TWI436773B - Melanin-producing inhibitors and pharmaceuticals, foods or cosmetics that have melanin inhibitory effects - Google Patents
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Description
本發明是關於黑色素產生抑制劑(melanin production inhibitor)以及具有黑色素產生抑制作用的醫藥品、食品或化妝料。
黑色素是透過存在於皮膚的黑色素細胞(melanocyte)的酪胺酸酶(tyrosinase)的作用,由酪胺酸(tyrosine)經由多巴(dopa)(3,4-二羥苯丙胺酸(3,4-dihydroxyphenylalanine))並透過酵素性(enzymatic)或非酵素性氧化反應(non-enzymatic oxidation reactions)產生。考慮皮膚的色斑、雀斑等的色素沉著(pigmentation)其原因是因荷爾蒙分泌的異常或紫外線暴露使得黑色素過量產生而沉著於皮膚。以往,在以色斑、雀斑等的色素沉著的預防或治療為目的的美白劑(美白化妝料)配合(matching)有氫醌(hydroquinone)、L-抗壞血酸
(L-ascorbic acid)及其衍生物(derivative)、麴酸(kojic acid)、熊果苷(arbutin)等(例如參照專利文獻1)。
但是,該等物質在處方系統中的穩定性或溶解度(solubility)差,會隨著時間變色或產生沉澱物,若配合成可認定美白效果的濃度,則會在安全性上產生問題,因此不能令人滿意。
另一方面,已知有以來自屬於青木香(Saussurea)屬的植物的萃取物當作膠原蛋白產生促進劑(collagen production promoter)或雌激素劑(estrogenic agent)而使用於皮膚化妝料(例如參照專利文獻2)。而且,已知也有以屬於青木香(Saussurea)屬的植物之中來自綿頭雪蓮(Saussurea laniceps Hand.-Mazz.)的萃取物當作酪胺酸酶抑制劑(tyrosinase inhibitor)或黑色素產生抑制劑而使用於美白化妝料(例如參照專利文獻3)。而且,近年來已知也有透過對來自屬於青木香(Saussurea)屬的植物的萃取物的研究的進展,將來自屬於青木香(Saussurea)屬的植物的萃取物使用於化妝料(例如參照專利文獻4及專利文獻5)。
但是,屬於青木香(Saussurea)屬的植物的萃取物之中來自新疆雪蓮(Saussurea involucrate(Kar.et Kir.)Sch.Blp.)的萃取物、由來自新疆雪蓮(Saussurea involucrate(Kar.et Kir.)Sch.Blp.)的萃取物分劃(fraction)後的規定的成分或包含於新疆雪蓮(Saussurea involucrate(Kar.et Kir.)Sch.Blp.)的二氫去氫木香內
酯(Dihydrodehydrocostuslactone)具有顯著的黑色素產生抑制作用則還不知道。
[專利文獻1]日本國特開2009-256326號公報
[專利文獻2]日本國特開2001-316240號公報
[專利文獻3]日本國特許第3658548號公報
[專利文獻4]日本國特開2004-331546號公報
[專利文獻5]日本國特開2004-331547號公報
本發明的目的為提供一種[無副作用之虞、安全且具有顯著的黑色素產生抑制作用的黑色素產生抑制劑]。而且目的為提供一種含有該黑色素產生抑制劑的[具有黑色素產生抑制作用的醫藥品、食品或化妝料]。
本發明者們針對具有黑色素產生抑制作用的物質專心致力研究的結果,發現以往並不知道具有顯著的黑色素產生抑制作用的[來自新疆雪蓮(Saussurea involucrate(Kar.et Kir.)Sch.Blp.)的萃取物]當作黑色素產生抑制劑是有效的,而且,[由來自新疆雪蓮(Saussurea involucrate(Kar.et Kir.)Sch.Blp.)的萃取物分劃後的規定的成分]及[二氫去氫木香內酯]當作黑色素產生抑制劑也有效,於是達到了完成本發明。本發明由如下的事項構成。
[1]、一種以含有如下的成分為有效成分之用途,係用於製備黑色素產生抑制劑:將使來自新疆雪蓮(Saussurea
involucrate(Kar.et Kir.)Sch.Blp.)的萃取物溶解於30%(V/V)甲醇的溶液通過以多孔性聚苯乙烯樹脂為載體的管柱時,被該多孔性聚苯乙烯樹脂吸附之含有以如下的式(1)表示的二氫去氫木香內酯,
[2]、一種以含有如下的成分為有效成分之用途,係用於製備黑色素產生抑制劑:將使來自新疆雪蓮(Saussurea involucrate(Kar.et Kir.)Sch.Blp.)的萃取物溶解於30%(V/V)甲醇的溶液通過以多孔性聚苯乙烯樹脂為載體的管柱,然後將50%(V/V)甲醇通過該管柱時,被該多孔性聚苯乙烯樹脂吸附之含有以如下的式(1)表示的二氫去氫木香內酯,[化學式1]
[3]、一種以含有如下的成分為有效成分之用途,係用於製備黑色素產生抑制劑:將使來自新疆雪蓮(Saussurea involucrate(Kar.et Kir.)Sch.Blp.)的萃取物溶解於30%(V/V)甲醇的溶液通過以多孔性聚苯乙烯樹脂為載體的管柱,然後將50%(V/V)甲醇通過該管柱,然後進而將甲醇通過該管柱時,藉由該甲醇由該管柱溶離出之含有以如下的式(1)表示的二氫去氫木香內酯,
[4]、一種由如下的式(1)表示的二氫去氫木香內酯之用途,係用於製備黑色素產生抑制劑,[化學式1]
[5]、一種上述[1]至[4]中任一項記載之二氫去氫木香內酯之用途,係用於製備具有黑色素產生抑制作用的醫藥品、食品或化妝料。
依照本發明,由後述的試驗例也得知,可提供一種[無副作用之虞、安全且具有顯著的黑色素產生抑制作用的黑色素產生抑制劑]及[具有黑色素產生抑制作用的醫藥品、食品或化妝料]。
以下根據實施形態更詳細地說明本發明的[黑色素產生抑制劑]及[具有黑色素產生抑制作用的醫藥品、食品或化妝料]。
圖1是為了說明實施形態一~五而顯示之流程圖。
本發明的黑色素產生抑制劑含有以如下的成分為有效成分:[來自新疆雪蓮(Saussurea involucrate(Kar.et Kir.)Sch.Blp.)的萃取物]、[將使來自新疆雪蓮
(Saussurea involucrate(Kar.et Kir.)Sch.Blp.)的萃取物溶解於30%(V/V)甲醇的溶液通過以多孔性聚苯乙烯樹脂為載體的管柱時,被多孔性聚苯乙烯樹脂吸附的成分]、[將使來自新疆雪蓮(Saussurea involucrate(Kar.et Kir.)Sch.Blp.)的萃取物溶解於30%(V/V)甲醇的溶液通過以多孔性聚苯乙烯樹脂為載體的管柱,然後將50%(V/V)甲醇通過管柱時,被多孔性聚苯乙烯樹脂吸附的成分]、[將使來自新疆雪蓮(Saussurea involucrate(Kar.et Kir.)Sch.Blp.)的萃取物溶解於30%(V/V)甲醇的溶液通過以多孔性聚苯乙烯樹脂為載體的管柱,然後將50%(V/V)甲醇通過管柱,然後進而將甲醇通過管柱時,藉由甲醇由管柱溶離出的成分]或者[二氫去氫木香內酯](參照圖1及後述的圖2)。
以下,針對上述的各有效成分藉由實施形態一~五來說明。
與實施形態一有關的黑色素產生抑制劑含有以[來自新疆雪蓮(Saussurea involucrate(Kar.et Kir.)Sch.Blp.)的萃取物]為有效成分(參照圖1)。
在與實施形態一有關的黑色素產生抑制劑中,在[來自新疆雪蓮(Saussurea involucrate(Kar.et Kir.)Sch.Blp.)的萃取物]包含有由新疆雪蓮(Saussurea involucrate(Kar.et Kir.)Sch.Blp.)藉由萃取處理得到的萃取液、該萃取液的稀釋液或濃縮液、將該萃取液乾燥
而得的乾燥物或者該等物質的粗純化物或純化物的任一種。
在萃取處理中,使用新疆雪蓮(Saussurea involucrate(Kar.et Kir.)Sch.Blp.)(有時也稱為大苞雪蓮或天山雪蓮或新疆雪蓮花)當作萃取原料。雖然萃取原料可使用全株(whole plant),但使用地面部分(ground segment)較佳。
新疆雪蓮(Saussurea involucrate(Kar.et Kir.)Sch.Blp.)主要是分布於中國的新疆自治區、四川省、崑崙山及西藏的各省區等的菊科的草本,迄今被使用於關節風濕病、陽痿、月經不順、子宮出血、女性的下腹部的發冷與疼痛、無色的白帶、腎虛及雪盲(snow blindness),可外用於創傷出血。
新疆雪蓮(Saussurea involucrate(Kar.et Kir.)Sch.Blp.)可在中國的新疆自治區等地取得。
當作萃取原料的新疆雪蓮(Saussurea involucrate(Kar.et Kir.)Sch.Blp.)採集後立即乾燥並粉碎者較適當。乾燥也可以在太陽光下進行,且使用通常使用的乾燥機進行也可以。
在萃取處理中萃取劑(extractant)使用極性溶劑(polar solvent)較佳。具有黑色素產生抑制作用的成分可藉由使用極性溶劑的萃取處理而容易由新疆雪蓮(Saussurea involucrate(Kar.et Kir.)Sch.Blp.)萃取出。
極性溶劑的具體例可舉例說明水、水溶性有機溶劑(water-soluble organic solvent)等,也可以單獨使用或組合使用兩種類以上的該等水、水溶性有機溶劑。萃取劑使用該等極性溶劑之中水、水溶性有機溶劑或含水水溶性有機溶劑較佳。
可當作萃取劑使用的水除了純水、自來水、井水、礦泉水、礦水、溫泉水、泉水、淡水等之外,也包含有對該等純水、自來水、井水、礦泉水、礦水、溫泉水、泉水、淡水施以各種處理者。各種處理例如包含有加熱、殺菌、滅菌、過濾、離子交換(ion exchange)等。因此,在本發明中可當作萃取劑使用的水也包含有熱水、離子交換水(ion exchanged water)等。
而且,萃取劑也能使用對各種水進行滲透壓(osmotic pressure)的調整、緩衝(buffering)等的處理者(生理食鹽水、磷酸緩衝液(phosphate buffer)、磷酸緩衝生理食鹽水(PBS:Phosphate Buffered Saline)等)。
可當作萃取劑使用的水溶性有機溶劑可舉例說明低級脂肪族醇(lower aliphatic alcohol)、丙酮(acetone)等。低級脂肪族醇的具體例可舉例說明:甲醇、乙醇、丙醇、丁醇等的一元醇(monohydric alcohol);1,3-丁二醇(1,3-butylene glycol)、丙二醇(propylene glycol)、1,3-丙二醇(1,3-propanediol)、戊二醇(pentylene glycol)、異戊二醇(isoprene glycol)等的多元醇(polyhydric alcohol)。
當以兩種以上的極性溶劑的混合液當作萃取劑使用時,其混合比可適宜調整。例如當使用含水水溶性有機溶劑當作萃取劑時,較佳為可使用含有50重量%以上的一元醇、多元醇、丙酮等的含水水溶性有機溶劑。
萃取劑使用乙酸乙酯(ethyl acetate)、乙酸丁酯(butyl acetate)等的中間極性溶劑也可以。
此外,萃取劑可適合使用50%(V/V)乙醇及80%(V/V)乙醇。
萃取處理只要可將包含於新疆雪蓮(Saussurea involucrate(Kar.et Kir.)Sch.Blp.)的可溶性成分(soluble component)溶離於萃取劑,就未被特別限定,可依照常用方法進行。在萃取處理時無須採用特殊的萃取方法,可在室溫乃至於回流加熱下使用任意的裝置。
萃取方法可舉例說明以長時間常溫將萃取原料浸漬於萃取劑中並進行萃取的方法,或加熱到萃取劑的沸點以下的溫度且一邊攪拌一邊進行萃取的方法,或者在萃取劑的沸點附近於加熱回流下進行萃取的方法。此時,萃取劑量通常為萃取原料的5~50倍量(重量比),較佳為5~15倍量(重量比),萃取時間通常為1~10小時,較佳為1~4小時,萃取溫度通常為50~95℃,較佳為80~95℃。
萃取處理時在進行利用極性溶劑的萃取之前,施以使用戊烷、己烷、庚烷、辛烷、石油醚(petroleum ether)等的非極性溶劑(nonpolar solvent)的脫脂處理也可以,藉由進行施加前處理,可有效地進行利用極性溶劑的萃取
處理。
在藉由萃取處理使可溶性成分溶離後,可藉由施以過濾、離心分離(centrifugal separation)等的處理並除去萃取殘渣(extraction residue),得到萃取液。所得到的萃取液為了得到該萃取液的稀釋液或濃縮液、該萃取液的乾燥物或其粗純化物或純化物,依照常用方法施以稀釋、濃縮、乾燥、純化等的處理也可以。
因來自新疆雪蓮(Saussurea involucrate(Kar.et Kir.)Sch.Blp.)的萃取物具有特有的氣味與味道,故也可進行以脫色、脫臭等為目的的純化。純化具體上可藉由活性碳處理(activated carbon treatment)、吸附樹脂處理(adsorption resin treatment)、離子交換樹脂處理(ion exchange resin treatment)等來進行,該等處理在不招致來自新疆雪蓮(Saussurea involucrate(Kar.et Kir.)Sch.Blp.)的萃取物中的黑色素產生抑制作用的降低的範圍進行。
與實施形態二有關的黑色素產生抑制劑含有以[將使來自新疆雪蓮(Saussurea involucrate(Kar.et Kir.)Sch.Blp.)的萃取物溶解於30%(V/V)甲醇的溶液通過以多孔性聚苯乙烯樹脂為載體的管柱時,被多孔性聚苯乙烯樹脂吸附的成分]為有效成分(參照圖1)。
[來自新疆雪蓮(Saussurea involucrate(Kar.et Kir.)Sch.Blp.)的萃取物]可藉由如記載於上述實施形態
一的方法得到。
成為載體的多孔性聚苯乙烯樹脂例如可舉出DIAION(三菱化學股份有限公司的註冊商標)HP20及HP21或SEPABEADS(三菱化學股份有限公司的註冊商標)SP850、SP700及SP70。
此外,在實施形態二中被多孔性聚苯乙烯樹脂吸附的成分可藉由在將使來自新疆雪蓮(Saussurea involucrate(Kar.et Kir.)Sch.Blp.)的萃取物溶解於30%(V/V)甲醇的溶液通過管柱後,使極性較低的溶劑通過管柱而溶離出。可使用於溶離該成分的溶劑可舉例說明:低級脂肪族醇、丙酮、乙酸乙酯等的中間極性溶劑;己烷等的非極性溶劑等。該等溶劑之中可特別適合使用甲醇。
在本說明書中稱[將使來自新疆雪蓮(Saussurea involucrate(Kar.et Kir.)Sch.Blp.)的萃取物溶解於30%(V/V)甲醇的溶液通過以多孔性聚苯乙烯樹脂為載體的管柱時,被多孔性聚苯乙烯樹脂吸附的成分]為[吸附成分]。
而且,稱[將使來自新疆雪蓮(Saussurea involucrate(Kar.et Kir.)Sch.Blp.)的萃取物溶解於30%(V/V)甲醇的溶液通過以多孔性聚苯乙烯樹脂為載體的管柱時,藉由30%(V/V)甲醇由管柱溶離出的成分]為[非吸附成分]。
與實施形態三有關的黑色素產生抑制劑含有以[將使來自新疆雪蓮(Saussurea involucrate(Kar.et Kir.)
Sch.Blp.)的萃取物溶解於30%(V/V)甲醇的溶液通過以多孔性聚苯乙烯樹脂為載體的管柱,然後將50%(V/V)甲醇通過管柱時,被多孔性聚苯乙烯樹脂吸附的成分]為有效成分(參照圖1)。
[來自新疆雪蓮(Saussurea involucrate(Kar.et Kir.)Sch.Blp.)的萃取物]可藉由如記載於上述實施形態一的方法得到。
成為載體的多孔性聚苯乙烯樹脂例如可舉出DIAION(三菱化學股份有限公司的註冊商標)HP20及HP21或SEPABEADS(三菱化學股份有限公司的註冊商標)SP850、SP700及SP70。
此外,在實施形態三中被多孔性聚苯乙烯樹脂吸附的成分可藉由在將50%(V/V)甲醇通過管柱後,將極性更低的溶劑通過管柱而溶離出。可使用於溶離該成分的溶劑可舉例說明:低級脂肪族醇、丙酮、乙酸乙酯等的中間極性溶劑等;己烷等的非極性溶劑等。該等溶劑之中可特別適合使用甲醇。
與實施形態四有關的黑色素產生抑制劑含有以[將使來自新疆雪蓮(Saussurea involucrate(Kar.et Kir.)Sch.Blp.)的萃取物溶解於30%(V/V)甲醇的溶液通過以多孔性聚苯乙烯樹脂為載體的管柱,然後將50%(V/V)甲醇通過管柱,然後進而將甲醇通過管柱時,藉由甲醇由管柱溶離出的成分]為有效成分(參照圖1)。
[來自新疆雪蓮(Saussurea involucrate(Kar.et Kir.)Sch.Blp.)的萃取物]可藉由如記載於上述實施形態一的方法得到。
成為載體的多孔性聚苯乙烯樹脂例如可舉出DIAION(三菱化學股份有限公司的註冊商標)HP20及HP21或SEPABEADS(三菱、化學股份有限公司的註冊商標)SP850、SP700及SP70。
在本說明書中稱[將使來自新疆雪蓮(Saussurea involucrate(Kar.et Kir.)Sch.Blp.)的萃取物溶解於30%(V/V)甲醇的溶液通過以多孔性聚苯乙烯樹脂為載體的管柱,然後將50%(V/V)甲醇通過管柱,然後進而將甲醇通過管柱時,藉由甲醇由管柱溶離出的成分]為[甲醇溶離部分]。
與實施形態五有關的黑色素產生抑制劑含有以由如下的式(1)表示的二氫去氫木香內酯為有效成分。
二氫去氫木香內酯如後述的調製例所示,包含於來自
新疆雪蓮(Saussurea involucrate(Kar.et Kir.)Sch.Blp.)的萃取物(參照圖1及後述的圖2)。使用於黑色素產生抑制劑的二氫去氫木香內酯使用由來自新疆雪蓮(Saussurea involucrate(Kar.et Kir.)Sch.Blp.)的萃取物分離者也可以,且使用由新疆雪蓮(Saussurea involucrate(Kar.et Kir.)Sch.Blp.)以外的且含有二氫去氫木香內酯的天然產物分離者也可以,且使用市售品或合成品也可以。
與上述實施形態一~五有關的黑色素產生抑制劑(亦即本發明的黑色素產生抑制劑)可期待透過黑色素產生抑制作用,預防、治療或改善色斑、雀斑等的色素沉著。
而且,本發明的黑色素產生抑制劑因含有以作為民間藥(folk medicine)而長期被使用的天然產物中所含有的成分為有效成分,故成為[無副作用之虞、安全的黑色素產生抑制劑]。而且,本發明的黑色素產生抑制劑如後述的試驗例得知,成為[具有顯著的黑色素產生抑制作用的黑色素產生抑制劑]。此外,本發明的黑色素產生抑制劑含有上述實施形態一~五中的有效成分之中的任一種也可以,且含有上述實施形態一~五中的有效成分之中兩種以上也可以。當含有上述實施形態一~五中的有效成分之中兩種以上時,該等有效成分的配合比(compounding ratio)依照該等有效成分的作用的程度適宜決定的話即可。
本發明的黑色素產生抑制劑可當作含有該黑色素產生抑制劑的具有黑色素產生抑制作用的醫藥品、食品或化妝
料使用。
本發明的[具有黑色素產生抑制作用的內用醫藥品]的給藥途徑(route of administration)未被特別限定,例如可舉出:口服給藥、直腸內給藥等的經腸給藥、經鼻給藥等的粘膜給藥、靜脈內給藥、皮下給藥等的注射給藥等。本發明的內用醫藥品的劑型都可採取適合給藥方法的製劑的形態,例如可舉出:錠劑(tablet)、散劑、細粒劑、顆粒劑、膠囊劑、粉末、丸劑、錠劑(troche)等的固體劑;溶液、懸浮液、乳劑、糖漿劑、注射劑等的液劑;凝膠狀的製劑等。可將本發明的黑色素產生抑制劑的純品、純化物、粗純化物等原封不動地給藥,也可與藥理上被容許的賦形劑(excipient)一起給藥。賦形劑若為單醣(monosaccharide)、雙醣(disaccharide)、多醣(polysaccharide)、無機鹽類、油脂、蒸餾水等作為製劑通常可使用者都能使用。進行製劑化時,也可使用黏結劑、潤滑劑、分散劑、懸浮劑、乳化劑、稀釋劑、緩衝劑、抗氧化劑、細菌抑制劑等的添加劑。
本發明的內用醫藥品中的黑色素產生抑制劑的含量可依照製劑的形態、有效給藥量、作為製劑的給藥量的資料來設定最適合各給藥形態的量。
本發明的[具有黑色素產生抑制作用的食品]的形態可舉出:本發明的黑色素產生抑制劑的純品、該等化合物的部分純化品、含有該黑色素產生抑制劑的漿糊、配合該黑色素產生抑制劑的食品等。亦即[具有黑色素產生抑制作用的
食品]的形態若為保健飲料、果凍、餅乾、茶、錠劑、丸劑、軟膠囊劑、硬膠囊劑、散劑、細粒劑、顆粒劑等通常可作為食品提供的形態,則任何形態都能使用。副原料也可使用賦形劑、黏結劑、潤滑劑、分散劑、懸浮劑、乳化劑、稀釋劑、緩衝劑、抗氧化劑、細菌抑制劑等的添加劑。
本發明的[具有黑色素產生抑制作用的外用醫藥品或化妝料]的形態的例子未被特別限定。
外用醫藥品的形態例如可舉出軟膏劑、膏劑、泥罨劑(cataplasm)、膠帶劑、外用劑等。本發明的外用醫藥品可依照需要在本發明的黑色素產生抑制劑含有其他的醫藥成分,而且,也可使用黏結劑、分散劑、懸浮劑、乳化劑、稀釋劑、緩衝劑、抗氧化劑、細菌抑制劑等的添加劑。
化妝料的形態也可使用化妝水、美容液、乳液、乳霜(cream)、凝膠、面膜(pack)、美容粉餅、洗面乳、浴用劑等可作為外用劑、化妝料製劑使用的任何形態。上述化妝料製劑除了本發明的黑色素產生抑制劑之外,也可依照需要含有配合於化妝料製劑的成分。配合成分例如可舉出固體油、半固體油、液體油、低分子保濕劑、高分子保濕劑、脂溶性保濕劑、潤滑劑(emollient)、界面活性劑(surface active agent)、防腐劑、抗氧化劑(antioxidant)、pH調節劑(pH adjuster)、乙醇、水等。
本發明的醫藥品、食品及化妝料可期待透過本發明的黑色素產生抑制劑所具有的黑色素產生抑制作用,透過黑色素產生抑制作用預防、治療或改善色斑、雀斑等的色素
沉著。
而且,本發明的醫藥品、食品及化妝料因含有[無副作用之虞、安全且具有顯著的黑色素產生抑制作用的黑色素產生抑制劑],故成為[無副作用之虞、安全且具有顯著的黑色素產生抑制作用的醫藥品、食品或化妝料]。
以下舉出[1、試樣的調製例]及[2、黑色素產生抑制作用的試驗例],更詳細地說明本發明,但本發明絲毫不被該等例子限制。
1、試樣的調製例
(調製例1)試樣a的調製例
調製例1是為了由新疆雪蓮(Saussurea involucrate(Kar.et Kir.)Sch.Blp.)得到利用淨化水(purified water)的萃取物(試樣a(水萃取物))的調製例。
在對屬於青木香(Saussurea)屬的植物的新疆雪蓮(Saussurea involucrate(Kar.et Kir.)Sch.Blp.)地面部分的粉碎物30.3g進行利用450mL(毫升)的淨化水的加熱萃取(80℃~90℃、2小時)後,過濾所得到的溶液(使用定性分析用兩種濾紙(由ADVANTEC東洋股份有限公司購入))得到萃取液。對所得到的萃取液依次進行減壓濃縮及冷凍乾燥(lyophilization),得到8.3g的試樣a(水萃取物)。固體收率(solid yield)為27.3%。
(調製例2)試樣b的調製例
調製例2是為了由新疆雪蓮(Saussurea involucrate(Kar.et Kir.)Sch.Blp.)得到利用50%(V/V)乙醇的萃取
物(試樣b(50%乙醇萃取物))的調製例。
在對屬於青木香(Saussurea)屬的植物的新疆雪蓮(Saussurea involucrate(Kar.et Kir.)Sch.Blp.)地面部分的粉碎物30.5g進行利用450mL的50%(V/V)乙醇的加熱萃取(80℃~90℃、2小時)後,過濾所得到的溶液(使用定性分析用兩種濾紙(由ADVANTEC東洋股份有限公司購入))得到萃取液。對所得到的萃取液依次進行減壓濃縮及冷凍乾燥,得到7.4g的試樣b(50%乙醇萃取物)。固體收率為24.2%。
(調製例3)試樣c的調製例
調製例3是為了由新疆雪蓮(Saussurea involucrate(Kar.et Kir.)Sch.Blp.)得到利用80%(V/V)乙醇的萃取物(試樣c(80%乙醇萃取物))的調製例。
在對屬於青木香(Saussurea)屬的植物的新疆雪蓮(Saussurea involucrate(Kar.et Kir.)Sch.Blp.)地面部分的粉碎物30.7g進行利用450mL的80%(V/V)乙醇的加熱萃取(80℃~90℃、2小時)後,過濾所得到的溶液(使用定性分析用兩種濾紙(由ADVANTEC東洋股份有限公司購入))得到萃取液。對所得到的萃取液依次進行減壓濃縮及冷凍乾燥,得到5.4g的試樣c(80%乙醇萃取物)。固體收率為17.5%。
(調製例4)試樣d~f及比較試樣1的調製例
圖2是為了說明試樣d~f及比較試樣1的調製例而顯示之流程圖。
調製例4是為了由新疆雪蓮(Saussurea involucrate(Kar.et Kir.)Sch.Blp.)得到比較試樣1(非吸附成分)、試樣d(吸附成分)、試樣e(甲醇溶離部分)及試樣f(二氫去氫木香內酯)的調製例。該調製例是依照圖2所示的流程進行。
在對新疆雪蓮(Saussurea involucrate(Kar.et Kir.)Sch.Blp.)地面部分的粉碎物4kg進行兩次利用45L的80%(V/V)乙醇的浸提(digestion)萃取(80℃、2小時)後,過濾所得到的溶液(使用定性分析用兩種濾紙(由ADVANTEC東洋股份有限公司購入))得到萃取液。於在60℃減壓下將該萃取液濃縮後進行乾燥(常溫、10小時),得到萃取物680g。接著,使萃取物溶解於30%(V/V)甲醇(3L、40℃)當作溶液,將該溶液通過以預先藉由30%(V/V)甲醇平衡(equilibrate)後的DIAION HP20(1500g、由三菱化學股份有限公司購入)為載體而填充後的管柱。然後,藉由6L的30%(V/V)甲醇進行溶離,以該30%(V/V)甲醇溶離部分當作非吸附成分(比較試樣1)而回收。接著,藉由7L的50%(V/V)甲醇、6L的甲醇、5L的乙醇、5L的乙酸乙酯及5L的己烷依次進行溶離,各自回收了溶離部分。除去溶劑以各溶離部分當作乾固物,得到399g的非吸附成分(比較試樣1)、38g的50%(V/V)甲醇溶離部分、100g的甲醇溶離部分(試樣e)、21g的乙醇溶離部分、18g的乙酸乙酯溶離部分及0.11g的己烷溶離部分。以將非吸附成分以外的各溶離部分合在一起者當作吸附成分(試樣d),合計非吸附
成分以外的各溶離部分(亦即吸附成分)的重量後,成為177.11g。
其中,將甲醇溶離部分(試樣e)(100g)加入以三氯甲烷(chloroform)/甲醇/水當作溶離溶劑的矽膠管柱層析法(silica gel column chromatography)(80mm φ×350mm、由富士SILYSIA化學股份有限公司購入)。亦即,一邊使溶離溶劑的比率依次變化成90:10:0、40:10:1、30:10:1(均為三氯甲烷:甲醇:水)一邊進行溶離,每一部分(fraction)各分餾溶離液(eluent)150mL,將該等部分加在一起得到A~H的8個部分。其中,由含有部分A(溶離量:450mL~1200mL)的溶離液除去溶劑當作乾固物,得到40.9g的部分A。
接著,將部分A(40.9g)加入以己烷/丙酮為溶離溶劑的矽膠管柱層析法(60mm φ×250mm、由富士SILYSIA化學股份有限公司購入)。亦即,一邊使溶離溶劑的比率依次變化成9:1、6:1、4:1、2:1(均為己烷:丙酮)一邊進行溶離,每一部分各分餾溶離液60mL,將該等部分加在一起得到AA~AH的8個部分。其中,由含有部分AB的溶離液除去溶劑當作乾固物,得到13.1g的部分AB(溶離量:180mL~600mL)。
更進一步將部分AB(13.1g)加入以甲醇/水為溶離溶劑的ODS矽膠管柱層析法(60mm φ×150mm、由NACALAI TESQUE股份有限公司購入)。亦即,一邊使溶離溶劑的比率依次變化成7:3、8:2、9:1(均為甲醇:水)一邊進
行溶離,每一部分各分餾溶離液40mL,將該等部分加在一起得到AB-1~AB-10的10個部分。其中,由含有部分AB-3(溶離量:1200mL~1440mL)的溶離液除去溶劑當作乾固物,得到2.1g的部分AB-3。
更進一步將部分AB-3(2.1g)加入以己烷/乙酸乙酯為溶離溶劑的矽膠管柱層析法(60mm φ×150mm、由富士SILYSIA化學股份有限公司購入)。亦即,一邊使溶離溶劑的比率依次變化成19:1、9:1(均為己烷:乙酸乙酯)一邊進行溶離,每一部分各分餾溶離液40mL,得到含有二氫去氫木香內酯的溶離液(溶離量:1240mL~1520mL)。由該溶離液除去溶劑當作乾固物,得到161mg的二氫去氫木香內酯(試樣f)。
針對透過上述方法分劃(fraction)、單離(isolation)的二氫去氫木香內酯(試樣f),利用核磁共振光譜法取得1
H-NMR光譜資料(spectral data)及13
C-NMR光譜資料,結果以下的尖峰(peak)被觀測到,與文獻(自然產品期刊(Journal of Natural Products)第62卷、27頁、1999年)的值大致一致。此外,二氫去氫木香內酯(試樣f)的分子式為C15
H20
O2
。
1
H-NMR(CDCl3
,400MHz)δ:1.23(3H,d,J=7.0Hz,Me-12)、1.30(1H,m,H-8)、1.85(1H,m,H-2)、1.94(2H,m,H-2,H-7)、2.04(1H,m,H-9)、2.10(1H,m,H-3)、2.21(1H,m,H-11)、2.50(3H,m,H-3,H-8,H-9)、2.79(1H,dd,J=8.9,8.9Hz,H-5)、2.87(1H,
m,H-1)、3.91(1H,dd,J=9.3,9.3Hz,H-6)、4.77(1H,br s,H-15a)、4.87(1H,br s,H-15b)、5.04(1H,d,J=2.0Hz,H-14a)5.19(1H,d,J=2.0Hz,H-14b)。
13
C-NMR(CDCl3
,100MHz)δ:13.22(C-12)、30.17(C-2)、32.48(C-3,8)、37.65(C-9)、42.04(C-11)、47.04(C-1)、49.85(C-7)、51.93(C-5)、85.28(C-6)、109.15(C-14)、111.81(C-15)、149.94(C-10)、151.70(C-4)、178.70(C-13)。
而且,針對透過上述方法分劃、單離的二氫去氫木香內酯(試樣f)進行質譜分析(mass spectrometry),得到如下的結果,所測定的質量與由分子式估計的質量大致一致。
HR-ESI-TOF-MS m/z:233.1550[M+H]+
(Calcd for C15
H20
O2
:233.1542)。
此外在上述中,利用DIAION HP20的管柱層析法、矽膠管柱層析法及ODS矽膠管柱層析法是使用通用的實驗器具及實驗裝置。而且,核磁共振光譜裝置是使用Bruker DRX-400型核磁共振光譜裝置(Bruker BioSpin股份有限公司製)。質譜儀(mass spectrometer)是使用Waters-Micromass LCT質譜儀(Waters公司製)。
2、黑色素產生抑制作用的試驗例
黑色素產生抑制作用的試驗例是藉由測定對B16小鼠黑色素瘤細胞(mouse melanoma cells)的黑色素產生抑制作用來進行。
(A)、試驗方法
使用在Dulbecco’s modified Eagle’s medium(DMEM,由GIBCO-BRL購入)添加10%(V/V)胎牛血清(fetal bovine serum)(FBS,由GIBCO-BRL購入)後的培養基(添加10%FBS的DMEM培養基)當作培養基,將B16小鼠黑色素瘤細胞(B16 melanoma 4A5,由理研生物資源中心(RIKEN BioResource Center)購入)播散(disseminate)於6井盤(well plate)(由NUNC購入),俾成3.5×105
cells/well,以CO2
培養器(incubator)(37℃、5%二氧化碳、95%空氣)進行培養。24小時後將培養基更換成進行了調整試樣俾含有規定濃度(20μg/mL或10μg/mL)的含有10nmol/L α-MSH(黑色素細胞促素(melanocyte-stimulating hormone),由SIGMA購入)的添加10%FBS的DMEM培養基,更進一步進行了48小時培養。
試樣是使用試樣a(水萃取物,參照上述調製例1,濃度200μg/mL)、試樣b(50%乙醇萃取物,參照上述調製例2,濃度200μg/mL)、試樣c(80%乙醇萃取物,參照上述調製例3,濃度200μg/mL)、試樣d(吸附成分,參照上述調製例4,濃度20μg/mL)、試樣e(甲醇溶離部分,參照上述調製例4,濃度20μg/mL)及試樣f(二氫去氫木香內酯,參照上述調製例4,濃度20μg/mL),分別對其進行試驗。而且為了比較起見,針對比較試樣1(非吸附成分,參照上述調製例4,濃度200μg/mL)及比較試樣2(熊果苷(4-羥苯基-β-D-吡喃葡萄糖苷
(4-hydroxyphenyl-β-D-glucopyranoside)),由SIGMA購入,濃度20μg/mL)也進行了試驗。
其次,藉由常用方法進行胰蛋白酶處理(trypsinization),由各井(well)回收了細胞。然後將回收的細胞移至1.5mL的微量離心管(microtube),透過離心分離(800G、10分鐘)得到顆粒(pellet)。將1mol/L NaOH水溶液200μL添加於該顆粒,在80℃加熱15分鐘使其溶解,測定波長475nm處的吸光度(absorbance)(空白(blank):1mol/LNaOH水溶液)。在進行該測定的同時,使用血球計(hemocytometer)計數(count)台盼藍(trypan blue)非染色的活細胞數(viable cell count)並以每一活細胞的黑色素量進行評價,藉由比較使用不添加試樣的培養基的情形的每一活細胞的黑色素量,算出相對黑色素量(以不添加試樣時的每一活細胞的黑色素量為100%時的指標)。
(B)、試驗結果
顯示試驗結果於表1及圖3。表1是顯示試驗例(對B16小鼠黑色素瘤細胞的黑色素產生抑制作用)的結果之表。圖3是顯示試驗例(對B16小鼠黑色素瘤細胞的黑色素產生抑制作用)的結果之圖表。
(a)、針對試樣a~c
如表1及圖3所示,可確認了來自新疆雪蓮(Saussurea involucrata(Kar.et Kir.)Sch.Blp.)的任何萃取物(試樣a~c)對B16小鼠黑色素瘤細胞均顯示黑色素產生抑制作用。
(b)、針對試樣d
如表1及圖3所示,由與不添加試樣及對比試樣1(非吸附成分)的比較得知,可確認了試樣d(吸附成分)顯示明確的黑色素產生抑制作用。並且也可確認了試樣d(吸附成分)顯示比比較試樣2(熊果苷)高的黑色素產生抑制作用。
(c)、針對試樣e
如表1及圖3所示,可確認了試樣e(甲醇溶離部分)顯示比試樣d(吸附成分)更高的黑色素產生抑制作用。
(d)、針對試樣f
如表1及圖3所示,可確認了試樣f(二氫去氫木香
內酯)即使是比比較試樣2(熊果苷)的濃度(20μg/mL)低的濃度(10μg/mL),也顯示更高的黑色素產生抑制作用。
實施例1、錠劑的製作
使用依照上述的[(調製例1)試樣a的調製例]所記載的方法而調製的水萃取物,藉由以下的處方製作錠劑(每一錠500mg)。
(調製法)
將水萃取物(2g)、乾燥玉米澱粉(2g)、滑石(1.8g)、硬脂酸鈣(0.2g)添加於乳糖(94g)並進行混合。接著,使用單衝打錠機(single stroke tablet press)並藉由常用方法製作錠劑。
實施例2、硬膠囊劑的製作
使用依照上述的[(調製例2)試樣b的調製例]所記載的方法而調製的50%乙醇萃取物,藉由以下的處方製作硬膠囊劑(每一膠囊360mg)。
(調製法)
將乳糖(220g)及玉米澱粉(110g)添加於50%乙醇萃取物(5g)並進行混合,將羥丙基纖維素(25g)的水溶液添加於其中並進行捏合(kneading)。接著,使用擠壓造粒機藉由常用方法製作顆粒。透過將該顆粒填充到明膠硬膠囊(gelatin hard capsule)製作硬膠囊劑。
實施例3、軟膠囊劑的製作
使用依照上述的[(調製例3)試樣c的調製例]所記載的方法而調製的80%乙醇萃取物,藉由以下的處方製作軟膠囊劑(每一膠囊170mg)。
(調製法)
將80%乙醇萃取物(5g)添加於大豆油(165g)並進行混合。接著,藉由使用旋轉模式(rotary die)自動成型機依照常用方法填充到軟膠囊製作軟膠囊劑。
實施例4、丸劑的製作
使用依照上述的[(調製例4)試樣d~f及比較試樣1的調製例]所記載的方法而調製的吸附成分,藉由以下的處方製作丸劑(每一粒100mg)。
(調製法)
以上述配合(matching)混合原料,適量加水後,以捏合機製造均質的捏合物,將得到的捏合物壓延,使用製丸機(pelletizer)製丸後進行乾燥製作丸劑。
實施例5、果凍的製作
使用依照上述的[(調製例1)試樣a的調製例]所記載的方法而調製的水萃取物,藉由以下的處方以常用方法製作果凍(100g)。
(調製法)
混合上述成分,加熱到90℃。在確認明膠的溶解後填充到容器,進行冷卻。藉由使明膠固化製作果凍。
實施例6、軟膏的製作
使用依照上述的[(調製例4)試樣d~f及比較試樣1的調製例]所記載的方法而調製的二氫去氫木香內酯,藉由以下的處方以常用方法製作軟膏(100g)。
(調製法)
將油相成分及水相成分分別加熱到80℃並使其均勻,藉由一邊攪拌一邊將水相加到油相,乳化後冷卻製作軟膏。
實施例7、膠帶劑的製作
使用依照上述的[(調製例4)試樣d~f及比較試樣1的調製例]所記載的方法而調製的甲醇溶離部分,藉由以下的處方以常用方法製作膠帶劑(100g)。
(調製法)
分別使黏著劑溶劑及藥效成分均勻,將藥效成分及經皮吸收促進劑加到黏著劑溶劑,在室溫下攪拌製作組成物。將該組成物延展於進行了矽處理(silicone treatment)的聚酯膜(polyester film)上,在120℃使其乾燥冷卻後,使黏著劑層轉印到聚乙烯膜(polyethylene film)製作膠帶劑。
實施例8、化妝水(lotion)的製作
使用依照上述的[(調製例1)試樣a的調製例]所記載的方法而調製的水萃取物,藉由以下的處方以常用方法製作化妝水(100g)。
(油相成分)
(調製法)
分別使油相成分及水相成分均勻溶解,藉由一邊攪拌一邊將油相加到水相,製作化妝水。
實施例9、乳液的製作
使用依照上述的[(調製例2)試樣b的調製例]所記載的方法而調製的50%乙醇萃取物,藉由以下的處方以常用方法製作乳液(100g)。
(調製法)
將上述原料攪拌、混合而製作乳液。
實施例10、美容液的製作
使用依照上述的[(調製例3)試樣c的調製例]所記載的方法而調製的80%乙醇萃取物,藉由以下的處方以常用方法製作美容液(100g)。
(調製法)
將上述原料攪拌、混合、溶解而製作美容液。
圖1是為了說明實施形態一~五而顯示之流程圖。
圖2是為了說明試樣d~f及比較試樣1的調製例而顯示之流程圖。
圖3是顯示試驗例(對B16小鼠黑色素瘤細胞的黑色素產生抑制作用)的結果之圖表。
Claims (5)
- 一種以含有如下的成分為有效成分之用途,係用於製備黑色素產生抑制劑:將使來自新疆雪蓮(Saussurea involucrate(Kar.et Kir.)Sch.Blp.)的萃取物溶解於30%(V/V)甲醇的溶液通過以多孔性聚苯乙烯樹脂為載體的管柱時,被該多孔性聚苯乙烯樹脂吸附之含有以如下的式(1)表示的二氫去氫木香內酯,
- 一種以含有如下的成分為有效成分之用途,係用於製備黑色素產生抑制劑:將使來自新疆雪蓮(Saussurea involucrate(Kar.et Kir.)Sch.Blp.)的萃取物溶解於30%(V/V)甲醇的溶液通過以多孔性聚苯乙烯樹脂為載體的管柱,然後將50%(V/V)甲醇通過該管柱時,被該多孔性聚苯乙烯樹脂吸附之含有以如下的式(1)表示的二氫去氫木香內酯,[化學式1]
- 一種以含有如下的成分為有效成分之用途,係用於製備黑色素產生抑制劑:將使來自新疆雪蓮(Saussurea involucrate(Kar.et Kir.)Sch.Blp.)的萃取物溶解於30%(V/V)甲醇的溶液通過以多孔性聚苯乙烯樹脂為載體的管柱,然後將50%(V/V)甲醇通過該管柱,然後進而將甲醇通過該管柱時,藉由該甲醇由該管柱溶離出之含有以如下的式(1)表示的二氫去氫木香內酯,
- 一種由如下的式(1)表示的二氫去氫木香內酯之用途,係用於製備黑色素產生抑制劑,[化學式1]
- 一種申請專利範圍第1項至第4項中任一項之二氫去氫木香內酯之用途,係用於製備具有黑色素產生抑制作用的醫藥品、食品或化妝料。
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