CN104873459B - 环吡酮胺阴道栓 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种环吡酮胺阴道栓剂，其包括环吡酮胺、基质、助剂。所述基质选自水性基质和油性基质；所述水性基质选自聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、聚乙二醇400、聚氧乙烯‑40硬脂酸酯、甘油明胶、泊洛沙姆188、聚山梨酯61、羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、卡波姆、海藻酸或海藻酸钠中的任一种或几种；所述油性基质选自合成脂肪酸酯、天然脂肪酸酯、类脂类基质等。本发明还涉及制备所述环吡酮胺阴道栓剂的方法以及所述环吡酮胺阴道栓剂的制药用途。本发明环吡酮胺阴道栓剂具有优异的性能。

Description

环吡酮胺阴道栓

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种阴道给药的栓剂，具体而言，涉及环吡酮胺阴道栓剂及其制备方法，以及该栓剂在制备治疗治疗霉菌性阴道炎的药物中的应用。

背景技术

霉菌性阴道炎主要是由于感染了白色念珠菌、新隐球菌及其它念珠菌引起的一种阴道炎症，在治疗无效或经常复发的阴道炎患者中常可分离出这类霉菌，临床上以白带增多呈豆腐渣样，阴部瘙痒、灼痛等为主要表现。其易患因素与机体的细胞免疫力低下有关，应用免疫抑制剂，长期应用广谱抗菌素，肾上腺皮质激素，抗肿瘤药物等可致体内菌群失调，改变了阴道内微生物之间的相互抑制关系，致使霉菌繁殖引起感染。此外孕妇、糖尿病患者，接受雌激素治疗的患者以及严重的传染病，消耗性疾病，缺乏B族维生素等也成为本病的易感人群和好发因素。目前市场上有关治疗霉菌性阴道炎的药品较少，以局部擦抹和口服药物为主，具有起效慢，治疗不便的缺点。

环吡酮胺(Ciclopirox Olamine)，分子式：C12H17NO2·C2H7NO，分子量：268.36，化学名称：4-甲基-6-环己基-1-羟基-2(1H)-吡啶酮与2-氨基乙醇的复盐，其化学结构式为：

其中4-甲基-6-环己基-1-羟基-2(1H)-吡啶酮部分亦称为环吡司。

环吡酮胺是人工合成的吡啶酮类化合物，新一代的非咪唑类广谱抗真菌药物。环吡酮胺主要通过改变真菌细胞膜的完整性，引起细胞内物质外流，并阻断蛋白质前体物质的摄取，导致其死亡，它具有强渗透力，能直达被感染皮肤深部，能抵御绝大多数病原性霉菌，包括皮肤真菌、白色念珠菌，以及多种非病原性霉菌和革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌等。因其具有高效、广谱、安全、穿透力强及对破损皮肤无影响等优点，适用于手足癣、体癣及花斑癣，亦可用于皮肤和念珠菌，霉菌性阴道感染的治疗，是目前较为理想的局部用抗真菌药。

目前，国外已上市的有关该品种剂型有溶液、乳膏、阴道软膏、阴道栓等，国内于1989年批准上市了环吡酮胺原料及其软膏，2004年3月国内批准进口环吡酮胺阴道乳膏及其栓剂(意大利)。环吡酮胺溶液、乳膏用于治疗手癣、足癣、体癣、股癣、甲癣及花斑癣，亦可用于皮肤和外阴阴道念珠菌感染及甲真菌病，阴道乳膏及阴道栓用于念珠菌，霉菌性阴道炎的治疗。栓剂广泛用于直肠、阴道给药，栓剂的基质对栓剂成型、活性成分释放有重要影响，基质有两大类，油溶性基质和水溶性基质。阴道栓剂要求基质在室温下有适当的硬度，塞入腔道不变形、不破碎。在体温下易软化、融化，能与体液混合或溶于体液；具有润湿的能力，水值较高，适于阴道的pH环境；不因晶型的转化而影响栓剂的成型；适用于冷压法和热熔法制备栓剂，易于脱模。意大利普利化学制造环吡酮胺阴道栓剂(商品名为得凡尼金)，采用的油性基质混合脂肪酸甘油酯，酸碱度调节剂使用的是苯甲酸，并有起乳化作用的单硬脂酸甘油酯。

中国专利文献CN101116656A中公开了一种环吡酮胺凝胶剂的制备方法及其用途，以环吡酮胺为活性物质，以卡波姆为水性凝胶基质，加入适量助溶剂、酸度调节剂、吸收促进剂、稳定剂及纯化水而制得。中国专利文献CN101049286A中也同样公开了一种含环吡酮胺的凝胶制剂，含有环吡酮胺1-50g，卡波姆1-50g，乙醇10-500g，丙二醇20-500g，三乙醇胺0-50g，依地酸二钠0.05-2.0g，聚山梨酯8010-100g等，水加至1000g。上述凝胶剂作为为环吡酮胺的一种新剂型，遇水后吸收水分，体积膨胀，柔软而富有弹性，因此避免了异物感，但是由于存在大量水分，稳定性差，易变质，有效期短，不易贮存，并且使用时需要专门工具进行涂抹，非常不便，易于造成二次感染，限制了其在临床上的应用。

栓剂是历史悠久的外用固体剂型，经过直肠给药之后可部分避免药物在肝和胃肠道的首过效应。但是一般普通栓剂所产生的全身治疗作用，与其它普通制剂同样存在着“峰谷”现象，药物浓度高时可能超过适宜的治疗浓度，以致引起不良反应的发生，药物浓度低时不能产生期望的疗效。中国专利文献CN101147725A中公开了阴道给药的酮康唑栓剂，由活性成分和亲水性基质构成，经过阴道粘膜给药而产生的全身吸收由30％降至5％，提高了用药安全性。

CN103494768A(201310473091.6)公开了一种环吡酮胺阴道膨胀栓，其特征在于，所述膨胀栓包括环吡酮胺、基质和可膨胀的膨胀载体；所述环吡酮胺与基质形成的含药基质涂敷在膨胀载体表面，所述膨胀载体在饱和吸水后的膨胀值大于1.1，所述膨胀栓各成分的重量份数为：环吡酮胺、基质、膨胀载体，所述基质包括合成脂肪酸酯、天然脂肪酸酯、类脂类基质、水溶性基质、凝胶基质、氢化油、甘油酯或分馏油中的一种或多种；所述合成脂肪酸酯包括混合脂肪酸甘油酯、硬脂酸丙二醇酯、半合成脂肪酸甘油酯、半合成椰油酯、半合成棕榈油酯或半合成山苍子酯中的一种或多种；所述天然脂肪酸酯包括乌桕脂、香果脂、茴香脂、柯克姆脂或可可豆脂中的一种或多种；所述类脂类基质包括羊毛脂或羊毛醇；所述水溶性基质包括聚乙二醇400、聚乙二醇1500、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、甘油明胶、吐温60、吐温65、聚氧乙烯单硬脂酸酯或泊洛沙姆中的一种或多种；所述凝胶基质包括羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、卡波姆、海藻酸或海藻酸钠中的一种或多种；所述氢化油包括氢化植物油、氢化花生油、氢化蓖麻油或氢化棉籽油中的一种或多种；所述甘油酯包括甘油三棕榈酸酯、甘油三硬脂酸酯、甘油山萮酸酯或月桂酸甘油三酯中的一种或多种；所述分馏油包括分馏棕榈油或分馏椰子油。

CN101579306A涉及一种能减少全身给药引起的药物毒副作用、增加药物局部浓度,更好发挥药物的疗效,提高病人的顺应性的环吡酮胺阴道栓剂,所述栓剂能够实现零级释放,其主要是由重量份计的下述成分制成:环吡酮胺1份,基质65-90份,硬脂酸0.2-3份,氢化蓖麻油0.1-5份,苯甲酸钠0.05-2份。

CN103932974A公开了一种环吡酮胺阴道栓组合物。它包含光谱抗真菌药环吡酮胺、水溶性基质、助溶剂及适宜的酸，能溶解于阴道中释放，并且在稳定性方面有显著提升。它含有：分散于栓剂基质中的药用有效量的环吡酮胺，栓剂基质包含水溶性基质和助溶剂。栓剂基质还包含纯化水和酸，助溶剂为泊洛沙姆188和聚山梨酯80二者的组合。

药物稳定性是特别受人关注的，环吡酮胺也不例外。已经发现，现有的环吡酮胺制剂中的特殊杂质在制剂长时间贮藏过程中呈增长趋势。因此，提供一种具有优异稳定性的制剂特别是环吡酮胺阴道栓剂是本领域技术人员迫切期待的。

发明内容

本发明目的在于提供一种环吡酮胺阴道栓剂，期待该环吡酮胺阴道栓剂具有优异的药学性能例如具有优异的稳定性，特别是其中的特殊杂质可以有效地控制在可控程度。已经出人意料地发现，具有本发明配方特征的环吡酮胺阴道栓剂呈现令人鼓舞特点。本发明基于此发现而得以完成。

为此，本发明第一方面提供了一种环吡酮胺阴道栓剂，其包括环吡酮胺、基质、助剂。

根据本发明第一方面任一实施方案所述的环吡酮胺阴道栓剂，其中所述基质选自水性基质和油性基质。

根据本发明第一方面任一实施方案所述的环吡酮胺阴道栓剂，其中所述水性基质选自聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、聚乙二醇400、聚氧乙烯-40硬脂酸酯、甘油明胶、泊洛沙姆188、聚山梨酯61、羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、卡波姆、海藻酸或海藻酸钠中的任一种或几种。

根据本发明第一方面任一实施方案所述的环吡酮胺阴道栓剂，其中所述油性基质选自合成脂肪酸酯、天然脂肪酸酯、类脂类基质等。所述合成脂肪酸酯可以是选自混合脂肪酸甘油酯(其可从市场上容易地购得)、硬脂酸丙二醇酯、半合成脂肪酸甘油酯、半合成椰油酯、半合成棕榈油酯或半合成山苍子酯中的一种或多种；所述天然脂肪酸酯可以是选自乌桕脂、香果脂、茴香脂、柯克姆脂或可可豆脂中的一种或多种；所述类脂类基质可以是选自羊毛脂或羊毛醇中的一种或多种。

根据本发明第一方面任一实施方案所述的环吡酮胺阴道栓剂，其中所述基质是混合脂肪酸甘油酯，其型号选自34型、36型、38型和40型。下文实例中使用到混合脂肪酸甘油酯时，如未特别说明，是指36型。

根据本发明第一方面任一实施方案所述的环吡酮胺阴道栓剂，其中所述环吡酮胺与基质的重量比为100：500～5000。

根据本发明第一方面任一实施方案所述的环吡酮胺阴道栓剂，其中所述环吡酮胺与基质的重量比为100：1000～4000。

根据本发明第一方面任一实施方案所述的环吡酮胺阴道栓剂，其中所述环吡酮胺与基质的重量比为100：1000～3000。

根据本发明第一方面任一实施方案所述的环吡酮胺阴道栓剂，其中所述助剂是选自下列的一种或多种呈酸性的物质：苯甲酸、硬脂酸、乳酸、富马酸、苹果酸、枸橼酸、没食子酸等。

根据本发明第一方面任一实施方案所述的环吡酮胺阴道栓剂，其中所述环吡酮胺与助剂的重量比为100：10～50。

根据本发明第一方面任一实施方案所述的环吡酮胺阴道栓剂，其中所述环吡酮胺与助剂的重量比为100：10～40。

根据本发明第一方面任一实施方案所述的环吡酮胺阴道栓剂，其中所述环吡酮胺与助剂的重量比为100：10～30。已经出人意料地发现，当使用特定的基质与特定的助剂组合使用时，能够赋予本发明栓剂优异的化学稳定性，特别是以特定杂质表征的优异化学稳定性。

根据本发明第一方面任一实施方案所述的环吡酮胺阴道栓剂，其基本上是照包括如下步骤的方法制备得到的：

(1)使固体物料预先粉碎并过筛(例如能通过60目)，备用；使环吡酮胺与所述助剂混合均匀，得到混合粉；

(2)将适量基质(相当于环吡酮胺重量的2～4倍)与上述混合粉混合均匀，在搅拌下加热至75～85℃直到物料熔化；

(3)将余量基质加热至75～85℃使熔化，在搅拌下加至步骤(2)所得物料中，搅拌均匀；

(4)在搅拌下使物料温度降至45～50℃并保持此温度，然后在搅拌下将物料倾入已冷却并涂有润滑剂的栓模中，至稍有溢出模口为度；

(5)冷却，控制温度在20℃以下，使完全凝固后，用刀削去溢出部分，开启模型，推出栓剂，晾干，包装，即得环吡酮胺阴道栓剂。

上述制备栓剂的方法是本领域的一般方法，其中个别工艺参数的修改不会影响本发明对现有技术的实质性贡献。

进一步地，本发明第二方面提供了制备环吡酮胺阴道栓剂例如本发明第一方面任一实施方案所述环吡酮胺阴道栓剂的方法，所述环吡酮胺阴道栓剂包括环吡酮胺、基质、助剂；该方法包括如下步骤：

(1)使固体物料预先粉碎并过筛，备用；使环吡酮胺与所述助剂混合均匀，得到混合粉；

(2)将适量基质(相当于环吡酮胺重量的2～4倍)与上述混合粉混合均匀，在搅拌下加热至75～85℃直到物料熔化；

(3)将余量基质加热至75～85℃使熔化，在搅拌下加至步骤(2)所得物料中，搅拌均匀；

(4)在搅拌下使物料温度降至45～50℃并保持此温度，然后在搅拌下将物料倾入已冷却并涂有润滑剂的栓模中，至稍有溢出模口为度；

(5)冷却，控制温度在20℃以下，使完全凝固后，用刀削去溢出部分，开启模型，推出栓剂，晾干，包装，即得环吡酮胺阴道栓剂。

根据本发明第二方面任一实施方案所述的方法，其中所述基质选自水性基质和油性基质。

根据本发明第二方面任一实施方案所述的方法，其中所述水性基质选自聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、聚乙二醇400、聚氧乙烯-40硬脂酸酯、甘油明胶、泊洛沙姆188、聚山梨酯61、羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、卡波姆、海藻酸或海藻酸钠中的任一种或几种。

根据本发明第二方面任一实施方案所述的方法，其中所述油性基质选自合成脂肪酸酯、天然脂肪酸酯、类脂类基质等。所述合成脂肪酸酯可以是选自混合脂肪酸甘油酯、硬脂酸丙二醇酯、半合成脂肪酸甘油酯、半合成椰油酯、半合成棕榈油酯或半合成山苍子酯中的一种或多种；所述天然脂肪酸酯可以是选自乌桕脂、香果脂、茴香脂、柯克姆脂或可可豆脂中的一种或多种；所述类脂类基质可以是选自羊毛脂或羊毛醇中的一种或多种。

根据本发明第二方面任一实施方案所述的方法，其中所述环吡酮胺与基质的重量比为100：500～5000。

根据本发明第二方面任一实施方案所述的方法，其中所述环吡酮胺与基质的重量比为100：1000～4000。

根据本发明第二方面任一实施方案所述的方法，其中所述环吡酮胺与基质的重量比为100：1000～3000。

根据本发明第二方面任一实施方案所述的方法，其中所述助剂是选自下列的一种或多种呈酸性的物质：苯甲酸、硬脂酸、乳酸、富马酸、苹果酸、枸橼酸、没食子酸等。

根据本发明第二方面任一实施方案所述的方法，其中所述环吡酮胺与助剂的重量比为100：10～50。

根据本发明第二方面任一实施方案所述的方法，其中所述环吡酮胺与助剂的重量比为100：10～40。

根据本发明第二方面任一实施方案所述的方法，其中所述环吡酮胺与助剂的重量比为100：10～30。已经出人意料地发现，当使用特定的基质与特定的助剂组合使用时，能够赋予本发明栓剂优异的化学稳定性，特别是以特定杂质表征的优异化学稳定性。

本发明第三方面提供了环吡酮胺阴道栓剂例如本发明第一方面任一实施方案所述环吡酮胺阴道栓剂在制备治疗治疗霉菌性阴道炎的药物中的用途。

根据本发明第三方面任一实施方案所述的用途，其中所述环吡酮胺阴道栓剂包括环吡酮胺、基质、助剂。

根据本发明第三方面任一实施方案所述的用途，其中所述基质选自水性基质和油性基质。

根据本发明第三方面任一实施方案所述的用途，其中所述水性基质选自聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、聚乙二醇400、聚氧乙烯-40硬脂酸酯、甘油明胶、泊洛沙姆188、聚山梨酯61、羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、卡波姆、海藻酸或海藻酸钠中的任一种或几种。

根据本发明第三方面任一实施方案所述的用途，其中所述油性基质选自合成脂肪酸酯、天然脂肪酸酯、类脂类基质等。所述合成脂肪酸酯可以是选自混合脂肪酸甘油酯(其可从市场上容易地购得)、硬脂酸丙二醇酯、半合成脂肪酸甘油酯、半合成椰油酯、半合成棕榈油酯或半合成山苍子酯中的一种或多种；所述天然脂肪酸酯可以是选自乌桕脂、香果脂、茴香脂、柯克姆脂或可可豆脂中的一种或多种；所述类脂类基质可以是选自羊毛脂或羊毛醇中的一种或多种。

根据本发明第三方面任一实施方案所述的用途，其中所述环吡酮胺与基质的重量比为100：500～5000。

根据本发明第三方面任一实施方案所述的用途，其中所述环吡酮胺与基质的重量比为100：1000～4000。

根据本发明第三方面任一实施方案所述的用途，其中所述环吡酮胺与基质的重量比为100：1000～3000。

根据本发明第三方面任一实施方案所述的用途，其中所述助剂是选自下列的一种或多种呈酸性的物质：苯甲酸、硬脂酸、乳酸、富马酸、苹果酸、枸橼酸、没食子酸等。

根据本发明第三方面任一实施方案所述的用途，其中所述环吡酮胺与助剂的重量比为100：10～50。

根据本发明第三方面任一实施方案所述的用途，其中所述环吡酮胺与助剂的重量比为100：10～40。

根据本发明第三方面任一实施方案所述的用途，其中所述环吡酮胺与助剂的重量比为100：10～30。已经出人意料地发现，当使用特定的基质与特定的助剂组合使用时，能够赋予本发明栓剂优异的化学稳定性，特别是以特定杂质表征的优异化学稳定性。

根据本发明第三方面任一实施方案所述的用途，其中所述环吡酮胺阴道栓剂基本上是照包括如下步骤的方法制备得到的：

(1)使固体物料预先粉碎并过筛(例如能通过60目)，备用；使环吡酮胺与所述助剂混合均匀，得到混合粉；

(2)将适量基质(相当于环吡酮胺重量的2～4倍)与上述混合粉混合均匀，在搅拌下加热至75～85℃直到物料熔化；

(3)将余量基质加热至75～85℃使熔化，在搅拌下加至步骤(2)所得物料中，搅拌均匀；

(4)在搅拌下使物料温度降至45～50℃并保持此温度，然后在搅拌下将物料倾入已冷却并涂有润滑剂的栓模中，至稍有溢出模口为度；

(5)冷却，控制温度在20℃以下，使完全凝固后，用刀削去溢出部分，开启模型，推出栓剂，晾干，包装，即得环吡酮胺阴道栓剂。

在本发明上述制备方法的步骤中，虽然其描述的具体步骤在某些细节上或者语言描述上与下文具体实施方式部分的制备例中所描述的步骤有所区别，然而，本领域技术人员根据本发明全文的详细公开完全可以概括出以上所述方法步骤。

本发明的任一方面的任一实施方案，可以与其它实施方案进行组合，只要它们不会出现矛盾。此外，在本发明任一方面的任一实施方案中，任一技术特征可以适用于其它实施方案中的该技术特征，只要它们不会出现矛盾。下面对本发明作进一步的描述。

本发明所引述的所有文献，它们的全部内容通过引用并入本文，并且如果这些文献所表达的含义与本发明不一致时，以本发明的表述为准。此外，本发明使用的各种术语和短语具有本领域技术人员公知的一般含义，即便如此，本发明仍然希望在此对这些术语和短语作更详尽的说明和解释，提及的术语和短语如有与公知含义不一致的，以本发明所表述的含义为准。

环吡酮胺是一种全合成的抗菌药物，具有广泛的抗菌谱，能抵御抑制绝大多数病原性霉菌；包括皮肤真菌、白色念珠菌，以及很多种非病原性霉菌和革兰氏阴性菌、革兰氏阳性菌等。本发明的环吡酮胺阴道栓剂可用于阴道念珠菌和霉菌感染。尤其是阴道念珠菌感染而设计的。环吡酮胺又名环吡司胺；环吡酮胺；环匹罗司乙醇胺；6-环己基-1-羟基-4-甲基吡啶-2(1H)-酮2-氨基乙醇，环已吡酮羟乙胺酮，环匹罗司乙醇胺，6-Cyclohexyl-1-hydroxy-4-methylpyridin-2(1H)-one 2-aminoethanol(1:1)，巴特芬(Batrafen)，Brumixal、Ciclopirox Olamine、Cicloche、Cyclopyrox等。环吡酮胺的CAS登录号：41621-49-2。环吡酮胺M.P.：124-128℃。环吡酮胺性状：本品为白色结晶性粉末；无臭，味苦。本品在甲醇、乙醇或氯仿中易溶，在二甲基甲酰胺或水中略溶，在乙醚中微溶。环吡酮胺为广谱抗真菌药，主要通过改变真菌细胞膜的完整性，引起细胞内物质外流，并阻断蛋白质前体物质的摄取，导致真菌细胞死亡，对皮肤癣菌、酵母菌、霉菌等具有较强的抑菌和杀菌作用，渗透性强。对各种放线菌、革兰阳性和革兰阴性菌及支原体、衣原体、毛滴虫等也有一定抑制作用。

具体实施方式

通过下面的实施例可以对本发明进行进一步的描述，然而，本发明的范围并不限于下述实施例。本领域的专业人员能够理解，在不背离本发明的精神和范围的前提下，可以对本发明进行各种变化和修饰。本发明对试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性和/或具体的描述。虽然为实现本发明目的所使用的许多材料和操作方法是本领域公知的，但是本发明仍然在此作尽可能详细描述。

下文制备步骤为了举例的目的，并基于各举例的可比较性而作了某些具体描述，本领域技术人员根据已有知识完全可以从中概括得到本发明制备产品的方法。在下面制备的各种组合物中，如未另外说明，每批的总配料量为1000粒量，每粒中含环吡酮胺100mg(制剂工业中容易通过栓剂模具的规格实现其它规格产品的制备，例如用小规格模具或大规格模具制备每粒含活性成分50mg或150mg规格的产品)。在列明配方和制备过程时，对于各种栓剂，以每1粒中的组成阐明配方和制法。以下制备组合物的例子中，如未另外说明，各种物料在使用前均进行粉碎并且可以通过60目筛子。

一、测试法

测试例1、栓剂中的特定杂质的检查

使用液相色谱法(HPLC法)进行检查：

溶剂混合物：乙腈-流动相(10:90V/V)；

测试溶液：使相当于含有环吡酮胺40.0mg的待测物溶解于由20μL无水乙酸、2mL乙腈和15mL流动相制成的混合液中，必要时使用超声波处理，接着将该溶液用流动相稀释至20.0mL。

参比溶液(a)：使15.0mg的环吡司杂质A和15.0mg的环吡司杂质B溶解于由1mL乙腈和7mL流动相制成的混合液中，再用流动相稀释至10.0mL；

参比溶液(b)：将1.0mL参比溶液(a)用溶剂混合物稀释至200.0mL；

参比溶液(c)：将2.0mL参比溶液(b)用溶剂混合物稀释至10.0mL；

参比溶液(d)：将5.0mL参比溶液(a)和5.0mL测试溶液混合；

色谱梯形：柱长l＝80mm，内径，固定梯形：色谱用腈基硅胶(5μm)；

冲洗液：乙酰丙酮-无水乙酸-乙腈-水(0.1:0.1:50:50V/V/V/V)；

流动相：无水乙酸-乙腈-0.96g/L依地酸钠溶液(0.01:23:77V/V/V)；

流速：0.7mL/min；

检测：分光光度计，220nm和298nm；

进样：10μL测试溶液和参比溶液(b)、(c)和(d)；

运行时间：环吡司的保留时间的2.5倍；

保留时间：环吡司＝8min至11min，如有必要，调节流动相中0.96g/L依地酸钠溶液与乙腈的比例；

相对保留时间：相对于环吡司而言，杂质A约0.5，杂质C约0.9，杂质B约1.3；

系统适用性：在298nm处，参比溶液(d)的色谱图中，杂质B与环吡司峰之间的分离度大于2.0；对称因子：测试溶液色谱图中主峰的对称因子应在0.8至2.0之间；

杂质C含量计算：测试溶液色谱图中杂质C的峰面积与参比溶液(b)中杂质B的峰面积相比，计算杂质C相对于主成分的百分含量，即为测试物中杂质C的含量。

上述方法中，杂质A是[(5RS)-3-环己基-5-甲基-4,5-二氢-1,2-噁唑-5-基]乙酸；杂质B是：6-环己基-4-甲基-2H-吡喃-2-酮；杂质C是6-环己基-4-甲基吡啶-2(1H)-酮即6-cyclohexyl-4-methylpyridin-2(1H)-one；它们均是可从市售得到的。

实施例1：制备环吡酮胺栓剂

配方：

环吡酮胺100mg，

混合脂肪酸甘油酯2000mg，

没食子酸20mg。

制法：

(1)使固体物料预先粉碎并过筛(过60目)，备用；使环吡酮胺与所述助剂混合均匀，得到混合粉；

(2)将适量基质(相当于环吡酮胺的3倍)与上述混合粉混合均匀，在搅拌下加热至75～85℃直到物料熔化；

(3)将余量基质加热至75～85℃使熔化，在搅拌下加至步骤(2)所得物料中，搅拌均匀；

(4)在搅拌下使物料温度降至45～50℃并保持此温度，然后在搅拌下将物料倾入已冷却并涂有润滑剂的栓模中，至稍有溢出模口为度；

(5)冷却，控制温度在20℃以下，使完全凝固后，用刀削去溢出部分，开启模型，推出栓剂，晾干，包装，即得环吡酮胺阴道栓剂。

实施例2：制备环吡酮胺栓剂

配方：

环吡酮胺100mg，

混合脂肪酸甘油酯1000mg，

没食子酸30mg。

制法：

(1)使固体物料预先粉碎并过筛(过60目)，备用；使环吡酮胺与所述助剂混合均匀，得到混合粉；

(2)将适量基质(相当于环吡酮胺的4倍)与上述混合粉混合均匀，在搅拌下加热至75～85℃直到物料熔化；

(3)将余量基质加热至75～85℃使熔化，在搅拌下加至步骤(2)所得物料中，搅拌均匀；

(4)在搅拌下使物料温度降至45～50℃并保持此温度，然后在搅拌下将物料倾入已冷却并涂有润滑剂的栓模中，至稍有溢出模口为度；

(5)冷却，控制温度在20℃以下，使完全凝固后，用刀削去溢出部分，开启模型，推出栓剂，晾干，包装，即得环吡酮胺阴道栓剂。

实施例3：制备环吡酮胺栓剂

配方：

环吡酮胺100mg，

混合脂肪酸甘油酯5000mg，

没食子酸10mg。

制法：

(1)使固体物料预先粉碎并过筛(过60目)，备用；使环吡酮胺与所述助剂混合均匀，得到混合粉；

(2)将适量基质(相当于环吡酮胺的2倍)与上述混合粉混合均匀，在搅拌下加热至75～85℃直到物料熔化；

(3)将余量基质加热至75～85℃使熔化，在搅拌下加至步骤(2)所得物料中，搅拌均匀；

(4)在搅拌下使物料温度降至45～50℃并保持此温度，然后在搅拌下将物料倾入已冷却并涂有润滑剂的栓模中，至稍有溢出模口为度；

(5)冷却，控制温度在20℃以下，使完全凝固后，用刀削去溢出部分，开启模型，推出栓剂，晾干，包装，即得环吡酮胺阴道栓剂。

实施例4：制备环吡酮胺栓剂

配方：

环吡酮胺100mg，

混合脂肪酸甘油酯(38型)4000mg，

没食子酸40mg。

制法：

(1)使固体物料预先粉碎并过筛(过60目)，备用；使环吡酮胺与所述助剂混合均匀，得到混合粉；

(2)将适量基质(相当于环吡酮胺的3倍)与上述混合粉混合均匀，在搅拌下加热至75～85℃直到物料熔化；

(3)将余量基质加热至75～85℃使熔化，在搅拌下加至步骤(2)所得物料中，搅拌均匀；

(4)在搅拌下使物料温度降至45～50℃并保持此温度，然后在搅拌下将物料倾入已冷却并涂有润滑剂的栓模中，至稍有溢出模口为度；

(5)冷却，控制温度在20℃以下，使完全凝固后，用刀削去溢出部分，开启模型，推出栓剂，晾干，包装，即得环吡酮胺阴道栓剂。

实施例5：制备环吡酮胺栓剂

配方：

环吡酮胺100mg，

混合脂肪酸甘油酯(34型)1500mg，

没食子酸25mg。

制法：

(1)使固体物料预先粉碎并过筛(过60目)，备用；使环吡酮胺与所述助剂混合均匀，得到混合粉；

(2)将适量基质(相当于环吡酮胺的3倍)与上述混合粉混合均匀，在搅拌下加热至75～85℃直到物料熔化；

(3)将余量基质加热至75～85℃使熔化，在搅拌下加至步骤(2)所得物料中，搅拌均匀；

(4)在搅拌下使物料温度降至45～50℃并保持此温度，然后在搅拌下将物料倾入已冷却并涂有润滑剂的栓模中，至稍有溢出模口为度；

(5)冷却，控制温度在20℃以下，使完全凝固后，用刀削去溢出部分，开启模型，推出栓剂，晾干，包装，即得环吡酮胺阴道栓剂。

实施例6：制备环吡酮胺栓剂

配方：

环吡酮胺100mg，

混合脂肪酸甘油酯(40型)2500mg，

没食子酸15mg。

制法：

(1)使固体物料预先粉碎并过筛(过60目)，备用；使环吡酮胺与所述助剂混合均匀，得到混合粉；

(2)将适量基质(相当于环吡酮胺的5倍)与上述混合粉混合均匀，在搅拌下加热至75～85℃直到物料熔化；

(3)将余量基质加热至75～85℃使熔化，在搅拌下加至步骤(2)所得物料中，搅拌均匀；

(4)在搅拌下使物料温度降至45～50℃并保持此温度，然后在搅拌下将物料倾入已冷却并涂有润滑剂的栓模中，至稍有溢出模口为度；

(5)冷却，控制温度在20℃以下，使完全凝固后，用刀削去溢出部分，开启模型，推出栓剂，晾干，包装，即得环吡酮胺阴道栓剂。

实施例7：制备环吡酮胺栓剂

分别参照实施例1-6的配方和制法，不同的仅是不加没食子酸，得到6个试样分别记为Ex71、Ex72、Ex73、Ex74、Ex75、Ex76。

实施例8：制备环吡酮胺栓剂

分别参照实施例1的配方和制法，不同的仅是将其中的混合脂肪酸甘油酯替换为等量的聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、聚氧乙烯-40硬脂酸酯、泊洛沙姆188、或聚山梨酯61，得到5个试样分别记为Ex81、Ex82、Ex83、Ex84、Ex85。

实施例9：制备环吡酮胺栓剂

分别参照实施例1的配方和制法，不同的仅是将其中的混合脂肪酸甘油酯替换为等量的硬脂酸丙二醇酯、半合成脂肪酸甘油酯、半合成椰油酯、半合成棕榈油酯、或半合成山苍子酯，得到5个试样分别记为Ex91、Ex92、Ex93、Ex94、Ex95。

实施例10：制备环吡酮胺栓剂

分别参照实施例1的配方和制法，不同的仅是将其中的没食子酸替换为等量的苯甲酸、硬脂酸、乳酸、富马酸、苹果酸、或枸橼酸，得到6个试样分别记为Ex101、Ex102、Ex103、Ex104、Ex105、Ex106。

实施例11：制备环吡酮胺栓剂(#974)

配方(1000粒)：环吡酮胺100g，聚乙二醇40001.6kg，泊洛沙姆18850g，聚山梨酯80250g，枸橼酸40g。

制备方法：将1.6kg聚乙二醇4000、50g泊洛沙姆188加热至70℃熔化，加入250g聚山梨酯80，搅拌使混合均匀，加入100g环吡酮胺，搅拌使溶解，加入40g枸橼酸搅拌使溶解，混合均匀，降温至38℃保温，按2.04g每枚分装至预制栓模中，冷却，热封，即得。

实施例12：制备环吡酮胺栓剂(#888)

取按重量比计的20份混合脂肪酸甘油酯和6份氢化蓖麻油置于45～60℃水浴熔化，再加入与2份丙二醇混匀的1份环吡酮胺、0.5份枸橼酸，搅拌分散成均匀混悬液；测定混悬液含量，并计算分装量；待所述混悬液冷却到40℃，填充于栓模中；待进一步冷却到栓子凝固后，取出即得产品(每粒重2g)。

实施例13：制备环吡酮胺栓剂(#306)

处方(100粒)：

制备工艺：

将10g环吡酮胺粉碎并通过6号筛，备用；将700g泊洛沙姆188、5g硬脂酸、30g氢化蓖麻油和1g苯甲酸钠用水浴加热至完全熔化，加入上述通过6号筛的环吡酮胺10g，保温35℃，搅拌30min，然后倾入已冷却并涂有润滑剂的栓模中，至稍有溢出模口为度；冷却，控制温度在10℃，使完全凝固后，用刀削去溢出部分，开启模型，推出栓剂，晾干，包装，即得环吡酮胺阴道栓剂。

试验例1：稳定性试验

取本发明实施1-13制备的全部批次的环吡酮胺阴道栓，使其置于高温40℃、相对湿度75％±5％条件下放置6个月，进行加速试验考察。对于每一批次的栓剂，使用本发明所述HPLC法测定0月时和6月时的杂质C含量，以下式计算某批次栓剂的杂质C增加百分量(％)

杂质C增加百分量(％)＝[(6月杂质C含量—0月杂质C含量)÷0月杂质C含量)]×100％

结果：实施例7制备的全部栓剂的杂质C增加百分量(％)在52～71％范围内，实施例8-13制备的全部栓剂的杂质C增加百分量(％)在154～196％范围内，实施例1-6制备的全部栓剂的杂质C增加百分量(％)在23～38％范围内。尽管从下文可见实施例8-13制备的全部栓剂在常规项目方面能够满足通常的要求，但是在特定杂质的变化方面却是不能令人满意。

试验例2：栓剂质量考察

照当前临床上常规要求的环吡酮胺阴道栓的质量要求，考察本发明上文制备得到的栓剂，考察方法和结果如下：

【检查】酸度 取本品2粒，置100ml三角瓶中，加水50ml，置水浴上加热使融化，剧烈振摇1分钟，置4～8℃冰箱中放冷使分层，放置至室温，滤过，取续滤液，依法测定(中国药典2005年版二部附录VI H)，pH值应为5.0～7.0。

结果：实施例1-13的全部栓剂的pH值均在5.7～6.4范围内。

另外，照上述酸度检查法，检查试验例1经高温40℃处理6个月后的实施例1-13的全部栓剂的pH值，结果显示它们的pH值均在5.7～6.2范围内。

【含量测定】取本品10粒，精密称定，切碎，精密称取适量(约相当于环吡酮胺30mg)，置100ml量瓶中，加甲醇60ml，置温水浴中加热融化并振摇，使环吡酮胺溶解，放置至室温，加甲醇稀释至刻度，摇匀，置冰水中冷却，滤过，精密量取续滤液5ml，置25ml棕色量瓶中，加甲醇15ml，摇匀，精密加硫酸亚铁溶液(取硫酸亚铁0.6g，加冰醋酸0.6ml，加水溶解并稀释至25ml，摇匀)1.5ml，摇匀，用甲醇稀释至刻度，摇匀，置暗处放置1小时，照紫外-可见分光光度法(中国药典2005年版二部附录IV A)，在440nm的波长处测定吸光度。另精密称取环吡酮胺对照品约30mg，置100ml量瓶中，加甲醇适量使溶解并稀释至刻度，摇匀；精密量取5ml，同法测定，计算，即得。

结果：实施例1-13的全部栓剂的含量均在其理论投料量的97～102％范围内。

另外，照上述含量测定方法，测定试验例1经高温40℃处理6个月后的实施例1-13的全部栓剂的海性成分含量，结果显示它们的含量均在其理论投料量的96～100％范围内。

试验例3：阴道粘膜刺激试验

取雌性新西兰兔9只，随机分为3组，每组3只，分为本发明实施例1制备的环吡酮胺阴道栓组、市售品(国药准字H20083752，荣昌产)组和空白对照组(用本发明实施例l的空白辅料制成的不含药的空白栓剂)。将各种环吡酮胺阴道栓置于新西兰兔阴道内，使黏膜接触至少6小时，每天一次，连续给药7天。结果比较发现，本发明实施例l制备的环吡酮胺阴道栓受试药物组对新西兰兔阴道内无肉眼可见的异常发生；最后一次给药后24小时的病理检查结果说明，阴道内黏膜完整，表面柱状上皮覆盖，向腔内突起形成褶皱，固有膜较松，无炎症。说明本发明实施例l制备的环吡酮胺阴道栓对新西兰兔阴道无明显刺激作用。其余两组均与本发明实施例l制备的环吡酮胺阴道栓的结果相同。

以上通过本发明较佳实施例对本发明的精神作了详细阐述。本领域技术人员理解，凡是根据本发明技术实质对以上实施例所作的任何修改、等同变化与修饰，均落在本发明的保护范围内。

Claims (6)

1.一种环吡酮胺阴道栓剂，其组成为环吡酮胺、基质混合脂肪酸甘油酯、助剂没食子酸；所述环吡酮胺与基质的重量比为100：1000~4000，环吡酮胺与助剂的重量比为100：10~40。

2.根据权利要求1的环吡酮胺阴道栓剂，所述环吡酮胺与基质的重量比为100：1000~3000。

3.根据权利要求1的环吡酮胺阴道栓剂，

所述环吡酮胺与助剂的重量比为100：10~30。

4.根据权利要求1的环吡酮胺阴道栓剂，其是照包括如下步骤的方法制备得到的：

(1)使固体物料预先粉碎并过60目筛，备用；使环吡酮胺与所述助剂混合均匀，得到混合粉；

(2)将相当于环吡酮胺重量的2~4倍的基质与上述混合粉混合均匀，在搅拌下加热至75~85°C直到物料熔化；

(3)将余量基质加热至75~85°C使熔化，在搅拌下加至步骤(2)所得物料中，搅拌均匀；

(4)在搅拌下使物料温度降至45~50°C并保持此温度，然后在搅拌下将物料倾入已冷却并涂有润滑剂的栓模中，至稍有溢出模口为度；

(5)冷却，控制温度在20℃以下，使完全凝固后，用刀削去溢出部分，开启模型，推出栓剂，晾干，包装，即得环吡酮胺阴道栓剂。

5.制备权利要求1所述环吡酮胺阴道栓剂的方法，包括如下步骤：

(1)使固体物料预先粉碎并过筛，备用；使环吡酮胺与所述助剂混合均匀，得到混合粉；

(2)将相当于环吡酮胺重量的2~4倍的基质与上述混合粉混合均匀，在搅拌下加热至75~85°C直到物料熔化；

(3)将余量基质加热至75~85°C使熔化，在搅拌下加至步骤(2)所得物料中，搅拌均匀；

(4)在搅拌下使物料温度降至45~50°C并保持此温度，然后在搅拌下将物料倾入已冷却并涂有润滑剂的栓模中，至稍有溢出模口为度；

(5)冷却，控制温度在20℃以下，使完全凝固后，用刀削去溢出部分，开启模型，推出栓剂，晾干，包装，即得环吡酮胺阴道栓剂。

6.权利要求1-4任一项的环吡酮胺阴道栓剂在制备治疗霉菌性阴道炎的药物中的用途。