CN1522145A - 用于治疗外阴阴道炎和阴道病的含有抗真菌剂组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及治疗外阴阴道炎和阴道病的组合物和方法。本发明的组合物含有抗真菌剂和缓冲体系。当在病人的阴道施用该缓冲体系时，可维持阴道的pH值，从而得到促进合适菌群生长的有益环境。在本发明的组合物中使用的抗真菌剂包括唑类抗真菌剂。缓冲体系包括葡糖酸δ内酯。

Description

用于治疗外阴阴道炎和阴道病的含有抗真菌剂组合物
本申请是美国序列号为10/109,097专利的部分继续申请。该专利是以2001年5月1日提交的60/287,942号临时专利申请书为依据、于2002年3月28日提交的(PPC833号委托代理号)非临时性专利申请。
发明领域
本发明涉及以缓冲的、适合药用的组合物使用抗真菌剂来治疗外阴阴道炎和阴道病的组合物和方法。这些抗真菌剂可由外阴阴道炎患者涂敷于阴道和外阴部，或涂敷在阴道内以缓解症状，并达到在最佳状态下治疗外阴阴道炎、阴道念珠菌病和/或细菌阴道病的目的。
发明背景
细菌阴道病是菌群发生了变化，导致菌群改变的原因在大多数情况下仍不清楚。通常细菌阴道病表示导致乳杆菌减少规定量的阴道菌群的变化。然而，这些菌群是否代表着所有女子的阴道的正常的遗传状态，这一点难以确定。在非孕妇中治疗细菌阴道病时采用的大多数疗法通常短期内会有效，但如果进行长期随访，则往往是失败的。尽管人们普遍认为细菌阴道病是一种内源性疾病，但也可能是由许多行为因素引起的，例如使用避孕用品和个人卫生物品以及生活方式习惯。尽管细菌阴道病不被视为真正的性传播疾病，但它与有多个性伙伴有关。因此，越来越需要开发一种能有效治疗细菌阴道病和其它阴道炎的产品。
通常，患者错误地认为她们的阴道感染是某种类型的真菌感染，如白色念珠菌，可以使用不需处方但可合法出售的抗真菌药品来治疗。但是，这些不需处方但可合法出售的抗真菌药品不能有效治疗细菌阴道病。细菌阴道病被认为是比念珠菌病更加普遍的慢性病。
因真菌感染而得的外阴阴道炎(外阴阴道念珠菌病或VVC)通常使用将唑类抗真菌剂涂敷在阴道内或口服的方法来治疗。在阴道内涂敷半固体或固体剂型的唑类抗真菌药物，通常在数天内保持它们在阴道内的有效浓度。例如，Odds，F.C.和MacDonld，F.(英国性病杂志，第57卷第6期，400-401页，1981年12月)指出，16名年龄在20至27岁之间的健康女性在插入一剂咪康唑阴道药栓后，其阴道分泌物中的咪康唑能在至少48小时内维持可生物检出的浓度。Daneshmend，T.K.(抗微生物化学疗法杂志，第18卷第4期，507-511页，1986年10月)测量了11名健康女性在使用一剂1200毫克阴道药栓后72小时内血清中咪康唑的浓度。研究发现，其平均消除半衰期为57小时。因为静脉内给药后咪康唑的半衰期只有24小时(Janssen，F.A.J.和Van Bever，W.F.M.，药物的药理学特性和生物化学特性，第2卷，由Goldberg，M.E.主编，美国药学协会和药物科学院出版，336-337页)，Denshmend通过阴道内施药得到的结果显示，阴道内涂敷后阴道中余留的咪康唑浓度可持续5天以上。
唑类抗真菌剂能有效治疗白色念珠菌引起的外阴阴道炎，并不需医生开处方即可合法购买，因此是配制治疗细菌阴道病的产品的良好候选者，特别是咪康唑等在阴道pH环境下具有活性的化合物。通过增加所选用的唑类化合物的药效和调节环境至良好状态而减缓微生物的生长，本发明记述了含有缓冲的硝酸咪康唑体系的配方，以治疗外阴阴道念珠菌病、细菌阴道病或外阴阴道念珠菌病/细菌阴道病混合感染。
稳定状态时，在正常阴道中占优势的微生物乳杆菌，通过由阴道糖原生成过氧化氢和乳酸的方式来维持阴道的酸度，从而控制厌氧菌和其它细菌的生长。对于女性，阴道pH值在4-5之间，并伴随有规律的月经周期，被认为是正常的。细菌阴道病是影响女性的最常见的感染性疾病之一，占症状性病例的45％，估计占无症状的性活跃的女性的15％。
在临床上，细菌阴道病是由阴道内厌氧微生物数量的增长，并伴随乳杆菌数量的减少而产生的多种微生物的阴道感染。细菌阴道病的诊断是以一些明显的症状为根据的：i)稀薄而均匀的排出物，ii)阴道的pH值升高(＞4.5)，iii)阴道排出物有腥臭气味，和iv)一些特异的指标：a)10％氢氧化钠(胺)试验，b)存在线索细胞(clue cells)。目前，只有两种化合物被用来局部治疗细菌阴道病，即含有灭滴灵(MetroGel-Vaginal)或氯洁霉素(Cleocin)的药品。这两种化合物被归为抗菌剂类，灭滴灵同时是一种抗原生动物剂。它们只能通过医生处方而得到。因为细菌阴道病不威胁生命，而且难以通过自我诊断作明确判断，所以患者在治疗她们的细菌阴道病时有两种选择：i)等待数日，甚至几个星期，然后去看医生，或ii)试用不需医生处方即可买到的药品来自我治疗该感染。
女性的自我诊断，甚至医生的误诊概率都相当高。尽管使用不需医生处方即可买到的抗真菌药品进行自我治疗通常能治愈外阴阴道念珠菌病，但对于患混合性感染的女性，可能会继续有症状出现。而且，这种并存的感染需要临床和实验室测定，并通过了解该病症的全面情况来进行治疗。
此外，研究发现，大约15-30％感染细菌阴道病的病人会因正常阴道菌群的改变而在治疗后患上外阴阴道念珠菌病。因此，人们非常希望能采用一种药品或治疗方法来治愈细菌阴道病，并能防止随后的真菌过度生长。
例如，在美国5,536,743号专利中描述了缓冲的、含有灭滴灵的组合物。然而，这种组合物只能治疗细菌阴道病，因为灭滴灵只能有效地抗细菌，而不能抗真菌。
己知阴道的pH是维持健康的阴道生态系统的一个重要因素。意大利米兰Mipharm S.p.A.公司的Milani等进行了研究，比较聚卡波非(一种凝胶形态的生物粘合聚合物)和一种酸性阴道灌洗液对那些阴道pH值大于4.5和疑有细菌阴道病的女性恢复生理性阴道pH的效果。在聚卡波非这组实验中，细菌阴道病的物理和微生物学体征都得到改善。与酸性阴道灌洗液相比，聚卡波非阴道凝胶能使升高的阴道pH值降低至生理水平达80小时，并能降低那些疑有细菌阴道病的女性的阴道pH值。然而，上述研究没有提出任何治疗混合性感染的方法。
在墨西哥出售的用来治疗外阴阴道念珠菌病和细菌阴道病的药品含有两种活性成分，即伊曲康唑和塞克硝唑。这种药品因此含有一种治疗真菌感染的活性成分和一种治疗细菌感染的活性成分。复方抗菌药品不适合治疗序贯感染，即细菌感染后的真菌感染或在治疗阴道感染时暴露的混合感染中的真菌感染。这种治疗方法也需要使用含有两种活性组分的药品，用来治疗上述两种感染。
因此，现在需要一种不需医生处方即可合法购买的，能有效治疗外阴阴道炎和细菌阴道病的并存感染或序贯感染的药品。
发明概要
本发明的组合物和方法涉及含有抗真菌化合物、活性缓冲化合物和一种药用的合适载体的药品。本发明所述的缓冲的组合物预期在治疗真菌感染和细菌阴道病时都有惊人的疗效。在本发明中，组合物的pH值宜维持在大约2.5-5.5之间。该pH值维持在大约3-5之间更好，最好是在大约3-4.5之间。在这个pH值范围里，抗真菌化合物和阴道环境都有助于治疗并预防真菌和细菌阴道病感染。
可在使用阴道内抗真菌药进行治疗之前、期间或之后将本发明所述的缓冲剂涂敷在阴道内。该缓冲剂可与抗真菌的唑类在同一组合物中同时施药，也可作为两种不同的组合物进行施药，但基本上同时使用。此外，分离的抗真菌唑类组合物和缓冲组合物也可先后施药，且中间间隔一段时间。
因此，本发明所述的组合物和方法涉及：
用来治疗外阴阴道炎和阴道病的组合物，它含有：
a)抗真菌剂；和
b)缓冲体系。在更好的情况下，本发明涉及用来治疗外阴阴道炎和阴道病的组合物，
它含有：
a)唑类抗真菌剂；和
b)由葡糖酸δ内酯组成的缓冲系统。本发明还涉及用来治疗外阴阴道炎和阴道病的组合物，它含有：
a)唑类抗真菌剂；
b)缓冲体系；
c)药用的合适载体。本发明所述的组合物涉及用来治疗外阴阴道炎和阴道病的乳液状组合物，它含有：
a)唑类抗真菌剂；
b)由葡糖酸δ内酯组成的缓冲系统；
c)卡波姆；和
d)药用的合适载体；还涉及用来治疗外阴阴道炎和阴道病的凝胶状组合物，它含有：
a)唑类抗真菌剂；
b)缓冲体系；
c)聚乙二醇；和
d)药用的合适载体。本发明的组合物和方法也涉及用来治疗外阴阴道炎和阴道病的两相组合物，它包括：
a)由唑类抗真菌剂和亲脂性药用的合适载体组成的亲脂相或油相；和
b)由缓冲体系和亲水性药用的合适载体组成的亲水相或水相。本发明所述的方法是将含有唑类抗真菌剂和缓冲体系的组合物涂敷于阴道黏膜上，用来治疗外阴阴道炎和阴道病。根据上文所述的组合物和方法，本发明的组合物和方法也可用于防止，即预防阴道感染。本发明所述的组合物也可包装成含本发明组合物的药盒，或包装成含有抗刺激、消炎、润滑、抗真菌、防腐之类成分的缓和病痛的组合物的药盒，将组合物涂敷在外阴皮肤上，起到减轻剌激、保护皮肤和促进其愈合的目的。
令人惊讶的是，尽管硝酸咪康唑通常不能有效地抗细菌感染，但我们发现经缓冲剂处理后，它的抗细菌活性明显增强。
最佳实施方案的详细叙述
需要以药剂的形式使用活性抗真菌化合物来治疗念珠菌病之类的阴道感染。已知唑类类抗真菌剂能有效治疗阴道真菌感染，而不会破坏阴道菌群。许多被证实具有治疗真菌感染性能的唑类化合物已被批准作为不需医生处方即可合法购买的药品使用，其中包括含有硝酸咪康唑、噻康唑或克霉唑之类的阴道用药品。因此，上述唑类药品的安全性已得到确认。
这些唑类药品能有效治疗外阴阴道念珠菌病，它们在治疗细菌阴道病相关的感染时的药效未得到证实，但通过使用本发明所述的组合物，可从这些安全有效的抗真菌化合物研发一种能治疗诸如念珠菌病、细菌阴道病和混合感染的阴道感染的有效药剂。
本发明所述的新组合物将具有抗真菌效能的抗真菌成分与缓冲载体组合物相结合，维持或调节阴道的pH值至健康水平，并可治疗和预防外阴阴道炎和细菌阴道病。
用来治疗外阴阴道炎和细菌阴道病的抗真菌剂的剂量取决于使用的抗真菌活性成分和它的药效。能有效治疗感染的抗真菌成分的用量称为“治疗有效量”。在本发明的组合物中的抗真菌剂应以治疗有效量存在。较好是上述抗真菌剂的量与组合物的重量之比大约为0.01％～90％。更好的情况是，它们的用量与组合物的重量之比约为0.1％～50％，重量之比约在0.4％～10％的范围内最好。缓冲剂在组合物中的重量比应在约0.01％～50％的范围内，其重量比在约0.1％～20％之间更好，最好在约1％～5％的重量比范围内。
在本发明所述的组合物中可含有其它化合物，例如水、抗氧化剂、螯合剂、防腐剂、油、蜡、表面活性剂、乳化剂、粘度增强剂、溶剂、增湿剂、增溶剂和生物粘合剂/粘膜粘合剂等。上述组分的相对含量可根据组合物(包括霜剂、软膏剂、蜡状栓剂、明胶胶囊、无水聚合物栓剂等)所需的特性和稠度来改变。
在本发明的组合物中，缓冲的剂型较好是乳剂、凝胶剂或两相剂型。在本发明的组合物中最好存在亲水相，它作为组合物中可被缓冲的部分。含有活性抗真菌化合物的三种首选的缓冲剂型设计如下：i)亲水霜剂，ii)亲水凝胶，和iii)用来治疗上文所述的阴道感染的两相剂型设计。这将使患者想要直接并有效治疗阴道感染的愿望容易实现。每种配方的缓冲容量设计为能将pH值维持在大约3至5.5的水平上，最好是在大约3至4.5之间。
可在阴道内使用抗真菌药进行治疗之前、期间或之后将本发明所述的缓冲剂涂敷在阴道内。该缓冲剂可与抗真菌唑类放在同一组合物中同时施药，也可制作成两种不同的独立组合物，但同时或基本上同时施药。例如，缓冲剂可直接混合在含有抗真菌唑类化合物的组合物中。在这种情况下，缓冲剂和唑类化合物适于在涂敷过程中对病人同时施药。上述缓冲剂可包裹在阴道栓剂(例如蜡状或脂肪酸基质抗真菌阴道栓剂)的外表面，或将其包裹在含有抗真菌药的明胶胶囊栓剂的外表面。该缓冲剂也可混合到抗真菌明胶胶囊的壁中。
或者，抗真菌唑类组合物和缓冲组合物可分别选后施药，中间间隔一段时间。例如，用于阴道内涂敷的组合物可只含有缓冲剂，而不含任何抗真菌唑类。当在阴道内存在抗真菌唑类时，可将上述缓冲组合物在阴道内给药。阴道内已有的唑类来自较早进行的阴道内或口服抗真菌治疗，缓冲剂的作用是延长预期的疗效，以治疗或预防细菌阴道病的发生。因为在阴道内或口服给予抗真菌唑类后，它在阴道组织和粘液中通常持续数天，所以较好在使用抗真菌药后的不到一小时至大约10天之内使用上述缓冲组合物，在大约8小时至7天之内施药更好，最好是在大约12小时到5天之内给予。
给药方案需根据在本发明的产品中使用的特殊抗真菌剂而变化。需要采用治疗有效量或预防有效量。
或者，可在阴道内给予抗真菌治疗之前和/或之后使用上述缓冲剂。缓冲剂最好与某些聚合物或生物聚合物粘膜粘合材料相混合，例如明胶、脱乙酰壳多糖及其衍生物、亲水纤维素(适宜采用羟烷基纤维素，最好采用羟甲基纤维素、羟乙基纤维素等，或上述物质的混合物)和聚丙烯酸酯-聚丙烯酸聚合物(例如卡波姆等)。含有缓冲剂的亲水聚合物可作为凝胶状组合物中的胶凝剂使用，或作为乳剂型组合物中的粘度增强剂使用，例如在水包油霜剂中。
或者，含有缓冲剂的亲水聚合物可在含有抗真菌药的亲脂组合物(例如，软膏剂，蜡/脂肪酸栓剂或油包水乳剂)中悬浮。向阴道内涂敷时，亲水聚合物会附着在阴道粘膜上，从而将阴道pH值长时间维持在适宜的pH范围内，甚至维持到抗真菌药从阴道中消除或排出后很久。长时期维持阴道酸度可确保恢复健康的微生物菌群(如乳杆菌)，并抑制阴道内的机会性致病酵母(如白色念珠菌)。
本发明的组合物应含有至少一种活性抗真菌成分，宜采用唑类抗真菌成分，使用诸如硝酸咪康唑、特康唑、布康唑、伊曲康唑、伏立康唑、酮康唑、益康唑、噻康唑、氟康唑、波康唑(posconazole)、利氟康唑(ravuconazole)、克霉唑之类的化合物更好。
本发明的组合物也应包含至少一种缓冲体系或缓冲剂。该缓冲剂最好是葡糖酸δ内酯(“GDL”)。GDL是葡糖酸的中性环状酯。当将其加入到水溶液中时，GDL会迅速溶解，接着缓慢水解为葡糖酸。其它缓冲体系或缓冲剂也可用于本发明的组合物和方法中。本文中使用的术语“缓冲体系”或“缓冲剂”是指在水溶液中，当向其中加入酸或碱时，能防止该溶液发生pH值(或氢离子浓度)较大变化的溶质。在本发明的组合物和方法中使用的溶质最好是维持溶液的pH值在大约pH＝4的初始缓冲pH值附近。一般而言，本发明的组合物中使用的缓冲剂包括任何一种生理上合适的有机酸及其相应的盐，可为液体或固体形态(取决于药物使用形式)。这些缓冲剂的pKa值最好在大约pH3至pH5之间。在本发明所述的组合物和方法中使用的缓冲剂最好是，但不限于乙酸、富马酸、乳酸、柠檬酸、丙酸、苹果酸、琥珀酸、葡糖酸、抗坏血酸、酒石酸等。根据本发明，含有诸如羧酸或氨基等可电离的官能团，并具有缓冲容量的聚合物也可用作聚合物缓冲剂。在本发明的组合物和方法中使用的聚合物缓冲剂最好是卡波姆或卡波泊(美国俄亥俄州阿克伦城B.F.Goodrich公司出品)和羧甲基纤维素。实际上，在本发明的组合物和方法中，在局部敷药处能达到最佳pH值范围的任何药用缓冲体系都可使用。
根据本发明所述，适合阴道应用的、能得到预期治疗效果，并达到阴道的生理pH值大约4的唑类的缓冲配方可配制成任何方便使用的不流动的剂型，它包括，但不止是悬浮剂，乳剂，透明的和不透明的凝胶剂，诸如软膏、糊剂、水包油乳剂、含有固体内相的半固体乳剂、含有液体内相的半固体乳剂、阴道药栓、插入片、软或硬明胶胶囊等半固体体系。
令人吃惊地是，研究发现，含有唑类抗真菌剂硝酸咪康唑的缓冲凝胶，比不含有硝酸咪康唑的缓冲凝胶，其在大约3至5.5的pH范围内具有更好的缓冲容量。
本发明的组合物也可含有其它成分，以便在乳剂、凝胶或两相系统中使用。例如，乳剂中可含有表面活性剂、油类、湿润剂、pH调节剂、蜡、聚合物载体、生物粘合剂和水。除活性成分和缓冲体系以外，凝胶配方中可包含油类、湿润剂、卡波姆、纤维素、聚二醇和水。组合物可制成霜剂、栓剂、凝胶或两相组合物。
本发明所述的两相剂型不限于用作药用的合适载体的物质的特性或物态。例如，含有抗真菌唑类的一相可以是固体(例如由蜡基质、脂肪基质、聚合物基质组成的或冻干的栓剂)或半固体(例如乳剂、水包油霜剂、油包水霜剂、软膏或含水凝胶)。同样地，含有缓冲剂的一相也可以是不同药物剂型的固体或半固体。上述两相剂型的例子是在给药系统中最好含有缓冲凝胶和疏水性抗真菌成分。该组合物的疏水相在给药系统中是稳定的，并设计成在人的体温时会熔融。使用能够插入阴道腔内的涂药器，将上述剂型的两相一起给药。其优点是：两相剂型可使抗真菌药物和缓冲凝胶同时输送进阴道，从而能治疗真菌和细菌感染。该抗真菌药物可治疗真菌感染，而缓冲凝胶可降低并维持阴道的pH值在健康范围内。
使用本发明所述的组合物的方法能治疗真菌性外阴阴道炎和细菌阴道病。通过插入阴道腔的方式可给予上述组合物。在本发明的组合物中最好含有生物粘合剂成分，以使活性成分和缓冲体系保持在阴道的粘膜上。可每日一次反复涂敷上述组合物，直到任何反常菌群(包括真菌和/或细菌)被破坏，且感染痊愈。
以下实施例仅对本发明的几个可能的组合物作说明。尽管在以下实施例中所有的组合物都含有能在阴道内共同施药的抗真菌唑类和缓冲剂，但可用纯净水代替上述组合物中的抗真菌唑类，从而象前文所述的那样，形成缓冲的组合物进行序贯给药。以下实施例仅是举例说明，而不限定本发明的组合物和方法。
实施例#1：亲水霜剂
成    分 重量比％(1A) 重量比％(1B) 重量比％(1C) 重量比％(1D)
十八烷醇 8.500  8.500  8.500  8.500
十六烷醇 3.000  3.000  3.000  3.000
聚山梨酯60 3.000  3.000  3.000  3.000
肉豆蔻酸异丙酯 1.000  1.000  1.000  1.000
丙二醇 20.000  20.000  20.000  20.000
苯甲酸 0.200  0.200  0.200  0.200
氢氧化钾 0.055  0.055  0.055  0.055
葡糖酸δ内酯(GDL) 1.000  1.000  1.800  0.900
卡波姆(卡波泊974P) -  2.000  -  0.900
硝酸咪康唑 4.000  4.000  4.000  4.000
纯净水 59.245  57.245  58.445  58.445
可采用以下步骤制备本实施例所述的组合物：
1.向容器内加入水和丙二醇。在使用桨式搅拌机进行低速混合的情况下，将该容器加热到大约70-75℃。当该混合液达到上述所需温度时，在连续搅拌的条件下加入苯甲酸。苯甲酸一溶解，就向其中加入氢氧化钾，并混合至溶解。
2.氢氧化钾溶解后，在混合物温度维持在70-75℃的条件下，加入聚山梨酯60，并搅拌大约1分钟。然后停止搅拌，加入肉豆蔻酸异丙酯、十六烷醇和十八烷醇。在大约70-75℃的温度下再次搅拌上述混合物，直到容器中所有的成分完全分散。
3.将上述容器撤离热源，使用均化器继续混合大约2分钟。均化后，使用桨式搅拌机搅拌上述混合物，同时将该混合物冷却至大约40℃。
4.当混合物的温度到达大约40℃时，混合下向容器中加入硝酸咪康唑。加入硝酸咪康唑后，向容器中加入葡糖酸δ内酯，并将该混合物均质化处理大约4分钟，或直到硝酸咪康唑完全分散为止。均化后，使用桨式搅拌机连续搅拌大约5分钟。
实施例#2：缓冲霜剂安慰剂
成    分 重量比％(2A) 重量比％(2B)
十八烷醇 8.500  8.500
十六烷醇 3.000  3.000
聚山梨酯60 3.000  3.000
肉豆蔻酸异丙酯 1.000  1.000
丙二醇 20.000  20.000
苯甲酸 0.200  0.200
氢氧化钾 0.055  0.055
葡糖酸δ内酯(GDL) -  1.800
卡波姆(974) -  -
硝酸咪康唑 -  -
纯净水 64.245  62.445
可采用以下步骤制备本实施例所述的组合物：
1.向容器内加入水和丙二醇。在使用桨式搅拌机进行低速混合的情况下，将该容器加热到大约70-75℃。当该混合液达到上述所需温度时，在连续搅拌的条件下加入苯甲酸。苯甲酸一溶解，就向其中加入氢氧化钾，并混合至溶解。
2.氢氧化钾溶解后，在混合物温度维持在70-75℃的条件下，加入聚山梨酯60，并搅拌大约1分钟。然后停止搅拌，加入肉豆蔻酸异丙酯、十六烷醇和十八烷醇。在大约70-75℃的温度下再次搅拌上述混合物，直到容器中所有的成分完全分散。
3.将上述容器撤离热源，使用均化器继续混合大约2分钟。均化后，使用桨式搅拌机搅拌上述混合物，同时将该混合物冷却至大约40℃。
4.当混合物的温度到达约40℃时，如果需要，向容器内加入葡糖酸δ内酯，并将上述混合物均质化处理大约4分钟，或直到硝酸咪康唑完全分散为止。均化后，使用桨式搅拌机连续搅拌大约5分钟。
实施例#3：仅含单一卡波姆的凝胶
成分 重量比％，安慰剂(3A) 重量比％，含有唑类化合物(3B)
氯化钾 0.16  0.16
EDTA 0.02  0.02
卡波姆974P(B.F.Goodrich公司) 2.08  2.08
氢氧化钠 0.17  0.17
硝酸咪康唑 -  4.00
纯净水 97.57  93.57
可采用以下步骤制备本实施例所述的组合物：
1.将卡波姆974P加入到水中，在室温下，使用诸如均化器的高速搅拌器进行搅拌。
2.然后加入氯化钾、EDTA和氢氧化钠，并使用诸如桨式搅拌机的低速搅拌器进行搅拌。
3.为制备含有唑类化合物的药剂，可向上述混合物中加入硝酸咪康唑，并使用均化器和搅拌桨进行搅拌，从而使硝酸咪康唑在药剂中均匀分散。
实施例#4：含有多种卡波姆的凝胶
成  分 重量比％，(4A) 重量比％，安慰剂(4B) 重量比％，(4C) 重量比％，安慰剂(4D)
卡波姆971 2.00  2.00  2.00  2.00
矿物油 4.20  4.20  4.20  4.20
甘油 12.90  12.90  -  -
卡波姆974 1.00  1.00  1.00  1.00
蒸馏的甘油单酸酯 1.00  1.00  1.00  1.00
山梨酸 0.08  0.08  0.08  0.08
聚乙二醇400 -  -  12.90  12.90
硝酸咪康唑 4.00  -  4.00   -
纯净水 74.82  78.82  74.82  78.82
可采用以下步骤制备本实施例所述的组合物：
1.向合适的容器内加入甘油、矿物油(或聚乙二醇400)、蒸馏的甘油单酸酯(例如Myverol)和山梨酸，并加热到65-70℃。然后向上述容器中加入卡波姆971和974，并混合。
2.单独将水加热至55-60℃，然后加入到步骤(1)的混合物中。搅拌大约3分钟，然后向上述容器中加入硝酸咪康唑。
3.使用桨式搅拌机对混合物进行搅拌，同时将混合物的温度冷却至大约45℃。当该温度达到大约45℃时，使用均化器对上述混合物进行大约2分钟的混合。
4.将混合方式转换回桨式搅拌机搅拌，同时将混合物的温度冷却至室温。
实施例#5：羧甲基纤维素凝胶
成    分 重量比％，(5A) 重量比％(安慰剂)，(5B)
葡糖酸δ内酯(GDL) 2.50  2.50
氢氧化钠 0.25  0.25
羟苯甲酸甲酯 0.20  0.20
甘油 17.00  17.00
羟乙基纤维素 3.00  3.00
硝酸咪康唑 4.00  -
纯净水 73.05  77.05
可采用以下步骤制备本实施例所述的组合物：
1.将羟乙基纤维素加入到水中，在室温下，使用诸如均化器的高速搅拌器进行搅拌。
2.然后加入甘油、羟苯甲酸甲酯、氢氧化钠和葡糖酸δ内酯，使用诸如桨式搅拌机的低速搅拌器进行搅拌。
3.向上述混合物中加入硝酸咪康唑，并使用均化器和搅拌桨进行搅拌，从而使硝酸咪康唑在药剂中均匀分散。
实施例#6：粘合剂/疏水栓剂
成    分 重量比％(6A) 重量比％(6B)
黄原胶 1.00  1.00
羧基甲基纤维素钠7HF 8.00  8.00
胶态二氧化硅 1.00  1.00
Wecobee M 12.00  15.00
Wecobee FS 54.00  67.00
硝酸咪康唑 24.00  8.00
可采用以下步骤制备本实施例所述的组合物：
1.在合适的容器内，使Wecobee M和Wecobee FS(均为硬脂基质，主要由高级饱和脂肪酸的甘油三酯和不同比例的甘油单酯和甘油二酯的混合物组成)在50-60℃的温度下熔化。在适当混合的条件下，向上述容器中加入黄原胶、胶态二氧化硅和羧基甲基纤维素钠7HF。使用均化器连续搅拌大约2分钟，或直到添加物完全分散。
2.用均化器进行混合，同时向上述混合物中加入硝酸咪康唑。然后用低速搅拌器进行混合，同时将混合物的温度冷却至室温。该混合物在小于35℃的温度下固化。
实施例#7：缓冲容量
为测定本发明组合物的缓冲容量，可采用以下步骤。
在实施例1-5中，用于改变样品pH值的0.1N氢氧化钠的量采用滴定方法进行测定。在下列图表中，以摩尔当量为单位来表示加入到样品中的氢氧化钠溶液的量。
在实施例6中制得的样品在3.0-5.5的pH范围内没有缓冲容量，其设计是用于安慰剂缓冲凝胶(实施例5)以一个涂药器一起给药。这是上文所述两相给药系统的一个例子。将使用缓冲的Metrogel-Vaginal(由明尼苏达州明尼阿波利斯3M公司制)治疗细菌阴道病得到的数据供与图中的数据作比较。
图1和2显示上文实施例1和2中所述的霜剂配方的缓冲容量。使用Monistat 3阴道霜剂作为对照。如图所示，实施例1A、1B、1C、1D和2B具有较好的缓冲容量，而比较例2A和Monistat 3阴道霜剂则没有缓冲容量。实施例2A中既不含有缓冲剂，也不含有卡波姆。通过添加1.8％或更高浓度的葡糖酸δ内酯，或添加葡糖酸δ内酯和卡波姆的混合物，可显著提高霜剂基质的缓冲容量。与安慰剂相比较(实施例1C与实施例2B相比较)，可发现含有硝酸咪康唑的配方也具有较好的缓冲容量。该结果令人惊奇地显示出硝酸咪康唑能增强上文所述霜剂配方的缓冲容量。
图3和4显示的是实施例3和4的缓冲凝胶配方，并与治疗细菌阴道病的商用配方——Metrogel-Vaginal作比较。配方3A、4B和4D中不含有硝酸咪康唑，其缓冲容量与其它含有硝酸咪康唑的配方(3B、4A和4C)相比较小。
图5为实施例5中的缓冲凝胶配方。配方5B中不含有硝酸咪康唑，其缓冲容量与其它实施例相比较小。
将本发明中所述的最佳缓冲配方——配方1C和4C进行比较，并与用于局部治疗细菌阴道病的，含有灭滴灵的商用配方——Metrogel-Vaginal和用于局部治疗外阴阴道念珠菌病的，含有硝酸咪康唑的商用配方——Monistat 3霜进行对比，其结果显示在图6中。如图所示，本发明所述的组合物比商用药剂具有更大的缓冲容量，从而能更好地维持健康的pH值。
实施例#8：对阴道病微生物抗细菌活性的体外评估
本发明还研究了选用的阴道病厌氧菌在上文所述配方和经补充的布鲁氏菌培养液的混合物中的存活能力。补充维生素K和氯高铁血红素的布鲁氏菌培养液可制备成两倍浓度，以便采用本发明所述的制剂对其进行稀释。从冰箱中取出待研究的微生物，至少进行两次传代培养，以确保其纯度和良好的生长。采用以下步骤来进行体外评估：
方法：Steer复制基因(replicator)测定法(存活时间以小时为单位)
1.将1克试样与9毫升二甲基亚砜(“DMSO”)相混合。先将一种制剂在40-46℃下熔解，完全混匀，然后溶解在DMSO中。制备18毫升上述混合液，从中取出少量液体，测定并纪录其pH值。将该混合液放入一箱内，并让其在厌氧的条件下放置至少2个小时。
2.在上述箱内，在两倍浓度经补充的布鲁氏菌培养液中配制每种厌氧微生物悬浮液使其浊度与1号麦克法兰当量浊度标准品相当(～3×108菌落形成单位/毫升)。向Steer复制基因加样孔中加入0.5毫升上述悬液。压制一份BBA(布鲁氏菌血琼脂)平板作为生长前的对照。
3.采用多道移液器，向每一加样孔中的培养液添加0.5毫升的上述霜剂溶液。通过上下吸移使其完全混合。当完成上述步骤时，记录形成完整的复制基因头(head)需要多长时间。(最初的加样孔比最后的加样孔将有更长的接触时间)。压制的BBA平板作为“0”时刻。对每一份霜剂使用一份Steer复制基因头。在该试验进程的每一天，都要采用微生物悬液、布鲁氏菌培养液和DMSO(1+9)(不加霜剂)来配制一份复制基因的对照。
4.在加样孔中用尖头物(Prong)培养细菌。
5.每一小时压制一份BBA，并在平板上标明以小时为单位计量的时间。细菌培养温度在36℃。
6.继续培养至24小时。
7.在细菌培养72小时之后检查已压制的平板，并记录是否有细菌生长，或无生长，或记述生长的类型，即几乎无菌落、模糊生长(可能表明有受损伤的细胞)等。
8.最终报告是以小时为单位记录的有机体在下表I中所示的每种制剂样品中的存活时间。
对于所研究的唑类化合物，咪康唑、特康唑和氟康唑是治疗外阴阴道念珠菌病的被认可的唑类类药物。灭滴灵和替硝唑是人们已知的，能有效治疗细菌阴道病的化合物。然而，令人意想不到的是，从本次唑类化合物的体外评估结果可以看出，咪康唑在抗细菌阴道病微生物方面，实际比特康唑和氟康唑具有更好的活性。体外评估结果：唑类化合物的活性——表I
表中显示的最小抑菌浓度的范围是针对每一生物体，而不是每列。
为抑制生物体生长所需药物的最小抑菌浓度(μg/ml)
生物体 灭滴灵 咪康唑 替硝唑 特康唑 氟康唑
阴道加德纳氏菌 8  16 ＞128  64 ＞2048
阴道加德纳氏菌 4  32  1  64 ＞2048
阴道加德纳氏菌 ＞32  16  128  64 ＞2048
阴道加德纳氏菌 ＞32 ＞128  16  256 ＞2048
大消化链球菌 0.5  64  0.25  256 ＞2048
大消化链球菌 1  32  0.5  256 ＞2048
大消化链球菌 0.25 ＞128  0.125  256 ＞2048
四联消化链球菌 1  128  0.5  256 ＞2048
四联消化链球菌 1  128  0.5  256 ＞2048
四联消化链球菌 0.5  16  0.25 无生长 2048
不解糖消化链球菌 2  64  1  256 ＞2048
不解糖消化链球菌 0.25  16  1  256 ＞2048
不解糖消化链球菌 0.5  64  1  256 ＞2048
二路普雷沃氏菌 1  128  1  256 ＞2048
二路普雷沃氏菌 1  64  1  256 ＞2048
解糖胨普雷沃氏菌 0.5  64  0.125 无生长 ＞2048
解糖胨普雷沃氏菌 0.5  64  1  128 ＞2048
解糖胨普雷沃氏菌 1  64  1  256 ＞2048
中间普雷沃氏菌 1  64  0.5  128 ＞2048
中间普雷沃氏菌 1  64  1  256 ＞2048
产黑素普雷沃氏菌 1  64  2  64 ＞2048
产黑素普雷沃氏菌 0.25  64  1 无生长 ＞2048
羞怯动弯杆菌 4  8  1  256 ＞2048
脆弱拟杆菌 0.5 ＞128  0.5  256 ＞2048
Bacillus theta  2  128  1  256 ＞2048
植物乳杆菌 1  32  0.65  256 ＞2048
Lectobacillus species ＞32 ＞128 ＞128  512 ＞2048
嗜酸乳杆菌 ＞32 ＞128 ＞128  512 ＞2048
嗜酸乳杆菌 ＞32 ＞128 ＜128  512 ＞2048
下表II中显示上文提及的抗细菌阴道病生物体的药剂的活性。在所研究的配方中，实施例2A、2B、4B和4D中不含有硝酸咪康唑。实施例2A的缓冲容量最低，其抗所研究的生物体的药效最差。实施例2B是实施例1C的缓冲安慰剂，实施例4D是实施例4C的缓冲安慰剂。通过向实施例1C中添加硝酸咪康唑，可显著提高抗所研究的生物体的活性。通过向实施例4D中添加硝酸咪康唑可得到同样的效果。
体外评估结果：本发明的药剂的活性——表II
    实  施  例
生物体 4B 5B 4C 4D   Monistat3阴道霜   1C   2A     2B     Metro Gel-Vaginal
阴道加德纳氏菌     2 ＞7＜24     0     1     0     0     0     1     2
阴道加德纳氏菌     1 ＞7＜24     0     3     0     0     0     2     4
阴道加德纳氏菌     1 ＞7＜24     0     3     0     0     0     4     ＞9＜23
阴道加德纳氏菌     3 ＞7＜24     1     7     2     1     6   ＞24     ＞9＜23
大消化链球菌     4 ＞7＜24     1     7     6     1  ＞24     23     0
大消化链球菌     4 ＞7＜24     1     6     5     1  ＞24   ＞24     0
大消化链球菌     2 ＞7＜24     1     3     4     1  ＞24   ＞24     0
四联消化链球菌     1 ＞7＜24     0     1     1     1  ＞24 ＞9＜23     0
四联消化链球菌     0 ＞7＜24     0     5     1     1  ＞24 ＞9＜23     0
四联消化链球菌     1 ＞7＜24     1     5     2     0  ＞24 ＞9＜23     0
不解糖消化链球菌     2 ＞7＜24     1     3     2     1  ＞24 ＞9＜23     0
不解糖消化链球菌     2 ＞7＜24     1     3     2     1  ＞24     23     0
不解糖消化链球菌     2 ＞7＜24     1     5     1     1  ＞24 ＞9＜23     0
二路普雷沃氏     2 ＞7＜24     1     4     1     1  ＞24 ＞9＜23     0
二路普雷沃氏     2 ＞7＜24     1     4     1     1  ＞24   ＞24     0
二路普雷沃氏     2     6     1     8     1     1  ＞24 ＞9＜23     0
解糖胨普雷沃氏菌     1 ＞7＜24     0     2     1     1  ＞24     7     0
解糖胨普雷沃氏菌     1 ＞7＜24     0   ＞24     1     0  ＞24     4     0
解糖胨普雷沃氏菌     1 ＞7＜24     1   ＞24     1     1  ＞24     8     0
中间普雷沃氏菌     0     4     0 ＞8＜23     1     1  ＞24     7     0
中间普雷沃氏菌     0     3     0 ＞8＜23     1     1  ＞24     7     0
产黑素普雷沃氏菌     1     6     1 ＞8＜23     1     1  ＞24 ＞9＜23     0
产黑素普雷沃氏菌     1 ＞7＜24     0     1     1     1  ＞24 ＞9＜23     0
羞怯动弯杆菌     24     24   ＞24     1     ＞24     23    1     1     1
脆弱拟杆菌 ＞7＜24     24     1   ＞24     3     1  ＞24   ＞24     0
Bacillus theta ＞7＜24     24     1 ＞8＜23     2     1  ＞24   ＞24     0
植物乳杆菌     1 ＞7＜24     1     5     1     1  ＞24     2     0
Lactobacillus pecies ＞7＜24     24     5   ＞24     23     1  ＞24   ＞24     ＞9＜23
嗜酸乳杆菌     24     24   ＞24   ＞24     ＞24     5  ＞24   ＞24     ＞24
嗜酸乳杆菌     24     24   ＞24   ＞24     ＞24     23  ＞24   ＞24     ＞24
实施例#9：对两种缓冲咪康唑阴道药剂的初步临床研究结果
进行II斯体内初步研究，是为了估测两种首选的缓冲(4％)硝酸咪康唑配方(原型试样1#和2#)，与MetroGel-Vaginal凝胶相比较经阴道内施药治疗细菌阴道病的治疗效果。所有药品均每日敷用一次，共持续5天。该初步研究的药效参数是治疗治愈率(包括临床和微生物学治愈)，临床治愈(症状和体征缓解)和微生物学治愈(Nugent评分等于3或更小)。在使用初次剂量后，于预定的21-30天内门诊观察到的治疗、临床和微生物学治愈率，硝酸咪康唑缓冲霜剂和MetroGel-Vaginal相似。因此连续敷用5天缓冲咪康唑霜产品，能有效治疗细菌阴道病。50-60％的咪康唑治疗病例和21％的灭滴灵治疗病例会引发外阴阴道的不良反应，大多数不良反应属轻度或中度。
原型试样1#：缓冲硝酸咪康唑阴道霜剂
  成分   重量比％
  十八烷醇   8.5
  十六烷醇   3
  聚山梨醇酯60   3
  肉豆蔻酸异丙酯   1
  丙二醇   20
  苯甲酸   0.2
  氢氧化钾   0.055
  葡糖酸δ内酯(GDL)   1.8
  硝酸咪康唑   4
  纯净水   58.445
原型试样2#：缓冲硝酸咪康唑阴道凝胶
  成分   重量比％
  卡波姆971   2
  矿物油   4.2
  卡波姆974   1
  蒸馏的甘油单酯   1
  山梨酸   0.08
  聚乙二醇400   12.9
  硝酸咪康唑   4
  纯净水   74.82

Claims (21)

1.可同时治疗外阴阴道炎和阴道病的组合物，它含有：
a)治疗有效量的抗真菌剂；和
b)缓冲体系，它能将涂敷了所述组合物的受感染部位的pH值维持在大约2.5-5.5之间。
2.可同时治疗外阴阴道炎和阴道病的组合物，它含有：
a)唑类抗真菌剂；和
b)缓冲体系，它包含选自葡糖酸δ内酯、乙酸、富马酸、乳酸、柠檬酸、丙酸、苹果酸、琥珀酸、葡糖酸、抗坏血酸和酒石酸的缓冲剂。
3.用于治疗外阴阴道炎和阴道病的组合物，它含有：
a)治疗有效量的唑类抗真菌剂；
b)缓冲体系；
c)药用的合适载体。
4.用于治疗外阴阴道炎和阴道病的乳液状组合物，它含有：
a)治疗有效量的唑类抗真菌剂；
b)由葡糖酸δ内酯组成的缓冲体系；
c)卡波姆；和
d)药用的合适载体。
5.用于治疗外阴阴道炎和阴道病的凝胶状组合物，它含有：
a)治疗有效量的唑类抗真菌剂；
b)缓冲体系；
c)聚乙二醇；和
d)药用的合适载体。
6.用于治疗外阴阴道炎和阴道病的两相组合物，它含有：
a)由唑类抗真菌剂和油组成的油相；和
b)由缓冲体系和水组成的水相；和
c)药用的合适载体。
7.治疗外阴阴道炎和阴道病的方法，所述方法包括将由唑类抗真菌剂和缓冲体系组成的组合物施加到粘膜。
8.权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述缓冲体系能维持pH值在大约3-5之间。
9.权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述缓冲体系能维持pH值在大约3-4.5之间。
10.权利要求7所述的方法，其特征在于，所述粘膜为阴道粘膜。
11.权利要求7所述的方法，其特征在于，所述粘膜为颊粘膜。
12.用于预防外阴阴道炎和阴道病的组合物，它含有：
a)治疗有效量的抗真菌剂；和
b)缓冲体系，它能将涂敷了所述组合物的受感染部位的pH值维持在大约2.5-5.5之间。
13.用于预防外阴阴道炎和阴道病的组合物，它含有：
a)唑类抗真菌剂；和
b)缓冲体系，它包含选自葡糖酸δ内酯、乙酸、富马酸、乳酸、柠檬酸、丙酸、苹果酸、琥珀酸、葡糖酸、抗坏血酸和酒石酸的缓冲剂。
14.用于治疗外阴阴道炎和阴道病的组合物，它含有：
a)治疗有效量的唑类抗真菌剂；
b)缓冲体系；
c)药用的合适载体。
15.用于预防外阴阴道炎和阴道病的乳液状组合物，它含有：
a)治疗有效量的唑类抗真菌剂；
b)由葡糖酸δ内酯组成的缓冲体系；
c)卡波姆；和
d)药用的合适载体。
16.用于预防外阴阴道炎和阴道病的凝胶状组合物，它含有：
a)治疗有效量的唑类抗真菌剂；
b)缓冲体系；
c)聚乙二醇；和
d)药用的合适载体。
17.用来预防外阴阴道炎和阴道病的方法，所述方法包括将权利要求1所述具有预防有效量的组合物涂敷于外阴或阴道。
18.权利要求17所述的方法，其特征在于，将权利要求5所述的组合物涂敷于阴道或外阴。
19.用于治疗外阴阴道炎和阴道病的药盒，它包含权利要求1所述的组合物和用于缓解受刺激的皮肤的组合物。
20.用于治疗或预防外阴阴道炎或阴道病的方法，所述方法包括将有预防或抗微生物有效量的权利要求1所述包含至少一种抗微生物活性成分的组合物涂敷在外阴或阴道处，随后，进行第二次敷药，即涂敷包含一种或多种缓冲剂的第二种组合物。
21.权利要求20所述的方法，其特征在于，所述第二种组合物可进一步包括一种或多种抗微生物活性成分。
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Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011041938A1 (zh) * 2009-10-08 2011-04-14 富莱生物技术投资有限公司 一种以苯甲酸和有机酸防腐剂相联合作为有效成分的组合物及其用途
CN102293735A (zh) * 2011-08-19 2011-12-28 辽宁万嘉医药科技有限公司 一种抗真菌咪唑类药物缓释凝胶和制备方法
CN104815096A (zh) * 2015-05-04 2015-08-05 中国人民解放军疾病预防控制所 一种纳米复合皮肤消毒乳液及其制备方法
CN111182895A (zh) * 2017-10-06 2020-05-19 盖迪亚生物技术公司 用于治疗和/或预防微生物感染的葡萄糖酸衍生物

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060105008A1 (en) 2002-03-28 2006-05-18 Nawaz Ahmad Compositions and methods for reducing vaginal pH
US7005408B2 (en) 2002-05-01 2006-02-28 Mcneil-Ppc, Inc. Warming and nonirritating lubricant compositions and method of comparing irritation
US7658941B2 (en) 2002-05-01 2010-02-09 Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc. Warming and nonirritating lubricant compositions and method of comparing irritation
US7695730B2 (en) 2002-05-01 2010-04-13 Mcneil-Ppc, Inc. Warming and nonirritating lubricant compositions and method of comparing irritation
BRPI0309765B8 (pt) * 2002-05-01 2021-05-25 Mcneil Ppc Inc composições em gel antifúngicas lubrificantes não-irritantes e aquecedoras
US7417013B2 (en) 2002-05-01 2008-08-26 Mcneil-Ppc, Inc. Warming and nonirritating lubricant compositions and method of comparing irritation
DK1635847T3 (da) * 2003-06-13 2019-10-28 Idh Holding Aps Behandling af symptomer forbundet med bakteriel vaginose
US8309103B2 (en) * 2004-01-22 2012-11-13 Alparis, S.A. De C.V. Association of fluconazole-tinidazole for the treatment of vaginal infections, its composition, preparation process and usage
US20060093675A1 (en) * 2004-10-29 2006-05-04 Mathew Ebmeier Intravaginal treatment of vaginal infections with metronidazole compositions
US7851419B2 (en) 2005-09-12 2010-12-14 Nawaz Ahmad Substantially anhydrous sprayable personal lubricant
AU2006209263A1 (en) * 2005-09-12 2007-03-29 Mcneil-Ppc, Inc. Anhydrous composition containing an acid-acid buffer system
NL1030438C2 (nl) * 2005-11-16 2007-05-21 Happy Foot Samenstelling met schimmelwerende eigenschappen, gebruik en werkwijze.
RU2415669C2 (ru) 2006-03-08 2011-04-10 Нихон Нохияку Ко., Лтд. Фармацевтическая композиция для наружного применения
EP2025337B1 (en) * 2006-03-08 2014-09-10 Nihon Nohyaku Co., Ltd. Pharmaceutical composition for external use
CA2645070C (en) * 2006-03-08 2014-02-04 Nihon Nohyaku Co., Ltd. Pharmaceutical composition for external use
KR20100075476A (ko) 2007-09-05 2010-07-02 가부시키가이샤 폴라 파마 항진균 조성물
JP5453093B2 (ja) * 2007-09-05 2014-03-26 株式会社ポーラファルマ 抗真菌医薬組成物
CN101808637B (zh) 2007-09-05 2013-07-24 宝丽制药股份有限公司 医药组合物
CN102014906A (zh) * 2008-04-24 2011-04-13 因德纳有限公司 治疗具有慢性炎症的阴道感染的组合物
WO2010047831A1 (en) * 2008-10-23 2010-04-29 Nycomed Us Inc. Stable metronidazole gel formulations
KR101409792B1 (ko) 2009-04-09 2014-06-19 니혼노야쿠가부시키가이샤 항진균성 약제학적 조성물
EP2416757A2 (en) 2009-04-09 2012-02-15 Pola Pharma Inc. Antimycotic pharmaceutical composition
KR101754697B1 (ko) 2009-08-25 2017-07-06 가부시키가이샤 폴라 파마 항진균성 약제학적 조성물
JP6341200B2 (ja) * 2013-05-30 2018-06-13 大正製薬株式会社 坐剤
CN107847434A (zh) * 2015-05-29 2018-03-27 Eve制药有限公司 Ph依赖型阴道组合物和治疗阴道病症的方法
US10993907B2 (en) * 2016-04-06 2021-05-04 Gedea Biotech Ab Glucono delta-lactone for treatment of vaginal fungal infections
HUE062772T2 (hu) * 2019-04-05 2023-12-28 Gedea Biotech Ab Hüvelyi tabletta készítmény
CN112933109A (zh) * 2021-02-03 2021-06-11 湖南奥朗特医疗器械有限公司 一种阴道pH调节剂及其制备方法和应用

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3070778D1 (en) * 1979-08-11 1985-07-25 Bayer Ag Antimycotic agents with enhanced release of the active ingredients
JPS58164683A (ja) * 1982-03-25 1983-09-29 Takeda Chem Ind Ltd 安定化された固体組成物
US5002935A (en) * 1987-12-30 1991-03-26 University Of Florida Improvements in redox systems for brain-targeted drug delivery
US5536743A (en) * 1988-01-15 1996-07-16 Curatek Pharmaceuticals Limited Partnership Intravaginal treatment of vaginal infections with buffered metronidazole compositions
US6017521A (en) * 1989-10-31 2000-01-25 Columbia Laboratories, Inc. Use of polycarboxylic acid polymers to treat vaginal infections
US5324718A (en) * 1992-07-14 1994-06-28 Thorsteinn Loftsson Cyclodextrin/drug complexation
US5514698A (en) * 1994-03-21 1996-05-07 Ortho Pharmaceutical Corporation Antifungal vaginal cream composition
US5592949A (en) * 1994-06-29 1997-01-14 Moench; Thomas R. Device for acidic buffering and method for inactivation of pathogens
US5939485A (en) * 1995-06-19 1999-08-17 Medlogic Global Corporation Responsive polymer networks and methods of their use
US6069126A (en) * 1996-09-12 2000-05-30 Merck & Co., Inc. Antifungal combination therapy
US6416779B1 (en) * 1997-06-11 2002-07-09 Umd, Inc. Device and method for intravaginal or transvaginal treatment of fungal, bacterial, viral or parasitic infections
CA2294148A1 (en) * 1997-06-20 1998-12-30 Hitomi Izumi Gelled composition
BR9810706A (pt) * 1997-07-14 2000-08-08 Adolor Corp Processo para a prevenção ou tratamento do prurido em um mamìfero em necessidade de tal prevenção ou tratamento
DE69831878D1 (de) * 1997-11-24 2006-02-23 Zhongming Zeng Verwendung von dextrin, stärke oder glykogen zur behandlung von bakterieller vaginosis
FR2777783A1 (fr) * 1998-04-24 1999-10-29 Innothera Lab Sa Association pharmaceutique d'imidazoles pour le traitement local des vulvo-vaginites infectieuses et des vaginoses

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011041938A1 (zh) * 2009-10-08 2011-04-14 富莱生物技术投资有限公司 一种以苯甲酸和有机酸防腐剂相联合作为有效成分的组合物及其用途
US8765819B2 (en) 2009-10-08 2014-07-01 Zhongming Zeng Composition comprising benzoic acid in combination with organic acid preservatives as active ingredients and the use thereof
CN102293735A (zh) * 2011-08-19 2011-12-28 辽宁万嘉医药科技有限公司 一种抗真菌咪唑类药物缓释凝胶和制备方法
CN102293735B (zh) * 2011-08-19 2013-05-01 辽宁万嘉医药科技有限公司 一种抗真菌咪唑类药物缓释凝胶和制备方法
CN104815096A (zh) * 2015-05-04 2015-08-05 中国人民解放军疾病预防控制所 一种纳米复合皮肤消毒乳液及其制备方法
CN104815096B (zh) * 2015-05-04 2019-10-11 中国人民解放军疾病预防控制所 一种纳米复合皮肤消毒乳液及其制备方法
CN111182895A (zh) * 2017-10-06 2020-05-19 盖迪亚生物技术公司 用于治疗和/或预防微生物感染的葡萄糖酸衍生物
CN111182895B (zh) * 2017-10-06 2024-05-14 盖迪亚生物技术公司 用于治疗和/或预防微生物感染的葡萄糖酸衍生物

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