌感染、抑制和/或减少细菌复制、或者抑制和/或减少细菌向其它细胞或受治疗者传播的蛋白质、多肽、肽、融合蛋白、抗体、核酸分子、有机分子、无机分子和小分子。抗菌剂的具体例子包括但不限于：抗生素，如青霉素、头孢菌素、亚胺培南、奥曲南(axtreonam)、去甲万古霉素、环丝氨酸、杆菌肽、氯霉素、红霉素、克林霉素、四环素、链霉素、妥布拉霉素、庆大霉素、阿米卡星、卡那霉素、新霉素、大观霉素、甲氧苄啶、诺氟沙星、利福平、多粘菌素、两性霉素B、制霉菌素、酮康唑、异烟肼、甲硝唑和喷他脒。
在某些实施方案中，抗-ICOS免疫治疗可与抗真菌剂联合施用。抗真菌剂的具体例子包括但不限于：唑类药物(如咪康唑、酮康唑(NIZORAL
)、乙酸卡泊芬净(CANCIDAS
)、咪唑、三唑类化合物(如氟康唑(DIFLUCAN)和伊曲康唑(SPORANOX
))、多烯(如制霉菌素、两性霉素B(FUNGIZONE
、两性霉素B脂质复合物(“ABLC”)(ABELCET
)、两性霉素B液体分散体(“ABCD”)(AMPHOTEC
)、脂质体两性霉素B(AMBISONE
)、碘化钾(KI)、嘧啶(如氟胞嘧啶(ANCOBON
)和伏立康唑(VFEND
)。施用抗菌剂和抗真菌剂可减轻感染性疾病的影响或恶化，这在本公开方法中患者表达ICOS的T细胞被明显消除时可能发生。
在本公开的某些实施方案中，抗-ICOS免疫治疗可与一种或多种上述药物联合施用，以减轻施用本公开制剂可能伴有的毒副作用。在其它实施方案中，抗-ICOS免疫治疗可与本领域熟知能减轻抗体施用、化疗、毒素或药物的副作用的一种或多种药物联合施用。
在抗-ICOS免疫治疗与其它抗体和/或药物联合施用的本公开的实施方案中，其它抗体和/或药物可以相对于本公开抗体施用的任何顺序施用。例如，可以在施用于人受治疗者抗-ICOS抗体或免疫偶联物之前、同时和/或之后施用其它抗体。其它抗体可与本公开抗体配制在同一药物制剂中，和/或配制在不同药物制剂中。按照本申请提供的和本领域熟知的关于任何剂量和施用方式的教导，本公开抗体的剂量和施用方式以及其它抗体的剂量和施用方式可能相同或不同。
5.41.用抗-ICOS抗体诊断T细胞恶性肿瘤
本公开也包括免疫特异性结合人ICOS抗原的抗-ICOS抗体和其制剂，其中抗-ICOS抗体偶联于诊断或检测性试剂。在某些实施方案中，抗体是效应功能增强的抗-ICOS抗体。这类抗-ICOS抗体可作为临床检测方案的一部分用来监测或预后T细胞恶性肿瘤的发生或进展，例如确定特定疗法的功效。可通过将免疫特异性结合人ICOS抗原的抗-ICOS抗体偶联于可检测物质进行这类诊断和检测，所述可检测物质包括但不限于：各种酶，例如但不限于辣根过氧化物酶、碱性磷酸酶、β半乳糖苷酶或乙酰胆碱酯酶；辅基，例如但不限于链霉亲和素/生物素和亲和素/生物素；荧光物质，例如但不限于伞形酮、荧光素、荧光素异硫氰酸酯、罗丹明、二氯三嗪基胺荧光素、丹酰氯或藻红蛋白；发光物质，例如但不限于，鲁米诺；生物发光物质，例如但不限于荧光素酶、萤光素和发光蛋白；放射性物质，例如但不限于碘(131I、125I、123I、121I)、碳(14C)、硫(35S)、氚(3H)、铟(115In、113In、112In、111In)和锝(99Tc)、铊(201Ti)、镓(68Ga、67Ga)、钯(103Pd)、钼(99Mo)、氙(133Xe)、氟(18F)、153Sm、177Lu、159Gd、149Pm、140La、175Yb、166Ho、90Y、47Sc、186Re、188Re、142Pr、105Rh和97Ru、68Ge、57Co、65Zn、85Sr、32P、153Gd、169Yb、51Cr、54Mn、75Se、113Sn和117Tin；采用各种正电子发射断层摄影术的正电子发射金属，无放射性顺磁金属离子和放射性标记或偶联于特定同位素的放射性分子。容易测量的任何可检测标记都可偶联于抗-ICOS抗体，并用于诊断T细胞恶性肿瘤。利用本领域已知的技术，可将可检测物质直接连接或偶联于抗体，或者通过中间体(如本领域已知的接头)间接连接或偶联于抗体。参见例如，美国专利No.4,741,900中按照本公开用作诊断的可偶联于抗体的金属离子。在某些实施方案中，本公开提供包含偶联于诊断性或检测性试剂的抗-ICOS抗体的诊断试剂盒。
5.42.用抗-ICOS抗体监测免疫重建
本公开也包括免疫特异性结合人ICOS抗原的抗-ICOS抗体和其制剂，其中抗-ICOS抗体偶联于诊断性或检测性试剂。在免疫抑制治疗或骨髓移植后，可利用这类抗-ICOS抗体监测免疫系统的重建。可通过将免疫特异性结合人ICOS抗原的抗-ICOS抗体偶联于可检测物质进行这种监测，所述可检测物质包括但不限于：各种酶，例如但不限于辣根过氧化物酶、碱性磷酸酶、β半乳糖苷酶或乙酰胆碱酯酶；辅基，例如但不限于链霉亲和素/生物素和亲和素/生物素；荧光物质，例如但不限于伞形酮、荧光素、荧光素异硫氰酸酯、罗丹明、二氯三嗪基胺荧光素、丹酰氯或藻红蛋白；发光物质，例如但不限于，鲁米诺；生物发光物质，例如但不限于荧光素酶、萤光素和发光蛋白；放射性物质，例如但不限于碘(131I、125I、123I、121I)、碳(14C)、硫(35S)、氚(3H)、铟(115In、113In、112In、111In)和锝(99Tc)、铊(201Ti)、镓(68Ga、67Ga)、钯(103Pd)、钼(99Mo)、氙(133Xe)、氟(18F)、153Sm、177Lu、159Gd、149Pm、140La、175Yb、166Ho、90Y、47Sc、186Re、188Re、142Pr、105Rh和97Ru、68Ge、57Co、65Zn、85Sr、32P、153Gd、169Yb、51Cr、54Mn、75Se、113Sn和117Tin；采用各种正电子发射断层摄影术的正电子发射金属，无放射性顺磁金属离子和放射性标记或偶联于特定同位素的放射性分子。容易测量的任何可检测标记都可偶联于抗-ICOS抗体，并用于诊断自身免疫性疾病或病症。利用本领域已知技术，可将可检测物质直接连接或偶联于抗体，或者通过中间体(如本领域已知的接头)间接连接或偶联于抗体。参见例如，美国专利No.4,741,900中按照本公开用作诊断的可偶联于抗体的金属离子。在某些实施方案中，本公开提供包含偶联于诊断或检测性试剂的抗-ICOS抗体的诊断试剂盒。
5.43.用抗-ICOS抗体诊断自身免疫性疾病或病症
本公开也包括免疫特异性结合人ICOS抗原的抗-ICOS抗体和其制剂，其中抗-ICOS抗体偶联于诊断或检测性试剂。在某些实施方案中，抗体是效应功能增强的抗-ICOS抗体。这类抗-ICOS抗体可作为临床检测方案的一部分用来监测或预后自身免疫性疾病或病症的发生或进展，例如确定特定疗法的功效。可通过将免疫特异性结合人ICOS抗原的抗-ICOS抗体偶联于可检测物质进行这类诊断和检测，所述可检测物质包括但不限于：各种酶，例如但不限于辣根过氧化物酶、碱性磷酸酶、β半乳糖苷酶或乙酰胆碱酯酶；辅基，例如但不限于链霉亲和素/生物素和亲和素/生物素；荧光物质，例如但不限于伞形酮、荧光素、荧光素异硫氰酸酯、罗丹明、二氯三嗪基胺荧光素、丹酰氯或藻红蛋白；发光物质，例如但不限于，鲁米诺；生物发光物质，例如但不限于荧光素酶、萤光素和发光蛋白；放射性物质，例如但不限于碘(131I、125I、123I、121I)、碳(14C)、硫(35S)、氚(3H)、铟(115In、113In、112In、111In)和锝(99Tc)、铊(201Ti)、镓(68Ga、67Ga)、钯(103Pd)、钼(99Mo)、氙(133Xe)、氟(18F)、153Sm、177Lu、159Gd、149Pm、140La、175Yb、166Ho、90Y、47Sc、186Re、188Re、142Pr、105Rh、97Ru、68Ge、57Co、65Zn、85Sr、32P、153Gd、169Yb、51Cr、54Mn、75Se、113Sn和117Tin；采用各种正电子发射断层摄影术的正电子发射金属，无放射性顺磁金属离子和放射性标记或偶联于特定同位素的放射性分子。容易测量的任何可检测标记都可偶联于抗-ICOS抗体，并用于诊断自身免疫性疾病或病症。利用本领域已知技术，可将可检测物质直接连接或偶联于抗体，或者通过中间体(如本领域已知的接头)间接连接或偶联于抗体。参见例如，美国专利号4,741,900中按照本公开用作诊断的可偶联于抗体的金属离子。在某些实施方案中，本公开提供包含偶联于诊断或检测性试剂的抗-ICOS抗体的诊断试剂盒。
5.44.药盒
本公开提供包括填充有本公开液体制剂的一个或多个容器的药物包装或药盒。在一个实施方案中，填充有本公开液体制剂的容器是预填充注射器。在具体实施方案中，本公开的液体制剂包括重组融合或化学共轭于另一部分的抗体(包括其抗体片段)，所述另一部分包括但不限于，异源蛋白、异源多肽、异源肽、大分子、小分子、标记序列、诊断剂或检测剂、治疗部分、药物部分、放射性金属离子、第二抗体和固体支撑物。本公开还提供药物包装或药盒，在一个或多个第一容器中包含本公开的液体制剂，在一个或多个第二容器中包含可用于预防、控制或治疗疾病或病症的一种或多种其它预防剂或治疗剂，所述疾病或病症例如，与ICOS异常表达和/或活性相关或以ICOS异常表达和/或活性为特征的疾病或病症、与ICOS受体异常表达和/或活性相关或以ICOS受体异常表达和/或活性为特征的疾病或病症、自身免疫性疾病或病症、炎性病症或病症、T细胞增殖性疾病或病症、恶性肿瘤、T细胞恶性肿瘤、移植排斥、移植物抗宿主病、或其一种或多种症状。在具体实施方案中，本公开的液体制剂以无菌液体形式被配制到单剂量小瓶中，该无菌液体包含：10mM组氨酸缓冲液(pH 6.0)、80mM NaCl、4％海藻糖和0.02％聚山梨醇酯80。本公开的制剂可在3cc USP I型硼硅酸盐琥珀色小瓶(West Pharmaceutical Services-Part No.6800-0675)中供应，目标体积是1.2mL。这种容器可任选地带有管理药物或生物产品的生产、使用或销售的政府机构规定形式的标签，该标签反映生产、使用或销售的机构对人施用的批准。在另一个实施方案中，本公开的制剂可在预填充注射器中供应。
在一个实施方案中，填充有本公开液体制剂的容器是预填充注射器。本领域技术人员已知的任何预填充注射器可与本公开的液体制剂联用。可使用的预填充注射器描述在，例如但不限于，PCT公布WO05032627、WO08094984、WO9945985、WO03077976、美国专利US6792743、US5607400、US5893842、US7081107、US7041087、US5989227、US6807797、US6142976、US5899889、美国专利公布US20070161961A1、US20050075611A1、US20070092487A1、US20040267194A1、US20060129108A1。预填充注射器可由多种材料制成。在一个实施方按照，预填充注射器是玻璃注射器。在另一实施方案中，预填充注射器是塑料注射器。本领域技术人员理解，用于制造注射器的材料性质和/或质量可能影响注射器中储存的蛋白制剂的稳定性。例如，应理解沉积在注射器室表面内的硅酮基润滑剂可能影响蛋白制剂中的颗粒形成。在一个实施方案中，预填充注射器包含硅酮基润滑剂。在一个实施方案中，预填充注射器包括在硅酮上烘烤。在另一个实施方案中，预填充注射器不含硅酮基润滑剂。本领域技术人员还理解，少量污染元素从注射器筒、注射器尖头帽、塞子或柱塞浸出到制剂中也可能影响制剂稳定性。例如，应理解制造过程中引入的钨可能不利地影响制剂稳定性。在一个实施方案中，预填充注射器包含钨的水平可高于500ppb。在另一个实施方案中，预填充注射器是低钨注射器。在另一个实施方案中，预填充注射器包含钨的水平可为约500ppb至约10ppb、约400ppb至约10ppb、约300ppb至约10ppb、约200ppb至约10ppb、约100ppb至约10ppb、约50ppb至约10ppb、约25ppb至约10ppb。
本公开提供可用于以上方法的药盒。在一个实施方案中，药盒包含在一个或多个容器中的本公开的液体制剂。在另一个实施方案中，药盒包含在一个或多个容器中的本公开的液体制剂、和可用于预防、控制或治疗与ICOS异常表达和/或活性相关或以ICOS异常表达和/或活性为特征的疾病或病症、与ICOS受体异常表达和/或活性相关或以ICOS受体异常表达和/或活性为特征的疾病或病症、自身免疫性疾病或病症、炎性病症或病症、T细胞增殖性疾病或病症、恶性肿瘤、T细胞恶性肿瘤、移植排斥、移植物抗宿主病、或其一种或多种症状的一种或多种其它预防剂或治疗剂。在具体实施方案中，所述液体制剂中包含的抗体(包括其抗体片段)是抗原结合片段。该药盒还可包括有关预防、治疗、和/或控制病症(如，使用单独的本公开的液体制剂或与另一预防剂或治疗剂联合使用)，以及副作用和施用方法剂量信息的说明书。
5.45.制品
本公开还涵盖完成的包装和带标记的药物产品。这种制品包括在密封的适当管或容器诸如玻璃小瓶、预填充注射器或其它容器中的适当单位剂型。单位剂型以包含抗-ICOS抗体的适于胃肠外施用的无菌无颗粒溶液提供。
在一个实施方案中，单位剂型适于静脉内、肌内、鼻内、口服、局部或皮下递送。因此，本公开涵盖适于每种递送途径的无菌溶液。
对于任何药物产品，包装材料和容器设计为在储存和运输期间保护产品稳定性。进一步，本公开的产品包括建议医师、技术人员或患者如何适当地预防或治疗所讨论的疾病或病症的使用说明或其它信息材料。换言之，制品包括指出或说明包括但不限于实际剂量、监测方法和其它监测信息的给药方案的说明书。
具体地，本公开提供制品，其包含包装材料诸如盒、瓶、管、小瓶、容器、预填充注射器、喷雾器、吹入器、静脉(i.v.)包、封袋等等；和所述包装材料中包含的至少一个单位剂型的药物的制品，其中所述药物包括含抗体的液体制剂。包装材料包括指出如本文所述，可通过施用具体剂量和利用具体给药方案将所述抗体用于预防、治疗和/或控制与以下相关的一种或多种症状的说明手段：与ICOS异常表达和/或活性相关或以ICOS异常表达和/或活性为特征的疾病或病症、与ICOS受体异常表达和/或活性相关或以ICOS受体异常表达和/或活性为特征的疾病或病症、自身免疫性疾病或病症、炎性病症或病症、T细胞增殖性疾病或病症、T细胞恶性肿瘤、移植排斥、移植物抗宿主病、或其一种或多种症状。
本公开还提供包含包装材料诸如盒、瓶、管、小瓶、容器、预填充注射器、喷雾器、吹入器、静脉(i.v.)包、封袋等等；和所述包装材料中包含的至少一个单位剂型的每种药物的制品，其中一种药物包括含特异性结合ICOS的抗体的液体制剂，另一种药物包括除特异性结合ICOS的抗体以外的预防剂或治疗剂，且其中所述包装材料包括指出如本文所述，可通过施用具体剂量和利用具体给药方案将所述药物用于预防、治疗和/或控制与以下相关的一种或多种症状的说明手段：与ICOS异常表达和/或活性相关或以ICOS异常表达和/或活性为特征的疾病或病症、与ICOS受体异常表达和/或活性相关或以ICOS受体异常表达和/或活性为特征的疾病或病症、自身免疫性疾病或病症、炎性病症或病症、T细胞增殖性疾病或病症、T细胞恶性肿瘤、移植排斥、移植物抗宿主病、或其一种或多种症状。
本公开提供，可用本公开的方法减少或避免的副作用在用于预防、治疗和/或控制与自身免疫性疾病、炎性病症、恶性肿瘤或感染相关的一种或多种症状的制品中所附的信息材料中指出。可用本公开的方法减少或避免的副作用包括但不限于，生命迹象异常(发热、心动过速、心动过缓(bardycardia)、高血压、低血压)、血液学事件(贫血、淋巴细胞减少、白细胞减少、血小板减少)、头痛、寒战、头晕、恶心、虚弱、背痛、胸痛(胸闷)、腹泻、肌痛、疼痛、瘙痒、银屑病、鼻炎、出汗、注射位点刺激和血管舒张。
进一步，本文所述制品中所附的信息材料可指出，外源蛋白也可能导致过敏性反应，包括过敏症或细胞因子释放综合征。信息材料应指出，过敏性反应可能仅表现为轻微的痒疹，或可能是严重的，诸如红皮病、斯-约二氏综合征、血管炎或过敏症。信息材料还应指出，过敏性反应(过敏症)是严重的，偶尔是致死的超敏反应。包括过敏症的过敏性反应可能当任何外源蛋白注入体内时发生。过敏性反应可能从轻微表现诸如荨麻疹或疹子到致死的系统反应。过敏性反应在接触后很快发生，通常在10分钟内。患者可能经受感觉异常、低血压、喉水肿、精神状态改变、面部或咽部血管性水肿、气道堵塞、支气管痉挛、荨麻疹和瘙痒、血清病、关节炎、过敏性肾炎、肾小球性肾炎、颞动脉炎或嗜曙红细胞增多。
5.46.具体实施方案
1.一种无菌、稳定的含水制剂，所述制剂包含特异性结合人ICOS的抗体，其中所述抗体包含具有N-糖苷-连接的复合糖链的Fc区，其中岩藻糖不与所述糖链还原端中的N-乙酰氨基葡萄糖结合。
2.如实施方案1所述的制剂，其中所述抗体未进行冻干。
3.如实施方案1所述的制剂，其中所述抗体来自选自由IgA、IgE、IgM、IgD、IgY和IgG组成的组的免疫球蛋白类型。
4.如实施方案1所述的制剂，其中所述抗体是IgG1、IgG2、IgG3或IgG4人同种型。
5.如实施方案1所述的制剂，其中所述抗体是鼠抗体、嵌合抗体、人源化抗体或人抗体。
6.如实施方案1至5任一项所述的制剂，其中所述抗体包含SEQ IDNO：7的重链可变序列。
7.如实施方案1至5任一项所述的制剂，其中所述抗体包含SEQ IDNO：2的轻链可变序列。
8.如实施方案1至5任一项所述的制剂，其中所述抗体包含SEQ IDNO：7的重链可变序列和SEQ ID NO：2的轻链可变序列。
9.如实施方案1至5任一项所述的制剂，其中所述抗体包含SEQ IDNO：6的重链序列和SEQ ID NO：1的轻链序列。
10.如实施方案1至9任一项所述的制剂，其中所述抗体的浓度是至少约1mg/ml、至少约2mg/ml、至少约3mg/ml、至少约4mg/ml、至少约5mg/ml、至少约10mg/ml、至少约15mg/ml、至少约20mg/ml、至少约25mg/ml、至少约30mg/ml、至少约40mg/ml、至少约50mg/ml、至少约60mg/ml、至少约70mg/ml、至少约80mg/ml、至少约90mg/ml、至少约100mg/ml、至少约120mg/ml、至少约150mg/ml、至少约160mg/ml、至少约180mg/ml、至少约200mg/ml、至少约250mg/ml或至少约300mg/ml。
11A.如实施方案1至9任一项所述的制剂，其中所述抗体的浓度是至少约1mg/ml。
11B.如实施方案1至9任一项所述的制剂，其中所述抗体的浓度是至少约2mg/ml。
11C.如实施方案1至9任一项所述的制剂，其中所述抗体的浓度是至少约3mg/ml。
11D.如实施方案1至9任一项所述的制剂，其中所述抗体的浓度是至少约4mg/ml。
11E.如实施方案1至9任一项所述的制剂，其中所述抗体的浓度是至少约5mg/ml。
11F.如实施方案1至9任一项所述的制剂，其中所述抗体的浓度是至少约10mg/ml。
11G.如实施方案1至9任一项所述的制剂，其中所述抗体的浓度是至少约20mg/ml。
11H.如实施方案1至9任一项所述的制剂，其中所述抗体的浓度是至少约50mg/ml。
11I.如实施方案1至9任一项所述的制剂，其中所述抗体的浓度是至少约100mg/ml。
12.如实施方案1至9任一项所述的制剂，其中所述抗体的浓度是至少约125mg/ml。
13.如实施方案1至9任一项所述的制剂，其中所述抗体的浓度是至少约150mg/ml。
14.如实施方案1至9任一项所述的制剂，其中所述抗体的浓度是至少约175mg/ml。
15.如实施方案1至9任一项所述的制剂，其中所述抗体的浓度是至少约200mg/ml。
16A.如实施方案1至9任一项所述的制剂，其中所述抗体的浓度是约1mg/ml至约50mg/ml。
16B.如实施方案1至9任一项所述的制剂，其中所述抗体的浓度是约1mg/ml至约20mg/ml。
16C.如实施方案1至9任一项所述的制剂，其中所述抗体的浓度是约5mg/ml至约15mg/ml。
16D.如实施方案1至9任一项所述的制剂，其中所述抗体的浓度是约90mg/ml至约250mg/ml。
17.如实施方案1至9任一项所述的制剂，其中所述抗体的浓度是约110mg/ml至约250mg/ml。
18.如实施方案1至17任一项所述的制剂，其中所述制剂还包含至少约一种缓冲成分。
19.如实施方案1至18任一项所述的制剂，其中所述制剂还包含至少约一种赋形剂。
20.如实施方案18或19所述的制剂，其中所述缓冲成分选自由组氨酸、柠檬酸盐、磷酸盐、甘氨酸和乙酸盐组成的组。
21.如实施方案18或19所述的制剂，其中所述缓冲成分是组氨酸。
22.如实施方案21所述的制剂，其中所述组氨酸是以约1nM至约200nM的浓度。
23.如实施方案21所述的制剂，其中所述组氨酸是以约1nM至约50nM的浓度。
24.如实施方案21所述的制剂，其中所述组氨酸是以约5nM至约20nM的浓度。
25.如实施方案21所述的制剂，其中所述组氨酸是以约10nM、约15nM或约20nM的浓度。
26.如实施方案19所述的制剂，其中所述赋形剂是糖类。
27.如实施方案26所述的制剂，其中所述糖类是二糖。
28.如实施方案27所述的制剂，其中所述二糖是海藻糖或蔗糖。
29.如实施方案27所述的制剂，其中所述二糖是海藻糖。
30.如实施方案29所述的制剂，其中所述海藻糖是以约1％至约40％的浓度。
31.如实施方案29所述的制剂，其中所述海藻糖是以约2％至约20％的浓度。
32.如实施方案29所述的制剂，其中所述海藻糖是以约2％至约10％的浓度。
33.如实施方案29所述的制剂，其中所述海藻糖是以约2％、约4％或约8％的浓度。
34.如实施方案19所述的制剂，其中所述赋形剂是盐。
35.如实施方案34所述的制剂，其中所述盐是氯化钠。
36.如实施方案35所述的制剂，其中所述氯化钠是以约50mM至约200mM的浓度。
37.如实施方案35所述的制剂，其中所述氯化钠是以约70mM、约80mM、约90mM、约100mM、约120mM或约150mM的浓度。
38.如实施方案19所述的制剂，其中所述赋形剂是表面活性剂。
39.如实施方案38所述的制剂，其中所述表面活性剂是聚山梨醇酯。
40.如实施方案39所述的制剂，其中所述聚山梨醇酯是聚山梨醇酯20或聚山梨醇酯80。
41.如实施方案39所述的制剂，其中所述聚山梨醇酯是聚山梨醇酯80。
42.如实施方案41所述的制剂，其中所述聚山梨醇酯80是以约0.001％至约2％的浓度。
43.如实施方案41所述的制剂，其中所述聚山梨醇酯80是以约0.01％、约0.02％、约0.04％或约0.08％的浓度。
44.如实施方案1至43任一项所述的制剂，其中所述制剂具有约5.5至约6.5的pH。
45.如实施方案1至43任一项所述的制剂，其中所述制剂具有约6.0的pH。
46.如实施方案1至45任一项所述的制剂，其中所述制剂是等渗的。
47.如实施方案1至46任一项所述的制剂，其中所述制剂在40℃储存至少约4周后稳定。
48.如实施方案1至46任一项所述的制剂，其中所述制剂在5℃储存至少约3个月后稳定。
49.如实施方案1至46任一项所述的制剂，其中所述制剂在5℃储存至少约12个月后稳定。
50.如实施方案1至46任一项所述的制剂，其中与代表在40℃储存至少约4周之前的抗体的参考抗体相比，所述抗体保持至少约80％的对人ICOS多肽的结合能力。
51.如实施方案1至46任一项所述的制剂，其中与代表在5℃储存至少约3个月之前的参考抗体相比，所述抗体保持至少约80％的对人ICOS多肽的结合能力。
52.如实施方案1至46任一项所述的制剂，其中与代表在5℃储存至少约12个月之前的参考抗体相比，所述抗体保持至少约80％的对人ICOS多肽的结合能力。
53.如实施方案1至46任一项所述的制剂，其中与代表在40℃储存至少约4周之前的参考抗体相比，所述抗体保持至少约90％的对人ICOS多肽的结合能力。
54.如实施方案1至46任一项所述的制剂，其中与代表在5℃储存至少约3个月之前的参考抗体相比，所述抗体保持至少约90％的对人ICOS多肽的结合能力。
55.如实施方案1至46任一项所述的制剂，其中与代表在5℃储存至少约12个月之前的参考抗体相比，所述抗体保持至少约90％的对人ICOS多肽的结合能力。
56.如实施方案1至46任一项所述的制剂，其中与代表在40℃储存至少约4周之前的参考抗体相比，所述抗体保持至少约95％的对人ICOS多肽的结合能力。
57.如实施方案1至46任一项所述的制剂，其中与代表在5℃储存至少约3个月之前的参考抗体相比，所述抗体保持至少约95％的对人ICOS多肽的结合能力。
58.如实施方案1至46任一项所述的制剂，其中与代表在5℃储存至少约12个月之前的参考抗体相比，所述抗体保持至少约95％的对人ICOS多肽的结合能力。
59.如实施方案1至46任一项所述的制剂，其中所述抗体易于聚集或片段化。
60.如实施方案1至46任一项所述的制剂，其中经HPSEC确定，在40℃储存至少约4周后少于约2％的所述抗体形成聚集体。
61.如实施方案1至46任一项所述的制剂，其中经HPSEC确定，在5℃储存至少约3个月后少于约2％的所述抗体形成聚集体。
62.如实施方案1至46任一项所述的制剂，其中经HPSEC确定，在5℃储存至少约12个月后少于约2％的所述抗体形成聚集体。
63.如实施方案1至46任一项所述的制剂，其中经RP-HPLC确定，在40℃储存至少约4周后少于约5％的所述抗体片段化。
64.如实施方案1至46任一项所述的制剂，其中经RP-HPLC确定，在5℃储存至少约3个月后少于约5％的所述抗体片段化。
65.如实施方案1至46任一项所述的制剂，其中经RP-HPLC确定，在5℃储存至少约12个月后少于约5％的所述抗体片段化。
66.如实施方案1至65任一项所述的制剂，其中所述制剂是注射制剂。
67.如实施方案66所述的制剂，其中所述制剂适于静脉内、皮下或肌内施用。
68.如实施方案67所述的制剂，其中所述制剂适于静脉内施用，且所述抗体或抗体片段浓度是约20mg/ml至约40mg/ml。
69.如实施方案67所述的制剂，其中所述制剂适于皮下施用，且所述抗体或抗体片段浓度是约70mg/ml至约250mg/ml。
70.如实施方案1-65任一项所述的制剂，其中所述制剂适于气溶胶施用。
71.一种适于向人胃肠外施用的药物单元剂型，其包含在适当容器中的实施方案1-65任一项所述的抗体制剂。
72.如实施方案71所述的药物单元剂型，其中所述抗体制剂被静脉内、皮下或肌内施用。
73.一种适于向人气溶胶施用的药物单元剂型，其包含在适当容器中的实施方案1-65任一项所述的抗体制剂。
74.如实施方案73所述的药物单元剂型，其中所述抗体制剂被鼻内施用。
75.一种密封容器，其包含实施方案1-74任一项所述的制剂。
76.一种药盒，其包含实施方案1-74任一项所述的制剂。
77.一种治疗人的自身免疫性疾病或病症的方法，所述方法包括向需要其的人施用治疗有效量的实施方案1-74任一项所述的制剂。
78.如实施方案77所述的方法，其中所述自身免疫性疾病或病症是SLE或硬皮病。
79.一种治疗或预防人移植患者中的排斥的方法，包括向需要其的人施用治疗有效量的实施方案1-74任一项所述的制剂。
80.一种治疗人的T细胞恶性肿瘤的方法，包括向需要其的人施用治疗有效量的实施方案1-74任一项所述的制剂。
81.一种治疗人的炎性病症或病症的方法，包括向需要其的人施用治疗有效量的实施方案1-74任一项所述的制剂。
82.如实施方案81所述的方法，其中所述炎性病症或病症是肌炎。
83.如实施方案82所述的方法，其中所述肌炎是包涵体肌炎(IBM)、多肌炎(PM)或皮肌炎(DM)。
84.一种消除人患者中的表达ICOS的T细胞的方法，包括向需要其的人施用治疗有效量的实施方案1-74任一项所述的制剂。
85.如实施方案84所述的方法，其中所述消除在施用所述抗体后基本上持续至少约1、2、3或4周。
86.如实施方案84所述的方法，其中消除至少约95％的所述T细胞。
87.如实施方案84所述的方法，其中所述表达ICOS的T细胞是记忆T细胞。
88.如实施方案84所述的方法，其中所述表达ICOS的T细胞是循环T细胞。
89.一种破坏灵长类动物二级淋巴器官中的生发中心结构的方法，包括施用有效量的实施方案1-74任一项所述的制剂。
90.如实施方案89所述的方法，其中所述灵长类动物是非人灵长类动物。
91.一种消除灵长类动物二级淋巴器官中的生发中心B细胞的方法，包括施用有效量的实施方案1-74任一项所述的制剂。
92.如实施方案91所述的方法，其中所述灵长类动物是非人灵长类动物。
93.如实施方案91所述的方法，其中所述灵长类动物是人。
94.如实施方案91所述的方法，其中所述消除在施用所述抗体后基本上持续至少约1、2、3或4周。
95.一种消除灵长类动物中的循环类型转换B细胞的方法，包括施用有效量的实施方案1-74任一项所述的制剂。
96.如实施方案95所述的方法，其中所述灵长类动物是非人灵长类动物。
97.如实施方案95所述的方法，其中所述灵长类动物是人。
98.如实施方案95所述的方法，其中所述消除在施用所述抗体后基本上持续至少约1、2、3或4周。
99.如实施方案95所述的方法，其中消除至少约95％的循环类型转换B细胞。
100.一种无菌、稳定的含水制剂，所述制剂包含抗-人ICOS抗体，还包含组氨酸、氯化钠、海藻糖或聚山梨醇酯80，其中所述抗体包含SEQ IDNO：6的重链序列，SEQ ID NO：1的轻链序列和具有N-糖苷-连接的复合糖链的Fc区，其中岩藻糖不与所述糖链还原端中的N-乙酰氨基葡萄糖结合。
101.一种无菌、稳定的含水制剂，所述制剂包含抗-人ICOS抗体，还包含组氨酸、氯化钠、海藻糖和聚山梨醇酯80，其中所述抗体包含的重链序列为SEQ ID NO：6，包含的轻链序列为SEQ ID NO：1，包含的Fc区具有N-糖苷-连接的复合糖链，其中岩藻糖不与所述糖链还原端中的N-乙酰氨基葡萄糖结合。
102A.如实施方案101所述的制剂，其中所述制剂包含约1mg/ml至约20mg/ml的抗-人ICOS抗体、约1mM至约100mM的组氨酸、约1％至约40％的海藻糖和约0.001％至约5％的聚山梨醇酯80，且其中所述制剂的pH是约5至约7。
102B.如实施方案101所述的制剂，其中所述制剂包含约50mg/ml至约150mg/ml的抗-人ICOS抗体、约1mM至约100mM的组氨酸、约1％至约40％的海藻糖和约0.001％至约5％的聚山梨醇酯80，且其中所述制剂的pH是约5至约7。
103A.如实施方案101所述的制剂，其中所述制剂包含约5mg/ml至约15mg/ml的抗-人ICOS抗体、约5mM至约25mM的组氨酸、约2％至约15％的海藻糖和约0.005％至约1％的聚山梨醇酯80，且其中所述制剂的pH是约5.5至约6.5。
103B.如实施方案101所述的制剂，其中所述制剂包含约80mg/ml至约120mg/ml的抗-人ICOS抗体、约5mM至约25mM的组氨酸、约2％至约15％的海藻糖和约0.005％至约1％的聚山梨醇酯80，且其中所述制剂的pH是约5.5至约6.5。
104A.如实施方案101所述的制剂，其中所述制剂包含约10mg/ml抗-人ICOS抗体、约10mM组氨酸、约4％海藻糖和约0.02％聚山梨醇酯80，且其中所述制剂的pH是约6。
104B.如实施方案101所述的制剂，其中所述制剂包含约100mg/ml抗-人ICOS抗体、约10mM组氨酸、约4％海藻糖和约0.02％聚山梨醇酯80，且其中所述制剂的pH是约6。
105.如实施方案101至104任一项所述的制剂，其中所述制剂是等渗的。
106.如实施方案101至104任一项所述的制剂，其中所述制剂在40℃储存至少约4周后稳定。
107.如实施方案101至104任一项所述的制剂，其中所述制剂在5℃储存至少约3个月后稳定。
108.如实施方案101至104任一项所述的制剂，其中所述制剂在5℃储存至少约12个月后稳定。
109.如实施方案101至104任一项所述的制剂，其中与代表在40℃储存至少约4周之前的参考抗体相比，所述抗体保持至少约80％的对人ICOS多肽的结合能力。
110.如实施方案101至104任一项所述的制剂，其中与代表在5℃储存至少约3个月之前的参考抗体相比，所述抗体保持至少约80％的对人ICOS多肽的结合能力。
111.如实施方案101至104任一项所述的制剂，其中与代表在5℃储存至少约12个月之前的参考抗体相比，所述抗体保持至少约80％的对人ICOS多肽的结合能力。
112.如实施方案101至104任一项所述的制剂，其中与代表在40℃储存至少约4周之前的参考抗体相比，所述抗体保持至少约90％的对人ICOS多肽的结合能力。
113.如实施方案101至104任一项所述的制剂，其中与代表在5℃储存至少约3个月之前的参考抗体相比，所述抗体保持至少约90％的对人ICOS多肽的结合能力。
114.如实施方案101至104任一项所述的制剂，其中与代表在5℃储存至少约12个月之前的参考抗体相比，所述抗体保持至少约90％的对人ICOS多肽的结合能力。
115.如实施方案101至104任一项所述的制剂，其中与代表在40℃储存至少约4周之前的参考抗体相比，所述抗体保持至少约95％的对人ICOS多肽的结合能力。
116.如实施方案101至104任一项所述的制剂，其中与代表在5℃储存至少约3个月之前的参考抗体相比，所述抗体保持至少约95％的对人ICOS多肽的结合能力。
117.如实施方案101至104任一项所述的制剂，其中与代表在5℃储存至少约12个月之前的参考抗体相比，所述抗体保持至少约95％的对人ICOS多肽的结合能力。
118.如实施方案101至104任一项所述的制剂，其中所述抗体易于聚集或片段化。
119.如实施方案101至104任一项所述的制剂，其中经HPSEC确定，在40℃储存至少约4周后少于约2％的所述抗体形成聚集体。
120.如实施方案101至104任一项所述的制剂，其中经HPSEC确定，在5℃储存至少约3个月后少于约2％的所述抗体形成聚集体。
121.如实施方案101至104任一项所述的制剂，其中经HPSEC确定，在5℃储存至少约12个月后少于约2％的所述抗体形成聚集体。
122.如实施方案101至104任一项所述的制剂，其中经RP-HPLC确定，在40℃储存至少约4周后少于约5％的所述抗体片段化。
123.如实施方案101至104任一项所述的制剂，其中经RP-HPLC确定，在5℃储存至少约3个月后少于约5％的所述抗体片段化。
124.如实施方案101至104任一项所述的制剂，其中经RP-HPLC确定，在5℃储存至少约12个月后少于约5％的所述抗体片段化。
125.如实施方案101至104任一项所述的制剂，其中经肉眼检查确定，所述制剂在5℃储存至少约3个月后是澄清和无色的。
126.如实施方案101至104任一项所述的制剂，其中经肉眼检查确定，所述制剂在5℃储存至少约12个月后是澄清和无色的。
127.如实施方案101至126任一项所述的制剂，其中所述制剂是注射制剂。
128.如实施方案127所述的制剂，其中所述制剂适于静脉内、皮下或肌内施用。
129.如实施方案128所述的制剂，其中所述制剂适于静脉内施用。
130.如实施方案128所述的制剂，其中所述制剂适于皮下施用。
131.如实施方案101至126任一项所述的制剂，其中所述制剂适于气溶胶施用。
132.一种用于制备实施方案101至126任一项所述制剂的方法，包括：
a)将抗-人ICOS抗体溶液浓缩至约10mg/ml～约50mg/ml；
b)用包含组氨酸的溶液渗滤所述浓缩的抗体。
133.如实施方案132所述的方法，还包括：
(c)将所述用包含组氨酸的溶液渗滤的抗体浓缩至约50mg/ml～约250mg/ml；
(d)将所述浓缩的抗体溶液与包含至少约一种赋形剂的至少约一种溶液混合。
134.一种用于稳定抗-人ICOS抗体的方法，包括将所述抗体与组氨酸-HCl、氯化钠、海藻糖和聚山梨醇酯80在pH 6下组合，其中所述抗体包含SEQ ID NO：6的重链序列，包含SEQ ID NO：1的轻链序列和包含具有N-糖苷-连接的复合糖链的Fc区，其中岩藻糖不与所述糖链还原端中的N-乙酰氨基葡萄糖结合。
135.如实施方案134所述的方法，其中所述抗体浓度是约80mg/ml至约120mg/ml。
136.一种适于向人胃肠外施用的药物单元剂型，包含在适当容器中的实施方案101至131任一项所述的抗体制剂。
137.如实施方案136所述的药物单元剂型，其中所述抗体制剂静脉内、皮下或肌内施用。
138.一种适于向人气溶胶施用的药物单元剂型，包含在适当容器中的实施方案101至131任一项所述的抗体制剂。
139.如实施方案138所述的药物单元剂型，其中所述抗体制剂被鼻内施用。
140.一种密封容器，其包含实施方案101至131任一项所述的制剂。
141.一种药盒，其包含实施方案101至131任一项所述的制剂。
142.一种治疗人自身免疫性疾病或病症的方法，包括向需要其的人施用治疗有效量的实施方案101至131任一项所述的制剂。
143.如实施方案142所述的方法，其中所述自身免疫性疾病或病症是SLE或硬皮病。
144.一种治疗或预防人移植患者中的排斥的方法，包括向需要其的人施用治疗有效量的实施方案101至131任一项所述的制剂。
145.一种治疗人T细胞恶性肿瘤的方法，包括向需要其的人施用治疗有效量的实施方案101至131任一项所述的制剂。
146.一种治疗人炎性疾病或病症的方法，包括向需要其的人施用治疗有效量的实施方案101至131任一项所述的制剂。
147.如实施方案180所述的方法，其中所述炎性病症或病症是肌炎。
148.如实施方案147所述的方法，其中所述肌炎是包涵体肌炎(IBM)、多肌炎(PM)或皮肌炎(DM)。
149.一种消除人患者中的表达ICOS的T细胞的方法，包括向需要其的人施用治疗有效量的实施方案101至131任一项所述的制剂。
150.如实施方案149所述的方法，其中所述消除在施用所述抗体后基本上持续至少约1、2、3或4周。
151.如实施方案149所述的方法，其中消除至少约95％的所述T细胞。
152.如实施方案149所述的方法，其中所述表达ICOS的T细胞是记忆T细胞。
153.如实施方案149所述的方法，其中所述表达ICOS的T细胞是循环T细胞。
154.一种破坏灵长类动物二级淋巴器官中的生发中心结构的方法，包括施用有效量的实施方案101至131任一项所述的制剂。
155.如实施方案149所述的方法，其中所述灵长类动物是非人灵长类动物。
156.一种消除灵长类动物二级淋巴器官中的生发中心B细胞的方法，包括施用有效量的实施方案101至131任一项所述的制剂。
157.如实施方案156所述的方法，其中所述灵长类动物是非人灵长类动物。
158.如实施方案156所述的方法，其中所述灵长类动物是人。
159.如实施方案156所述的方法，其中所述消除在施用所述抗体后基本上持续至少约1、2、3或4周。
160.一种消除灵长类动物中的循环类型转换B细胞的方法，所述方法包括施用有效量的实施方案101-131任一项所述的制剂。
161.如实施方案194所述的方法，其中所述灵长类动物是非人灵长类动物。
162.如实施方案194所述的方法，其中所述灵长类动物是人。
163.如实施方案194所述的方法，其中所述消除在施用所述抗体后基本上持续至少约1、2、3或4周。
164.如实施方案194所述的方法，其中消除至少约95％的循环类型转换B细胞。
165.如实施方案1至70或101至131任一项所述的制剂，其中所述制剂是药学上可接受的制剂。
166.如实施方案66、67、69、127、128或130任一项所述的制剂，其中所述制剂是在预填充注射器中。
167.如实施方案166所述的制剂，其中所述预填充注射器包含针头。
168.如实施方案166所述的制剂，其中所述预填充注射器是塑料注射器或玻璃注射器。
169.如实施方案166所述的制剂，其中所述预填充注射器是塑料注射器。
170.如实施方案168所述的制剂，其中所述预填充注射器是玻璃注射器。
171.如实施方案166所述的制剂，其中所述预填充注射器由基本上不含钨的材料制成。
172.如实施方案166所述的制剂，其中所述预填充注射器基本上不含硅酮。
173.如实施方案166所述的制剂，其中所述预填充注射器不包含硅酮基润滑剂。
174.如实施方案166所述的制剂，其中所述预填充注射器包含具有氟聚合物树脂盘的柱塞。
175.如实施方案71、72、136或137所述的药物单元剂型，其中所述适当容器是预填充注射器。
176.如实施方案172所述的药物单元剂型，其中所述预填充注射器包含针头。
177.如实施方案172所述的药物单元剂型，其中所述预填充注射器是塑料注射器或玻璃注射器。
178.如实施方案178所述的药物单元剂型，其中所述预填充注射器是塑料注射器。
179.如实施方案178所述的药物单元剂型，其中所述预填充注射器是玻璃注射器。
180.如实施方案172所述的药物单元剂型，其中所述预填充注射器由基本上不含钨的材料制成。
181.如实施方案172所述的药物单元剂型，其中所述预填充注射器基本上不含硅酮。
182.如实施方案172所述的药物单元剂型，其中所述预填充注射器不包含硅酮基润滑剂。
183.如实施方案172所述的药物单元剂型，其中所述预填充注射器包含具有氟聚合物树脂盘的柱塞。
184.如实施方案75或140任一项所述的密封容器，其中所述密封容器是在预填充注射器中。
185.如实施方案184所述的密封容器，其中所述预填充注射器包含针头。
186.如实施方案184所述的密封容器，其中所述预填充注射器是塑料注射器或玻璃注射器。
187.如实施方案186所述的密封容器，其中所述预填充注射器是塑料注射器。
188.如实施方案186所述的密封容器，其中所述预填充注射器是玻璃注射器。
189.如实施方案184所述的密封容器，其中所述预填充注射器由基本上不含钨的材料制成。
190.如实施方案184所述的密封容器，其中所述预填充注射器基本上不含硅酮。
191.如实施方案184所述的密封容器，其中所述预填充注射器不包含硅酮基润滑剂。
192.如实施方案184所述的密封容器，其中所述预填充注射器包含柱塞，其中所述柱塞具有氟聚合物树脂盘。
193.如实施方案76或141任一项所述的药盒，其中所述药盒包含预填充注射器。
194.如实施方案193所述的药盒，其中所述预填充注射器包含针头。
195.如实施方案193所述的药盒，其中所述预填充注射器是塑料注射器或玻璃注射器。
196.如实施方案195所述的药盒，其中所述预填充注射器是塑料注射器。
197.如实施方案195所述的药盒，其中所述预填充注射器是玻璃注射器。
198.如实施方案193所述的药盒，其中所述预填充注射器由基本上不含钨的材料制成。
199.如实施方案193所述的药盒，其中所述预填充注射器基本上不含硅酮。
200.如实施方案193所述的药盒，其中所述预填充注射器不包含硅酮基润滑剂。
201.如实施方案193所述的药盒，其中所述预填充注射器包含柱塞，其中所述柱塞具有氟聚合物树脂盘。
202.一种包含无菌、稳定的含水制剂的预填充注射器，所述制剂包含抗-人ICOS抗体，还包含组氨酸、氯化钠、海藻糖或聚山梨醇酯80，其中所述抗体包含SEQ ID NO：6的重链序列，包含SEQ ID NO：1的轻链序列，包含具有N-糖苷-连接的复合糖链的Fc区，其中岩藻糖不与所述糖链还原端中的N-乙酰氨基葡萄糖结合。
203.如实施方案202所述的预填充注射器，其中所述预填充注射器包含针头。
204.如实施方案202所述的预填充注射器，其中所述预填充注射器是密封的。
205.如实施方案202所述的预填充注射器，其中所述预填充注射器是塑料注射器或玻璃注射器。
206.如实施方案211所述的预填充注射器，其中所述预填充注射器是塑料注射器。
207.如实施方案211所述的预填充注射器，其中所述预填充注射器是玻璃注射器。
208.如实施方案202所述的预填充注射器，其中所述预填充注射器由基本上不含钨的材料制成。
209.如实施方案202所述的预填充注射器，其中所述预填充注射器基本上不含硅酮。
210.如实施方案202所述的预填充注射器，其中所述预填充注射器不包含硅酮基润滑剂。
211.如实施方案202所述的预填充注射器，其中所述预填充注射器包含具有氟聚合物树脂盘的柱塞。
212.如实施方案202所述的预填充注射器，其中所述注射器是基本上不含硅酮和钨、包含具有氟聚合物树脂盘的柱塞的塑料注射器。
213.如实施方案202-212任一项所述的预填充注射器，其中所述制剂包含抗-人ICOS抗体、组氨酸、氯化钠、海藻糖和聚山梨醇酯80。
214.如实施方案202所述的预填充注射器，其中所述制剂包含约50mg/ml至约150mg/ml的抗-人ICOS抗体、约1mM至约100mM的组氨酸、约10mM至约200mM的NaCl、约1％至约40％的海藻糖和约0.001％至约5％的聚山梨醇酯80，且其中所述制剂的pH是约5至约7。
215.如实施方案202所述的预填充注射器，其中所述制剂包含约80mg/ml至约120mg/ml的抗-人ICOS抗体、约1mM至约50mM的组氨酸、约50mM至约150mM的NaCl、约1％至约20％的海藻糖和约0.005％至约1％的聚山梨醇酯80，且其中所述制剂的pH是约5.5至约6.5。
216.如实施方案202所述的预填充注射器，其中所述制剂包含约100mg/ml抗-人ICOS抗体、约10mM组氨酸、约80mM NaCl、约4％海藻糖和约0.01％至约0.05％聚山梨醇酯80，且其中所述制剂的pH是约6。
217.如实施方案202所述的预填充注射器，其中所述制剂包含约100mg/ml抗-人ICOS抗体、约10mM组氨酸、约80mM NaCl、约4％海藻糖和约0.02％聚山梨醇酯80，且其中所述制剂的pH是约6。
218.如实施方案202至217任一项所述的预填充注射器，其中所述制剂是等渗的。
219.如实施方案202至217任一项所述的预填充注射器，其中所述制剂在40℃储存至少约4周后稳定。
220.如实施方案202至217任一项所述的预填充注射器，其中所述制剂在5℃储存至少约3个月后稳定。
221.如实施方案202至217任一项所述的预填充注射器，其中所述制剂在5℃储存至少约12个月后稳定。
222.如实施方案202至217任一项所述的预填充注射器，其中与代表在40℃储存至少约4周之前的参考抗体相比，所述抗体保持至少约80％的对人ICOS多肽的结合能力。
223.如实施方案202至217任一项所述的预填充注射器，其中与代表在5℃储存至少约3个月之前的参考抗体相比，所述抗体保持至少约80％的对人ICOS多肽的结合能力。
224.如实施方案202至217任一项所述的预填充注射器，其中与代表在5℃储存至少约12个月之前的参考抗体相比，所述抗体保持至少约80％的对人ICOS多肽的结合能力。
225.如实施方案202至217任一项所述的预填充注射器，其中与代表在40℃储存至少约4周之前的参考抗体相比，所述抗体保持至少约90％的对人ICOS多肽的结合能力。
226.如实施方案202至217任一项所述的预填充注射器，其中与代表在5℃储存至少约3个月之前的参考抗体相比，所述抗体保持至少约90％的对人ICOS多肽的结合能力。
227.如实施方案202至217任一项所述的预填充注射器，其中与代表在5℃储存至少约12个月之前的参考抗体相比，所述抗体保持至少约90％的对人ICOS多肽的结合能力。
228.如实施方案202至217任一项所述的预填充注射器，其中与代表在40℃储存至少约4周之前的参考抗体相比，所述抗体保持至少约95％的对人ICOS多肽的结合能力。
229.如实施方案202至217任一项所述的预填充注射器，其中与代表在5℃储存至少约3个月之前的参考抗体相比，所述抗体保持至少约95％的对人ICOS多肽的结合能力。
230.如实施方案202至217任一项所述的预填充注射器，其中与代表在5℃储存至少约12个月之前的参考抗体相比，所述抗体保持至少约95％的对人ICOS多肽的结合能力。
231.如实施方案202至217任一项所述的预填充注射器，其中所述抗体易于聚集或片段化。
232.如实施方案202至217任一项所述的预填充注射器，其中经HPSEC确定，在40℃储存至少约4周后少于约2％的所述抗体形成聚集体。
233.如实施方案202至217任一项所述的预填充注射器，其中经HPSEC确定，在5℃储存至少约3个月后少于约2％的所述抗体形成聚集体。
234.如实施方案202至217任一项所述的预填充注射器，其中经HPSEC确定，在5℃储存至少约12个月后少于约2％的所述抗体形成聚集体。
235.如实施方案202至217任一项所述的预填充注射器，其中经RP-HPLC确定，在40℃储存至少约4周后少于约5％的所述抗体片段化。
236.如实施方案202至217任一项所述的预填充注射器，其中经RP-HPLC确定，在5℃储存至少约3个月后少于约5％的所述抗体片段化。
237.如实施方案202至217任一项所述的预填充注射器，其中经RP-HPLC确定，在5℃储存至少约12个月后少于约5％的所述抗体片段化。
238.如实施方案202至217任一项所述的预填充注射器，其中经肉眼检查确定，所述制剂在5℃储存至少约3个月后是澄清和无色的。
239.如实施方案202至217任一项所述的预填充注射器，其中经肉眼检查确定，所述制剂在5℃储存至少约12个月后是澄清和无色的。
240.如实施方案202至217任一项所述的预填充注射器，其中经肉眼检查确定，所述制剂在5℃储存至少约3个月后基本上不含颗粒。
241.如实施方案202至217任一项所述的预填充注射器，其中经肉眼检查确定，所述制剂在5℃储存至少约12个月后基本上不含颗粒。
242.如实施方案202至217任一项所述的预填充注射器，其中所述制剂是注射制剂。
243.如实施方案242所述的预填充注射器，其中所述制剂适于皮下或肌内施用。
244.如实施方案243所述的预填充注射器，其中所述制剂适于皮下施用。
245.如实施方案202至244任一项所述的预填充注射器，其中所述制剂是药学上可接受的制剂。
246.一种药盒，包含如实施方案202至245任一项所述的预填充注射器。
本领域技术人员应了解或能够确定，只使用常规实验即可获得本文所述的本公开具体实施方案的许多等同形式。这类等同形式应包含在所附权利要求书的范围内。
本说明书中提及的所有出版物、专利和专利申请通过引用并入说明书，其程度如同具体地且单独地指明每个单独的出版物、专利或专利申请通过引用并入本文。
本文对参考文献的引用或讨论不应解释为承认这是本发明之前的技术。
6.实施例
仅为了阐释的目的提供这些实施例，本公开不应以任何方式解释为限制于这些实施例，而应被解释为涵盖任何和所有变化形式，这由本文提供的教导而变得明显。
以下部分描述含抗-人ICOS抗体的制剂的开发。除非另外指明，否则本文提供的实验结果利用136抗-人ICOS抗体产生，所述抗体包含SEQ IDNO：6的重链序列、SEQ ID NO：1的轻链序列和具有N-糖苷-连接的复合糖链的Fc区，其中岩藻糖不与所述糖链还原端中的N-乙酰氨基葡萄糖结合(参见2008年5月7日提交的美国专利申请12/116,512)。
6.1.实验方法
纯化的抗-人ICOS抗体可按照本文所述的标准工业级方案产生。蛋白浓度可由280nm的光密度测量来估计。
利用Planova 20N滤器纳米过滤纯化的抗-人ICOS抗体以去除颗粒物质。抗-人ICOS抗体制剂利用切向流过滤(TFF)制备。在Millipore LabscaleTFF装置上将纳米过滤的抗-人ICOS抗体浓缩到大约25mg/ml。然后将抗-人ICOS抗体5×渗滤到适当缓冲液(如，10mM组氨酸-HCL(pH 6.0)、80mMNaCl)中。完成缓冲液交换后，将抗体浓缩到大约150mg/ml。通过用适当的浓缩母液掺加浓缩抗体制品来引入赋形剂。例如，通过向每100ml浓缩抗体制品加入11ml的10mM组氨酸-HCl、80mM NaCl、40％海藻糖(pH 6.0)来实现终浓度4％的海藻糖。可以用连续步骤引入多种赋形剂。例如，在通过用含海藻糖的抗体制品稀释10mM组氨酸-HCl(pH 6.0)、80mM NaCl、4％海藻糖、2％聚山梨醇酯80母液100倍而加入海藻糖后，引入终浓度0.02％的聚山梨醇酯80。用最终制剂缓冲液(如，10mM组氨酸-HCl(pH 6.0)、80mMNaCl、4％海藻糖、0.02％聚山梨醇酯80)调整最终抗体浓度为100±5mg/ml。
以下部分描述可用于表征在无菌水溶液中含有10mM组氨酸(pH 6.0)、80mM NaCl、4％海藻糖、0.02％聚山梨醇酯80中的100mg/ml抗-ICOS抗体的制剂的方法。
制剂稳定性通过分析储存长时间段的单剂量等份试样的物理特性来测定。一些等份试样在推荐用于临床储存的温度(5℃下储存。其它等份试样在高温(25℃或40℃)下储存以模拟超长期储存的影响。
可能影响制剂稳定性的其它储存条件包括但不限于，光强度、光波长、湿度、小瓶组成和柱塞组成。这些参数对制剂稳定性的作用也可利用本文所述方法确定。
尺寸排阻色谱可用于测量制剂中抗体聚集体(如，二聚体)的量和片段化的程度。SEC可利用Agilent 1100系列高效液相色谱(HPLC)系统如下进行。将样品稀释到10mg/ml。将含250ug蛋白的25μl稀释样品注入到TSK-Gel3000柱(大小7.8mm×30.0cm；Tosoh Biosciences Corporation)上。蛋白洗脱谱通过追踪洗出液在280nm的光密度来确定。数据分析可利用ChemStation(Agilent)自动整合参数进行。
反相高效液相色谱(RP-HPLC)也用于确定制剂中抗体片段的量。RP-HPLC利用Agilent 1100系列高效液相色谱(HPLC)系统进行。在MichromBioresources的PLRP-S(8um，4000A，2.0×150mm)柱上分析样品。蛋白洗脱谱通过追踪洗出液在280nm的光密度来确定。数据分析可利用ChemStation(Agilent)自动整合参数进行。
可使用离子交换色谱(IEC)来测量不同制剂中的电荷同种型不均一性。Agilent 1100系列高效液相色谱(HPLC)系统可用于这种分析。在PropacWCX-10G(4×250mm)分析柱(Dionex)上分析样品。数据分析利用ChemStation(Agilent)自动整合参数进行。
肉眼检查：给定制剂中的颜色、澄明度和颗粒量通过裸眼检查样品来确定。
6.1.1.尺寸排阻色谱(SEC)
可进行尺寸排阻色谱以分析抗体制剂中抗体聚集体和片段的存在。将测试样品注入到高分辨率尺寸排阻柱(如，G3000 SWXL 5μm，
7.8×300mm，Toso Haas)上。流动相是0.1M磷酸二钠、0.1M硫酸钠和0.05％叠氮化钠(pH 6.7)，以0.25-1.0mL/min的流速等梯度运行。洗脱的蛋白可通过在280nm的UV吸光度来检测，并被收集以用于进一步表征。所检测的任何蛋白物种的相对量被报告为产物峰与排除最初排除的体积峰的所有其它检测峰的总面积相比的面积百分比。比抗体单体峰早洗脱的峰以聚集体百分位记录，而比抗体单体峰晚洗脱但比缓冲液峰早洗脱的峰以片段百分位记录。单独峰的流体动力学半径和分子量可用偶联的多角度光散射检测器获得。
可使用SEC来监测储存长时间段的制剂中的抗体聚集体形成和抗体片段化(例如在9个月内进行的多次测量)。制剂可在不同温度范围(如，2-8℃、20-24℃和38-42℃)储存。高于所建议的临床储存温度(2-8℃)的温度范围用于胁迫制剂，目的是模拟储存超过9个月的影响。预计片段和聚集体的比例随时间增加；这种增加可能在高温时加速。片段化和聚集速率在每个温度范围中恒定的发现将显示，更高的储存温度准确模拟加速的时标。
还可确定片段化/聚集的估计速率的对数(log(速率))。log(速率)显示与储存温度倒数(1/T(K-1)的线性依赖的发现将允许研究者预测制剂在任何温度下聚集/片段化的速率，或更重要地，在给定温度下任何时间的制剂特征。
在对应聚集体和片段的色谱峰不能彼此或与单体峰(如，在低的聚集体/片段的相对水平)充分区分的情况下，SEC不能用作片段化/聚集的准确量度。
6.1.2.分析超离心
分析超离心(AUC)也可用于表征抗体制剂中抗体聚集体和片段的存在。AUC是确定大分子在液体样品中的沉降系数(在Svedberg，S中报道)的正交技术。类似SEC，AUC能够分离和检测抗体片段/聚集体与单体，进一步能够提供关于分子质量的信息。与SEC相比，AUC消除了由于固相相互作用而损失聚集体的可能性，能够更好地分辨给定大分子的不同种类。
沉降速度实验可利用分析超离心进行，例如，Beckman Optima XL-A。用参考缓冲液(如，20mM柠檬酸、100mM NaCl、1.5％甘露醇、50μM二乙撑三胺五乙酸、0.02％聚山梨醇酯80、pH 6.0)将测试样品稀释至抗体浓度为0.5mg/ml。将415μl稀释的抗体样品和412μl参考缓冲液分别装载到样品槽和参考槽中的12mm离心小室。将装载的细胞放置到AN-50Ti分析转子中，并平衡到25℃。在全真空下以42000rpm的转子转速在280nm扫描样品。收集对每一室进行的总共80次扫描用于分析。排除每种样品的首次扫描不进行下游数据处理以避免弯液面造成的假象。
利用Peter Shuck在N.I.H.开发的c(s)方法和执行c(s)的SEDFIT(8.8版)程序来分析数据。利用c(s)方法，将原始数据扫描直接拟合于S的Lamm函数以推出沉降系数的分布。用于拟合方案的参数是分辨率，400；置信区间，0.75；网格大小，1000；微分比容，0.7245；缓冲液密度，1.000；和缓冲液粘度，0.1002。设定摩擦比、弯液面和底位置设置为拟合参数。还拟合了时间非依赖性噪音。将检测到的峰积分并归纳如下：0至6S，片段；6至9S，单体；9至20S，聚集体。
可使用AUC表征聚集和片段化相对水平低的抗体制剂。在超出SEC峰的分辨能力的情况下，AUC可更好地分辨抗体片段和聚集体与单体物质。聚集体峰分子量的AUC估计值还可用作其组成的指标(如，二聚体vs.更高聚体)。
与SEC相比，AUC也能够更好地分辨给定大分子的不同种类。然而，首先必须确立适当的样品稀释率，因为AUC的信噪比取决于于样品中的抗体浓度。
6.1.3.浊度测量：
抗体制剂中的蛋白聚集还可通过浊度测量表征。浊度是溶液中的颗粒引起光散射的量度，因而可用作蛋白聚集或变性的通用指示。浊度升高可表明聚集水平升高或颗粒数目增加/大小增加。
浊度测量可用浊度计(如，2100AN或2100N，Hatch)按照制造商的说明进行。将大约3至4ml制剂样品转移到玻璃试管中，利用内嵌真空系统脱气2分钟。然后在室温将脱气的样品放置到浊度计(如，2100AN或2100N，Hatch)样品室中用于分析。用STABLCAL
稳定Formazin浊度标准品(Hatch)在40、200、1000和4000NTU(浊度分析单位)校准浊度计，并通过分析在3、6、18、30和60NTU的Formazin的对照悬液进行验证。
6.1.4.颗粒计数
按照制造商的说明，具体制剂中颗粒的数目和大小可利用颗粒计数器(如，Beckman Coulter Multisizer 3)确定。
6.1.5.粘度概况
抗体制剂的粘度可利用粘度计(如，装有ViscoLab活塞(0.3055″，1-20cP)的ViscoLab 4000粘度计系统，来自Cambridge Applied Systems、)测量。使用前用适当标准品(如，来自Koehler Instrument Company，Inc.的S6S参考标准品)校准粘度计。将粘度计连接于水浴，平衡系统到20℃。活塞利用S6S粘度参考标准品(8.530cP20.00℃)检查。活塞还利用RODI H2O(1.00cP20.0℃)检查。在每种不同溶液类型之间测量时，清洁活塞并用肥皂和水充分冲洗。随后将系统冷却到≤2℃。系统温度在2℃或低于2℃时，将样品装载到小室中，并使活塞浸入样品。将样品平衡到小室温度后，开始测量。以每7-10分钟1℃的增量将温度增至最终温度为≥25℃。在增加温度之前立即记录粘度结果。测量期间活塞保持运动以使重平衡的需要最小。
6.1.6.差示扫描量热法
差示扫描量热法(DSC)可用于确定具体制剂中抗体的热稳定性随时间的变化。按照制造商的说明，热熔温度(Tm)用差示扫描量热计(如，来自MicroCal，LLC的VP-DSC)确定。在一个例子中，VP-DSC以1.0℃/min的扫描速度和25-120℃的温度范围使用。使用8秒的滤过期和5分钟预扫描的恒温。通过利用Pierce透析杯透析到25mM组氨酸-HCl(pH 6)来准备样品(3.5kD)。平均Mab浓度由A280确定为500μg/mL。按照制造商的说明，熔解温度利用随系统提供的软件确定。
6.1.7.液相色谱质谱(LC-MS)
液相色谱质谱(LC-MS)可用于表征抗体制剂中由SEC或AUC检测到的降解片段。
收集含降解片段的峰SEC柱级分并用N-糖苷酶F(也称为PNGase F)在37℃消化过夜。PNGase F是用于使蛋白样品脱糖基化的酰胺酶。该酶在N-连接糖蛋白的高甘露糖、杂合和符合寡糖最内侧的GlcNAc与天冬酰胺残基之间进行切割。将脱糖基化的样品与还原缓冲液(如，2.5mg/mL DTT、6.0M盐酸胍、pH 8.2)混合并在水浴中保持在56℃达60分钟。然后向样品加入纯的4-乙烯基吡啶(如，Aldrich Chem.Co.，WI)，在室温保持反应混合物30分钟。立即将脱糖基化、还原和烷基化的样品装载到反相柱上以分离修饰的样品与反应物。
脱糖基化、还原和烷基化的样品利用带有二元梯度HPLC系统(Agilent1100)的反相柱(如，Jupiter 5μm C4，
250×2.00mm，Phenomenex)分级。流动相A由含0.1％三氟乙酸的30％乙腈水溶液组成，流动相B由含0.1％三氟乙酸的50％乙腈水溶液组成。利用30-50％线性梯度的乙腈水溶液经16min分离样品，流速为约200μL/min。将柱流出液导向UV探测器，然后1∶1分开，一半通过离子阱质谱仪(如，LTQ，ThermoElectro，San Jose，CA)上的切换阀，剩余的一半弃去。
离子阱质谱仪在实验运行前利用咖啡因、L-甲硫氨酰基-精氨酰基-苯丙氨酰基-丙氨酸乙酸盐·H2O和Ultramark 162的混合物校准。以阳性ESI完全扫描模式获取电喷射电离质谱法(ESI-MS)数据。BioWork重叠合法程序(ThermoFinnigan)可用于重构质谱并从肽/蛋白质的原始质谱获得其分子质量。随后质量数据用于确定降解片段的身份。
6.1.8.等电点聚焦凝胶电泳
等电点测量可用于确定指定制剂中抗体的化学稳定性。等电点利用配备有多温度3冷却浴再循环单元和EPS 3501 XL电源的Pharmacia BiotechMultiphor 2电泳系统确定。将5μg蛋白装载于预制安福灵凝胶(AmershamBiosciences，pI范围2.5-10)装载上。用宽范围pI标记标准品(Amersham，pI范围3-10，8μL)确定Mab的相对pI。电泳在1500V、50mA下进行105分钟。凝胶利用以纯水稀释到1×的Sigma固定溶液(5×)固定。染色利用SimplyBlue染料(Invitrogen)在室温下进行过夜。脱色用25％乙醇、8％乙酸和67％纯水的溶液进行。利用Bio-Rad密度计相对于标准品的校准曲线确定等电点。
6.1.9.二硫键的确定
二硫键确定方案可用于监测具体抗体制剂中二硫键桥交联的稳定性。将抗体样品变性，例如，在10mM磷酸盐缓冲液、250mM NaCl、5mMNEM、6M胍、pH 7.0中在37℃变性1至3小时。用100mM磷酸盐缓冲液、0.1mM EDTA、pH 7.0将变性样品稀释6倍，以酶与蛋白1∶10的比例向其加入内蛋白酶Lys-C(如，Roche)。在37℃孵育反应混合物16至24小时。通过加入5-10μL 100mM DTT，然后在37℃孵育1小时，将一半反应混合物的二硫键桥还原。将Lys-C消化的样品通过反相HPLC(如，Phenomenex Jupiter 5m C18柱；250×2.1mm)分级。洗脱液由UV-探测器和内嵌LCQ或LTQ离子阱质谱仪(如，ThermoElectron)分析。RP-HPLC流动相A是0.1％TFA的水溶液，流动相B是0.1％TFA的乙腈溶液。肽以0.2mL/min的流速和以下步骤梯度洗脱：1)0-2min，5％流动相B；2)2-32min，5-20％流动相B；3)32-132min，20-40％流动相B；4)132-152min，40-60％流动相B；5)152-155min，60-95％流动相B。
离子阱质谱仪在实验运行前利用咖啡因、L-甲硫氨酰基-精氨酰基-苯丙氨酰基-丙氨酸乙酸盐·H2O和Ultramark 162的混合物校准。以阳性ESI完全扫描模式获取电喷射电离质谱法(ESI-MS)数据。BioWork重叠合法程序(ThermoFinnigan)可用于重构质谱并从肽的原始质谱获得其分子质量。比较利用DTT还原和未还原样品获取的质量数据允许鉴定二硫化物交联的肽。
6.1.10.结合亲和性表征
长期储存(如，在40℃储存1个月或在5℃储存6个月)后从制剂回收的单克隆抗体的结合亲和性可利用BIAcore 3000仪器(BIAcore，Inc.，Piscataway，NJ)由表面等离子共振确定(参见如，Jonsson等，Biotechniques11(5)：620-627(1991)；Johne，B.，Molecular Biotechnology 9(1)：65-71(1989))。在Prot-G包被的CM5芯片上捕获抗体。带有捕获的同种型对照人-IgG(Sigma)抗体的Prot-G包被的CM5芯片用于参考目的。将溶解于HBS-EP运行缓冲液的ICOS-Fc融合蛋白以25ul/min的速率流经芯片。5分钟结合时间后，解离期为10分钟。通过将芯片暴露于不同浓度的ICOS-Fc(如，10nM至80nM的浓度)来进行独立测量。用20mM NaOH+400mM NaCl以100ul/min的流速洗涤芯片0.4分钟使其再生。收集完整的数据集后，利用BIAevaluation软件(BIAcore，Inc.，Piscataway，NJ)将所得的结合曲线整体拟合于1∶1朗缪尔(Langmuir)结合模型。这种算法计算结合速率(kon)和解离速率(koff)二者，表观平衡结合常数KD由它们被推断为两个速率常数的比值koff/kon。关于如何得到单独速率常数的更详细解释可见于BIAevaluation软件手册(BIAcore，Inc.，Piscataway，NJ)。
6.2.制剂开发
无岩藻糖化136抗体的物理化学特性如下表征。无岩藻糖化136的DSC谱如上所述确定。DSC测量在25mM组氨酸(pH 6.0)缓冲液中进行。无岩藻糖化136抗体的DSC谱(图1)与岩藻糖化亲本抗体基本上相同。
pH对136抗体热稳定性的作用通过在不同pH测量作为温度函数的色氨酸荧光而确定。实验结果的代表性例子在图2显示。136抗体在pH 5-7范围表现稳定。
制剂pH对胶体稳定性的作用通过测量作为温度函数的不同136制剂的浊度(A350nm)来评价。实验结果的代表性例子在图3显示。136抗体在pH范围4-7表现稳定。
设计了高通量筛选以鉴定能稳定136抗体的赋形剂。基于136抗体的pH敏感性，选择亚稳的对照缓冲液(20mM磷酸盐，pH 7.2)用于筛选。通过比较136在对照缓冲液中的胶体稳定性与136在包含单种其它赋形剂的缓冲液中的胶体稳定性来筛选赋形剂。胶体稳定性变化后，测量制剂浊度(A 350nm)随时间的变化。稳定赋形剂随时间减速或消除浊度的增加，而去稳定赋形剂加速浊度的增加。代表性结果显示在图4。包含稳定赋形剂的缓冲液中的浊度变化比在对照缓冲液中观察到的浊度变化速率降低或消除。高通量筛选鉴定组氨酸、柠檬酸盐、精氨酸、赖氨酸、氯化钠和海藻糖为用于136抗体的稳定赋形剂(图5-7)。进行其它实验以确定这些赋形剂的组合对136稳定性的作用(图8)。当100mM精氨酸或赖氨酸与4％海藻糖联用时观察到最显著的稳定作用。
基于高通量筛选的结果，选择三种候选制剂用于长期稳定性实验。制剂1包含10mM组氨酸(pH 6.0)；制剂2包含10mM组氨酸(pH 6.0)和150mMNaCl；制剂3包含10mM组氨酸(pH 6.0)、100mM精氨酸-HCl和4％海藻糖。这些制剂中136抗体(60mg/ml)的稳定性通过在40℃储存后测量单体浓度来评价。单体浓度经如本文所述的SEC来确定。获得的稳定性结果的一个例子示于图9中。结果证实，加入精氨酸/海藻糖或NaCl增加136抗体的稳定性。精氨酸/海藻糖比仅NaCl具有更强的稳定作用。
还在含赖氨酸的制剂中确定136抗体的稳定性。将在40℃培养1个月后从制剂2(10mM组氨酸(pH 6.0)和150mM NaCl)和制剂4(10mM组氨酸(pH 6.0)、100mM赖氨酸-HCl和4％海藻糖)回收的136抗体在HP-SEC上分析。代表性洗脱谱示于图10中。从制剂4回收的136的洗脱谱中的主要单体峰展示明显的肩。从含精氨酸制剂回收的136抗体的主要单体峰也展示相同的肩。在含赖氨酸和精氨酸的制剂中肩的存在指示单体/二聚体混合物的形成。这样的肩在从制剂2回收的136抗体的洗脱谱中未检测到。
选择包含10mM组氨酸(pH 6.0)、80mM NaCl、4％海藻糖和0％、0.02％或0.05％聚山梨醇酯的制剂用于进一步稳定性研究。在5℃、2℃或40℃储存后这些制剂中136的聚集和片段化谱利用本文所述方法确定。这些实验的代表性结果示于图11-15。显示的数据证明，包含100mg/ml、10mM组氨酸(pH 6.0)、80mM NaCl、4％海藻糖和0.02％聚山梨醇酯80的制剂是高度稳定的液体制剂。
6.3.预填充注射器中的制剂稳定性.
可测试包含100mg/ml抗体、10mM组氨酸、80mM NaCl、4％海藻糖和0.02％PS-80(pH 6.0)的制剂在预填充注射器中的稳定性。稳定性试验通过将1ml制剂装载到注射器中并在5℃、25℃或40℃储存制剂-填充注射器长时间段来进行。制剂稳定性利用本文所述的分析方法来分析。颗粒形成是预填充注射器中制剂稳定性的关键决定因素，经肉眼检查评价。蛋白聚集和/或片段化通过对从注射器回收的制剂进行本领域已知的分析方法(如，SEC)来评价。
6.4.消除携ICOS的T细胞在硬皮病GvH模型中预防疾病
在这个研究中，利用抗体依赖性细胞毒作用(ADCC)增强的糖工程化的抗-小鼠ICOS MAb研究ICOS在移植物抗宿主病(GvHD)小鼠模型的硬皮病(SSc)病理机理中的功能。在岩藻糖基转移酶8-缺陷型中国仓鼠卵巢(CHO)生产细胞系(BioWa Potelligent
Technology)中产生针对鼠ICOS配体结合结构域的无岩藻糖化大鼠抗-鼠ICOS单克隆抗体(IgG2a)。在鼠GvHD模型中评价无岩藻糖化抗-小鼠ICOS MAb的活性，该模型概括人SSc的关键方面，包括发炎、纤维变性和血管病变。
与同种型对照MAb和对照同系移植物相比，服用抗-ICOS-aFuc MAb减少了皮肤损伤的严重度和发生率。早在移植后11天(3.4-倍，p＜0.05)，以及此后移植后达4周(8.1-倍，p＜0.005)，与同种型对照MAb-处理的小鼠相比，抗-ICOS-处理组中平均临床评分显著减少。抗-ICOS-aFuc MAb还阻止疾病相关的TFH细胞聚集与生发中心B细胞和免疫球蛋白分泌B细胞的相关增殖。研究期间没有ICOS MAb-相关的临床迹象或动物体重改变。
结果表示，ICOS在鼠GvHD-SSc的皮肤病理学中起重要作用，因为ICOS+T细胞的消除减少总的临床疾病评分。GvHD-SSc中失调的ICOS+TFH细胞的鉴定强调了其在驱动二级淋巴组织中致病B细胞增殖为生发中心B细胞和分化皮肤中的免疫球蛋白分泌B细胞中的关键作用。重要地，用抗-小鼠ICOS-aFuc MAb处理导致疾病的临床迹象显著减少。
岩藻糖化抗-ICOS MAb和无岩藻糖化抗-ICOS MAb对小鼠FcgRIV的BIAcore结合亲和性示于图15A。预期ICOS MAb Fc与在效应细胞上表达的FcgRIV的结合增强将增加抗体依赖性细胞毒作用(ADCC)。图15B显示在幼稚脾和T辅助记忆细胞(中央和效应)上ICOS表达的稳态的免疫-表型表征。处理从幼Balb/c小鼠分离的脾细胞，用所示标记染色以鉴定ICOS在T辅助细胞亚群上的表达谱。无岩藻糖抗-ICOS MAb(IgG2a-aFuc)介导更有效地消除携ICOS的T细胞(图15C)。单次腹膜内注射所示的抗-ICOS MAb到幼稚Balb/c小鼠(250μg/动物)后，确定脾辅助中央和效应记忆携ICOS的T细胞的药效学分析。
这项研究中使用的GvH模型描述于Zhou L.，J Invest Dermatol，2006，126(2)：305-14。向Balb/c宿主移植来自B10D2供体的T细胞。向对照动物移植同系Balb/c T细胞。移植后第7、14和21天施用抗体。施用抗-ICOSMAb(IgG2a-aFuc)减少了移植物抗宿主硬皮病临床评分(图16)。用抗-小鼠ICOS IG2a-aFuc或同种型对照MAb(n＝10)每两周处理(开始时间：第8天)后评价平均临床疾病评分。在研究第6天获得基线皮肤评分测量值，每两周获得直到研究第26天，此时处死动物用于收集组织。皮肤如下评分：0＝正常；1＝损伤＜1cm2；2＝损伤1-2cm2；3＝损伤＞2cm2。表现鳞状的末端(耳、尾、爪)给予0.3的评分，每只动物最高总评分为3.9(*p＜0.05，**p＜0.005)。
抗-ICOS MAb介导有效消除携ICOS的TFH并抑制生发中心B细胞增殖。图17显示从Balb/c对照小鼠和从以抗-ICOS或同种型对照MAb处理的rag2缺陷型小鼠分离的脾、淋巴结和外周血Th记忆与Th记忆ICOS+细胞(如图1C所示地门控)的免疫表型分析。抗-ICOS疗法阻止TFH细胞增殖(图17D)。尽管抗-ICOS MAb不改变总脾B细胞(CD19+)的总数目(图17E)，但其显著抑制TFH-介导的生发中心B细胞的增殖(图17F)。消除携ICOS的T细胞不干扰总CD4+(图17G)和CD8+(图17H)T细胞区域。
来自同种型对照MAb处理的动物和抗-ICOS MAb处理的动物的RAG2-/-脾和肾的组织学示于图18中。更高放大倍数(×200)的脾证实：与同种型相比，抗-ICOS-处理的动物中缺少生发中心形成。在肾中，有中度的血管周围围管(E)，淋巴细胞与较少的浆细胞混合(F，插图)。最初放大倍数，×100；插图，×1000。
用抗-ICOS MAb处理显著地抑制了GvHD-SSc皮肤病理学的发展。在第4周移植来自同种型对照MAb组和抗-ICOS MAb处理组的脾细胞的Balb/c、或RAG2-/-小鼠的背部皮肤组织学示于图19中。对代表同种型组MAb中的2/10动物的皮肤的苏木精和曙红染色(图19A、C和E)证实明显的深处皮肤发炎，伴有增加的胶原性基质中淋巴细胞浸润、散布的嗜中性白细胞和巨噬细胞。扩散地，表皮随着单独基底细胞凋亡和坏死而增厚并在毛囊的内毛根鞘中。Masson Trichrome染料(图19B、D和F)证实同种型组真皮中的不成熟胶原增加。抗-ICOS MAb处理动物中的皮肤发炎很少到没有。最初放大倍数，×200。
ICOS MAb处理影响T辅助-和TFH-相关基因以及自身免疫-基因指纹在皮肤中的表达。从皮肤活检提取总RNA，利用TaqMan PreAmp Master混合试剂盒(Applied Biosystems)准备cDNA的预扩增和实时PCR。将从用抗-ICOS或同种型对照MAb处理的Balb/c对照小鼠和Rag2敲除小鼠收集的皮肤RNA样品，一式三份，利用BioMark 48.48动态阵列芯片(Fluidigm Corp)中的TaqMan基因表达测定运行。Delta-delta Cts(ΔΔCt)利用3种参考基因(GAPDH、18S、ACTB)的平均值和校准样品计算，由2-ΔΔCt式转换为表达倍数变化。结果示于图20中。
6.5.136抗-ICOS抗体的可逆自缔合
对136抗-ICOS抗体进行的分析超离心分析显示，主峰比对典型IgG观察到的峰宽。在25℃、PBS中的蛋白浓度为0.1mg/mL、0.5mg/mL和2.0mg/mL时，尺寸分布分析显示随着蛋白浓度递增，峰更宽以及向更高的S(沉降系数；Svedberg)值转移，这指示自缔合。沉降平衡实验显示，自缔合的化学计量最佳地拟合单体-三聚体平衡模型，结合常数为2.5×108M-2。
使用动态光散射(DLS)来研究136抗-ICOS抗体自缔合并筛选阻止自缔合或使自缔合最少的条件/赋形剂。DLS系统通过首先测量布朗运动来确定颗粒大小，布朗运动是悬浮于液体中的颗粒的随机运动。当连贯和单色的光束穿过胶态分散体时，颗粒散射光，因为布朗运动而导致散射强度的时间依赖性波动。对强度波动的时间依赖性分析可产生依赖于颗粒大小的颗粒扩散系数。然后由Stokes Einstein等式从扩散系数计算颗粒的流体动力学半径。
6.5.1.方法
动态光散射：蛋白大小分布和因此的分子大小利用Zetasizer NanoZS(Malvern Instruments，Malvern，PA)通过动态光散射(DLS)监测。这种仪器合并有能够测量范围为0.6nm至6μm的蛋白大小的非侵入性反向散射光学。DLS测量散射光强度因为蛋白分子布朗运动的时间依赖性波动。这些强度波动的分析使得能够确定颗粒的扩散系数，利用Strokes Einstein关系将其数学转化为相等球体的平均表观流体动力参数。扩散系数从时间相关性函数计算。为了理解蛋白的可逆自缔合，每10秒获取光电流的时间依赖性自相关函数，每次运行获取15-18次。样品溶液利用633nm激光照亮，散射光强度在173度的角度测量。对粘度、折射率和吸光度校正后，DLS测量提供了对流体动力参数和其高斯分布的准确估计，这用于监测可能的自缔合行为。
计算单体和三聚体级分百分比的数据分析：沉降平衡实验显示，自缔合的化学计量法最佳地拟合单体-三聚体平衡模型。将由DLS在不同条件下获得的流体动力学尺寸与单体-三聚体平衡拟合以衍生结合常数，从结合常数计算不同条件下自缔合物质的摩尔百分比。DLS测量中的表观大小视为单体(9.0nm)和三聚体(35.6nm)的加权平均值，乘以其各自的存在分数(从0到1，取决于溶液条件)。由于总浓度已知，单体浓度等于：
然后三聚体浓度是：
结合常数(以M-2表示)是：
其中，P总是以M计的136抗-ICOS抗体浓度，RH-Obs是以nm计的观察到的流体动力参数，RH-单体是单体的流体动力参数，RH-三聚体是三聚体的流体动力参数。
6.5.2.数据和讨论
蛋白的可逆自缔合(RSA)可能由相对弱的非共价蛋白相互作用造成，这种相互作用通常是电荷和疏水相互作用。因为系统是可逆的，所以在单体和更高级形式之间将存在平衡，这种平衡可依赖于溶液条件而变化。以下部分描述不同蛋白浓度、pH、离子强度和温度对136抗-ICOS抗体自缔合的作用，下面将讨论。
6.5.2.1.开发DLS为研究136抗-ICOS抗体中RSA的有效工具
DLS与AUC之间的关联
单克隆抗体(MW～150kDa)通常具有9-12nm的流体动力直径和～3nm的高斯分布。更大的流体动力直径和更宽的高斯分布各自可指示自缔合。因此在不同溶液条件下监测流体动力直径以确定136抗-ICOS抗体的自缔合行为。利用DLS研究不同溶液条件对136抗-ICOS抗体的RSA的作用之前，我们确立了DLS和充分确立的正交技术(用于研究RSA)如AUC之间的相关性。
6.5.2.2.136抗-ICOS抗体在不同条件下的流体动力学尺寸
浓度的作用
随着蛋白浓度递增，136抗-ICOS抗体的AUC分析已显示峰加宽以及向更高的S(沉降系数；Svedberg)值转移。为了证实这些观察结果并检查DLS是否可获取相似的自缔合，确定136抗-ICOS抗体在不同蛋白浓度的流体动力参数。与AUC(重均沉降系数增加)相似，如果存在显著自缔合，则将预期在更高蛋白浓度时流体动力参数增加。图21显示136抗-ICOS抗体跨宽范围浓度的流体动力参数。在所研究的宽范围观察到流体动力参数的浓度依赖性增加。这强有力地表明，136抗-ICOS抗体在高蛋白浓度时经历RSA。然而，相似大小的对照非相互作用单克隆抗体显示在相同浓度时的流体动力参数没有变化。
pH和离子强度的作用.
136抗-ICOS抗体RSA对递增的离子强度(递增的NaCl浓度)和pH敏感，说明电荷相互作用的重要性。图22显示在递增的NaCl浓度存在下固定浓度(10mg/ml)的136抗-ICOS抗体的流体动力学尺寸。
在不同pH下136抗-ICOS抗体的DLS测量揭示，自缔合程度也随pH增加(图23)。pH和离子强度二者的显著影响说明136抗-ICOS抗体RSA中电荷相互作用的重要性。
温度的作用
在不同温度下确定136抗-ICOS抗体流体动力学尺寸以理解温度对136抗-ICOS抗体RSA的作用。图24显示在不同温度下，于pH 6和pH 7.2，136抗-ICOS抗体以及对照抗体(mAbB)的流体动力学尺寸。
温度引起的解离的动力学
利用两种方法测量136抗-ICOS抗体的稀释-或温度-引起的解离的动力学：由静态光散射测量快速稀释，由DLS测量温度变化。用单角度光散射检测的快速稀释实验证明，解离速率是快速的，比0.1秒的检测限值低一半时间。展示了经DLS测量的136抗-ICOS抗体自缔合(10mg/mL，于PBS中)的温度-引起的解离的动力学。随着温度从25℃增加到37℃，在1分钟的第一可测量时间点内观察到流体动力参数明显降低。在温度从4℃增加至37℃时，在3分钟的第一可测量时间点内观察到流体动力参数的相似降低。这些结果表示，温度-引起的解离是快速的。
6.5.2.3.136抗-ICOS抗体在不同溶液条件下的自缔合水平
动态光散射研究显示在更高的浓度、更低的温度、更高的pH和增加的盐浓度时136抗-ICOS抗体流体动力学尺寸的增加(指示自缔合)。而且，分析超离心数据表示了单体-三聚体平衡。因此，将在不同条件下获得的136抗-ICOS抗体流体动力学尺寸与单体-三聚体平衡拟合以得到缔合常数，从缔合常数计算在不同条件下自缔合物质的摩尔百分比。建模用于从DLS衍生的缔合结合亲和性确定作为蛋白浓度函数的自缔合的136抗-ICOS抗体的摩尔百分比。
表2.由DLS自缔合的136抗-ICOS抗体的摩尔百分比。配制缓冲液包含10mM组氨酸(pH 6.0)、80mM NaCl、4％海藻糖和0.02％聚山梨醇酯80。
| 蛋白浓度 | 缓冲液 | 温度 | 单体百分比 |
| 10 | 配制缓冲液 | 23℃ | 80 |
| 1 | 配制缓冲液 | 23℃ | 99 |
| 0.01 | 配制缓冲液 | 23℃ | 100 |
| 10 | PBS | 37℃ | 85 |
| 1 | PBS | 37℃ | 99 |
| 0.01 | PBS | 37℃ | 100 |
总之，由分析超离心分析观察到的136抗-ICOS抗体的可逆自缔合取决于蛋白浓度和温度。动力学研究指示，快速解离在稀释下和温度升高时发生。可逆自缔合不引起聚集体形成。基于快速稀释实验和建模计算，在皮下注射最高临床剂量(3mg)后，快速稀释和温度平衡至37℃(体温)将产生主要是单体形式的136抗-ICOS抗体。
尽管为了描述的目的，上文已经描述了本公开的具体实施方案，但是本领域技术人员应理解的是，可对细节进行许多改变而不偏离如所附权利要求书所述的本公开。
本说明书中提及的所有出版物、专利和专利申请通过引用并入说明书，其程度如同具体地且单独地指明每个单独的出版物、专利或专利申请通过引用并入本文。此外，2008年5月7日提交的美国专利申请No.12/116,512、2008年11月12日提交的美国临时专利申请No.61/113,796、和2009年10月7日提交的美国临时专利申请No.61/249,365为了所有目的由此通过引用整体并入。
Claims (20)
1.一种无菌、稳定的含水制剂，所述制剂包含特异性结合人ICOS的抗体，其中
a)所述抗体包含具有N-糖苷-连接的复合糖链的Fc区，其中岩藻糖不与所述糖链还原端中的N-乙酰氨基葡萄糖结合；
b)所述抗体在溶液中经历可逆的自组装，其中所述可逆的自组装不引起聚集体形成；且
c)至少10摩尔百分比的所述抗体在37℃以10mg/ml抗体浓度在PBS中作为三聚体存在。
2.如权利要求1所述的制剂，其中所述制剂包含约5mg/ml至约10mg/ml的所述抗体、约5mM至约25mM的组氨酸、约2％至约15％的海藻糖和约0.005％至约1％的聚山梨醇酯80，且所述制剂的pH是约5.5至约6.5。
3.如权利要求1所述的制剂，其中所述制剂包含约10mg/ml所述抗体、约10mM组氨酸、约4％海藻糖和约0.02％聚山梨醇酯80，且所述制剂的pH是约6。
4.如权利要求1至3任一项所述的制剂，其中所述抗体包含SEQ ID NO：7的重链可变序列和SEQ ID NO：2的轻链可变序列。
5.如权利要求1至3任一项所述的制剂，其中所述抗体包含SEQ ID NO：6的重链序列和SEQ ID NO：1的轻链序列。
6.如权利要求1至5任一项所述的制剂，其中所述制剂是等渗的。
7.如权利要求1至6任一项所述的制剂，其中所述制剂是药学上可接受的制剂。
8.如权利要求1至7任一项所述的制剂，其中在所述制剂在5℃储存约3个月的期间，所述抗体损失不超过约20％的其人ICOS结合活性。
9.如权利要求1至7任一项所述的制剂，其中经HPSEC确定，在40℃储存约1个月后少于约5％的所述抗体形成聚集体。
10.如权利要求1至7任一项所述的制剂，其中经RP-HPLC确定，在40℃储存约2个月后少于约5％的所述抗体片段化。
11.如权利要求1至10任一项所述的制剂，其中所述制剂是注射制剂。
12.如权利要求11所述的制剂，其中所述制剂适于静脉内、皮下或肌内施用。
13.一种适于对人类胃肠外施用的药物单元剂型，其包含在适合容器中的权利要求1至12任一项所述的抗体制剂。
14.一种预填充注射器，其包含权利要求1至12任一项所述的制剂。
15.一种治疗人自身免疫性疾病或病症的方法，所述方法包括向需要其的人施用治疗有效量的权利要求1至12任一项所述的制剂。
16.如权利要求15所述的方法，其中所述自身免疫性疾病或病症是SLE或硬皮病。
17.一种治疗或预防人移植患者中的排斥的方法，所述方法包括向需要其的人施用治疗有效量的权利要求1至12任一项所述的制剂。
18.一种治疗人炎性疾病或病症的方法，所述方法包括向需要的人施用治疗有效量的权利要求1至12任一项所述的制剂。
19.一种消除人患者中的表达ICOS的T细胞的方法，所述方法包括向需要其的人施用治疗有效量的权利要求1至12任一项所述的制剂。
20.一种破坏灵长类动物二级淋巴器官中的生发中心结构的方法，所述方法包括施用有效量的权利要求1至12任一项所述的制剂。
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US11379608P | 2008-11-12 | 2008-11-12 | |
| US61/113,796 | 2008-11-12 | ||
| US24936509P | 2009-10-07 | 2009-10-07 | |
| US61/249,365 | 2009-10-07 | ||
| PCT/US2009/064127 WO2010056804A1 (en) | 2008-11-12 | 2009-11-12 | Antibody formulation |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN102438652A true CN102438652A (zh) | 2012-05-02 |
| CN102438652B CN102438652B (zh) | 2014-08-13 |
Family
ID=42170314
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN200980154698.XA Expired - Fee Related CN102438652B (zh) | 2008-11-12 | 2009-11-12 | 抗体制剂 |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US20110293605A1 (zh) |
| EP (1) | EP2358392B1 (zh) |
| JP (2) | JP5933975B2 (zh) |
| CN (1) | CN102438652B (zh) |
| AU (1) | AU2009314099B2 (zh) |
| BR (1) | BRPI0921845A2 (zh) |
| CA (1) | CA2743469C (zh) |
| ES (1) | ES2719496T3 (zh) |
| WO (1) | WO2010056804A1 (zh) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105764527A (zh) * | 2013-11-20 | 2016-07-13 | 加利福尼亚大学董事会 | 新b细胞细胞因子的鉴定 |
| CN113453715A (zh) * | 2018-10-22 | 2021-09-28 | 葛兰素史克知识产权开发有限公司 | 给药 |
| WO2022142053A1 (en) * | 2020-12-30 | 2022-07-07 | I-Mab Biopharma Co., Ltd | Formulations of anti-cd73 antibodies |
Families Citing this family (71)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2826788B1 (en) | 2006-06-21 | 2017-12-13 | MUSC Foundation for Research Development | Targeting complement factor h for treatment of diseases by the use of cr2-fh molecules |
| US9066925B2 (en) | 2009-07-02 | 2015-06-30 | Musc Foundation For Research Development | Methods of stimulating liver regeneration |
| US9658156B2 (en) * | 2010-03-03 | 2017-05-23 | Wyatt Technology Corporation | Method of characterizing interactions and screening for effectors |
| EP2569332B1 (en) | 2010-05-14 | 2019-01-09 | The Regents of the University of Colorado, A Body Corporate | Improved complement receptor 2 (cr2) targeting groups |
| KR20130036276A (ko) * | 2010-06-22 | 2013-04-11 | 더 리젠츠 오브 더 유니버시티 오브 콜로라도, 어 바디 코포레이트 | 보체 결합 3의 C3d 조각에 대한 항체들 |
| EP2598167B1 (en) * | 2010-07-30 | 2015-04-01 | Arecor Limited | Stabilized aqueous antibody compositions |
| ES2804624T1 (es) | 2010-11-05 | 2021-02-08 | Novartis Ag | Métodos de tratamiento de artritis psoriásica usando antagonistas de IL-17 |
| EA027623B1 (ru) * | 2011-03-31 | 2017-08-31 | Инсэрм (Инститют Насиональ Де Ля Сантэ Э Де Ля Решерш Медикаль) | Антитела, направленные против icos, и их применения |
| JP2015535212A (ja) | 2012-08-17 | 2015-12-10 | ザ・リージエンツ・オブ・ザ・ユニバーシテイ・オブ・コロラド、ア・ボデイー・コーポレイト | 補体活性化を検出するための組成物および方法 |
| US10413620B2 (en) | 2012-08-17 | 2019-09-17 | The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate | Light-emitting versions of the monoclonal antibody to C3D (MAB 3D29) for imaging |
| ES2684552T3 (es) | 2012-09-03 | 2018-10-03 | Inserm - Institut National De La Santé Et De La Recherche Médicale | Anticuerpos dirigidos contra ICOS para tratar la enfermedad de injerto contra hospedador |
| WO2014181333A2 (en) * | 2013-05-07 | 2014-11-13 | Bio Blast Pharma Ltd. | Treatment of protein aggregation myopathic and neurodegenerative diseases by parenteral administration of trehalose |
| GB201403775D0 (en) | 2014-03-04 | 2014-04-16 | Kymab Ltd | Antibodies, uses & methods |
| US20160145344A1 (en) * | 2014-10-20 | 2016-05-26 | University Of Southern California | Murine and human innate lymphoid cells and lung inflammation |
| MA41414A (fr) * | 2015-01-28 | 2017-12-05 | Centre Nat Rech Scient | Protéines de liaison agonistes d' icos |
| AR104847A1 (es) * | 2015-06-17 | 2017-08-16 | Lilly Co Eli | Formulación de anticuerpo anti-cgrp |
| DK3769781T5 (da) * | 2015-08-19 | 2024-08-19 | Astrazeneca Ab | Stabil anti-ifnar1-formulering |
| JP6665485B2 (ja) * | 2015-10-29 | 2020-03-13 | 東ソー株式会社 | 抗体依存性細胞傷害活性に基づく抗体の分析方法 |
| RU2020113165A (ru) | 2015-12-03 | 2020-06-09 | Глэксосмитклайн Интеллекчуал Проперти Дивелопмент Лимитед | Циклические пуриновые динуклеотиды в качестве модуляторов sting |
| WO2017098421A1 (en) | 2015-12-08 | 2017-06-15 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Benzothiadiazine compounds |
| KR20180086502A (ko) | 2015-12-16 | 2018-07-31 | 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 | 항-lag3 항체 및 항원-결합 단편 |
| WO2017153952A1 (en) | 2016-03-10 | 2017-09-14 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | 5-sulfamoyl-2-hydroxybenzamide derivatives |
| US10981901B1 (en) | 2016-04-07 | 2021-04-20 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Heterocyclic amides useful as protein modulators |
| US10975287B2 (en) | 2016-04-07 | 2021-04-13 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Heterocyclic amides useful as protein modulators |
| PE20190106A1 (es) | 2016-05-05 | 2019-01-15 | Glaxosmithkline Ip No 2 Ltd | Inhibidores del potenciador del homologo zeste 2 |
| US9567399B1 (en) | 2016-06-20 | 2017-02-14 | Kymab Limited | Antibodies and immunocytokines |
| WO2018029474A2 (en) | 2016-08-09 | 2018-02-15 | Kymab Limited | Anti-icos antibodies |
| CN109475602B (zh) | 2016-06-20 | 2023-05-16 | 科马布有限公司 | 抗pd-l1和il-2细胞因子 |
| CA3031047A1 (en) | 2016-07-20 | 2018-01-25 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Isoquinoline derivatives as perk inhibitors |
| CA3032897A1 (en) | 2016-08-09 | 2018-02-15 | Kymab Limited | Anti-icos antibodies |
| US10793632B2 (en) | 2016-08-30 | 2020-10-06 | Xencor, Inc. | Bispecific immunomodulatory antibodies that bind costimulatory and checkpoint receptors |
| EP3534947A1 (en) | 2016-11-03 | 2019-09-11 | Kymab Limited | Antibodies, combinations comprising antibodies, biomarkers, uses & methods |
| BR112019014785A2 (pt) * | 2017-01-19 | 2020-05-12 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Nova formulação estável para anticorpos fxia |
| WO2018154520A1 (en) | 2017-02-27 | 2018-08-30 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Heterocyclic amides as kinase inhibitors |
| TWI788340B (zh) | 2017-04-07 | 2023-01-01 | 美商必治妥美雅史谷比公司 | 抗icos促效劑抗體及其用途 |
| JP2020522555A (ja) | 2017-06-09 | 2020-07-30 | グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｌｉｍｉｔｅｄ | 組み合わせ療法 |
| CA3066038A1 (en) | 2017-06-09 | 2018-12-13 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Combination therapy with icos agonist and ox40 agonist to treat cancer |
| CA3066007A1 (en) | 2017-06-09 | 2018-12-13 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Combination therapy with icos agonist and ox40 agonist to treat cancer |
| GB201709808D0 (en) | 2017-06-20 | 2017-08-02 | Kymab Ltd | Antibodies |
| WO2019021208A1 (en) | 2017-07-27 | 2019-01-31 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | USEFUL INDAZOLE DERIVATIVES AS PERK INHIBITORS |
| WO2019053617A1 (en) | 2017-09-12 | 2019-03-21 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | CHEMICAL COMPOUNDS |
| EP3692066A2 (en) | 2017-09-14 | 2020-08-12 | GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited | Combination treatment for cancer |
| WO2019069270A1 (en) | 2017-10-05 | 2019-04-11 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | GENERATOR STIMULATOR MODULATORS (STING) INTERFERON |
| US20210238172A1 (en) | 2017-10-05 | 2021-08-05 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Heterocyclic amides useful as protein modulators and methods of using the same |
| KR20200093628A (ko) * | 2017-11-30 | 2020-08-05 | 바이오-테라 솔루션즈 리미티드 | Il-6 관련 질병을 치료하는 인간화항체의 액체 제제 |
| GB201721338D0 (en) | 2017-12-19 | 2018-01-31 | Kymab Ltd | Anti-icos Antibodies |
| US11629189B2 (en) | 2017-12-19 | 2023-04-18 | Kymab Limited | Bispecific antibody for ICOS and PD-L1 |
| GB201807924D0 (en) | 2018-05-16 | 2018-06-27 | Ctxt Pty Ltd | Compounds |
| EP3801530A1 (en) | 2018-05-31 | 2021-04-14 | GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Ltd | Combination of a type ii protein arginine methyltransferase inhibitor and an icos binding protein to treat cancer |
| WO2019229613A1 (en) | 2018-05-31 | 2019-12-05 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Combined therapy with icos binding proteins and argininemethyltransferase inhibitors |
| EA202190335A1 (ru) * | 2018-07-20 | 2021-06-11 | Момента Фармасьютикалз, Инк. | Композиции антител против fcrn и способы их применения |
| WO2020031087A1 (en) | 2018-08-06 | 2020-02-13 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Combination therapy |
| BR112021015034A2 (pt) | 2019-02-18 | 2021-10-05 | Eli Lilly And Company | Formulação de anticorpo terapêutico |
| GB201910304D0 (en) | 2019-07-18 | 2019-09-04 | Ctxt Pty Ltd | Compounds |
| GB201910305D0 (en) | 2019-07-18 | 2019-09-04 | Ctxt Pty Ltd | Compounds |
| WO2021018941A1 (en) | 2019-07-31 | 2021-02-04 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Methods of treating cancer |
| WO2021046289A1 (en) | 2019-09-06 | 2021-03-11 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Dosing regimen for the treatment of cancer with an anti icos agonistic antibody and ipilimumab |
| WO2021043961A1 (en) | 2019-09-06 | 2021-03-11 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Dosing regimen for the treatment of cancer with an anti icos agonistic antibody and chemotherapy |
| CA3155173A1 (en) | 2019-09-27 | 2021-04-01 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Antigen binding proteins |
| WO2021209357A1 (en) | 2020-04-14 | 2021-10-21 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Combination treatment for cancer involving anti-icos and anti-pd1 antibodies, optionally further involving anti-tim3 antibodies |
| CA3171597A1 (en) | 2020-04-14 | 2021-10-21 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Combination treatment for cancer |
| AU2021256925A1 (en) | 2020-04-14 | 2022-11-03 | Ares Trading S.A. | Combination treatment for cancer based upon an ICOS antibody and a PD-L1 antibody TGF-beta-receptor fusion protein |
| GB202007099D0 (en) | 2020-05-14 | 2020-07-01 | Kymab Ltd | Tumour biomarkers for immunotherapy |
| WO2022185160A1 (en) | 2021-03-02 | 2022-09-09 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Substituted pyridines as dnmt1 inhibitors |
| EP4314060A1 (en) | 2021-03-31 | 2024-02-07 | GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited | Antigen binding proteins and combinations thereof |
| TW202313682A (zh) | 2021-05-18 | 2023-04-01 | 英商凱麥博有限公司 | 抗icos抗體之用途 |
| GB202107994D0 (en) | 2021-06-04 | 2021-07-21 | Kymab Ltd | Treatment of cancer |
| US20230325356A1 (en) * | 2022-04-12 | 2023-10-12 | Dell Products L.P. | Compressing multiple dimension files using sequence alignment |
| US11977517B2 (en) | 2022-04-12 | 2024-05-07 | Dell Products L.P. | Warm start file compression using sequence alignment |
| WO2023222854A1 (en) | 2022-05-18 | 2023-11-23 | Kymab Limited | Uses of anti-icos antibodies |
| WO2024158880A1 (en) | 2023-01-25 | 2024-08-02 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods of modeling liquid protein composition stability |
Family Cites Families (179)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US560181A (en) | 1896-05-12 | Elizabeth howard administratrix of said tom howard | ||
| IL47062A (en) | 1975-04-10 | 1979-07-25 | Yeda Res & Dev | Process for diminishing antigenicity of tissues to be usedas transplants by treatment with glutaraldehyde |
| FR2413974A1 (fr) | 1978-01-06 | 1979-08-03 | David Bernard | Sechoir pour feuilles imprimees par serigraphie |
| US4665077A (en) | 1979-03-19 | 1987-05-12 | The Upjohn Company | Method for treating rejection of organ or skin grafts with 6-aryl pyrimidine compounds |
| WO1981001145A1 (en) | 1979-10-18 | 1981-04-30 | Univ Illinois | Hydrolytic enzyme-activatible pro-drugs |
| US4714681A (en) | 1981-07-01 | 1987-12-22 | The Board Of Reagents, The University Of Texas System Cancer Center | Quadroma cells and trioma cells and methods for the production of same |
| US4474893A (en) | 1981-07-01 | 1984-10-02 | The University of Texas System Cancer Center | Recombinant monoclonal antibodies |
| US4741900A (en) | 1982-11-16 | 1988-05-03 | Cytogen Corporation | Antibody-metal ion complexes |
| US4816567A (en) | 1983-04-08 | 1989-03-28 | Genentech, Inc. | Recombinant immunoglobin preparations |
| US4675187A (en) | 1983-05-16 | 1987-06-23 | Bristol-Myers Company | BBM-1675, a new antibiotic complex |
| US5807715A (en) | 1984-08-27 | 1998-09-15 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Methods and transformed mammalian lymphocyte cells for producing functional antigen-binding protein including chimeric immunoglobulin |
| JP2532858B2 (ja) | 1985-04-01 | 1996-09-11 | セルテツク リミテツド | 形質転換したミエロ―マ細胞系 |
| US5851526A (en) | 1985-04-19 | 1998-12-22 | Ludwig Institute For Cancer Research | Methods of treating colon cancer utilizing tumor-specific antibodies |
| US4676980A (en) | 1985-09-23 | 1987-06-30 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Target specific cross-linked heteroantibodies |
| GB8601597D0 (en) | 1986-01-23 | 1986-02-26 | Wilson R H | Nucleotide sequences |
| AU597574B2 (en) | 1986-03-07 | 1990-06-07 | Massachusetts Institute Of Technology | Method for enhancing glycoprotein stability |
| GB8607679D0 (en) | 1986-03-27 | 1986-04-30 | Winter G P | Recombinant dna product |
| DE3783588T2 (de) | 1986-04-17 | 1993-06-09 | Kyowa Hakko Kogyo Kk | Neue verbindungen dc-88a und dc-89a1 und deren herstellungsverfahren. |
| DE3631229A1 (de) | 1986-09-13 | 1988-03-24 | Basf Ag | Monoklonale antikoerper gegen humanen tumornekrosefaktor (tnf) und deren verwendung |
| IL85035A0 (en) | 1987-01-08 | 1988-06-30 | Int Genetic Eng | Polynucleotide molecule,a chimeric antibody with specificity for human b cell surface antigen,a process for the preparation and methods utilizing the same |
| GB8705477D0 (en) | 1987-03-09 | 1987-04-15 | Carlton Med Prod | Drug delivery systems |
| WO1988007089A1 (en) | 1987-03-18 | 1988-09-22 | Medical Research Council | Altered antibodies |
| GB8717430D0 (en) | 1987-07-23 | 1987-08-26 | Celltech Ltd | Recombinant dna product |
| US4975278A (en) | 1988-02-26 | 1990-12-04 | Bristol-Myers Company | Antibody-enzyme conjugates in combination with prodrugs for the delivery of cytotoxic agents to tumor cells |
| US5677425A (en) | 1987-09-04 | 1997-10-14 | Celltech Therapeutics Limited | Recombinant antibody |
| IL85746A (en) | 1988-03-15 | 1994-05-30 | Yeda Res & Dev | Preparations comprising t-lymphocyte cells treated with 8-methoxypsoralen or cell membranes separated therefrom for preventing or treating autoimmune diseases |
| FI891226A (fi) | 1988-04-28 | 1989-10-29 | Univ Leland Stanford Junior | Reseptordeterminanter i anti-t-celler foer behandling av autoimmunsjukdom. |
| US4925648A (en) | 1988-07-29 | 1990-05-15 | Immunomedics, Inc. | Detection and treatment of infectious and inflammatory lesions |
| US5601819A (en) | 1988-08-11 | 1997-02-11 | The General Hospital Corporation | Bispecific antibodies for selective immune regulation and for selective immune cell binding |
| EP0436597B1 (en) | 1988-09-02 | 1997-04-02 | Protein Engineering Corporation | Generation and selection of recombinant varied binding proteins |
| US5223409A (en) | 1988-09-02 | 1993-06-29 | Protein Engineering Corp. | Directed evolution of novel binding proteins |
| US5360716A (en) | 1988-10-24 | 1994-11-01 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Human tumor necrosis factor αspecific monoclonal antibody and method for detecting human tumor necrosis factor α |
| US5223395A (en) | 1988-12-01 | 1993-06-29 | Centocor, Inc. | Immunometric assays for tumor necrosis factor-alpha and methods for preventing the loss of biological activity of tumor necrosis factor-alpha in biological samples |
| US5147638A (en) | 1988-12-30 | 1992-09-15 | Oklahoma Medical Research Foundation | Inhibition of tumor growth by blockade of the protein C system |
| WO1990008187A1 (en) | 1989-01-19 | 1990-07-26 | Dana Farber Cancer Institute | Soluble two domain cd2 protein |
| EP0463101B2 (en) | 1989-03-21 | 2003-03-19 | The Immune Response Corporation | Vaccination and methods against diseases resulting from pathogenic responses by specific t cell populations |
| US6291158B1 (en) | 1989-05-16 | 2001-09-18 | Scripps Research Institute | Method for tapping the immunological repertoire |
| DE3920358A1 (de) | 1989-06-22 | 1991-01-17 | Behringwerke Ag | Bispezifische und oligospezifische, mono- und oligovalente antikoerperkonstrukte, ihre herstellung und verwendung |
| WO1991000360A1 (en) | 1989-06-29 | 1991-01-10 | Medarex, Inc. | Bispecific reagents for aids therapy |
| WO1991001133A1 (en) | 1989-07-19 | 1991-02-07 | Arthur Allen Vandenbark | T cell receptor peptides as therapeutics for autoimmune and malignant disease |
| FR2650598B1 (fr) | 1989-08-03 | 1994-06-03 | Rhone Poulenc Sante | Derives de l'albumine a fonction therapeutique |
| US5959087A (en) | 1989-08-07 | 1999-09-28 | Peptide Technology, Ltd. | Tumour necrosis factor binding ligands |
| US5644034A (en) | 1989-08-07 | 1997-07-01 | Peptide Technology Ltd. | Tumour necrosis factor binding ligands |
| EP0417563B1 (de) | 1989-09-12 | 2000-07-05 | F. Hoffmann-La Roche Ag | TNF-bindende Proteine |
| WO1991010737A1 (en) | 1990-01-11 | 1991-07-25 | Molecular Affinities Corporation | Production of antibodies using gene libraries |
| US5780225A (en) | 1990-01-12 | 1998-07-14 | Stratagene | Method for generating libaries of antibody genes comprising amplification of diverse antibody DNAs and methods for using these libraries for the production of diverse antigen combining molecules |
| US5747334A (en) | 1990-02-15 | 1998-05-05 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Random peptide library |
| US5136021A (en) | 1990-02-27 | 1992-08-04 | Health Research, Inc. | TNF-inhibitory protein and a method of production |
| DE4006269A1 (de) | 1990-02-28 | 1991-08-29 | Max Planck Gesellschaft | Antikoerper gegen den tumor-nekrosefaktor-rezeptor |
| US5427908A (en) | 1990-05-01 | 1995-06-27 | Affymax Technologies N.V. | Recombinant library screening methods |
| WO1992000373A1 (en) | 1990-06-29 | 1992-01-09 | Biosource Genetics Corporation | Melanin production by transformed microorganisms |
| GB9015198D0 (en) | 1990-07-10 | 1990-08-29 | Brien Caroline J O | Binding substance |
| US5698426A (en) | 1990-09-28 | 1997-12-16 | Ixsys, Incorporated | Surface expression libraries of heteromeric receptors |
| WO1992005793A1 (en) | 1990-10-05 | 1992-04-16 | Medarex, Inc. | Targeted immunostimulation with bispecific reagents |
| DE69128253T2 (de) | 1990-10-29 | 1998-06-18 | Chiron Corp | Bispezifische antikörper, verfahren zu ihrer herstellung und deren verwendungen |
| DE69129154T2 (de) | 1990-12-03 | 1998-08-20 | Genentech, Inc., South San Francisco, Calif. | Verfahren zur anreicherung von proteinvarianten mit geänderten bindungseigenschaften |
| US5994510A (en) | 1990-12-21 | 1999-11-30 | Celltech Therapeutics Limited | Recombinant antibodies specific for TNFα |
| GB9028123D0 (en) | 1990-12-28 | 1991-02-13 | Erba Carlo Spa | Monoclonal antibodies against human tumor necrosis factor alpha |
| AU1235392A (en) | 1991-01-14 | 1992-08-17 | New York University | Cytokine-induced protein, tsg-14, dna coding therefor and uses thereof |
| DE69219913T2 (de) | 1991-01-15 | 1997-09-11 | Bayer Ag | Ergänzung von Oberflächenrezeptoren |
| US5919452A (en) | 1991-03-18 | 1999-07-06 | New York University | Methods of treating TNFα-mediated disease using chimeric anti-TNF antibodies |
| US5698195A (en) | 1991-03-18 | 1997-12-16 | New York University Medical Center | Methods of treating rheumatoid arthritis using chimeric anti-TNF antibodies |
| US5656272A (en) | 1991-03-18 | 1997-08-12 | New York University Medical Center | Methods of treating TNF-α-mediated Crohn's disease using chimeric anti-TNF antibodies |
| DE69233367T2 (de) | 1991-04-10 | 2005-05-25 | The Scripps Research Institute, La Jolla | Bibliotheken heterodimerer rezeptoren mittels phagemiden |
| AP257A (en) | 1991-04-26 | 1993-06-03 | Surface Active Ltd | A method of releasing an antigen from an antibody and methods for their use in diagnosis and therapy. |
| EP0590067A1 (en) | 1991-06-14 | 1994-04-06 | Xoma Corporation | Microbially-produced antibody fragments and their conjugates |
| US6407213B1 (en) | 1991-06-14 | 2002-06-18 | Genentech, Inc. | Method for making humanized antibodies |
| MX9204374A (es) | 1991-07-25 | 1993-03-01 | Idec Pharma Corp | Anticuerpo recombinante y metodo para su produccion. |
| US5334380A (en) | 1991-09-27 | 1994-08-02 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Anti-endotoxin, interleukin-1 receptor antagonist and anti-tumor necrosis factor antibody with arginine-free formulations for the treatment of hypotension |
| US6162432A (en) | 1991-10-07 | 2000-12-19 | Biogen, Inc. | Method of prophylaxis or treatment of antigen presenting cell driven skin conditions using inhibitors of the CD2/LFA-3 interaction |
| DE4135070C1 (zh) | 1991-10-24 | 1993-05-19 | Institut Fuer Rundfunktechnik Gmbh, 8000 Muenchen, De | |
| US6692737B1 (en) | 1991-11-05 | 2004-02-17 | Transkaryotic Therapies, Inc. | In vivo protein production and delivery system for gene therapy |
| US6063630A (en) | 1991-11-05 | 2000-05-16 | Transkaryotic Therapies, Inc. | Targeted introduction of DNA into primary or secondary cells and their use for gene therapy |
| ATE297465T1 (de) | 1991-11-25 | 2005-06-15 | Enzon Inc | Verfahren zur herstellung von multivalenten antigenbindenden proteinen |
| WO1993011236A1 (en) | 1991-12-02 | 1993-06-10 | Medical Research Council | Production of anti-self antibodies from antibody segment repertoires and displayed on phage |
| FR2686899B1 (fr) | 1992-01-31 | 1995-09-01 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux polypeptides biologiquement actifs, leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant. |
| FR2686901A1 (fr) | 1992-01-31 | 1993-08-06 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux polypeptides antithrombotiques, leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant. |
| DE69334351D1 (de) | 1992-02-06 | 2011-05-12 | Novartis Vaccines & Diagnostic | Biosynthetisches Bindeprotein für Tumormarker |
| WO1993017715A1 (en) | 1992-03-05 | 1993-09-16 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Diagnostic and/or therapeutic agents, targeted to neovascular endothelial cells |
| US5714350A (en) | 1992-03-09 | 1998-02-03 | Protein Design Labs, Inc. | Increasing antibody affinity by altering glycosylation in the immunoglobulin variable region |
| US5733743A (en) | 1992-03-24 | 1998-03-31 | Cambridge Antibody Technology Limited | Methods for producing members of specific binding pairs |
| ZA932522B (en) | 1992-04-10 | 1993-12-20 | Res Dev Foundation | Immunotoxins directed against c-erbB-2(HER/neu) related surface antigens |
| WO1993022332A2 (en) | 1992-04-24 | 1993-11-11 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Recombinant production of immunoglobulin-like domains in prokaryotic cells |
| CA2140280A1 (en) | 1992-08-17 | 1994-03-03 | Avi J. Ashkenazi | Bispecific immunoadhesins |
| AU5152293A (en) | 1992-10-08 | 1994-05-09 | Kennedy Institute Of Rheumatology, The | Treatment of autoimmune and inflammatory disorders |
| AU682670B2 (en) | 1993-02-05 | 1997-10-16 | Becton Dickinson & Company | Syringe needle isolation device |
| US5885573A (en) | 1993-06-01 | 1999-03-23 | Arch Development Corporation | Methods and materials for modulation of the immunosuppressive activity and toxicity of monoclonal antibodies |
| CA2163345A1 (en) | 1993-06-16 | 1994-12-22 | Susan Adrienne Morgan | Antibodies |
| WO1995015982A2 (en) | 1993-12-08 | 1995-06-15 | Genzyme Corporation | Process for generating specific antibodies |
| AU1736495A (en) | 1994-01-31 | 1995-08-15 | Trustees Of Boston University | Polyclonal antibody libraries |
| US5837458A (en) | 1994-02-17 | 1998-11-17 | Maxygen, Inc. | Methods and compositions for cellular and metabolic engineering |
| US5834252A (en) | 1995-04-18 | 1998-11-10 | Glaxo Group Limited | End-complementary polymerase reaction |
| US5605793A (en) | 1994-02-17 | 1997-02-25 | Affymax Technologies N.V. | Methods for in vitro recombination |
| JPH07309761A (ja) | 1994-05-20 | 1995-11-28 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | デュオカルマイシン誘導体の安定化法 |
| US5516637A (en) | 1994-06-10 | 1996-05-14 | Dade International Inc. | Method involving display of protein binding pairs on the surface of bacterial pili and bacteriophage |
| CA2192821A1 (en) | 1994-06-24 | 1996-01-04 | Wayne R. Gombotz | Controlled release polypeptide compositions and methods of treating inflammatory bowel disease |
| US5731168A (en) | 1995-03-01 | 1998-03-24 | Genentech, Inc. | Method for making heteromultimeric polypeptides |
| US6091001A (en) | 1995-03-29 | 2000-07-18 | Abgenix, Inc. | Production of antibodies using Cre-mediated site-specific recombination |
| US6121022A (en) | 1995-04-14 | 2000-09-19 | Genentech, Inc. | Altered polypeptides with increased half-life |
| US5869046A (en) | 1995-04-14 | 1999-02-09 | Genentech, Inc. | Altered polypeptides with increased half-life |
| US5607400A (en) | 1995-05-19 | 1997-03-04 | Becton, Dickinson And Company | Pre-fillable syringe and stopper assembly therefor |
| US6410690B1 (en) | 1995-06-07 | 2002-06-25 | Medarex, Inc. | Therapeutic compounds comprised of anti-Fc receptor antibodies |
| US6685940B2 (en) | 1995-07-27 | 2004-02-03 | Genentech, Inc. | Protein formulation |
| GB9601081D0 (en) | 1995-10-06 | 1996-03-20 | Cambridge Antibody Tech | Specific binding members for human transforming growth factor beta;materials and methods |
| SE9504046D0 (sv) | 1995-11-14 | 1995-11-14 | Pharmacia Ab | Method of determining affinity and kinetic properties |
| JPH09173450A (ja) | 1995-12-26 | 1997-07-08 | Nissho Corp | プレフィルドシリンジ |
| JP2978435B2 (ja) | 1996-01-24 | 1999-11-15 | チッソ株式会社 | アクリロキシプロピルシランの製造方法 |
| JP4046354B2 (ja) | 1996-03-18 | 2008-02-13 | ボード オブ リージェンツ，ザ ユニバーシティ オブ テキサス システム | 増大した半減期を有する免疫グロブリン様ドメイン |
| JP2000503773A (ja) | 1996-05-23 | 2000-03-28 | ユニリーバー・ナームローゼ・ベンノートシヤープ | 特異的結合アッセイの改良 |
| WO1998023289A1 (en) | 1996-11-27 | 1998-06-04 | The General Hospital Corporation | MODULATION OF IgG BINDING TO FcRn |
| JP3293122B2 (ja) | 1996-12-13 | 2002-06-17 | ニプロ株式会社 | プレフィルドシリンジ |
| US6277375B1 (en) | 1997-03-03 | 2001-08-21 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Immunoglobulin-like domains with increased half-lives |
| US5968741A (en) | 1997-04-11 | 1999-10-19 | Cedars-Sinai Medical Center | Methods of diagnosing a medically resistant clinical subtype of ulcerative colitis |
| US6171586B1 (en) * | 1997-06-13 | 2001-01-09 | Genentech, Inc. | Antibody formulation |
| US6171787B1 (en) | 1997-06-26 | 2001-01-09 | Abbott Laboratories | Member of the TNF family useful for treatment and diagnosis of disease |
| SE9703425D0 (sv) | 1997-09-23 | 1997-09-23 | Pharmacia & Upjohn Ab | Prefilled ampooules and manufacture thereof |
| US6897066B1 (en) | 1997-09-26 | 2005-05-24 | Athersys, Inc. | Compositions and methods for non-targeted activation of endogenous genes |
| GB9722131D0 (en) | 1997-10-20 | 1997-12-17 | Medical Res Council | Method |
| DE19751219A1 (de) | 1997-11-19 | 1999-05-27 | Vetter & Co Apotheker | Spritze, insbesondere vorgefüllte Spritze, oder Karpule |
| JP4216467B2 (ja) | 1998-03-13 | 2009-01-28 | ベクトン・ディキンソン・アンド・カンパニー | 医療装置の組立ておよび包装方法 |
| DE69937291T2 (de) | 1998-04-02 | 2008-07-10 | Genentech, Inc., South San Francisco | Antikörpervarianten und fragmente davon |
| US6528624B1 (en) | 1998-04-02 | 2003-03-04 | Genentech, Inc. | Polypeptide variants |
| US6194551B1 (en) | 1998-04-02 | 2001-02-27 | Genentech, Inc. | Polypeptide variants |
| EP1071700B1 (en) | 1998-04-20 | 2010-02-17 | GlycArt Biotechnology AG | Glycosylation engineering of antibodies for improving antibody-dependent cellular cytotoxicity |
| GB9809951D0 (en) | 1998-05-08 | 1998-07-08 | Univ Cambridge Tech | Binding molecules |
| DK1135498T3 (da) | 1998-11-18 | 2008-05-26 | Genentech Inc | Antistofvarianter med höjere bindingsaffinitet end forældreantistoffer |
| US6114517A (en) | 1998-12-10 | 2000-09-05 | Isis Pharmaceuticals Inc. | Methods of modulating tumor necrosis factor α-induced expression of cell adhesion molecules |
| EP1141024B1 (en) | 1999-01-15 | 2018-08-08 | Genentech, Inc. | POLYPEPTIDE COMPRISING A VARIANT HUMAN IgG1 Fc REGION |
| US6737056B1 (en) | 1999-01-15 | 2004-05-18 | Genentech, Inc. | Polypeptide variants with altered effector function |
| DK2270150T4 (da) | 1999-04-09 | 2019-08-26 | Kyowa Hakko Kirin Co Ltd | Fremgangsmåde til at kontrollere aktiviteten af immunologisk funktionelt molekyle. |
| US6849425B1 (en) | 1999-10-14 | 2005-02-01 | Ixsys, Inc. | Methods of optimizing antibody variable region binding affinity |
| CA2388245C (en) | 1999-10-19 | 2012-01-10 | Tatsuya Ogawa | The use of serum-free adapted rat cells for producing heterologous polypeptides |
| EP1094110A1 (en) | 1999-10-21 | 2001-04-25 | Leadd B.V. | Apoptosis inducing proteinaceous substance |
| AU4314801A (en) | 2000-02-11 | 2001-08-20 | Lexigen Pharm Corp | Enhancing the circulating half-life of antibody-based fusion proteins |
| JP3591636B2 (ja) | 2000-04-03 | 2004-11-24 | ニプロ株式会社 | プレフィルドシリンジ |
| CA2405557C (en) | 2000-04-12 | 2013-09-24 | Human Genome Sciences, Inc. | Albumin fusion proteins |
| IL151348A0 (en) | 2000-04-13 | 2003-04-10 | Univ Rockefeller | Enhancement of antibody-mediated immune responses |
| JP3597140B2 (ja) * | 2000-05-18 | 2004-12-02 | 日本たばこ産業株式会社 | 副刺激伝達分子ａｉｌｉｍに対するヒトモノクローナル抗体及びその医薬用途 |
| EP2322644A1 (en) | 2000-06-28 | 2011-05-18 | GlycoFi, Inc. | Methods for producing modified glycoproteins |
| US6725230B2 (en) | 2000-07-18 | 2004-04-20 | Aegis Analytical Corporation | System, method and computer program for assembling process data of multi-database origins using a hierarchical display |
| US6946292B2 (en) | 2000-10-06 | 2005-09-20 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Cells producing antibody compositions with increased antibody dependent cytotoxic activity |
| JPWO2002030954A1 (ja) | 2000-10-06 | 2004-02-19 | 協和醗酵工業株式会社 | 抗体を精製する方法 |
| EP2314686B2 (en) | 2000-10-06 | 2023-06-21 | Kyowa Kirin Co., Ltd. | Cells producing antibody compositions |
| DE60143544D1 (de) | 2000-12-12 | 2011-01-05 | Medimmune Llc | Moleküle mit längeren halbwertszeiten, zusammensetzungen und deren verwendung |
| US7754208B2 (en) | 2001-01-17 | 2010-07-13 | Trubion Pharmaceuticals, Inc. | Binding domain-immunoglobulin fusion proteins |
| EP2316951A1 (en) | 2001-01-17 | 2011-05-04 | Trubion Pharmaceuticals, Inc. | Binding domain-immunoglobulin fusion proteins |
| US20030133939A1 (en) | 2001-01-17 | 2003-07-17 | Genecraft, Inc. | Binding domain-immunoglobulin fusion proteins |
| AU2002250236A1 (en) | 2001-03-02 | 2002-09-19 | Medimmune, Inc. | Cd2 antagonists for treatment of autoimmune or inflammatory disease |
| ATE430580T1 (de) | 2001-10-25 | 2009-05-15 | Genentech Inc | Glycoprotein-zusammensetzungen |
| US20040002587A1 (en) | 2002-02-20 | 2004-01-01 | Watkins Jeffry D. | Fc region variants |
| US20040132101A1 (en) | 2002-09-27 | 2004-07-08 | Xencor | Optimized Fc variants and methods for their generation |
| JP4141156B2 (ja) | 2002-03-15 | 2008-08-27 | 日本ベクトン・ディッキンソン株式会社 | プランジャ後退制限機構付きプレフィルドシリンジ |
| CN1678634A (zh) | 2002-06-28 | 2005-10-05 | 多曼蒂斯有限公司 | 免疫球蛋白单个变体抗原结合区及其特异性构建体 |
| WO2004004811A1 (ja) | 2002-07-02 | 2004-01-15 | Terumo Kabushiki Kaisha | シリンジおよびプレフィルドシリンジ |
| JP4459810B2 (ja) | 2002-08-14 | 2010-04-28 | マクロジェニクス，インコーポレーテッド | ＦｃγＲＩＩＢ特異的抗体とその利用法 |
| EP3502133A1 (en) | 2002-09-27 | 2019-06-26 | Xencor, Inc. | Optimized fc variants and methods for their generation |
| AU2003286467B2 (en) | 2002-10-15 | 2009-10-01 | Abbvie Biotherapeutics Inc. | Alteration of FcRn binding affinities or serum half-lives of antibodies by mutagenesis |
| DE10254321A1 (de) | 2002-11-21 | 2004-06-17 | Arzneimittel Gmbh Apotheker Vetter & Co. Ravensburg | Vorgefüllte Spritze |
| JP2006523090A (ja) | 2002-12-27 | 2006-10-12 | ドマンティス リミテッド | リガンドに、そしてリガンド受容体に特異的な二重特異性単一ドメイン抗体 |
| EP1587540B1 (en) | 2003-01-09 | 2021-09-15 | MacroGenics, Inc. | IDENTIFICATION AND ENGINEERING OF ANTIBODIES WITH VARIANT Fc REGIONS AND METHODS OF USING SAME |
| JP2004229750A (ja) | 2003-01-28 | 2004-08-19 | Nipro Corp | プレフィルドシリンジ及びそのバレルの製造方法 |
| AU2004215489B2 (en) | 2003-02-25 | 2010-07-15 | Nykode Therapeutics ASA | Modified antibody |
| AR044302A1 (es) | 2003-05-13 | 2005-09-07 | Ares Trading Sa | Formulaciones con proteinas liquidas estabilizadas en recipientes farmaceuticos |
| US20050075611A1 (en) | 2003-10-01 | 2005-04-07 | Hetzler Kevin G. | Low extractable, thermoplastic syringe and tip cap |
| GB0324368D0 (en) | 2003-10-17 | 2003-11-19 | Univ Cambridge Tech | Polypeptides including modified constant regions |
| UA86605C2 (ru) | 2004-01-12 | 2009-05-12 | Аплайд Молекьюлер Иволюшн, Инк. | Антитело, которое содержит вариант исходного человеческого fс-участка |
| WO2005092925A2 (en) | 2004-03-24 | 2005-10-06 | Xencor, Inc. | Immunoglobulin variants outside the fc region |
| DK2112162T3 (da) | 2004-07-10 | 2015-02-23 | Fox Chase Cancer Ct | Genetisk modificerede humane naturlige dræbercellelinjer |
| DK2213683T3 (da) | 2004-08-04 | 2013-09-02 | Mentrik Biotech Llc | VARIANT-Fc-REGIONER |
| JO3000B1 (ar) * | 2004-10-20 | 2016-09-05 | Genentech Inc | مركبات أجسام مضادة . |
| US7988675B2 (en) | 2005-12-08 | 2011-08-02 | West Pharmaceutical Services Of Delaware, Inc. | Automatic injection and retraction devices for use with pre-filled syringe cartridges |
| JP4682850B2 (ja) | 2006-01-12 | 2011-05-11 | ニプロ株式会社 | プレフィルドシリンジ |
| CA2661042C (en) * | 2006-08-18 | 2012-12-11 | Armagen Technologies, Inc. | Agents for blood-brain barrier delivery |
| EP2450377A1 (en) * | 2006-09-07 | 2012-05-09 | Crucell Holland B.V. | Human binding molecules capable of neutralizing influenza virus H5N1 and uses thereof |
| WO2008031056A2 (en) * | 2006-09-08 | 2008-03-13 | Medimmune, Llc | Humanized anti-cd19 antibodies and their use in treatment of oncology, transplantation and autoimmune disease |
| KR20090113340A (ko) * | 2007-03-22 | 2009-10-29 | 임클론 엘엘씨 | 안정한 항체 제제 |
| EP2703007A1 (en) * | 2007-03-30 | 2014-03-05 | MedImmune, LLC | Antibodies with decreased deamidation profiles |
| BRPI0811466A2 (pt) * | 2007-05-07 | 2014-10-14 | Medimmune Llc | Anticorpo anti-icos isolado, ácido nucleico, vetor, célula isolada, métodos para produzir um anticorpo, para tratar uma doença ou distúrbio, para tratar ou prevenir a rejeição em um paciente de transplante humano, para tratar uma malignidade de célula t em um ser humano, para esgotar células t que expressam icos em um paciente humano, para romper a arquitetura do centro germinal em um órgão linfóide secundário de um primata, para esgotar células b centrais germinais de órgão linfóide secundário de um primata, e para esgotar células b comutadas em classes circulantes em um primata, e, composição farmacêutica. |
| US11392902B2 (en) | 2017-06-06 | 2022-07-19 | United Parcel Service Of America, Inc. | Systems, methods, apparatuses and computer program products for providing notification of items for pickup and delivery |
-
2009
- 2009-11-12 BR BRPI0921845A patent/BRPI0921845A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2009-11-12 WO PCT/US2009/064127 patent/WO2010056804A1/en active Application Filing
- 2009-11-12 AU AU2009314099A patent/AU2009314099B2/en not_active Ceased
- 2009-11-12 ES ES09826710T patent/ES2719496T3/es active Active
- 2009-11-12 EP EP09826710.7A patent/EP2358392B1/en active Active
- 2009-11-12 CA CA2743469A patent/CA2743469C/en active Active
- 2009-11-12 JP JP2011536452A patent/JP5933975B2/ja active Active
- 2009-11-12 CN CN200980154698.XA patent/CN102438652B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2009-11-12 US US13/128,499 patent/US20110293605A1/en not_active Abandoned
-
2015
- 2015-04-09 JP JP2015079840A patent/JP2015163618A/ja active Pending
-
2016
- 2016-12-12 US US15/375,239 patent/US20170174766A1/en not_active Abandoned
-
2019
- 2019-12-12 US US16/712,395 patent/US20200216541A1/en not_active Abandoned
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105764527A (zh) * | 2013-11-20 | 2016-07-13 | 加利福尼亚大学董事会 | 新b细胞细胞因子的鉴定 |
| CN113453715A (zh) * | 2018-10-22 | 2021-09-28 | 葛兰素史克知识产权开发有限公司 | 给药 |
| WO2022142053A1 (en) * | 2020-12-30 | 2022-07-07 | I-Mab Biopharma Co., Ltd | Formulations of anti-cd73 antibodies |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP2358392B1 (en) | 2019-01-09 |
| EP2358392A4 (en) | 2012-08-29 |
| WO2010056804A1 (en) | 2010-05-20 |
| ES2719496T3 (es) | 2019-07-10 |
| US20110293605A1 (en) | 2011-12-01 |
| JP2015163618A (ja) | 2015-09-10 |
| JP5933975B2 (ja) | 2016-06-15 |
| AU2009314099B2 (en) | 2016-03-24 |
| EP2358392A1 (en) | 2011-08-24 |
| JP2012508755A (ja) | 2012-04-12 |
| US20170174766A1 (en) | 2017-06-22 |
| CN102438652B (zh) | 2014-08-13 |
| CA2743469C (en) | 2019-01-15 |
| BRPI0921845A2 (pt) | 2019-09-17 |
| AU2009314099A1 (en) | 2010-05-20 |
| CA2743469A1 (en) | 2010-05-20 |
| US20200216541A1 (en) | 2020-07-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN102438652B (zh) | 抗体制剂 | |
| US9193789B2 (en) | Anti-ICOS antibodies and their use in treatment of oncology, transplantation and autoimmune disease | |
| EP2066349B1 (en) | Humanized anti-cd19 antibodies and their use in treatment of tumors, transplantation and autoimmune diseases | |
| CN102413839A (zh) | 人源化抗cd19抗体制剂 | |
| CN101534859B (zh) | 人源化抗cd19抗体及其在治疗癌症、移植病和自身免疫病中的应用 | |
| BRPI0716611B1 (pt) | Anticorpo monoclonal e composição farmacêutica |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20140813 |