CN102293735A

CN102293735A - 一种抗真菌咪唑类药物缓释凝胶和制备方法

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Publication number: CN102293735A
Application number: CN 201110239714
Authority: CN
Inventors: 董英杰; 艾莉; 王会芳; 张乃先; 刘茁; 韩亚男; 邹晓峰
Original assignee: LIAONING WANJIA MEDICAL TECHNOLOGY Co Ltd
Current assignee: LIAONING WANJIA MEDICAL TECHNOLOGY Co Ltd
Priority date: 2011-08-19
Filing date: 2011-08-19
Publication date: 2011-12-28
Anticipated expiration: 2031-08-19
Also published as: CN102293735B

Abstract

本发明公开了一种抗真菌咪唑类药物凝胶的制备方法，该制剂主要用于阴道给药，用于治疗真菌性阴道炎等疾病，属于药品技术领域。一种抗真菌咪唑类药物缓释凝胶，它是由下述原料按重量份数比制备而成，咪唑类药物0.5～3份、聚卡波菲0.5～2份、卡波姆0.5～2份、脂质成分0.2～1.0份、乳化剂1～2份、湿润剂5～15份、水80～100份。本发明的优点是使药物缓慢释放，保持局部持久药物浓度，提高杀菌效果，减少了用药次数，减少药物刺激性。

Description

一种抗真菌咪唑类药物缓释凝胶和制备方法

技术领域

本发明涉及一种抗真菌咪唑类药物缓释凝胶和制备方法，该制剂主要用于阴道给药，用于局部治疗念珠菌性外阴阴道病和革兰阳性细菌引起的双重感染等疾病，属于药品技术领域。

背景技术

咪唑类药物目前是世界上应用最广泛的抗真菌药物，主要包括硝酸咪康唑、硝酸益康唑、硝酸布康唑、酮康唑和克霉唑，是人工合成的咪唑类广谱抗真菌药物，对致病性真菌几乎都有作用。其机理是抑制真菌细胞膜的固醇合成，影响细胞膜通透性，抑制真菌生长，导致其死亡。在4mg/L以下的浓度可抑制大部分临床分离的真菌，另外，咪康唑对金葡菌和链球菌及革兰阳性球菌和炭疽菌等也有效。咪唑类药物在妇女阴道疾病治疗中具有较好效果，对由真菌引起的各种阴道炎具有较好疗效。目前市场上应用的咪唑类阴道局部用药制剂有阴道栓、阴道泡腾片、阴道软膏、阴道凝胶、软胶囊等剂型，这些制剂均存在如下技术问题：在阴道内粘附不好，容易脱落，作用时间短，需要多次给药。中国专利200510031912.6一种硝酸咪康唑阴道泡腾片及其制备方法，公开了硝酸咪康唑阴道泡腾片的处方和制备方法。中国专利200910011806.x治疗甲癣一种药物硝酸咪康唑乳膏，公开了硝酸咪康唑乳膏的制备方法。中国专利200510028077.0复方硝酸益康唑成膜凝胶组合物及其制备方法，公开了可以在皮肤上成膜的凝胶组合物。中国专利200610109674.0克霉唑凝胶剂及其制备方法，公开了克霉唑凝胶配方，主要用于皮肤给药。目前有上市的硝酸咪康唑凝胶产品，其配方为纤维素成分，属于普通凝胶。文献检索结果，硝酸益康唑温度敏感型凝胶的制备及体外评价，中国新药杂志，2008年18期；硝酸益康唑脂质体凝胶的释放和经皮渗透性研究，中国新药杂志，2001年07期；硝酸咪康唑凝胶剂的研制，中国医院药学杂志，2002年06期；该文献采用卡波姆940做为基质制备普通凝胶，但未涉及缓释内容。凝胶剂研制现状，实用医药杂志，2003年08期，该文献综述了凝胶的各种类型研制情况，未涉及缓释凝胶。以上专利、文献及市场已经上市产品均未涉及到咪唑类阴道缓释凝胶工艺内容。

发明内容

本发明是为了解决上述问题而开发的，本发明目的在于采用水包油型乳剂系统及仿生粘蛋白材料聚卡波菲，将含有主药的乳剂系统定位于由聚卡波菲等组成的凝胶中，保持药物逐渐从乳剂系统中持久释放药物，使主药具有缓释作用，同时保持阴道自然酸性环境，有利于对真菌或细菌引起的阴道炎的治疗。

为了解决上述技术问题，本发明是通过下述技术方案实现的：

一种抗真菌咪唑类药物缓释凝胶，它是由下述原料按重量份数比制备而成，咪唑类药物0.5～3份、聚卡波菲0.5～2份、卡波姆0.5～2份、脂质成分0.2～1.0份、乳化剂1～2份、湿润剂5～15份、水80～100份。

所述的抗真菌咪唑类药物缓释凝胶，它是由下述原料按重量份数比制备而成，咪唑类药物1～2份、聚卡波菲1～2份、卡波姆1～2份、脂质成分0.5～1份、乳化剂1～2份、湿润剂10～15份、水90～100份。

所述的咪唑类药物是硝酸咪康唑、硝酸益康唑、硝酸布康唑、酮康唑或克霉唑中的一种。

所述的卡波姆一种聚丙烯酸交联树脂，是卡波姆934（carbopol 934）、卡波姆934P(carbopol 934p)、卡波姆940(carbopol 940)、卡波姆940P(carbopol 940)、卡波姆974(carbopol 974)或卡波姆974P(carbopol 974p)中一种。

所述的聚卡波菲是一种聚丙烯酸交联树脂，英文名称为polycarbophil或polycarbophil AA-1或Noveon AA-1。

所述的脂质物质可以是液体石蜡或植物油，其中植物油为棕榈油、大豆油或棉籽油。

所述的乳化剂是熔点在30-60℃C₈-C₃₀长链脂肪酸甘油酯。

所述的长链脂肪酸甘油酯是单甘脂、三硬脂酸甘油酯、山嵛酸甘油酯、氢化椰子油甘油酯、氢化棕榈油、混和酸甘油酯中的一种或他们的混合物。

所述的湿润剂是甘油或丙二醇。

所述的抗真菌咪唑类药物缓释凝胶，可以加入0.1%的防腐剂山梨酸或其他防腐剂。

一种所述抗真菌咪唑类药物缓释凝胶的制备方法,其工艺步骤如下： a、按所述重量比取卡波姆树脂和聚卡波菲，加入所述重量比的水，常温搅拌2-3小时，得水合凝胶，加入所述重量比的咪唑类药物，搅拌均匀，用质量百分比浓度为20%的氢氧化钠水溶液调pH至3.0-3.5，得凝胶备用；b、按所述重量比取乳化剂、脂质成分、甘油，在80℃条件下混合熔融，混匀，温度降至60℃，得油相备用；c、将a得到的凝胶加热至60℃，边搅拌边加入b得到的油相，搅拌均匀后，常温下继续搅拌40分钟，得成品。

由于采用上述技术方案，使得本发明具有如下优点和效果：本发明所用的聚卡波菲是美国诺誉公司生产的聚丙烯酸交联树脂。本发明中，大部分主药悬浮在由聚卡波菲组成的吸水凝胶中，凝胶由水包油型乳剂和聚卡波菲、卡波姆等共同组成，包括油相层（亲脂层）和水相层（亲水层），主药在脂层（油相）和水层均有一部分的溶解，溶解在油相中主药做为贮库，可以向水层释放，形成可长时间持久释放的贮库，即从乳剂系统逐渐释放主药，然后通过阴道粘膜吸收或直接发挥抗菌作用，最终再通过悬浮主药至油相至水相补充释放，形成持久释放系统。该凝胶系统借助聚卡波菲良好的生物粘附作用可粘附在阴道表面，膨胀铺展，使药物系统粘附在阴道粘膜上，不易脱落，使主药通过乳剂系统向水相逐渐释放药物，并最终通过粘膜为人体吸收，保持药物逐渐从乳剂系统中持久释放药物。因此与普通配方制备的凝胶相比，本发明凝胶可使主药具有缓释作用，减少用药次数，生物粘附性强，不易脱落，同时可以保持阴道自然酸性环境，有利于对真菌或细菌引起的阴道炎的治疗，本品刺激性较小，没有污染衣裤问题。

具体实施方式

以下通过具体实施方式的描述对本发明作进一步说明，但这不能用于限定本发明的保护范围，本领域技术人员根据本发明的基本思想，可以做出各种修改或改进，但是只要不脱离本发明的基本思想，均在本发明的范围之内。

实施例1

本发明的抗真菌咪唑类药物缓释凝胶，它是由下述原料按重量份数比制备而成，硝酸咪康唑0.5份、聚卡波菲0.5份、卡波姆0.5份、液体石蜡0.2份、混合酸甘油酯1份、甘油5份、水100份。

抗真菌咪唑类药物缓释凝胶的制备方法如下：a、按所述重量比取卡波姆和聚卡波菲，加入所述重量比的水，常温搅拌2.5小时，得水合凝胶，加入所述重量比的硝酸咪康唑，搅拌均匀，用质量百分比浓度为20%的氢氧化钠水溶液调pH至3.0-3.5，得凝胶备用；b、按所述重量比取混合酸甘油酯、液体石蜡、甘油，在80℃条件下混合熔融，混匀，温度降至60℃，得油相备用；c、将a得到的凝胶加热至60℃，边搅拌边加入b得到的油相，搅拌均匀后，常温下继续搅拌40分钟，得成品。成品PH值测定为3.8。

所述的卡波姆是卡波姆934、卡波姆934P、卡波姆940、卡波姆940P、卡波姆974或卡波姆974P中一种。聚卡波菲是聚丙烯酸交联树脂，英文名称为polycarbophil或polycarbophil AA-1或Noveon AA-1。

实施例2

本发明的抗真菌咪唑类药物缓释凝胶，它是由下述原料按重量份数比制备而成，硝酸咪康唑3份、聚卡波菲2份、卡波姆2份、液体石蜡1份、混合酸甘油酯2份、甘油15份、水80份。

抗真菌咪唑类药物缓释凝胶的制备方法如下：a、按所述重量比取卡波姆和聚卡波菲，加入所述重量比的水，常温搅拌2小时，得水合凝胶，加入所述重量比的硝酸咪康唑，搅拌均匀，用质量百分比浓度为20%的氢氧化钠水溶液调pH至3.0-3.5，得凝胶备用；b、按所述重量比取混合酸甘油酯、液体石蜡和甘油，在80℃条件下混合熔融，混匀，温度降至60℃，得油相备用；c、将a得到的凝胶加热至60℃，边搅拌边加入b得到的油相，搅拌均匀后，常温下继续搅拌40分钟，得成品。成品PH值测定为3.5。

实施例3

本发明的抗真菌咪唑类药物缓释凝胶，它是由下述原料按重量份数比制备而成，硝酸咪康唑2份、聚卡波菲1份、卡波姆934P 2份、液体石蜡0.5、氢化椰子油甘油酯1份、甘油12份、水90份。

抗真菌咪唑类药物缓释凝胶的制备方法如下：a、按所述重量比取卡波姆934P和聚卡波菲AA-1，加入所述重量比的水，常温搅拌3小时，得水合凝胶，加入所述重量比的硝酸咪康唑，搅拌均匀，用质量百分比浓度为20%的氢氧化钠水溶液调pH至3.0-3.5，得凝胶备用；b、按所述重量比取氢化椰子油甘油酯、液体石蜡、甘油，在80℃条件下混合熔融，混匀，温度降至60℃，得油相备用；c、将a得到的凝胶加热至60℃，边搅拌边加入b得油相，搅拌均匀后，常温下继续搅拌40分钟，得成品。成品PH值测定为3.3。

实施例4

本发明的抗真菌咪唑类药物缓释凝胶，它是由下述原料按重量份数比制备而成，硝酸益康唑1份、聚卡波菲1份、卡波姆974为2份、液体石蜡1份、山梨酸0.1份、氢化棕榈油1份、甘油10份、水95份。

抗真菌咪唑类药物缓释凝胶的制备方法如下：a、按所述重量比取卡波姆974和聚卡波菲AA-1，加入所述重量比的已经溶解山梨酸的水，常温搅拌2.5小时，得水合凝胶，加入所述重量比的硝酸益康唑，搅拌均匀，用质量百分比浓度为20%的氢氧化钠水溶液调pH至3.0-3.5，得凝胶备用；b、按所述重量比取氢化棕榈油、液体石蜡、甘油，在80℃条件下混合熔融，混匀，温度降至60℃，得油相备用；c、将a得到的凝胶加热至60℃，边搅拌边加入b得油相，搅拌均匀后，常温下继续搅拌40分钟，得成品。成品PH值测定为3.5。

上述聚卡波菲是聚丙烯酸交联树脂，英文名称为polycarbophil或polycarbophil AA-1或Noveon AA-1。

实施例5

本发明的抗真菌咪唑类药物缓释凝胶，它是由下述原料按重量份数比制备而成，硝酸布康唑1份、聚卡波菲1份、卡波姆974P 2份、大豆油1份、单甘脂1份、甘油15份、水100份。

抗真菌咪唑类药物缓释凝胶的制备方法如下：a、按所述重量比取卡波姆974P和聚卡波菲AA-1，加入所述重量比的水，常温搅拌2.5小时，得水合凝胶，加入所述重量比的硝酸布康唑，搅拌均匀，用质量百分比浓度为20%的氢氧化钠水溶液调pH至3.0-3.5，得凝胶备用；b、按所述重量比取单甘脂、大豆油、甘油，在80℃条件下混合熔融，混匀，温度降至60℃，得油相备用；c、将a得到的凝胶加热至60℃，边搅拌边加入b得油相，搅拌均匀后，常温下继续搅拌40分钟，得成品。成品PH值测定为3.8。

实施例6

本发明的一种抗真菌咪唑类药物缓释凝胶，由下述原料按重量比组成：

酮康唑0.5份、聚卡波菲2份、卡波姆940为2份、棕榈油0.5份、三硬脂酸甘油酯1.5份、甘油8份、水85份。

抗真菌咪唑类药物缓释凝胶的制备方法如下：a、按所述重量比取卡波姆940和聚卡波菲AA-1，加入所述重量比的水，常温搅拌3小时，得水合凝胶，加入所述重量比的酮康唑，搅拌均匀，用质量百分比浓度为20%的氢氧化钠水溶液调pH至3.0-3.5，得凝胶备用；b、按所述重量比取三硬脂酸甘油酯、棕榈油、甘油，在80℃条件下混合熔融，混匀，温度降至60℃，得油相备用；c、将a得到的凝胶加热至60℃，边搅拌边加入b得油相，搅拌均匀后，常温下继续搅拌40分钟，得成品。成品PH值测定为3.7。

实施例7

本发明的一种抗真菌咪唑类药物缓释凝胶，由下述原料按重量比组成：硝酸咪康唑1.5份、聚卡波菲1.5份、卡波姆934为1.5份、液体石蜡0.6份、山嵛酸甘油酯1.5份、丙二醇15份、水98份。

抗真菌咪唑类药物缓释凝胶的制备方法如下：a、按所述重量比取卡波姆934和聚卡波菲AA-1，加入所述重量比的水，常温搅拌2小时，得水合凝胶，加入所述重量比的硝酸咪康唑，搅拌均匀用质量百分比浓度为20%的氢氧化钠水溶液调pH至3.0-3.5，得凝胶备用；b、按所述重量比取山嵛酸甘油酯、液体石蜡、丙二醇，在80℃条件下混合熔融，混匀，温度降至60℃，得油相备用；c、将a得到的凝胶加热至60℃，边搅拌边加入b得油相，搅拌均匀后，常温下继续搅拌40分钟，得成品。成品PH值测定为3.8。

实施例8

硝酸益康唑2.5份、聚卡波菲0.6份、卡波姆940P为0.8份、棉籽油1.8份、氢化椰子油甘油酯0.5份、氢化棕榈油的混合物1.2份、丙二醇7份、水88份。制备方法同实施例1。成品PH值测定为3.5。

实施例9

本发明的一种抗真菌咪唑类药物缓释凝胶，由下述原料按重量比组成：克霉唑1份、聚卡波菲1份、卡波姆934为2份、液体石蜡1份、三硬脂酸甘油酯0.7份、山嵛酸甘油酯0.5份、甘油12份、水90份。其制备方法同实施例1。成品PH值测定为3.7。

实施例10

实施例1-9的生物粘附性测定试验：

采用灌流冲洗法测定凝胶粘附性，测定装置为带有冲洗的硅胶管，以及接收器，将内壁均匀涂布有凝胶的软质硅胶管装入37℃水浴玻璃管内，同时将恒速灌流冲洗液分流并不断改变方向沿硅胶管内壁滴入，流出液收集于密封的已知重量的干燥收集瓶内。分别于l0、30 min、l、6、12、24 、48h称定收集瓶的重量，灌流冲洗液为生理盐水配制的pH值4．2阴道模拟液。

方法，分别取实施例1-9制得的凝胶1.5g用玻璃棒将其均匀涂布于硅胶管内壁上，以灌流介质按照0．5 ml/min流速进行冲洗并接收流出液，于不同时间称定收集瓶重量，减去同体积空白冲洗介质及收集瓶本身的重量，计算得冲洗量，得相应的药物冲洗量与时间曲线。测定样品为实施例1-9的实施例样品，以及按照背景技术中文献中国医院药学杂志（2002年06期，硝酸咪康唑凝胶剂的研制）列载的方法制备的硝酸咪康唑普通凝胶对照组。灌流冲洗液中药物凝胶冲洗量(％)随时间的变化结果见表1：

表1：药物凝胶冲洗量(％)随时间的变化表

实施例	10min	30min	1h	6h	12h	24h	48h
								实施例1	23.03%	28.92%	35.47%	52.22%	67.03%	85.25%	98.11%
实施例2	19.21%	24.66%	28.73%	45.18%	59.64%	79.92%	83.87%
								实施例3	20.59%	26.82%	31.43%	46.22%	63.03%	76.36%	84.57%
实施例4	21.33%	25.39%	32.03%	45.17%	62.75%	81.31%	90.04%
								实施例5	22.66%	24.57%	33.05%	46.22%	64.28%	82.39%	94.56%
实施例6	25.03%	28.09%	35.22%	47.62%	66.01%	84.26%	92.58%
								实施例7	24.37%	31.22%	36.33%	49.54%%	67.81	83.65%	92.21%
实施例8	21.54%	25.65%	33.93%	46.29%	61.08%	81.94%	93.86%
								实施例9	23.31%	26.47%	34.84%	47.88%	61.67%	84.33%	92.84%
对照组	22.84%	29.84%	44.68%	87.92%	99.18%

对照组在12小时内基本被冲洗完，实施例组在48小时内未冲洗完，实施例组粘附性较好。

实施例11

实施例1-9的体外释放度试验

释放度测定方法：以0.5%十二烷基硫酸钠的磷酸盐缓冲液（pH 4.0）溶液900mL为溶剂，桨法，转速为每分钟50转。将释放介质加入溶出杯内，预温至37℃±0.5℃，取本品适量约相当于单剂量的重量1.0g置于样品池中，精密称定，在样品表面覆盖微孔滤膜，再依次放置硅橡胶垫圈和聚四氟乙烯垫圈，并用螺栓固定，放入烧杯下部，使释放面与桨底旋转面平行，两者相距25mm±0.5mm，开始搅拌。定时取溶液5mL，用0.45μm微孔滤膜滤过，并及时往容出杯内补充等体积的空白释放介质，取续滤液作为供试品溶液。采用高效液相法液相进行含量测定。计算出不同时间的释放量，药物累积释放量数据分别用零级、一级和Higuchi方程进行拟合，根据相关系数判断药物释放的动力学过程。

样品为以上实施例1-9方法制得的凝胶，对照组同实施例10。

样品释放度测定结果见表2。

表2 硝酸咪康唑缓释凝胶释放度(%)

Figure 2011102397144100002DEST_PATH_IMAGE001

表2数据表明实施例1-9组具有缓释作用，对照组在18小时内很快释放完

实施例12

实施例1-9水包油型凝胶鉴别试验

取实施例1-9方法制得的凝胶各0.5g，在滤纸上涂布，观察滤纸是否被润湿扩散，结果实施例1-9均体现润湿扩散现象，判断为水包油型凝胶。

Claims

1.一种抗真菌咪唑类药物缓释凝胶，其特征在于它是由下述原料按重量份数比制备而成，咪唑类药物0.5～3份、聚卡波菲0.5～2份、卡波姆0.5～2份、脂质成分0.2～1.0份、乳化剂1～2份、湿润剂5～15份、水80～100份。

2.根据权利要求1所述的一种抗真菌咪唑类药物缓释凝胶，其特征在于所述的阴道用抗真菌咪唑类药物缓释凝胶，它是由下述原料按重量份数比制备而成，咪唑类药物1～2份、聚卡波菲1～2份、卡波姆1～2份、脂质成分0.5～1份、乳化剂1～2份、湿润剂10～15份、水90～100份。

3.根据权利要求1或2所述的一种抗真菌咪唑类药物缓释凝胶，其特征在于所述的咪唑类药物是硝酸咪康唑、硝酸益康唑、硝酸布康唑、酮康唑或克霉唑中的一种。

4.根据权利要求1或2所述的一种抗真菌咪唑类药物缓释凝胶，其特征在于所述的卡波姆是卡波姆934、卡波姆934P、卡波姆940、卡波姆940P、卡波姆974或卡波姆974P中一种。

5.根据权利要求1或2所述的一种抗真菌咪唑类药物缓释凝胶，其特征在于所述的聚卡波菲是聚丙烯酸交联树脂，英文名称为polycarbophil或polycarbophil AA-1或Noveon AA-1。

6.根据权利要求1或2所述的一种抗真菌咪唑类药物缓释凝胶，其特征在于所述的脂质物质可以是液体石蜡或植物油，其中植物油为棕榈油、大豆油或棉籽油。

7.根据权利要求1或2所述的一种抗真菌咪唑类药物缓释凝胶，其特征在于所述的乳化剂是熔点在30-60℃C₈-C₃₀长链脂肪酸甘油酯。

8.根据权利要求7所述的一种抗真菌咪唑类药物缓释凝胶，其特征在于所述的长链脂肪酸甘油酯是单甘脂、三硬脂酸甘油酯、山嵛酸甘油酯、氢化椰子油甘油酯、氢化棕榈油、混和酸甘油酯中的一种或他们的混合物。

9.根据权利要求1或2所述的一种抗真菌咪唑类药物缓释凝胶，其特征在于所述的湿润剂是甘油或丙二醇。

10.一种所述抗真菌咪唑类药物缓释凝胶的制备方法,其特征在于工艺步骤如下： a、按所述重量比取卡波姆和聚卡波菲，加入所述重量比的水，常温搅拌2-3小时，得水合凝胶，加入所述重量比的咪唑类药物，搅拌均匀，用质量百分比浓度为20%的氢氧化钠水溶液调pH至3.0-3.5，得凝胶备用；b、按所述重量比取乳化剂、脂质成分、甘油，在80℃条件下混合熔融，混匀，温度降至60℃，得油相备用；c、将a得到的凝胶加热至60℃，边搅拌边加入b得到的油相，搅拌均匀后，常温下继续搅拌40分钟，得成品。