CN101579306B - 环吡酮胺阴道栓剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种能减少全身给药引起的药物毒副作用、增加药物局部浓度，更好发挥药物的疗效，提高病人的顺应性的环吡酮胺阴道栓剂，所述栓剂能够实现零级释放，其主要是由重量份计的下述成分制成：环吡酮胺1份，基质65-90份，硬脂酸0.2-3份，氢化蓖麻油0.1-5份，苯甲酸钠0.05-2份。

Description

环吡酮胺阴道栓剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种阴道给药的栓剂，具体而言，涉及环吡酮胺阴道栓剂及其制备方法，以及该栓剂在制备治疗治疗霉菌性阴道炎的药物中的应用。

背景技术

霉菌性阴道炎主要是由于感染了白色念珠菌、新隐球菌及其它念珠菌引起的一种阴道炎症，在治疗无效或经常复发的阴道炎患者中常可分离出这类霉菌，临床上以白带增多呈豆腐渣样，阴部瘙痒、灼痛等为主要表现。其易患因素与机体的细胞免疫力低下有关，应用免疫抑制剂，长期应用广谱抗菌素，肾上腺皮质激素，抗肿瘤药物等可致体内菌群失调，改变了阴道内微生物之间的相互抑制关系，致使霉菌繁殖引起感染。此外孕妇、糖尿病患者，接受雌激素治疗的患者以及严重的传染病，消耗性疾病，缺乏B族维生素等也成为本病的易感人群和好发因素。目前市场上有关治疗霉菌性阴道炎的药品较少，以局部擦抹和口服药物为主，具有起效慢，治疗不便的缺点。

环吡酮胺，分子式：C₁₂H₁₇NO₂·C₂H₇NO，分子量：268.36，化学名称：4-甲基-6-环己基-1-羟基-2(1H)-吡啶酮与2-氨基乙醇的复盐，是人工合成的吡啶酮类化合物，新一代的非咪唑类广谱抗真菌药物。环吡酮胺主要通过改变真菌细胞膜的完整性，引起细胞内物质外流，并阻断蛋白质前体物质的摄取，导致其死亡，它具有强渗透力，能直达被感染皮肤深部，能抵御绝大多数病原性霉菌，包括皮肤真菌、白色念珠菌，以及多种非病原性霉菌和革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌等。因其具有高效、广谱、安全、穿透力强及对破损皮肤无影响等优点，适用于手足癣、体癣及花斑癣，亦可用于皮肤和念珠菌，霉菌性阴道感染的治疗，是目前较为理想的局部用抗真菌药。

目前，国外已上市的有关该品种剂型有溶液、乳膏、阴道软膏、阴道栓等，国内于1989年批准上市了环吡酮胺原料及其软膏，2004年3月国内批准进口环吡酮胺阴道乳膏及其栓剂(意大利)。环吡酮胺溶液、乳膏用于治疗手癣、足癣、体癣、股癣、甲癣及花斑癣，亦可用于皮肤和外阴阴道念珠菌感染及甲真菌病，阴道乳膏及阴道栓用于念珠菌，霉菌性阴道炎的治疗。

中国专利文献CN101116656A中公开了一种环吡酮胺凝胶剂的制备方法及其用途，以环吡酮胺为活性物质，以卡波姆为水性凝胶基质，加入适量助溶剂、酸度调节剂、吸收促进剂、稳定剂及纯化水而制得。中国专利文献CN101049286A中也同样公开了一种含环吡酮胺的凝胶制剂，含有环吡酮胺1-50g，卡波姆1-50g，乙醇10-500g，丙二醇20-500g，三乙醇胺0-50g，依地酸二钠0.05-2.0g，聚山梨酯8010-100g等，水加至1000g。上述凝胶剂作为为环吡酮胺的一种新剂型，遇水后吸收水分，体积膨胀，柔软而富有弹性，因此避免了异物感，但是由于由于存在大量水分，稳定性差，易变质，有效期短，不易贮存，并且使用时需要专门工具进行涂抹，非常不便，易于造成二次感染，限制了其在临床上的应用。

栓剂是历史悠久的外用固体剂型，经过直肠给药之后可部分避免药物在肝和胃肠道的首过效应。但是一般普通栓剂所产生的全身治疗作用，与其它普通制剂同样存在着“峰谷”现象，药物浓度高时可能超过适宜的治疗浓度，以致引起不良反应的发生，药物浓度低时不能产生期望的疗效。中国专利文献CN101147725A中公开了阴道给药的酮康唑栓剂，由活性成分和亲水性基质构成，经过阴道粘膜给药而产生的全身吸收由30％降至了5％提高了用药安全性，但是仍然存在“峰谷”现象，没有实现零级释放。

众所周知，作为阴道外用的栓剂，要求药物能够完全铺展在阴道粘膜表面，以利于发挥药效，另外，药物释放和吸收的速度随基质的不同而有快慢，制剂的处方直接影响药物在阴道粘膜表面的药量和接触时间从而影响疗效。但是，许多研究者还仅仅简单认为由于阴道上皮具有多层细胞形成了吸收屏障，一般药物很难通过阴道吸收发挥全身作用，粘膜基本不吸收，而不再考虑药物在局部应用时的全身吸收情况，从而造成部分药物使用中的安全隐患。因此，如何将其安全、有效地在阴道局部用药同时，将全身性不良反应减至最低即是本发明需要解决的技术问题。

为了克服普通栓剂的不足，本发明人经过长期艰苦地研究，发现通过加入一定量和成分的赋形剂而获得环吡酮胺阴道栓剂，不仅稳定性好，而且可降低全身吸收，局部作用于阴道，实现零级释放的缓释持久给药。

发明内容

本发明目的为提供一种能减少全身给药引起的药物毒副作用、增加药物局部浓度，更佳地发挥药物的疗效，提高病人的顺应性的阴道给药的环吡酮胺阴道栓剂。

本发明阴道栓剂为药物与适宜基质制成供腔道给药的固体制剂，其放入阴道后能迅速熔融，软化和溶解，而且易与阴道分泌物混合，逐渐释放药物产生局部或全身作用，基质引入阴道的首先使药物从基质释放出来，而且分散或溶解于体液中，方能在使用部位产生疗效或吸收，药物从基质释放得快，其局部浓度大而作用强，反之，其作用持久而缓慢，但由于基质的性质不同释放药物的速度亦不同。

本发明的目的在于还提供一种药效作用快，性质稳定、使用方便的环吡酮胺阴道栓剂，其是治霉菌性阴道炎的优选药物，尤其是是治疗念珠菌引起的霉菌性阴道炎的最佳药物。

本发明的目的在于还提供了一种能够零级释放的环吡酮胺阴道栓剂。

为了实现上述发明目的，本发明解决的技术方案包括：

一种环吡酮胺阴道栓剂，主要是由下述成分按重量份制成：环吡酮胺1份，基质65-90份，硬脂酸0.2-3份，氢化蓖麻油0.1-5份，苯甲酸钠0.05-2份。

作为本发明一优选实施方案，所述的环吡酮胺阴道栓剂是由下述成分按重量份制成：环吡酮胺1份，基质70-85份，硬脂酸0.5-2份，氢化蓖麻油0.2-3份，苯甲酸钠0.1-1份。

上述组分中，硬脂酸作为硬化剂，可以提高内聚性，使短时间内硬化；氢化蓖麻油作为增稠剂；苯甲酸钠作为吸收促进剂，增加了栓剂中环吡酮胺的吸收，并且还发挥防腐剂的功能。

上述组分中，所述的基质为水溶性或与水能混溶的基质，选自甘油明胶、泊洛沙姆188、聚乙二醇1000-6000、聚山梨酯61、水溶性壳聚糖、聚氧乙烯单硬脂酸酯中的一种或几种，优选泊洛沙姆188或聚山梨酯61，最优选为泊洛沙姆188。

作为本发明的最优选的实施方案之一，所述100支的环吡酮胺阴道栓剂是由重量计的下述成分制成：环吡酮胺10g、基质700g、硬脂酸5g、氢化蓖麻油30g和苯甲酸钠1g。

作为本发明的最优选的实施方案之一，所述100支的环吡酮胺阴道栓剂是由重量计的下述成分制成：环吡酮胺10g、基质850g、硬脂酸20g、氢化蓖麻油2g和苯甲酸钠10g。

作为本发明的最优选的实施方案之一，所述100支的环吡酮胺阴道栓剂是由重量计的下述成分制成：环吡酮胺10g、基质800g、硬脂酸10g、氢化蓖麻油15g和苯甲酸钠5g。

本发明的另一个目的在于提供一种制备本发明的环吡酮胺阴道栓剂的方法，操作简单，成本低，适合于工业化生产。

一种制备环吡酮胺阴道栓剂的方法，包括以下步骤：

(1)将活性成分环吡酮胺粉碎并过筛备用；

(2)将基质、硬脂酸、氢化蓖麻油和苯甲酸钠水浴加热熔化，加入上述过筛之后的环吡酮胺，保温35-45℃，搅拌，然后倾入已冷却并涂有润滑剂的栓模中，至稍有溢出模口为度；

(3)冷却，控制温度在25℃以下，使完全凝固后，用刀削去溢出部分，开启模型，推出栓剂，晾干，包装，即得环吡酮胺阴道栓剂。

优选地，一种制备环吡酮胺阴道栓剂的方法，包括以下步骤：

(1)将活性成分环吡酮胺粉碎并通过6号筛，备用；

(2)将基质、硬脂酸、氢化蓖麻油和苯甲酸钠水浴加热熔化，加入上述过6号筛的环吡酮胺，保温35-40℃，搅拌20-30分钟，然后倾入已冷却并涂有润滑剂的栓模中，至稍有溢出模口为度；

(3)冷却，控制温度在15℃以下，使完全凝固后，用刀削去溢出部分，开启模型，推出栓剂，晾干，包装，即得环吡酮胺阴道栓剂。

栓剂的配方的设计首先是要根据所选择活性成分的药理作用，考虑用药目的，即确定用于局部作用还是全身作用以及用于何种疾病的治疗。因而，根据体内的作用特点的不同可以设计各种类型的栓剂，但是须考虑药物的性质、基质和添加剂的性质以及对药物的释放、吸收的影响，由此可见栓剂配方的选择并非通过现有技术就能简单实现的，这都是需要付出创造性劳动才能获得的。

栓剂药物的生物利用度亦受其物理稳定性影响。栓剂贮存时可发生硬化效应，该效应导致熔融时间增长，尤其是高熔点基质。选取合适的硬化剂可以减少或避免这种硬化效应的发生，本发明中加入了硬脂酸可以完全抑制硬化效应的发生。

水溶性基质：(1)甘油明胶类：主要用于阴道栓。有弹性、不易折服，溶出速度随甘油、水的含量升高而增加。甘油能防止栓剂干燥，但与蛋白质有配伍禁忌的药物不能用本类基质。较易滋长霉菌等微生物，需加入防腐剂。(2)聚乙二醇类(PEG)：是环氧乙烷聚合而成的杂链聚合物。通常将两种不同分了量的聚乙二醇熔融混合，可得到理想稠度及特性的基质。本类基质不需冷藏，贮存方便。但吸湿性强，受潮易变形，对直肠黏膜有刺激性，需加水润湿使用或涂一层鲸蜡醇、硬脂醇膜改善。(3)聚氧乙烯(40)硬脂酸酯：是环氧乙烷与硬脂酸的加成聚合物，无明显毒性和刺激性。(4)聚山梨酯61：系聚氧乙烯脱水山梨醇单硬脂酸酯。有油滑性，可形成稳定的水包油型乳剂基质。无毒无刺激，不易酸败，易保存。(5)水溶性壳聚糖：无毒无刺激，有良好的生物相溶性、柔韧性、成膜性，兼有抗菌、消炎、止血作用。(6)泊洛沙姆(Poloxamer)：系聚氧乙烯、聚氧内烯的嵌断聚合物，Poloxamer 188，有促进吸收及缓释延效作用。

本发明的技术方案中还可以加入吸收促进剂：苯甲酸钠、水杨酸钠及其衍生物，对酸性、碱性、中性、两性及高分子化合物均有不同程度的吸收促进作用；月桂氮酮类，是新型高效无毒的吸收促进剂，乙酰乙酸甘油酯类，低于CMC(临界胶粒浓度)的表面活性剂能改善对表皮的润湿及药物的分布；聚乙烯吡咯烷酮、吩噻嗪类，N2酰氨基酸、β环糊精、脂肪酸衍生物、EDTANa等。

塑剂及其他少量吐温280、吐温285、脂肪酸甘油酯、蓖麻油、甘油或丙二醇，能降低脂肪的脆性，增加弹性，防止栓剂破裂。脂肪性基质的栓剂常加入抗氧剂，如间苯二酚等酚类及没食子酸、抗坏血酸等；鲸蜡醇、硬脂醇等能改善基质的粘性。

本发明的栓剂还可以含有添加剂例如稳定剂(如抗氧化剂和其它类型防腐剂)、多晶形转换加速剂(例如三硬脂精)、生物可兼容性聚合物、表面活性剂、分散剂和水吸收剂等。根据具体所用的添加剂和所需要的结果可以对这些添加剂的浓度加以变化。添加剂的应用种类和浓度是本领域技术人员完全能够知道的。

本发明还提供了环吡酮胺阴道栓剂在治疗治疗霉菌性阴道炎的药物中的应用，尤其是用于制备治疗念珠菌引起的霉菌性阴道炎的药物中的应用。

本发明的环吡酮胺阴道栓剂，与其他剂型相比，优点表现在：

(1)稳定性好，药效作用快；

(2)给药方便，使用简单，减少了炎性介质的产生；

(3)降低全身吸收，局部浓度高，毒副作用小，基本无刺激性，使用安全，效果良好；

(4)零级释放，疗效持久。

(5)制备工艺简单，成本低，适合于工业化生产。

具体实施方式

本发明将采用如下具体实施例进行详细描述，应当理解，这些实施例仅仅是用于阐述的目的，而并不以任何方式限制本发明的保护范围。本领域技术人员在本说明书的教导下，可以在不违背本发明的精神和主旨下，对本发明的实施方案作出多种修饰或改变，这些都将包括在本发明的范围内。

实施例1  环吡酮胺阴道栓的制备

处方(100支)

环吡酮胺        10g

泊洛沙姆188     700g

硬脂酸          5g

氢化蓖麻油      30g

苯甲酸钠        1g

制备工艺：

(1)将10g环吡酮胺粉碎并通过6号筛，备用；

(2)将700g泊洛沙姆188、5g硬脂酸、30g氢化蓖麻油和1g苯甲酸钠水浴加热至完全熔化，加入上述通过6号筛的环吡酮胺10g，保温35℃，搅拌30min，然后倾入已冷却并涂有润滑剂的栓模中，至稍有溢出模口为度；

(3)冷却，控制温度在10℃，使完全凝固后，用刀削去溢出部分，开启模型，推出栓剂，晾干，包装，即得环吡酮胺阴道栓剂。

实施例2  环吡酮胺阴道栓的制备

处方(100支)

环吡酮胺        10g

聚山梨酯61      850g

硬脂酸          20g

氢化蓖麻油      2g

苯甲酸钠        10g

制备工艺：

(1)将10g环吡酮胺粉碎并通过6号筛，备用；

(2)将850g聚山梨酯61、20g硬脂酸、2g氢化蓖麻油和10g苯甲酸钠水浴加热至完全熔化，加入上述通过6号筛的环吡酮胺10g，保温40℃，搅拌20min，然后倾入已冷却并涂有润滑剂的栓模中，至稍有溢出模口为度；

(3)冷却，控制温度在15℃，使完全凝固后，用刀削去溢出部分，开启模型，推出栓剂，晾干，包装，即得环吡酮胺阴道栓剂。

实施例3  环吡酮胺阴道栓的制备

处方(100支)

环吡酮胺        10g

泊洛沙姆188     800g

硬脂酸          10g

氢化蓖麻油      15g

苯甲酸钠        5g

制备工艺：

(1)将10g环吡酮胺粉碎并通过6号筛，备用；

(2)将800g泊洛沙姆188、10g硬脂酸、15g氢化蓖麻油和5g苯甲酸钠水浴加热至完全熔化，加入上述通过6号筛的环吡酮胺10g，保温37℃，搅拌20min，然后倾入已冷却并涂有润滑剂的栓模中，至稍有溢出模口为度；

(3)冷却，控制温度在8℃，使完全凝固后，用刀削去溢出部分，开启模型，推出栓剂，晾干，包装，即得环吡酮胺阴道栓剂。

试验例1  稳定性试验

取本发明实施1-3制备的环吡酮胺阴道栓和上市的环吡酮胺乳膏(安徽圣鹰药业有限公司生产，批号20071019-1，规格10g/0.1g)分别在高温40℃、相对湿度75％±5％条件下6个月，进行加速试验考察，结果见表1；在高温25℃、相对湿度60％±10％条件下18个月，进行长期试验考察，检测各项质量指标的变化，结果见表2。

表1  加速试验结果

表2  长期试验结果

由以上结果发现加速6月，长期18月时上市的环吡酮胺乳膏变为微黄色乳膏，酸度变化较大，含量降低明显，有关物质升高；而本发明实施例1-3制备的环吡酮胺阴道栓外观性状没有明显变化，融变时限、酸度、含量和有关物质也没有明显的变化。说明本发明制备的环吡酮胺阴道栓长期贮存质量稳定性更好。

试验例2  阴道粘膜刺激试验

取新西兰兔10只，随机分为2组，每组5只，分为受试药物组和空白对照组。将本发明实施1-3制备的环吡酮胺阴道栓和等量的空白辅料置于新西兰兔阴道内，使黏膜接触至少6小时，每天一次，连续给药7天。结果比较发现，受试药物组本发明实施例1-3制备的环吡酮胺阴道栓对新西兰兔阴道内无肉眼可见的异常发生；最后一次给药后24小时的病理检查结果说明，阴道内黏膜完整，表面柱状上皮覆盖，向腔内突起形成褶皱，固有膜较松，无炎症。说明本发明实施例1-3制备的环吡酮胺阴道栓对新西兰兔阴道无明显刺激作用。

试验例3  体外释放速率

以实施例1的制备工艺为标准，采用如下表所示成分，制成对照品1-8，比较6天内在0.9％生理盐水中的体外释放速率。如下表3：

表3  体外释放速率

由以上实施例和对照例的体外释放速率结果可知，本发明实施例制备的样品在一个治疗周期内基本呈零级释放，而对照例制备的样品在一个治疗周期内全部呈现“峰谷”现象的释放。

试验例4  阴道吸收和全身吸收情况比较

参照CN101147725A有关测定大鼠体内酮康唑血浆浓度的实验方法。测定本发明中大鼠在体使用不同基质阴道栓时的全身吸收，结果如下表4所示：

表4  阴道和全身吸收情况比较

成分(100支)	实施例1	实施例2	实施例3	对照品1	对照品2	对照品3	对照品4	对照品5	对照品6	对照品7	对照品8
												环吡酮胺10g	√	√	√	√	√	√	√	√	√	√	√
硬脂酸(g)	5	20	10		20	15	10				20
												氢化蓖麻油(g)	30	2	15	20		30	12	25	30
苯甲酸钠(g)	1	10	5	8	4	10	5			2
												甘油明胶(g)				100				300		450	300
聚乙二醇300(g)							480		550		260
												聚山梨酯61(g)		850		500						50
泊洛沙姆188(g)	700		800		750						50
												可可豆脂(g)						500			200
大鼠阴道使	11.2	11.0	10.8	4.37	5.01	3.86	6.08	4.18	5.77	2.49	3.55
												用24小时吸收情况(AUC)μg/.ml.h
占口服全身吸收的百分率(％)	93.3	91.3	90.0	36.4	41.7	32.2	50.7	34.8	48.1	20.7	29.6

由表4可以清晰看到，采用本发明的基质和赋形剂制成的本发明的环吡酮胺栓剂所至的全身吸收仅仅占口服10％以下，显著降低了环吡酮胺阴道栓经阴道粘膜吸收所致全身性不良反应的风险，使临床用药更安全、可靠。

Claims (9)

1.一种环吡酮胺阴道栓剂，其特征在于由重量份的下述成分制成：环吡酮胺1份，基质65-90份，硬脂酸0.2-3份，氢化蓖麻油0.1-5份，苯甲酸钠0.05-2份；所述的基质为泊洛沙姆188；

(1)将活性成分环吡酮胺粉碎并过筛备用；

(2)将基质、硬脂酸、氢化蓖麻油和苯甲酸钠水浴加热熔化，加入上述过筛之后的环吡酮胺，保温35-45℃，搅拌，然后倾入已冷却并涂有润滑剂的栓模中，至稍有溢出模口为度；

(3)冷却，控制温度在25℃以下，使完全凝固后，用刀削去溢出部分，开启模型，推出栓剂，晾干，包装，即得环吡酮胺阴道栓剂。

2.根据权利要求1所述的环吡酮胺阴道栓剂，其特征性在于由重量份的下述成分制成：环吡酮胺1份，基质70-85份，硬脂酸0.5-2份，氢化蓖麻油0.2-3份，苯甲酸钠0.1-1份。

3.一种制备权利要求1或2所述的环吡酮胺阴道栓剂的方法，包括以下步骤：

(1)将活性成分环吡酮胺粉碎并过筛备用；

(2)将基质、硬脂酸、氢化蓖麻油和苯甲酸钠水浴加热熔化，加入上述过筛之后的环吡酮胺，保温35-45℃，搅拌，然后倾入已冷却并涂有润滑剂的栓模中，至稍有溢出模口为度；

(3)冷却，控制温度在25℃以下，使完全凝固后，用刀削去溢出部分，开启模型，推出栓剂，晾干，包装，即得环吡酮胺阴道栓剂。

4.根据权利要求3的制备方法，包括以下步骤：

(1)将活性成分环吡酮胺粉碎并通过6号筛，备用；

(2)将基质、硬脂酸、氢化蓖麻油和苯甲酸钠水浴加热熔化，加入上述过6号筛的环吡酮胺，保温35-40℃，搅拌20-30分钟，然后倾入已冷却并涂有润滑剂的栓模中，至稍有溢出模口为度；

(3)冷却，控制温度在15℃以下，使完全凝固后，用刀削去溢出部分，开启模型，推出栓剂，晾干，包装，即得环吡酮胺阴道栓剂。

5.根据权利要求1所述的环吡酮胺阴道栓剂，其特征在于100支的环吡酮胺阴道栓剂是由重量计的下述成分制成：环吡酮胺10g、基质700g、硬脂酸5g、氢化蓖麻油30g和苯甲酸钠1g。

6.根据权利要求1所述的环吡酮胺阴道栓剂，其特征在于100支的环吡酮胺阴道栓剂是由重量计的下述成分制成：环吡酮胺10g、基质850g、硬脂酸20g、氢化蓖麻油2g和苯甲酸钠10g。

7.根据权利要求1所述的环吡酮胺阴道栓剂，其特征在于100支的环吡酮胺阴道栓剂是由重量计的下述成分制成：环吡酮胺10g、基质800g、硬脂酸10g、氢化蓖麻油15g和苯甲酸钠5g。

8.根据权利要求1所述的环吡酮胺阴道栓剂在制备治疗霉菌性阴道炎的药物中的应用。

9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于环吡酮胺阴道栓剂在制备治疗念珠菌引起的霉菌性阴道炎的药物中的应用。