CN102232184B - 自动等温滴定微量热计装置与使用方法 - Google Patents

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Abstract

自动等温滴定微量热(ITC)系统，其包括带有样品池和参照池的微量热计，样品池可经由样品池柱到达，并且参照池可经由参照池柱到达。该系统还包括自动移液管组件、移液管移位单元、用于滴定针的清洁工位以及池准备单元，自动移液管组件包括带滴定针的注射器，滴定针设置为插入样品池中以用于供给滴定剂，移液管组件包括激励器以用于驱动注射器中的柱塞，移液管移位单元支撑着移液管组件，并设置为将移液管放置在用于滴定、清洁和填充操作的位置中，池准备单元设置为当移液管被放置在与用于滴定的位置不同的另一位置时，执行操作以用于更换样品池中的样品液体。

Description

自动等温滴定微量热计装置与使用方法
发明背景
本发明大体上涉及微量热计，并且更具体地说，涉及改善微量热计尤其是自动等温滴定微量热系统(ITC系统)的性能的特征。
微量热计广泛地用于生物化学、药理学、细胞生物学以及其它领域。量热法提供了一种用于测量生物大分子的热力学性质变化的直接方法。微量热计通常是双池仪器，其中样品池中的缓冲液中的试验物质的稀释溶液的性质被连续地与参照池中相等量的缓冲液相比。所测量的这两个池性质(例如温度或热流量)之间差异归因于样品池中存在试验物质。
一种类型的微量热计是等温滴定量热计。等温滴定量热计(ITC)是一种差动装置，虽然样品池中的液体被连续搅拌，但其在固定的温度和压力下操作。滴定量热法最普遍的应用在于表征分子相互作用的热力学。在这种应用中，试验物质(例如蛋白质)的稀释溶液放置在样品池中，并且在不同时间将少量的包含配位体(该配位体键联在试验物质上)的第二稀释溶液注入样品池中。该仪器测量由于新引入的配位体键联至试验物质而放出或吸收的热量。对于试验物质和配位体之间特别的配对而言，从多次注入试验的结果可确定例如吉布斯能量、缔合常数、焓和熵的变化以及键联的化学计量这样的性质。
虽然目前利用的ITC提供了可靠的键联数据结果，但是其在药物研究的早期阶段的广泛利用受到若干因素的限制：执行键联测定所需要的相对高数量的蛋白质(例如大约0.1毫克(mg)至大约1.0mg的蛋白质)，由于执行测量所需要的时间而引起的有限的处理量，以及利用传统ITC的复杂性。
目前，利用现有技术的ITC收集键联数据需要专业人员大量的准备和技巧。例如，利用现有技术的ITC，首先经由相应的池柱分别用参照物质和样品物质填充参照池和样品池。随后，用滴定剂填充ITC的滴定管，这是一种精细的操作，因为精确地填充移液管中的注射器并且使得没有空气截留在里面是非常重要的。然后经由池柱将滴定管的针手动地放置在样品池中，并且可开始ITC试验。ITC测量过程受到形式为计算机等运行程序以用于执行试验的控制单元的控制。与用于试验的程序相一致的是，搅拌马达使注射器、针和搅拌桨以指定的速度旋转，从而允许试剂的合适混合。与用于试验的程序相一致的是(例如当达到一定温度和/或达到平衡时)，注射器中的柱塞被激励，从而将滴定剂注入样品溶液中。取决于程序设定，该注入可间断地(一步一步地)或连续地进行。量热计连续地测量并记录与试剂的相互作用相关联的相对于时间的放热/吸热。根据建立的算法可对结果进行分析。
如通过阅读上述现有技术的过程可理解的那样，利用现有技术的ITC，用这些现有技术的ITC执行的键联测量的质量极大地取决于操作者的技巧和经验，并且涉及相当大量的准备时间。
一段时间以来市场上已经存在至少一种自动ITC系统，MicroCalAutoITC，其是基于商业上可获得的微量热计和线性机器人系统以及设置为可执行自动样品处理的射流系统的。
本发明的概要
本发明的目的在于，提供一种新的自动等温滴定微量热系统(ITC系统)，该ITC系统克服了现有技术的一个或多个缺点。这通过独立权利要求中所限定的ITC系统而实现。
该ITC系统的一个优点在于，同现有技术相比，每个滴定试验需要更少的时间。这是由于例如减少了池容积，并且移液管组件和样品池的清洁和重填充基本是并行执行的。因此，同现有技术的系统相比，系统处理量显著更高，这使得可能评估大量样品以进行筛选类型的试验。
另一优点在于，ITC系统可设置用来执行大量无人值守的滴定试验。
在从属权利要求中限定了本发明的实施例。
附图简述
图1在截面中显示了现有技术的手动ITC系统的一示意性示例，该ITC系统包括自动移液管组件。
图2显示了自动ITC系统的一个实施例的示意图。
图3a和图3b显示了自动ITC系统的其它实施例的示意图。
图4a和图4b显示了用于自动ITC系统的注射式射流系统的两个实施例的示意图。
图5a到图5c显示了根据一个实施例的注射器填充端口连接器单元的作用的示意图。
图6显示了根据一个实施例的池准备射流系统的示意图。
图7示意性地显示了图2的ITC系统的不同操作状态。
图8a到图8d更详细地显示了图2的ITC系统的不同操作状态。
本发明的详细说明
在PCT申请PCT/US2008/081961中展示了图1中公开的类型的手动ITC系统10，其通过引用而结合在本文中。根据一个实施例，该手动ITC系统10在该自动ITC系统中被用作微量热计，但在其它实施例中，微量热计是其它类型的，如将在下面更详细地论述的那样。在所公开的手动ITC系统10中，同现有技术的ITC相比，池隔室容积减少至大约七分之一，同时不降低灵敏度，并且具有显著更快的响应时间。这样的ITC系统允许利用减少至大约十分之一的蛋白质样品执行试验，并在每小时总共只进行大约2至4次滴定的情形下执行试验。除了减少与进行ITC试验相关联的成本之外，更小的池容积还扩展了ITC应用的数量。例如，通过被称为“c值”的参数指示了可由ITC测量的键联亲合力的范围，其等于键联亲合力(Ka)和大分子的总浓度(Mtotal)的乘积(c＝[Mtotal]Ka)。对于精确的亲合力测定而言，c值必须在1与1,000之间。如果使用相同量的蛋白质，池容积减少至1/10会导致c值的类似增加，并从而造成测量弱键联的能力。这种能力在药物发现的早期阶段(其中键联亲合力较弱)是特别重要的，尤其是与完全自动的仪器结合。
图1示意性地显示了手动ITC系统10的一个实施例，其可根据本发明而自动化。ITC系统10包括微量热计20和自动移液管组件30。微量热计20包括参照池40和样品池50，其在热容量和容积方面设计得基本相同。池40和50由合适的化学惰性的并且导热的材料(例如金、铂、钽、哈斯特洛伊合金等等)构成。池40和50可为基本上任何合适的形状，但需要其为相同的形状，并且可设置成完全对称的布置，而且可实现滴定剂与样品的有效混合。在公开的实施例中，池40和50的截面是矩形的，并且在横向水平方向上的截面可以是圆形的，导致带有圆形衬面的硬币形状的池。
为了将任何外部热影响降至最低，参照池40和样品池50均被第一隔热罩60包封，第一隔热罩60又被第二隔热罩70包封。隔热罩60、70可由任何合适的导热材料(例如银、铝、铜等等)构成。隔热罩60、70还可由一个或多个热相连的子隔热罩(未显示)构成，以便为量热池40、50提供甚至更稳定的温度条件。
为了控制隔热罩60、70的温度，可设置热控制装置，以控制其温度。在一种ITC系统中，所述热控制装置主要用于在开始滴定试验之前设定量热计的(即，隔热罩60、70的)“等温”温度。但如下面将更详细公开的那样，所述热控制装置还可用来改进量热计的隔热性能。根据一个实施例，热控制装置由一个或多个热泵单元(例如基于珀耳帖效应的热电热泵装置等等)构成。其它类型的热控制装置包括恒温受控的液池、机械热泵、化学加热或冷却系统等等。
在公开的实施例中，第一热泵单元80设置为在第一隔热罩60和第二隔热罩70之间传递热能，第二热泵单元90设置为在第二隔热罩70和散热器100之间传递热能，散热器100与环境温度处于热接触。温度控制器110设置为控制第一热泵单元80和第二热泵单元90，从而实现所需的温度条件。温度控制器110分别通过相关联的温度传感器120和130监测第一隔热罩60和第二隔热罩的温度。此外，热控制器110设置为通过池加热装置145控制池温度。热控制器110经由在计算机150等等上运行的量热计用户接口而被控制。用于在ITC试验期间感测样品池50和参照池40之间的温差的量热传感器140可经由例如前置放大器160而连接在计算机150上。
参照池柱170和样品池柱180分别提供到达参照池40和样品池50的通路，以用于提供参照流体和样品流体、滴定流体、对池的清洁等等。在公开的实施例中，池柱170和180均基本垂直地延伸穿过隔热罩和散热器，用以提供关于池40和50的直接联系，并且池柱170和180各自在第一隔热罩60的空腔中支撑其对应的池40和50。
自动移液管组件30包括移液管外壳190、注射器200和线性激励器220，注射器200带有设置为可插入到样品池50中以用来供给滴定剂的滴定针210，线性激励器220用于驱动注射器200中的柱塞230。滴定针210可相对于外壳190旋转，并且设有搅拌桨240，搅拌桨240设置为搅拌样品池50中的样品流体，以便实现滴定剂和样品流体的有效混合。自动移液管组件30还包括用于驱动滴定针210旋转的搅拌马达250。
在图1中所公开的实施例中，搅拌马达250是一种直接驱动的马达，其带有与注射器200和滴定针210同心设置的中空转子。注射器200在其上端被搅拌马达400支撑以用于旋转，并且在下端被轴承260支撑。
在一个备选实施例中(未在图中示出)，搅拌马达250通过旋转传动装置(例如传动带装置、传动轮装置等等)驱动滴定针旋转。此外，搅拌马达可与移液管组件30分开设置，并且设置为通过合适的传动装置(例如磁耦合等等)驱动滴定针旋转。
自动移液管组件30被ITC系统的控制器控制，例如样品的搅拌以及滴定。
在公开的实施例中，线性激励器220包括步进马达270，其设置为驱动带螺纹的柱塞230，柱塞230同轴地延伸穿过中空转子的孔并进入注射器200中，其中，柱塞230可旋转地连接到密封靠着注射器200内壁的移液管顶端280，以容许从注射器200转移确切体积的滴定液。线性激励器220可以是能以足够的精度执行受控的线性运动的任何其它类型。这种设计容许注射器相对移液管组件30的主体部分190独立地旋转；同时，线性激励器220可驱动带螺纹的柱塞230。
根据图2到图8d中示意性地公开的一个实施例，提供了一种自动等温滴定微量热(ITC)系统300，其包括：
●带有样品池50和参照池40的微量热计20，样品池50可经由样品池柱180到达，并且参照池40可经由参照池柱170到达，
●自动移液管组件30，其包括带滴定针210的注射器200，滴定针210设置为可插入到样品池50中以用于供给滴定剂，移液管组件30包括线性激励器220，其用于驱动注射器200中的柱塞230，
●移液管移位单元310，其支撑移液管组件30，并设置为可将移液管放置在用于滴定、清洁和填充操作的位置中，
●用于滴定针210的清洁工位320，和
●池准备单元330，其设置为当移液管30被放置在与用于滴定的位置不同的另一位置时，执行操作以用于更换样品池50中的样品液体。
微量热计20可以是能够利用足够小体积的样品来执行ITC量热测量的任何类型，例如图1中示意性示出的微量热计20。如上面公开的那样(图1)，但没有在图2到图8d中特别地显示，微量热计通常包括样品池50和参照池40，其中，样品池50可经由样品池柱180到达，并且参照池40可经由参照池柱170(如图2中的圆形开口所示)到达。自动移液管组件30可以是上面公开的类型，但其可具有任何合适的设计，包括带滴定针210的注射器200，滴定针210设置为可插入到样品池50中以供给滴定剂。与上面类似，移液管组件30还可包括线性激励器220，其用于驱动注射器200中的柱塞230。然而，注射器200大体上可以是能够提供明确限定体积的滴定剂的任何类型。滴定针210可旋转，并可设有搅拌桨240，其用于在滴定期间搅拌样品池50中的液体。该搅拌可如上面论述的那样或以任何其它合适的方式实现。
移液管移位单元310可以是能够将移液管放置在用于滴定、清洁和填充的合适位置中的任何类型。图2和图3示意性地显示了两种不同类型的移位单元，其中，图2显示了旋转移位单元310，并且图3显示了线性移位单元310b。为了将滴定针210放置(插入)在样品池50中的合适位置中和/或在其它位置中，移液管移位单元310能够使移液管30相对于微量热计20在垂直方向上移动。移液管移位单元310可关于其运动自由度被机械地限制，从而使其只能在机械预定的位置之间移动，或者其可以是通过软件参数在所述预定位置之间受到运动限制的机器人类型的常规移位单元，或者是其组合。出于清楚的原因，在图2到图8d中未包括这样的用于垂直运动的装置。
清洁工位320设置在合适的位置处，其中，移液管组件30的滴定针210可放置在用于清洁的位置。清洁工位320可以是任何合适的类型，当移液管组件30放置在用于清洁的位置时，其至少能够清洁在滴定期间浸入样品中的滴定针210的部分。根据一个实施例，清洁工位320包括设置为可容纳滴定针的清洁空腔340。清洁工位320由任何合适的材料制成，其相对于ITC试验和清洁循环中所使用的试剂是惰性的。根据一个实施例，清洁工位320包括位于清洁空腔底端处的废物出口端口350，其连接在废物去除单元360上。如下面将要更详细公开的那样，废物出口端口350被用于去除废液以及移液管清洁循环期间的清洁液，并且其优选地设置在清洁空腔340的底端，从而可使清洁空腔完全排空。在一个实施例中(图中没有公开)，移液管移位单元310在垂直方向上受到运动限制，并且清洁工位320代而设置成可移动到与针240对准的位置，以用于清洁针240。
在图2到图8d中，池准备单元330被显示为与移液管移位单元310相同类型的移位单元，但设置成被定位在与清洁和更换样品池中的样品液体相关的至少两个位置中。通过提供用于更换样品池50中的样品液体的池准备单元330，减少了总的循环时间，并因而提高了ITC系统300的处理量，因为在清洁移液管30并用新的滴定剂填充移液管30的同时可清洁样品池50并用新的样品液体填充样品池50。
图2示意性地公开了根据本发明一个实施例的自动等温滴定微量热(ITC)系统300。如上面提到的那样，该实施例中的移位单元310、330、370全部都是旋转类型的，并且所有操作位置都是沿旋转移位单元的圆周路径设置的。在另一实施例中(未示出)，一个或多个旋转移位单元设有额外的线性移位装置，以扩展工作区域并提高柔性。
在图2中，移液管移位单元310包括移液管臂380，其被可旋转地支撑以用于围绕轴线A旋转，并且在其另一端支撑移液管组件30。移液管臂380还设置成可垂直地移动移液管，或是由于臂380可沿轴线A被垂直地移动，或是由于臂380在一个平面中旋转受限，并且移液管30相对于臂380可垂直移动。移液管臂380设置为将移液管30放置在合适位置，以用于：
●使滴定针插入到样品池50中进行滴定，
●使滴定针插入到组合的清洁/填充工位320中进行清洁和填充。
组合的清洁/填充工位320可以是上面论述的类型的清洁工位，其中出口端口350在清洁空腔340的底端处。出口端口350连接在废物射流系统360上，其将在下面进行更详细地论述。
池准备单元330又包括相应的池臂390，其被可旋转地支撑以用于围绕轴线B旋转，其支撑连接在池射流系统410上的池插管400，以用于分配和收回样品池50中以及还可能在参照池40中的液体。下面将更详细地公开池射流系统410。池臂390设置为使池插管400移动到多个位置，例如微量热计的池40和50、一个或多个样品源、以及样品准备工位420等等。在公开的实施例中包括四个不同的样品源位置，其中三个位置代表管状瓶类型的大容积样品储器430a-430c，例如用于标准样品液体，并且第四位置是自动取样位置440，例如用于特定的或灵敏的样品液体，其中，池插管400设置为从样品托盘450(例如微型板等等)的特定井中吸取样品液体。在公开的实施例中，自动取样位置440是静止位置，池插管400可通过池臂390移动到该位置，并降低到样品托盘450的特定井中，样品托盘450可被移动，以便通过托盘促动器(未示出)将选定的井定位于自动取样位置440。托盘促动器可以是能够选择性地将样品托盘450的特定样品井定位在所需位置的任何合适的类型，例如线性X-Y促动器或带转盘式托盘的旋转促动器。样品准备工位430可用于在样品被传送到池50或40中之前准备样品，例如通过使样品达到与试验温度接近的温度，或通过混合除气来准备样品。
图2中公开的ITC系统300还包括滴定剂传送单元370，其设置为将滴定剂从第一滴定剂源(例如样品托盘450)传送至清洁/填充工位320。在公开的实施例中，传送单元370包括滴定剂传送臂460(例如与池传送臂380相对应)，其被可旋转地支撑以用于围绕轴线C旋转，其支撑着连接在注射式射流系统480上的传送插管470。滴定剂传送臂460设置为将滴定剂插管470定位在自动取样位置440中，以用于从样品托盘450中的滴定剂井吸取滴定剂样品，并被设置在可将所述滴定剂样品分配到清洁/填充工位320中的合适位置。相对于上面所论述的池插管自动取样位置440，自动取样位置440和样品托盘450可以是单独的位置和托盘，但如图2中公开的那样，池插管470和滴定剂插管400可定位于相同的自动取样位置440(不是同时)，并且可将托盘促动器控制为对于相应插管将合适的井定位于自动取样位置440。注射式射流系统480还连接在填充端口连接单元490上，填充端口连接单元490设置成可选择性地连接到在移液管组件中的注射器200的上部分处的填充端口500上。当连接到填充端口500上时，填充端口连接单元490在注射器空腔和注射式射流系统480之间提供流体接触，从而选择性地拉动或推动液体或气体穿过注射器200。
如之前提到的那样，图3a显示了与图2的系统相对应的ITC系统，但是，其中，用于移液管30、池插管400和传送插管470的移位单元310b、330b、370b都是线性类型的，并且相应地设置了相关联的操作位置。此外，池臂390b和传送臂460b可在两个维度(不考虑上面提到的垂直方向)上移动，由此可控制其中一个臂或两个臂以将相关联的插管定位在静止的样品托盘450的选定井中。图3b显示了与图3a相似的线性ITC系统的一个实施例，其中滴定剂传送单元被省略了，并且移液管移位单元310c设置成将移液管30放置在合适位置中，用于从样品托盘450的选定井中直接填充。此外，填充端口连接单元490靠近移液管臂380c上的移液管30设置，以便在移液管30被放置在清洁工位320和在样品托盘450的井中的填充位置中时都可连接到填充端口500上。
如上面提到的那样，废物射流系统360连接在清洁工位320的出口端口350上以用于从清洁工位收回流体。根据一个实施例，废物射流系统360包括用于选择性地从清洁工位320收回流体的废物泵510，其可选地与一个或多个可控制的阀520结合用以引导废液流。在其它实施例中，废物泵可以是用于ITC系统300中一个或多个射流系统的公共泵，并且一个或多个阀可分别控制该系统中的流。废物泵510可以是能够除去清洁工位中的流体的任何合适的泵，例如蠕动泵、注射泵等等。图4a显示了废物射流系统360的一个实施例的示意图，其包括储器类型的废物泵510(例如注射泵)以及用于使废物泵与出口端口350、废物出口530和排出口540选择性地连接/断开的废物控制阀520。
如上面提到且在图4a到图5c中更详细显示的那样，移液管的注射器200可包括位于其上部分处的填充端口500，从而当柱塞230被定位在所述填充端口500之上时提供与注射器空腔的流体接触。此外，ITC系统300可包括相配的填充端口连接单元490，其设置成可选择性地连接到填充端口500上，从而在注射器空腔和注射式射流系统480之间提供流体接触，注射式射流系统480设置成可选择性地拉动或推动液体或气体穿过注射器作为部分清洁和填充操作，这将在下文中进行更详细的公开。如示意性地公开的那样，填充端口500可以是穿过注射器200的壁的孔，并且该孔可为任何合适的形状，例如直的或圆锥形的。连接单元490包括形状相配和/或具有弹性材料的连接部件550，从而实现可靠并且流体密封的连接。注射式射流系统480还可连接在传送插管470上，并设置成可在滴定剂传送操作以及传送插管470的清洁操作期间控制流体的抽吸和分配。
根据一个实施例，注射式射流系统480包括填充泵560，以便选择性地拉到或推动射流系统中的液体，其可选地与一个或多个可控制的阀570、580、590结合，用以引导流体流和净化气体源600。在其它实施例中，填充泵可以是用于ITC系统300中的一个或多个射流系统的公共泵，并且一个或多个阀可分别控制系统中的流。废物泵560可以是能够推动或拉动注射式射流系统中的液体的任何合适的泵，例如蠕动泵、注射泵等等。图4a显示了注射式射流系统的一个实施例的示意图，其包括储器类型的填充泵560(例如注射泵)、注射器控制阀570、注射器净化阀580和传送插管净化阀590。注射器控制阀570提供填充泵560到注射器200的填充端口500、到传送插管470、到多个试剂储器610a-d、到废物出口620以及到排出端口630的选择性的连接断开。试剂储器610a-d可包括清洁液，以用于清洁注射器210和/或传送插管470等等。图4b显示了注射式射流系统480和废物射流系统360的另一实施例的示意图，其中，传送插管470未连接在注射式射流系统480上，而是连接在废物射流系统360上，由此经由废物射流系统和清洁工位的出口端口350将滴定剂样品从传送插管470传送到清洁工位320上。此外，图4a和4b示意性地显示，移液管组件30处于用于滴定的位置，其中滴定针210被插入样品池50中。
在某些实施例中，如之前论述的那样，注射器200相对于自动移液管30可旋转，并且被搅拌马达250驱动而旋转。于是，为了定位填充端口500的位置，填充端口连接单元490可包括端口对准机构640，其设置成当连接单元的连接部件550与填充端口500对准时，可防止注射器在预定的角度位置旋转。图5a到图5c示意性地显示了对准机构640的一示例，其中，注射器200或任何其它部分(其设置成可关于注射器200旋转)设有对准部件650，并且填充端口连接单元490设有旋转停止单元660，其可被促动用以干涉对准部件650的旋转路径，并且当对准部件650紧贴旋转停止单元660时，连接部件550然后与填充端口500对准。对准程序包括下列步骤：
●促动停止单元660(图5a)，
●使注射器沿预定方向缓慢旋转，直至通过紧贴对准部件650的停止单元660防止进一步的旋转(图5b)，以及
●促动连接部件550，以便连接到填充端口500上(图5c)。
停止单元660和连接部件550可通过采用形式为电动机装置、螺线管等的电磁驱动型促动器来促动，或者它们可通过能够使停止单元660和连接部件550移动的液压促动器或气动促动器等等来促动。为了在注射器填充端口500和注射式射流系统480之间实现流体密封连接，可用预定的作用力将连接部件550压靠在填充端口500上。在一个实施例中(未示出)，连接部件550被电磁驱动型促动器所促动，以使连接部件550移动而与填充端口相接触，并且连接部件550关于促动器而言是弹簧装载的，因此密封力由所述弹簧的弹簧常数和压缩确定。
如图2中公开的那样，填充端口连接单元490可设置在清洁工位320处，从而当移液管组件30设置在清洁工位320处时允许注射器空腔和注射式射流系统480之间的连接。但如图3b中公开的那样，可将填充端口连接单元490与被移液管移位单元310支撑的移液管组件30设置在一起，由此可在任何操作位置建立注射器填充端口500和注射式射流系统480之间的流体连接。
根据一个实施例，ITC系统300设置为，当移液管30的滴定针210设置在清洁工位320的清洁空腔340中时，可利用注射器填充端口500通过推动一种或多种清洁液经由注射器填充端口500穿过注射器200和滴定针210来清洁注射器200和滴定针210。之后系统可通过将气体经由注射器填充端口500吹送穿过注射器200和滴定针210而在清洁之后干燥注射器200、针210和清洁工位320。
在许多情形下，在注射器200中用滴定剂填充移液管组件30的注射器200同时没有任何截留空气是重要的。在一个实施例中，这通过从滴定剂源(例如插入滴定针210的清洁工位320)将预定体积的滴定剂引入注射器中而实现，其中，该预定体积被选择为大于注射器容积，由此注射器被装满并且滴定剂开始通过填充端口500离开注射器。然后线性激励器220被激励以便通过使柱塞230移动到填充端口500之下而关闭填充端口500。
图6示意性地显示了连接在池插管400上的池射流系统410的示例，其用于分配和收回样品池50中以及还可能在参照池40中的液体。如之前论述的那样，池插管400可设置成定位在样品池50中、在样品托盘450的井中、在一个或多个大容积的样品储器430a-c中以及在样品准备工位420中。根据一个实施例，池射流系统410包括池泵670，其用于通过池插管400选择性地分配和收回流体，其可选地与一个或多个可控制的阀680、690结合以引导池清洁流体的流等等。在其它实施例中，池泵670可以是ITC系统300中用于一个或多个射流系统360、380、410的公共泵，并且一个或多个阀可分别控制系统中的流。池泵670可以是能够分配和收回样品池50中的流体的任何合适的泵，例如蠕动泵、注射泵等等。图6显示了池射流系统410的一个实施例的示意图，其包括：储器类型的池泵670(例如注射泵)，用于选择性地将废物泵与插管400、四个池清洁液储器700a-c、废物出口710和排出端口720连接断开的池准备控制阀680，以及净化选择阀690，净化选择阀690用于将插管400连接到池准备阀680或净化气体源600上以用于干燥插管400。
图7示意性地显示了图2的ITC系统，其中对于各个移位臂的操作位置由虚线显示。
图8a到图8D示意性地显示了状态的示例，其中，用于准备移液管和样品池的操作可在图2的ITC系统中并行执行。
在图8a中，移液管组件30被置于清洁位置，同时滴定针210在清洁工位320中，以用于注射器清洁循环。在清洁循环期间，填充端口连接单元490的连接部件550连接在注射器200的填充端口500上，并且注射式射流系统480设置成可推动和拉动一种或多种清洁液穿过注射器200，随后可选地将气体(例如氮气)吹送穿过注射器以干燥注射器200。为了推动清洁液穿过注射器，首先将注射器控制阀570设置在位置A以便将填充泵连接到合适的试剂储器610a-d上，并且促动填充泵560以便将清洁液吸取到其泵储器中，然后将注射器控制阀570设置在位置B以便将填充泵560连接到注射器200的填充端口500上，并且促动填充泵560以推动清洁液穿过注射器200，由此将清洁液从滴定针210分配到清洁工位320中。完整的注射器清洁循环可包括两次或多次地推动相同或不同的清洁液(注射器阀位置C-E)穿过注射器200，并且还可能包括从清洁工位320中拉引液体穿过注射器200并进入泵储器中，由此可不止一次地将其推动穿过注射器200，或者通过注射式射流系统480的废物出口620排出。当填充泵570设置成连续地推动两种或多种不同的清洁液穿过注射器200时，通过用清洗液(例如水)填充泵储器可清洗填充泵570，以避免清洁液之间的污染。通过将废物阀520设于位置A，可选择性地通过废物泵510将分配到清洁工位320中的液体通过出口端口350收回到泵储器中，并且之后可通过将废物阀520设于位置B而通过废物出口530排出。
在图8a中，虽然注射器清洁循环是在清洁工位320处执行的，但滴定剂传送单元370设置成通过将注射器阀570设于位置F并利用填充泵560从井中拉引滴定剂而从样品托盘450中的井中吸取滴定剂样品。从井中吸取滴定剂的操作可在例如利用干燥气体净化注射器200时执行，但其是在已经完全清洗和清洁填充泵560和注射器阀570之后执行，以避免污染，由此在清洁循环中不涉及填充泵560和注射器阀570。
在图8a中，还在注射器清洁循环在清洁工位320处执行时，池准备单元330设置为从样品池50移除之前的样品并清洁样品池50。当从样品池50移除移液管组件30时，可将池插管400插入到样品池50中，并且通过将池准备控制阀680设置在位置A，可触发池泵670将之前的样品收回到泵储器中，之后通过将池准备控制阀680设于位置B可通过废物出口710将之前的样品排出。将池清洁之后通过分配和收回样品池50中的一种或多种池清洁液而执行，随后可选地通过池插管吹送气体(例如氮气)以干燥样品池50。为了将清洁液分配到样品池中，首先将池准备控制阀680设置在位置C、D、E或F，以便将池泵670连接到合适的清洁液储器700a-d上，并促动池泵670以将清洁液吸取到其泵储器中，然后将池准备控制阀680设置在位置A以将池泵670连接到插管400上，并促动池泵670以通过池插管200将清洁液分配到样品池50中。之后通过池准备控制阀680的废物口710收回并排出清洁液。根据公开的实施例，在池清洁过程期间，池插管400保留在样品池中，从而使池插管400与池50同时被清洁并准备将新鲜的样品液体传送至样品池50。
在图8b中，移液管组件30放置在样品池50和清洁工位320之间的中间位置处，以便容许滴定剂传送单元370的滴定剂传送插管470到达清洁工位320，用以在那里分配新的滴定剂样品，并且容许池准备单元300的池插管400到达样品池50，用以在下一步骤中用新鲜的样品填充样品池。滴定剂传送单元370设置成可通过将注射器阀570设于位置F并利用填充泵560分配滴定剂而将滴定剂样品从插管470分配到清洁工位中。
在图8b中，池准备单元设置成从样品托盘450的井中吸取新鲜的样品，通过：将池插管400插入包含所需新鲜样品的选定井中，将池准备控制阀680设于位置A，以及将新鲜的样品从该井引入到池泵670的泵储器中。可选地，可将池插管400插入到其中一个样品储器430a-c中。
在图8c中，移液管组件30也被置于清洁位置，同时滴定针210在清洁工位320中，以用滴定剂填充注射器200。如参照图5a-c详细论述的那样，在填充注射器200期间，填充端口连接单元490的连接部件550连接在注射器200的填充端口500上，并且注射式射流系统480设置为通过滴定针210将滴定剂引入注射器200中，直至较小的体积经过填充端口500，由此使柱塞230降低以关闭填充端口500。通过以这种方式将滴定剂吸取到注射器中，有效地避免了滴定剂中的截流空气。在图8b中所公开的状态期间，滴定剂传送单元370基本上是不活动的，但池准备单元330定位成使池插管400在样品池50中，以用精确数量的新鲜样品填充样品池，这通过将池准备控制阀680设置于位置A并触发池泵670而将包含在泵储器中的新鲜的样品分配到样品池50中来实现。
在图8a中，移液管组件30被置于滴定位置，其中滴定针210在样品池50中以执行ITC试验。滴定剂传送单元370现在定位成使滴定剂插管在清洁工位320中，以在进行下一滴定剂传送操作之前清洁它。该清洁循环可与用于注射器200的基本相同。在图8b中所公开的状态期间，池准备单元330基本上是不活动的，并且显示使池插管400在样品准备工位420中。
液体处理顺序的示例包括：
池清洁：
a.将池插管400插入搁置在底部上的池40、50中。
b.通过池插管400将池内容物吸取到池泵680中，并分配到废物端口710。
c.从清洁液储器700a-d中将水吸取到池泵680的泵储器中，并分配到废物端口710以清洗注射器。
d.从清洁液储器700a-d的其中一个将清洁液吸取到池泵680的泵储器中，并通过池插管400以将池填充所需的精确的量将其分配到池40、50中，
e.清洁液从池泵680的泵储器到池40、50来回循环，以便清洁池40、50。
f.使开始于步骤b的这些步骤重复预定的次数直至池40、50。
g.池如步骤b中那样被排空至废物。
h.池插管400移动至样品准备工位420上，并通过吹送气体(例如氮气)而被干燥。如果在池装载过程中包括脱气，那么在干燥之前应清洁样品准备工位420。
移液管清洁：
a.将移液管30置于清洁/填充工位320中，并连接填充端口500。
b.使移液管柱塞230升高到填充端口500之上，以容许液体流过移液管30的注射器200。
c.首先将水然后是空气从注射泵560分配到填充端口500中，
通过注射器200和滴定针210进入清洁/填充工位320中。同时，通过废物出口350将该水从清洁/填充工位320的底部大量吸取到废物泵510中。
d.废物泵510停止，并通过移液管30分配精确数量的水，以便将清洁/填充工位320填充至滴定针210的外部的顶部。水来回循环，以便在内部和外部清洁整个注射器200和滴定针。
e.重复步骤c。
f.用甲醇重复步骤d。
g.重复步骤c。
h.通过填充端口500吹送氮气以干燥该系统。
i.从清洁/填充工位320移除移液管30，以容许滴定剂传送单元370用滴定剂样品来装载工位320。
j.用水清洗注射泵560，以从该系统中清除任何甲醇。
池装载：
a.将滴定剂样品从样品托盘450或样品储器430a-c吸取到池插管400中。然后将其缓慢地分配到池中以防止气泡。可选地，将样品分配到样品准备工位420中，以使其在被传送到池50中之前被加热和混合(脱气)。
移液管装载：
a.将滴定剂从样品托盘450吸取到滴定剂传送插管470中，并分配到清洁/填充工位320中。
b.将移液管30放置在清洁/填充工位320中并连接填充端口500。
c.使柱塞230升高到填充端口500之上以容许液体流过移液管。
d.通过注射泵560将精确体积的滴定剂吸取至滴定针210上，过充满注射器200从而使少量滴定剂离开填充端口500。
e.柱塞230被降低到填充端口500之下，剩下滴定针210和移液管注射器200被完全填满。
滴定剂传送清洁：
a.将滴定剂传送插管470放置在清洁/填充工位320中，并用水清洗，之后在与清洁和干燥移液管的注射器200相同的方式下用甲醇将其清洗和干燥。
应当理解，关于任一实施例而描述的任何特征可单独使用，或者与所述的其它特征结合使用，并且还可与任何其它实施例的一个或多个特征或者任何其它实施例的任何组合结合使用。此外，在不脱离所附权利要求中所限定的本发明的范围的情况下，还可使用上面没有描述的等同物和变型。

Claims (16)

1.一种自动等温滴定微量热系统，其设置用来执行无人值守的滴定试验并且包括：
微量热计，所述微量热计带有样品池和参照池，所述样品池能经由样品池柱到达，并且所述参照池能经由参照池柱到达；
自动移液管组件，所述自动移液管组件包括带滴定针的注射器，所述滴定针设置为用以插入所述样品池中以用于供给滴定剂，所述移液管组件包括激励器以用于驱动所述注射器中的柱塞；
组合的清洁和样品填充工位，其用于所述滴定针；
移液管移位单元，所述移液管移位单元支撑着所述移液管组件，并设置为用以将移液管放置在用于滴定的位置中，和用于清洁和填充的位置中；其中，在所述用于滴定的位置中，所述滴定针处在所述样品池中；在所述用于清洁和填充的位置中，所述滴定针处在所述清洁和样品填充工位中；以及
池准备单元，所述池准备单元设置为当所述移液管被放置在与用于滴定的位置不同的另一位置时，执行操作以用于更换所述样品池中的样品液体。
2.根据权利要求1所述的自动等温滴定微量热系统，其特征在于，所述清洁工位包括清洁空腔，所述清洁空腔设置为当所述移液管组件被放置在用于清洁的位置时，至少容纳所述滴定针在滴定期间浸入所述样品中的部分，其中，所述清洁工位包括位于所述清洁空腔的底端并连接在废物射流系统上的废物出口端口。
3.根据权利要求2所述的自动等温滴定微量热系统，其特征在于，所述废物射流系统包括废物泵以用于选择性地从所述清洁工位收回流体。
4.根据权利要求1所述的自动等温滴定微量热系统，其特征在于，
所述注射器包括位于其上部分的填充端口，当所述柱塞定位于所述填充端口之上时提供与所述注射器空腔的流体接触，并且
所述自动等温滴定微量热系统包括填充端口连接单元，所述填充端口连接单元设置为能选择性地连接到所述填充端口上，从而在所述注射器空腔和注射式射流系统之间提供流体接触，以选择性地拉动或推动液体或气体穿过所述注射器。
5.根据权利要求4所述的自动等温滴定微量热系统，其特征在于，所述注射器能相对于所述自动移液管旋转并被搅拌马达驱动而旋转，所述填充端口连接单元包括端口对准机构，所述端口对准机构设置为在连接部件与所述填充端口对准时防止所述注射器在预定的角度位置处旋转。
6.根据权利要求4所述的自动等温滴定微量热系统，其特征在于，所述填充端口连接单元设置在所述清洁工位处，以便当所述移液管设置在所述清洁工位处时允许所述注射器空腔和所述注射式射流系统之间的连接。
7.根据权利要求4所述的自动等温滴定微量热系统，其特征在于，所述注射式射流系统包括注射器填充阀装置，所述注射器填充阀装置能够：
将所述注射器的所述填充端口连接到净化气体源上，以及连接到注射器填充泵上，和
将所述注射器填充泵连接到一个或多个清洁液储器上，以及连接到废物出口上。
8.根据权利要求7所述的自动等温滴定微量热系统，其特征在于，所述注射式射流系统设置为，当所述移液管的所述滴定针设置在所述清洁空腔中时，能通过推动一种或多种清洁液经由所述注射器填充端口穿过所述注射器和所述滴定针而清洁所述注射器和所述滴定针。
9.根据权利要求8所述的自动等温滴定微量热系统，其特征在于，所述注射式射流系统设置为，在清洁所述注射器和所述滴定针之后，经由所述注射器填充端口将气体吹送穿过所述注射器和所述滴定针。
10.根据权利要求4所述的自动等温滴定微量热系统，其特征在于，所述注射式射流系统设置为，通过将预定体积的滴定剂从其中插入了所述滴定针的滴定剂源引入所述注射器中而利用滴定剂填充所述注射器，其中，所述预定体积被选择为比所述注射器的容积更大，以便过充满所述注射器，并且线性激励器设置为用以随后将所述柱塞定位在所述填充端口之下，以便关闭所述填充端口。
11.根据权利要求10所述的自动等温滴定微量热系统，其特征在于，所述滴定剂源是样品托盘中的井，并且，其中，所述移液管移位单元设置为用以将所述移液管放置在用于从所述井填充样品的位置。
12.根据权利要求10所述的自动等温滴定微量热系统，其特征在于，所述自动等温滴定微量热系统包括滴定剂传送单元，所述滴定剂传送单元设置为用以将滴定剂从第一滴定剂源传送至形式为填充工位的第二滴定剂源，并且，其中，所述移液管移位单元设置为用以将所述移液管放置在用于在所述填充工位处填充的位置。
13.根据权利要求12所述的自动等温滴定微量热系统，其特征在于，所述第一滴定剂源是样品托盘中的井。
14.根据权利要求12所述的自动等温滴定微量热系统，其特征在于，所述滴定剂传送单元包括设置为用以从所述第一滴定剂源吸取滴定剂的插管，以及连接在所述填充工位中的端口上以用于将所述体积的滴定剂从所述插管传送至所述填充工位的射流系统。
15.根据权利要求12所述的自动等温滴定微量热系统，其特征在于，所述滴定剂传送单元包括插管，所述插管设置为用以从所述第一滴定剂源吸取滴定剂，并设置为使所述插管移动至所述填充工位，以便在那里分配所述滴定剂。
16.根据权利要求1所述的自动等温滴定微量热系统，其特征在于，所述池准备单元包括插管，所述插管能移动以便被插入所述样品池中。
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