CN102216243B - 制备环丙烷衍生物的方法 - Google Patents

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Abstract

一种制备式(I)环丙烷衍生物的方法，通过式(II)的烯烃与式：CR1R2的卡宾在反应器中(可选在溶剂的存在下)、在铜金属或铜氧化物的存在下反应，其中R1和R2每一个都独立地为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、芳基、杂芳基、杂环基、碳环基、杂环基、-C(O)R7或-NR8 2；R3、R4、R5和R6每一个都独立地为氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、芳基、芳氧基、杂芳基、杂环基、碳环基、杂环基、-C(O)R9、-NR10 2、-SR11、-S(O)R11或-SO2R11；或R3和R6如上面所定义，而R4和R5一起形成环，该环是碳环基、杂环基、芳香族或杂芳香族的；R7是氢、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳基、芳氧基、杂芳基或-NR10 2；R8是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、芳基、杂芳基、碳环基或杂环基；R9是氢、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳基、芳氧基或杂芳基；R10是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、芳基、杂芳基、碳环基、杂环基或-C(O)R12；R11是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、芳基、杂芳基、碳环基或杂环基；R12是氢、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳基或芳氧基，其中该方法是连续法。

Description

制备环丙烷衍生物的方法
本发明涉及一种使用铜金属或铜氧化物作催化剂，通过卡宾和烯烃的加成来制备环丙烷衍生物的方法。
环丙烷衍生物是药学活性化合物制备中一种有用的中间体。它们通常通过卡宾片段与烯烃在过渡金属络合物催化剂(例如铑或钯络合物)存在下的加成反应来制备。由于诸如铑和钯的金属价格较高，所以避免使用该金属的替代性方法是令人期望的。
此外，使用金属络合物催化剂进行的卡宾加成需要从产物中分离催化剂的步骤，以便催化剂可以再利用。期望找到一种不需要分离步骤的催化剂，以便简单并低成本地完成反应。这将使得用于制备所期望的环丙烷衍生物的方法可能成为高效的连续法。
现有技术，例如Doyle在Chem.Rev.(1986)86，919-39，详细地记载了卡宾与烯烃的催化加成。Diaz-Requejo和Perez在J.OrganometallicChemistry(2005)690，5441-50中讨论了铜、银和金络合物催化剂。EP0774461A1中提到铑和铜催化剂在环丙烷化中的应用。JACS(1973)95：10，3300-3310中描述了其他的铜络合物催化剂。
卡宾可以通过从重氮化合物中消去N2来生成。重氮化合物的合成法已经很完善，例如可以用N-甲基-N-亚硝基对甲苯磺酰胺来制备重氮甲烷，并且可以通过甘氨酸酯的亚硝基化来制备重氮基乙酸酯。下列参考文献中描述了重氮化合物的反应：Brückner，Reaktionsmechanismen，3 Auflage(2004)，Spectrum Akad.Verlag.ISBN 3-8274-1579-9；Greiss，Annalen derChemie，1858，106，123；和Bollinger，Tuma，L.D.Synlett(1996)407。但是，重氮化合物是潜在的危险性化合物；N2的消去引起快速反应，这可能产生大量热以及潜在的爆炸性，所以在其使用中必须非常小心。
Wiles和Watts在Eur.J.Org.Chem.(2008)10，1655-71中描述了连续流反应器的使用。
一直需要在工业规模上经济、实用的环丙烷衍生物合成法。还需要用通过不仅经济实用而且安全可靠的方法制成的易于得到的起始物料来合成环丙烷。此外，另一个目的是通过减少废产物的产生或减少处理废产物所用的能量而降低环丙烷衍生物的生产对环境的影响。
本发明人已令人惊讶地发现铜金属和铜氧化物对某些卡宾与烯烃的加成有催化作用。已发现催化作用的程度能使该方法与使用已知铑金属络合物催化剂的方法相比经济上更有利。
因此，本发明提供了一种通过如下来制备式(I)环丙烷衍生物的方法：
在铜金属或铜氧化物的存在下使
与式：CR1R2的卡宾在反应器中(可选在溶剂的存在下)反应，
其中R1和R2每一个都独立地为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、芳基、杂芳基、杂环基(heterocyclyl)、碳环基(carbocyclyl)、杂环基、-C(O)R7或-NR8 2；
R3、R4、R5和R6每一个都独立地为氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、芳基、芳氧基、杂芳基、杂环基、碳环基、杂环基、-C(O)R9、-NR10 2、-SR11、-S(O)R11或-SO2R11；或R3和R6如上面所定义，而R4和R5一起形成环，该环是碳环基、杂环基、芳香族或杂芳香族的；
R7是氢、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳基、芳氧基、杂芳基或-NR10 2；
R8是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、芳基、杂芳基、碳环基或杂环基；
R9是氢、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳基、芳氧基或杂芳基；
R10是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、芳基、杂芳基、碳环基、杂环基或-C(O)R12；
R11是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、芳基、杂芳基、碳环基或杂环基；
R12是氢、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳基或芳氧基，
其中所述方法是连续法。
当在本文中使用时，“C1-C6烷基”指的是包含1-6个碳原子的烷基。其可以是支化的或非支化的。通常为C1-C4烷基、优选C1-C2烷基。实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基和叔丁基。除非特别说明，烷基可以是取代的或未取代的。
当在本文中使用时，“C2-C6烯基”指的是包含2-6个碳原子以及至少一个C＝C键的烷基。其可以是支化的或非支化的。通常为C2-C4烯基。实例包括乙烯基、丙烯基和丁烯基。如果烯基中包含不止一个C＝C键，优选它们是共轭的。除非特别说明，烯基可以是取代的或未取代的，但优选是未取代的。
当在本文中使用时，“C1-C6烷氧基”指的是通过一个氧原子键合的如上面所定义的C1-C6烷基。类似地，C1-C4烷氧基指的是通过一个氧原子键合的C1-C4烷基。
当在本文中使用时，“芳基”指的是单、双或三芳香族烃环体系。芳基包括稠环体系(其中芳基与单环的碳环基或杂环基稠合)。芳基的实例包括苯基、萘基和蒽基。优选苯基。除非特别说明，芳基可以是取代的或未取代的。
当在本文中使用时，“芳氧基”指的是通过一个氧原子键合的如上面所定义的芳基。
当在本文中使用时，“杂芳基”指的是单、双或三芳香环体系，其中至少一个环含有至少一个选自O、N和S的杂原子。杂芳基包括稠环体系(其中杂芳基与单环的碳环基或杂环基稠合)。通常，其在任何一个芳香环中包含一个或两个杂原子，优选一个杂原子。优选其为单环体系。实例包括吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基和异噻唑基。特别优选噻吩基和呋喃基，更优选噻吩基。除非特别说明，杂芳基可以是取代的或未取代的，但是优选未取代的。
当在本文中使用时，“碳环基”指的是非芳香性饱和或不饱和的烃环。通常其具有3-7个碳原子。优选其是饱和烃环(例如环烷基)。优选其具有5或6个碳原子。实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。除非特别说明，碳环基可以是取代的或未取代的，但是优选未取代的。
当在本文中使用时，“杂环基”指的是非芳香性、单环的饱和或不饱和碳环，通常具有5-10个碳原子，其中一个或更多个(例如1、2或3个)碳原子被选自O、N和S的杂原子代替。优选饱和的杂环基。实例包括四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、二氧戊环基、噻唑烷基四氢吡喃基、哌啶基、二氧杂环己基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基和噻噁烷基。除非特别说明，杂环基可以是取代的或未取代的，但是优选未取代的。
当在本文中使用时，“卤素”指的是氟、氯、溴或碘。优选氟或氯，更优选氯。
基团被取代指的是基团上的一个或更多个氢原子被不同的片段代替。当被取代后，基团通常带一个或更多个取代基，优选一个。取代基本身可以不被进一步取代。典型的取代基为卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、芳基、芳氧基、杂芳基、碳环基、杂环基、-C(O)R13或-NR14 2，其中，R13为氢、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳基或芳氧基；并且每一个R14都独立地为氢、C1-C6烷基、芳基、杂芳基、碳环基或杂环基。
溶剂选自适于溶解重氮化合物和烯烃的那些。所述溶剂在反应条件下应是惰性的。因此，优选饱和的溶剂。特别优选的溶剂包括二氯乙烷和二氯甲烷。所述溶剂还可以是各种溶剂的混合物。对于所给定的底物(重氮化合物和烯烃)，本领域普通技术人员可以通过常规地测试底物在所推荐溶剂中的溶解性和反应惰性来确定合适的溶剂。但是，优选不存在溶剂。
当在本文中使用时，“铜金属”指的是包含至少90重量％的Cu(0)原子的固体金属。Cu(0)原子可以定义为元素铜。优选地，所述金属包含至少95重量％的Cu(0)原子。更优选地，其包含至少97重量％、至少98重量％、至少99重量％或最优选至少99.5重量％的Cu(0)原子。优选地，所述金属是纯的或至少基本上纯的铜金属。因为铜金属有催化作用，上述反应中不需要其他催化剂。通常在本发明的方法中，不使用除上述的铜金属之外的其他催化剂。
铜金属可以任意合适的形式，例如铜金属颗粒、铜金属在底物颗粒上的涂层、铜金属在反应器内部的涂层或反应器本身。上述的涂层可以为纳米颗粒的形式。
可以用本领域已知的技术来涂覆铜金属。例如用铜金属涂布反应器内部时，可以将熔融的铜金属倒入反应器内。当铜金属存在于底物颗粒上时，可以通过在底物表面沉积铜盐(例如CuCl2)并用例如NaBH4或氢在高温下还原来涂覆铜金属。
当在本文中使用时，“铜氧化物”指的是固体CuO或Cu2O。优选铜氧化物为CuO。该铜氧化物可以任意合适的形式，例如铜氧化物颗粒、铜氧化物在底物颗粒上的涂层或铜氧化物在反应器内部的涂层。
可以用本领域已知的技术来涂覆铜氧化物。例如，因为在空气中氧或一些其他氧化剂的存在下，铜金属易于氧化，因此可以简单地通过使含氧的气体流经铜金属表面而生成铜氧化物。一个例子是使空气流经铜(或铜涂布的)反应器。另一个例子是通过还原乳酸铜而在铜金属上电沉积Cu2O薄层。
当使用铜金属或铜氧化物的颗粒、或铜金属或铜氧化物在底物颗粒上的涂层时，可以通过支撑结构(例如细目罩)使所述颗粒被保持在反应器内的适当位置。使用支撑结构内的颗粒的一个优点为使反应器中的压力降增加。这将导致经过反应器的反应混合物流的湍流增大并且使反应物更好地混合。“连续法”指的是可以连续将起始物料加入反应器并且可以连续从反应器中取出产物的方法。物料加入或取出的速率使反应体积保持为特定水平。换句话说，连续反应是实现反应体积稳定状态的反应。例如，可以连续加入式(II)的烯烃，并从反应器中连续取出式(I)的环丙烷衍生物。因此连续法与间歇法截然不同。连续法包括向反应器输入一个或更多个进料流，以及从反应器中取出产物流。产物流至少包含所期望的产物，例如式(I)环丙烷衍生物。
“反应器”指的是在其中进行所规定反应的独立的装置或装置的一部分。
式：CR1R2的卡宾优选由式N2CR1R2(其中R1和R2如上面所定义)的重氮化合物原位生成。在该过程中产生N2。“原位生成”指的是在卡宾与烯烃发生加成的反应器中生成。该过程的起始物料是偶氮化合物，而活性物种为卡宾化合物。
现有技术已教导了式N2CR1R2重氮化合物和式(II)烯烃的合成方法，要么是直接教导要求与直接描述的合成法类比地教导。
通常，R1和R2每一个都独立地为氢、C1-C6烷基、-C(O)R7或-NR8 2。优选地，R1和R2每一个都独立地为氢、-C(O)R7或-NR8 2。更优选地，R1和R2每一个都独立地为氢、-C(O)R7或-NR8 2，其中R7是羟基或C1-C6烷(优选甲基或乙基)氧基，并且每一个R8都是氢。当R1和R2中的一个为-NR8 2，优选R1和R2中的另一个为氢。特别优选下列组合：R1和R2每一个都是-CO2Me；R1和R2每一个都是-CO2Et；R1是-CO2Me而R2是H；R1是-CO2Me而R2是H；R1是-NH2而R2是H。
通常，R3、R4、R5和R6每一个都独立地为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、芳基、杂芳基、杂环基、碳环基或杂环基，或R3和R6如上面所定义，而R4和R5一起形成环，该环是碳环基、杂环基、芳香族或杂芳香族的。优选R4和R5一起形成环。
当R4和R5形成环时，优选该环是芳香族或杂芳香族的。更优选其为杂芳香族的，例如呋喃或噻吩，最优选噻吩。优选地，当R4和R5形成环时，R3和R6分别为氢或C1-C6烷基，最优选氢。最优选地，式(II)的烯烃是噻吩。
当R4和R5不形成环时，通常R3、R4、R5和R6每一个都独立地为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、芳基或杂芳基。优选地，R3、R4、R5和R6每一个都独立地为氢、C2-C6烯基或芳基。更优选地，R3是氢、C2-C6烯基或芳基，并且R4、R5和R6每一个都是氢。然而更优选地，R3是氢、乙烯基或苯基，并且R4、R5和R6每一个都是氢。
R7通常为羟基、C1-C6烷氧基或芳氧基。优选地，R7为羟基或C1-C6烷氧基。更优选地，R7为羟基、甲氧基或乙氧基。
通常每一个R8都为氢或C1-C6烷基。优选地，给定氮原子上的至少一个R8为氢。更优选地，给定氮原子上的两个R8都为氢。
R9通常为羟基、C1-C6烷氧基或芳氧基。优选地，R9为羟基或C1-C6烷氧基。更优选地，R9为羟基、甲氧基或乙氧基。
通常每一个R10都为氢或C1-C6烷基。优选地，给定氮原子上的至少一个R10为氢。更优选地，给定氮原子上的两个R10都为氢。
R11通常为氢、C1-C6烷基或芳基。优选地，R11为氢、C1-C6烷基，例如甲基或乙基或苯基。
R12通常为羟基、C1-C6烷氧基或芳氧基。优选地，R12为羟基或C1-C6烷氧基，例如甲氧基或乙氧基。
在本发明的一个实施方式中，为了进一步简化本方法并进而降低本方法的成本，上述的铜金属可以是反应器的一部分。这就避免了向反应器添加并从产物流中分离单独的催化剂材料的需要。因此，本发明的方法通常在反应器中进行，其中所述反应器内表面的一部分是铜金属。优选地，所述反应器的内表面基本是铜金属，优选全部是铜金属。更优选地，所述反应器本身便是铜金属。反应器最简单的形式可以是铜管。
“反应器内表面的一部分”指的是任意量。但是，优选的量可以由反应器内的铜表面面积与反应混合物体积的表面积与体积之比来定义。在内径为D mm的管内，其为(Dπ)/[(D/2)2π]mm2/mm3。例如，在内径为1mm的管中，该比例为4mm2/mm3或4000m2/m3。通常反应器内每单位体积反应混合物的铜表面面积为至少500m2/m3。优选为至少1000m2/m3。在本发明的某些实施方式中，其中铜金属不必是反应器内表面的一部分，反应器内每单位体积反应混合物的铜表面面积也通常为至少500m2/m3。优选为至少1000m2/m3。
如上所述，从重氮化合物中消去N2来生产卡宾可能产生大量热以及潜在的爆炸性。卡宾本身也是高活性的，将快速释放其反应能量并导致反应混合物温度的快速增大。所述反应可能变得“失去控制”，或失去对产物的选择性，除非通过例如低温或卡宾的低度稀释来控制。因此，处理重氮化合物的反应时必须非常小心。在本发明一个优选的方法中，重氮化合物转化为卡宾后，不用分离，而是加入烯烃来制备环丙烷衍生物。因此，本发明的反应优选在使反应“失去控制”爆炸的风险最小化的条件和装置中进行。通常，本发明的反应在反应器中进行，其中所述反应器是微反应器。
当在本文中使用时，“微反应器”指的是微型反应器或迷你反应器(minireactor)。这些反应器与常规尺寸反应器的唯一区别在于反应通道结构的尺寸和构造。
当在本文中使用时，微反应器是特性尺寸(通道的宽度和通道的深度，或板宽)在微米到毫米之间的微型化反应器。特性尺寸是与经过微反应器的反应混合物流垂直的尺寸。通常特性尺寸为20mm或更小。优选地，特性尺寸为0.01mm-10mm；更优选为0.5-2mm。
多个微反应器可以并联组合形成微结构的反应器。因此，反应可用的体积取决于微反应器的直径和长度，并且在使用微结构反应器的情况下，取决于并联通道的尺寸和并联通道的数量。微反应器或微结构反应器的总体积通常在1ml到1m3的范围内，优选在10ml到50升的范围内。
优选地，微反应器定义为通道的水力直径为20mm或更小的反应器。水力直径Dh被定义为4A/U，其中A是反应器通道的横截面面积，而U为所述横截面的周长。更优选地，水力直径为0.01mm到10mm，然而更优选为0.5到2mm。
对于圆管来说，管的水力直径等于其直径。对于具有矩形横截面的矩形管道来说，水力直径等于4LW/2(L+W)，其中L是矩形最长侧边的长度，而W是矩形的宽度。在正方形管道的特殊情况下，水力直径Dh等于L。对于环来说，水力直径Dh＝(4*0.25π(D0 2-Di 2))/π(D0+Di)＝D0-Di，其中D0是环的外径，而Di是内径。但是需要指出的是通式4A/U(其中A是反应器通道的横截面面积而U为所述横截面的周长)可以计算任何形状的反应器通道的水力直径。
本发明方法中所用的微反应器适合连续法。用在本发明方法的反应设备包括微型反应器，其装有用于接收进料流和排出产物流的分立流道。
微反应器由允许反应物进入并连续流动通过的设备组成。反应物在设备中相互接触，允许在狭窄受限的空间(例如通道或两板之间)内进行化学反应。选择微反应器的一个(如果是板)或两个(如果是通道或槽)尺寸从而使传热和/或传质的特性时间非常低。因此，能以可控的方式来控制高速反应和传热。热量被传递至传热流体或被从传热流体传递，所述传热流体不与反应物或产物接触。
多个微反应器可以并联组合形成微结构的反应器。进入的反应物通过歧管系统或其他分配系统分配到个体反应器中。每一个微结构反应器都可以包含用于混合进入的反应物和/或反应介质的混合区。每一个微结构反应器都可以包含允许反应介质得到足够转化率的停留区。微结构反应器可以按数增放大概念(a numbering-up concept)由多个并联亚单元(混合区和停留区)组成或包含多个并联亚单元(混合区和停留区)，从而得到足够的生产能力。一个实例是例如多通道整体式反应器。
例如在德国(即：IMM，Mainz和Forschungszentrum Karlsruhe)和美国(即：MIT和DuPont)已开发出微反应器、微混合器、微热交换器。
本发明的方法优选在多通道的微结构反应器中进行，例如整体式反应器、HEX反应器或印刷电路热交换式反应器。通道的水力直径优选为0.01-10mm，更优选为0.1-1mm。液流可以是一相或多相体系。通道的长度取决于所期望的停留时间，停留时间可以例如在0.01秒到1000秒之间变化，优选在1秒到100秒之间变化。
优选地，微反应器的内表面基本上、优选全部为铜金属。更优选地，微反应器本身是铜金属。
微反应器为反应提供高传质能力和高传热能力。通过在微反应器中进行该过程，减少了安全隐患并且使危险状态的存在最小化。爆炸的危险被排除或至少大幅度降低爆炸风险。事实上，使用微反应器的一个好处是允许使用更苛刻的条件，例如更高的温度和更高的反应物浓度。这便增加了反应产率并且使低效催化剂的使用与例如已知的高效铑络合物催化剂相比经济上更可行。
由铜制成的微反应器的一个优势为微反应器的制造成本。这种完全由一种材料制成的设备更简单。此外，铜是易于机器加工且易于化学刻蚀的材料，因此设备易于并且以相对低的成本制造。铜本身是也低成本的原料。
卡宾是高活性物种，实际上其寿命小于1秒。卡宾与烯烃形成环丙烷衍生物的反应在与卡宾二聚(一种不期望的副反应)的竞争中进行。为了降低卡宾二聚的机会，反应通常在低浓度的重氮化合物(重氮化合物生成卡宾)下进行。重氮化合物在溶剂中的浓度通常为0.5-5wt％，优选1-2wt％。因此进行该反应将需要大量溶剂。在本方法中，为了防止浪费，凡是出现溶剂的地方都优选回收利用溶剂。这指的是从产物流中分离出一部分溶剂，向分离出的溶剂中添加重氮化合物，并将溶剂中的重氮化合物以进料流加入反应器。通常用本领域已知的方法通过蒸馏从产物中分离溶剂。
适合的溶剂是不干扰本发明环丙烷化反应的溶剂，例如饱和的溶剂。可以由本领域普通技术人员来选择优选的溶剂。
此外，为了增加与烯烃加成产生环丙烷衍生物的速率，优选的是烯烃与重氮化合物相比的高摩尔比。因此，产物流中将包含未反应的烯烃。因而为了防止浪费(与回收利用溶剂一样的原因)，优选回收利用未反应的烯烃。这指的是从产物流中分离出未反应的烯烃，并将未反应的烯烃再加入反应器。通常用本领域已知的方法通过蒸馏从产物中分离烯烃。
优选地，重氮化合物可溶于烯烃。在这种情况下，反应中不需要溶剂。本领域普通技术人员可以通过常规实验确定所给的重氮化合物是否可溶于所给的烯烃。一个实例是可溶于噻吩的重氮基乙酸乙酯。这种方法的好处是不需要其他溶剂。因此浪费掉的溶剂或式(II)的烯烃很少或优选没有，因为它可以回收利用并且作为反应物与卡宾反应。换句话说，优选不存在溶剂。
如上面所讨论的，式N2CR1R2的重氮化合物可以通过本领域已知的方法制备。通常与重氮化合物的使用相关联的一个危险是：它们有在高放热性和爆炸性的反应中通过消去N2而分解的可能。因此期望使重氮化合物的贮存和运输最小化。这样做的一种方法是就在需要重氮化合物之前才进行制备。在本发明的一个实施方式中，重氮化合物本身是在连续法中制备的。优选地，本发明的方法包括在连续法中制备式N2CR1R2的重氮化合物的步骤以及接着连续制备式(I)环丙烷的步骤。换句话说，就是从用于重氮化合物的起始物料到式(I)环丙烷衍生物的连续法。该方法包括制备重氮化合物以及将重氮化合物经由卡宾与烯烃反应产生环丙烷衍生物。
重氮化合物的形成通常包括几个步骤。优选的重氮化合物是重氮基乙酸乙酯(N2CHCO2Et)。它的制备通常包括：i)将甘氨酸酯盐溶解在水和噻吩中；ii)向水中添加NaNO2；随后iii)加入硫酸以实现重氮基转移。这三个步骤可以连续进行。然后所产生的重氮基乙酸乙酯可以作为进料流连续供应给反应器用于与式(II)的烯烃连续反应。
使用完全连续反应的好处是：易于使用、方法的总效率高、避免了潜在爆炸性材料的贮存和运输。
使用重氮化合物的另一个困难是形成它们所用的反应通常包括高放热性步骤(例如重氮基转移)，因此所述反应应该在相对低温的常规反应器中进行。例如通过重氮基转移合成重氮基乙酸乙酯通常在-23℃进行。如果该反应的重氮基转移在可以通过快速传热而在更高温度下操作的环境中进行，能以可控并安全的方式增大反应速率。
微反应器可以提供能使所产生的热量快速消散的环境。因此，优选通过使用至少一个微反应器的方法来制备式N2CR1R2的重氮化合物。优选地，用包括重氮基转移的方法来制备式N2CR1R2的重氮化合物。如果用包括重氮基转移的方法来制备式N2CR1R2的重氮化合物，优选至少该步骤(重氮基转移)是在微反应器中进行。更优选地，合成重氮化合物的所有步骤都在微反应器或一系列微反应器中进行。
适用于制备重氮化合物的微反应器如上面所述，只是不需要其包含铜金属。
因此本发明可以在两个或更多个微反应器的系列中进行。将会理解的是，反应体系也可包含两个或更多个连续的微结构反应器，而不是两个或更多个连续的微反应器。
在一个实施方式中，本发明方法的所有步骤都在一系列微反应器中进行，从而可以用具有低滞留量的反应性或危险性中间产物的安全方式来进行本方法。所述方法的另一个优点是：由于不稳定中间产物的直接转化，生产率或收率提高。
通常，在本发明方法中，卡宾与烯烃的加成在50-300℃、优选在100-200℃的温度下进行。
通常，在本发明方法中，卡宾与烯烃的加成在大气压至150巴、优选在100巴的压力下进行。
通常，在本发明方法中，卡宾与烯烃的加成在0.5秒-20分钟、优选1秒-10分钟、更优选5秒-5分钟、甚至更优选10秒-3分钟的停留时间下进行。停留时间是反应混合物在反应器中所消耗的平均时间。因为在连续法中反应混合物流经反应器，所以这可以被测量为反应混合物流经反应器所用的时间。
通常，在本发明方法中，卡宾与烯烃的加成在0.5-5wt％、优选1-2wt％的重氮化合物在溶剂中的浓度下进行。烯烃的浓度通常高于重氮化合物的浓度，例如通常为0.5-5wt％、优选为1-2wt％。优选所用烯烃是纯净的。通过向反应器供应的进料流中每一种组分的用量来确定烯烃与重氮化合物的相对浓度。通常式(II)烯烃与式N2CR1R2的重氮化合物的摩尔比为1-20，优选为2-10，更优选为3-5。
本发明一个优选的实施方式是如上面所描述的方法，其中式(I)的环丙烷衍生物是式(I’)的环丙烷衍生物，
其中R1、R3和R6如上面所描述。
本发明一个特别优选的实施方式是如上面所描述的方法，其中式(I)的环丙烷衍生物是式(Ia)的环丙烷衍生物，
式(II)的烯烃是噻吩，式：CR1R2的卡宾是乙氧羰基卡宾(:CHCO2Et)，而式N2CR1R2的重氮化合物是重氮基乙酸乙酯(N2CHCO2Et)。
式(Ia)环丙烷衍生物有(Ib)到(Ie)的立体异构体，
通过本发明方法制备的式(Ia)环丙烷衍生物的主要立体异构体是(Ib)和(Ic)。特别优选化合物(Ib)。可以从所产生的(Ia)的其他异构体中分离出式(Ib)或(Ic)的环丙烷衍生物。分离可以通过常规技术进行。本发明一个优选的实施方式是如上面所定义的方法，进一步包括从式(Ia)的环丙烷衍生物中分离式(Ib)的环丙烷衍生物的步骤。
本发明一个优选的实施方式是通过如下制备式(Ia)的环丙烷衍生物的方法：
使噻吩与由重氮基乙酸乙酯(N2CHCO2Et)原位生成的:CHCO2Et在铜金属微反应器中反应，其中噻吩充当溶剂并且被回收利用；使用至少一个微反应器以连续法制备重氮基乙酸乙酯，并且接着连续制备式(Ia)的环丙烷衍生物。优选该方法进一步包括从式(Ia)的环丙烷衍生物中分离式(Ib)的环丙烷衍生物的步骤。
本发明另一个优选的实施方式是如上面所描述的方法，进一步包括使式(Ib)的环丙烷衍生物与氢氧化物供体反应，以产生式(III)化合物，
本发明将根据下列非限制性实施例加以说明。
实施例
制备实施例1
对甲苯磺酰叠氮的合成
将35g(0.5摩尔)叠氮化钠在200ml水中的溶液置于2升锥形瓶中，并用400ml 90％的含水乙醇稀释。搅拌下向该溶液加入96g.(0.50摩尔)对甲苯磺酰氯在1升99％乙醇中的温(45℃)溶液。在添加期间，分离出氯化钠。反应混合物在室温下搅拌2.5小时。用旋转蒸发仪在35℃(15mm)下除去大部分溶剂。将残余物与1.2升水在分液漏斗中混合，然后分离出油状对甲苯磺酰叠氮。用两份100ml的水洗涤该油状物，并用无水硫酸钠干燥。抽吸过滤得到50g(60％，基于对甲苯磺酰氯)纯的、无色的对甲苯磺酰叠氮，其在5℃静置时完全结晶。
制备实施例2
重氮丙二酸二甲酯的合成
将9.9g(0.075摩尔)丙二酸二甲酯、50ml无水乙腈和7.6g(0.075摩尔)三乙胺(沸点(b.p.)：88.5-90.5℃)加入装有滴液漏斗、回流冷凝器和机械搅拌器(Rushton)的300ml双夹套烧瓶中。将混合物温度调至20℃，并在强力搅拌下、在15分钟内滴加14.8g(0.075摩尔)对甲苯磺酰叠氮在50ml CH3CN中的溶液。添加导致反应混合物升温至38-40℃并呈现黄色。混合物在室温下搅拌2.5小时后，在35℃(12mm)下蒸发溶剂。部分结晶的残余物用100ml乙醚研磨，并将混合物(包括不溶的残余物)置于500ml分液漏斗中。然后依次用50ml氢氧化钾溶液(2N)和50ml氢氧化钾溶液(0.5N)洗涤。用无水硫酸钠干燥黄橙色的醚相，然后在35℃(12mm)下蒸发溶剂直到残余物达到恒重。黄橙色重氮酯的重量为5g。用1HNMR谱检验产物，发现纯度约为90％。
制备实施例3
重氮基乙酸乙酯(EDA)在微反应器中的合成
分别在冷水中制备10％甘氨酸酯盐溶液、10％NaNO2溶液和5％H2SO4溶液。首先在SS316 T-混合器中混合甘氨酸酯溶液(10％)和噻吩。在第二T-混合器中将NaNO2(10％)混入该两相混合物中。在第三T-混合器中将5％的H2SO4混入上述混合物中。然后使反应混合物通过内径为1.27mm、体积为8ml的SS316(不锈钢)管状微反应器。用冰水浴使微反应器的温度设为5℃。使用HPLC泵使计量进料所有化学品。在5％NaHCO3溶液中收集产物。分离包含水和噻吩的两相反应混合物，并且用GC分析有机相。NaNO2/甘氨酸酯盐的摩尔比为1.2。H2SO4/甘氨酸酯盐的摩尔比为0.06。噻吩/甘氨酸溶液的体积比为3。停留时间为1min。产率为70％。
对比例1
丙烯酸丁酯和重氮丙二酸二甲酯(摩尔比为10)的反应在装有冷凝器的间歇式反应器中进行。测试了不同条件，结果如下所示。用GC-MS和NMR进行分析。(DCE＝二氯乙烷)
对比例2
在110℃下向二氯乙烷(DCE)中1mmol的重氮丙二酸二甲酯(DEDM)中加入10mmol苯乙烯。从铜管上切下一小块铜金属并加入反应混合物中。重氮丙二酸二甲酯不是滴加的。以良好的产率(50％)制备出所期望的产物。产物的HNMR可与Aldrich提供的商品试样相比。1H-NMR(CDCl3，300Hz)：δ＝0.84(t，3H，CH3)；1.30(t，3H，CH3)；1.71(m，1H)；2.19(m，1H)；3.22(m，1H)；3.83(m，2H，CH2)；4.25(m，2H，CH2)；7.26(m，5H，Phe)。
实施例1
50％的苯乙烯溶液(在DCE中)和4％的DEDM溶液(在DCE中)在T-混合器中以所需比例混合。内径为1.65mm、体积为8.6ml的弹簧式铜管被用作反应器(也充当催化剂)。将反应器置于油浴中，并且温度在120-220℃之间变化。
对比例3
25％的苯乙烯溶液(在甲苯中)和4％的DEDM溶液(在甲苯中)在T-混合器中以所需比例混合在一起。内径为1.27mm、体积为4.28ml的弹簧式不锈钢管被用作反应器。将反应器置于油浴中，并且温度在160-220℃之间变化。
用体积为8.5ml的不锈钢反应器重复上述反应。
实施例2
重复实施例1的过程，但是用甲苯作溶剂；使用同样的铜管，但是在停用两个月的时间之后。
25％的苯乙烯溶液(在甲苯中)和4％的DEDM溶液(在甲苯中)在T-混合器中以所需比例混合在一起。与如前所述的内径为1.65mm、体积为8.6ml的相同铜管被用作反应器。
从结果中看出使用数次后的铜管表现仍如之前一样。
实施例3
重复实施例1的过程，但是用甲苯作溶剂。在反应过程中，重氮丙二酸酯分解并产生氮气，氮气将占据一定的反应器体积。因此，实际停留时间(RT)将小于所测的停留时间。根据理想气体定律(PV＝nRT)，用DEDM的浓度和反应的压力及温度计算实际停留时间。
实施例4
重复实施例1的过程，但是用甲苯作溶剂。实际的保留时间如实施例3一样计算。
  比例   T＝180℃   T＝200℃   RT的计算值
  温度   RT   苯乙烯/DEDM   产率   产率   -
  180   10   5   88.0   -   8.4
  180   5   5   85.0   64   4.2
  180   3   5   70.0   54   2.5
实施例5
重复实施例1的过程，但是用甲苯作溶剂。实际的保留时间如实施例3一样计算。
  比例   T＝180℃   T＝200℃
  温度   RT   苯乙烯/DEDM   产率   产率
  180   3   5   75.0   70
  180   3   3   60.0   54
  180   3   1   58.0   55
实施例6
在噻吩中制备重氮基乙酸乙酯溶液(EDA；1wt％)。通过一段时间的搅拌或摇动使溶液充分混合。然后用HPLC泵使溶液泵入并通过置于一定温度油浴中的弹簧式铜管(内径为1.65mm且体积为4ml)。通过调整流速来控制反应的停留时间。在反应混合物流经反应器后，使其流经不锈钢管来冷却。用压力控制装置使反应器内的压力保持为25巴。在玻璃瓶中收集样品并通过GC分析。
  温度   停留时间   二聚物/％   环丙基产率
  ℃   Min   ％
  140   4   7.4   19.2
  150   4   7.5   23.3
  150   4   8.2   24.5
  160   4   8.6   26.9
  160   3   7.8   25.6
  160   2   7.0   25.6
  170   2   6.5   24.3
  170   1   6.7   25.2
  180   1   7.0   26.4
  180   2   6.2   24.6
  200   0.8   9.0   18.2
  200   1.0   10.9   19.8
  200   1.0   11.1   18.2
实施例7
重复实施例1的过程，但是所用铜管的体积为8.5ml。
  温度   停留时间  EDA转化率   二聚物/％   环丙基产率
  ℃   Min  ％   ％
  110   11  84.2   4.2   20
  100   17  86.8   8.9   19
  100   11  82.9   10.3   19
  100   9  81.3   10.9   20
  100   7  77.5   11.8   21
  130   9  92.8   11.4   24
  80   2  9.8   0.0   2
  80   4  41.3   5.8   9
  80   9  62.7   8.1   13
  80   11  68.6   8.8   15
  110   4  75.0   8.7   18
  110   9  89.7   10.0   22
对比例4
将下列催化剂加入圆底烧瓶内3ml的噻吩中，该圆底烧瓶被置于下列温度油浴中。在1小时内将1mmol EDA在2ml噻吩中的溶液滴加入含有催化剂的烧瓶中，同时搅拌(见下表)。然后取出样品并通过GC分析。
  催化剂   催化剂   时间   温度  EDA转化率   环丙基
  摩尔％   小时   ℃  ％   ％
  Rh(OAc)2   0.5   3   45  100   59
  Ru(II)络合物   1   5   80  65   11
  铜金属   6   80  46   7
实施例8
在噻吩中制备重氮基乙酸乙酯溶液(EDA)。通过一段时间的搅拌或摇动使溶液充分混合。然后用HPLC泵使溶液泵入并通过内径为2.1mm、长度为25cm且包含平均直径为250μm的铜颗粒的填充管反应器。将该填充管反应器置于一定温度的油浴中。通过调整流速来控制反应的停留时间。待反应混合物流经反应器后，使其流经不锈钢管来冷却。用压力控制装置使反应器内的压力保持为25巴。在玻璃瓶中收集样品并通过气相色谱分析。
使用0.5wt％的EDA溶液：
使用2wt％的EDA溶液：
实施例9
用5wt％的EDA溶液与3.5wt％的平均直径为150μm的铜颗粒与平均直径为300μm的Al2O3(惰性材料)的混合物来重复实施例8的方法。
实施例10
用2wt％的EDA溶液与3.5wt％的平均直径为50-150μm的铜颗粒与平均直径为300μm的Al2O3(惰性材料)的混合物来重复实施例8的方法。
对比例5
重复实施例9的方法，但是不存在铜颗粒。没有制备出所期望的环丙基产物，只观察到二聚物。

Claims (20)

1.一种通过如下来制备式(I)环丙烷衍生物的方法：
在铜金属或铜氧化物的存在下使式(II)的烯烃
与式：CR1R2的卡宾在反应器中、可选在溶剂的存在下反应，
其中R1和R2每一个都独立地为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、芳基、杂芳基、杂环基、碳环基、杂环基、-C(O)R7或-NR8 2；
R3、R4、R5和R6每一个都独立地为氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、芳基、芳氧基、杂芳基、杂环基、碳环基、杂环基、-C(O)R9、-NR10 2、-SR11、-S(O)R11或-SO2R11，或R3和R6如上面所定义，而R4和R5一起形成环，该环是碳环基、杂环基、芳香族或杂芳香族的；
R7是氢、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳基、芳氧基、杂芳基或-NR10 2；
R8是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、芳基、杂芳基、碳环基或杂环基；
R9是氢、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳基、芳氧基或杂芳基；
R10是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、芳基、杂芳基、碳环基、杂环基或-C(O)R12；
R11是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、芳基、杂芳基、碳环基或杂环基；并且
R12是氢、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳基或芳氧基，其中所述方法是连续法。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述反应器内表面的一部分是铜金属。
3.如权利要求1或2所述的方法，其中所述反应器是微反应器。
4.如权利要求1或2所述的方法，其中存在溶剂并且所述溶剂被回收利用。
5.如权利要求4所述的方法，其中所述反应器是微反应器。
6.如权利要求1或2所述的方法，其中不存在溶剂。
7.如权利要求6所述的方法，其中所述反应器是微反应器。
8.如权利要求1或2所述的方法，其中未反应的式(II)的烯烃被回收利用。
9.如权利要求8所述的方法，其中所述反应器是微反应器。
10.如权利要求1或2所述的方法，该方法包括由式N2CR1R2的重氮化合物原位生成卡宾，其中R1和R2如权利要求1所定义。
11.如权利要求10所述的方法，其中未反应的式(II)的烯烃被回收利用并且其中所述反应器是微反应器。
12.如权利要求10所述的方法，其进一步包括如下步骤：在连续法中制备式N2CR1R2的重氮化合物的步骤，并接着连续制备式(I)环丙烷衍生物。
13.如权利要求12所述的方法，其中在使用至少一个微反应器的方法中制备所述式N2CR1R2的重氮化合物。
14.如权利要求1或2所述的方法，其中所述式(I)的环丙烷衍生物是式(I’)的环丙烷衍生物，
其中R1、R3和R6如权利要求1所定义。
15.如权利要求14所述的方法，其中所述反应器是微反应器。
16.如权利要求14或15所述的方法，其包括由式N2CR1R2的重氮化合物原位生成卡宾，其中R1和R2如权利要求1所定义。
17.如权利要求1或2所述的方法，其中所述式(I)的环丙烷衍生物是式(Ia)的环丙烷衍生物，
所述式(II)的烯烃是噻吩，所述式：CR1R2的卡宾是乙氧羰基卡宾(：CHCO2Et)，并且其中所述方法包括由重氮基乙酸乙酯(N2CHCO2Et)原位生成乙氧羰基卡宾(：CHCO2Et)。
18.如权利要求17所述的方法，其中所述反应器是微反应器。
19.如权利要求17或18所述的方法，其进一步包括从式(Ia)环丙烷衍生物中分离式(Ib)环丙烷衍生物的步骤
20.如权利要求1所述的方法，其通过如下制备式(Ia)环丙烷衍生物：
在铜金属微反应器中使噻吩与由重氮基乙酸乙酯(N2CHCO2Et)原位生成的：CHCO2Et反应，其中噻吩被回收利用；在使用至少一个微反应器的连续法中制备重氮基乙酸乙酯，并且连续制备式(Ia)环丙烷衍生物。
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C WILES, P WATTS.Continuous Flow Reactors, a Tool for the Modern Synthetic Chemis.《EUR J ORG CHEM》.2008,第29卷第1655-1671页.
Continuous Flow Reactors, a Tool for the Modern Synthetic Chemis;C WILES, P WATTS;《EUR J ORG CHEM》;20080129;第29卷;第1669-1670页 *

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