CN111182895B - 用于治疗和/或预防微生物感染的葡萄糖酸衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种用于治疗和/或预防微生物感染的包含式I化合物的药物组合物。此外，本发明涉及一种用于防止和/或减少生物膜形成的方法。

Description

用于治疗和/或预防微生物感染的葡萄糖酸衍生物
技术领域
本发明涉及用于治疗和/或预防微生物感染的式I化合物。此外，本发明涉及用于防止和/或减少生物膜形成的方法。
背景技术
在过去的70年中，一直使用抗微生物剂来治疗患有传染病的患者。自1940年代以来，这些药物已极大地减少了由传染病引起的疾病和死亡。然而，这些药物已经被如此广泛地且如此长时间地使用，以至于抗微生物剂被设计用来杀死的传染性有机体已经适应了它们。结果是，这些药物变得无效，并且感染在体内持续存在，增加了传播给他人的风险。
抗微生物耐药性威胁着对由细菌、寄生物、病毒和真菌引起的越来越多的感染的有效预防和治疗。因此，抗微生物耐药性已成为对全球公共卫生的日益严重的威胁，需要所有政府部门和社会采取行动。
所有种类的微生物都会产生耐药性：真菌会产生抗真菌的耐药性，病毒会产生抗病毒的耐药性，原生动物会产生抗原生动物的耐药性，细菌会产生抗生素的耐药性。
抗生素的耐药性问题是普遍现象。对治疗有抗性的真菌感染是一个正在出现的公共卫生问题。总体而言，抗真菌的耐药性仍然相对不常见，但是除非采取更多措施防止进一步的耐药性发展并防止这些感染的扩散，否则问题可能会继续发展。尽管大多数抗真菌的耐药性发生在假丝酵母属中，但其他类型真菌(如曲霉属)的耐药性也是一个正在出现的问题。
由于真菌是真核生物，就像它们感染的人类宿主一样，所以只有很少的不同靶标可用于抗真菌药物的开发。因此，抗真菌药主要限于靶向几种代谢途径的药物。
抗微生物剂的一个靶标是生物膜，它是微生物发育过程的产物。生物膜是由彼此粘附并被自身产生的细胞外聚合物基质包围的微生物细胞形成的。生物膜的形成是细菌和真菌适应其生存环境(尤其是在恶劣环境中)的生存策略。当细胞切换到生物膜生长模式时，它经历行为的表型转变，其中大量基因被有区别地调节。生物膜可以包含许多不同类型的微生物，例如细菌、古细菌、原生生物、真菌和藻类。
据估计，生物膜与80％的微生物感染有关，并且生物膜中微生物的生长可能增强其对抗微生物剂的耐药性。此外，生物膜细菌对抗生素的耐受性和/或抗性比浮游生物细胞高至多1000倍。
在大多数真菌中，菌丝是营养生长的主要方式，并且被统称为菌丝体。例如，白色假丝酵母(Candida albicans)的毒性是由浮游细胞转化为菌丝所介导的。菌丝形式，即丝状细胞，具有侵入组织并诱导炎症的能力，这是由candidalysin(一种破坏上皮细胞的细胞毒性肽毒素)介导的(Moyes et.al.,Nature,2016,532,64)。
抗微生物耐药性不仅在原发感染中成问题，而且在继发感染中也成问题。没有有效的抗微生物剂来预防和治疗感染，诸如器官移植、癌症化学疗法、糖尿病治疗和大型手术等医疗程序的风险会很高。此外，真菌感染已成为免疫功能低下的患者(例如患有HIV/AIDS、结核病或接受化学疗法的患者)发病和死亡的主要原因之一。尽管提高了认识并改善了治疗策略，但对临床环境中使用的抗真菌药物的耐药性的频繁发展导致真菌病收费的增加。
因此，对新型抗微生物剂的需求正在出现。
发明内容
本发明人已经开发了用于防止和/或减少生物膜形成的方法。当减少或防止生物膜形成时，单个微生物细胞将不再附着于表面。因此，防止了进一步的感染，并丢弃了不再形成生物膜的微生物细胞。本发明人已经表明，用式I化合物或其内酯进行治疗减少了真菌物种的生物膜的存在，并对几种真菌物种具有细胞毒性作用，
其中
R选自-H、-烷基、-C(O)烷基和苯基；
R’独立地选自-OR、-H和卤素；且
n是整数1、2或3。
此外，本发明人已经表明，式I化合物可用作抗菌剂。
因此，一方面，本发明涉及用于治疗和/或预防微生物感染的式I化合物或包含式I化合物的药物组合物，条件是如果微生物感染是真菌感染，则式I化合物不是式(XIV)化合物
其内酯。
在一个实施方案中，本发明涉及用于治疗细菌感染或真菌和细菌混合感染的葡萄糖酸-δ-内酯。
在另一方面，本发明涉及一种用于防止和/或减少生物膜形成的方法，其中该方法包括给予式I化合物。
在另一方面，本发明涉及用于预防早产的式I化合物。
附图描述
图1.用不同酸处理的白色假丝酵母的归一化的生物膜形成。GlyA＝甘油酸(pH＝7)，XA＝木糖酸(pH＝7)，CA＝柠檬酸(pH＝4.6)，GA＝葡萄糖酸(pH＝6.5)，LA＝乳酸(pH＝4.9)，24小时后测量生物膜。
图2.在蒸馏水(空心圆)、pH 4缓冲液(实心方块)、pH 5缓冲液(空心方块)和pH 7缓冲液(实心圆)中葡萄糖酸-δ-内酯(GDA)水解中的旋光度的变化。
图3.在pH 2.6-6.6的具有磷酸盐缓冲液(空心圆，虚线)或葡萄糖酸-δ-内酯(实心方块，实线)的基本培养基中，白色假丝酵母的归一化的生物膜形成。24小时后测量生物膜，并用结晶紫进行染色。
图4.(A)用内酯化/低聚的GA处理的白色假丝酵母的归一化的生物膜形成。将内酯化/低聚的葡萄糖酸的沉淀在37℃下添加至pH 3.71的缓冲溶液(10mL)中。每小时(以不同的时间间隔)取样(4mL)，并添加新的缓冲溶液(4mL)。用生物膜培养基将样品稀释50倍，并在24小时后测量生物膜形成的量。(B)用内酯化/低聚的GA处理的光滑假丝酵母(Candidaglabrata)的归一化的生物膜形成。将内酯化/低聚的葡萄糖酸的沉淀在37℃下添加至pH3.71的缓冲溶液(10mL)中。每小时(以不同的时间间隔)取样(4mL)，并添加新的缓冲溶液(4mL)。用生物膜培养基将样品稀释50倍，并在24小时后测量生物膜形成的量。
图5.(A)用葡萄糖酸-δ-内酯(GDA)处理的白色假丝酵母的归一化的生物膜形成。将GDA沉淀在37℃下添加至pH 3.71的缓冲溶液(10mL)中。在1、2、3、4、5、6和24小时后取样(4mL)，并添加新的缓冲溶液(4mL)。用生物膜培养基将样品稀释50倍，并在24小时后测量生物膜形成的量。(B)用GDA处理的光滑假丝酵母的归一化的生物膜形成。将GDA沉淀在37℃下添加至pH 3.71的缓冲溶液(10mL)中。在1、2、3、4、5、6和24小时后取样(4mL)，并添加新的缓冲溶液(4mL)。用生物膜培养基将样品稀释50倍，并在24小时后测量生物膜形成的量。
图6.(A)用不同浓度的葡萄糖酸-δ-内酯(GDA)处理24小时后，白色假丝酵母和光滑假丝酵母的生物膜的活力。用XTT进行生物膜染色。在485nm处测量光密度。斜条纹表示白色假丝酵母的数据。实心黑色柱表示光滑假丝酵母的数据。(B)用不同浓度的GDA处理48小时后，白色假丝酵母和光滑假丝酵母的生物膜的活力。用XTT进行生物膜染色。在485nm处测量密度。斜条纹表示白色假丝酵母的数据。实心黑色柱表示光滑假丝酵母的数据。
图7.葡萄糖酸-δ-内酯(GDA)对白色假丝酵母和光滑假丝酵母的成熟生物膜的影响。将成熟生物膜(生长48小时)与GDA在37℃孵育5小时，然后将连续稀释的细胞铺在YPD板上以评估细胞存活率。
图8.(A)未经处理的白色假丝酵母在pH 7.0的基本培养基中的生物膜发育的微流体研究。未经处理的细胞主要形成菌丝。(B)在pH 3.8的基本培养基中用葡萄糖酸-δ-内酯(GDA)的水解产物在x50最终浓度下处理的白色假丝酵母的生物膜发育的微流体研究。添加GDA导致白色假丝酵母主要以酵母形式生长，但不以菌丝生长。
图9.用磷酸盐缓冲液(实心方块)、柠檬酸(空心方块)、乳酸(实心三角形)、葡萄糖酸(实心圆)或葡萄糖酸-δ-内酯(空心圆)处理以得到具有不同的pH值(2.6-6.6)的培养基的大肠杆菌(Escherichia coli)K12的生物膜形成。生物膜被结晶紫染色。
详细说明
化合物
一方面，本发明涉及用于治疗和/或预防微生物感染的包含式I化合物或其内酯的药物组合物，
其中
R选自-H、-烷基、-C(O)烷基和苯基；
R’独立地选自-OR、-H和卤素；且
n是整数1、2或3，
条件是如果微生物感染是真菌感染，则式I化合物不是式(XIV)化合物
或其内酯。
在一个实施方案中，烷基为C1至C20脂族链。本文所用的术语“脂族链”是指非芳族烃。所述脂族链可以是直链、支链和/或环状的。所述脂族链可以是饱和或不饱和的。在所述脂族链中，一个或多个氢可以被包含一个或多个苯部分的芳族部分取代。
在一个实施方案中，烷基为C1至C20脂族链，其中一个或多个氢任选地被-OH、＝O或苯基取代，并且其中脂族链的一个或多个CH2-基团任选地被O、S或NH取代。其中脂族链的一个或多个CH2-基团任选地被O、S或NH取代的烷基的非限制性实例是醚、硫醚和叔胺。在一个实施方案中，烷基是C1至C20脂族链，例如C1至C15脂族链、C1至C10脂族链、C1至C5脂族链，例如C5至C20脂族链，例如C5至C15脂族链，例如C5至C10脂族链，例如C10至C20脂族链，例如C10至C15脂族链。在一个优选的实施方案中，烷基选自甲基、乙基和丙基。
在一个实施方案中，至少一个R’是–OR。在一个实施方案中，至少两个，例如至少三个，例如至少四个，例如至少五个，例如至少六个R’是OR。在一个优选的实施方案中，R’是-OR。
在一个实施方案中，至少一个R’是–OH。在另一个实施方案中，不超过一个R’是–H，例如不超过两个R’是–H。在一个优选的实施方案中，R是-H。
在一个实施方案中，-OR是乙酸酯或乳酸酯。
在水溶液中，根据式I化合物可以与相应的内酯(例如δ-内酯和γ-内酯)平衡。在一个实施方案中，式I化合物是其内酯。所述内酯可优选为δ-内酯或γ-内酯。
在一个实施方案中，式I化合物选自
在另一个实施方案中，式I化合物选自
在一个优选的实施方案中，n是2。
在一个实施方案中，式I化合物是
在一个实施方案中，式I化合物是式XV化合物，
在一个实施方案中，式I化合物选自
在一个实施方案中，式I化合物选自
在一个实施方案中，化合物XIX、XX和XXI在水溶液中处于平衡状态。
在一个优选的实施方案中，式I化合物是葡萄糖酸-δ-内酯(GDA，式XIX)，
在另一个实施方案中，该化合物不是葡萄糖酸-δ-内酯(式XIX)。因此，一方面，本发明涉及用于治疗和/或预防微生物感染的式I化合物，条件是式I化合物不是葡萄糖酸-δ-内酯(式XIX)。
在一个实施方案中，本发明涉及用于治疗和/或预防微生物感染的式I化合物，条件是如果式I化合物是式XIX化合物，则微生物感染不是真菌感染。
在一个实施方案中，本发明涉及用于治疗和/或预防微生物感染的式I化合物，条件是如果式I化合物是式XIX化合物，则微生物感染不是泌尿生殖系统真菌感染。
在一个实施方案中，本发明涉及用于治疗和/或预防微生物感染的式I化合物，条件是如果式I化合是式XIX化合物，则微生物感染不是外阴阴道假丝酵母病。
在一个实施方案中，本发明涉及用于治疗和/或预防微生物感染的式I化合物，条件是如果微生物感染是泌尿生殖系统真菌感染，则式I化合物不是式XIV化合物。
在一个实施方案中，化合物是式I化合物的乙缩醛。在一个实施方案中，化合物的氧代基团是相应的乙缩醛，即，式I化合物选自
在一个实施方案中，式I化合物选自
聚合物/低聚物
在一个实施方案中，将式I化合物低聚以形成低聚物。在另一个实施方案中，将式I化合物聚合以形成聚合物。
在一个实施方案中，低聚物或聚合物包含一种式I化合物，即，是同低聚物/均聚物，其中一种式I化合物为单体。在另一个实施方案中，低聚物或聚合物是混合的低聚物/聚合物，即，杂-低聚物/聚合物。在一个实施方案中，低聚物包含至少两种不同的式I化合物。
在一个实施方案中，低聚物或聚合物还包含乳酸，即，是乳酸低聚物/聚合物。
在一个实施方案中，两个式I化合物连接形成二聚体。在一个实施方案中，二聚体包含两种式XIV化合物。在一个实施方案中，二聚体包含两种不同的式I化合物。
感染
一方面，本发明涉及用于治疗和/或预防微生物感染的式I化合物或包含式I化合物的药物组合物。在一个实施方案中，本发明涉及用于治疗细菌感染或真菌和细菌混合感染的葡萄糖酸-δ-内酯。
在一个实施方案中，微生物感染是泌尿生殖系统感染。在一个实施方案中，微生物感染是阴道感染。
在一个实施方案中，感染是哺乳动物中的感染，即，需要所述治疗的受试者是哺乳动物。优选地，哺乳动物是人。在一个实施方案中，人是女性。所述女性可以是怀孕的女性。
在一个实施方案中，感染是皮炎和/或湿疹。所述皮炎和/或湿疹可以是脂溢性皮炎。感染还可以是所述皮炎或湿疹的继发感染。
本文所用的术语“继发感染”是指根本原因的后遗症或并发症。所述根本原因可以是原发感染。
在一个实施方案中，感染是所有严重程度的痤疮或痤疮样病症例如酒渣鼻、口周或眶周皮炎。
在一个实施方案中，感染是疖疮病、痈病或毛囊炎。
在一个实施方案中，感染是唇炎。所述唇炎可以是口角唇炎。
在一个实施方案中，感染是面部、头皮、躯干和/或腹股沟的感染。感染可以是在所述区域中被感染的皮肤伤口的感染。感染也可以位于身体的皮褶处。
在一个实施方案中，感染是脓疱疮或丹毒。
在一个实施方案中，感染是脚的感染。所述脚的感染可能与糖尿病足伤口相关。在一个实施方案中，脚的感染是脚的趾甲内生症或水泡的继发感染。
在一个实施方案中，感染是动物叮咬后引起的继发感染。所述动物可以是昆虫。在一个实施方案中，感染是在昆虫叮咬、蚊子叮咬、抽搐性(tic)咬伤、游走性红斑或良性皮肤淋巴组织增生之后发生的继发感染。
在一个实施方案中，感染是单纯疱疹、皮肤病学、口腔或生殖器的继发感染，或带状疱疹或水痘带状疱疹的继发感染。
在一个实施方案中，感染是皮肤损伤例如烧伤或割伤的继发感染。
在一个实施方案中，感染是真菌、细菌或混合性睑缘炎。
在一个实施方案中，感染是结膜炎。
在一个实施方案中，感染是阴道炎或宫颈炎。
在一个实施方案中，感染是由阴道毛滴虫(Trichomonas vaginalis)引起的。在一个实施方案中，感染是滴虫病。
在一个实施方案中，微生物感染选自真菌感染、细菌感染以及真菌和细菌混合感染。
细菌感染
在一些实施方案中，微生物感染是细菌感染。在一个实施方案中，微生物感染是真菌和细菌混合感染。
在一个实施方案中，细菌感染是牙周炎。
在一个实施方案中，细菌感染是细菌性阴道病。
在一个实施方案中，细菌感染选自阴道加德纳氏菌(Gardnerella vaginalis)、沙眼衣原体(Chlamydia trachomatis)、淋病奈瑟球菌(Neisseria gonorrhoeae)、梅毒螺旋体(Treponema pallidum(梅毒))、阴道阿托波氏菌(Atopobium vaginae)、普氏菌属(Prevotella spp)、动弯杆菌属(Mobiluncus spp)、消化链球菌属(Peptostreptococcusspp)、卟啉单胞菌属(Poryphyromonas spp)、人型霉浆菌(Mycoplasma hominis)、拟杆菌属(Bacteroides spp)、解脲脲原体(Ureaplasma urealyticum)、链球菌属(Streptococcusspp)、肠杆菌科(Enterobacteriaceae)、肠球菌(Enterococci)、葡萄球菌属(Staphylococcus spp)、丙酸杆菌(Propionibacterium)、大肠杆菌(Escherichia coli)、克雷伯菌(Klebsiella)、表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)、鲍曼不动杆菌(Acetinobacter baumanii)、酿脓链球菌(Streptococcus pyogenes)、无乳链球菌(Streptococcus agalactiae)、β-溶血性链球菌C和G群(Beta-Hemolytic StreptococciGroups C and G)和/或牙龈卟啉单胞菌(Porphyromonas gingivalis)感染。
在一个实施方案中，感染是A群或B群链球菌或多抗性细菌的口、鼻或生殖器定殖的继发感染。
在一个实施方案中，感染是肛周链球菌性皮炎。
真菌和细菌混合感染
在一个实施方案中，所述微生物感染是真菌和细菌混合感染。所述真菌和细菌混合感染的细菌组分可以是如本文所定义的细菌感染。所述真菌和细菌混合感染的真菌组分可以是如本文所定义的真菌感染。在一个实施方案中，真菌和细菌混合感染的所述真菌组分是假丝酵母病。
所述真菌和细菌混合感染可以是皮肤皱褶处皮炎或甲沟炎。
真菌感染
在一些实施方案中，微生物感染是真菌感染。在一个实施方案中，微生物感染是细菌和真菌混合感染。在一个实施方案中，所述真菌感染是真菌病。所述真菌病可以选自皮癣菌病、假丝酵母病、球孢子菌病、组织胞浆菌病、芽生菌病、副球孢子菌病、孢子丝菌病、着色真菌病和暗色真菌性脓肿、曲霉病、隐球菌病、接合菌病和足分支菌病。
在一个优选的实施方案中，真菌病是假丝酵母病。所述假丝酵母病可以选自外阴和阴道的假丝酵母病；皮肤和指甲的假丝酵母病；泌尿生殖道和胃肠道部位的假丝酵母病；假丝酵母性口炎；乳房和乳头的假丝酵母；肺假丝酵母病；假丝酵母性脑膜炎；假丝酵母性心内膜炎；和假丝酵母性败血症。
在一个实施方案中，真菌病是皮癣菌病。所述皮癣菌病可以选自甲癣；趾甲甲癣；阴癣、脚癣；手癣；须癣、石棉状头癣、头癣；体癣；叠瓦癣；和股癣。
在一个实施方案中，真菌感染选自假丝酵母(Candida)种感染，例如白色假丝酵母(Candida albicans)、克柔假丝酵母(Candida krusei)、光滑假丝酵母(Candidaglabrata)、热带假丝酵母(Candida tropicalis)感染；毛癣菌(Trichophyton)种感染，例如疣状毛癣菌(Trichophyton verrucosum)、红色毛癣菌(Trichophyton rubrum)、紫色毛癣菌(Trichophyton violaceum)、断发毛癣菌(Trichophyton tonsurans)；和小孢子癣菌(Microsporum)种感染，例如犬小孢子菌(Microsporum canis)感染；曲霉(Aspergillus)感染和马拉色氏霉菌(Malassezia)感染。
在一个实施方案中，感染是由酿酒酵母(Saccharomyces cerevisiae)引起的。
在一个实施方案中，真菌病是花斑癣。
在一个实施方案中，式I化合物不是式XIX化合物，且真菌感染不是泌尿生殖系统真菌感染。
在另一个实施方案中，式I化合物不是式XIX化合物，且真菌感染不是外阴阴道假丝酵母病。
在另一个实施方案中，真菌感染不是泌尿生殖系统真菌感染，且式I化合物不是
病毒感染
在一个实施方案中，微生物感染是病毒感染。在一个实施方案中，病毒感染是HIV。
制剂
在一些实施方案中，本发明涉及用于治疗微生物感染的包含式I化合物的药物组合物。在一个实施方案中，药物组合物被配制成片剂、口腔崩解片剂(或口腔溶解片剂(ODT))、锭剂、胶质、口香糖、乳膏、洗剂、凝胶、乳剂、溶液、泡沫、软膏、喷雾剂、混悬剂洗口药(suspension mouthwash)、含漱剂(mouth rinse)、口腔冲洗剂(oral rinse)、口腔浴剂(mouth bath)、指甲油，皮肤贴剂或洗发剂。在一个实施方案中，所述溶液适合用于绷带、敷料和/或敷布。
在一个实施方案中，药物组合物包含至少5wt％，例如至少10wt％，例如至少15wt％，例如至少20wt％，例如至少25wt％，例如至少30wt％，例如至少40wt％，例如至少50wt％，例如至少60wt％的式(I)化合物。
在一个实施方案中，根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含不超过99wt％，例如不超过95wt％，例如不超过90wt％，例如不超过85wt％，例如不超过80wt％，例如不超过75wt％的式(I)化合物。
在一个实施方案中，药物组合物包含5至99wt％，例如10至95wt％，例如15至95wt％，例如20至90wt％，例如40至95wt％，例如40至95wt％，例如50至95wt％的式(I)化合物。
在一个实施方案中，药物组合物包含不超过10wt％的水，例如不超过5wt％的水。
如本领域已知的术语那样，本文所用的“抗微生物剂”是指能够减少或消除或抑制微生物生长的试剂(示例性的微生物包括诸如细菌、真菌、病毒和其他病原体的微生物)。类似地，术语“抗真菌剂”是指能够减少或消除或抑制真菌生长的试剂，术语“抗菌剂”是指能够减少或消除或抑制细菌生长的试剂。
在一个实施方案中，药物组合物还包含一种或多种抗真菌剂。在一个实施方案中，本发明涉及一种治疗一种或多种微生物感染的方法，该方法包括将式I化合物和抗微生物剂共同施用给需要其的个体。在一个实施方案中，所述抗微生物剂是抗真菌剂或抗菌剂。所述抗真菌剂可以选自咪康唑、特康唑、异康唑、芬替康唑、氟康唑、制霉菌素、酮康唑、克霉唑、布康唑、益康唑、噻康唑、伊曲康唑、5-氟尿嘧啶和甲硝唑。
在一个实施方案中，药物组合物还包含一种或多种抗菌剂。抗生素是用于治疗和预防细菌感染的一种抗菌剂。所述抗菌剂可以选自克林霉素、四环素、阿莫西林、氨苄青霉素、红霉素、强力霉素、洛美沙星、诺氟沙星、afloxam、环丙沙星、阿奇霉素和头孢噻肟(cefltoxine)。
在一个实施方案中，药物组合物还包含类固醇。所述类固醇可以是可的松。
在一个实施方案中，药物组合物被配制成棉塞、阴道栓(vagitorium)、阴道气雾剂、阴道杯、阴道凝胶、阴道插入物、阴道贴剂、阴道环、阴道海绵，阴道栓剂、阴道乳膏、阴道乳液、阴道泡沫、阴道洗剂、阴道软膏、阴道粉、阴道香波、阴道溶液、阴道喷雾剂、阴道混悬液、阴道片剂、阴道棒、阴道盘、阴道器械及其任意组合，或者其中药物组合物存在于卫生用品例如棉条、卫生巾、失禁垫或尿布或卫生护垫上。
在一个实施方案中，药物组合物适合于每天至少一次，例如每天至少两次，例如每天至少三次给药。
在一个实施方案中，药物组合物适合于不超过每两天，例如不超过每三天，例如不超过一周一次地给药。
在一个实施方案中，药物组合物适合于给药不超过六天。
在一个实施方案中，药物组合物适合于在至少一周，例如在至少两周，例如在至少三周，例如在至少四周的期间内给药。
在一个实施方案中，药物组合物适合于在至少一周内的期间内每天至少一次给药。
在一个实施方案中，药物组合物被配制成在给药后的延长的时间段内，例如在至少4小时内，例如在至少6小时内，例如在至少24小时内，释放根据式I的化合物。
防止和/或减少生物膜形成的方法
一方面，本发明涉及一种用于防止和/或减少生物膜形成的方法，其中该方法包括给予式I化合物。本文所用的术语“生物膜”是指微生物的聚集体，其中微生物细胞彼此和/或与表面粘附。这些粘附的细胞通常被细胞所产生的细胞外聚合物质的基质(例如，包含细胞外DNA、蛋白质和多糖)覆盖。生物膜中生长的微生物细胞通常在生理上不同于同一生物体的浮游细胞。
这样的生物膜可以在任何生物或非生物表面上形成。在一个实施方案中，生物膜是哺乳动物体内或哺乳动物上的生物膜。
在一个实施方案中，生物膜是植入物或假体的生物膜。本文所用的术语“植入物或假体”是指用于身体部位的人造替代物，以及出于功能、美容或治疗目的而插入到组织中的材料。植入物或假体可以是功能性的，如在人工手臂和腿的情况下，或者是美容性的，如人工眼的情况下。所有通过外科手术插入或移植到体内的植入物都倾向于用于治疗。
所述植入物或假体可以选自导管、外周静脉导管、中央静脉导管、心瓣膜、心室辅助装置、冠状支架、神经外科心室分流器、可植入的神经刺激器、关节假体、骨折固定装置、可充气的阴茎植入物、乳房植入物、耳蜗植入物、眼内晶状体、牙科植入物、用于喉切除术的植入物、用于气管造口术的植入物、发声假体、用于下颌活动性的植入物、用于鼓膜造孔术的植入物和牙齿植入物。
用于预防早产的方法
在一个实施方案中，微生物感染是细菌性外阴阴道炎。随着宫颈成熟或宫颈机能不全，所述感染可能迁移至子宫并引起绒毛膜羊膜炎并随后引起早产。有证据支持通过前列腺素的产生引起的过度炎症，例如阴道炎或宫颈炎，即使没有明显的绒毛膜羊膜炎，也会引起期前收缩和早产。早产儿随后可能面临侵袭性细菌感染；早产儿的婴儿免疫缺陷引起的肺炎、脑膜炎或败血症。尤其是A和B群链球菌和多抗性细菌可能会引起婴儿中的严重的产期感染和在刚分娩的女性中的产后子宫内膜炎，并且是新生儿和产妇严重发病率和死亡率的原因。
在另一个实施方案中，微生物感染是外阴阴道假丝酵母病。早产儿可能面临侵入性假丝酵母感染，这是最严重的医院感染之一，比细菌感染引起更高的发病率和死亡率，特别是在新生儿重症监护室中。
因此，一方面，本发明涉及用于预防早产的式I化合物。在一个优选的实施方案中，所述化合物经阴道给药。化合物可被配制成棉塞、阴道栓、阴道气雾剂、阴道杯、阴道凝胶、阴道插入物、阴道贴剂、阴道环、阴道海绵、阴道栓剂、阴道乳膏、阴道乳液、阴道泡沫、阴道洗剂、阴道软膏、阴道粉、阴道香波、阴道溶液、阴道喷雾剂、阴道混悬液、阴道片剂、阴道棒、阴道盘、阴道器械及其任意组合，或者其中化合物存在于卫生用品如棉条、卫生巾、失禁垫或尿布或卫生护垫上。
实施例
实施例1：不同羟基化羧酸的作用
生物膜形成测定
在37℃下使酵母菌株(表1)在完全培养基YPD(0.5％酵母提取物、1％蛋白胨、2％葡萄糖)或补充有0.5％硫酸铵、0.2％葡萄糖和100mM L-脯氨酸的由YNB(不含氨基酸和硫酸铵的酵母氮碱基，FORMEDIUMTM，CYN0505)组成的基本培养基中生长。如果需要，可使用2％琼脂使培养基固化。液体基本培养基(充有0.5％硫酸铵、0.2％葡萄糖和100mM L-脯氨酸的YNB(不含氨基酸和硫酸铵的酵母氮碱基，FORMEDIUMTM，CYN0505))用于生物膜测定(生物膜培养基)。
在pH值对生物膜影响的实验中，使用最终浓度为0.25M的不同磷酸钾缓冲液，或通过向生物膜培养基中添加柠檬酸、乳酸和葡萄糖酸来获得pH值(2.6至6.6)。
表1.该研究中使用酵母菌株
如所述地[K.Scherz et al.,G3(Bethesda),2014,4,1671-1680.I.Serrano-Fujarte et al.Biomed Res Int.2015；2015:783639]的液体培养物中测量生物膜，但进行一些修改。在生物膜测定之前，使酵母培养物在液体YPD培养基中生长24小时，直到静止期(OD600 11-17)2，然后使细胞通过离心(1699g)而沉淀，用无菌水洗涤并进一步将细胞以0.2OD600/ml的最终浓度接种到测试生物膜培养基(补充有0.5％硫酸铵、0.2％葡萄糖和100mM L-脯氨酸的YNB(不含氨基酸和硫酸铵的酵母氮碱基)，pH 7.0)中，并在37℃恒温器下在96孔平底聚苯乙烯微量滴定板(Sigma Aldrich， 培养板，CLS3596-50EA)中孵育72小时。在确定的时间点，将结晶紫(HT901-8FOZ；Sigma Aldrich)以0.05％的最终浓度添加到培养基中，此外还测量了总生物量。在细胞染色24小时后，将板孔用200μl水洗涤四次以除去浮游细胞，然后将生物膜干燥并溶解在200μl的96％乙醇中。使用BMGLABTECH的FLUOstar OPTIMA读板仪在OD560进行总生物量和结晶紫生物膜染色测量。将结晶紫生物膜的测量值归一化为总生物量(OD560生物量/OD560总生物量)。
不同羟基化羧酸的作用
为了比较低浓度下不同羟基化羧酸的作用，在无缓冲条件下添加0.06wt％的甘油酸、木糖酸、柠檬酸、葡萄糖酸和乳酸24小时后，测量了生物膜形成。数据示于表2和图1中。
表2.低浓度(0.06％)的羟基化羧酸对白色假丝酵母的生物膜形成的影响。24小时后测量生物膜。
从表2可以看出，葡萄糖酸是最有效的化合物，其次是乳酸和柠檬酸。用葡萄糖酸代替乳酸导致>50％的生物膜形成的减少(对照的6％vs 13％)。鉴于生物膜形成对低pH非常敏感，并且与乳酸和柠檬酸相比，葡萄糖酸仅引起pH的适度降低，所以结果令人震惊。
实施例2：白色假丝酵母在不同pH下的生物膜形成
为了进一步评估葡萄糖酸在防止生物膜形成中的作用，测定了葡萄糖酸、乳酸和柠檬酸在不同pH下的生物膜形成(如实施例1中所述)。
从表3中可以看出，葡萄糖酸对白色假丝酵母的生物膜形成有很强的作用，而乳酸和柠檬酸的作用则不那么明显。此外，葡萄糖酸在高达至少约6的pH值下也显示出强的作用，而乳酸和柠檬酸的作用在pH 5时开始减弱。另外，葡萄糖酸在pH 2.6下导致生物膜形成的完全丧失。数据汇总于表3。
表3.通过添加葡萄糖酸、乳酸或柠檬酸引起的白色假丝酵母的生物膜形成(24h处理)。
实施例3：光滑假丝酵母在不同pH下的生物膜形成
与白色假丝酵母相比，光滑假丝酵母的处理要复杂得多。然而，通过更长的处理，即用葡萄糖酸处理72小时，可获得明显的效果(表4)。
表4.通过添加葡萄糖酸、乳酸或柠檬酸引起的光滑假丝酵母的生物膜形成。(72小时处理)
根据这些结果，可以得出结论，与乳酸和柠檬酸相比，葡萄糖酸在假丝酵母靶向生物膜形成方面具有优异的作用。与观察到的乳酸和柠檬酸的作用相反，观察到的葡萄糖酸的作用不仅是pH相关的作用。即使在pH 6时也有效果。
因此可以得出结论，如生物膜形成的减少所示，葡萄糖酸可用作抗真菌化合物。该化合物是生理上和药学上可接受的。因此，葡萄糖酸可用于提供用于治疗外阴阴道假丝酵母病的药物制剂。
实施例4：葡萄糖酸衍生物的制备
葡萄糖酸的内酯化/低聚：
将葡萄糖酸(GA)(H2O中50wt％，4g)倒入开口的小瓶中，并加热至120℃。24小时后，将混合物冷却至室温，其此时固化。
为了分析葡萄糖酸(GA)的水溶液的组成，将GA(H2O中50wt％)溶解在DMSO-d6中，并通过1H-和13C-NMR进行分析。将内酯化/低聚的葡萄糖酸(参见上文)溶解在DMSO-d6中，并通过1H-和13C-NMR进行分析，参见表5。
表5.通过1H-和13C-NMR分析的GA、内酯化和低聚的GA的组成。
结论是，在长时间脱水后，GA会形成不同的内酯以及低聚物质的复杂混合物。
实施例5：葡萄糖酸-δ-内酯(GDA)的水解
在水溶液中，葡萄糖酸-δ-内酯(GDA)与葡萄糖酸(GA，CAS 526-95-4)处于平衡状态。在37℃下将GDA(200mg)添加到蒸馏水(20mL)、pH4缓冲液、pH 5缓冲液或pH 7缓冲液中。随时间测量旋光度和pH。在37℃、钠D线、C＝10mg/mL、光程＝10cm下测量旋光度。GDA的旋光度约为66°。葡萄糖酸的旋光度约为5°[D.T.Sawyer,J.B.Bagger,J.Am.Chem.Soc.,1959,81,5302-5306]。
该实验表明，GDA缓慢水解为GDA和GA的混合物(图2).平衡是pH依赖性的，并且在所有缓冲条件下都存在相关浓度的GDA。
实施例6：使用葡萄糖酸(GA)的体内条件的模型中的生物膜形成
在37℃下将内酯化/低聚的葡萄糖酸(1.3g，一式两份样品)的沉淀添加到pH 3.71的缓冲溶液(0.5M KH2PO/正磷酸，10mL)中。每小时(1、2、3、4、5、6和24小时)采集样品(4mL)，然后添加新的缓冲溶液(4mL)。用生物膜培养基将样品稀释50倍(参见上文)，并如上所述在24小时后测量生物膜形成的量。从图4A中可以看出，释放的GA显著减少了白色假丝酵母中生物膜形成的量。此外，沉淀的水解似乎足够缓慢，以提供至少长达6小时甚至可能更多的预防效果。光滑假丝酵母的作用不那么明显(图4B)。数据总结在表6中。
表6.在体内条件模型中，用内酯化/低聚的GA处理的白色假丝酵母和光滑假丝酵母的生物膜形成。1小时后取样，用生物膜培养基稀释50倍，并在24小时后测量生物膜形成的量。
实施例7：使用葡萄糖酸-δ-内酯的体内条件的模型中的生物膜形成
在37℃下，将葡萄糖酸-δ-内酯(GDA)的沉淀(2.5g，一式两份样品)添加至pH 3.71的缓冲溶液(0.5M KH2PO4/正磷酸，10mL)中。在固定的时间点(1、2、3、4、5、6和24小时)采集样品(4mL)，然后添加新的缓冲溶液(4mL)。将样品用生物膜培养基稀释50倍(参见上文)，并如上所述在24小时后测量生物膜形成的量。从图5A中可以看出，释放的GDA显著减少了白色假丝酵母中生物膜形成的量。此外，沉淀的水解似乎足够缓慢，以提供至少长达24小时甚至可能更多的预防效果。光滑假丝酵母的作用不那么明显(图5B)。
表7.在体内条件的模型中，用GDA处理的白色假丝酵母和光滑假丝酵母的生物膜形成。1小时后取样，用生物膜测定培养基稀释50倍，并在24小时后测量生物膜形成的量。
结果表明，在GDA的存在下，白色假丝酵母和光滑假丝酵母的生物膜形成均减少。除了减少生物膜的形成，GDA可能会影响白色假丝酵母和光滑假丝酵母的成熟生物膜的生存力。
实施例8：用葡萄糖酸-δ-内酯处理的白色假丝酵母和光滑假丝酵母的成熟生物膜的活力
通过用XTT使细胞染色，评估了用不同浓度的葡萄糖酸-δ-内酯(GDA)处理不同时间段后白色假丝酵母和光滑假丝酵母的生物膜的活力。XXT是用于细胞活力和细胞毒性的定量的比色测定。该测定基于四唑盐XTT的裂解，其是仅在存活细胞中发生的转化。将成熟的生物膜暴露于GDA中24小时。然后将细胞用PBS洗涤两次，然后添加XTT反应混合物。30分钟后，在485nm处测量光密度。
XTT测定显示，孵育24小时后，光滑假丝酵母的活力已大大降低(图6A)。对于白色假丝酵母，该作用不那么明显，但在48小时后清晰可见(图6B)。
此外，在37℃下将白色假丝酵母和光滑假丝酵母的成熟生物膜(在YNB、0.2％葡萄糖、100mM脯氨酸中生长48小时)与不同浓度(0.05-0.5g/ml)的GDA孵育。为此，除去生物膜培养基(YNB、0.2％葡萄糖、100mM脯氨酸)并添加以0.05、0.1、0.2和0.5g/ml的浓度溶于水中的GDA。与GDA孵育5小时或73小时后，将5μl细胞以连续稀释度(1:10至1:1000)铺在琼脂培养基YPD上以评估细胞存活率。将接种的细胞在37℃下孵育24小时，并进行可视分析。将来自用水处理的成熟生物膜的细胞用作对照。发现GDA降低了白色假丝酵母和光滑假丝酵母的细胞活力，特别是在高浓度下。在0.2和0.5μg/ml的浓度下孵育5小时后，白色假丝酵母和光滑假丝酵母的细胞活力均降低了约100倍。与0.5g/ml的GDA孵育73小时后，白色假丝酵母的细胞活力降低了约1000倍(数据未示出)。证明了光滑假丝酵母对GDA更敏感(图7)。
实施例9：生物膜发育的微流体研究
为了监测白色假丝酵母的细胞形态，我们还使用显微镜和微流体技术研究了生物膜的发育。在接种酵母细胞后，在生物膜培养基(补充有100mM脯氨酸和0.2％葡萄糖的YNB，pH 7.0)中孵育的第一个小时内，菌丝开始形成。图8A显示了5小时后未处理的细胞。在37℃下将葡萄糖酸-δ-内酯的沉淀(2.5g)添加至pH 3.71的缓冲溶液(0.5M KH2PO4/正磷酸，10mL)。1小时后取样，并用生物膜培养基稀释50倍，然后添加到白色假丝酵母中。5小时后，大多数处理过的细胞为浮游细胞(图8B)。
实施例10：不同假丝酵母种在葡萄糖酸-δ-内酯存在下的活力
所研究的其他假丝酵母属也对葡萄糖酸-δ-内酯(GDA)敏感(即，使用XTT测定法进行细胞活力测量，参见实施例8)。但是，它们显示出不同水平的灵敏度。白色假丝酵母SC5314表现出最低的易感性，而克柔假丝酵母有机硅分离物A4-1表现出最高的易感性。GDA毒性是通过细胞壁损伤来介导的，因为与添加了渗透稳定剂(0.5M蔗糖)的培养基相比，并且与在这些培养基上未处理的细胞相比，暴露于GDA的细胞在含有钙荧光白(calcofluorwhite)的培养基上的活力较低。表3总结了GDA所显示的定性效果。
表8.不同假丝酵母种对GDA的敏感性
总而言之，(i)GDA可以破坏由白色假丝酵母和光滑假丝酵母形成的成熟生物膜，(ii)暴露于GDA时，白色假丝酵母转化为酵母形式，而光滑假丝酵母的活力降低，(iii)即使在其他菌株(即，热带假丝酵母和克柔假丝酵母)上，效果也很明显。
实施例11：葡萄糖酸(GA)与乳酸(LA)的共低聚
LA:GA(4:1摩尔比)
在试管中混合DL-乳酸(563mg，6.26mmol)和D-葡萄糖酸(水中50％，0.50mL，1.57mmol)并加热至130℃。4小时后，将温度升至140℃。总共27小时后，使反应混合物达到室温。反应混合物在冷却后固化。
LA:GA(8:1摩尔比)
在试管中混合DL-乳酸(569mg，6.32mmol)和D-葡萄糖酸(水中50％，0.25mL，0.78mmol)并加热至130℃。4小时后，将温度升至140℃。总共27小时后，使反应混合物达到室温。反应混合物在冷却后固化。
LA:GA(16:1摩尔比)
在试管中混合DL-乳酸(565mg，6.28mmol)和D-葡萄糖酸(水中50％，0.35mL，0.39mmol)并加热至130℃。4小时后，将温度升至140℃。总共27小时后，使反应混合物达到室温。反应混合物在冷却后固化。
LA:GA(10:1摩尔比，直接混合)
在试管中混合DL-乳酸(1g，11mmol)和D-葡萄糖酸(水中50％，0.35mL，0.78mmol)并在真空下加热至130℃。总共22小时后，使反应混合物达到室温。冷却后，反应混合物几乎完全变成固体。
LA:GA(10:1摩尔比，预热5小时)
将DL-乳酸(1g，11mmol)在真空下于130℃预热。5小时后，添加D-葡萄糖酸(水中50％，0.35mL，1.1mmol)。在真空下于130℃再保持16小时后，使反应混合物达到室温。反应混合物在冷却后固化。
GA中1wt％CA
在试管中混合D-葡萄糖酸(水中50％，4g)和柠檬酸一水合物(20mg，1wt.％)并加热至120℃。总共15小时后，使反应混合物达到室温。反应混合物在冷却后不固化。
GA中5wt％CA
在试管中混合D-葡萄糖酸(水中50％，4g)和柠檬酸一水合物(105mg，5wt.％)并加热至120℃。总共15小时后，使反应混合物达到室温。反应混合物在冷却后不固化。
GA中10wt％CA
在试管中混合D-葡萄糖酸(水中50％，4g)和柠檬酸一水合物(222mg，10wt.％)并加热至120℃。总共15小时后，使反应混合物达到室温。反应混合物在冷却后不固化。
这些结果表明，葡萄糖酸可以与乳酸低聚形成固体，这与纯葡萄糖酸或乳酸都是液体相反。
实施例12：葡萄糖酸-δ-内酯和糖酸对大肠杆菌的作用
生长条件
将细菌菌株大肠杆菌(Escherichia coli)K12用于生物膜研究。将该菌株维持在37℃的LB培养基上。在合成培养基M9(x1 M9基础盐(Sigma M6030)、2mM MgSO4、0.1mM CaCl2和0.2％葡萄糖)中研究了生物膜，该培养基包含磷酸盐缓冲液、柠檬酸、乳酸、葡萄糖酸或葡萄糖酸-δ-内酯以获得具有不同pH(2.6-6.6)的培养基。
生物膜
用无菌水洗涤大肠杆菌K12的过夜培养物(OD600～5.0)，并接种至终浓度为0.2OD/ml的具有不同pH的不同化合物的M9培养基。在96孔平底聚苯乙烯微量滴定板(SigmaAldrich，Costar培养板，CLS3596-50EA)中研究了生物膜的发育。生物膜被结晶紫染色。
在生物膜实验期间(24-48小时)，细菌菌株仅在补充有pH 6.1和pH 6.6磷酸盐缓冲液的M9培养基中才增加了其生物量(2-3倍)(图9)。在其他培养基上生物量较低，并且我们观察到，随着培养基pH值降低，细菌生物量减少。酸(柠檬酸、乳酸、葡萄糖酸)和葡萄糖酸-δ-内酯对生长具有抑制作用。除了生长抑制外，培养基pH的降低还导致生物膜形成的减少。在补充有葡萄糖酸的培养基中观察到最低量的生物膜。在生物膜抑制方面，第二有效的是乳酸，其次是葡萄糖酸-δ-内酯。与磷酸盐培养基相比，葡萄糖酸培养基上的生物膜在pH2.6时低38倍，在pH 3.0时低15倍。在pH 6.6时，葡萄糖酸和乳酸使生物膜降低约2倍。在pH2.6时，葡萄糖酸-δ-内酯相应地在24h和48h分别使生物膜形成减少了14.2倍和30倍。
培养基pH的降低对大肠杆菌生物膜的发育具有明显的影响，这很可能与杀菌作用有关(较低的生物膜伴随着较低的生物量)。
实施例13：阴道加德纳氏菌(Gardnerella vaginalis)、卷曲乳杆菌(Lactobacilluscrsipatus)和惰性乳杆菌(Lactobacillus iners)上的葡萄糖酸-δ-内酯的MIC测试
菌株
阴道加德纳氏菌CCUG 3717
卷曲乳杆菌CCUG 44128
惰性乳杆菌CCUG 44025
接种物的制备
阴道加德纳氏菌、惰性乳杆菌和卷曲乳杆菌得自CCUG(哥德堡大学培养物保藏中心)。在5％CO2，36℃下，对于阴道加德纳氏菌在Chocolate-GL板上，对于乳杆菌属在M.R.S.琼脂板上制备继代培养板。从继代培养板制备接种物。用5ml测试培养基将菌落接种到培养管中，并用约10个直径3mm的玻璃珠涡旋2分钟。取菌落直至溶液的浊度为OD475为0.4-0.5。用光学显微镜在×40下以相差检查细菌溶液，以确保细胞分散。将每种细菌悬浮液在其测试培养基中1:100稀释至等于1-3×106CFU/ml。在制备接种物期间，将微生物溶液保存在20℃。
微稀释制备和MIC测试
在无菌H2O中以1g/ml无菌制备测试物质溶液。第一排孔中满有100μl物质，然后以8步垂直进行2倍稀释。对照包括：i)每种菌株的生长对照(+ctrl)＝不含抗微生物剂(AM)的测试培养基中的相应微生物，ii)无生长对照(-ctrl)＝测试培养基和最高测试浓度下的物质，确保仅该物质不产生测试培养基的颜色变化，iii)每种菌株的庆大霉素对照。
接下来，添加100μl微生物，并将板在500rpm下缓慢摇动30秒，然后在设定为5％CO2的CO2培养箱中在35℃和90％RH下孵育。孵育48小时和72小时后，测量OD并进行视觉评估。还测量了所有稀释液的pH值，n＝1，pH＝6.8-7.1。
一式三份进行MIC微稀释测定，以评估在5％CO2下孵育48小时后GDA对阴道加德纳氏菌(CAMHB)和卷曲乳杆菌(IsoS-MRS)的MIC值以及在无氧条件下培养120小时后GDA对惰性乳杆菌的MIC值(表7)。表9.GDA对阴道加德纳氏菌(CAMHB)、卷曲乳杆菌(IsoS-M.R.S.)和惰性乳杆菌(CAMHB)的最低抑制浓度(MIC)
菌株 CCUG标识 MIC(g/ml)
阴道加德纳氏菌 CCUG 3717 0.001
卷曲乳杆菌 CCUG 44128 0.0078
惰性乳杆菌 CCUG 44025 0.0078
GDA对阴道加德纳氏菌的最小抑制浓度(MIC)值远低于GDA对惰性乳杆菌和卷曲乳杆菌的MIC值。因此，GDA对阴道加德纳氏菌比对惰性乳杆菌和卷曲乳杆菌更有效。
实施例14：GDA在大肠杆菌(Escherichia coli)、表皮葡萄球菌(Staphylococcusepidermidis)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、铜绿假单胞菌(Pseudomonasaeruginosa)、鲍曼不动杆菌(Acetinobacter baumanii)、酿脓链球菌(Streptococcuspyogenes)、无乳链球菌(Streptococcus agalactiae)、β-溶血性链球菌C和G群(Beta-Hemolytic Streptococci Groups C and G)以及牙龈卟啉单胞菌(Porphyromonasgingivalis)上的MIC测试菌株
需氧菌：
大肠杆菌CCUG 3274/ATCC 10536
表皮葡萄球菌CCUG 23118
金黄色葡萄球菌CCUG 15915/ATCC 29213
铜绿假单胞菌(PAO1)CCUG 56489/ATCC 15692
鲍曼不动杆菌CCUG 57035
苛养需氧菌：
酿脓链球菌CCUG 47803/ATCC 700294
无乳链球菌CCUG 29376
β-溶血性链球菌C群停乳链球菌似马亚种(Streptococcus dysgalactiae ssequisimilis)CCUG 4211
β-溶血性链球菌G群停乳链球菌似马亚种CCUG 7975
厌氧菌：
牙龈卟啉单胞菌CCUG 25893/ATCC 33277
接种物的制备
从微库获得所有菌株，并制作划线和继代培养板。TSA板上的需氧菌、马血板上的苛养需氧菌和FAA板上的厌氧菌。在整个研究中，在37℃下，需氧菌在有氧条件下培养，苛养菌在5％CO2下培养，厌氧菌在严格的厌氧条件下培养。在测试时，将从用于需氧菌和苛养需氧菌的18-24小时琼脂板中选择的菌环量的菌落悬浮于10ml试管中的5ml盐水中，所述试管包含10个直径为3mm的玻璃珠。
将厌氧菌悬浮在Concept 400中，并在补充有血红素(5μg/ml)、维生素K1(1μg/ml)和裂解的马血(5％)的布鲁氏肉汤中减少稀释。然后将细胞悬浮液剧烈涡旋1分钟以获得浑浊的悬浮液。使用分光光度计，将需氧菌和苛养需氧菌的每种悬浮液在475nm处的OD值调节为等于0.28，对于大多数物种，这大约对应于1-3×108CFU/ml。对于厌氧菌，由于在培养基中使用了血液，因此OD测量变得困难。因此，将其悬浮至等于0.5Mc Farland标准，并通过平板计数检查接种物的细胞密度。将需氧菌和苛养需氧菌进一步用盐水稀释10倍，以使接种物浓度等于1.5-3.0×107CFU/ml。厌氧菌没有稀释，而是直接使用。将不同的需氧菌和苛养需氧菌悬浮液转移至96孔板的各个孔中。将鲍曼不动杆菌、大肠杆菌和铜绿假单胞菌置于一排，将葡萄球菌属置于第二排，并将苛养需氧菌置于板的第三排。从25ml多通道移液器储库中转移厌氧菌。
微稀释制备和MIC测试
如实施例13中那样进行微稀释制备和MIC测试。
一式三份进行MIC微稀释测定，以评估葡萄糖酸-δ-内酯(GDA)的MIC值(表10)。
表10.GDA对大肠杆菌、表皮葡萄球菌、金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌、酿脓链球菌、无乳链球菌、β-溶血性链球菌C和G群和牙龈卟啉单胞菌的最低抑制浓度(MIC)。
菌株 CCUG标识 MIC(g/ml)
鲍曼不动杆菌 CCUG 57035 0.0031
大肠杆菌 CCUG 3274 0.0063
铜绿假单胞菌 CCUG 56489 0.0031
金黄色葡萄球菌 CCUG 15915 0.0063
表皮葡萄球菌 CCUG 23118 0.0031
无乳链球菌 CCUG 29376 0.0031
β-溶血性链球菌C群 CCUG 4211 0.0016
β-溶血性链球菌G群 CCUG7975 0.0031
酿脓链球菌 CCUG 47803 0.0031
牙龈卟啉单胞菌 CCUG 25893 0.0031
GDA对大肠杆菌、表皮葡萄球菌、金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌、酿脓链球菌、无乳链球菌，β-溶血性链球菌C和G群以及牙龈卟啉单胞菌的最低抑制浓度(MIC)值总体上低于GDA对惰性乳杆菌和卷曲乳杆菌的MIC值(实施例13)。因此，相对于良性乳杆菌和薄脆乳杆菌，GDA针对这些病原体的效率高于针对惰性乳杆菌和卷曲乳杆菌的效率。

Claims (53)

1.式XIX化合物
作为唯一活性剂在制备用于治疗和/或预防哺乳动物的细菌感染的药物中的用途，其中所述细菌感染是由选自以下的细菌引起的：鲍曼不动杆菌(Acetinobacter baumanii)、β-溶血性链球菌(Beta-Hemolytic Streptococci)C群和G群、大肠杆菌(Escherichiacoli)、阴道加德纳氏菌(Gardnerella vaginalis)、牙龈卟啉单胞菌(Porphyromonasgingivalis)、铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)、表皮葡萄球菌(Staphylococcusepidermidis)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、酿脓链球菌(Streptococcuspyogenes)和无乳链球菌(Streptococcus agalactiae)。
2.根据权利要求1所述的用途，其中所述细菌感染是泌尿生殖系统感染。
3.根据权利要求1所述的用途，其中所述细菌感染是阴道感染。
4.根据权利要求1所述的用途，其中所述细菌感染是细菌性阴道病。
5.根据权利要求1所述的用途，其中所述细菌感染选自：
a.皮炎和/或湿疹；
b.皮炎或湿疹的继发感染；
c.痤疮或痤疮样病症；
d.疖疮病；
e.痈病；
f.毛囊炎；
g.脓疱疮；
h.丹毒；
i.牙周炎；
j.继A或B组链球菌多抗性细菌定殖之后的继发感染；
k.肛周链球菌性皮炎；
l.皮肤皱褶处皮炎；
m.甲沟炎；
n.被感染的皮肤伤口的感染；
o.脚的趾甲内生症或水泡的继发感染；
p.与糖尿病足伤口相关的感染；
q.在动物叮咬后引起的继发感染；
r.单纯疱疹的继发感染；
s.带状疱疹或水痘带状疱疹的继发感染；
t.睑缘炎；
u.结膜炎；
v.阴道炎；和
w.宫颈炎。
6.根据权利要求1所述的用途，其中所述感染是在昆虫叮咬、蚊子叮咬、蜱虫叮咬、游走性红斑或良性皮肤淋巴组织增生之后发生的继发感染。
7.根据权利要求5所述的用途，其中所述皮炎和/或湿疹为脂溢性皮炎。
8.根据权利要求5所述的用途，其中痤疮或痤疮样病症是酒渣鼻、口周皮炎或眶周皮炎。
9.根据权利要求5所述的用途，其中所述定殖是经口、经鼻或经生殖器的。
10.根据权利要求5所述的用途，其中单纯疱疹的继发感染在口腔或生殖器处。
11.根据权利要求1-10中任一项所述的用途，其中所述哺乳动物是人。
12.根据权利要求11所述的用途，其中所述人是女性。
13.根据权利要求12所述的用途，其中所述女性是怀孕的。
14.式XIX化合物
作为唯一活性剂在制备用于治疗和/或预防细菌性阴道病的药物中的用途，其中所述细菌性阴道病是由选自以下的细菌引起的：鲍曼不动杆菌、β-溶血性链球菌C群和G群、大肠杆菌、阴道加德纳氏菌、牙龈卟啉单胞菌、铜绿假单胞菌、表皮葡萄球菌、金黄色葡萄球菌、酿脓链球菌和无乳链球菌。
15.根据权利要求14所述的用途，其中所述化合物在药物组合物中。
16.根据权利要求15所述的用途，其中所述药物组合物包含至少5wt％的式XIX化合物。
17.根据权利要求15所述的用途，其中所述药物组合物包含至少10wt％的式XIX化合物。
18.根据权利要求15所述的用途，其中所述药物组合物包含至少15wt％的式XIX化合物。
19.根据权利要求15所述的用途，其中所述药物组合物包含至少20wt％的式XIX化合物。
20.根据权利要求15所述的用途，其中所述药物组合物包含至少25wt％的式XIX化合物。
21.根据权利要求15所述的用途，其中所述药物组合物包含至少30wt％的式XIX化合物。
22.根据权利要求15所述的用途，其中所述药物组合物包含至少40wt％的式XIX化合物。
23.根据权利要求15所述的用途，其中所述药物组合物包含至少50wt％的式XIX化合物。
24.根据权利要求15所述的用途，其中所述药物组合物包含至少60wt％的式XIX化合物。
25.根据权利要求15至24中任一项所述的用途，其中所述药物组合物包含不超过10wt％的水。
26.根据权利要求15至24中任一项所述的用途，其中所述药物组合物包含不超过5wt％的水。
27.根据权利要求15至24中任一项所述的用途，其中所述药物组合物被配制成阴道插入物。
28.根据权利要求15至24中任一项所述的用途，其中所述药物组合物被配制成阴道器械。
29.根据权利要求15至24中任一项所述的用途，其中所述药物组合物被配制成棉条、阴道气雾剂、阴道杯、阴道凝胶、阴道贴剂、阴道环、阴道海绵、阴道栓剂、阴道乳膏、阴道乳液、阴道泡沫、阴道洗剂、阴道软膏、阴道粉、阴道香波、阴道溶液、阴道喷雾剂、阴道混悬液、阴道片剂、阴道棒、阴道盘及其任意组合。
30.根据权利要求15至24中任一项所述的用途，其中所述药物组合物存在于卫生用品上。
31.根据权利要求30所述的用途，其中所述药物组合物存在于棉条、卫生巾、失禁垫或尿布或卫生护垫上。
32.根据权利要求15至24中任一项所述的用途，其中所述药物组合物适合于在至少一周的期间内每天至少一次给药。
33.根据权利要求15至24中任一项所述的用途，其中所述药物组合物被配制成在给药后至少4小时内释放式XIX化合物。
34.根据权利要求15至24中任一项所述的用途，其中所述药物组合物被配制成在给药后至少6小时内释放式XIX化合物。
35.根据权利要求15至24中任一项所述的用途，其中所述药物组合物被配制成在给药后至少24小时内释放式XIX化合物。
36.根据权利要求15至24中任一项所述的用途，其中所述药物组合物适合于每天至少一次给药。
37.根据权利要求15至24中任一项所述的用途，其中所述药物组合物适合于每天至少两次给药。
38.根据权利要求15至24中任一项所述的用途，其中所述药物组合物适合于每天至少三次给药。
39.根据权利要求15至24中任一项所述的用途，其中所述药物组合物适合于不超过每两天给药。
40.根据权利要求15至24中任一项所述的用途，其中所述药物组合物适合于不超过每三天给药。
41.根据权利要求15至24中任一项所述的用途，其中所述药物组合物适合于不超过一周一次地给药。
42.根据权利要求15至24中任一项所述的用途，其中所述药物组合物适合于给药不超过六天。
43.根据权利要求15至24中任一项所述的用途，其中所述药物组合物适合于在至少一周内给药。
44.根据权利要求15至24中任一项所述的用途，其中所述药物组合物适合于在至少两周内给药。
45.根据权利要求15至24中任一项所述的用途，其中所述药物组合物适合于在至少三周内给药。
46.根据权利要求15至24中任一项所述的用途，其中所述药物组合物适合于在至少四周内给药。
47.式XIX化合物
作为唯一活性剂在制备用于预防早产的药物中的用途，
其中所述早产是由细菌性外阴阴道炎引起的，
其中所述细菌性外阴阴道炎是由选自以下的细菌引起的：鲍曼不动杆菌、β-溶血性链球菌C群和G群、大肠杆菌、阴道加德纳氏菌、牙龈卟啉单胞菌、铜绿假单胞菌、表皮葡萄球菌、金黄色葡萄球菌、酿脓链球菌和无乳链球菌。
48.根据权利要求47所述的用途，其中所述化合物经阴道给药。
49.根据权利要求47至48中任一项所述的用途，其中所述化合物被配制成阴道插入物。
50.根据权利要求47至48中任一项所述的用途，其中所述化合物被配制成阴道器械。
51.根据权利要求47至48中任一项所述的用途，其中所述化合物被配制成棉条、阴道气雾剂、阴道杯、阴道凝胶、阴道贴剂、阴道环、阴道海绵、阴道栓剂、阴道乳膏、阴道乳液、阴道泡沫、阴道洗剂、阴道软膏、阴道粉、阴道香波、阴道溶液、阴道喷雾剂、阴道混悬液、阴道片剂、阴道棒、阴道盘及其任意组合。
52.根据权利要求47至48中任一项所述的用途，其中所述化合物存在于卫生用品上。
53.根据权利要求52所述的用途，其中所述化合物存在于棉条、卫生巾、失禁垫或尿布或卫生护垫上。
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