CN103932974B - 一种环吡酮胺阴道栓组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种环吡酮胺阴道栓组合物。它包含广谱抗真菌药环吡酮胺、水溶性基质、助溶剂及适宜的酸，能溶解于阴道中释放，并且在稳定性方面有显著提升。它含有：分散于栓剂基质中的药用有效量的环吡酮胺，栓剂基质包含水溶性基质和助溶剂。栓剂基质还包含纯化水和酸，助溶剂为泊洛沙姆188和聚山梨酯80二者的组合。

Description

一种环吡酮胺阴道栓组合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种阴道栓，具体涉及一种环吡酮胺阴道栓组合物及其制备方法。属于医药技术领域。

背景技术

栓剂广泛用于直肠、阴道给药，栓剂的基质对栓剂成型、活性成分释放有重要影响，基质有两大类，油溶性基质和水溶性基质。阴道栓剂要求基质在室温下有适当的硬度，塞入腔道不变形、不破碎。在体温下易软化、融化，能与体液混合或溶于体液；具有润湿的能力，水值较高，适于阴道的pH环境；不因晶型的转化而影响栓剂的成型；适用于冷压法和热熔法制备栓剂，易于脱模。意大利普利化学制造环吡酮胺阴道栓剂（商品名为得凡尼金），采用的油性基质混合脂肪酸甘油酯，酸碱度调节剂使用的是苯甲酸，并有起乳化作用的单硬脂酸甘油酯。

但是，采用油溶性基质的环吡酮胺阴道栓存在如下缺点：

1、油溶性基质的环吡酮胺阴道栓，由于在体温37℃即发生软化以发挥疗效，故在运输、贮藏方面受环境温度影响较大，目前栓剂包装多为铝箔或塑料，受热软化后受挤压容易变形，并且更为严重的是，软化后的活性成分与基质不相容导致容易发生分层，即使再度冷却成型，已经分层的栓剂不可能恢复到混匀的状态，导致药效问题。

2、活性成分为亲水性药物，与油性基质混合脂肪酸甘油酯不相容，导致酸度调节剂的选择受限，环吡酮胺在pH5.0～7.0环境中能发挥最大的抑制真菌能力，不能选用水溶性的酸，只能选用低熔点固体酸，使其在加热时融化并混合于油性基质内，如苯甲酸等。油溶性基质包裹的活性成分在基质软化后，由于活性成分与酸在阴道液体内的溶解度不同，二者不能同时释放到阴道液体，不能保证使活性成分在最佳pH范围内发挥疗效。

3、油溶性基质制备的栓剂，在酸碱度监控检测方法上，受基质影响，只能将栓剂置于一定量水中，加热使其融化，并剧烈振摇，置于冷处使基质凝固，被基质包裹的活性成分和酸溶解于水中后测pH，其方法存在的缺陷是尽管剧烈振摇，但活性成分及酸受基质包裹，不可能全部溶解于水中，导致pH测定存在较大偏差。

阴道栓剂的理想基质是水溶性基质，但水溶性基质的种类较少，将活性成分溶解于水溶性基质的难度较大。虽然通过液态水溶性基质可能会增加活性成分的溶解度，但液态水溶性基质的比例过大，会影响栓剂成型。

专利CN101579306B公开了一种环吡酮胺阴道栓剂及其制备方法，它以环吡酮胺为活性物质，以泊洛沙姆188为水溶性基质，加入适量硬脂酸、氢化蓖麻油和防腐剂苯甲酸钠而得。上述组合物制得的栓剂，因水溶性基质泊洛沙姆188的比例为活性物质的65～90倍，导致每枚栓剂的重量均达到7.6g甚至更大；阴道栓剂的重量以2g～5g之间为宜，较适宜的重量为2.5g～3.5g，最适宜的重量为2g～3g，过大的重量导致患者给药顺从性降低；在制备过程方面，水溶性和油溶性物料的混合使用，无法彻底避免二者的相混容问题，活性成分在熔化的基质内处于混悬的不稳定状态，在分装之前必须处于搅拌状态，否则容易分层。

发明内容

本发明的目的是为克服上述现有技术的不足，提供一种环吡酮胺阴道栓组合物。它包含广谱抗真菌药环吡酮胺、水溶性基质、助溶剂及适宜的酸，能溶解于阴道中释放，并且在稳定性方面有显著提升。

本发明还提供了所述的一种环吡酮胺阴道栓组合物的制备方法。

为实现上述目的，本发明采用下述技术方案：

一种环吡酮胺阴道栓组合物，其含有：分散于栓剂基质中的药用有效量的环吡酮胺，所述的栓剂基质包含水溶性基质和助溶剂。

所述的环吡酮胺、水溶性基质和助溶剂的重量比为5：80～120：15～35。

优选的，环吡酮胺、水溶性基质和助溶剂的重量比为5：90～110：20～30。

进一步优选的，环吡酮胺、水溶性基质和助溶剂的重量比为5：100：25。

所述的水溶性基质为聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、聚乙二醇400、聚氧乙烯-40硬脂酸酯或甘油明胶中的任一种或几种。

优选的，所述的水溶性基质为聚乙二醇6000或聚乙二醇4000或二者的组合。

进一步优选的，所述的水溶性基质为聚乙二醇4000。

所述的助溶剂为泊洛沙姆188和聚山梨酯80二者的组合。

泊洛沙姆188和聚山梨酯80的重量比为2：1～1：10。

优选的，泊洛沙姆188和聚山梨酯80的重量比为2：1～1：5。

进一步优选的，泊洛沙姆188和聚山梨酯80的重量比为2：1～1.5：1。

所述的栓剂基质还包含纯化水和酸。

所述的环吡酮胺、纯化水和酸的重量比为5：0～15：2～2.5。

优选的，所述的环吡酮胺、纯化水和酸的重量比为5：0～7.5：2～2.5。

进一步优选的，所述的环吡酮胺、纯化水和酸的重量比为5：0：2。

所述的酸为乳酸、富马酸、苹果酸、枸橼酸、苯甲酸或甘氨酸中的任一种。

优选的，所述的酸为乳酸或苯甲酸。

进一步优选的，所述的酸为乳酸。

常温下为液态的组分占总重量的10%～25%。

优选的，常温下为液态的组分占总重量的15%～20%。

常温下为液态的组分占总重量的18.8%。

所述的常温为10～30℃。

上述的一种环吡酮胺阴道栓组合物的制备方法，具体步骤如下：

按照配方比，将固态的水溶性基质和泊洛沙姆188加热至70～80℃熔化，加入液态的水溶性基质、纯化水和聚山梨酯80，搅拌使混合均匀得到溶液I，之后采取以下任一方法加入环吡酮胺和酸，混合均匀后降温至38～42℃保温，分装至预制栓模中，冷却，热封，即得：

（A）直接加入环吡酮胺，搅拌使溶解，加入酸，混合均匀；

（B）或者，将环吡酮胺与酸溶解于无水乙醇中，蒸除乙醇后得到溶液II，将溶液I和溶液II混合均匀。

所述的分装是按照2g～3.6g每枚进行分装。

本发明的有益效果：

本发明将活性成分环吡酮胺用水溶性基质和适宜用量的助溶剂、酸制备成水溶性基质的栓剂，在保证栓剂的基本质量指标的前提下，更利于活性成分在腔道内发挥作用。本发明的优势在于：

（1）采用水溶性基质，克服了油溶性基质的高温变形分层这一缺陷，水溶性基质的栓剂在37℃时不熔化，但在给入腔道后，会溶解于体液中发挥药效。

（2）常温下泊洛沙姆188为固态，聚山梨酯80为液态，通过这两种助溶剂合用，既能满足活性成分的溶解，又能满足栓剂的成型、融变时限、酸度等指标，使制备水溶性基质的环吡酮胺栓剂成为可能。

（3）采用水性基质，酸的选择范围变宽（油溶性基质仅局限为苯甲酸、硬脂酸），乳酸、富马酸、苹果酸、枸橼酸、苯甲酸或甘氨酸中的任一种均可保证活性成分环吡酮胺在最佳pH范围（pH5.0～7.0）内发挥疗效；由于所有物料均能溶解于水，活性成分在助溶剂的作用下能完全溶解于一定温度的基质中，得到的是一个稳定的单相体系，避免了分层现象。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明进行进一步的阐述，应该说明的是，下述说明仅是为了解释本发明，并不对其内容进行限定。

实施例1：

一种环吡酮胺阴道栓组合物，是由以下组分组成的：

环吡酮胺100g，聚乙二醇40001.6kg，泊洛沙姆18850g，聚山梨酯80250g，枸橼酸40g。

该环吡酮胺阴道栓组合物的制备方法，具体步骤如下：

将1.6kg聚乙二醇4000、50g泊洛沙姆188加热至70℃熔化，加入250g聚山梨酯80，搅拌使混合均匀，加入100g环吡酮胺，搅拌使溶解，加入40g枸橼酸搅拌使溶解，混合均匀，降温至38℃保温，按2.04g每枚分装至预制栓模中，冷却，热封，即得。

实施例2：

一种环吡酮胺阴道栓组合物，是由以下组分组成的：

环吡酮胺100g，聚乙二醇60000.9kg，聚乙二醇40001.5kg，泊洛沙姆188110g，聚山梨酯80590g，纯化水300g，富马酸50g。

该环吡酮胺阴道栓组合物的制备方法，具体步骤如下：

将0.9kg聚乙二醇6000、1.5kg聚乙二醇4000、110g泊洛沙姆188加热至80℃熔化，加入300g纯化水和590g聚山梨酯80，搅拌使混合均匀，加入100g环吡酮胺，搅拌使溶解，加入50g富马酸，混合均匀，降温至42℃保温，按3.55g每枚分装至预制栓模中，冷却，热封，即得。

实施例3：

一种环吡酮胺阴道栓组合物，是由以下组分组成的：

环吡酮胺100g，聚乙二醇40002.202kg，泊洛沙姆18850g，聚山梨酯80450g，苯甲酸48g。

该环吡酮胺阴道栓组合物的制备方法，具体步骤如下：

将2.202kg聚乙二醇4000、50g泊洛沙姆188加热至75℃熔化，加入450g聚山梨酯80，得溶液I，将100g环吡酮胺与48g苯甲酸溶解于500mL无水乙醇，水浴加热并蒸除乙醇，得透明粘稠溶液II，将溶液I和溶液II混合均匀，降温至40℃保温，按2.85g每枚分装至预制栓模中，冷却，热封，即得。

实施例4：

一种环吡酮胺阴道栓组合物，是由以下组分组成的：

环吡酮胺100g，聚乙二醇40001.8kg，聚乙二醇400200g，泊洛沙姆188325g，聚山梨酯80175g，纯化水150g，富马酸40g。

该环吡酮胺阴道栓组合物的制备方法，具体步骤如下：

将1.8kg聚乙二醇4000、275g泊洛沙姆188加热至78℃熔化，加入200g聚乙二醇400、125g聚山梨酯80和150g纯化水，搅拌使混合均匀，加入100g环吡酮胺，搅拌使溶解，加入40g富马酸，搅拌使溶解，混合均匀，降温至41℃保温，按2.79g每枚分装至预制栓模中，冷却，热封，即得。

实施例5：

一种环吡酮胺阴道栓组合物，是由以下组分组成的：

环吡酮胺100g，聚乙二醇40002.0kg，泊洛沙姆188150g，聚山梨酯80300g，乳酸50g。

该环吡酮胺阴道栓组合物的制备方法，具体步骤如下：

将2.0kg聚乙二醇4000、150g泊洛沙姆188加热至74℃熔化，加入300g聚山梨酯80，搅拌使混合均匀，加入100g环吡酮胺，搅拌使溶解，加入50g乳酸，混合均匀，降温至39℃保温，按2.6g每枚分装至预制栓模中，冷却，热封，即得。

试验例：

将实施例1、实施例2和实施例3制备得到的环吡酮胺阴道栓与市售样本（购自浙江圣华药业有限公司）共同进行加速试验（温度38℃～42℃，相对湿度70%～80%，6个月，样品直立放置），结果如表1所示。其中涉及的酸度和融变时限的测定方法如下：

1、酸度的测定方法：

油溶性基质的环吡酮胺阴道栓（市售样品，购自北京双吉药业有限公司，规格：0.1g，批号：111126）：取2粒，置100mL三角瓶中，加水50mL，置水浴上加热使融化，剧烈振摇1分钟，置4～8℃冰箱中放冷使分层，放置室温，滤过，取续滤液，依法测定（中国药典2010版二部附录VI H）。

水溶性基质的环吡酮胺阴道栓（实施例1、实施例2或实施例3的环吡酮胺阴道栓）：分别取2粒，置100mL三角瓶中，加水50mL，搅拌使溶解，依法测定（中国药典2010版二部附录VI H）。

2、融变时限的测定方法

照中国药典2010版二部附录X B，结果判定：脂肪性基质的栓剂3粒均应在30分钟内全部融化、软化或触压时无硬心；水溶性基质的栓剂3粒均应在60分钟内全部溶解。

表1市售样品与各实施例制品的加速试验（6个月）比较结果

表1中，“/”表示考察过程中样品软化分层，未测定融变时限。

结论：市售样品的酸度有明显下降趋势，实施例1、实施例2和实施例3的酸度稳定；市售样品代表的油溶性基质制备的栓剂无法经受40℃的考察，因为考察温度大于37℃人体体温，样本在考察过程中已经软化分层，色泽分层明显，放冷后尽管会重新凝固，但分层导致的外观色泽变化是不可逆转的，影响环吡酮胺在基质内的均匀性。

本发明侧重于使环吡酮胺与水溶性基质、助溶剂、适宜的酸形成水溶性基质的栓剂，增加药物的溶解度和润湿性，更适于阴道给药，能耐受40℃的高温长达6个月，并能提供更加稳定的酸度。

上述虽然对本发明的具体实施方式进行了描述，但并非对本发明保护范围的限制，在本发明的技术方案的基础上，本领域技术人员不需要付出创造性劳动即可做出的各种修改或变形仍在本发明的保护范围以内。

Claims (7)

1.一种环吡酮胺阴道栓组合物，其含有：分散于栓剂基质中的药用有效量的环吡酮胺，其特征在于，所述的栓剂基质包含水溶性基质和助溶剂；所述的环吡酮胺、水溶性基质和助溶剂的重量比为5：80～120：15～35；所述的助溶剂为泊洛沙姆188和聚山梨酯80二者的组合，泊洛沙姆188和聚山梨酯80的重量比为2：1～1：10。

2.根据权利要求1所述的一种环吡酮胺阴道栓组合物，其特征在于，所述的水溶性基质为聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、聚乙二醇400、聚氧乙烯-40硬脂酸酯或甘油明胶中的任一种或几种。

3.根据权利要求1所述的一种环吡酮胺阴道栓组合物，其特征在于，所述的栓剂基质还包含纯化水和酸。

4.根据权利要求3所述的一种环吡酮胺阴道栓组合物，其特征在于，所述的环吡酮胺、纯化水和酸的重量比为5：0～15：2～2.5。

5.根据权利要求4所述的一种环吡酮胺阴道栓组合物，其特征在于，所述的酸为乳酸、富马酸、苹果酸、枸橼酸、苯甲酸或甘氨酸中的任一种。

6.根据权利要求1～5中任一项所述的一种环吡酮胺阴道栓组合物，其特征在于，常温下为液态的组分占总重量的10%～25%。

7.权利要求6所述的一种环吡酮胺阴道栓组合物的制备方法，其特征在于，具体步骤如下：

按照配方比，将固态的水溶性基质和泊洛沙姆188加热至70～80℃熔化，加入液态的水溶性基质、纯化水和聚山梨酯80，搅拌使混合均匀得到溶液I，之后采取以下任一方法加入环吡酮胺和酸，混合均匀后降温至38～42℃保温，分装至预制栓模中，冷却，热封，即得：

（A）直接加入环吡酮胺，搅拌使溶解，加入酸，混合均匀；

（B）或者，将环吡酮胺与酸溶解于无水乙醇中，蒸除乙醇后得到溶液II，将溶液I和溶液II混合均匀。