CN102276663A - 一种氨基葡萄糖硫酸盐的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种氨基葡萄糖硫酸盐的制备方法。该方法所述的水解为将壳聚糖与含硫酸氢盐的酸性离子液体在水中水解反应2～5小时；其中，壳聚糖与含硫酸氢盐的酸性离子液体的质量体积比1∶3～5，水的用量为壳聚糖质量的3～6倍，反应温度为80～140℃。该方法生产过程中无酸雾及尾气，并且产品不含有氯离子，安全无污染；本发明使用了含硫酸氢盐的酸性离子液体，反应时间短，收率高，离子液体可多次重复使用，整个生产工艺简单，得到产品的纯度及产率高，成本低，是绿色环保高效的生产工艺。
Description
技术领域
本发明属于电化学分析检测技术领域，具体涉及一种氨基葡萄糖硫酸盐的制备方法。
背景技术
目前全世界关节炎患者有3.55亿人。在亚洲地区，每六个人中就有一人在一生的某个阶段患上关节炎这种世界头号致残性疾玻目前，估计中国大陆的关节炎病人有1亿以上，而且人数还在不断增加。剧烈的疼痛会导致工作能力的丧失，对社会发展和人类的健康是一个重大损伤。
氨基葡萄糖硫酸盐可以明显缓解关节炎及风湿病患者的疼痛及改善、预防、治疗及修复结缔组织损伤，对骨骼和关节炎发炎也有一定的疗效，同时也有助于急性、慢性炎症的愈合，因此对心脏病、肺炎也有一定的疗效。
目前氨基葡萄硫酸盐制备有两条途径，一条途径是在高浓度盐酸条件下水解壳聚糖得到氨基葡萄糖盐酸盐，然后意大利的Luigi Rovat等人使用反离子交换法或是有机强碱法获得氨基葡萄糖硫酸盐；另一条途径是肖玲和张江林等人发明的以壳聚糖为原料，用硫酸直接降解的方法制备氨基葡萄糖硫酸盐。前一种生产过程中在制备氨基葡萄糖盐酸盐时使用盐酸，盐酸酸雾造成的污染，损害环境和工人的健康，剩余的盐酸又需要大量的乙醇洗涤，增加成本，延长生产周期，在反离子交换后需要将混合物用冻干方法干燥，因含有丙酮难以冻干，所以难以工业化大规模生产；有机强碱法要先将氨基葡萄糖盐酸盐转化成氨基葡萄糖碱，通过调节pH控制发烟硫酸的加入量，各批次制备得到的氨基葡萄糖硫酸盐组成有差异，稳定生产有一定困难。而用硫酸直接降解，该方法消耗大量有机溶剂，生产成本较高，残留的有机溶剂、非单糖化合物组分使产品纯度大受影响，作为保健品、药品应用尚有关键技术需要突破，况且生产中大量的浓硫酸会腐蚀反应釜，回收也难。
发明内容
为解决以上的问题，本发明的目的在于提供一种绿色的制备氨基葡萄糖硫酸盐的新方法。本方法选择绿色的催化剂，在较短的时间条件下获得高纯度和收率的氨基葡萄糖硫酸盐。
为实现上述目的，本发明是通过以下方式实现的：
一种氨基葡萄糖硫酸盐的制备方法，包括水解、脱色、浓缩和萃取，所述的水解为将壳聚糖与含硫酸氢盐的酸性离子液体在水中进行水解反应2～5小时；其中，反应温度为80～140℃，壳聚糖与含硫酸氢盐的酸性离子液体的质量体积比1∶3～5，水的用量为壳聚糖质量的3～6倍。
所述的脱色为加入壳聚糖0.5％～1.5％质量分数的活性炭脱色。活性炭粒度优选过100～150目筛，脱色温度控制在75～85℃，脱色时间为1～1.5小时。
所述的浓缩为脱色后过滤得到的滤液加热浓缩去除水分，浓缩温度优选控制在70～100℃。
所述的萃取为向浓缩后得到的浓缩液中加入浓缩液2～4倍体积的有机溶剂，搅拌1～2小时，静置2～3小时，结晶析出，过滤，得到粗品；其中，有机溶剂为醇类或酮类溶剂，优选甲醇、乙醇、无水乙醇、丙醇或丙酮。将制备得到的粗品用相对于粗品质量的2～4倍的无水乙醇浸泡2～3小时，搅拌过滤，干燥。
所述的含硫酸氢盐的酸性离子液体优选为甲基咪唑类硫酸氢盐离子液体或吡啶类硫酸氢盐离子液体(附图为离子液体结构通式)。甲基咪唑类硫酸氢盐离子液体优选为1-H-3-甲基咪唑硫酸氢盐离子液体、1-丙基璜酸基-3-甲基咪唑硫酸氢盐离子液体、1-丁基-3-甲基咪唑硫酸氢盐离子液体，吡啶类硫酸氢盐离子液体优选为正丁基吡啶硫酸氢盐离子液体。
本发明使用的壳聚糖无特别要求市售均可使用，优选采用规格为低粘度的壳聚糖，即粘度＜200mpa.s。所述的含硫酸氢盐的酸性离子液体无特别要求，均可采用市售或自制合成得到。
上述氨基葡萄糖硫酸盐的制备方法具体包括以下步骤：
a)水解：将含硫酸氢盐的酸性离子液体升温至50～60℃，再按壳聚糖与含硫酸氢盐的酸性离子液体的质量体积比1∶3～5的比例加入壳聚糖，同时加入壳聚糖质量的3～6倍的水，逐步升温搅拌使得壳聚糖溶解后，升温至80～140℃，保温反应2～5小时；
b)脱色：水解完毕后，再加入壳聚糖0.5％～1.5％质量分数的活性炭脱色，过滤；
c)滤液浓缩：将上述滤液浓缩，去除水分；
d)萃取：向浓缩液中加入2～4倍体积的有机溶剂，搅拌1～2小时，静置2～3小时，使结晶析出，过滤得到粗品；
e)精制：将粗品用相对于粗品质量的2～4倍的无水乙醇浸泡2～3小时，搅拌过滤，滤出结晶，干燥。
本发明使用的甲基咪唑类硫酸氢盐离子液体分子式如下：
本发明使用的吡啶类硫酸氢盐离子液体分子式如下：
与现有技术比较本发明的优点是：
(1)本发明的制备方法在生产过程中无酸雾及尾气，不会对操作工人及环境造成污染，是绿色环保的生产工艺。
(2)制备过程中没有引入氯离子，产品不含氯化钠，心血管病及肾病患者均可服用，是关节炎患者的治病良药。
(3)本发明创新使用含硫酸氢盐的酸性离子液体作为溶剂和催化剂，特别是甲基咪唑及吡啶类硫酸氢盐离子液体，在水解时加入量少，催化能力出众，进一步缩短反应时间，使得壳聚糖溶解成均相，大大缩短反应时间，耗能低。且离子液体腐蚀性小，大大延长反应釜的使用寿命，节约成本，整个制备过程工艺简单。反应完全后离子液体可以回收再利用，回收率高，由于稳定性非常好，重复使用6次以上效率未见降低。
(4)传统工艺制备的产品纯度在99.0％左右，而本发明采用含硫酸氢盐的酸性离子液体酸性离子液体作为反应溶剂和催化剂水解可以获得纯度在99.5％以上的氨基葡萄糖硫酸盐，收率也比使用无机酸催化要高10～15％。
(5)传统制备氨基葡萄糖硫酸盐的方法采用的原料为甲壳素，而本发明采用壳聚糖(聚葡萄糖胺(1-4)-2-氨基-B-D葡萄糖)作为原料优势在于：壳聚糖是甲壳素的脱乙酰化产物，也是甲壳素里的精华之一。研究过程中发现，壳聚糖在酸性条件下溶解性更好，在与酸性离子液体反应时，消耗很少的酸性离子液体，同时原料还易于溶解成均相。
具体实施方式
实施例1
称取10Kg壳聚糖(阿拉丁试剂(上海)有限公司，规格：低粘度)，向真空反应釜中加入1-H-3-甲基咪唑硫酸氢盐离子液体50升，升温至55℃左右，开启搅拌，打开进料口，将壳聚糖投入，并加入50Kg蒸馏水，逐步升温搅拌使得壳聚糖溶解后，控制反应温度90℃，保温反应时间为3.5小时。水解完成后，投入100克的过100目筛的活性炭在80℃下脱色1h。将脱色后的料液转入真空抽滤槽抽滤，滤液再转至真空浓缩釜，温度控制在83℃，进行浓缩去除所有水分，向浓缩液中加入浓缩液3倍体积的无水乙醇，开启搅拌充分搅拌1.5小时，室温静置2小时，结晶析出，抽滤得到粗品。将粗品放进浸泡槽，用粗品质量的3倍无水乙醇浸泡2小时，离心甩干乙醇，转至干燥机在温度为50℃条件下干燥，得到氨基葡萄糖硫酸盐6.2Kg。氨基葡萄糖硫酸盐得率是62％。
其中，1-H-3-甲基咪唑硫酸氢盐离子液体([Hmim]HSO4)是通过以下方法合成得到的：
向250ml三口烧瓶加入8.2gN-甲基咪唑，在冰浴中冷却至0～5℃，在剧烈搅拌下开始滴加10.2g98％的浓硫酸和10ml水的稀释液，历时30min。滴加完毕撤去冰浴，室温继续搅拌2h。反应物在75℃下减压蒸馏除去水，得无色透明的微粘的离子液体[Hmim]HSO4。
实施例2
称取10Kg壳聚糖，向真空反应釜中加入1-丙基璜酸基-3-甲基咪唑硫酸氢盐离子液体35升，升温至60℃，开启搅拌，打开进料口，将壳聚糖投入，并加入30Kg蒸馏水，逐步升温搅拌使得壳聚糖溶解后，控制反应温度80℃，保温反应时间为2.5小时。水解完成后，投入150克过100目筛的活性炭在85℃下脱色1.5h。将脱色后的料液转入真空抽滤槽抽滤，滤液再转至真空浓缩釜，温度控制在93℃，进行浓缩去除所有水分。向浓缩液中加入3倍体积的甲醇，开启搅拌充分搅拌1.5小时，室温静置2小时，结晶析出，抽滤得到粗品。将粗品放进浸泡槽，用粗品质量的2倍无水乙醇浸泡3小时，离心甩干乙醇，转至干燥机在温度为50℃条件下干燥，得到氨基葡萄糖硫酸盐6.7Kg。氨基葡萄糖硫酸盐得率是67％。
其中，1-丙基璜酸基-3-甲基咪唑硫酸氢盐离子液体([HSO3(CH2)3mim]HSO4)是通过以下方法合成得到的：
1.前体两性离子1-丙基璜酸基-3-甲基咪唑[SO3(CH2)3mim]的合成
将5.0g(40.9mmol)1，3-丙基璜酸内酯溶于40ml丙酮中，加入250ml的三口烧瓶，待混合物在冰浴中冷却到0℃之后，滴加3.36g(40.9mmol)N-甲基咪唑与40ml丙酮的混合物，历时30min，滴加完毕之后移走冰浴，室温反应过夜。
反应结束后，过滤除去丙酮，将所得白色固体用乙醚再洗涤3～4次，最后在真空环境中80℃干燥过夜得成品。
2.将制备得到的前体两性离子1-丙基璜酸基-3-甲基咪唑与98％的浓硫酸以1∶1的摩尔比混合，80℃搅拌4h得无色透明粘液。将得到的粘液用甲苯及乙酸乙酯各洗涤两次，100℃下真空干燥过夜得1-丙基璜酸基-3-甲基咪唑硫酸氢盐离子液体。
实施例3
称取10Kg壳聚糖，向真空反应釜中加入1-丁基-3-甲基咪唑硫酸氢盐离子液体40升，升温至55℃左右，开启搅拌，打开进料口，将壳聚糖投入，并加入60Kg蒸馏水，逐步升温搅拌使得壳聚糖溶解后，控制反应温度100℃，保温反应时间为2.0小时。水解完成后，投入50克过150目筛的活性炭在80℃下脱色1.5h。将脱色后的料液转入真空抽滤槽抽滤，滤液再转至真空浓缩釜，温度控制在80℃，进行浓缩去除所有水分。向浓缩液中加入2倍体积的丙酮，开启搅拌充分搅拌1.5小时，室温静置3小时，结晶析出，抽滤得到粗品。将粗品放进浸泡槽，用粗品质量的4倍无水乙醇浸泡，清洗2小时，离心甩干乙醇，转至干燥机在温度为50℃条件下干燥，得到氨基葡萄糖硫酸盐6.4Kg。氨基葡萄糖硫酸盐得率是64％。
其中，丁基-3-甲基咪唑硫酸氢盐离子液体([Bmim]HSO4)是通过以下方法制备得到的：
1.溴化1-丁基-3-甲基咪唑([Bmim]Br)的合成
将8.2g(0.1mol)N-甲基咪唑置于150ml三口烧瓶，加热到65℃，强烈搅拌下开始缓慢滴加16.44g(0.12mol)溴代正丁烷，历时1h，滴加完毕之后，继续升温至90℃反应6h得到无色透明粘液。反应停止之后，用乙酸乙酯洗涤反应液3-4次，减压蒸馏除去残留的乙酸乙酯，得到白色固体[Bmim]Br。
2.由[Bmim]Br到[Bmim]HSO4的合成过程
将事先制备好的[Bmim]Br 21.9g(0.1mol)溶解在40mlCH2Cl2中，在冰浴中搅拌冷却至0℃，缓缓加入98％的浓硫酸10g(0.1mol)，待硫酸全部加入之后，开始加热，搅拌回流2d。反应过程中不断有刺激性气体逸出，反应液逐渐变成橙黄色。2d后停止加热，减压蒸馏除去溶剂CH2Cl2及硫酸溶液中带来的少量的水，得到灰黄色微粘的离子液体[Bmim]HSO4。
实施例4
称取10Kg壳聚糖，向真空反应釜中加入正丁基吡啶硫酸氢盐离子液体40升，升温至50℃，开启搅拌，打开进料口，将壳聚糖投入，并加入40Kg蒸馏水，逐步升温搅拌使得壳聚糖溶解后，控制反应温度140℃，保温反应时间为5.0小时。水解完成后，投入100克过100目筛的活性炭在80℃下脱色1h。将脱色后的料液转入真空抽滤槽抽滤，滤液再转至真空浓缩釜，温度控制在100℃，进行浓缩去除所有水分，向浓缩液中加入浓缩液4倍体积的丙醇，开启搅拌充分搅拌1.5小时，室温静置2小时，结晶析出，抽滤得到粗品。将粗品放进浸泡槽，用粗品质量的3倍无水乙醇浸泡2小时，离心甩干乙醇，转至干燥机在温度为50℃条件下干燥，得到氨基葡萄糖硫酸盐6.0Kg。氨基葡萄糖硫酸盐得率是60％。
其中，正丁基吡啶硫酸氢盐离子液体[BPy]HSO4是通过以下方法制备得到的：
将8mL(0.1mol)吡啶和10.8mL(0.1mol)正溴丁烷加至100mL圆底烧瓶中，机械搅拌下在90℃反应12h，再加入13.8g(0.1mol)一水合硫酸氢钠，继续于90℃继续搅拌1h，冷却至室温，抽滤，滤液真空干燥得暗红色透明液体。
对按照实施例1～4的方法制备得到的氨基葡萄糖硫酸盐进行性能质量检测，结果见表1：
表1
对比例
按照实施例2的方法，仅将含硫酸氢盐的酸性离子液体替换为35升体积浓度为70％的硫酸进行反应，实验结果对比见表2：
表2
由表2可知，与使用无机酸比较，将含硫酸氢盐的酸性离子液体作为催化剂，在较短的时间获得较高的产品收率，对反应釜的腐蚀性较小且可重复使用性能强，是理想的水解催化剂。
Claims (10)
1.一种氨基葡萄糖硫酸盐的制备方法，包括水解、脱色、浓缩和萃取，其特征在于所述的水解为将壳聚糖与含硫酸氢盐的酸性离子液体在水中水解反应2～5小时；其中，反应温度为80～140℃，壳聚糖与含硫酸氢盐的酸性离子液体的质量体积比1∶3～5，水的用量为壳聚糖质量的3～6倍。
2.根据权利要求1所述的氨基葡萄糖硫酸盐的制备方法，其特征在于所述的脱色为加入壳聚糖0.5％～1.5％质量分数的活性炭脱色。
3.根据权利要求1所述的氨基葡萄糖硫酸盐的制备方法，其特征在于所述的浓缩为脱色后过滤得到的滤液加热浓缩去除水分。
4.根据权利要求1所述的氨基葡萄糖硫酸盐的制备方法，其特征在于所述的萃取为向浓缩后得到的浓缩液中加入浓缩液2～4倍体积的有机溶剂，搅拌1～2小时，静置2～3小时，结晶析出，过滤，得到粗品；其中，有机溶剂为醇类或酮类溶剂。
5.根据权利要求4所述的氨基葡萄糖硫酸盐的制备方法，其特征在于将制备得到的粗品用相对于粗品质量的2～4倍的无水乙醇浸泡2～3小时，搅拌过滤、干燥。
6.根据权利要求1所述的氨基葡萄糖硫酸盐的制备方法，其特征在于所述的含硫酸氢盐的酸性离子液体为甲基咪唑类硫酸氢盐离子液体或吡啶类硫酸氢盐离子液体。
7.根据权利要求6所述的氨基葡萄糖硫酸盐的制备方法，其特征在于所述的甲基咪唑类硫酸氢盐离子液体为1-H-3-甲基咪唑硫酸氢盐离子液体、1-丙基璜酸基-3-甲基咪唑硫酸氢盐离子液体、1-丁基-3-甲基咪唑硫酸氢盐离子液体，吡啶类硫酸氢盐离子液体为正丁基吡啶硫酸氢盐离子液体。
8.根据权利要求2所述的氨基葡萄糖硫酸盐的制备方法，其特征在于所述的活性炭粒度为过100～150目筛，脱色温度控制在75～85℃，脱色时间为1～1.5小时。
9.根据权利要求1所述的氨基葡萄糖硫酸盐的制备方法，其特征在于所述的浓缩温度控制在70～100℃。
10.根据权利要求1所述的氨基葡萄糖硫酸盐的制备方法，其特征在于所述的方法具体包括以下步骤：
a)水解：将含硫酸氢盐的酸性离子液体升温至50～60℃，再按壳聚糖与含硫酸氢盐的酸性离子液体的质量体积比1∶3～5的比例加入壳聚糖，同时加入壳聚糖质量的3～6倍的水，逐步升温搅拌使得壳聚糖溶解后，升温至80～140℃，保温水解反应2～5小时；
b)脱色：水解完毕后，再加入壳聚糖0.5％～1.5％质量分数的活性炭脱色，过滤；
c)滤液浓缩：将上述滤液浓缩，去除水分；
d)萃取：向浓缩液中加入浓缩液2～4倍体积的有机溶剂，搅拌1～2小时，静置2～3小时，结晶析出，过滤得到粗品；
e)精制：将粗品用相对于粗品质量的2～4倍的无水乙醇浸泡2～3小时，搅拌过滤，滤出结晶，干燥。
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| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| ASS | Succession or assignment of patent right |
Owner name: QINGZHOU RUIXIN RENEWABLE RESOURCE TECHNOLOGY CO., Free format text: FORMER OWNER: NANJING UNIVERSITY OF TECHNOLOGY Effective date: 20150601 |
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| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| COR | Change of bibliographic data |
Free format text: CORRECT: ADDRESS; FROM: 210009 NANJING, JIANGSU PROVINCE TO: 261000 WEIFANG, SHANDONG PROVINCE |
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Effective date of registration: 20150601 Address after: 261000 Shandong city in Qingzhou Province Economic Development Zone Road, Phoenix Mountain Resort Patentee after: QINGZHOU CITY RUIXIN RENEWABLE RESOURCES TECHNOLOGY CO.,LTD. Address before: 210009 Nanjing City, Jiangsu Province, the new model road No. 5 Patentee before: Nanjing Tech University |
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