CN102335216B - 来自天山雪莲花的提取物在制备黑素生成抑制剂中的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供“不必担心副作用、安全且优异的黑素生成抑制剂”以及含有该黑素生成抑制剂的“具有黑素生成抑制作用的医药品、食品或化妆品”。其为含有来自天山雪莲花(Saussurea involucrate(Kar.et Kir.)Sch.Blp.)的提取物、该提取物经过色谱柱分离的成分或二氢去氢木香内酯作为有效成分的黑素生成抑制剂,并且为含有该黑素生成抑制剂的具有黑素生成抑制作用的医药品、食品或化妆品。
Description
技术领域
本发明涉及来自天山雪莲花的提取物在制备黑素生成抑制剂中的用途及具有黑素生成抑制作用的医药品、食品或化妆品。
背景技术
黑素是在皮肤的黑素细胞内存在的酪氨酸酶的作用下,由酪氨酸开始经过多巴通过酶促氧化反应或非酶促氧化反应而生成。认为皮肤的色斑、雀斑等色素沉积的原因在于,因激素分泌异常或因暴露于紫外线导致黑素过量产生而沉积在皮肤上。以往用于预防或治疗色斑、雀斑等色素沉积的美白剂(美白化妆品)中配合有氢醌、L-抗坏血酸及其衍生物、曲酸、熊果苷等(例如参照专利文献1)。
但是,由于这些物质在处方体系中的稳定性、溶解性差,随着时间的延长或产生变色或产生沉淀,如配合为可确认美白效果的浓度时会在安全性上产生问题,所以并不令人满意。
另一方面,已知将来自属于风毛菊(Saussurea)属植物的提取物作为胶原蛋白生成促进剂或作为雌激素类作用剂而用于皮肤化妆品中(例如参照专利文献2)。此外还知道,将来自由属于风毛菊(Saussurea)属植物中的绵头雪莲花(Saussurea laniceps Hand.-Mazz.)的提取物作为酪氨酸酶抑制剂或黑素生成抑制剂而用于美白化妆品中(例如参照专利文献3)。而且还知道,根据近年来对于来自属于风毛菊(Saussurea)属植物的提取物的研究进展,将来自属于风毛菊(Saussurea)属的植物的提取物用于化妆品中(例如参照专利文献4及5)。
但是,尚不知道来自属于风毛菊(Saussurea)属的植物中的天山雪莲花(Saussurea involucrata(Kar.et Kir.)Sch.Blp.)的提取物、从来自天山雪莲花(Saussurea involucrata(Kar.et Kir.)Sch.Blp.)的提取物中分离的规定成分、或天山雪莲花(Saussurea involucrata(Kar.et Kir.)Sch.Blp.)中所含有的二氢去氢木香内酯(Dihydrodehydrocostuslactone)具有显著的黑素生成抑制作用。
现有技术文献
专利文献
专利文献1日本特开2009-256326号公报
专利文献2日本特开2001-316240号公报
专利文献3日本专利第3658548号公报
专利文献4日本特开2004-331546号公报
专利文献5日本特开2004-331547号公报
发明内容
本发明的目的在于提供“不必担心副作用、安全且具有显著的黑素生成抑制作用的黑素生成抑制剂”,并且目的在于提供含有该黑素生成抑制剂的“具有黑素生成抑制作用的医药品、食品或化妆品”。
本发明者对具有黑素生成抑制作用的物质进行精心研究的结果,发现以往并不知道具有显著的黑素生成抑制作用的“来自天山雪莲花(Saussureainvolucrata(Kar.et Kir.)Sch.Blp.)的提取物”作为黑素生成抑制剂是有效的,而且,“从来自天山雪莲花(Saussurea involucrata(Kar.et Kir.)Sch.Blp.)的提取物中分离的规定成分”及“二氢去氢木香内酯”作为黑素生成抑制剂也是有效的,于是完成了本发明。本发明由如下事项构成。
〔1〕来自天山雪莲花(Saussurea involucrata(Kar.et Kir.)Sch.Blp.)的提取物作为有效成分在制备黑素生成抑制剂中的用途,其中,所述提取物中含有下述式(1)所表示的二氢去氢木香内酯:
〔2〕如上文第(1)项所述的用途,其特征在于,所述黑素生成抑制剂含有下述成分作为有效成分,即:将来自天山雪莲花(Saussurea involucrata(Kar.et Kir.)Sch.Blp.)的提取物溶解于30%(V/V)甲醇中,使得到的溶液流过以多孔质聚苯乙烯树脂为载体的色谱柱时被所述多孔质聚苯乙烯树脂吸附的成分。
〔3〕如上文第(1)项所述的用途,其特征在于,所述黑素生成抑制剂含有下述成分作为有效成分,即:将来自天山雪莲花(Saussurea involucrata(Kar.et Kir.)Sch.Blp.)的提取物溶解于30%(V/V)甲醇中,使得到的溶液流过以多孔质聚苯乙烯树脂为载体的色谱柱,然后使作为洗脱用溶剂的50%(V/V)甲醇流过所述色谱柱时被所述多孔质聚苯乙烯树脂吸附的成分。
〔4〕如上文第(1)项所述的用途,其特征在于,所述黑素生成抑制剂含有下述成分作为有效成分,即:将来自天山雪莲花(Saussurea involucrata(Kar.et Kir.)Sch.Blp.)的提取物溶解于30%(V/V)甲醇中,使得到的溶液流过以多孔质聚苯乙烯树脂为载体的色谱柱,然后使作为洗脱用溶剂的50%(V/V)甲醇流过所述色谱柱,进而在其后使作为洗脱用溶剂的甲醇流过所述色谱柱时被所述甲醇从所述色谱柱中洗脱出的成分。
〔5〕下述式(1)所表示的二氢去氢木香内酯在制备黑素生成抑制剂中的用途:
〔6〕如上文第(1)项所述的用途,其特征在于,所述黑素生成抑制剂为具有黑素生成抑制作用的医药品、食品或化妆品。
〔7〕如上文第(2)项所述的用途,其特征在于,所述黑素生成抑制剂为具有黑素生成抑制作用的医药品、食品或化妆品。
〔8〕如上文第(3)项所述的用途,其特征在于,所述黑素生成抑制剂为具有黑素生成抑制作用的医药品、食品或化妆品。
〔9〕如上文第(4)项所述的用途,其特征在于,所述黑素生成抑制剂为具有黑素生成抑制作用的医药品、食品或化妆品。
〔10〕如上文第(5)项所述的用途,其特征在于,所述黑素生成抑制剂为具有黑素生成抑制作用的医药品、食品或化妆品。
由下述的试验例也可知道,根据本发明可提供“不必担心副作用、安全且具有显著的黑素生成抑制作用的黑素生成抑制剂”以及“具有黑素生成抑制作用的医药品、食品或化妆品”。
附图说明
图1为表示用于说明实施方式1~5的流程图。
图2为表示用于说明试样d~f及对比试样1的制备例的流程图。
图3为表示试验例(对B16小鼠黑素瘤细胞的黑素生成抑制作用)的结果的图。
具体实施方式
以下根据实施方式对本发明的“黑素生成抑制剂”及“具有黑素生成抑制作用的医药品、食品或化妆品”进行更加详细地说明。
图1为表示用于说明实施方式1~5的流程图。
本发明的黑素生成抑制剂含有下述物质作为有效成分,即:“来自天山雪莲花(Saussurea involucrata(Kar.et Kir.)Sch.Blp.)的提取物”、“将来自天山雪莲花(Saussurea involucrata(Kar.et Kir.)Sch.Blp.)的提取物溶解于30%(V/V)甲醇中,使得到的溶液流过以多孔质聚苯乙烯树脂为载体的色谱柱时被多孔质聚苯乙烯树脂吸附的成分”、“将来自天山雪莲花(Saussureainvolucrata(Kar.et Kir.)Sch.Blp.)的提取物溶解于30%(V/V)甲醇中,使得到的溶液流过以多孔质聚苯乙烯树脂为载体的色谱柱,然后使50%(V/V)甲醇流过色谱柱时被多孔质聚苯乙烯树脂吸附的成分”、“将来自天山雪莲花(Saussurea involucrata(Kar.et Kir.)Sch.Blp.)的提取物溶解于30%(V/V)甲醇中,使得到的溶液流过以多孔质聚苯乙烯树脂为载体的色谱柱,然后使50%(V/V)甲醇流过色谱柱,进而在其后使甲醇流过色谱柱时被甲醇从色谱柱中洗脱出的成分”或者“二氢去氢木香内酯”(参照图1及下述图2)。
以下对上述各有效成分通过实施方式1~5进行说明。
[实施方式1]
实施方式1涉及的黑素生成抑制剂含有“来自天山雪莲花(Saussureainvolucrata(Kar.et Kir.)Sch.Blp.)的提取物”作为有效成分(参照图1)。
在实施方式1涉及的黑素生成抑制剂中,“来自天山雪莲花(Saussureainvolucrata(Kar.et Kir.)Sch.Blp.)的提取物”包含:通过提取处理而从天山雪莲花(Saussurea involucrata(Kar.et Kir.)Sch.Blp.)中得到的提取液、该提取液的稀释液或浓缩液、将该提取液干燥后得到的干燥物、或所述物质的粗精制物或精制物中的任一种。
在提取处理中,作为提取原料使用天山雪莲花(Saussurea involucrata(Kar.et Kir.)Sch.Blp.)(中国名称:新疆雪莲(有时也称为大苞雪莲、天山雪莲或新疆雪莲花)。作为提取原料可使用全草,但优选使用地上部分。
已知天山雪莲花(Saussurea involucrata(Kar.et Kir.)Sch.Blp.)是主要分布在中国的新疆自治区、四川省、昆仑山及西藏各省区等的菊科草本植物,到目前为止已用于关节风湿症、阳痿、月经不调、子宫出血、女性下腹部寒冷和疼痛、无色白带、肾虚及雪盲,可外用于创伤出血。
天山雪莲花(Saussurea involucrata(Kar.et Kir.)Sch.Blp.)可在中国新疆自治区等地购买。
作为提取原料的天山雪莲花(Saussurea involucrata(Kar.et Kir.)Sch.Blp.),适合为采集后立即进行干燥并粉碎后的原料。干燥可以在太阳光下进行,也可使用通常所用的干燥机进行。
在提取处理中,作为提取溶剂优选使用极性溶剂。具有黑素生成抑制作用的成分,通过使用极性溶剂的提取处理可容易地从天山雪莲花(Saussureainvolucrata(Kar.et Kir.)Sch.Blp.)中提取出来。
作为极性溶剂的具体例,可例示水、水溶性有机溶剂等,可将其单独使用,也可将2种以上组合使用。作为提取溶剂,在这些极性溶剂中,优选使用水、水溶性有机溶剂或含水水溶性有机溶剂。
可作为提取溶剂使用的水,除纯水、自来水、井水、矿泉水、矿物水、温泉水、泉水、淡水等之外,还包括对这些水进行各种处理后的水。作为各种处理,例如包括加热、杀菌、灭菌、过滤、离子交换等。因此,在本发明中可作为提取溶剂使用的水还包括热水、离子交换水等。
此外作为提取溶剂,也可使用对各种水实施渗透压调节、用缓冲液等处理后的水(生理盐水、磷酸缓冲液、磷酸缓冲生理盐水等)。
作为可作为提取溶剂使用的水溶性有机溶剂,可例示低级脂肪族醇、丙酮等。作为低级脂肪族醇的具体例,可例示甲醇、乙醇、丙醇、丁醇等一元醇,1,3-丁二醇、丙二醇、1,3-丙二醇、戊二醇、异戊二醇等多元醇。
将2种以上的极性溶剂的混合液作为提取溶剂使用时,可适当调整其混合比。例如作为提取溶剂使用含水水溶性有机溶剂时,可使用优选含有一元醇、多元醇、丙酮等为50重量%以上的含水水溶性有机溶剂。
作为提取溶剂,也可使用乙酸乙酯、乙酸丁酯等中等极性溶剂。
此外,作为提取溶剂,可适合使用50%(V/V)乙醇及80%(V/V)乙醇。
提取处理,只要可使天山雪莲花(Saussurea involucrata(Kar.et Kir.)Sch.Blp.)中所含有的可溶性成分在提取溶剂中溶出,无特别限制,可根据通常方法进行。进行提取处理时,并不需要采用特殊的提取方法,可在室温或回流加热的条件下使用任意的装置。
作为提取方法,可例示在常温下使提取原料在提取溶剂中长时间浸渍进行提取的方法、加热到提取溶剂的沸点以下的温度边搅拌边提取的方法、或者在提取溶剂的沸点附近在加热回流下进行提取的方法。此时,提取溶剂量通常为提取原料的5~50倍量(重量比),优选为5~15倍量(重量比),提取时间通常为1~10小时,优选为1~4小时,提取温度通常为50~95℃,优选为80~95℃。
进行提取处理时,在用极性溶剂进行提取之前,可实施使用戊烷、己烷、庚烷、辛烷、石油醚等非极性溶剂的脱脂处理,通过进行所述预处理,可使极性溶剂的提取处理高效地进行。
利用提取处理将可溶性成分溶出后,通过实施过滤、离心分离等处理以除去提取残渣,可得到提取液。为了得到该提取液的稀释液或浓缩液、该提取液的干燥物、或这些物质的粗精制物或精制物,得到的提取液可根据通常方法实施稀释、浓缩、干燥、精制等处理。
因为来自天山雪莲花(Saussurea involucrata(Kar.et Kir.)Sch.Blp.)的提取物具有特有的气味和味道,所以也可进行以脱色、脱味等为目的的精制。具体来说,精制可通过活性碳处理、吸附树脂处理、离子交换树脂处理等来进行。这些处理在不引起来自天山雪莲花(Saussurea involucrata(Kar.et Kir.)Sch.Blp.)的提取物中的黑素生成抑制作用降低的范围内进行。
[实施方式2]
实施方式2涉及的黑素生成抑制剂含有下述成分作为有效成分,即:“将来自天山雪莲花(Saussurea involucrata(Kar.et Kir.)Sch.Blp.)的提取物溶解于30%(V/V)甲醇中,使得到的溶液流过以多孔质聚苯乙烯树脂为载体的色谱柱时被多孔质聚苯乙烯树脂吸附的成分”(参照图1)。
“来自天山雪莲花(Saussurea involucrata(Kar.et Kir.)Sch.Blp.)的提取物”,可通过如上述实施方式1中记载的方法而得到。
作为可成为载体的多孔质聚苯乙烯树脂,例如可例举DIAION(三菱化学株式会社的注册商标)HP20及HP21、SEPABEADS(三菱化学株式会社的注册商标)SP850、SP700及SP70。
此外在实施方式2中,被多孔质聚苯乙烯树脂吸附的成分,在使来自天山雪莲花(Saussurea involucrata(Kar.et Kir.)Sch.Blp.)的提取物溶解于30%(V/V)甲醇中形成的溶液流过色谱柱后,通过使极性较低的溶剂流过色谱柱可洗脱出来。作为可用于洗脱该成分的溶剂,可例示低级脂肪族醇、丙酮、乙酸乙酯等中等极性溶剂、己烷等非极性溶剂等。这些溶剂中,可特别适合使用甲醇。
在本说明书中,将“将来自天山雪莲花(Saussurea involucrata(Kar.etKir.)Sch.Blp.)的提取物溶解于30%(V/V)甲醇中,使得到的溶液流过以多孔质聚苯乙烯树脂为载体的色谱柱时被多孔质聚苯乙烯树脂吸附的成分”称为“吸附成分”。
此外,将“将来自天山雪莲花(Saussurea involucrata(Kar.et Kir.)Sch.Blp.)的提取物溶解于30%(V/V)甲醇中,使得到的溶液流过以多孔质聚苯乙烯树脂为载体的色谱柱时,被30%(V/V)甲醇从色谱柱中洗脱出的成分”称为“非吸附成分”。
[实施方式3]
实施方式3涉及的黑素生成抑制剂含有下述成分作为有效成分,即:“将来自天山雪莲花(Saussurea involucrata(Kar.et Kir.)Sch.Blp.)的提取物溶解于30%(V/V)甲醇中,使得到的溶液流过以多孔质聚苯乙烯树脂为载体的色谱柱,然后使50%(V/V)甲醇流过色谱柱时,被多孔质聚苯乙烯树脂吸附的成分”(参照图1)。
“来自天山雪莲花(Saussurea involucrata(Kar.et Kir.)Sch.Blp.)的提取物”,可通过如上述实施方式1中记载的方法而得到。
作为成为载体的多孔质聚苯乙烯树脂,例如可例举DIAION(三菱化学株式会社的注册商标)HP20及HP21、SEPABEADS(三菱化学株式会社的注册商标)SP850、SP700及SP70。
此外在实施方式3中,被多孔质聚苯乙烯树脂吸附的成分,使50%(V/V)甲醇流过色谱柱后,通过使极性更低的溶剂流过色谱柱可洗脱出来。作为可用于洗脱该成分的溶剂,可例示低级脂肪族醇、丙酮、乙酸乙酯等中等极性溶剂、己烷等非极性溶剂等。这些溶剂中,可特别适合使用甲醇。
[实施方式4]
实施方式4涉及的黑素生成抑制剂含有下述成分作为有效成分,即:“将来自天山雪莲花(Saussurea involucrata(Kar.et Kir.)Sch.Blp.)的提取物溶解于30%(V/V)甲醇中,使得到的溶液流过以多孔质聚苯乙烯树脂为载体的色谱柱,然后使50%(V/V)甲醇流过色谱柱,进而在其后使甲醇流过色谱柱时被甲醇从色谱柱中洗脱出的成分”(参照图1)。
“来自天山雪莲花(Saussurea involucrata(Kar.et Kir.)Sch.Blp.)的提取物”,可通过如上述实施方式1中记载的方法而得到。
作为成为载体的多孔质聚苯乙烯树脂,例如可例举DIAION(三菱化学株式会社的注册商标)HP20及HP21、SEPABEADS(三菱化学株式会社的注册商标)SP850、SP700及SP70。
在本说明书中,将“将来自天山雪莲花(Saussurea involucrata(Kar.etKir.)Sch.Blp.)的提取物溶解于30%(V/V)甲醇中,使得到的溶液流过以多孔质聚苯乙烯树脂为载体的色谱柱,然后使50%(V/V)甲醇流过色谱柱,进而在其后使甲醇流过色谱柱时被甲醇从色谱柱中洗脱出的成分”称为“甲醇洗脱成分”。
[实施方式5]
实施方式5涉及的黑素生成抑制剂,含有下述式(1)表示的二氢去氢木香内酯作为有效成分。
如下述的制备例所示,二氢去氢木香内酯含有于来自天山雪莲花(Saussurea involucrata(Kar.et Kir.)Sch.Blp.)的提取物中(参照图1及下述图2)。作为黑素生成抑制剂中使用的二氢去氢木香内酯,可使用从来自天山雪莲花(Saussurea involucrata(Kar.et Kir.)Sch.Blp.)的提取物中分离的二氢去氢木香内酯,也可使用从天山雪莲花以外的天然物的含有二氢去氢木香内酯的天然物中分离的二氢去氢木香内酯,也可使用市售品、合成品。
上述实施方式1~5涉及的黑素生成抑制剂(即本发明的黑素生成抑制剂),通过黑素生成抑制作用,可期待预防、治疗或改善色斑、雀斑等色素沉积。
此外,本发明的黑素生成抑制剂,因为含有作为民间药而长期使用的天然物中所含有的成分作为有效成分,所以成为“不必担心副作用,安全的黑素生成抑制剂”。进而由下述的试验例可知,本发明的黑素生成抑制剂还可成为“具有显著的黑素生成抑制效果的黑素生成抑制剂”。此外,本发明的黑素生成抑制剂可含有上述实施方式1~5的有效成分中的任1种,也可含有上述实施方式1~5的有效成分中的2种以上。含有上述实施方式1~5的有效成分中的2种以上时,这些有效成分的配合比,可根据其作用的程度来适当选择。
本发明的黑素生成抑制剂,可作为含有该黑素生成抑制剂的具有黑素生成抑制作用的医药品、食品或化妆品来使用。
作为本发明的“具有黑素生成抑制作用的内用医药品”的给药途径,无特别限制,例如可例举经口给药·直肠内给药等经肠道给药,经鼻给药等粘膜给药,静脉内给药·皮下给药等注射给药等。作为本发明的内用医药品的剂型,可以形成与任何给药方法适合的制剂形态,例如可例举片剂、散剂、细粒剂、颗粒剂、胶囊剂、粉末、丸剂、含片剂等固体制剂,溶液、悬浮液、乳剂、糖浆剂、注射剂等液剂,凝胶状制剂等。可将本发明的黑素生成抑制剂的纯品、精制物、粗精制物等直接给药,也可与药理上许可的赋形剂同时给药。作为赋形剂,只要为单糖类、二糖类、多糖类、无机盐类、油脂、蒸馏水等作为制剂通常可使用的赋形剂,均可使用。在制成制剂时,可使用粘合剂、润滑剂、分散剂、悬浮剂、乳化剂、稀释剂、缓冲剂、抗氧化剂、细菌抑制剂等添加剂。
本发明的内用医药品中的黑素生成抑制剂的含量,可根据制剂的形态·有效给药量·作为制剂的给药量的数据来设定与各给药形态最适合的量。
作为本发明的“具有黑素生成抑制作用的食品”的形态,可例举本发明的黑素生成抑制剂的纯品、其部分精制品、含有该黑素生成抑制剂的糊状食品、配合有该黑素生成抑制剂的食品等。即作为“具有黑素生成抑制作用的食品”的形态,只要为健康饮料、果冻、饼干、茶、片剂、丸剂、软胶囊剂、硬胶囊剂、散剂、细粒剂、颗粒剂等通常可作为食品提供的形态,可使用任何形态。作为辅料,也可以使用赋形剂、粘合剂、润滑剂、分散剂、悬浮剂、乳化剂、稀释剂、缓冲剂、抗氧化剂、细菌抑制剂等添加剂。
作为本发明的“具有黑素生成抑制作用的外用医药品或化妆品”的形态,无特别限定。
作为外用医药品的形态,例如可例举软膏剂、霜剂、巴布剂(Cataplasms)、胶带剂、外用剂等。本发明的外用医药品,在本发明的黑素生成抑制剂中可根据需要含有其它医药成分,而且也可使用粘合剂、分散剂、悬浮剂、乳化剂、稀释剂、缓冲剂、抗氧化剂、细菌抑制剂等添加剂。
作为化妆品的形态,可使用化妆水、美容液、乳液、霜膏、凝胶、面膜、美容粉饼、洗面奶、浴用剂等作为外用剂·化妆品制剂可使用的任何形态。在上述化妆品制剂中,在本发明的黑素生成抑制剂的基础上,根据需要也可含有可配合在化妆品制剂中的成分。作为配合成分,例如可例举固体油、半固体油、液体油、低分子保湿剂、高分子保湿剂、脂溶性保湿剂、润肤剂、表面活性剂、防腐剂、抗氧化剂、pH调节剂、乙醇、水等。
本发明的医药品、食品及化妆品,通过本发明的黑素生成抑制剂所具有的黑素生成抑制作用,可期待预防、治疗或改善色斑、雀斑等色素沉积。
此外,本发明的医药品、食品及化妆品,由于含有“不必担心副作用、安全且具有显著的黑素生成抑制作用的黑素生成抑制剂”,所以成为“不必担心副作用、安全且具有显著的黑素生成抑制作用的医药品、食品或化妆品”。
以下例举“1.试样的制备例”及“2.黑素生成抑制作用的试验例”,对本发明进行更加详细地说明,但本发明并不受其任何限制。
1.试样的制备例
(制备例1)试样a的制备例
制备例1为利用纯水用以从天山雪莲花(Saussurea involucrata(Kar.etKir.)Sch.Blp.)中得到提取物(试样a(水提取物))的制备例。
用450mL(毫升)的纯水对属于风毛菊(Saussurea)属的植物的天山雪莲花(Saussurea involucrata(Kar.et Kir.)Sch.Blp.)的地上部分粉碎物30.3g进行加热提取(80℃~90℃、2小时),然后对得到的溶液进行过滤(使用定性分析用2种滤纸(从东洋滤纸株式会社购买)),得到提取液。对于得到的提取液依次进行减压浓缩及冷冻干燥,得到8.3g试样a(水提取物)。固体物收率为27.3%。
(制备例2)试样b的制备例
制备例2为利用50%(V/V)乙醇用以从天山雪莲花(Saussureainvolucrata(Kar.et Kir.)Sch.Blp.)中得到提取物(试样b(50%乙醇提取物))的制备例。
用450mL的50%(V/V)乙醇对属于风毛菊(Saussurea)属的植物的天山雪莲花(Saussurea involucrata(Kar.et Kir.)Sch.Blp.)的地上部分的粉碎物30.5g进行加热提取(80℃~90℃、2小时),然后对得到的溶液进行过滤(使用定性分析用2种滤纸(从东洋滤纸株式会社购买)),得到提取液。对得到的提取液依次进行减压浓缩及冷冻干燥,得到7.4g试样b(50%乙醇提取物)。固体物收率为24.2%。
(制备例3)试样c的制备例
制备例3为利用80%(V/V)乙醇用以从天山雪莲花(Saussurea involucrata(Kar.et Kir.)Sch.Blp.)中得到提取物(试样c(80%乙醇提取物))的制备例。
用450mL的80%(V/V)乙醇对属于风毛菊(Saussurea)属的植物的天山雪莲花(Saussurea involucrata(Kar.et Kir.)Sch.Blp.)的地上部分的粉碎物30.7g进行加热提取(80℃~90℃、2小时),然后对得到的溶液进行过滤(使用定性分析用2种滤纸(从东洋滤纸株式会社购买)),得到提取液。对得到的提取液依次进行减压浓缩及冷冻干燥,得到5.4g的试样c(80%乙醇提取物)。固体物收率为17.5%。
(制备例4)试样d~f及对比试样1的制备例
图2为表示用以说明试样d~f及对比试样1的制备例的流程图。
制备例4为用以从天山雪莲花(Saussurea involucrata(Kar.et Kir.)Sch.Blp.)中得到对比试样1(非吸附成分)、试样d(吸附成分)、试样e(甲醇洗脱组分)及试样f(二氢去氢木香内酯)的制备例。该制备例根据图2所示流程进行。
用45L的80%(V/V)乙醇对天山雪莲花(Saussurea involucrata(Kar.etKir.)Sch.Blp.)的地上部分的粉碎物4kg进行2次温浸提取(80℃、2小时),然后对得到的溶液进行过滤(使用定性分析用2种滤纸(从东洋滤纸株式会社购买)),得到提取液。进而将该提取液在60℃下进行减压浓缩后再进行干燥(常温、10小时),得到提取物680g。接着使提取物溶解于30%(V/V)甲醇(3L、40℃)中形成溶液,使该溶液流过预先用30%(V/V)甲醇平衡的以DIAION HP20(1500g、从三菱化学株式会社购买)为载体而填充的色谱柱。然后用6L的30%(V/V)甲醇进行洗脱,将该30%(V/V)甲醇洗脱组分作为非吸附成分(对比试样1)而回收。接着用7L的50%(V/V)甲醇、6L的甲醇、5L的乙醇、5L的乙酸乙酯及5L的己烷依次进行洗脱,回收各种组分。除去溶剂使各洗脱组分形成干固物,得到399g非吸附成分(对比试样1)、38g的50%(V/V)甲醇洗脱组分、100g的甲醇洗脱组分(试样e)、21g的乙醇洗脱组分、18g的乙酸乙酯洗脱组分及0.11g的己烷洗脱组分。将非吸附成分以外的各洗脱组分加在一起作为吸附成分(试样d),将非吸附成分以外的各洗脱组分(即吸附成分)的重量进行合计,为177.11g。
其中,将甲醇洗脱组分(试样e)(100g)加入以氯仿/甲醇/水为洗脱溶剂的硅胶柱色谱仪(80mmφ×350mm、从富士硅化学株式会社购买)内。即:一边使洗脱溶剂的比率依次变为90:10:0、40:10:1、30:10:1(均为氯仿:甲醇:水)一边进行洗脱,从每1种馏分中分别抽取洗脱液150mL,将这些馏分加在一起得到A~H的8个组分。其中,从含有组分A(洗脱量:450mL~1200mL)的洗脱液中除去溶剂形成干固物,得到40.9g组分A。
接着,将组分A(40.9g)加入以己烷/丙酮为洗脱溶剂的硅胶柱色谱仪(60mmφ×250mm、从富士硅化学株式会社购买)内。即:一边使洗脱溶剂的比率依次变为9:1、6:1、4:1、2:1(均为己烷:丙酮)一边进行洗脱,从每1种馏分中分别抽取洗脱液60mL,将这些馏分加在一起得到AA~AH的8个组分。其中,从含有组分AB的洗脱液中除去溶剂形成干固物,得到13.1g的组分AB(洗脱量:180mL~600mL)。
进而,将组分AB(13.1g)加入以甲醇/水为洗脱溶剂的ODS硅胶柱色谱仪(60mmφ×150mm、从NACALAI TESQUE株式会社购买)内。即:一边使洗脱溶剂的比率依次变为7:3、8:2、9:1(均为甲醇:水)一边进行洗脱,从每1种馏分中分别抽取洗脱液40mL,将这些馏分加在一起得到AB-1~AB-10的10个组分。其中,从含有组分AB-3(洗脱量:1200mL~1440mL)的洗脱液中除去溶剂形成干固物,得到2.1g的组分AB-3。
进而,将组分AB-3(2.1g)加入以己烷/乙酸乙酯为洗脱溶剂的硅胶柱色谱仪(60mmφ×150mm、从富士硅化学株式会社购买)内。即:一边使洗脱溶剂的比率依次变为19:1、9:1(均为己烷:乙酸乙酯)一边进行洗脱,从每1种馏分中分别抽取洗脱液40mL,得到含有二氢去氢木香内酯的洗脱液(洗脱量:1240mL~1520mL)。从该洗脱液中除去溶剂形成干固物,得到161mg的二氢去氢木香内酯(试样f)。
对于通过上述方法分离·离析的二氢去氢木香内酯(试样f),利用核磁共振光谱法取得1H-NMR光谱数据及13C-NMR光谱数据,结果观察到以下谱峰,与文献(天然产物杂志(Journal of Natural Products)第62卷、27页,1999年)的数值大致一致。此外,二氢去氢木香内酯(试样f)的分子式为C15H20O2。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ:1.23(3H,d,J=7.0Hz,Me-12)、1.30(1H,m,H-8)、1.85(1H,m,H-2)、1.94(2H,m,H-2,H-7)、2.04(1H,m,H-9)、2.10(1H,m,H-3)、2.21(1H,m,H-11)、2.50(3H,m,H-3,H-8,H-9)、2.79(1H,dd,J=8.9,8.9Hz,H-5)、2.87(1H,m,H-1)、3.91(1H,dd,J=9.3,9.3Hz,H-6)、4.77(1H,brs,H-15a)、4.87(1H,brs,H-15b)、5.04(1H,d,J=2.0Hz,H-14a)5.19(1H,d,J=2.0Hz,H-14b).
13C-NMR(CDCl3,100MHz)δ:13.22(C-12)、30.17(C-2)、32.48(C-3,8)、37.65(C-9)、42.04(C-11)、47.04(C-1)、49.85(C-7)、51.93(C-5)、85.28(C-6)、109.15(C-14)、111.81(C-15)、149.94(C-10)、151.70(C-4)、178.70(C-13).
对于通过上述方法分离·离析的二氢去氢木香内酯(试样f)进行质量分析,得到以下结果,测定的质量与由分子式推定的质量大致一致。
HR-ESI-TOF-MSm/z:233.1550[M+H]+(Calcd for C15H20O2:233.1542).
此外在上述中,利用DIAION HP20的柱色谱仪、硅胶柱色谱仪及ODS硅胶柱色谱仪使用常用的实验器具及实验装置。此外,作为核磁共振光谱装置,使用Bruker DRX-400型核磁共振光谱装置(Bruker BioSpin株式会社制)。作为质量分析装置,使用Waters-Micromass LCT质量分析装置(Waters公司制)。
2.黑素生成抑制作用的试验例
黑素生成抑制作用的试验例,通过测定对B16小鼠黑素瘤细胞的黑素生成抑制作用来进行。
(A)试验方法
作为培养基,使用在Dulbecco改良的Eagle培养基(DMEM,从GIBCO-BRL购买)中添加10%(V/V)胎牛血清(FBS,从GIBCO-BRL购买)后的培养基(添加10%FBS的DMEM培养基),在6孔细胞培养板(从NUNC购买)上接种B16小鼠黑素瘤细胞(B16melanoma4A5,从日本理研生物资源中心购买),使其为3.5×105cells/well,在二氧化碳培养器(37℃、5%二氧化碳、95%空气)中进行培养。24小时后,将培养基更换为经过调整而含有规定浓度(20μg/mL或10μg/mL)试样的含10nmol/Lα-MSH(黑素细胞刺激激素,从SIGMA购买)的添加10%FBS的DMEM培养基,进一步进行48小时培养。
作为试样,使用试样a(水提取物,参照上述制备例1,浓度200μg/mL)、试样b(50%乙醇提取物,参照上述制备例2,浓度200μg/mL)、试样c(80%乙醇提取物,参照上述制备例3,浓度200μg/mL)、试样d(吸附成分,参照上述制备例4,浓度20μg/mL)、试样e(甲醇洗脱组分,参照上述制备例4,浓度20μg/mL)及试样f(二氢去氢木香内酯,参照上述制备例4,浓度20μg/mL),分别对其进行试验。此外为了进行比较,对于对比试样1(非吸附成分,参照上述制备例4,浓度200μg/mL)及对比试样2(熊果苷(4-羟基苯基-β-D-吡喃葡萄糖苷),从SIGMA购买,浓度20μg/mL)也进行了试验。
此外,根据通常方法进行胰蛋白酶处理,从各孔中回收细胞。然后将回收的细胞转移到1.5mL的微型试管内,通过离心分离(800G、10分钟)得到细胞颗粒。在该细胞颗粒中添加1mol/L NaOH水溶液200μL,在80℃加热15分钟使其溶解,测定波长475nm处的吸光度(空白:1mol/LNaOH水溶液)。在进行该测定的同时使用血球计数盘计测台盼蓝不染色的活细胞数从而作为每个活细胞内的黑素量来进行评价,通过比较使用不添加试样的培养基时每个活细胞内的黑素量,从而计算出黑素相对量(以不添加试样时每个活细胞内的黑素量为100%时的指标)。
(B)试验结果
试验结果如表1及图3所示。表1为表示试验例(对B16小鼠黑素瘤细胞的黑素生成抑制作用)的结果的表。图3为表示试验例(对B16小鼠黑素瘤细胞的黑素生成抑制作用)的结果的图。
[表1]
(a)对于试样a~c
如表1及图3所示,可以确认来自天山雪莲花(Saussurea involucrata(Kar.et Kir.)Sch.Blp.)的任何提取物(试样a~c),对B16小鼠黑素瘤细胞均显示黑素生成抑制作用。
(b)对于试样d
如表1及图3所示,从与不添加试样及对比试样1(非吸附成分)的比较可知,可以确认试样d(吸附成分)显示明确的黑素生成抑制作用。并且还可以确认,试样d(吸附成分)显示比对比试样2(熊果苷)高的黑素生成抑制作用。
(b)对于试样e
如表1及图3所示,可以确认试样e(甲醇洗脱组分)显示比试样d(吸附成分)更高的黑素生成抑制作用。
(c)对于试样f
如表1及图3所示,可以确认试样f(二氢去氢木香内酯)即使为比对比试样2(熊果苷)的浓度(20μg/mL)更低的浓度(10μg/mL),也显示更高的黑素生成抑制作用。
实施例
实施例1.片剂的制作
使用根据上述“(制备例1)试样a的制备例”中记载的方法而制备的水提取物,用下述处方制作片剂(每1片500mg)。
(制备法)
在乳糖(94g)中添加水提取物(2g)、干燥玉米淀粉(2g)、滑石(1.8g)、硬脂酸钙(0.2g)并进行混合。接着使用单冲式压片机利用通常方法制作片剂。
实施例2.硬胶囊剂的制作
使用根据上述“(制备例2)试样b的制备例”中记载的方法而制备的50%乙醇提取物,用下述处方制作硬胶囊剂(每1粒胶囊360mg)。
(制备法)
在50%乙醇提取物(5g)中添加乳糖(220g)及玉米淀粉(110g)并进行混合,在其中添加羟丙基纤维素(25g)的水溶液后进行揉合。接着使用挤压造粒机,利用通常方法制作颗粒。通过将该颗粒填充到明胶硬胶囊中,制作硬胶囊剂。
实施例3.软胶囊剂的制作
使用根据上述“(制备例3)试样c的制备例”中记载的方法而制备的80%乙醇提取物,用下述处方制作软胶囊剂(每1粒胶囊170mg)。
80%乙醇提取物(制备例3) 5mg
大豆油 165mg
(制备法)
在大豆油(165g)中添加80%乙醇提取物(5g)并进行混合。接着使用转模式自动成型机,通过利用通常方法填充到软胶囊中,制作软胶囊剂。
实施例4.丸剂的制作
使用根据上述“(制备例4)试样d~f及对比试样1的制备例”中记载的方法而制备的吸附成分,用下述处方制作丸剂(每1粒100mg)。
(制备法)
用上述配合将原料混合,加入适量水后,用揉合机制造均匀的揉合物,将得到的揉合物进行延展并用制丸机制丸后进行干燥,制作丸剂。
实施例5.果冻的制作
使用根据上述“(制备例1)试样a的制备例”中记载的方法而制备的水提取物,用下述处方利用通常方法制作果冻(100g)。
(制备法)
将上述成分混合并加热到90℃。确认明胶溶解后填充到容器内,进行冷却。通过使明胶固化制作果冻。
实施例6.软膏的制作
使用根据上述“(制备例4)试样d~f及对比试样1的制备例”中记载的方法而制备的二氢去氢木香内酯,用下述处方利用通常方法制作软膏(100g)。
(油相成分)
(水相成分)
(制备法)
将油相成分及水相成分分别加热到80℃并使其均匀,在油相中一边搅拌一边加入水相,乳化后进行冷却从而制作软膏。
实施例7.胶带剂的制作
使用根据上述“(制备例4)试样d~f及对比试样1的制备例”中记载的方法而制备的甲醇洗脱组分,用下述处方利用通常方法制作胶带剂(100g)。
(粘合剂溶剂)
(药效成分)
甲醇洗脱组分(制备例4) 0.01g
乙醇 7.99g
(经皮吸收促进剂)
油醇 0.80g
总量100g
(制备法)
分别使粘合剂溶剂及药效成分均匀,将药效成分及经皮吸收促进剂加入粘合剂溶剂内,在室温下进行搅拌制作组合物。将该组合物延展于有机硅处理过的聚酯薄膜上,在120℃下干燥冷却后,使粘合剂层转移到聚乙烯薄膜上,制作胶带剂。
实施例8.化妆水的制作
使用根据上述“(制备例1)试样a的制备例”中记载的方法而制备的水提取物,用下述处方利用通常方法制作化妆水(100g)。
(油相成分)
聚氧乙烯(60摩尔)氢化蓖麻油 2.0g
1,3-丁二醇 5.0g
(水相成分)
(制备法)
使油相成分及水相成分分别均匀地溶解,在水相中一边搅拌一边加入油相,制作化妆水。
实施例9.乳液的制作
使用根据上述“(制备例2)试样b的制备例”中记载的方法而制备的50%乙醇提取物,用下述处方利用通常方法制作乳液(100g)。
(制备法)
将上述原材料进行搅拌·混合从而制作乳液。
实施例10.美容液的制作
使用根据上述“(制备例3)试样c的制备例”中记载的方法而制备的80%乙醇提取物,用下述处方利用通常方法制作美容液(100g)。
(制备法)
将上述原材料进行搅拌·混合·溶解从而制作美容液。
Claims (10)
2.如权利要求1所述的用途,其特征在于,所述黑素生成抑制剂含有下述成分作为有效成分,即:将来自天山雪莲花的提取物溶解于30%(V/V)甲醇中,使得到的溶液流过以多孔质聚苯乙烯树脂为载体的色谱柱时被所述多孔质聚苯乙烯树脂吸附的成分。
3.如权利要求1所述的用途,其特征在于,所述黑素生成抑制剂含有下述成分作为有效成分,即:将来自天山雪莲花的提取物溶解于30%(V/V)甲醇中,使得到的溶液流过以多孔质聚苯乙烯树脂为载体的色谱柱,然后使50%(V/V)甲醇流过所述色谱柱时被所述多孔质聚苯乙烯树脂吸附的成分。
4.如权利要求1所述的用途,其特征在于,所述黑素生成抑制剂含有下述成分作为有效成分,即:将来自天山雪莲花的提取物溶解于30%(V/V)甲醇中,使得到的溶液流过以多孔质聚苯乙烯树脂为载体的色谱柱,然后使50%(V/V)甲醇流过所述色谱柱,进而在其后使甲醇流过所述色谱柱时被所述甲醇从所述色谱柱中洗脱出的成分。
5.下述式(1)所表示的二氢去氢木香内酯在制备黑素生成抑制剂中的用途:
6.如权利要求1所述的用途,其特征在于,所述黑素生成抑制剂为具有黑素生成抑制作用的医药品、食品或化妆品。
7.如权利要求2所述的用途,其特征在于,所述黑素生成抑制剂为具有黑素生成抑制作用的医药品、食品或化妆品。
8.如权利要求3所述的用途,其特征在于,所述黑素生成抑制剂为具有黑素生成抑制作用的医药品、食品或化妆品。
9.如权利要求4所述的用途,其特征在于,所述黑素生成抑制剂为具有黑素生成抑制作用的医药品、食品或化妆品。
10.如权利要求5所述的用途,其特征在于,所述黑素生成抑制剂为具有黑素生成抑制作用的医药品、食品或化妆品。
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