CN101897680A - 液体胶囊制剂、其制备方法及用途 - Google Patents

液体胶囊制剂、其制备方法及用途 Download PDF

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CN101897680A CN2009100690701A CN200910069070A CN101897680A CN 101897680 A CN101897680 A CN 101897680A CN 2009100690701 A CN2009100690701 A CN 2009100690701A CN 200910069070 A CN200910069070 A CN 200910069070A CN 101897680 A CN101897680 A CN 101897680A
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任晓文
司端运
徐为人
田义红
李洪起
连潇嫣
罗振福
王平保
邹美香
汤立达
王景阳
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Tianjin Institute of Pharmaceutical Research Co Ltd
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Abstract

本发明提供了一种甘草次酸-30-酰胺类衍生物液体胶囊制剂、其制备方法和用途。在本发明所提供的甘草次酸-30-酰胺类衍生物液体制剂中，所包括的活性成分微粉化甘草次酸-30-酰胺类衍生物或其药学上可接受的盐与药用赋形剂的质量配比为2∶1～1∶80。该液体胶囊制剂优选制备成软胶囊或硬胶囊。本发明提供的液体胶囊制剂可用于作为抗炎、抗过敏、抗病毒、镇痛、镇咳和保护肝脏等适应症的口服制剂，具有性能稳定、生物利用度高且制备方法简单稳定的优点，是一种更适合于临床使用的甘草次酸-30-酰胺类衍生物药物。

Description

液体胶囊制剂、其制备方法及用途
技术领域
本发明属于药物制剂领域，具体而言，本发明涉及一种含活性成分甘草次酸-30-酰胺类衍生物的液体胶囊制剂、其制备方法及用途。
背景技术
甘草酸和甘草次酸具有抗炎、镇痛、抗过敏、抗溃疡、抗病毒、提高机体免疫力、保护肝脏等诸多方面的作用。目前，在临床上，甘草酸类的注射制剂大量应用于肝炎的治疗；甘草次酸琥珀酸单钠盐和甘草酸锌用于胃溃疡的治疗；甘草次酸注射剂用于阿狄森病的治疗。由于甘草次酸与肾上腺皮质激素化学结构部分相近，临床上使用时常伴有激素类药物的副作用，如主要是拟醛固酮样作用，引起钠潴留、钾排泄量增加，导致水肿、高血压、低血钾等一系列的副作用。另外，甘草次酸还有明显理化性质和结构上的不足，导致溶解性能差、吸收差，给药物制剂及治疗上带来诸多不利之处。
为了克服甘草次酸的不足，本申请人经过研究制备出在专利申请CN1948332A中公开的甘草次酸-30-酰胺类衍生物，该类化合物的具有以下通式：
经药理研究证明，该类衍生物具有良好的抗炎、保肝、抗溃疡、治疗肠炎的作用，没有明显的激素样的副作用，与现有的抗炎相比没有引起胃溃疡和肝损伤的作用，是具有良好前景的新型抗炎药。但是，由于该类化合物本身结构上的特点，导致其溶解和吸收较差。
在专利申请CN101229182A中，进一步公开了含甘草次酸-30-酰胺类衍生物活性成分的固体分散物及其制备方法和用途，所公开的是甘草次酸-30-酰胺类衍生物的固体口服制剂，虽然在一定程度上使甘草次酸-30-酰胺类衍生物成为更适合于临床使用的药物，但是，其稳定性和生物利用度都还有待进一步提高。
发明内容
因此，本发明的目的在于，提供一种稳定性好、生物利用度高的甘草次酸-30-酰胺类衍生物液体胶囊制剂。
本发明的另一个目的在于，提供上述甘草次酸-30-酰胺类衍生物液体胶囊制剂的制备方法
本发明的又一个目的在于，提供上述甘草次酸-30-酰胺类衍生物液体胶囊制剂的用途。
本发明的目的是采用以下技术方案来实现的。一方面，本发明提供一种甘草次酸-30-酰胺类衍生物液体胶囊制剂，该液体胶囊制剂中的活性成分甘草次酸-30-酰胺类衍生物或其药学上可接受的盐与药用赋形剂的质量配比为2∶1～1∶80，优选为1∶2～1∶50，更优选为1∶9～1∶50。
优选地，其中所述的甘草次酸-30-酰胺类衍生物选自：
N[(3-对羟基苯基-异噁唑-5-基)甲基]-甘草次酰胺；
N[(3-对甲基苯基-异噁唑-5-基)甲基]-甘草次酰胺；
N[(3-对氟基苯基-异噁唑-5-基)甲基]-甘草次酰胺；
N[(3-邻氯基苯基-异噁唑-5-基)甲基]-甘草次酰胺；
N[(3-对甲氧基苯基-异噁唑-5-基)甲基]-甘草次酰胺；
N[(3-邻甲氧基苯基-异噁唑-5-基)甲基]-甘草次酰胺；
N[(3-甲基-异噁唑-5-基)甲基]-甘草次酰胺；
18-α，N[(3-对氯基苯基-异噁唑-5-基)甲基]-甘草次酰胺；
N[(3-对三氟甲基苯基-异噁唑-5-基)甲基]-甘草次酰胺；
N[(3-苯基-异噁唑-5-基)甲基]-甘草次酰胺；
N[(3-对羟基苯基-异噁唑-5-基)甲基]-11-脱氧-甘草次酰胺；
N[(3-对甲基苯基-异噁唑-5-基)甲基]-11-脱氧-甘草次酰胺；
N[(3-对氟基苯基-异噁唑-5-基)甲基]-11-脱氧-甘草次酰胺；
N[(3-邻氯基苯基-异噁唑-5-基)甲基]-11-脱氧-甘草次酰胺；
N[(3-邻甲氧基苯基-异噁唑-5-基)甲基]-11-脱氧-甘草次酰胺；；
N[(3-甲基-异噁唑-5-基)甲基]-11-脱氧-甘草次酰胺；
N[(3-间氯基苯基-异噁唑-5-基)甲基]-11-脱氧-甘草次酰胺；
N[(3-对乙酰基苯基-异噁唑-5-基)甲基]-11-脱氧-甘草次酰胺；
18-α，N[(3-邻氯苯基-异噁唑-5-基)甲基]-11-脱氧-甘草次酰胺；
更优选为N[(3-邻氯基苯基-异噁唑-5-基)甲基]-11-脱氧-甘草次酰胺。
优选地，其中所述的甘草次酸-30-酰胺类衍生物粒径为20μm以下。
优选地，其中所述的药用赋形剂包括稀释剂、助溶剂、混悬剂或表面活性剂；
优选地，其中所述的稀释剂选自植物油、不饱和脂肪酸、中链脂肪酸甘油酯、低分子量PEG、聚山梨醇酯和甘油中的一种或几种，所述植物油优选选自玉米油、大豆油和茶油等中的一种或几种；所述的助溶剂选自乙醇、丙二醇、甘油、异丙醇、聚氧乙烯氢化蓖麻油RH40、聚乙二醇羟基硬脂酸酯和水中的一种或几种；所述的混悬剂选自蜂蜡、虫蜡、聚氧乙烯蓖麻油35、聚氧乙烯月桂醇酯、甲基纤维素和交联羧甲基纤维素中的一种或几种；所述的表面活性剂选自泊洛沙姆、十二烷基硫酸钠、大豆磷脂、PEG、聚山梨醇酯中的一种或几种；
更优选地，其中所述的稀释剂选自玉米油、大豆油、PEG-400、聚山梨醇酯-80和甘油中的一种或几种；所述的助溶剂选自乙醇、聚乙二醇羟基硬脂酸酯、甘油和水中的一种或几种；所述的混悬剂选自蜂蜡和交联羧甲基纤维素；所述的表面活性剂选自十二烷基硫酸钠、大豆磷脂和聚山梨醇酯-80。
优选地，该制剂为口服胶囊制剂，包括软胶囊或硬胶囊。另一方面，本发明提供一种制备上述液体胶囊制剂的方法，该方法包括以下步骤：(1)将稀释剂、表面活性剂和混悬剂溶解或制成均匀的混悬液；和(2)将助溶剂加入到甘草次酸-30-酰胺类衍生物中使其溶解或分散后，通过物理方法将其与步骤(1)所制得的混悬液混合制备而成。
优选地，其中所述的甘草次酸-30-酰胺类衍生物选自：
N[(3-对羟基苯基-异噁唑-5-基)甲基]-甘草次酰胺；
N[(3-对甲基苯基-异噁唑-5-基)甲基]-甘草次酰胺；
N[(3-对氟基苯基-异噁唑-5-基)甲基]-甘草次酰胺；
N[(3-邻氯基苯基-异噁唑-5-基)甲基]-甘草次酰胺；
N[(3-对甲氧基苯基-异噁唑-5-基)甲基]-甘草次酰胺；
N[(3-邻甲氧基苯基-异噁唑-5-基)甲基]-甘草次酰胺；
N[(3-甲基-异噁唑-5-基)甲基]-甘草次酰胺；
18-α，N[(3-对氯基苯基-异噁唑-5-基)甲基]-甘草次酰胺；
N[(3-对三氟甲基苯基-异噁唑-5-基)甲基]-甘草次酰胺；
N[(3-苯基-异噁唑-5-基)甲基]-甘草次酰胺；
N[(3-对羟基苯基-异噁唑-5-基)甲基]-11-脱氧-甘草次酰胺；
N[(3-对甲基苯基-异噁唑-5-基)甲基]-11-脱氧-甘草次酰胺；
N[(3-对氟基苯基-异噁唑-5-基)甲基]-11-脱氧-甘草次酰胺；
N[(3-邻氯基苯基-异噁唑-5-基)甲基]-11-脱氧-甘草次酰胺；
N[(3-邻甲氧基苯基-异噁唑-5-基)甲基]-11-脱氧-甘草次酰胺；
N[(3-甲基-异噁唑-5-基)甲基]-11-脱氧-甘草次酰胺；
N[(3-间氯基苯基-异噁唑-5-基)甲基]-11-脱氧-甘草次酰胺；
N[(3-对乙酰基苯基-异噁唑-5-基)甲基]-11-脱氧-甘草次酰胺；
18-α，N[(3-邻氯苯基-异噁唑-5-基)甲基]-11-脱氧-甘草次酰胺；
更优选为N[(3-邻氯基苯基-异噁唑-5-基)甲基]-11-脱氧-甘草次酰胺。
优选地，该方法还包括先将甘草次酸-30-酰胺类衍生物微粉化的步骤，使甘草次酸-30-酰胺类衍生物粒径为20μm以下。
优选地，该方法还包括将所述制剂包装到胶囊中制成胶囊制剂的步骤，所述胶囊包括软胶囊或硬胶囊。
又一方面，本发明还提供了上述液体胶囊制剂在制备抗炎、抗过敏、抗病毒、镇痛、镇咳和保护肝脏的药物中的用途。
综上所述，本发明克服了现有技术中甘草次酸-30-酰胺类衍生物制剂生物利用度较低的缺陷，通过液体制剂技术来提高该类制剂的生物利用度。本发明一方面提供了甘草次酸-30-酰胺类衍生物的液体胶囊稳定的组合物。该组合物中包括微粉化的活性成分甘草次酸-30-酰胺类衍生物，和其它药用赋形剂。药用赋形剂包括稀释剂、助溶剂、混悬剂及表面活性剂等。所述的稀释剂包括油性基质和水性基质。油性基质包括玉米油、大豆油、茶油等植物油或不饱和脂肪酸，中链的脂肪酸甘油酯，以及一种或几种混合油类；优选地玉米油或大豆磷脂。水性基质包括PEG-400、PEG-600等低分子量的液体PEG系列；以及聚山梨醇酯-80、聚山梨醇酯-40等系列以及甘油一种或几种混合物；优选地PEG-400或聚山梨醇酯-80或甘油。所述的助溶剂包括乙醇、丙二醇、甘油、异丙醇、聚氧乙烯氢化蓖麻油RH40、聚乙二醇羟基硬脂酸酯、水等一种或几种的混合物。优选地乙醇或甘油或水。所述的混悬剂包括蜂蜡、虫蜡、聚氧乙烯蓖麻油35、聚氧乙烯月桂醇酯、甲基纤维素、交联羧甲基纤维素等一种或几种的混合物。优选地蜂蜡或交联羧甲基纤维素。所述表面活性剂包括泊洛沙姆188、十二烷基硫酸钠、大豆磷脂、PEG系列、聚山梨醇酯-80、聚山梨醇酯-40系列等一种或几种的混合物。优选地十二烷基硫酸钠或大豆磷脂或聚山梨醇酯-80。
本发明另一方面提供了一种含活性成分甘草次酸-30-酰胺类衍生物的液体胶囊的制备方法，更优选为含活性成分甘草次酸-30-酰胺类衍生物的软胶囊或混悬液体硬胶囊的制备方法。具体制备方法如下：
1、软胶囊的制备
a：囊壳的制备
处方：明胶42％；甘油18％；水38％；大豆磷酯0.75％；玉米油1％；以及尼泊金0.25％。
制备方法：将大豆磷酯、尼泊金加水适量置于化胶筒中，加热40-60℃搅拌使之完全溶解，在搅拌下加入明胶、甘油、玉米油，再经高速搅拌分散器16000-20000rpm下搅拌约1-5分钟，制成均匀的乳状胶液。备用。
b：内容物制备
处方：甘草次酸-30-酰胺类衍生物1-30％；稀释剂1-80％；助溶剂0.1-20％；混悬剂0.01-3％以及表面活性剂0.1-30％。
制备方法：
(1)微粉化甘草次酸-30-酰胺类衍生物制备
称取甘草次酸-30-酰胺类衍生物适量置于球磨机中，加入重量相等的纯化水搅拌使之均匀。在3000-5000rpm转速下研磨4-6小时后，取少量于显微镜下观察使平均粒径为20μm以下，取成品于55℃通风烘箱条件下干燥2-3小时，除去水分小于2％。过100目筛后备用。
(2)内容物的制备
先将稀释剂与表面活性剂、混悬剂置于配料灌中，加热40-60℃搅拌使溶解或制成均匀的混悬液，微粉化的甘草次酸-30-酰胺类衍生物加入助溶剂适量溶解或分散后，加入到上述混悬液中搅拌均匀后。再经高速分散器在16000-20000rpm下搅拌约1-5分钟，静置与室温备用。
c：胶丸制备
将囊壳乳胶液制成胶板，含药内容物置于两块胶板之间，用钢模压制而成。压制出的胶丸，先冷却去油固定，再用乙醇洗涤去油，干燥、检丸、包装即得成品。
2、液体硬胶囊的制备
处方：甘草次酸-30-酰胺类衍生物1-30％；稀释剂1-80％；助溶剂0.1-30％；混悬剂0.01-3％；表面活性剂0.01-20％。
制备方法：先将微粉化的甘草次酸-30-酰胺类衍生物加入助溶剂适量，加热40-60℃溶解或分散后，加入稀释剂与表面活性剂、混悬剂搅拌使溶解或制成均匀的混悬液。再经高速分散器16000-20000rpm下搅拌约1-5分钟，静置室温后，测定中间体含量，装入硬胶囊中。去油后，包装即可。
对本发明制备的液体胶囊进行稳定性的试验，包括加速30℃，RH75％6个月和室温留样12个月外观、崩解时限、含量、有关物质与0月比较均无显著的变化，测定结果表明本发明所提供的液体制剂非常稳定。对本发明制备的液体胶囊进行大鼠的体内药代动力学试验，表明体内吸收与原料相比，明显提高了生物利用度。本发明所提供的液体制剂具有抗炎、镇痛、抗过敏、镇咳、保护肝脏和抗病毒性能的作用，由于该液体制剂稳定且生物利用度高，更加适合于炎症、免疫和感染等相关疾病的临床使用。
附图说明
以下，结合附图来详细说明本发明的实施例，其中：
图1A和图1B为本发明实施例所制备的液体制剂的粒子分布图(放大400倍显微镜图)；
图2为本发明实施例9、11所制备的液体制剂的的绝对生物利用度测试结果图。
图3为本发明实施例9所制备的液体制剂的大鼠体内血药时间曲线图。
具体实施方式
实施例1：本发明含甘草次酸-30-酰胺类衍生物的软胶囊的制备
本实施例为含甘草次酸-30-酰胺类衍生物的软胶囊的处方(10000粒)及其制备方法，具体如下：
(1)制备软胶囊的囊壳
a.囊壳的处方：
明胶    840g
甘油    360g
水        760g
大豆磷酯  15g
玉米油    20g
尼泊金    5g
b.囊壳的制备方法：将大豆磷酯、尼泊金加水适量置于化胶筒中，加热50℃搅拌使之完全溶解，在搅拌下加入明胶、甘油、玉米油，再经高速搅拌分散器16000-20000rpm下搅拌约3分钟，制成均匀的乳状胶液。备用。
(2)制备微粉化甘草次酸-30-酰胺类衍生物
a.微粉化甘草次酸-30-酰胺类衍生物的处方：
N[(3-邻氯基苯基-异噁唑-5-基)甲基]-11-脱氧-甘草次酰胺  200g
纯化水                                                200g
b.微粉化甘草次酸-30-酰胺类衍生物的制备方法：称取N[(3-邻氯基苯基-异噁唑-5-基)甲基]-11-脱氧-甘草次酰胺适量置于球磨机中，加入重量相等的纯化水搅拌使之均匀。在3000-5000rpm转速下研磨4-6小时后，取少量于显微镜下观察使平均粒径为20μm以下，取成品于55℃通风烘箱条件下干燥2-3小时，除去水分小于2％。过100目筛后，制成微粉化甘草次酸-30-酰胺类衍生物备用。
其它甘草次酸-30-酰胺类衍生物的微粉化方法同上。
(3)制备软胶囊的内容物
a.内容物的处方：
微粉化N[(3-邻氯基苯基-异噁唑-5-基)甲基]-11-脱氧-甘草次酰胺 10g
PEG-400                                                    160g
甘油                                                       30g
甲基纤维素                                                 0.02g
PEG-4000                                                   1g
b.内容物的制备方法：先称取处方量的PEG-400、PEG-4000、甲基纤维素置于物料筒中，加热50℃搅拌混匀；将微粉化的N[(3-邻氯基苯基-异噁唑-5-基)甲基]-11-脱氧-甘草次酰胺加入甘油中搅拌均匀分散后，加入到上述混悬液中搅拌均匀。再经高速分散器16000-20000rpm下搅拌约3分钟，静置，制成软胶囊的内容物。
(4)制备软胶囊
将(1)中制备的囊壳乳胶液制成胶板，将(3)中制备的内容物置于两块胶板之间，用钢模压制而成。压制出的胶丸，先冷却去油固定，再用乙醇洗涤去油，干燥、检丸、包装即得成品约1000粒，每粒含活性成分10mg。
实施例2：本发明含甘草次酸-30-酰胺类衍生物的软胶囊处方
在本实施例中，软胶囊的内容物处方为：
微粉化N[(3-对羟基苯基-异噁唑-5-基)甲基]-11-脱氧-甘草次酰胺    2.5g
聚山梨醇酯-80                                                 125g
PEG-600                                                       35g
甘油                                                          40g
交联羧甲基纤维素                                              0.1g
其他囊壳的处方及其制备方法，微粉化甘草次酸-30-酰胺类衍生物的处方及其制备方法以及软胶囊的内容物和最后软胶囊的制备方法，均与实施例1相同。最终制得成品约1000粒，每粒含活性成分2.5mg。
实施例3：本发明含甘草次酸-30-酰胺类衍生物的软胶囊处方
在本实施例中，软胶囊的内容物处方为：
微粉化N[(3-邻氯基苯基-异噁唑-5-基)甲基]-11-脱氧-甘草次酰胺  20g
聚山梨醇酯-80                                               160g
甘油                                                        20g
聚氧乙烯月桂醇酯                                            5g
其他囊壳的处方及其制备方法，微粉化甘草次酸-30-酰胺类衍生物的处方及其制备方法以及软胶囊的内容物和最后软胶囊的制备方法，均与实施例1相同。最终制得成品约1000粒，每粒含活性成分20mg。
实施例4：本发明含甘草次酸-30-酰胺类衍生物的软胶囊处方
在本实施例中，软胶囊的内容物处方为：
微粉化N[(3-邻氯基苯基-异噁唑-5-基)甲基]-11-脱氧-甘草次酰胺5g
玉米油                                                    120g
甘油                                                      80g
蜂蜡                                                      1g
十二烷基硫酸钠            2g
其他囊壳的处方及其制备方法，微粉化甘草次酸-30-酰胺类衍生物的处方及其制备方法以及软胶囊的内容物和最后软胶囊的制备方法，均与实施例1相同。最终制得成品约1000粒，每粒含活性成分5mg。
实施例5：本发明含甘草次酸-30-酰胺类衍生物的软胶囊处方
在本实施例中，软胶囊的内容物处方为：
微粉化N[(3-间氯基苯基-异噁唑-5-基)甲基]-11-脱氧-甘草次酰胺 120g
玉米油                                                     120g
水                                                         20g
聚氧乙烯蓖麻油35                                           10g
PEG-400                                                    30g
其他囊壳的处方及其制备方法，微粉化甘草次酸-30-酰胺类衍生物的处方及其制备方法以及软胶囊的内容物和最后软胶囊的制备方法，均与实施例1相同。最终制得成品约2000粒，每粒含活性成分10mg。
采用日本OlympusBX51型生物显微镜测定本实施例中制备的液体制剂的粒子分布，结果如图1A所示(放大400X)。
实施例6：本发明含甘草次酸-30-酰胺类衍生物的软胶囊处方
在本实施例中，软胶囊的内容物处方为：
微粉化N[(3-邻甲氧基苯基-异噁唑-5-基)甲基]-11-脱氧-甘草次酰胺  25g
大豆油                                                        100g
水                                                            30g
虫蜡                                                          5g
聚山梨醇酯-80                                                 50g
其他囊壳的处方及其制备方法，微粉化甘草次酸-30-酰胺类衍生物的处方及其制备方法以及软胶囊的内容物和最后软胶囊的制备方法，均与实施例1相同。最终制得成品约1000粒，每粒含活性成分25mg。
实施例7：本发明含甘草次酸-30-酰胺类衍生物的软胶囊处方
在本实施例中，软胶囊的内容物处方为：
微粉化N[(3-邻氯基苯基-异噁唑-5-基)甲基]-甘草次酰胺    80g
茶油                             100g
水                               30g
虫蜡                             0.5g
聚山梨醇酯-80                    70g
其他囊壳的处方及其制备方法，微粉化甘草次酸-30-酰胺类衍生物的处方及其制备方法以及软胶囊的内容物和最后软胶囊的制备方法，均与实施例1相同。最终制得成品约2000粒，每粒含活性成分40mg。
实施例8：本发明含甘草次酸-30-酰胺类衍生物的软胶囊处方
在本实施例中，软胶囊的内容物处方为：
微粉化N[(3-邻氯基苯基-异噁唑-5-基)甲基]-11-脱氧-甘草次    5g
酰胺
玉米油                                                    120g
水                                                        30g
虫蜡                                                      0.5g
聚山梨醇酯-80                                             50g
其他囊壳的处方及其制备方法，微粉化甘草次酸-30-酰胺类衍生物的处方及其制备方法以及软胶囊的内容物和最后软胶囊的制备方法，均与实施例1相同。最终制得成品约1000粒，每粒含活性成分5mg。
实施例9：本发明含甘草次酸-30-酰胺类衍生物的软胶囊处方
在本实施例中，软胶囊的内容物处方为：
微粉化N[(3-邻氯基苯基-异噁唑-5-基)甲基]-11-脱氧-甘草次    10g
酰胺
玉米油                                                    150g
甘油                                                      10g
蜂蜡                                                      2g
大豆磷酯                                                  30g
其他囊壳的处方及其制备方法，微粉化甘草次酸-30-酰胺类衍生物的处方及其制备方法以及软胶囊的内容物和最后软胶囊的制备方法，均与实施例1相同。最终制得成品约1000粒，每粒含活性成分10mg。
本实施例中制备的液体制剂粒子分布如图1B所示(放大400X)。
实施例10：本发明含甘草次酸-30-酰胺类衍生物的软胶囊处方
在本实施例中，软胶囊的内容物处方为：
微粉化N[(3-邻氯基苯基-异噁唑-5-基)甲基]-11-脱氧-甘草次15g
酰胺
玉米油                                                100g
聚乙二醇羟基硬脂酸酯                                  50g
聚氧乙烯月桂醇酯                                      5g
泊罗沙姆                                              30g
其他囊壳的处方及其制备方法，微粉化甘草次酸-30-酰胺类衍生物的处方及其制备方法以及软胶囊的内容物和最后软胶囊的制备方法，均与实施例1相同。最终制得成品约1000粒，每粒含活性成分15mg。
实施例11：本发明含甘草次酸-30-酰胺类衍生物的硬胶囊的制备
本实施例为含甘草次酸-30-酰胺类衍生物的硬胶囊的处方及其制备方法，具体如下：
(1)制备硬胶囊的囊壳
囊壳一般采用市售的胃溶性胶囊壳(购自苏州胶囊有限公司)，要求防水性隔气性能好。
(2)制备微粉化甘草次酸-30-酰胺类衍生物，同实施例1。
(3)制备硬胶囊的内容物
a.内容物的处方：
微粉化N[(3-邻氯基苯基-异噁唑-5-基)甲基]-11-脱氧-甘草次  10g
酰胺
聚山梨醇酯-80                                           450g
乙醇                                                    150g
聚氧乙烯蓖麻油35                                        5g
b.内容物的制备方法：先将微粉化的N[(3-邻氯基苯基-异噁唑-5-基)甲基]-11-脱氧-甘草次酰胺加入乙醇60℃加热溶解，再加入聚山梨醇酯-80与聚氧乙烯蓖麻油35搅拌使溶解或制成均匀的混悬液。再经高速分散器16000-20000rpm下搅拌约1-2分钟静置室温后，测定活性成分的含量，装罐胶囊。
(4)制备硬胶囊
将(3)中制备的内容物装入(1)中的囊壳中，封口，加封口胶密封胶囊接口处，包装即得成品约2000粒，每粒含活性成分5mg。
实施例12：本发明含甘草次酸-30-酰胺类衍生物的硬胶囊处方
在本实施例中，硬胶囊的内容物处方为：
微粉化N[(3-甲基-异噁唑-5-基)甲基]-甘草次酰胺   10g
PEG-400                                        400g
异丙醇                                         100g
聚氧乙烯蓖麻油35                               5g
其他微粉化甘草次酸-30-酰胺类衍生物的处方及其制备方法以及胶囊的内容物和最后胶囊的制备方法，均与实施例11相同。最终制得成品约1000粒，每粒含活性成分10mg。
实施例13：本发明含甘草次酸-30-酰胺类衍生物的硬胶囊处方
在本实施例中，硬胶囊的内容物处方为：
微粉化18-α，N[(3-对氯基苯基-异噁唑-5-基)甲基]-甘草  10g
次酰胺
玉米油                                               400g
丙二醇                                               150g
甲基纤维素                                           5g
聚山梨醇酯-80                                        50g
其他微粉化甘草次酸-30-酰胺类衍生物的处方及其制备方法以及胶囊的内容物和最后胶囊的制备方法，均与实施例11相同。最终制得成品约4000粒，每粒含活性成分2.5mg。
实施例14：本发明含甘草次酸-30-酰胺类衍生物的硬胶囊处方
在本实施例中，硬胶囊的内容物处方为：
微粉化N[(3-邻氯基苯基-异噁唑-5-基)甲基]-11-脱氧-甘草次  10g
酰胺
玉米油                                                  450g
无水乙醇                                                150g
聚氧乙烯蓖麻油35                        50g
其他囊壳的处方及其制备方法，微粉化甘草次酸-30-酰胺类衍生物的处方及其制备方法以及胶囊的内容物和最后软胶囊的制备方法，均与实施例11相同。最终制得成品约2000粒，每粒含活性成分5mg。
实施例15：本发明含甘草次酸-30-酰胺类衍生物的硬胶囊处方
在本实施例中，硬胶囊的内容物处方为：
微粉化N[(3-邻氯基苯基-异噁唑-5-基)甲基]-11-脱氧-甘草次    20g
酰胺
玉米油                                                    450g
聚乙二醇羟基硬脂酸酯                                      50g
水                                                        50g
其他囊壳的处方及其制备方法，微粉化甘草次酸-30-酰胺类衍生物的处方及其制备方法以及胶囊的内容物和最后软胶囊的制备方法，均与实施例11相同。最终制得成品约1000粒，每粒含活性成分20mg。
实施例16：本发明含甘草次酸-30-酰胺类衍生物的硬胶囊处方
在本实施例中，硬胶囊的内容物处方为：
微粉化N[(3-间氯基苯基-异噁唑-5-基)甲基]-11-脱氧-甘草酰胺  10g
玉米油                                                    450g
聚氧乙烯蓖麻油RH40                                        50g
水                                                        50g
其他囊壳的处方及其制备方法，微粉化甘草次酸-30-酰胺类衍生物的处方及其制备方法以及胶囊的内容物和最软胶囊的制备方法，均与实施例11相同。最终制得成品约2000粒，每粒含活性成分5mg。
实施例17：本发明含甘草次酸-30-酰胺类衍生物的液体胶囊制剂的活性成分与药用赋形剂配比考察试验
本实施例对不同活性成分与药用赋形剂配比进行了考察，结果如表1所示。
表1活性成分与药用赋形剂配比考察试验结果
实施例18：本发明含甘草次酸-30-酰胺类衍生物的液体胶囊制剂的稳定性试验
(1)软胶囊的稳定性试验
将按照实施例9中的处方制备的液体胶囊制剂，进行加速留样6个月(30℃，RH75％)的稳定性实验，结果如表2所示。
表2含甘草次酸-30-酰胺类衍生物的液体制剂软胶囊的加速留样6个月稳定性试验结果
  试验时间/指标   外观   崩解时限(分)   含量(％)   有关物质(％)
  0个月   内容物微黄色乳状   18分30秒   97.5   2.08
  1个月   内容物微黄色乳状   16分10秒   97.2   2.15
  2个月   内容物微黄色乳状   17分40秒   97.7   2.33
  3个月   内容物微黄色乳状   18分5秒   97.3   2.20
  6个月   内容物微黄色乳状   17分50秒   97.1   2.18
(2)硬胶囊的稳定性试验
将按照实施例12中的处方制备的液体胶囊制剂，进行室温留样12个月(25℃，RH60％)的稳定性实验，结果如表3所示。
表3含甘草次酸-30-酰胺类衍生物的液体制剂硬胶囊室温留样12个月稳定性试验结果
  试验时间/指标   外观   崩解时限(分)   含量(％)   有关物质(％)
  0个月   内容物无色液体   19分25秒   97.4   2.20
  3个月   内容物无色液体   20分8秒   97.5   2.18
  6个月   内容物无色液体   18分40秒   97.3   2.32
  9个月   内容物无色液体   19分15秒   97.6   2.28
  12个月   内容物无色液体   18分50秒   97.2   2.29
以上结果表明，本发明的液体制剂稳定性好，生产工艺稳定。
在上述的稳定性试验中，有关物质及含量采用HPLC测定，具体条件为：固定相：ODSC-18柱(柱温30℃)，10u填料，200X4.6mm；流动相：甲醇∶水∶乙酸＝90∶8∶2；检测：UV230nm。
实施例19：本发明含甘草次酸-30-酰胺类衍生物的液体制剂的生物利用度试验
本实施例将按照实施例9和实施例11中的处方分别制备出的液体制剂，在大鼠体内进行生物利用度试验，并做出大鼠体内血药时间曲线图，具体如下：
(1)给药方法：雄性wistar大鼠，随机分为三组。每组5只，给药剂量10mg/kg，采血时间点：0.1、0.25、0.5、1.0、2.0、3.0、5.0、8.0、12、24、32、48、56、72、96h取血进行测定。
(2)血浆样品处理方法
在1.5ml塑料离心管中准确加入待测血浆样品100μl，加入乙腈300μl，漩涡振荡30秒后离心5分钟，取上清液300μlN2吹干，100μl流动相复溶进样，进样20μl。
(3)校正曲线样品和质控样品的处理方法
校正曲线样品：取100μl大鼠空白血浆，分别加入甘草次酸-30-酰胺类衍生物系列溶液100μl、乙腈200μl，使甘草次酸-30-酰胺类衍生物在血浆中的浓度分别为10、20、50、200、500和1000ng/ml。漩涡振荡30秒后离心5分钟，取上清液300μlN2吹干，100μl流动相复溶，进样20μl。
质控样品：取100μl大鼠空白血浆，分别加入甘草次酸-30-酰胺类衍生物系列溶液100μl、乙腈200μl，使甘草次酸-30-酰胺类衍生物在血浆中的浓度分别为50、200和500ng/ml。漩涡振荡30秒后离心5分钟，取上清液300μlN2吹干，100μl流动相复溶，进样20μl。
(4)液相色谱-质谱分析
色谱柱：Waters SymmetryC8柱，5μm，100×4.6mm(L×ID)，柱温：30℃，流动相：乙腈∶2％甲酸＝90∶10，流速：0.8ml/min。
使用ThermoFinniganLCQMAX型液质联用仪，配有APCI源，正离子方式检测，SIM扫描方式，采集离子为甘草次酸-30-酰胺类衍生物[M+H]+m/z＝647.2。
(5)定量计算
以待测物的血浆浓度为横坐标，待测物的峰面积为纵坐标，用加权最小二乘法进行回归计算，求得的直线回归方程即为校正曲线。根据校正曲线，分别求算出各血浆样品中甘草次酸-30-酰胺类衍生物的浓度。
(6)结果如表4所示。表明按照实施例9(液体胶囊制剂1)和实施例11(液体胶囊制剂2)中的处方分别制备出的液体胶囊制剂，其生物利用度与原料相比较明显提高，大鼠体内绝对吸收百分率矩形图如图2所示。
表4不同样品的吸收程度(AUC)结果
本发明实施例9所制备的液体制剂的大鼠体内血药时间曲线图如图3所示。

Claims (10)

1.一种甘草次酸-30-酰胺类衍生物液体胶囊制剂，其特征在于，该制剂中的活性成分甘草次酸-30-酰胺类衍生物或其药学上可接受的盐与药用赋形剂的质量配比为2∶1～1∶80，优选为1∶2～1∶50，更优选为1∶9～1∶50。
2.根据权利要求1所述的液体胶囊制剂，其特征在于，所述的甘草次酸-30-酰胺类衍生物选自：
N[(3-对羟基苯基-异噁唑-5-基)甲基]-甘草次酰胺；
N[(3-对甲基苯基-异噁唑-5-基)甲基]-甘草次酰胺；
N[(3-对氟基苯基-异噁唑-5-基)甲基]-甘草次酰胺；
N[(3-邻氯基苯基-异噁唑-5-基)甲基]-甘草次酰胺；
N[(3-对甲氧基苯基-异噁唑-5-基)甲基]-甘草次酰胺；
N[(3-邻甲氧基苯基-异噁唑-5-基)甲基]-甘草次酰胺；
N[(3-甲基-异噁唑-5-基)甲基]-甘草次酰胺；
18-α，N[(3-对氯基苯基-异噁唑-5-基)甲基]-甘草次酰胺；
N[(3-对三氟甲基苯基-异噁唑-5-基)甲基]-甘草次酰胺；
N[(3-苯基-异噁唑-5-基)甲基]-甘草次酰胺；
N[(3-对羟基苯基-异噁唑-5-基)甲基]-11-脱氧-甘草次酰胺；
N[(3-对甲基苯基-异噁唑-5-基)甲基]-11-脱氧-甘草次酰胺；
N[(3-对氟基苯基-异噁唑-5-基)甲基]-11-脱氧-甘草次酰胺；
N[(3-邻氯基苯基-异噁唑-5-基)甲基]-11-脱氧-甘草次酰胺；
N[(3-邻甲氧基苯基-异噁唑-5-基)甲基]-11-脱氧-甘草次酰胺；
N[(3-甲基-异噁唑-5-基)甲基]-11-脱氧-甘草次酰胺；
N[(3-间氯基苯基-异噁唑-5-基)甲基]-11-脱氧-甘草次酰胺；
N[(3-对乙酰基苯基-异噁唑-5-基)甲基]-11-脱氧-甘草次酰胺；
18-α，N[(3-邻氯苯基-异噁唑-5-基)甲基]-11-脱氧-甘草次酰胺；
优选为N[(3-邻氯基苯基-异噁唑-5-基)甲基]-11-脱氧-甘草次酰胺。
3.根据权利要求1或2所述的液体胶囊制剂，其特征在于，所述的甘草次酸-30-酰胺类衍生物粒径为20μm以下。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的液体胶囊制剂，其特征在于，所述的药用赋形剂包括稀释剂、助溶剂、混悬剂或表面活性剂；优选地，所述的稀释剂选自植物油、不饱和脂肪酸、中链脂肪酸甘油酯、低分子量PEG、聚山梨醇酯和甘油中的一种或几种，所述植物油优选选自植物油玉米油、大豆油和茶油；所述的助溶剂选自乙醇、丙二醇、甘油、异丙醇、聚氧乙烯氢化蓖麻油RH40、聚乙二醇羟基硬脂酸酯、和水中的一种或几种；所述的混悬剂选自蜂蜡、虫蜡、聚氧乙烯蓖麻油35、聚氧乙烯月桂醇酯、甲基纤维素和交联羧甲基纤维素中的一种或几种；所述的表面活性剂选自泊洛沙姆、十二烷基硫酸钠、大豆磷脂、PEG、聚山梨醇酯中的一种或几种；更优选地，所述稀释剂选自玉米油、大豆油、PEG-400、聚山梨醇酯-80和甘油；所述助溶剂选自乙醇、聚乙二醇羟基硬脂酸酯、甘油和水；所述混悬剂选自蜂蜡和交联羧甲基纤维素；所述表面活性剂选自十二烷基硫酸钠、大豆磷脂和聚山梨醇酯-80。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的液体胶囊制剂，其特征在于，该制剂为口服胶囊制剂，包括软胶囊或硬胶囊。
6.一种制备权利要求1至5中任一项所述液体胶囊制剂的方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
(1)将稀释剂、表面活性剂和混悬剂溶解或制成均匀的混悬液；和
(2)将助溶剂加入到甘草次酸-30-酰胺类衍生物中使其溶解或分散后，通过物理方法将其与步骤(1)所制得的混悬液混合制备而成。
7.根据权利要求6所述液体制剂的制备方法，其特征在于，所述的甘草次酸-30-酰胺类衍生物选自：
N[(3-对羟基苯基-异噁唑-5-基)甲基]-甘草次酰胺；
N[(3-对甲基苯基-异噁唑-5-基)甲基]-甘草次酰胺；
N[(3-对氟基苯基-异噁唑-5-基)甲基]-甘草次酰胺；
N[(3-邻氯基苯基-异噁唑-5-基)甲基]-甘草次酰胺；
N[(3-对甲氧基苯基-异噁唑-5-基)甲基]-甘草次酰胺；
N[(3-邻甲氧基苯基-异噁唑-5-基)甲基]-甘草次酰胺；
N[(3-甲基-异噁唑-5-基)甲基]-甘草次酰胺；
18-α，N[(3-对氯基苯基-异噁唑-5-基)甲基]-甘草次酰胺；
N[(3-对三氟甲基苯基-异噁唑-5-基)甲基]-甘草次酰胺；
N[(3-苯基-异噁唑-5-基)甲基]-甘草次酰胺；
N[(3-对羟基苯基-异噁唑-5-基)甲基]-11-脱氧-甘草次酰胺；
N[(3-对甲基苯基-异噁唑-5-基)甲基]-11-脱氧-甘草次酰胺；
N[(3-对氟基苯基-异噁唑-5-基)甲基]-11-脱氧-甘草次酰胺；
N[(3-邻氯基苯基-异噁唑-5-基)甲基]-11-脱氧-甘草次酰胺；
N[(3-邻甲氧基苯基-异噁唑-5-基)甲基]-11-脱氧-甘草次酰胺；
N[(3-甲基-异噁唑-5-基)甲基]-11-脱氧-甘草次酰胺；
N[(3-间氯基苯基-异噁唑-5-基)甲基]-11-脱氧-甘草次酰胺；
N[(3-对乙酰基苯基-异噁唑-5-基)甲基]-11-脱氧-甘草次酰胺；
18-α，N[(3-邻氯苯基-异噁唑-5-基)甲基]-11-脱氧-甘草次酰胺；
优选为N[(3-邻氯基苯基-异噁唑-5-基)甲基]-11-脱氧-甘草次酰胺。
8.根据权利要求6或7所述液体胶囊制剂的制备方法，其特征在于，该方法还包括先将甘草次酸-30-酰胺类衍生物微粉化的步骤，使甘草次酸-30-酰胺类衍生物粒径为20μm以下。
9.根据权利要求6至8中任一项所述液体胶囊制剂的制备方法，其特征在于，该方法还包括将所述制剂包装到胶囊中制成胶囊制剂的步骤，所述胶囊包括软胶囊或硬胶囊。
10.权利要求1至4中任一项所述液体胶囊制剂在制备抗炎、抗过敏、抗病毒、镇痛、镇咳和保护肝脏的药物中的用途。
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