CN115806502B - 一种α-酰胺酮衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于有机合成技术领域,具体涉及一种α‑酰胺酮衍生物及其制备方法和应用,包括如下结构式:。本发明在反应体系中使用FeCl2作为催化剂,有效地促进了该反应,同时使用TBHP为氧化剂和自由基引发剂,THF为反应溶剂,选择反应温度为70℃,反应时间为4‑6小时,成功抑制了α‑叠氮苯乙烯以及苯甲醛衍生物的自身偶联反应,提高了反应的收率,且得到的产物α‑酰胺酮类化合物经过活性试验结果表明,该产物表现出一定程度的肿瘤抑制活性,具有作为抗肿瘤药物使用的潜力,在医药领域方面具有重要的应用意义。
Description
技术领域
本发明属于有机合成技术领域,具体涉及一种α-酰胺酮衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
α-酰胺酮是一类很重要的含氮的双羰基化合物,由于这一特殊结构的存在使得该类化合物表现出广泛的生物活性,在农药和医药方面具有十分重要的应用,如植物病害防治,杀微生物剂活性,炎症和哮喘等[Patent JP2002205985A,2002;Patent GB2373186A,2002.]。同时,在一些生物酶抑制剂,除草剂,杀真菌剂,生物组织蛋白等化合物的结构基序中也发现了α-酰胺酮[α-羰基酰胺的合成及其在转氨酶催化的双酶体系的应用研究[D].海南大学,2018.]。此外,α-酰胺酮及其衍生物不仅是大量药物活性化合物的基本结构,还是应用广泛的有机合成中间体,是合成具有复杂结构药物的重要前体化合物,可用于制备多种天然产物、药物和有机功能材料[有机化学,2020,40(3):704-713.]。2004年,K.C.Nicolaou课题组报道了在25℃下,有POCl3/吡啶(1:5)存在的条件下,一系列α-酰胺酮经过3小时的反应生成了恶唑环[Journal of the American Chemical Society.2004,126(40):12897.]。因此,α-酰胺酮是一种重要的中间体,在药物合成、生物制药、材料科学领域都有着广泛的应用。
目前,有大量文献报道了α-酰胺苯乙酮化合物的合成方法。如图1所示,羧酸与乙烯基叠氮化物的级联反应:Cai Gao[Journal of Organic Chemistry.2020,85,13710-13720.]课题组报道了以羧酸与乙烯基叠氮化物为反应底物,二氯甲烷为反应溶剂,110℃加热发生级联反应合成产率中等的α-氨基酮衍生物。该反应方法操作简单,在无催化剂和无金属条件下可合成一系列高产率的α-酰胺酮衍生物,同时,反应具有较高底物普适性,对敏感官能团的良好耐受性,许多复杂的羧酸药物分子上的羧酸也可参与反应(如雌酮衍生的羧酸底物、18β-甘草次酸、依托度酸等),但是该反应温度较高,而且需要使用二氯乙烷作为溶剂。
如图2所示,2H-Azirines与羧酸的反应:Fen Xu[Journal of OrganicChemistry.2019,84,2200-2208.]课题组报道了该反应,该反应在钯的催化下,以DMAP为缚酸剂,银盐为氧化剂,在110℃的条件下在2,3-二芳基-2H-Azirines和羧酸之间进行亲核加成,然后进行C-N单键裂解和随后的热重排。该方法具有极好的官能团耐受性,可以快速构建α-氨基酮衍生物,但是使用了较贵的金属Pd作为催化剂和银盐为氧化剂,而且温度也较高。另外,2020年,Aramita De课题组报道了类似的反应,通过3-芳基-2H-Azirines与一系列羧酸于室温条件下通过自催化反应快速有效地合成产率中等的系列α-氨基酮衍生物。该方法原料易获得、无需金属催化剂就可进行反应[Organic Letters.2020,22(10):3926-3930.]。
如图3所示,亚甲基氮丙啶与羧酸的钯催化开环反应:H.O.Byoung[Journal ofOrganic Chemistry.2004,69,2856-2858.]课题组报道了以亚甲基氮丙啶与羧酸为反应底物,在催化量的Pd2(dba)3-CHCl3(5mol%)和PPh3(10mol%)存在的条件下,以THF为溶剂,100℃加热反应生成一系列产率良好至高的α-酰胺基酮。虽然这种合成方法存在诸多有点底物范围较广、实验条件和操作简单、原子效率高、产率优秀等,但是需要使用较贵重的Pd作为催化剂。
如图4所示,乙烯基酯的催化/热级联反应:Katharina Holthusen课题组报道了以乙烯基酯为底物,在铑的催化下,在一氧化碳和氢气(体积比为1:1)的气氛中,与伯胺加热发生催化/热级联反应生成α-酰胺酮[Journal of Organic Chemistry.2016,81,11,4823-4828]。该反应通过区域选择性加氢甲酰化合成产率中等至良好产率的系列α-酰胺酮。但是该反应需要使用贵重金属铑作催化剂,使用有毒的CO进行酰化,氢气易燃。
如图5所示,系列Dakin-West反应及其改进:Allinger课题组报道了以乙酸酐应和N-酰化的α-氨基酸为反应底物,发生Dakin-West反应生成α-酰胺基酮的方法[Journal ofOrganic Chemistry.1974,39(12):1730-1735]。但是该反应的弊端是使用酸性较强的乙酸酐作为脱水剂。2012年,Raffael C课题组开发了了一种新的催化剂以对该反应进行改进[Angewandte Chemie,2016,55,2719-2723.]。由于具催化活性的对甲基组氨酸(Pmh)的双重作用既可作为乙酰基转移的Lewis碱,又可作为脱羧质子化中的碱,故可以使用单一催化剂。这种经过改良的合成α-酰胺基酮的方法具有操作和条件简单、产率高、绿色环保等优点。
如图6所示,肼、醛和α-酰胺酮的三步反应:2014年,Hai-Tao Tang课题组报道了该反应,以肼基甲酸甲酯、苯甲醛和2-溴苯乙酮为底物,有Cs2CO3存在时,在碱催化的条件下发生级联缩合/亲核取代/N-N键裂解三步反应高效快速合成产率中等的α-酰胺酮。该三步反应在一锅中进行,具有操作简便、经济节能、环境友好、底物范围广等显著优势。
如图7所示,苯甲酰胺和苯乙酮的氧化交叉偶联反应:2014年,Qing Jiang[TheJournal of Organic Chemistry.2014,79(18):8750-8756.]课题组在无过渡金属参与的条件下以苯甲酰胺和苯乙酮为底物,碘化铵为催化剂,过碳酸钠为助氧化剂,在乙腈溶剂中50℃加热反应18小时发生氧化交叉偶联反应生成产率中等的α-酰胺酮。
尽管目前已经报道了许多合成α-酰胺苯乙酮化合物的方法,但是这些方法要么原料获得不易、价格昂贵、反应条件较为苛刻(例如这些方法大都需要100℃以上的高温条件,同时实验过程中可能需要多次变温等),要么底物范围较窄、产物结构单一或原子经济性较低。因此,利用廉价易得的原料,开发出一种具有高原子效率、操作简便性和反应条件温和的合成α-酰胺苯乙酮类化合物的方法非常具有现实意义和应用前景。
鉴于此,提出本发明。
发明内容
本发明希望提供一种α-酰胺酮衍生物及其制备方法和应用,具体方案如下:
一种α-酰胺酮衍生物,包括如下结构式:
所述R1为单取代或者多取代的芳基或C1~C4链烷基,R2为烷基、单取代或者多取代的芳基,所述R1和R2中芳基上的取代基采用甲氧基、甲基、叔丁基、F、Cl、Br、-NO2、CF3或者苯基中的一种。
所述R1中的芳基采用苯基或者取代苯基,所述R2中的芳基采用苯基、萘基、噻吩基或喹啉基中的一种。
所述R1中芳基上的取代基采用氢、C1~C4烷基、氨基、取代氨基、烷氧基、酯基、烯基、氰基、羧基、卤素、硝基、三氟甲基或者烷酰基中的一种;所述R2中芳基上的取代基采用氢、C1~C4烷基、氨基、取代氨基、烷氧基、酯基、烯基、氰基、羧基、卤素、硝基、三氟甲基或者烷酰基中的一种。
一种α-酰胺酮衍生物的制备方法,包括如下步骤:
(1)反应底物以α-叠氮苯乙烯与醛为起始原料,加入一定量的催化剂、氧化剂和反应溶剂;
(2)在一定的反应温度下反应一段时间,实现α-叠氮苯乙烯的多官能团化;
(3)反应结束后得到的产物经过后处理即得到α-酰胺酮衍生物;
反应方程式如下:
所述步骤(1)中的催化剂采用FeCl2,所述氧化剂采用TBHP(过氧化叔丁醇),所述反应溶剂采用THF(四氢呋喃),近年来,醛已广泛应用于有机化学、生物有机化学和药物化学中合成各种生物活性化合物的功能结构,是一类便宜易得的合成试剂。醛与烯烃进行偶联反应是构建C-C键的理想芳基来源。本申请通过采用FeCl2为催化剂,TBHP为氧化剂,成功地实现了以α-叠氮苯乙烯衍生物的多官能团化反应,通过一步反应成功地实现了C-C键和C-N的构建,具有重要的应用意义。
所述反应底物的摩尔比为醛:TBHP:FeCl2:α-叠氮苯乙烯=2.0:2.0:0.20:1.0。
所述步骤(2)中的反应温度设置为70℃,反应时间设置为4-6小时,其中,在过氧化叔丁醇(TBHP)和FeCl2作用下,α-叠氮苯乙烯和醛在四氢呋喃(THF)中,于70℃发生反应实现α-叠氮苯乙烯的多官能团化。
所述步骤(3)中的后处理步骤为:TLC跟踪至反应结束后,往反应体系中加入饱和NaCl水溶液和乙酸乙酯进行萃取,取有机层,萃取3次,合并有机层,用无水Na2SO4干燥,减压蒸出溶剂得粗产物,再经柱色谱分离纯化即能得到纯的α-酰胺酮衍生物。
一种α-酰胺酮衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。
本发明的有益效果如下:
(1)本申请通过在反应体系中使用催化剂FeCl2,有效地促进了该反应,同时使用TBHP为氧化剂和自由基引发剂,成功抑制了α-叠氮苯乙烯以及苯甲醛衍生物的自身偶联反应,提高了反应的收率;反应条件温和,反应效果好,对开发出一种具有高原子效率、操作简便性和反应条件温和的合成α-酰胺酮类化合物(包括α-酰胺苯乙酮类化合物)的方法具有重要的现实意义和应用前景;
(2)本申请中所用的反应底物、反应试剂及催化剂稳定廉价易得,便于进行大批量的生产;本申请公开的方法具有廉价、经济、高效以及广泛官能基团适用性等特点,且反应生成的α-酰胺酮类化合物是广泛使用的反应中间体;
(3)采用本申请公开的方法得到的α-酰胺酮衍生物对肿瘤细胞具有一定的抑制活性,具有作为抗肿瘤药物使用的潜力。
附图说明
图1为现有技术中羧酸与乙烯基叠氮化物的级联反应式;
图2为现有技术中2H-Azirines与羧酸的反应式;
图3为现有技术中亚甲基氮丙啶与羧酸的钯催化开环反应的反应式;
图4为现有技术中乙烯基酯的催化/热级联反应的反应式;
图5为现有技术中Dakin-West反应机理;
图6为现有技术中肼、醛和α-酰胺酮的三步反应的反应式;
图7为现有技术中苯甲酰胺和苯乙酮的氧化交叉偶联反应及机理。
具体实施方式
以下通过结合具体实施例对本发明的上述内容做进一步详细说明,但不应该将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例,凡基于本发明上述内容实现的技术均属于本发明的范围。
一种α-酰胺酮衍生物,包括如下结构式:其中,R1为单取代或者多取代的芳基或C1~C4链烷基,R2为烷基、单取代或者多取代的芳基;R1和R2中芳基上的取代基采用甲氧基、甲基、叔丁基、F、Cl、Br、-NO2、CF3或者苯基中的一种。
R1中的芳基采用苯基或者取代苯基,R2中的芳基采用苯基、萘基、噻吩基或喹啉基中的一种。R1中芳基上的取代基还可以采用氢、C1~C4烷基、氨基、取代氨基、烷氧基、酯基、烯基、氰基、羧基、卤素、硝基、三氟甲基或者烷酰基中的一种;R2中芳基上的取代基还可以采用氢、C1~C4烷基、氨基、取代氨基、烷氧基、酯基、烯基、氰基、羧基、卤素、硝基、三氟甲基或者烷酰基中的一种。
一种α-酰胺酮衍生物的制备方法如下:在25ml的耐压反应试管中放入搅拌磁子,然后加入α-叠氮苯乙烯(1.0mmol)、芳基甲醛(2.0mmol),以THF(5-10mL)为反应溶剂,使用氯化亚铁(0.20mmol)作为催化剂,TBHP作为氧化剂(2.0mmol),置于磁力搅拌器上于70℃恒温反应4-6小时。TLC跟踪至反应结束,反应结束后,往反应体系中加入饱和NaCl水溶液和乙酸乙酯进行萃取,取有机层,萃取3次,合并有机层,用无水Na2SO4干燥,减压蒸出溶剂得粗产物,再经柱色谱分离纯化得纯的目标产物。
实施例1-实施例8
实施例1-实施例8中采用的反应底物相同,反应条件相同,溶剂采用THF,氧化剂是(NH4)2S2O8,其中采用不同的催化剂进行反应,反应结果见表1:
表1实施例1-实施例8的反应条件和结果
实施例9-实施例16
实施例9-实施例16中采用的反应底物相同,反应条件相同,催化剂采用FeCl2,氧化剂是(NH4)2S2O8,其中采用不同的反应溶剂进行反应,反应结果见表2:
表2实施例9-实施例16的反应条件和结果
实施例17-实施例23
实施例17-实施例23中采用的反应底物相同,反应条件相同,催化剂采用FeCl2,反应溶剂为THF,其中采用不同的氧化剂进行反应,反应结果见表3:
表3不同氧化剂对反应的影响
实施例24-实施例27
实施例24-实施例27中采用的反应底物相同,催化剂采用FeCl2,氧化剂是TBHP,反应溶剂为THF,反应条件基本相同,其中采用不同的反应温度进行反应,反应结果见表4:
表4不同反应温度对反应的影响序号溶剂催化剂氧化剂温度(℃)产率(%)
实施例28和实施例29
实施例28和实施例29为空白对照实验,其中实例28为不添加催化剂FeCl2,实例29为不添加氧化剂是TBHP,反应溶剂均为THF,反应温度均为70℃,反应结果见表5:
表5空白对照实验
实施例30-实施例49
实施例30-实施例49中的催化剂均采用FeCl2,氧化剂均采用TBHP,反应溶剂均采用THF,反应温度均为70℃时,改变反应底物进行反应,反应结果见表6:
表6实施例30-实施例49的反应条件和结果
产物结构表征数据如下:
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化合物I-12:White solid,yield 77%,mp:122.6-124.0℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.04(d,J=8.0Hz,2H),7.80(d,J=8.0Hz,2H),7.64(t,J=7.2Hz,1H),7.53(t,J=7.6Hz,2H),7.26-7.28(m,3H),4.96(d,J=4.4Hz,2H),2.42(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ194.5,167.4,142.3,134.5,134.2,131.2,129.3,129.1,128.2,127.2,46.8,21.6.
HRMS(ESI):m/z calcd for C16H16NO2[M+H]+:254.1176,found:254.1173.
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化合物I-15:White solid,yield 83%,mp:138.6-149.1℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.04(d,J=7.6Hz,2H),7.82(d,J=8.4Hz,2H),7.65(t,J=7.2Hz,1H),7.53(t,J=7.6Hz,2H),7.46(d,J=8.4Hz,2H),7.28(s,1H),7.22(s,1H),4.96(d,J=4.4Hz,2H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ194.3,166.2,138.2,134.5,134.2,132.3,129.2,128.8,128.7,128.1,46.8.HRMS(ESI):m/z calcd for C15H13ClNO2[M+H]+:274.0629,found:274.0633.
化合物I-16:Whitesolid,yield 80%,mp:150.6-152.1℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.04(d,J=8.0Hz,2H),7.76(d,J=8.4Hz,2H),7.64(t,J=7.2Hz,1H),7.61(d,J=8.0Hz,2H),7.54(t,J=7.6Hz,2H),7.33(s,1H),7.32(s,1H),4.96(d,J=4.0Hz,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ194.2,166.5,134.4,134.2,132.8,131.9,129.2,128.7,128.1,126.7,46.8.HRMS(ESI):m/z calcd for C15H13BrNO2[M+H]+:318.0124,found:318.0122.
化合物I-17:Whitesolid,yield 82%,mp:170.5-172.3℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.35(d,J=8.0Hz,2H),8.03-8.10(m,4H),7.66(t,J=7.2Hz,1H),7.56(t,J=7.2Hz,2H),7.40(s,1H),4.99(d,J=4.0Hz,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ193.7,165.4,150.0,139.3,134.7,134.0,129.3,128.5,128.0,124.0,47.2.HRMS(ESI):m/z calcd for C15H13N2O4[M+H]+:285.0870,found:285.0865.
化合物I-18:White solid,yield 85%,mp:135.1-136.5℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.02(d,J=8.0Hz,2H),7.89(s,1H),7.76(d,J=7.6Hz,1H),7.65(t,J=7.6Hz,1H),7.51-7.53(m,3H),7.40(t,J=7.6Hz,1H),7.33(s,1H),7.32(s,1H),4.96(d,J=4.0Hz,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ194.2,166.2,135.6,134.9,134.5,134.5,131.7,130.1,129.2,128.1,127.6,125.3,46.8.HRMS(ESI):m/z calcd for C15H13ClNO2[M+H]+:274.0629,found:274.0632.
/>
化合物I-19:White solid,yield 82%,mp:101-102.2℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.02(d,J=7.6Hz,2H),7.74(d,J=7.2Hz,1H),7.65(t,J=7.2Hz,1H),7.53(t,J=8.0Hz,2H),7.43-7.45(m,2H),7.31-7.42(m,2H),4.98(d,J=4.4Hz,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ193.9,166.6,134.5,134.2,131.5,131.1,130.4,130.4,129.1,128.0,127.2,47.2.
HRMS(ESI):m/z calcd for C15H13ClNO2[M+H]+:274.0629,found:274.0632.
化合物I-20:Yellow solid,yield 84%,mp:139.8-142.0℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.03(d,J=8.0Hz,2H),7.52-7.66(m,5H),7.20(s,1H),7.12(t,J=4.8Hz,1H),4.92(d,J=4.0Hz,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ194.0,162.0,138.1,134.4,130.6,128.9,128.8,128.3,127.9,46.9.HRMS(ESI):m/z calcd for C13H12NO2S[M+H]+:246.0583,found:246.0581.
MTT比色法测定化合物的抗细胞增殖活性:
选取将化合物(I-1~20)进行了抗细胞增殖活性测试,首先用DMSO将化合物溶解,稀释,肿瘤细胞株SW620(人结肠癌细胞)、Hep-G2(人肝癌细胞)、MKN-28(胃癌细胞)、A549(人非小细胞肺癌)和T47D(人乳腺癌细胞)在96孔板上种入4000个/200μL/孔,每孔加入化合物2μL,终浓度为100μM,50μM,20μM,10μM,5μM,2.5μM,共同在37℃、5% CO2细胞培养箱中孵育72小时,以DMSO(1%)为空白对照。72小时后加入终浓度为0.25mg/mL的MTT,置于37℃、5% CO2细胞培养箱中孵育4小时,之后吸干溶剂,每孔加入100μL的DMSO,用酶标仪测定570nm处测定吸光度值(OD值),根据各孔的OD值计算药物对细胞增殖的抑制率,抑制率计算公式如下:
抑制率=[1-(测试样品的OD值-空白OD值)/(阴性对照的OD值-空白OD值)]*100
被测样品的IC50值的计算公式如下:
lg IC50=Xm-I[P-(3-Pm-Pn)/4],其中,Xm=lg[最大剂量],I=lg[最大剂量/相临计量];
P为阳性反应率之和,Pm为最大阳性反应率,Pn为最小阳性反应率,统计结果如表7所示:
表7化合物的药物活性数据
综上所述,在反应体系中使用FeCl2作为催化剂,有效地促进了该反应,同时使用TBHP为氧化剂和自由基引发剂,THF为反应溶剂,选择反应温度为70℃,反应时间为4-6小时,成功抑制了α-叠氮苯乙烯以及苯甲醛衍生物的自身偶联反应,提高了反应的收率,且得到的产物α-酰胺酮类化合物经过活性试验结果表明,该产物(α-酰胺酮衍生物)表现出一定程度的肿瘤抑制活性,具有作为抗肿瘤药物使用的潜力,在医药领域方面具有重要的应用意义。
本发明虽然已以较佳实施例公开如上,但其并不是用来限定本发明,任何本领域技术人员在不脱离本发明的精神和范围内,都可以利用上述揭示的方法和技术内容对本发明技术方案做出可能的变动和修改,因此,凡是未脱离本发明技术方案的内容,依据本发明的技术实质对以上实施例所做的任何简单修改、等同变化及修饰,均属于本发明技术方案的保护范围。
Claims (2)
1.一种α-酰胺酮衍生物的制备方法,其特征在于,包括如下步骤:
(1)反应底物以α-叠氮苯乙烯与醛为起始原料,加入一定量的催化剂、氧化剂和反应溶剂;
(2)在一定的反应温度下反应一段时间,实现α-叠氮苯乙烯的多官能团化;
(3)反应结束后得到的产物经过后处理即得到α-酰胺酮衍生物;
所述步骤(1)中的催化剂采用FeCl2,所述氧化剂采用TBHP,所述反应溶剂采用THF;所述反应底物的摩尔比为醛:TBHP:FeCl2:α-叠氮苯乙烯=2.0:2.0:0.20:1.0;所述步骤(2)中的反应温度设置为70℃,反应时间设置为4-6小时;
α-酰胺酮衍生物为如下结构式:所述R1为单取代或者多取代的芳基,R2为单取代或者多取代的芳基,所述R1中芳基上的取代基采用氢、C1~C4烷基、烷氧基、卤素、硝基或者三氟甲基中的一种;所述R2中芳基上的取代基采用氢、C1~C4烷基、烷氧基、卤素、硝基或者三氟甲基中的一种;所述R1中的芳基采用苯基,所述R2中的芳基采用苯基、萘基、噻吩基或喹啉基中的一种。
2.如权利要求1所述的α-酰胺酮衍生物的制备方法,其特征在于,所述步骤(3)中的后处理步骤为:TLC跟踪至反应结束后,往反应体系中加入饱和NaCl水溶液和乙酸乙酯进行萃取,取有机层,萃取3次,合并有机层,用无水Na2SO4干燥,减压蒸出溶剂得粗产物,再经柱色谱分离纯化即能得到纯的α-酰胺酮衍生物。
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