TWI453016B - Anti-obesity agents and pharmaceuticals, foods or cosmetics that have a fat accumulation inhibitory effect - Google Patents
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Description
本發明是關於抗肥胖劑及具有脂肪堆積(lipid accumulation)抑制作用的醫藥品、食品或化妝料。
近年來，伴隨著飲食生活的歐美化或生活型態的變化，肥胖的比例正不斷增加。由於透過飲食物攝取的能量超過透過運動等消耗的能量，所以產生的過剩能量以脂肪堆積在體內，此狀態持續會導致肥胖。肥胖與高血壓、糖尿病、動脈硬化等的生活習慣病的發病有很高的關聯性，從該等疾病發病的預防與治療的觀點，肥胖的預防或消除也極為重要。而且，不僅由醫學的觀點，即便由美容的觀點，肥胖的預防或消除也極為重要。在這樣的社會背景下，已知有各種作用方式(mode of action)的抗肥胖劑和具有抗肥胖作用的醫藥品、食品或化妝料。
與脂肪的分解促進的機制(mechanism)有關的物質，已知有呈現脂肪酶(lipase)活化作用的蒽醌衍生物(anthraquinone derivatives)(例如參照專利文獻1)及具有
脂肪分解作用的異喹啉生物鹼衍生物(isoquinoline alkaloid derivatives)(例如參照專利文獻2)。而且，具有脂肪酶抑制作用根據游離脂肪酸產生抑制效果的物質，已知有以含有巴拉圭茶(Ilex paraguariensis)的皂苷(saponin)化合物作為有效成分的抗肥胖劑(例如參照專利文獻3)。起因於中性脂肪降低及膽固醇降低作用的物質，已知有以含有環阿烷型三萜(cycloartane-type triterpene)或其糖苷(glycoside)為特徵的血液中中性脂肪降低劑(例如參照專利文獻4)。根據脂肪細胞特異的作用機制的物質，已知有透過對內分泌因子脂聯素(endocrine factor adiponectin)的作用，以花青素(cyanidin)化合物作為有效成分的脂聯素表現促進劑(adiponectin expression promoter)(例如參照專利文獻5)以及以花青素3-葡萄糖苷(cyaniding 3-glucoside)作為有效成分的抗肥胖劑(例如參照專利文獻6)。抑制脂肪細胞數目的增加具有抗肥胖效果的物質，已知有含有包含於洋甘菊(chamomile)的甜沒藥醇氧化物-A-β-葡萄糖苷(bisabolol oxide-A-β-glucoside)的脂肪堆積抑制劑(例如參照專利文獻7)。根據脂肪堆積抑制以及抑制脂肪細胞分化(differentiation)的作用的物質，已知有含有牛蒡子苷(arctiin)及/或牛蒡子苷元(arctigenin)的脂肪代謝改善組成物(例如參照專利文獻8)。而且，根據抑制脂肪細胞分化的作用之具有脂肪堆積抑制作用的外用劑，已知有含有以ω-3系多不飽和脂肪酸(Omega-3 polyunsaturated fatty acid)作為有效成分的脂肪堆積抑制劑(例如參照專利
文獻9)。
另一方面，含有本發明的「白鶴靈芝醌D(rhinacanthin)D」，並且依照本發明含有「後述的新穎化合物A」很明確的白鶴靈芝(以下也會稱為白鶴靈芝草，Rhinacanthus nasutus(L.)Kurz)，是屬於被認為原產於印度南部德干高原(Deccan Plateau)的白鶴靈芝屬爵床科的常綠矮灌木，已知其全草具有驅蟲、消炎、對皮膚真菌的抗菌作用(例如參照非專利文獻1)，主要在中國、台灣等地作為中藥使用，而且最近在日本國也作為中藥使用。其他，在本申請人所提出的以前的申請中揭示有：白鶴靈芝具有去除活性氧的能力(例如參照專利文獻10)；具有促進排泄作用(例如參照專利文獻11)；具有抗過敏作用(例如參照專利文獻12)以及具有抗腫瘤作用(例如參照專利文獻13)。
[專利文獻1]日本國特開2006-347952號公報
[專利文獻2]日本國特開2008-308446號公報
[專利文獻3]日本國特開2009-196902號公報
[專利文獻4]日本國特開2006-290882號公報
[專利文獻5]國際公開第WO2004/078741號公報
[專利文獻6]日本國特開2003-252766號公報
[專利文獻7]日本國特開2006-213648號公報
[專利文獻8]日本國特開2008-297209號公報
[專利文獻9]日本國特許第3607062號公報
[專利文獻10]日本國特開平9-143091號公報
[專利文獻11]日本國特開平9-169662號公報
[專利文獻12]日本國特開2001-10964號公報
[專利文獻13]日本國特開2002-53481號公報
[非專利文獻1]原色牧野和漢藥草大圖鑑、492頁、北隆館、1988年
但是，白鶴靈芝草植物本體、白鶴靈芝草萃取物或者包含於白鶴靈芝草植物本體或白鶴靈芝草萃取物的「白鶴靈芝醌D」或者「後述的新穎化合物A」具有脂肪堆積抑制作用(脂肪細胞分化抑制作用、抗代謝症候群(anti-metabolic syndrome)作用)尚未得知。
因此，本發明的目的為提供一種無副作用之虞、安全且具有優異的脂肪堆積抑制作用的「抗肥胖劑」及「含有該抗肥胖劑，具有優異的脂肪堆積抑制作用的醫藥品、食品或化妝料」。
本發明者們針對具有脂肪堆積抑制作用的化合物進行檢索的結果，發現由白鶴靈芝草得到的白鶴靈芝醌D及後述的新穎化合物A具有優異的脂肪堆積抑制作用(前驅白色脂肪細胞的分化抑制作用)，達到了完成本發明。為了解決上述課題，本發明由下列的事項構成。
[1]、一種由下列的式(2)表示的新穎化合物之用途，係用於製備抗肥胖劑，[化學式]
[2]、一種由下列的式(2)表示的新穎化合物之用途，係用於製備具有脂肪堆積抑制作用的抗肥胖劑，
[3]、一種上述[1]或[2]之新穎化合物之用途，係用於製備具有脂肪堆積抑制作用的醫藥品、食品或化妝料。
此外，上述[2]之抗肥胖劑也可稱為脂肪堆積抑制劑。
依照本發明，由後述的試驗例也得知，可提供一種「無副作用之虞、安全且具有優異的脂肪堆積抑制作用的抗肥胖劑」及「包含該抗肥胖劑，具有脂肪堆積抑制作用的醫藥品、食品或化妝料」。
圖1是由白鶴靈芝根分劃、單離白鶴靈芝醌D及新穎化合物時的流程圖。
在本發明使用的白鶴靈芝醌D及/或新穎化合物A能以白鶴靈芝草為原料藉由萃取(extraction)、純化(purification)製程得到，也可由其他的植物體得到。而且，在本發明中也可使用透過合成得到的白鶴靈芝醌D及/或新穎化合物A。而且，還可使用白鶴靈芝草或來自含有白鶴靈芝醌D及/或新穎化合物A的植物體的萃取物、粗純化物或植物體的乾燥物或植物體的漿糊(paste)。
當由白鶴靈芝草等的植物體萃取、純化使用於本發明的白鶴靈芝醌D及/或新穎化合物A時，也能使用通常工業上使用的任何萃取、純化製程。在適當時期採集原料之植物的葉、莖、根、花等後，原封不動地或者交給通常通風乾燥等的乾燥製程，當作萃取原料。當從上述的乾燥的植物體進行白鶴靈芝醌D及/或新穎化合物A的萃取時，可參考眾所周知的方法(例如參照「Fight Medicine、第16卷、929~934頁2009年」)來進行。
亦即，將原料粉碎或細切後，使用溶劑進行萃取，萃取溶劑可將水、乙醇、甲醇、異丙醇等的醇類；丙酮、丁酮等的酮類；乙酸甲酯、乙酸乙酯等的酯類；己烷、三氯甲烷(chloroform)等的親油性的溶劑單獨使用或當
作混合溶劑使用。萃取溫度通常為0~100℃，較佳為5~50℃。萃取時間為1小時~10天左右，溶劑量為每一乾燥原料通常為1~30倍重量，較佳為5~10倍重量。萃取操作可透過攪拌或透過浸漬放置進行。萃取操作可根據需要重複進行2~3次。來自由藉由上述的操作得到的粗萃取液透過過濾或離心分離去除不溶殘渣(insoluble residue)後的萃取液，或者來自植物的榨汁液之白鶴靈芝醌D及新穎化合物A的純化方法若為眾所周知的生藥的分離純化方法，則任何方法均可，但單獨或組合使用二相溶劑分配法、逆流分配法、管柱層析法(column chromatography)、製備高效液相層析法(preparative high performance liquid chromatography)等較佳。例如二相溶劑分配法可舉出由上述的萃取液，透過正己烷、三氯甲烷、丁酮、乙酸乙酯、乙酸甲酯等的溶劑與水的分配(distribution)，將目地化合物回收到溶劑相的方法等。管柱層析法可舉出：離子交換管柱層析法；使用正相系或反相系矽膠(silica gel)作為載體(carrier)的方法；使用DIAION HP-20等的吸附管柱層析法；使用Sephadex LH-20等的修飾聚葡萄糖凝膠作為載體的凝膠過濾(gel filtration)法等，可單獨或組合或者反復使用該等方法。製備高效液相層析法可舉出：使用十八烷基二氧化矽(octadecyl silica)等的反相系的管柱(column)的方法；使用矽膠等的正相系的管柱的方法等。
本發明的抗肥胖劑的給藥途徑未被特別限定，例如可舉出：口服給藥、直腸內給藥等的經腸給藥、經
鼻給藥等的粘膜給藥、靜脈內給藥、皮下給藥等的注射給藥等。本發明的抗肥胖劑的劑型都可採取適合給藥方法的製劑的形態，例如可舉出：錠劑(tablet)、散劑、細粒劑、顆粒劑、膠囊劑、粉末、丸劑、錠劑(troche)等的固體劑；溶液、懸浮液、乳劑、糖漿劑、注射劑等的液劑；凝膠狀的製劑等。可將白鶴靈芝醌D及/或新穎化合物A的純品、純化物、粗純化物等原封不動地給藥，也可與藥理上被容許的賦形劑(excipient)一起給藥。賦形劑若為單醣(monosaccharide)、雙醣(disaccharide)、多醣(polysaccharide)、無機鹽類、油脂、蒸餾水等作為製劑通常可使用者都能使用。進行製劑化時，也可使用黏結劑、潤滑劑、分散劑、懸浮劑、乳化劑、稀釋劑、緩衝劑、抗氧化劑、細菌抑制劑等的添加劑。
白鶴靈芝醌D及/或新穎化合物A的有效給藥量是依照給藥途徑、劑形、疾病的症狀、對象者的年齡等而不同，通常成人每天為0.1~1000mg、較佳為0.5~300mg、更佳為1~100mg。本發明的口服的抗肥胖劑中的白鶴靈芝醌D及/或新穎化合物A的含量，可依照製劑的形態、有效給藥量、作為製劑的給藥量的資料來設定最適合各給藥形態的製劑中的有效成分含量。
食品的形態可舉出：白鶴靈芝草或含有白鶴靈芝醌D及/或新穎化合物A的植物體的乾燥物之以茶的形態，或配合白鶴靈芝醌D及/或新穎化合物A的純品、該等化合物的部分純化品、來自含有該化合物的植物的該化合
物的粗萃取物、含有該化合物的植物體漿糊、含有該化合物的植物體乾燥物的食品等。
茶也可以單獨或與其他的茶原料混合使用。其他的茶原料若為綠茶、烏龍茶、普洱茶、紅茶、煎茶、糙米茶、杜仲茶、柿葉茶、桑葉茶等通常可作為茶食用者，則任何茶原料都能使用。
當要得到植物萃取物時，若為利用熱水進行的萃取、利用乙醇或含水乙醇進行的萃取等使用於通常食品的萃取的方法，則任何方法都能使用。可藉由常用方法得到來自白鶴靈芝醌D及/或新穎化合物A的植物體的粗萃取物或部分純化品。
本發明的具有脂肪堆積抑制作用的食品的形態，除了茶以外，若為保健飲料、果凍、餅乾、錠劑、丸劑、軟膠囊劑、硬膠囊劑、散劑、細粒劑、顆粒劑等通常可作為食品提供的形態，則任何形態都能使用。副原料也可使用賦形劑、黏結劑、潤滑劑、分散劑、懸浮劑、乳化劑、稀釋劑、緩衝劑、抗氧化劑、細菌抑制劑等的添加劑。
依照本發明的具有脂肪堆積抑制作用的食品的白鶴靈芝醌D及/或新穎化合物A的有效攝取量是依照攝取形態、對象者的健康狀態、對象者的年齡等而不同，通常成人每天為0.001~100mg，較佳為0.01~10mg，更佳為0.1~1m g。
本發明的具有脂肪堆積抑制作用的食品中的白鶴靈芝醌D及/或新穎化合物A的含量是依照食品的形態
而不同，通常為0.0001~1wt%，較佳為0.001~0.5wt%，更佳為0.01~0.1wt%。
本發明的外用醫藥品或化妝料的形態的例子未被特別限定。
外用醫藥品的形態例如可舉出軟膏劑、膏劑、泥罨劑(cataplasm)、膠帶劑、外用劑等。本發明的醫藥品，白鶴靈芝醌D及/或新穎化合物A可依照需要含有其他的醫藥成分，而且，也可使用黏結劑、分散劑、懸浮劑、乳化劑、稀釋劑、緩衝劑、抗氧化劑、細菌抑制劑等的添加劑。
化妝料的形態也可使用化妝水、美容液、乳液、乳霜(cream)、凝膠、面膜(pack)、美容粉餅、洗面乳、浴用劑等可作為外用劑、化妝料製劑使用的任何形態。上述化妝料製劑除了白鶴靈芝醌D及/或新穎化合物A的純品、該化合物的部分純化品、來自植物的該化合物的粗萃取物，或含有該化合物的植物體等的必須成分之外，也可依照需要含有配合於化妝料製劑的成分。配合成分例如可舉出固體油、半固體油、液體油、低分子保濕劑、高分子保濕劑、脂溶性保濕劑、潤滑劑(emollient)、界面活性劑(surface active agent)、防腐劑、抗氧化劑(antioxidant)、pH調節劑(pH adjuster)、乙醇、水等。
在白鶴靈芝醌D及/或新穎化合物A的外用下的有效給藥量是依照對象者的症狀、對象者的年齡等而不同，通常成人每天為0.001~100mg，較佳為0.01~10mg，更佳為0.1~1mg。
本發明的具有脂肪堆積抑制作用的醫藥品或化妝料中的白鶴靈芝醌D及/或新穎化合物A的含量，單獨或混合物通常為0.0001~1wt%，較佳為0.001~0.5wt%，更佳為0.01~0.1wt%。
以下舉出白鶴靈芝醌D及新穎化合物A以及作為比較例的白鶴靈芝醌C的分劃(fraction)、單離(isolation)例、脂肪堆積抑制作用的試驗例、毒性的試驗例以及實施例，雖然更詳細地說明本發明，但本發明絲毫不被該等例子限制。
1、白鶴靈芝醌D及新穎化合物A以及白鶴靈芝醌C的分劃、單離例
1-1、白鶴靈芝醌D
(1)、白鶴靈芝醌D的分劃、單離
白鶴靈芝醌D的分劃、單離是依照圖1所示的流程進行。亦即，使用25L的90%(v/v)乙醇對白鶴靈芝(Rhinacanthus nasutus(L.)Kurz)乾燥根(5Kg)在室溫下進行合計3次各24小時的萃取，將該等物質合而為一並進行濃縮，得到乾固物(407g)。
接著，使其懸浮溶解於7L的90%(V/v)甲醇後，以等量的己烷進行3次分配後，取90%(v/v)甲醇相進行減壓濃縮。將淨化水(purified water)加到該減壓濃縮物裝滿5L，移到分液漏斗以5L的三氯甲烷進行3次二相溶劑分配。接著，將透過該操作得到的三氯甲烷相合而為一，得到乾固物69.3g。
將其中69.0g交給以己烷/乙酸乙酯作為溶離溶劑的矽膠管柱層析法(80mm φ×150mm、關東化學股份有限公司製)。亦即，在以3床體積(BV：Bed Volume)的溶離溶劑己烷/乙酸乙酯(9：1)將矽膠管柱洗滌後，以1BV的溶離溶劑己烷/乙酸乙酯(8：2)進行溶離，得到部分(fraction)A(乾固物4.71g)。
接著，針對部分A進行以甲醇作為溶離溶劑的Sephadex LH-20管柱層析法(20mm φ×200mm、Pharmacia公司製)。亦即，在以1.5BV的甲醇將Sephadex LH-20管柱洗滌後，以0.5BV的甲醇進行溶離，得到部分A-2(1.34g)。
更進一步藉由以水/甲醇作為溶離溶劑的Flash ODS管柱層析法(20mm φ×150mm、和光純藥公司製)將部分A-2分劃。亦即，在以180ml的50%(v/v)甲醇將Flash ODS管柱洗滌後，逐步地依次以60%(v/v)甲醇、70%(v/v)甲醇進行溶離，以80%(v/v)甲醇進行溶離，得到含有目地化合物的部分A-2-2(乾固物407mg)。
更進一步以製備高效液相層析法(ODS管柱、20mm φ×250mm、野村化學公司製、移動相：72%(v/v)乙腈/水/0.1%(v/v)甲酸、檢測：254nm UV監測器(monitor))對部分A-2-2(乾固物407mg)進行純化，得到白鶴靈芝醌D(乾固物18.8mg)。
針對透過上述方法分劃、單離的白鶴靈芝醌D，利用核磁共振光譜法取得1
H NMR光譜資料，結果以下的尖峰(peak)被觀測到，與文獻(自然產品期刊(Journal of
Natural Products)第59卷、808~811頁、1996年)的值大致一致。
δ 1.06(H-,6H,s)、2.74(H-,2H,s)、4.03(H-,2H,s)、5.97(H-,2H,s)、6.70(H-,1H,d)、7.38(H-,1H,s)、7.56(H-,1H,d)、7.63(H-,1H,t)、7.67(H-,1H,t)、8.02(H-,2H,d)。
此外在上述中，高效液相層析法使用了Waters 515系統及Waters 600系統(均為日本Waters股份有限公司製)。而且，矽膠管柱層析法、Sephadex LH-20管柱層析法以及Flash ODS層析法使用通用的實驗器具及實驗裝置。
1-2、新穎化合物A
(1)、新穎化合物A的分劃、單離
新穎化合物A的分劃、單離是依照圖1所示的流程進行。亦即，使用25L的90%(v/v)乙醇對白鶴靈芝(Rhinacanthus nasutus(L.)Kurz)乾燥根(5Kg)在室溫下進行合計3次各24小時的萃取，將該等物質合而為一並進行濃縮，得到乾固物(407g)。
接著，使其懸浮溶解於7L的90%(v/v)甲醇後，以等量的己烷進行3次分配後，取90%(v/v)甲醇相進行減壓濃縮。將淨化水加到該減壓濃縮物裝滿5L，移到分液漏斗以三氯甲烷進行3次二相溶劑分配。接著，將透過該操作得到的三氯甲烷相合而為一，得到乾固物69.3g。
將其中69.0g交給以己烷/乙酸乙酯作為溶
離溶劑的矽膠管柱層析法(80mm φ×150mm、關東化學股份有限公司製)。亦即，在以3BV的溶離溶劑己烷/乙酸乙酯(9：1)、2BV的溶離溶劑己烷/乙酸乙酯(8：2)、2BV的溶離溶劑己烷/乙酸乙酯(7：3)依次將矽膠管柱洗滌後，以2BV的溶離溶劑己烷/乙酸乙酯(6：4)進行溶離，得到部分C(乾固物3.73g)。
接著，針對部分C進行以甲醇作為溶離溶劑的Sephadex LH-20管柱層析法(20mm φ×200mm、Pharmacia公司製)。亦即，在以2BV的甲醇將管柱洗滌後，以1BV的甲醇進行溶離，得到部分F(乾固物369mg)。
更進一步將部分F(乾固物369mg)交給以水/甲醇作為溶離溶劑的Flash ODS管柱層析法(20mm φ×150mm、野村化學公司製)。亦即，在以180ml的50%(v/v)甲醇將Flash ODS管柱洗滌後，逐步地依次以60%(v/v)甲醇、70%(v/v)甲醇洗滌後，以80%(v/v)甲醇進行溶離，得到含有目地化合物的部分G(乾固物75.6mg)。
更進一步以製備高效液相層析法(ODS管柱、20mm φ×250mm、野村化學公司製、移動相：45%(v/v)乙腈、檢測：254nm UV監測器)對部分G(乾固物75.6mg)進行純化，得到新穎化合物A的乾固物(9.8mg)。
(2)、新穎化合物A的結構分析(structural analysis)
新穎化合物A的結構分析使用高解析度質譜分析法(HRFABMS)及核磁共振光譜法(1
H NMR、13
C NMR)進
行。以下顯示其結果。
(2-1)、利用高解析度質譜分析法(HRFABMS)得到的結果
在高解析度質譜分析法(HRFABMS)中，「m/z 272.1039[M]+
(calcd. 272.1049△0.9mmu).」被觀測到，得知分子式為「C16
H16
O4
」。此外，在低解析度質譜分析法(LRFABMS)中，「m/z 272.」被觀測到。
(2-2)、利用核磁共振光譜法(1
H NMR)得到的結果
在核磁共振光譜法(1
H NMR)中，以下的尖峰被觀測到。
「1
H NMR(CDCl3
,500MHz)：δ 3.69(H-14,J=11.2Hz,1H,d)、3.75(H-14,J=11.2Hz,1H,d)、3.95(8-OMe,3H,s)、4.22(H-2,J=11.7Hz,1H,d)、4.31(H-2,J=11.7Hz,1H,d)、5.93(H-4,J=11.7Hz,1H,d)、6.43(H-5,J=11.7Hz,1H,d)、6.51(H-7,1H,s)、7.47(H-10,J=1.5,6.7,7.5Hz,1H,m)、7.50(H-11,J=1.5,6.7,7.5Hz,1H,m)、8.14(H-9,J=1.5,7.5Hz,1H,d)、8.24(H-12,J=1.5,7.5Hz,1H,d).」
(2-3)、利用核磁共振光譜法(13
C NMR)得到的結果
在核磁共振光譜法(13
C NMR)中，以下的尖峰被觀測到。
「13
C NMR(CDCl3
,125MHz)：δ 55.7(8-OMe)、65.9(C-14)、74.4(C-2)、74.9(C-3)、106.8(C-7)、119.1(C-6)、
121.6(C-9)、122.7(C-12)、126.0(C-12a)、126.3(C-10)、126.7(C-11)、127.6(C-8a)、130.1(C-5)、132.1(C-4)、148.9(C-13)、150.6(C-8).」
此外在上述中，高解析度質譜分析裝置使用JEOL JMS SX-102型質譜分析裝置(日本電子股份有限公司製)。而且，核磁共振光譜裝置(1
H NMR及13
C NMR)使用JEOL JNM-GSX500型核磁共振光譜裝置(日本電子股份有限公司製)。
由以上的結果及HMQC光譜及HMBC光譜得知，新穎化合物A為以上述的式(2)表示的新穎化合物。
2、脂肪堆積抑制作用的試驗例
脂肪堆積抑制作用的試驗是透過測定對來自SD大鼠(Sprague-Dawley rat：史一道二氏大鼠)的前驅白色脂肪細胞的脂肪堆積抑制活性來進行。
(1)、試驗方法
將來自SD大鼠的前驅白色脂肪細胞(由日本的TAKARA BIO公司購入)進行1次繼代培養(subculture)後，以液體氮容器冷凍保存，提供給以後的實驗。依照常用方法在37℃的溫水中使該冷凍細胞熔化(melt)，以1×105
cells/ml的細胞濃度懸浮於基本培養基[將抗壞血酸(ascorbic acid)、生物素(biotin)、泛酸(pantothenic acid)、三碘甲狀腺胺酸(triiodothyronine)、辛酸(octanoic acid)、胎牛血清(fetal bovine serum)、青黴素(penicillin)(50U/ml)、鏈黴素(streptomycin)(50μg/ml)添加至高
葡萄糖DMEM(Dulbecco's Modified Eagle's Medium)培養基(Lonza公司製)]，各播散(disseminate)1ml於24孔培養板(culture plate)(1cm2
/well、NUNC)，在37℃、5%碳酸氣(carbonic acid gas)存在下進行培養。在細胞增殖到90%~95%融合(confluent)的時間點將基本培養基吸除，加入分化培養基[將胰島素(10μg/ml)、地塞米松(dexamethasone)(2.5μM)、3-異丁基-1-甲基黃嘌呤(3-isobutyl-1-methylxanthine)(0.5mM)添加至基本培養基]，更進一步在37℃、5%碳酸氣存在下繼續培養48小時。在分化培養基的培養48小時後將分化培養基吸除，以無鈣、鎂-PBS(Dulbecco's Phosphate-Buffered Saline：杜貝可磷酸緩衝溶液)溶液(以下為PBS)洗滌2次後，加入含有白鶴靈芝醌D或新穎化合物A(均溶解於DMSO(dimethyl sulfoxide：二甲亞碸)，培養基中的最終DMSO濃度=0.2%(v/v)，此外，以藉由僅添加1/500體積量的DMSO的培養基培養的細胞株當作對照組)的維持培養基(maintenance medium)[將10μg/ml胰島素添加至基本培養基]，更進一步在37℃、5%碳酸氣存在下培養6天。
在培養6天後將培養基吸除，以PBS洗滌兩次，每一井(well)添加200μl的Mildform(和光純藥工業公司製)，藉由在4℃下靜置2小時將細胞固定。接著，將Mildform吸除，以60%(v/v)異丙醇洗滌1次。然後，每一井各添加100μl的調製的油紅O(oil red O)試劑[將2/3量
的超純水添加到以0.5%(w/v)濃度將油紅O溶解於異丙醇的儲備溶液(stock solution)，在室溫放置15分鐘後，以薄膜過濾器(membrane filter)(0.45μm)過濾並調製]，在室溫下靜置15分鐘。静置15分鐘後，以60%(v/v)異丙醇進行兩次洗滌，使培養基乾燥後，每一井加入100μl的異丙醇並振盪，使油紅O色素溶離(elution)。將80μl的色素溶離液回收到96孔微孔板(microplate)，使用免疫讀取機(immuno reader)(大日本製藥股份有限公司製)測定540nm中的吸光度(absorbence)。由吸光度算出中性脂肪的相對堆積值。
(2)、試驗結果
顯示白鶴靈芝醌D及新穎化合物A以及作為比較例的白鶴靈芝醌C的「前驅白色脂肪細胞的中性脂肪堆積值」的相對值於表1。
如表1所示，可確認白鶴靈芝醌D及新穎化合物A在10μg/ml此一較低的濃度下顯示優異的脂肪堆積抑制作用(對前驅白色脂肪細胞之優異的中性脂肪堆積抑制活性)。
3、毒性試驗例
毒性試驗是透過測定對來自SD大鼠的前驅白色脂肪細胞的增殖抑制活性來進行。
(1)、試驗方法
將來自SD大鼠的前驅白色脂肪細胞(由日本的TAKARA BIO公司購入)進行1次繼代培養後，以液體氮容器冷凍保存，提供給以後的實驗。依照常用方法在37℃的溫水中使該冷凍細胞熔化，使用基本培養基[將抗壞血酸、生物素、泛酸、三碘甲狀腺胺酸、辛酸、胎牛血清、青黴素(50U/ml)、鏈黴素(50μg/ml)添加至高葡萄糖DMEM培養基(Lonza公司製)，以1×104
cells/100μl的細胞濃度播散於96孔培養板(NUNC)，在37℃、5%碳酸氣存在下進行48小時培養。在培養48小時後加入白鶴靈芝醌D或新穎化合物A(均溶解於DMSO，培養基中的最終DMSO濃度=0.1%(v/v)，此外，以藉由僅添加1/1000體積量的DMSO的培養基培養的細胞株當作對照組)，更進一步在37℃、5%碳酸氣存在下培養48小時。
細胞增殖度的測定是藉由使用(MTT：噻唑藍)[3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基溴化四氮唑，Nacalai Tesque](3-(4,5-Dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide,Nacalai Tesque)的方法進行〔參照東京化學同人股份有限公司發行，新生物化學實驗講座12 分子免疫學I 免疫細胞、細胞介質(cytokine)358-359頁〕。亦即，加入毒性試驗對象的各化合物培養
48小時後，進行培養基更換，對96孔培養板(0.33cm2
/well)的各井的培養液90μl加入10μl的MTT溶液[5mg/ml，在溶解於無鈣、鎂-PBS(Dulbecco's Phosphate-Buffered Saline：杜貝可磷酸緩衝溶液)溶液後，以薄膜過濾器(0.22μm)過濾]，進行振盪使其均勻，在37℃、5%碳酸氣存在下培養4小時。在培養4小時後將10%(w/v)SDS-50%(v/v)N,N-二甲基甲醯胺(dimethylformamide)-0.005N鹽酸溶液100μl加到各個井，在37℃、5%碳酸氣存在下靜置18小時後，使用免疫讀取機(大日本製藥股份有限公司製)，以750nm作為對照，測定590nm中的吸光度，作為存活率(survival rate)的指標。
(2)、試驗結果
顯示白鶴靈芝醌D及新穎化合物A以及作為比較例的白鶴靈芝醌C的「前驅白色脂肪細胞的存活率」於表2。
如表2所示，可確認白鶴靈芝醌D及新穎化合物A顯示低的毒性(對前驅白色脂肪細胞之低的增殖抑制活性)。
使用依照上述的「1-1、白鶴靈芝醌D(1)、白鶴靈芝醌D的分劃、單離」所記載的方法進行分劃、單離的白鶴靈芝醌D，藉由以下的處方製作錠劑(每一錠500mg)。
(調製法)
將白鶴靈芝醌D(0.2g)、乾燥玉米澱粉(2g)、滑石(1.8g)、硬脂酸鈣(0.2g)添加於乳糖(95.8g)進行混合。接著，使用單衝打錠機(single stroke tablet press)並藉由常用方法製作錠劑。
使用依照上述的「1-2、新穎化合物A(1)、新穎化合物A的分劃、單離」所記載的方法進行分劃、單離的新穎化合物A，藉由以下的處方製作硬膠囊劑(每一膠囊360mg)。
(調製法)
將乳糖(220g)及玉米澱粉(110g)添加於新穎化合物A(5g)並進行混合，將羥丙基纖維素(25g)的水溶液添加於其中並進行捏合(kneading)。接著，使用擠壓造粒機藉由常用方法製作顆粒。透過將該顆粒填充到明膠硬膠囊(gelatin hard capsule)製作硬膠囊劑。
使用依照上述的「1-1、白鶴靈芝醌D(1)、白鶴靈芝醌D的分劃、單離」所記載的方法進行分劃、單離的白鶴靈芝醌D，藉由以下的處方製作軟膠囊劑(每一膠囊170mg)。
(調製法)
將白鶴靈芝醌D(0.5g)添加於大豆油(169.5g)並進行混合。接著，藉由使用旋轉大豆式自動成型機依照常用方法填充到軟膠囊製作軟膠囊劑。
使用依照上述的「1-1、白鶴靈芝醌D(1)、白鶴靈芝醌D的分劃、單離」所記載的方法進行分劃、單離的白鶴靈芝醌D，藉由以下的處方製作丸劑(每一粒100mg)。
(調製法)
以上述配合(matching)混合原料，適量加水後，以捏合機製造均質的捏合物，將得到的捏合物壓延，使用製丸機(pelletizer)製丸後進行乾燥製作丸劑。
使用依照上述的「1-1、白鶴靈芝醌D(1)、白鶴靈芝醌D的分劃、單離」所記載的方法進行分劃、單離的白鶴靈芝醌D，藉由以下的處方以常用方法製作散劑(每一包1000mg)。
使用依照上述的「1-1、白鶴靈芝醌D(1)、白鶴靈芝醌D的分劃、單離」所記載的方法進行分劃、單離的白鶴靈芝醌D，藉由以下的處方以常用方法製作果凍(100g)。
(調製法)
混合上述成分，加熱到90℃。在確認明膠的溶解後填充到容器，進行冷卻。藉由使明膠固化製作果凍。
使用依照上述的「1-1、白鶴靈芝醌D(1)、白鶴靈芝醌D的分劃、單離」所記載的方法進行分劃、單離的白鶴靈芝醌D，藉由以下的處方以常用方法製作軟膏(100g)。
(油相(oil phase)成分)
(調製法)
將油相成分及水相成分分別加熱到80℃並使其均勻，藉由一邊攪拌一邊將水相加到油相，乳化後冷卻製作軟膏。
使用依照上述的「1-2、新穎化合物A(1)、新穎化合物A的分劃、單離」所記載的方法進行分劃、單離的新穎化合物A，藉由以下的處方以常用方法製作膠帶劑(100g)。
(黏著劑溶劑)
(調製法)
分別使黏著劑溶劑及藥效成分均勻，將藥效成分及經皮吸收促進劑加到黏著劑溶劑，在室溫下攪拌製作組成物。將該組成物延展於進行了矽處理(silicone treatment)的聚酯膜(polyester film)上，在120℃使其乾燥冷卻後，使黏著劑層轉印到聚乙烯膜(polyethylene film)，製作膠帶劑。
使用依照上述的「1-1、白鶴靈芝醌D(1)、白鶴靈芝醌D的分劃、單離」所記載的方法進行分劃、單離的白鶴靈芝醌D，藉由以下的處方以常用方法製作瘦身用化妝水(100g)。
(油相成分)
(調製法)
分別使油相成分及水相成分均勻溶解，藉由一邊攪拌一邊將油相加到水相，製作化妝水。
使用依照上述的「1-2、新穎化合物A(1)、新穎化合物A的分劃、單離」所記載的方法進行分劃、單離的新穎
化合物A，藉由以下的處方以常用方法製作瘦身用按摩凝膠(100g)。
(油相成分)
(調製法)
將油相成分及水相成分分別加熱到80℃並使其均勻，藉由一邊攪拌一邊將水相加到油相，乳化後冷卻製作按摩凝膠。
Claims (3)
- 一種由下列的式(2)表示的新穎化合物之用途，係用於製備抗肥胖劑，
- 一種由下列的式(2)表示的新穎化合物之用途，係用於製備具有脂肪堆積抑制作用的抗肥胖劑，
- 一種申請專利範圍第1項或第2項之新穎化合物之用途，係用於製備具有脂肪堆積抑制作用的醫藥品、食品或化妝料。
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