CN102015628A - 具有良好细胞穿透和强核酸亲和性的肽核酸衍生物 - Google Patents
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H21/00—Compounds containing two or more mononucleotide units having separate phosphate or polyphosphate groups linked by saccharide radicals of nucleoside groups, e.g. nucleic acids
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/001—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof by chemical synthesis
- C07K14/003—Peptide-nucleic acids (PNAs)
Abstract
本发明提供了一类新的肽核酸衍生物，其示出良好的细胞穿透以及对核酸的强结合亲和性。
Description
发明领域
本发明涉及经化学修饰以显示出良好细胞穿透和强核酸亲和性的肽核酸衍生物。
附图简述
图1提供了由反相HPLC纯化Oligo 17之前和之后的HPLC层析谱。
图2提供了Oligo 17纯化批次的MALDI-TOF质谱。
图3提供了Oligo 17针对互补或错配DNA的随温度变化的光吸收图。
图4(a)和4(b)提供了分别用Oligo 1和Oligo 2以5μM对HeLa细胞处理之后1、2、3和24小时的共聚焦显微镜图像(63×物镜)。
图5(a)和5(b)提供了分别用Oligo 6和Oligo 7以2.5μM对MCF-7细胞处理之后0.5和1小时的共聚焦显微镜图像(63×物镜)。
图6(a)和6(b)提供了分别用Oligo 1和Oligo 6以1μM对HeLa细胞处理之后6或者24小时的共聚焦显微镜图像(40×物镜)。
图7(a)和7(b)提供了分别用Oligo 21和Oligo 28以2μM对JAR细胞处理之后24小时的共聚焦显微镜图像(40×物镜)。
图7(c)和7(d)提供了分别用Oligo 21和Oligo 28以2μM对A549细胞处理之后24小时的共聚焦显微镜图像(40×物镜)。
图7(e)和7(f)提供了分别用Oligo 21和Oligo 28以2μM对HeLa细胞处理之后12小时的共聚焦显微镜图像(40×物镜)。
图7(g)提供了用Oligo 21以2μM对HeLa细胞处理之后24小时的共聚焦显微镜图像(40×物镜)。
图8(a)、8(b)和8(c)提供了在用2μM的Oligo 22分别对HeLa、A549和JAR细胞处理之后24小时的共聚焦显微镜图像(40×物镜)。
图9提供了JAR细胞的蛋白印迹结果，所述细胞用5μM或者10μMOligo 9处理、5μM或者10μM Oligo 10处理、用5μM或者10μM的每个寡聚物共处理，以及空白(无寡聚物处理)。
图10是本发明PNA寡聚物的代表性结构。
发明背景
寡核苷酸已经用于许多不同生物学目的，包括基因表达的反义抑制、PCR(聚合酶链反应)、通过基因芯片进行的诊断分析等等。由于寡核苷酸以序列特异性的方式与核酸如DNA和RNA相互作用，因此其在可预测地调节细胞内涉及DNA或者RNA的生物过程时是非常有用处的。然而与小分子药物不同，寡核苷酸不易于穿透哺乳动物细胞膜，因此除非对其进行适当修饰或者配制以易于穿透浆膜，否则几乎不能影响细胞内生物过程。
作为药物靶标的蛋白质：蛋白质介导许多不同的细胞功能。并不令人吃惊的是可发现目前市场上大多数药物通过调节蛋白质功能而显示治疗活性。例如，非甾体类抗炎药物阿司匹林抑制称作环加氧酶的酶而发挥其抗炎活性。氯沙坦结合并拮抗称作血管紧张素II受体的跨膜受体的功能而发挥其抗高血压活性。罗格列酮(Rosiglitazone)选择性激活称作过氧化物增殖物激活受体γ(PPARγ)的细胞内受体而引发其抗糖尿病活性。依那西普(Etanercept)是一种融合蛋白，其结合称作肿瘤坏死因子-α(TNF-α)的细胞因子并且中和TNF-α的生物活性从而发挥其抗风湿活性。赫赛汀(Herceptin)是通过选择性结合在某些类型乳腺癌细胞中过表达的erbB2治疗乳腺癌的单克隆抗体。
蛋白质合成的反义抑制：蛋白质由DNA(2-脱氧核糖核酸)编码。在对细胞刺激的应答中，DNA在细胞核中被转录产生前-mRNA(前信使核糖核酸)。前-mRNA的内含子部分被酶剪接掉而产生mRNA(信使核糖核酸)，然后其被易位至胞质区室。在细胞质中，称作核糖体的翻译机制的复合物结合mRNA并随着其扫描沿mRNA编码的遗传信息而进行蛋白质合成(Biochemistry vol 41，4503-4510，2002；Cancer Res.vol 48，2659-2668，1988)。
以序列特异性方式结合至mRNA或者前-mRNA的寡核苷酸被称作反义寡核苷酸(AO)。AO在细胞质中可以紧密结合mRNA并且抑制由沿着mRNA的核糖体进行的蛋白质合成。AO需要存在于细胞内以抑制其靶蛋白质的合成。AO可以紧密结合细胞核中前-mRNA并且影响前-mRNA的剪接，产生改变了序列的mRNA及因此而改变了的蛋白质。
非天然寡核苷酸：DNA或者RNA的寡核苷酸易于被内源核酸酶降解，限制了其治疗用途。迄今为止，已经开发并深入研究了许多类型的非天然寡核苷酸(Clin.Exp.Pharmacol.Physiol.vol 33，533-540，2006)。其中一些显示出与DNA和RNA相比更强的代谢稳定性。上面提供的是一些具代表性的非天然寡核苷酸的化学结构。这些寡核苷酸可预测地如DNA或者RNA一样地结合互补核酸。
硫代磷酸寡核苷酸(PTO)是一种DNA类似物，其每个单体的主链磷酸氧原子之一由硫原子所取代。这种小的结构改变使得PTO对于核酸酶降解具有相当抗性(Ann.Rev.Biochem.vol 54，367-402，1985)。
回顾PTO与DNA的结构相似性，它们都不易穿透大多数类型哺乳动物细胞中的细胞膜。然而，对于一些大量表达DNA转运蛋白的细胞，DNA和PTO显示出良好的细胞穿透。全身性施用的PTO已知易于分布至肝和肾(Nucleic Acids Res.vol 25，3290-3296，1997)。
为了促进在体外PTO的细胞穿透，脂转染法已被广泛实施。然而，脂转染物理性地改变了细胞膜，引起细胞毒性，因此对于长期治疗性用途并不理想。
在过去的二十年，对反义PTO及PTO变体进行了临床评估以治疗癌症、免疫疾病、代谢疾病等(Biochemistry vol 41，4503-4510，2002；Clin.Exp.Pharmacol.Physiol.vol 33，533-540，2006)。许多这种反义药物候选物并未成功，部分由于PTO的不良细胞穿透所致。为了克服不良的细胞穿透，需要高剂量施用PTO以达到治疗活性。然而，已知PTO与剂量依赖性毒性相关，如延长的凝血时间、补体激活、肾小管肾病、Kupffer细胞激活以及免疫刺激包括脾肿大、淋巴增生、单核细胞侵润(Clin.Exp.Pharmacol.Physiol.vol 33，533-540，2006)。
已经发现许多反义PTO对于具有显著的来自肝或肾的影响的疾病显示出适当的临床活性。ISIS-301012(mipomersen)是PTO类似物，其抑制涉及LDL胆固醇转运的蛋白质apoB-100的合成。Mipomersen很可能由于其在肝脏中的优先分布而在某些动脉硬化患者群中显示出适当的临床活性(www.medscape.com/viewarticle/556073：于2009年2月19日访问)。ISIS-113715是反义PTO类似物，其抑制合成蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)，且发现其在II型糖尿病患者中显示出治疗活性(Curr.Opin.Mol.Ther.vol 6，331-336，2004)。
在亚磷酰胺吗啉代寡核苷酸(PMO)中，DNA的主链磷酸和2-脱氧核糖分别被亚磷酰胺和吗啉取代(Appl.Microbiol.Biotechnol.vol 71，575-586，2006)。虽然DNA主链是带负电荷的，但是PMO主链不带电荷。因此PMO与mRNA之间的结合在主链之间没有静电排斥，而趋向于比DNA与mRNA之间的结合更强。由于PMO在结构上与DNA非常不同，因此PMO不会被识别DNA的肝转运蛋白所识别。然而，PMO不易于穿透细胞膜。
肽核酸(PNA)是具有N-(2-氨基乙基)甘氨酸作为单位主链的多肽，由Nielsen及其同事发现(Science vol 254，1497-1500，1991)。与DNA和RNA一样，PNA也选择性结合互补核酸[Nature(London)vol 365，566-568，1992]。与PMO一样，PNA的主链不带电荷。因此PNA与RNA之间的结合趋相于比DNA与RNA之间的结合更强。由于PNA在结构上与DNA显著不同，因此PNA不会被识别DNA的肝转运蛋白所识别，并会显示出与DNA或者PTO极为不同的组织分布谱。然而，PNA也不易穿透哺乳动物细胞膜(Adv.Drug Delivery Rev.vol 55，267-280，2003)。
在锁定核酸(LNA)中，RNA的主链核糖环在结构上受到约束以提高对于RNA或者DNA的结合亲和性。因此，LNA可被认为是高亲和性DNA或者RNA衍生物(Biochemistry vol 45，7347-7355，2006)。
反义机制：反义机制取决于AO类型而有差异。RNAse H识别mRNA与DNA、RNA或者PTO的双链体，并降解mRNA的双链体部分。因此，PTO的反义活性显著地被RNAse H所增强。与此同时，RNAse H不识别mRNA与PMO、PNA或者LNA的双链体。换句话说，PMO、PNA和LNA的反义活性必须纯粹依赖于mRNA的空间阻断(steric blocking)(Biochemistry vol 41，4501-4510，2002)。
对于具有相同mRNA结合亲和性的寡核苷酸而言，PTO因此应显示出比PMO、PNA和LNA更强的反义活性。对于空间阻断AO如PMO、PNA和LNA，反义活性需要强mRNA亲和性。
PNA的反义活性：PNA对mRNA的结合亲和性会随着PNA的长度增加至某一点而增加。然而，PNA的反义活性似乎不总是随着PNA的长度而增加。有这样的情况，即PNA的反义活性在12至13-聚体达到最大活性并随后降低(Nucleic acids Res.vol 32，4893-4902，2004)。另一方面，对于某一mRNA的最佳反义活性由15至18-聚体PNA达到，反映出mRNA的靶结合位点的结构可及性将是重要的(Biochemistry vol 40，53-64，2001)。
在许多情况中，据报道PNA在良好的细胞穿透条件下以微摩尔水平抑制由核糖体进行的蛋白质合成(Science vol 258，1481-85，1992；Biochemistry vol 40，7853-7859，2001；Nucleic acids Res.vol 32，4893-4902，2004)。然而，靶向于mRNA高可及性位置的PNA在良好的转染条件下在低于微摩尔水平(Neuropeptides vol 38，316-324，2004；Biochemistry vol 40，53-64，2001)或者甚至在低于纳摩尔水平(Nucleic Acids Res.vol 36，4424-4432，2008)也被发现显示出反义活性。
在靶向于mRNA中高可及性位点之外，PNA对mRNA的强结合亲和性对于良好的反义活性也是非常必要的。与DNA、PTO和LNA不同，PNA的主链不带电荷。随着大小增加，PNA趋于聚集并且变得不适于结合mRNA。希望改善PNA对mRNA的结合亲和性而不增加PNA的长度。具有点电荷的PNA单体的掺入有益于防止PNA聚集。
PNA的细胞穿透策略：PNA不易于穿透细胞膜且趋于显示不佳的反义活性，除非其被适当地转染。在早些年，PNA的反义活性通过显微注射(Science vol 258，1481-85，1992)或者电穿孔(Biochemistry vol 40，7853-7859，2001)评估。显微注射和电穿孔是侵入性的且不适用于治疗目的。为了改善细胞穿透，已经开发了多种策略(Adv.Drug Delivery Rev.vol 55，267-280，2003；Curr.Top.Med.Chem.vol 7，727-737，2007)。
通过如下方法已经将PNA有效地输送至细胞内：细胞穿透性肽的共价掺入(Neuropeptides vol 38，316-324，2004)、在与互补DNA形成双链体后的脂转染(Biochemistry vol 40，53-64，2001)、用共价附着的9-氨基吖啶对PNA的脂转染(Nucleic Acids Res.vol 32，2695-2706，2004)、用共价附着的磷酸盐阴离子对PNA的脂转染(Nucleic Acids Res.vol 36，4424-4432，2008)等等。细胞穿透也通过在PNA上附着亲脂部分如金刚烷(Bioconjugate Chem.vol 10，965-972，1999)或者两亲性基团如四苯基磷(Nucleic Acids Res.vol 29，1852-1863，2001)而进行改善。然而，尽管在细胞穿透方面有明显改善，但是这种共价修饰不太可能增加对于mRNA的结合亲和性。
具有共价附着的CPP的PNA：细胞穿透肽(CPP)是显示良好细胞穿透以及具有来自精氨酸或者赖氨酸残基的多个正电荷的多肽。迄今为止已经发现了许多CPP，如转运肽(transportan)、穿膜肽(penetratin)、NLS(核定位信号)和Tat。已知CPP有效地运载共价附着的搭载物(cargo)进入细胞。具有共价附着的CPP的PNA也显示出良好的细胞穿透性。
尽管一些具有共价附着的CPP的PNA示出大约100nM的反义IC50(Neuropeptides vol 38，316-324，2004)，但是微摩尔反义IC50对于这种PNA更普遍。
具有共价连接的CPP的PNA由两部分组成，即疏水性PNA结构域和带正电的CPP结构域。这种PNA趋于聚集以及被捕获到细胞内的内体中，而不可用于蛋白质合成的反义抑制(Curr.Top.Med.Chem.vol 7，727-737，2007；Nucleic Acids Res.vol 33，6837-6849，2005)。此外，这种共价附着的CPP几乎不增加PNA对于mRNA的结合亲和性。
具有手性主链的PNA：曾经尝试在2-氨基乙基-甘氧酸(Aeg)的PNA主链上引入手性取代。例如，通过掺入具有2-氨基乙基-赖氨酸主链代替Aeg的PNA单体，显著改善PNA的水溶性(Angew.Chem.Int.Ed.Engl.vol 35，1939-1941，1996)。
通过引入L-(2-氨基-2-甲基)乙基-甘氨酸的主链代替Aeg，PNA对于DNA和RNA的结合亲和性得到显著改善。具有L-(2-氨基-2-甲基)乙基-甘氨酸所有主链代替2-氨基乙基-甘氨酸的10-聚体PNA显示出对于互补DNA和RNA的Tm分别增加19℃和10℃。但是，这种增加与L-(2-氨基-2-甲基)乙基-甘氨酸取代数目似乎不成比例(J.Am.Chem.Soc.vol 128，10258-10267，2006)。
GPNA：据报道通过用2-氨基乙基-精氨酸主链代替Aeg来掺入PNA单体可显著改善PNA的细胞穿透(J.Am.Chem.Soc.vol 125，6878-6879，2003)。由于这种PNA在主链上具有胍盐部分而被称作“GPNA”。
据报道具有2-氨基乙基-D-精氨酸主链的GPNA与具有2-氨基乙基-L-精氨酸主链的GPNA相比具有更强的DNA和RNA亲和性(Chem.Commun.244-246，2005)。对于具有5个具有2-氨基乙基-D-精氨酸主链的GPNA单体的10-聚体GPNA而言，与相应未修饰的PNA相比其对于互补DNA的Tm(解链温度)增加7℃(Bioorg.Med.Chem.Lett.vol 16，4931-4935，2006)。
据报道针对人EGFR-TK的16-聚体反义GPNA在经ip(腹膜内)施用于无胸腺裸鼠时显示出抗肿瘤活性，尽管现有技术中并未证实反义GPNA的体外反义活性(WO 2008/061091)。
具有修饰的核碱基的PNA：与DNA的情况一样，已进行核碱基修饰以改善PNA对核酸的亲和性。
对用2，6-二氨基嘌呤置换了腺嘌呤的PNA对于互补DNA或者RNA的亲和性进行评估。发现2，6-二氨基嘌呤的取代引致每个置换Tm升高2.5～6℃(Nucleic Acids Res.vol 25，4639-4643，1997)。
胞嘧啶和修饰的胞嘧啶
对用9-(2-氨基乙氧基)吩噁嗪置换了胞嘧啶的PNA对于互补DNA或者RNA的亲和性进行评估。用9-(2-氨基乙氧基)吩噁嗪的单取代引致Tm升高10.7～23.7℃，但是这种升高显著依赖于核苷酸序列。核碱基9-(2-氨基丙氧基)吩噁嗪也诱导Tm的大幅度升高。由于Tm巨大的升高，因此将具有9-(2-氨基乙氧基)-吩噁嗪或者9-(2-氨基乙氧基)吩噁嗪作为胞嘧啶置换的PNA单体称作“G-夹”(Org.Lett.vol 4，4395-4398，2002)。然而，未报道具有G-夹PNA的细胞穿透数据。
对用6-{2-(2-氨基乙氧基)苯基}-吡咯并胞嘧啶或者6-{2，6-二(2-氨基乙氧基)苯基}吡咯并胞嘧啶置换了胞嘧啶的PNA对于互补DNA或者RNA的亲和性进行评估。用6-{2-(2-氨基乙氧基)苯基}吡咯并胞嘧啶或者6-{2，6-二(2-氨基乙氧基)-苯基}吡咯并胞嘧啶的单取代使Tm提高3～11.5℃(J.Am.Chem.Soc.vol 130，12574-12575，2008)。然而，未对这种PNA的细胞穿透进行评估。
PNA的其它用途：通过与微小RNA紧密结合，PNA可抑制微小RNA的调节功能，导致由该微小RNA直接调节的蛋白质的表达水平增加(RNAvol 14，336-346，2008)。通过与核糖核蛋白如端粒酶的紧密结合，PNA可以调节所述核糖核蛋白的细胞功能(Bioorg.Med.Chem.Lett.vol 9，1273-78，1999)。通过与细胞核中基因的某部分紧密结合，PNA可以调节该基因的转录水平(Biochemistry vol 46，7581-89，2007)。
由于PNA紧密结合DNA和RNA，且选择性区分单碱基对错配，因此PNA将适用于单核苷酸多态性(SNP)的高保真度检测。因为PNA以高序列特异性紧密结合DNA和RNA，因此可发现PNA的多种其它涉及DNA或RNA的治疗和诊断用途(FASEB vol 14，1041-1060，2000)。
发明概述
本发明提供了由式I所代表的新类型的PNA寡聚物或者其药物可接受的盐：
其中
n是等于或者大于5的整数；
S1，S2，……，Sn-1，Sn，T1，T2，……，Tn-1和Tn独立地表示氢基(hydrido)、氘基(deuterido)、取代的或未取代的烷基、或者取代的或未取代的芳基；
X和Y独立地表示氢基、氘基、羟基、取代或者未取代的烷氧基、取代或者未取代的芳氧基、取代或者未取代的氨基、取代或者未取代的烷基、取代或者未取代的酰基、取代或者未取代的磺酰基、或者取代或者未取代的芳基；
Z表示氢基、氘基、羟基、取代或者未取代的烷氧基、取代或者未取代的芳氧基、取代或者未取代的氨基、取代或者未取代的烷基，或者取代或者未取代的芳基；
B1，B2，……，Bn-1和Bn独立地选自天然核碱基，包括腺嘌呤、胸腺嘧啶、鸟嘌呤、胞嘧啶和尿嘧啶，以及非天然核碱基；以及
B1，B2，……，Bn-1和Bn中至少一个独立地表示非天然核碱基，其具有与负责核碱基适当配对性质的部分共价连接的取代或者未取代的氨基。
式I的PNA寡聚物与其相应“未修饰”的PNA寡聚物相比显示出改善的对核酸的结合亲和性和细胞穿透。本发明的PNA寡聚物可用于序列特异性抑制或者调节由核酸或者由具有核酸结构域的生理活性分子如核糖核蛋白介导的细胞和生理功能。本发明的PNA寡聚物由于其对核酸的序列特异性结合能力还可用于诊断目的。
发明描述
本发明提供了由式I所代表的新类型的PNA寡聚物或者其药物可接受的盐：
其中
n是等于或者大于5的整数；
S1，S2，……，Sn-1，Sn，T1，T2，……，Tn-1和Tn独立地表示氢基、氘基、取代或未取代的烷基、或者取代或者未取代的芳基；
X和Y独立地表示氢基、氘基、羟基、取代或者未取代的烷氧基、取代或者未取代的芳氧基、取代或者未取代的氨基、取代或者未取代的烷基、取代或者未取代的酰基、取代或者未取代的磺酰基，或者取代或者未取代的芳基；
Z表示氢基、氘基、羟基、取代或者未取代的烷氧基、取代或者未取代的芳氧基、取代或者未取代的氨基、取代或者未取代的烷基、或者取代或者未取代的芳基；
B1，B2，……，Bn-1和Bn独立地选自天然核碱基，包括腺嘌呤、胸腺嘧啶、鸟嘌呤、胞嘧啶和尿嘧啶，以及非天然核碱基；以及
B1，B2，……，Bn-1和Bn中至少一个独立地表示非天然核碱基，其具有与其负责核碱基适当配对性质的部分共价连接的取代或者未取代的氨基。
本发明的PNA寡聚物与其相应“未修饰的“PNA寡聚物相比示出改善的细胞穿透以及对核酸的结合。在本发明中，“未修饰的”PNA寡聚物是指式I所示PNA寡聚物，其中S1，S2，……，Sn-1，Sn，T1，T2，……，Tn-1和Tn是氢基；B1，B2，……，Bn-1和Bn独立地选自天然核碱基，包括腺嘌呤、胸腺嘧啶、鸟嘌呤和胞嘧啶。
本发明的PNA寡聚物易于穿透哺乳动物细胞膜，且可以通过序列特异性结合细胞内核酸或者核蛋白而影响或者改变细胞功能。
式I所示PNA寡聚物可以通过紧密结合mRNA而强力地抑制核糖体蛋白合成。本发明的PNA寡聚物可以紧密结合前-mRNA并改变该前-mRNA至mRNA的剪接。再者，本发明的PNA寡聚物可以紧密结合微小RNA，并抑制由微小RNA诱导的mRNA降解。
式I所示PNA寡聚物能够可预测地结合核糖核蛋白如端粒酶的核酸结构域，并调节其生理功能。本发明的PNA寡聚物可以结合基因并调节该基因的转录。式I所示PNA寡聚物可以结合病毒基因或者其转录物，并抑制病毒增殖。本发明的PNA寡聚物可以通过序列特异性结合哺乳动物细胞内的核酸或者核蛋白而影响上述功能之外的细胞功能。此外，本发明的PNA寡聚物可以紧密结合细菌mRNA、核酸或者基因，并抑制细菌增殖或者改变细菌生物合成谱。
本发明的PNA寡聚物在结合其互补DNA对应物时对于碱基错配高度敏感，并适于高保真度的对单核苷酸多态性(SNP)进行检测。本发明的PNA寡聚物以高序列特异性紧密结合其互补DNA，且可用于基因谱分析。式I所示PNA寡聚物如果用生色团如荧光团适当标记则可用于探查或者定位细胞内携带核酸的分子如端粒。本发明的PNA寡聚物可用于上述之外的各种诊断或者分析目的。
本发明的PNA寡聚物与相应“未修饰的”PNA寡聚物相比具有良好的水溶性，且可以溶解于水、盐水或者缓冲溶液中使用。式I所示PNA寡聚物可以与阳离子脂质如脂染胺(lipofectamine)一起配制。本发明的PNA寡聚物可以与互补DNA形成双链体，所得双链体可以与阳离子脂质一起配制。
本发明的PNA寡聚物可以配制成各种剂型，包括但不限于注射制剂、经鼻喷雾剂、片剂、粒剂、硬胶囊、软胶囊、脂质体制剂、口服悬剂、经皮制剂等等。
本发明的PNA寡聚物可以治疗有效量施用于对象，这个剂量根据适应症、施用途径、给药时间表、对象状况等而有所不同。
本发明的PNA寡聚物可以通过各种途径施用于对象，包括但不限于静脉内注射、皮下注射、腹膜内注射、经鼻吸入、口服施用、经皮应用等。
式I所示PNA寡聚物可以组合药物可接受的佐剂而施用给对象，所述佐剂包括但不限于柠檬酸、盐酸、酒石酸、硬脂酸、聚乙二醇、聚丙二醇、乙醇、碳酸氢钠、蒸馏水、透明质酸、阳离子脂质如脂染胺、淀粉、明胶、滑石、抗坏血酸、橄榄油、棕榈油、甲基纤维素、氧化钛、羧甲基纤维素钠、甜味剂、防腐剂等等。
本发明的PNA寡聚物根据其中碱性或者酸性官能团的存在而可以通过等量的药物可接受的酸或者碱中和而使用，所述酸或者碱包括但不限于氢氧化钠、氢氧化钾、盐酸、甲磺酸、柠檬酸等等。
优选的PNA寡聚物涵盖如式I所示PNA寡聚物或者其药物可接受的盐：
其中，
n是等于或者大于5但是小于或者等于30的整数；
S1，S2，……，Sn-1，Sn，T1，T2，……，Tn-1和Tn是氢基；
X和Y独立地选自氢基、取代或者未取代的烷基、取代或者未取代的酰基、取代或者未取代的磺酰基，以及取代或者未取代的芳基；
Z表示氢基、羟基、取代或者未取代的烷氧基、取代或者未取代的氨基、取代或者未取代的烷基，或者取代或者未取代的芳基；
B1，B2，……，Bn-1和Bn独立地选自天然核碱基，包括腺嘌呤、胸腺嘧啶、鸟嘌呤、胞嘧啶和尿嘧啶，以及非天然核碱基；以及
B1，B2，……，Bn-1和Bn中至少一个独立地选自由式II、III或者IV所示的非天然核碱基：
其中
R1，R2，R3，R4，R5和R6独立地选自取代或者未取代的烷基、氢基、羟基、以及取代或者未取代的烷氧基；以及
L1，L2和L3是由式V所示的共价接头，其将碱性氨基连接至负责核碱基配对性质的部分：
其中，
Q1和Qm是取代或者未取代的亚甲基(-CH2-)，Qm与碱性氨基直接连接；
Q2，Q3，……和Qm-1独立地选自取代或者未取代的亚甲基、氧(-O-)、硫(-S-)、以及取代或者未取代的氨基[-N(H)-，或者-N(取代物)-]；以及
m是等于或者大于2但是小于或者等于15的整数。
特别感兴趣的PNA寡聚物包含式I所示PNA寡聚物或者其药物可接受的盐：
其中，
n是等于或者大于8但是小于或者等于25的整数；
S1，S2，……，Sn-1，Sn，T1，T2，……，Tn-1和Tn是氢基；
X和Y独立地选自氢基、取代或者未取代的烷基、以及取代或者未取代的酰基；
Z表示羟基、或者取代或者未取代的氨基；
B1，B2，……，Bn-1和Bn独立地选自天然核碱基，包括腺嘌呤、胸腺嘧啶、鸟嘌呤、胞嘧啶和尿嘧啶，以及非天然核碱基；
B1，B2，……，Bn-1和Bn中至少两个独立地选自由式II、III或者IV所示的非天然核碱基；
R1，R2，R3，R4，R5和R6独立地选自取代或者未取代的烷基，以及氢化的；
Q1和Qm是取代或者未取代的亚甲基，且Qm与碱性氨基直接连接；
Q2，Q3，……和Qm-1独立地选自取代或者未取代的亚甲基、氧以及氨基；以及，
m是等于或者大于2但是小于或者等于12的整数。
特别感兴趣的PNA寡聚物包括式I所示PNA寡聚物或者其药物可接受的盐：
其中，
n是等于或者大于10但是小于或者等于25的整数；
S1，S2，……，Sn-1，Sn，T1，T2，……，Tn-1和Tn是氢基；
X和Y独立地选自氢基、以及取代或者未取代的酰基；
Z表示羟基、烷氧基、或者取代或者未取代的氨基；以及，
B1，B2，……，Bn-1和Bn独立地选自天然核碱基，包括腺嘌呤、胸腺嘧啶、鸟嘌呤、胞嘧啶和尿嘧啶，以及非天然核碱基；
B1，B2，……，Bn-1和Bn中至少三个独立地选自由式II、III或者IV所示的非天然核碱基；
R1，R2，R3，R4，R5和R6独立地选自取代或者未取代的烷基、以及氢基；
Q1和Qm是亚甲基，且Qm与碱性氨基直接连接；
Q2，Q3，……和Qm-1独立地选自亚甲基、氧和氨基；并且，
m是等于或者大于2但是小于或者等于10的整数。
高度感兴趣的PNA寡聚物涵盖式I所示PNA寡聚物或者其药物可接受的盐：
其中，
n是等于或者大于10但是小于或者等于20的整数；
S1，S2，……，Sn-1，Sn，T1，T2，……，Tn-1和Tn是氢基；
X和Y独立地选自氢基、取代或者未取代的酰基；
Z表示羟基、或者取代或者未取代的氨基；
B1，B2，……，Bn-1和Bn独立地选自天然核碱基，包括腺嘌呤、胸腺嘧啶、鸟嘌呤、胞嘧啶和尿嘧啶，以及非天然核碱基；
B1，B2，……，Bn-1和Bn中至少三个独立地选自由化学式II、III或者IV表示的非天然核碱基；
R1，R3和R5是氢基，R2，R4和R6独立地表示氢基、或者取代或者未取代的脒基；
Q1和Qm是亚甲基，并且Qm与碱性氨基直接连接；
Q2，Q3，……和Qm-1独立地选自亚甲基、氧和氨基；
m是等于或者大于2但是小于或者等于10的整数。
最感兴趣的PNA寡聚物包括式I所示PNA寡聚物或者其药物可接受的盐：
其中，
n是等于或者大于10但是小于或者等于20的整数；
S1，S2，……，Sn-1，Sn，T1，T2，……，Tn-1和Tn是氢基；
X和Y独立地选自氢基、以及取代或者未取代的酰基；
Z表示羟基，或者取代或者未取代的氨基；
B1，B2，……，Bn-1和Bn独立地选自腺嘌呤、胸腺嘧啶、鸟嘌呤、胞嘧啶以及非天然核碱基；
B1，B2，……，Bn-1和Bn中至少三个独立地选自式II、III或者IV所示的非天然核碱基；
R1，R3和R5是氢基，R2，R4和R6独立地表示氢基或者脒基；
Q1和Qm是亚甲基，并且Qm与碱性氨基直接连接；
Q2，Q3，……和Qm-1独立地选自亚甲基和氧；以及
m是等于或者大于2但是小于或者等于8的整数。
尤为感兴趣的PNA寡聚物包括式I所示PNA寡聚物或者其药物可接受的盐：
其中，
n是等于或者大于8但是小于或者等于20的整数；
S1，S2，……，Sn-1，Sn，T1，T2，……，Tn-1和Tn是氢基；
X是氢基；
Y表示氢基、或者取代或者未取代的酰基；
Z表示羟基、或者取代或者未取代的氨基；
B1，B2，……，Bn-1和Bn独立地选自腺嘌呤、胸腺嘧啶、鸟嘌呤、胞嘧啶以及非天然核碱基；
B1，B2，……，Bn-1和Bn中至少三个独立地选自由式II、III或者IV表示的非天然核碱基；
R1，R3和R5是氢基，R2，R4和R6独立地表示氢基或者脒基；
L1表示右端与碱性氨基直接连接的-(CH2)2-O-(CH2)2-、-CH2-O-(CH2)2-或者-CH2-O-(CH2)3-；
L2和L3独立地选自右端与碱性氨基直接连接的-(CH2)2-O-(CH2)2-、-(CH2)3-O-(CH2)2-、-(CH2)2-O-(CH2)3-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)5-、-(CH2)6-、-(CH2)7-以及-(CH2)8-。
上文针对本发明的PNA寡聚物所用术语和缩写在下表中示出。
一般合成过程
为了鉴定本发明的分子，在Varian Mercury 300MHz，Bruker Avance400MHz或者Varian Inova 500MHz的MR谱仪上记录NMR光谱。用Bruker Daltonics Ultraflex MALDI-TOF或者Agilent LC/MS Ion Trap System来确定分子量。在Hewlett Packard 1050HPLC或者Shimazu LC-6AD HPLC上通过C18-反相HPLC分析和纯化PNA寡聚物。除非特别指出，则使用硅胶对本发明中制备的小分子进行层析分离。所报道的解链点未修正。
除非在实际合成实例中进行另外的详细描述，则用于合成本发明的PNA单体的非天然核碱基衍生物根据下文所述方法(方法A、B和C)之一或者对其略加修改的方法进行制备。
方法A：根据方案1或者略加变动来以适当保护合成6-烷基-吡咯并胞嘧啶(6-alkyl-pyrollocytsine)衍生物。这种6-烷基-吡咯并胞嘧啶衍生物用于合成含有式II所示核碱基作为胞嘧啶等价物的PNA单体。
首先，用NaH对化合物a去质子化，然后用溴乙酸乙酯进行烷化而获得化合物b。根据文献所述，将化合物b与末端乙炔衍生物进行钯催化偶联，其原位环化成产物c(Nucleosides Nucleotides & Nucleic Acids vol 22，1029-1033，2003)。
方案1
方法B：根据方案2或者略加变动以适当保护来合成2，6-二氨基嘌呤衍生物。这种2，6-二氨基嘌呤衍生物用于合成含有式III所示核碱基作为腺嘌呤等价物的PNA单体。
首先，2-卤腺嘌呤与二胺在高温下反应获得化合物d，然后与Boc2O反应产生化合物e。使用NaH对化合物e去质子化以及用溴乙酸乙酯进行烷化获得化合物f。化合物f的芳香氨基用Cbz或者Boc基团保护，产生化合物g。
方案2
方法C：根据方案3或者略加变动以适当保护来合成N-烷化的鸟嘌呤衍生物。这种鸟嘌呤衍生物用于合成含有式IV所示核碱基作为鸟嘌呤等价物的PNA单体。
方案3
首先，2-卤次黄嘌呤与二胺在高温下反应获得化合物h，然后与Boc2O反应产生化合物i。使用NaH对化合物i去质子化以及用溴乙酸乙酯进行烷化，获得化合物j。
根据方法D或者方法E合成两种类型的PNA单体以制备如式I所示PNA寡聚物。PNA寡聚物由Panagene公司(www.panagene.com，Daejon，South Korea)应CTI Bio要求使用如方案4的o型PNA单体制备。或者，在机构内部使用方案5的q型PNA单体根据现有技术领域中所述方法或者略加变动而合成PNA寡聚物(USP 6,133,444)。
方法D：以文献中所述PNA寡聚物合成方法进行适当保护按照方案4或者略加改动来制备具有修饰的核碱基的PNA单体(Org.Lett.vol 9，3291-3293，2006)。在方案4中，化合物k可相应于方案1中的化合物c、方案2中的化合物g或者方案3中的化合物j，然而并非必须限于这些酯化合物之一。
方案4
首先，对酯化合物k进行碱性水解以提供酸l，其随后与乙基N-[2-{N-(2-苯并噻唑啉基)磺酰基氨基}乙基]-甘氨酸酯偶联而获得化合物m。用LiOH对化合物m进行温和水解产生酸n，其通过EDCI偶联反应环化获得修饰的PNA单体o。PNA单体o的化学结构在本发明中始终如方案4中所假定，因为这个指定的PNA单体在文献中成功地产生了PNA寡聚物(Org.Lett.vol 9，3291-3293，2006)。
方法E：或者，以现有技术提供的PNA寡聚物合成方法那样适当保护根据方案5或者略加变动来制备具有修饰的核碱基的PNA单体(USP6,133,444)。在方案5中，化合物k可相应于方案1的化合物c、方案2的化合物g，或者方案3的化合物j，然而并非必须限于这些酯化合物之一。
方案5
首先，通过EDCI偶联反应使酸l与乙基N-[2-{N-(9H-芴-9-基)氨基}乙基]-甘氨酸酯偶联，获得化合物p。然后用LiOH使化合物p温和水解，获得具有修饰的核碱基的PNA单体q。
如下实施例含有对本发明化合物制备方法的详细描述。这些实施例的详细描述只是用于说明目的而不应理解为限制本发明之意。大多数这些详细描述落入本发明范围之内，并且用于例证组成本发明一部分的上述一般 合成过程。如下实施例中使用的缩写在下表中定义。
实施例1：3-{(叔丁氧羰基)氨基}-1-丙醇(1)的制备.
在20分钟内向溶解于150ml THF和150ml水中的14g的3-氨基-1-丙醇中滴加溶解于100ml THF中的40.7g的Boc2O。在搅拌该反应混合物24小时之后，在减压下除去THF。所得aq层用200ml EA萃取，有机层用0.5Maq柠檬酸及用蒸馏水洗涤，然后经过无水硫酸镁干燥。滤除硫酸镁，所得滤液在真空中浓缩，产生25g为无色液体的化合物1。1H NMR(400MHz；CDCl3)：
4.84(br s，1H)，3.66(t，J＝5.6Hz，2H)，3.28(q，J＝6.0Hz，2H)，3.05(br s，1H)，1.66(m，2H)，1.45(s，9H)。
实施例2：乙基{(N-苯甲酰)-5-碘胞嘧啶-1-基}乙酸酯(2)的制备.
在0℃向溶解于60ml DMF中的8.3gN-苯甲酰-5-碘胞嘧啶经搅拌的溶液中加入在矿物油中的1.06g 55％的NaH，将此溶液在RT搅拌2小时。在将2.7ml溴乙酸乙酯加入该反应混合物中之后，在RT将此反应溶液再搅拌24小时，随后在减压下除去溶剂。使所得剩余物溶解并滤除不溶物。将滤液用饱和的aq氯化铵洗涤两次，经过无水硫酸镁干燥，并在真空中浓缩。所得剩余物通过柱层析纯化(1∶1己烷/EA)，产生6.5g为黄色固体的化合物2(方案1中的化合物b)。mp 154-5℃.1H NMR(400MHz；CDCl3.)δ13.31(br s，1H)，8.37(d，J＝7.2Hz，2H)，7.69(s，1H)，7.55(t，J＝7.4Hz，1H)，7.46(t，J＝7.6Hz，2H)，4.49(s，2H)，4.27(q，J＝7.2Hz，2H)，1.32(t，J＝7.2Hz，3H).
实施例3：3-{3-(叔丁氧羰基氨基)丙氧基}-1-丙炔(3)的制备.
在15分钟内向0℃分散于150ml THF中的矿物油中的6.5g 55％NaH中滴加25g化合物1，并将此混合物搅拌1小时。在30min内滴加17.5ml炔丙基溴(80％甲苯溶液)之后，将此反应混合物在RT搅拌20小时。通过缓慢加入250ml水淬灭反应并在减压下除去THF。然后将所得aq混合物用250ml EA萃取，将其用250ml水洗涤3次。有机层经过无水硫酸镁干燥，并滤除硫酸镁。所得滤液在真空中浓缩并进行柱层析(5∶1己烷/EA)，以获得22.7g为黄色液体的化合物3。1H NMR(400MHz；DMSOd6)
6.78(t，J＝5.2Hz，1H)，4.09(d，J＝2.4Hz，2H)，3.43-3.39(m，3H)，2.95(q，J＝6.4Hz，2H)，1.60(m，2H)，1.37(s，9H).
实施例4：4-{2-(叔丁氧羰基氨基)乙氧基}-1-丁炔(4)的制备
向溶解于17ml THF中的3.8g的4-(2-叠氮乙氧基)-1-丁炔中加入7.2g的三苯基膦和0.7ml水，将此反应混合物搅拌8小时，随后在减压下除去溶剂。然后将所得剩余物溶解于20ml EA中，用10ml 1M aq HCl萃取两次。在aq层中加入aq碳酸钠以将pH调节为9～10。向该溶液中加入溶解于15mlTHF中的5.96g Boc2O，并将该反应混合物搅拌12小时。在真空除去THF之后，用EA萃取所得溶液。有机层用0.5M aq柠檬酸洗涤，并经过无水硫酸镁干燥。浓缩有机层并通过柱层析纯化(9∶1己烷/EA)，以获得3.4g为黄色油状的化合物4。1H NMR(400MHz；CDCl3)
4.95(s，1H)，3.58(t，J＝6.8Hz，2H)，3.53(t，J＝5.0Hz，2H)，3.32(m，2H)，2.46(m，2H)，2.00(t，J＝2.8Hz，1H)，1.45(s，9H).
实施例5：3-{2-(叔丁氧羰基氨基)乙氧基}-1-丙炔(5)的制备
根据实施例3所述相似方法使20g的2-{(叔丁氧羰基)氨基}-1-乙醇反应并纯化，以获得23.7g为淡黄色油状的化合物5。1H NMR(400MHz；DMSOd6)δ6.81(t，1H)，4.11(d，J＝2.4Hz，2H)，3.41(m，3H)，3.07(q，J＝6.0Hz，2H)，1.38(s，9H)。
实施例6：3-[N-{3-(叔丁氧羰基氧基)丙基-N-(叔丁氧基-羰基)氨基]-1-丙炔(6)的制备
在室温下向溶解于83ml THF和95ml水中的N-[3-(叔丁氧羰基氨基)丙基]-N-(2-丙炔基)胺的搅拌溶液中滴加42g的Boc2O。将此反应溶液搅拌1.5小时，并在真空中浓缩。使用EA萃取所得aq层。将EA层相继用0.5Maq柠檬酸和盐水洗涤，经过无水硫酸镁干燥，在减压下浓缩，以及通过柱层析纯化(1∶1己烷/EA)，以获得19g为黄色油状的化合物6。1H NMR(400MHz；CDCl3)
5.26(br s，0.6H)，4.74(br s，0.4H)，4.07(br s，1H)，3.98(brs，1H)，3.40(t，J＝6.4Hz，2H)，3.13(m，2H)，2.21(t，1H)，1.73(m，2H)，1.49(s，9H)，1.45(s，9H)。
实施例7：3-[2-{23-双(苄氧羰基)胍基}-乙氧基]-1-丙炔(7)的制备
在0℃向溶解于110ml MC中的10.9g的化合物5的搅拌溶液中在2h内滴加110ml TFA，并将反应混合物再搅拌3小时。反应溶液在减压下浓缩，并将所得剩余物在0℃溶解于40ml MC中，在室温向其加入12.3ml TEA及随后加入8.8g的1，3-双(苄氧羰基)-2-(甲硫基)假脲。将反应溶液搅拌4小时并用水洗涤两次。有机层经过无水硫酸镁干燥，真空中浓缩，以及经过柱层析(5∶1己烷/EA)，获得9.8g为白色固体的化合物7。1H NMR(400MHz；DMSOd6)11.72(s，1H)，8.58(s，1H)，7.40-7.35(m，10H)，5.18(s，2H)，5.12(s，2H)，4.18(d，2H)，3.67-3.66(m，4H)，2.43(t，1H)。
实施例8：2-{(叔丁氧羰基)氨基}-1-(2-丙炔基-1-氧)}-(R)-丙烷(8)的制备
根据实施例3所述相似方法使10.8g的叔丁基(R)-1-羟基丙烷-2-基氨基甲酸酯反应并纯化，获得10.1g为黄色油状的化合物8。1H NMR(500MHz；DMSOd6)δ6.63(d，1H)，4.11(d，2H)，3.60(m，1H)，3.37-3.33(m，2H)，3.26-3.23(m，1H)，1.38(s，9H)，1.05(d，3H)。
实施例9：N-[2-{2-(叔丁氧羰基)氨基乙氧基}乙基]-N-[2-{(3-丁炔基)-1-氧}乙基]-N-(叔丁氧羰基)胺(9)的制备.
在0℃向60ml乙腈中5g的2-{(3-丁炔基)-1-氧}甲磺酸乙酯和5.32g的2-[2-{2-(叔丁氧羰基)氨基}乙基-1-氧]乙胺的搅拌溶液中滴加溶解于水中的3.6g碳酸钾。使反应溶液缓慢回温至室温，再搅拌24小时，然后在减压下浓缩。所得剩余物溶解于MC中并用水洗涤。将有机层浓缩并溶解于80mlTHF和80ml水中，向其中加入溶解于50ml THF中的8.4g的Boc2O。将该反应混合物在室温搅拌16小时，随后真空除去THF，并用EA萃取。有机层相继用0.5M aq柠檬酸、水和盐水洗涤。将有机层经过无水硫酸钠干燥、浓缩，以及通过柱层析纯化(己烷→1∶4EA/己烷)，获得2.45g为淡黄色油状的化合物9。1H NMR(400MHz；CDCl3)δ5.08(br s，0.5H)，4.93(br s，0.5H)，3.61-3.46(m，12H)，3.31(m，2H)，2.48(m，2H)，1.99(t，1H)，1.48(s，9H)，1.46(s，9H)。
实施例10：乙基-2-[6-{3-(叔丁氧羰基氨基)丙基-1-氧}-甲基-2-氧代-2H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-3(7H)-基]乙酸酯(10)的制备.
向溶解于120ml DMF中的6.5g化合物2的搅拌溶液中相继加入580mg的CuI、4.2ml TEA、9.74g化合物3以及1.76g的Pd(PPh3)4。然后在50℃遮光搅拌该反应混合物24小时，并在减压下浓缩。将所得剩余物溶解于250ml EtOH中，并回流搅拌18小时。然后将此溶液在真空中浓缩及进行层析分离(95∶5EA/EtOH)，获得2.3g为暗红色泡沫/固体的化合物10。1HNMR(400MHz；DMSOd6)δ11.30(br s，1H)，8.37(s，1H)，6.78(m，1H)，6.19(s，1H)，4.70(s，2H)，4.37(s，2H)，4.14(q，J＝7.2Hz，2H)，3.42(t，J＝6.4Hz，2H)，2.98(m，2H)，1.63(m，2H)，1.36(s，9H)，1.20(t，J＝7.2Hz，3H).
实施例11：2-[6-{3-(叔丁氧羰基氨基)丙基-1-氧}甲基-2-氧代-2H-吡咯并-[2，3-d]嘧啶-3(7H)-基]乙酸(11)的制备.
向3.3g化合物10中加入15ml THF、30ml水及然后760mg LiOH，，在室温搅拌20分钟该混合物。在减压除去THF之后，用二乙醚洗涤所得水溶液。用1M aq HCl使aq层酸化为pH 3，并用EA萃取。有机层经过无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩，产生2.46g为白色固体的化合物11。1H NMR(400MHz；DMSOd6)
11.05(s，1H)，8.16(s，1H)，6.79(t，1H)，6.12(s，1H)，4.35(s，2H)，4.23(s，2H)，3.41(t，2H)，2.97(q，J＝6.4Hz，2H)，1.64(m，2H)，1.36(s，9H)。
实施例12：乙基N-[2-{(苯并[d]噻唑-2-磺酰基)氨基}-乙基]-N-[2-[6-{3-(叔丁氧羰基氨基)丙基-1-氧}甲基-2-氧代-2H-吡咯并-[2，3-d]嘧啶-3(7H)-基]乙酰基]甘氨酸酯(12)的制备
在室温向溶解于30ml DMF中的4.0g化合物11和3.6g的乙基N-[2-{(苯并[d]噻唑-2-磺酰基)氨基}乙基]甘氨酸酯溶液中加入2.42g的EDCI和1.70g的HOBt。搅拌该反应混合物8小时。在真空除去溶剂之后，将所得剩余物溶解于MC中，用1M aq HCl及随后用水洗涤。在减压下浓缩MC层，并通过柱层析纯化(95∶5MC/MeOH)，获得4.6g为黄色泡沫/固体的化合物12。1H NMR(400MHz；DMSOd6)δ11.09(br s，1H)，8.74(s，0.6H)，8.58(s，0.4H)，8.27(m，1H)，8.20-8.14(m，2H)，7.66(m，2H)，6.56(br s，1H)，6.16(m，1H)，4.91(s，1.2H)，4.73(s，0.8H)，4.38(s，2.6H)，4.17(m，0.9H)，4.07(m，2.5H)，3.67(m，1.1H)，3.49-3.44(m，4H)，3.26(m，0.9H)，3.01(m，2H)，1.66(m，2H)，1.38(s，9H)，1.24(t，J＝7.0Hz，1.2H)，1.17(t，J＝7.0Hz，1.8H).
实施例13：N-[2-{(苯并[d]噻唑-2-磺酰基)氨基}乙基]-N-[2-[6-{3-(叔丁氧羰基氨基)丙基-1-氧}甲基-2-氧代-2H-吡咯并-[2，3-d]-嘧啶-3(7H)-基]乙酰基]甘氨酸(13)的制备
将4.5g化合物12和670mg的LiOH分散于20ml THF和20ml水中，在室温搅拌20分钟。真空除去THF，并用二乙醚洗涤所得水溶液。使用1M aq HCl使aq层酸化为pH 3，并用EA萃取。将EA层经过无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩，获得4.4g为深黄色固体的化合物13。1H NMR(400MHz；DMSOd6)δ11.32(br s，1H)，8.36(m，1H)，8.28(m，1.6H)，8.22(s，0.4H)，7.73(m，2H)，6.78(m，1H)，6.20(s，1H)，4.94(s，1.2H)，4.84(s，0.8H)，4.52(s，0.8H)，4.37(s，2H)，4.30(s，1.2H)，4.26(m，1.2H)，4.07(m，2H)，3.87(m，0.8H)，3.43(m，2H)，2.99(m，2H)，1.63(m，2H)，1.37(s，9H).
实施例14：1-{(苯并[d]噻唑-2-磺酰基)}-2-氧代-4-[6-{3-(叔丁氧羰基氨基)丙基-1-氧}甲基-2-氧代-2H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-3(7H)-基]乙酰基]哌嗪(14)的制备
将在50ml DMF中的4.4g化合物13和1.49g的EDCI在室温搅拌16小时。在真空中浓缩该反应混合物之后，将所得剩余物溶解于50ml MC中。将MC溶液相继用1M aq HCl和水洗涤，真空浓缩，然后通过柱层析(丙酮)纯化，获得1.5g为褐色泡沫/固体的化合物14。1H NMR(400MHz；DMSOd6)δ11.25(br s，1H)，8.36(m，1H)，8.29(m，1H)，8.25(s，0.6H)，8.19(0.4H)，7.72(m，2H)，6.78(t，J＝5.2Hz，1H)，6.18(s，1H)，4.92(s，1.2H)，4.82(s，0.8H)，4.51(s，0.8H)，4.37(s，2H)，4.29(s，1.2H)，4.23(m，1.2H)，4.06(m，2H)，3.87(m，0.8H)，3.41(t，J＝6.4Hz，2H)，2.98(q，J＝6.8Hz，2H)，1.62(m，2H)，1.36(s，9H).MS/ESI(m+23/MNa+)＝682.2(观测到)，MW＝659.8(C28H33N7O8S2)。
从乙炔衍生物4～9开始，通过实施例10所述相似方法制备吡咯并胞嘧啶衍生物15～20。化合物15～20的光谱和物理数据在下表中提供。
实施例15～20：吡咯并胞嘧啶衍生物15～20的分析数据
从吡咯并胞嘧啶衍生物15、16、17和20开始，通过实施例11-14所述相似方法制备修饰的胞嘧啶PNA单体21～24。化合物21～24的光谱和物理数据在下表中示出。
实施例21～24：胞嘧啶PNA单体21～24的分析数据
实施例25：2-{3-(叔丁氧羰基氨基)丙基}氨基-腺嘌呤(25)的制备
将溶解于68ml 1，3-二氨基丙烷和68ml一甲氧基乙醇中的6.8g的2-氯腺嘌呤回流搅拌24小时，并将该反应混合物在真空中浓缩。将所得剩余物溶解于100ml THF和100ml水中，向其中缓慢加入溶解于70ml THF中的60g的Boc2O。将该反应混合物在室温搅拌6小时，然后在减压下除去有机溶剂。所得aq层用100ml EA萃取两次。用0.5M aq柠檬酸和盐水洗涤有机层，并经过无水硫酸镁干燥。在减压下浓缩有机层并进行层析分离(1∶10MeOH/MC)，获得4.07g有两个Boc基团保护的化合物。将这个化合物溶解于100ml MeOH中，向其中缓慢加入45ml饱和的aq碳酸钠。在50℃搅拌该反应溶液1小时，然后在真空中浓缩。将所得剩余物溶解于50mlMeOH中，滤除不溶物。然后浓缩滤液，获得3.16g为白色固体的化合物25。1H NMR(400MHz；DMSOd6)
12.11(br s，1H)，7.63(s，1H)，6.78(t，1H)，6.55(s，2H)，6.07(t，1H)，3.20(q，2H)，2.96(q，2H)，1.60(m，2H)，1.37(s，9H)。
从2-氯腺嘌呤和适当的二胺开始，根据实施例25所述相似方法制备2，6-二氨基嘌呤衍生物26～30。化合物26～30的光谱和物理数据在下表中提供。
实施例26～30：2，6-二氨基嘌呤衍生物26～30的分析数据
实施例31：2-[2-{2-(叔丁氧羰基氨基)-2-甲基}乙基]-氨基-1H-嘌呤-6(9H)-酮(31)的制备
将11g的2-氯次黄嘌呤和4.96ml的1，2-二氨基丙烷(外消旋)分散于33ml一甲氧基乙醇中，并在130℃搅拌24小时。在真空中除去溶剂，将所得剩余物溶解于97ml THF和97ml水中，向其中缓慢加入溶解于64ml THF中的22.8g的Boc2O。将反应混合物在室温搅拌6小时，并向该溶液中加入EA。通过过滤收集所得沉淀，获得为灰色固体的化合物31。1H NMR(500MHz；DMSOd6)
12.42(s，1H)，10.44(br s，1H)，7.61(s，1H)，6.76(d，1H)，6.27(m，1H)，3.67(m，1H)，3.32(m，1H)，3.14(m，1H)，1.36(s，9H)，1.02(d，3H).
实施例32：乙基2-[6-氨基-2-{3-(叔丁氧羰基氨基)-丙基}氨基-9H-嘌呤-9-基]乙酸酯(32)的制备
向溶解于100ml DMF中的3.16g化合物25的搅拌溶液中加入在矿物油中的480mg 55％的NaH。搅拌反应混合物2小时，之后缓慢加入1.98ml溴乙酸乙酯。2小时后，在真空中浓缩反应混合物，并通过柱层析纯化(1∶10EtOH/EA)，获得2.92g为淡黄色固体的二氨基嘌呤类似物32。1H NMR(400MHz；DMSOd6)δ7.67(s，1H)，6.80(t，1H)，6.71(s，2H)，6.28(t，1H)，4.85(s，2H)，4.15(q，2H)，3.20(q，2H)，2.94(q，2H)，1.57(m，2H)，1.37(s，9H)，1.21(t，3H).
实施例33：乙基2-[6-(苄氧羰基)氨基-2-{3-(叔丁氧基-羰基氨基)丙基}氨基-9H-嘌呤-9-基]乙酸酯(33)的制备
在室温向溶解于100ml DMF中4.68g化合物32的搅拌溶液中加入13.2g的N-(苄氧羰基)-N’-甲基-三氟甲磺酸咪唑鎓。12小时后，在减压下浓缩该反应混合物，进行柱层析(在MC中5％MeOH)，获得5.4g为白色固体的化合物33。1H NMR(400MHz；DMSOd6)δ10.19(s，1H)，7.92(s，1H)，7.45-7.33(m，5H)，6.88(t，1H)，6.77(t，1H)，5.18(s，2H)，4.94(s，2H)，4.16(q，2H)，3.25(q，2H)，2.95(q，2H)，1.60(m，2H)，1.36(s，9H)，1.21(t，3H)。
实施例34：乙基N-[2-{2-(苯并[d]噻唑)磺酰基}氨基-乙基]-N-[2-[6-(苄氧羰基)氨基-2-{3-(叔丁氧羰基氨基)-丙基}氨基-9H-嘌呤-9-基]乙酰基]甘氨酸酯(34)的制备
将5.4g化合物33和950mg的LiOH溶解于40ml THF和40ml水中，在室温搅拌1小时。在真空中除去THF，使用1M aq HCl将所得水溶液酸化为pH 3，然后用EA萃取。有机层经过无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将所得剩余物和2.92g乙基2-N-[2-{(苯并[d]噻唑-2-磺酰基)氨基}乙基]甘氨酸酯溶解于240ml DMF中，在室温向其中加入1.95g的EDCI和1.38g的HOBt。将反应混合物搅拌20小时，在减压下浓缩，并溶解于MC中。将该MC溶液用1M aq HCl洗涤，在真空中浓缩，然后通过柱层析纯化(5％MeOH/MC)，获得2.7g为淡黄色泡沫的化合物34。1H MR(400MHz；DMSOd6)δ10.18(m，1H)，8.97(br s，0.6H)，8.80(br s，0.4H)，8.28(d，1H)，8.18(m，1H)，7.80(s，0.6H)，7.76(s，0.4H)，7.66(m，2H)，7.46-7.32(m，5H)，6.77(m，2H)，5.18(s，2H)，5.10(s，1.2H)，4.89(s，0.8H)，4.45(s，0.8H)，4.17(q，0.8H)，4.07-4.00(m，2.4H)，3.68(m，1.2H)，3.47(m，1.2H)，3.41(m，0.9H)，3.22(m，2.7H)，2.94(m，2H)，1.59(m，2H)，1.36(s，9H)，1.31-1.12(m，3H)。
实施例35：1-(苯并[d]噻唑-2-磺酰基)-2-氧代-4-[[6-(苄基-氧羰基)氨基-2-{3-(叔丁氧羰基氨基)丙基氨基}-9H-嘌呤-9-基]-乙酰基]哌嗪(35)的制备
将2.7g化合物34和340mg的LiOH分散于15ml THF和20ml水中，在室温搅拌30分钟。在减压下除去THF。然后将所得aq层用1M aq HCl酸化为pH 3，并用EA萃取。EA层经过无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩，获得2.48g粗产物。将溶解于70ml DMF中的该粗产物和716mg的EDCI在室温搅拌20小时。在减压下除去溶剂，所得剩余物溶解于MC中，并用1M aq HCl及随后用水洗涤。在真空中浓缩有机层并通过柱层析(丙酮)纯化，获得1.4g为白色泡沫的化合物35。1H NMR(400MHz；DMSOd6)δ10.16(s，1H)，8.35(m，1H)，8.26(m，1H)，7.81(s，0.6H)，7.77(s，0.4H)，7.72(m，2H)，7.45-7.31(m，5H)，6.78(m，2H)，5.18(s，2H)，5.12(s，1.2H)，5.01(s，0.8H)，4.55(s，0.8H)，4.29-4.27(m，2.4H)，4.09(m，2H)，3.88(m，0.8H)，3.26(m，2H)，2.95(m，2H)，1.61(m，2H)，1.36(s，9H)；MS/ESI(m+1)＝779.2(观察的)，MW＝778.9(C34H38N10O8S2)。
从2，6-二氨基嘌呤衍生物26～30开始，根据实施例32～35中所述相似方法制备修饰的腺嘌呤PNA单体36～40。化合物36～40的光谱和物理数据在下表中示出。
实施例36～40：腺嘌呤PNA单体36～40的分析数据
实施例41：乙基2-[2-[2-{2-(叔丁氧羰基氨基)-2-甲基}乙基]氨基-6-氧代-6，9-二氢-1H-嘌呤-2-基]乙酸酯(41)的制备
向在47ml DMF中的4.69g化合物31的搅拌溶液中加入在矿物油中的790mg 55％的NaH，然后搅拌该反应溶液2小时。在缓慢加入1.85ml溴乙酸乙酯之后，再搅拌该反应溶液2小时。在真空中浓缩该反应混合物并通过柱层析纯化(5∶95MeOH/MC)，获得5.04g为淡黄色固体的化合物41。1HNMR(500MHz；DMSOd6)δ10.55(s，1H)，7.67(s，1H)，6.74(d，1H)，6.40(m，1H)，4.87(s，2H)，4.17(q，2H)，3.65(m，1H)，3.28(m，1H)，3.16(m，1H)，1.36(s，9H)，1.21(t，3H)，1.01(d，3H)。
实施例42：2-{2-(叔丁氧羰基氨基)乙氧基}乙胺(42)的制备
将146g的[2-{2-(叔丁氧羰基氨基)乙氧基}乙基]甲烷磺酸酯溶解于500ml DMF中，向其中加入134g叠氮化钠。将反应混合物在70℃搅拌20小时，然后在减压下浓缩。将所得剩余物溶解于1,200ml水中，并用EA萃取。有机层经过无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将所得剩余物溶解于2,000ml THF中，向其中加入162g三苯基膦。将反应混合物在室温搅拌2小时，之后加入200ml水。将反应混合物在室温搅拌18小时，并在减压下浓缩为500ml。然后滤除所得沉淀。在减压下进一步浓缩滤液以除去THF，并用MC洗涤。浓缩aq层，获得86.2g为液体的化合物42。1H NMR(400MHz；CDCl3)δ4.96(br s，1H)，3.54-3.48(m，4H)，3.34(q，2H)，2.88(t，2H)，1.48-1.46(m，11H)。
实施例43：2-[2-{2-(叔丁氧羰基氨基)-乙氧基}乙基]氨基-1H-嘌呤-6(9H)-酮(43)的制备
将6.3g化合物42和2.0g的2-溴次黄嘌呤分散于55ml一甲氧基乙醇和17.5ml水中。将反应混合物以回流搅拌16小时，在减压下除去溶剂。然后将浓缩物在20ml MC和10ml水中搅拌30分钟，并通过过滤收集所得沉淀以获得2.1g为淡黄色固体的化合物43。1H NMR(500MHz；DMSOd6)δ12.43(br s，1H)，10.45(br s，1H)，7.89(s，0.2H)，7.61(s，0.8H)，6.77(m，1H)，6.34(s，0.8H)，6.12(s，0.2H)，3.52(t，2H)，3.41(m，4H)，3.09(q，2H)，1.36(s，9H)。
实施例44：2-[2-[3-(叔丁氧羰基氨基)丙基氧}-乙基]]-氨基-1H-嘌呤-6(9H)-酮(44)的制备
通过实施例43所述相似方法使2-{3-(叔丁氧羰基氨基)丙基氧}乙胺和2-溴次黄嘌呤反应以获得为白色固体的化合物44。1H NMR(500MHz；DMSOd6)δ12.43(brs，1H)，10.45(br s 1H)，7.61(m，1H)，6.80(t，1H)，6.30(s，0.7H)，6.08(s，0.3H)，3.49(t，2H)，3.41(t，4H)，2.99(q，2H)，1.61(m，2H)，1.37(s，9H)。
实施例45：2-{3-(叔丁氧羰基氨基)丙基}氨基-1H-嘌呤-6(9H)-酮(45)的制备
将分散于40ml一甲氧基乙醇中的10g氯次黄嘌呤和19.6ml 1，3-二氨基丙烷的混合物在130℃搅拌10小时。然后减压除去溶剂，将所得剩余物溶解于150ml THF和150ml水中，向其中缓慢加入溶于100ml THF中的19.2gBoc2O。将此混合物在室温搅拌6小时。在加入EA之后，通过过滤收集所得沉淀以获得6.31g为深绿色固体的化合物45。1H NMR(400MHz；DMSOd6)δ11.13(br s，1H)，7.64(s，1H)，6.87(s，1H)，6.31(s，1H)，3.23(q，2H)，2.98(m，2H)，1.62(m，2H)，1.38(s，9H)。
根据实施例45所述相似方法使用适当的二胺制备鸟嘌呤衍生物46～47。化合物46～47的光谱和物理数据在下表中示出。
实施例46～47：鸟嘌呤衍生物46～47的分析数据
通过实施例32所述相似方法将化合物43～46转化为化合物48～51。化合物48～51的光谱和物理数据在下表中示出。
实施例48～51：鸟嘌呤衍生物48～51的分析数据
从鸟嘌呤衍生物48、49和51开始，通过实施例34～35所述相似方法制备修饰鸟嘌呤PNA单体52～54。化合物52～54的光谱和物理数据在下表中示出。
实施例52～54：鸟嘌呤PNA单体52～54的分析数据
实施例55：乙基2-[6-氨基-2-{2-(叔丁氧羰基-氨基)乙基}-氨基-9H-嘌呤-9-基]乙酸酯(55)的制备
通过实施例32所述相似方法从化合物26制备化合物55。淡黄色固体。1H NMR(400MHz；DMSOd6)δ7.70(s，1H)，6.84(t，1H)，6.79(s，2H)，6.30(t，1H)，4.87(s，2H)，4.16(q，2H)，3.25(q，2H)，3.08(q，2H)，1.37(s，9H)，1.22(t，3H)。
实施例56：乙基2-[6-氨基-2-[2-{2，3-双(苄基氧-羰基)胍基}乙基]氨基-9H-嘌呤-9-基]乙酸酯(56)的制备
在0℃向溶解于22ml MC中的4.42g化合物55中缓慢加入22ml TFA，并将该溶液搅拌2.5小时。在减压下浓缩该反应溶液，向其中加入100ml二乙醚。通过过滤收集所得沉淀以获得5.79g淡褐色固体中间产物。将3.9g该中间产物溶解于39ml MC中，在0℃向其中缓慢加入6.9ml TEA。将此溶液在室温搅拌15分钟，向其中加入2.48g的1，3-双(苄氧羰基)-2-(甲硫基)假脲。然后将反应混合物再搅拌24小时，并用0.5M aq HCl洗涤。有机层经过无水硫酸镁干燥并在减压下浓缩，获得4.58g为淡黄色固体的化合物56。1H NMR(500MHz；DMSOd6)δ11.59(s，1H)，8.56(t，1H)，7.69(s，1H)，7.39-7.29(m，10H)，6.75(s，2H)，6.53(s，1H)，5.15(s，2H)，5.02(s，2H)，4.86(s，2H)，4.13(q，2H)，3.50(q，2H)，3.37(m，2H)，1.19(t，3H).
实施例57：乙基2-[6-(苄氧羰基氨基)-2-[2-{2，3-双-(苄氧羰基)胍基}乙基]氨基-9H-嘌呤-9-基]乙酸酯(57)的制备
将4.54g化合物56和8.22g的N-(苄氧羰基)-N’-甲基-咪唑鎓三氟甲磺酸盐/酯溶解于90ml DMF中，在室温搅拌29小时。在减压下除去溶剂，并将所得剩余物通过柱层析纯化(1∶3己烷/EA)，获得3.06g白色泡沫/固体化合物57。1H NMR(500MHz；DMSOd6)δ11.60(s，1H)，10.25(s，1H)，8.57(t，1H)，7.95(s，1H)，7.45-7.29(m，15H)，7.14(t，1H)，5.18(s，2H)，5.14(s，2H)，5.02(s，2H)，4.95(s，2H)，4.15(q，2H)，3.54(q，2H)，3.42(q，2H)，1.19(t，3H).
实施例58：乙基2-[6-氨基-2-{4-(叔丁氧羰基-氨基)丁基}-氨基-9H-嘌呤-9-基]乙酸酯(58)的制备
根据实施例32所述相似方法从化合物27制备为红黄色泡沫/固体的化合物58。1H NMR(500MHz；DMSOd6)δ7.67(s，1H)，6.79(t，1H)，6.69(s，2H)，6.30(m，1H)，4.85(s，2H)，4.15(q，2H)，3.22-3.17(m，2H)，2.93-2.89(m，2H)，1.45(m，2H)，1.40-1.36(m，11H)，1.21(t，3H)。
实施例59：乙基2-[6-(苄氧羰基氨基)-2-[4-{2，3-双-(苄氧羰基)胍基}丁基]氨基-9H-嘌呤-9-基]乙酸酯(59)的制备
根据实施例56～57所述相似方法从化合物58制备为淡黄色泡沫/固体的化合物59。1H NMR(500MHz；DMSOd6)δ11.49(s，1H)，10.12(s，1H)，8.28(t，1H)，7.91(s，1H)，7.45-7.31(m，5H)，6.95(t，1H)，5.17(s，2H)，4.93(s，2H)，4.16(q，2H)，3.28(m，4H)，1.51(m，4H)，1.46(s，9H)，1.38(s，9H)，1.21(t，3H)。
实施例60：乙基2-[6-氨基-2-{5-(叔丁氧羰基氨基)-戊基}氨基-9H-嘌呤-9-基]乙酸酯(60)的制备
根据实施例32所述相似方法从化合物28制备为红黄色泡沫/固体的化合物60。1H NMR(500MHz；DMSOd6)δ7.67(s，1H)，6.78(t，1H)，6.69(s，2H)，6.28(m，1H)，4.85(s，2H)，4.15(q，2H)，3.18(q，2H)，2.89(q，2H)，1.47(m，2H)，1.40-1.34(m，11H)，1.25(m，2H)，1.21(t，3H)。
实施例61：乙基2-[6-{二-(叔丁氧羰基)}氨基-2-[5-{(叔丁氧羰基)氨基}戊基]氨基-9H-嘌呤-9-基]乙酸酯(61)的制备
向溶解于100ml THF中的6.98g化合物60中加入7.95g的Boc2O和186mg的4-(N，N-二甲基氨基)嘧啶，并将此溶液搅拌10分钟。然后将该溶液与4.62ml TEA混合，搅拌30分钟，缓慢加热至50℃，然后在此温度再搅拌24小时。在真空中浓缩该反应溶液，将所得剩余物溶于170ml EA中，并相继用0.5M aq HCl和水洗涤。有机层经过无水硫酸钠干燥，浓缩，并进行层析分离(1∶1己烷/MC→MC)，获得为黄色泡沫/固体的化合物61。1HNMR(500MHz；DMSOd6)68.05(s，1H)，7.23(t，1H)，6.77(t，1H)，5.00(s，2H)，4.19(q，2H)，3.25(q，2H)，2.91(q，2H)，1.53(m，2H)，1.40-1.39(m，29H)，1.28(m，2H)，1.22(t，3H)。
实施例62：乙基2-[2-[2-{2，3-双-(苄氧羰基)-胍基}乙基]氨基-6-氧代-6，9-二氢-1H-嘌呤-2-基]乙酸酯(62)的制备
根据实施例57所述相似方法将化合物50转变为白色固体化合物62。
1H NMR(500MHz；DMSOd6)δ11.59(s，1H)，10.68(s，1H)，8.50(t，1H)，7.68(s，1H)，7.42-7.29(m，10H)，6.58(m，1H)，5.13(s，2H)，5.02(s，2H)，4.86(s，2H)，4.12(q，2H)，3.50(m，2H)，3.46(m，2H)，1.18(t，3H)。
实施例63：2-[6-(苄氧羰基氨基)-2-[2-{2，3-双-(苄氧羰基)胍基}乙基]氨基-9H-嘌呤-9-基]乙酸(63)的制备
在0℃向溶解于7.1ml THF和7.1ml水中的2.57g化合物57中加入340mg的LiOH，并将此溶液在室温搅拌40分钟。使用1N aq HCl在0℃将反应溶液酸化为pH 5～6，并通过过滤收集所得固体，获得2.33g为白色固体的化合物63。1H NMR(500MHz；DMSOd6)δ11.59(s，1H)，10.21(s，1H)，8.57(t，1H)，7.93(s，1H)，7.45-7.28(m，15H)，7.12(t，1H)，5.17(s，2H)，5.13(s，2H)，5.02(s，2H)，4.83(s，2H)，3.53(q，2H)，3.42(q，2H)。
实施例64：叔丁基N-[2-{(9H-芴-9-基)甲氧羰基-氨基}乙基)]N-[2-{6-(苄氧羰基氨基)-2-[2-{2，3-双-(苄氧羰基)-胍基}乙基]氨基-9H-嘌呤-9-基}乙酰基]甘氨酸酯(64)的制备
在0℃向溶解于30ml DMF中的1.6g化合物63中加入660mg的EDCI和910mg的Fmoc-Aeg-OtBu。将此反应溶液在室温搅拌2小时，然后在减压下浓缩。将所得剩余物溶解于50ml MC中，用0.5M aq HCl洗涤，并将有机层经过无水硫酸钠干燥。然后浓缩有机层并进行层析分离(65∶1MC/MeOH)，获得500mg为白色固体的化合物64。1H NMR(500MHz；DMSOd6)δ11.59(s，0.4H)，11.58(s，0.6H)，10.21(s，1H)，8.55(m，1H)，7.47-7.28(m，20H)，7.06(br，1H)，5.17-4.89(m，8H)，4.34-4.28(m，2.8H)，4.20(m，1H)，3.95(s，1.2H)，3.52(m，3.4H)，3.43(m，2.2H)，3.34(m，1.7H)，3.12(m，0.7H)，1.43(s，3H)，1.34(s，6H)。
实施例65：N-[2-{(9H-芴-9-基)甲氧基羰基氨基}-乙基)]-N-[2-{6-(苄氧羰基氨基)-2-[2-{2，3-双(苄氧羰基)-胍基}乙基]氨基-9H-嘌呤-9-基}乙酰基]甘氨酸(65)的制备
在0℃向3.6ml MC中的460mg化合物64缓慢加入3.6ml TFA。将此反应溶液在室温搅拌3.5小时，然后加入50ml二乙醚。通过过滤收集所得沉淀以获得430mg为白色固体的化合物65。1H NMR(400MHz；DMSOd6)δ11.57(s，1H)，10.77(br s，1H)，8.66(s，1H)，8.54(s，1H)，7.87(m，2H)，7.63(m，2H)，7.50-7.28(m，21H)，5.26-4.96(m，8H)，4.34-4.18(m，4H)，4.03(s，1H)，3.52-3.36(m，7H)，3.13(m，1H).MS/ESI(m+1)＝1019.4(观察的)，MW＝1018.0(C53H51N11O11)。
实施例66：N-[2-{(9H-芴-9-基)甲氧基羰基氨基}-乙基)]-N-[2-{6-(苄氧羰基氨基)-2-[4-{2，3-二(苄氧羰基)-胍基}-丁基]氨基-9H-嘌呤-9-基}乙酰基]甘氨酸(66)的制备
根据实施例63～65所述相似方法将化合物59转变为白色泡沫/固体的化合物66。1H NMR(500MHz；DMSOd6)δ12.84(br s，1H)，11.50(s，1H)，10.14-10.13(m，1H)，8.28(m，1H)，7.88(m，2H)，7.80-7.77(m，1H)，7.68-7.66(m，2H)，7.49(t，1H)，7.45-7.29(m，9H)，6.90(m，1H)，5.17(s，2H)，5.07(s，1.2H)，4.89(s，0.8H)，4.35-4.18(m，3H)，4.00(s，1H)，3.52(m，1H)，3.35-3.25(m，6H)，3.12(m，1H)，1.49(m，4H)，1.44(d，9H)，1.37(d，9H).MS/ESI(m+1)＝978.4(观察的)，MW＝978.1(C49H59N11O11)。
实施例67：N-[2-{(9H-芴-9-基)甲氧基羰基氨基}-乙基)]-N-[2-[6-[2-{2，3-双(苄氧羰基)胍基}乙氧基]甲基-2-氧代-2H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-3(7H)-基]乙酰基]甘氨酸(67)的制备
根据实施例63～65所述相似方法将化合物18转变为淡黄色固体的化合物67。1H NMR(500MHz；DMSOd6)δ11.99(br s，1H)，11.57(br，1H)，8.56(m，1H)，8.48-8.45(m，1H)，7.89-7.87(m，2H)，7.70-7.65(m，2H)，7.49-7.26(m，15H)，6.36-6.33(m，1H)，5.20(s，2H)，5.03-5.01(m，3.3H)，4.83(s，0.7H)，4.49-4.17(m，5.7H)，4.01(m，1.3H)，3.57-3.11(m，8H)；MS/ESI(m+1)＝899.7(观察的)，MW＝898.9(C47H46N8O11)。
实施例68：N-[2-{(9H-芴-9-基)甲氧基羰基氨基}-乙基)]-N-{2-[2-{2，3-双-(苄氧羰基)胍基}乙基]氨基-6-氧代-6，9-二氢-1H-嘌呤-2-基]乙酰基}甘氨酸(68)的制备
根据实施例63～65所述相似方法将化合物62转变为白色泡沫/固体的化合物68。1H MR(500MHz；DMSOd6)δ11.58(s，1H)，10.88(s，1H)，8.51(m，1H)，7.93(m，1H)，7.87(m，2H)，7.64(m，2H)，7.47(t，1H)，7.41-7.26(m，14H)，6.66(br，1H)，5.16-4.89(m，8H)，4.34-4.18(m，3.8H)，4.00(m，1.2H)，3.50-3.35(m，7H)，3.13(m，1H)；MS/ESI(m+1)＝885.3(观察的)，MW＝884.9(C45H44N10O10)。
实施例69：2-[6-{2-(叔丁氧羰基氨基)乙氧基}甲基-2-氧代-2H-吡咯并-[2，3-d]嘧啶-3(7H)-基]乙酸(69)的制备
根据实施例11所述相似方法将化合物16水解为淡褐色固体的化合物69。1HNMR(500MHz；DMSOd6)δ13.03(br s，1H)，11.31(s，1H)，8.37(s，1H)，6.85(t，1H)，6.19(s，1H)，4.63(s，2H)，4.40(s，2H)，3.42(t，2H)，3.11(q，2H)，1.37(s，9H)。
实施例70：甲基N-[2-{(9H-芴-9-基)甲氧基羰基-氨基}乙基)]-N-{2-[6-{2-(叔丁氧羰基氨基)乙氧基}甲基-2-氧代-2H-吡咯并-[2，3-d]嘧啶-3(7H)-基]乙酰基}甘氨酸酯(70)的制备
将3.6g化合物69、3.6g的Fmoc-Aeg-OMe、2.5g的EDCI、1.73g的HOBt以及2.24ml DIEA溶解于70ml DMF中，在室温搅拌1.5小时。在减压下除去反应溶剂，将所得剩余物溶解于100ml MC中，并相继用1M aqHCl、蒸馏水和盐水洗涤。有机层经过无水硫酸钠干燥、在真空中浓缩，病通过柱层析纯化(100∶2MC/MeOH)，获得2.5g为黄色泡沫/固体的化合物70。
1H NMR(500MHz；DMSOd6)δ11.30(s，1H)，8.24(s，0.65H)，8.21(s，0.35H)，7.89-7.87(m，2H)，7.71-7.67(m，2H)，7.48-7.25(m，5H)，6.87(t，1H)，6.17(s，0.7H)，6.15(s，0.3H)，4.93(s，1.3H)，4.74(s，0.7H)，4.40-4.39(m，2.7H)，4.35-4.21(m，3H)，4.08(s，1.3H)，3.73(s，0.8H)，3.62(s，2.2H)，3.51(t，1.4H)，3.43-3.30(m，3.6H)，3.13-3.10(m，3H)，1.37(s，9H)。
实施例71：N-[2-{(9H-芴-9-基)甲氧基羰基氨基}-乙基)]-N-{2-[6-{2-(叔丁氧羰基氨基)乙氧基}甲基-2-氧代-2H-吡咯并-[2，3-d]嘧啶-3(7H)-基]乙酰基}甘氨酸(71)的制备
在0℃向溶解于75ml 1∶1∶1乙腈/丙酮/水中的5.0g化合物70中缓慢加入28.5ml 2.5N aq LiOH。将此反应溶液搅拌10分钟，并用20％aq柠檬酸中和。在用饱和的aq碳酸氢钠将该溶液pH调节为8之后，向该溶液中加入516mg的Fmoc-OSu，并在室温搅拌该溶液2小时。然后使用20％aq柠檬酸使该溶液酸化为pH 3，在0℃搅拌90分钟。通过过滤收集所得沉淀以获得4.0g为黄绿色固体的化合物71。1H NMR(500MHz；DMSOd6)δ12.02(br，1H)，8.51-8.49(m，1H)，7.89-7.88(d，2H)，7.70-7.50(m，2H)，7.49(t，1H)，7.42-7.28(m，4H)，6.87(t，1H)，6.36(s，0.7H)，6.33(s，0.3H)，5.02(s，1.2H)，4.84(0.8H)，4.43-4.42(m，2.4H)，4.34-4.19(m，3.2H)，4.01(s，1.4H)，3.48(t，1.2H)，3.44-3.41(m，2.1H)，3.37-3.29(m，2H)，3.12-3.10(m，2.7H)，1.37(s，9H)；MS/ESI(m+1)＝689.3(观察的)，MW＝688.7(C35H40N6O9)。
实施例72：N-[2-{(9H-芴-9-基)甲氧羰基氨基}-乙基)]-N-{2-[5-{(叔丁氧羰基)氨基}戊基]氨基-6-氧代-6，9-二氢-1H-嘌呤-2-基]乙酰基}甘氨酸(72)的制备
根据实施例69～71所述相似方法将化合物51转变为白色泡沫/固体的化合物72。1H NMR(500MHz；DMSOd6)δ13.01(br，1H)，10.52-10.46(m，1H)，7.88(d，2H)，7.65(d，2H)，7.54(s，0.5H)，7.50(s，0.5H)，7.48(m，1H)，7.40(t，2H)，7.31(m，2H)，6.81(t，0.5H)，6.72(t，0.5H)，6.52-6.48(m，1H)，4.98(s，1H)，4.77(s，1H)，4.33(d，1H)，4.23-4.21(m，2H)，4.05(m，1H)，3.96(s，1H)，3.50(m，1H)，3.35(m，2H)，3.21(m，2H)，3.14(q，1H)，2.88(m，2H)，1.46(q，2H)，1.39-1.35(m，11H)，1.23(m，2H)；MS/ESI(m+1)＝717.4(观察的)，MW＝716.8(C36H44N8O8)。
实施例73：N-[2-{(9H-芴-9-基)甲氧羰基氨基}-乙基)]-N-[2-[6-{双(叔丁氧羰基)氨基}-2-{5-(叔丁氧羰基氨基)-戊基}氨基-9H-嘌呤-9-基]乙酰基]甘氨酸(73)的制备
根据实施例69～71所述相似方法将化合物61转变为白色泡沫/固体的化合物73。1H NMR(500MHz；DMSOd6)δ12.71(br s，1H)，7.90-7.87(m，3H)，7.67(m，2H)，7.44-7.39(m，3H)，7.31(m，2H)，7.07(m，1H)，6.69(m，1H)，5.11(s，1.2H)，4.93(s，0.8H)，4.37-4.21(m，3.8H)，4.01(s，1.2H)，3.52(m，1H)，3.36(m，2H)，3.23(m，2H)，3.13(m，1H)，2.88(m，2H)，1.49(m，2H)，1.38-1.35(m，27H)，1.27-1.25(m，4H)；MS/ESI(m+1)＝916.5(观察的)，MW＝916.0(C46H61N9O11)。
PNA寡聚物的制备：将根据方案4合成的PNA单体o送到Panagene公司(www.panagene.com，Daejon，South Korea)以由Panagene公司根据文献中所述方法或者略加修改制备式I所示PNA寡聚物(Org.Lett.vol 9，3291-3293，2006)。得自公司的PNA寡聚物为经过了MALDI-TOF鉴定及经过了C18-反相HPLC分析的。对得自Panagene公司的PNA寡聚物不用进一步纯化而进行使用。
方案5的PNA单体q用于根据现有技术所揭示的方法或者略加修改(USP 6,133,444)合成式I所示PNA寡聚物。这些PNA寡聚物通过C18-反相HPLC纯化(具有0.1％TFA的aq乙腈)并通过MALDI-TOF鉴定。图1提供了在通过反相HPLC纯化Oligo 17之前和之后的HPLC层析谱。图2提供了Oligo 17纯化批次的MALDI-TOF质谱。图1和2只是提供用于说明的目的而不应当理解为对本发明的限制。
表1中提供了本发明合成的PNA寡聚物以及通过MALDI-TOF测量的其分子量数据。表1中使用的缩写A、T、G和C分别是指未修饰的核碱基腺嘌呤、胸腺嘧啶、鸟嘌呤和胞嘧啶。修饰的核碱基C(mXn)、C(mXng)、A(mXn)、A(m)、A(mg)和G(m)以及Lys、Fam、L(1)和L(2)在下表1中定义。列举这些PNA寡聚物只是用于说明目的而不应当理解为对本发明的限制。
表1：本发明的PNA寡聚物及其质谱数据a
a.所使用的用于单体的缩写如下文定义。
b.除非另外特别指出，对MH+所观测的离子峰。
对DNA的结合亲和性：通过如下所述测量Tm值评估本发明PNA寡聚物对DNA的结合亲和性。
将4μM PNA寡聚物和4μM DNA在aq缓冲液(pH 7.16，10mM磷酸钠，100mM NaCl)中混合，在90℃温育几分钟并缓慢冷却至室温。然后将该溶液移至4ml石英比色皿中，并密封该比色皿。将该比色皿安放于Agilent 8453UV/可见光分光光度计上并记录在260nm的随着比色皿温度升高而发生的吸收变化，比色皿温度每分钟升高0.5或者1.0℃。从吸收比温度曲线中，显示出吸收最大增加速度的温度作为PNA与DNA之间的解链温度Tm。用于测量Tm的DNA购自Bioneer，Inc.(www.bioneer.com，Daej on，South Korea)或者Ahram Biosystems(www.ahrambio.com，Seoul，South Korea)，不用进一步纯化而进行使用。
图3提供了Oligo 17针对互补或者错配DNA的吸收随着温度的变化图。针对Oligo 17的错配DNA的序列参见表2。在图3中，每条曲线中均存在转变温度，将其作为该曲线的Tm值进行读数。
本发明的PNA寡聚物的Tm值在表2中示出。列举这些Tm值只是用于说明目的而不应当被理解为对本发明的限制。
表2：PNA与互补或者错配DNA之间的Tm值
用本发明的非天然核碱基吡咯并胞嘧啶衍生物代替胞嘧啶显著提高了PNA寡聚物对于互补DNA的亲和性。例如，具有三个“修饰的”胞嘧啶‘C(102)’单体的Oligo 10示出Tm超过85℃，而相应“未修饰的”Oligo 11示出Tm为58℃。其它修饰的胞嘧啶单体如‘C(103)’或者‘C(202)’也显著提高了PNA寡聚物对于互补DNA的亲和性，如Oligo 3和Oligo 8所例证。
本发明的“修饰的”腺嘌呤核碱基也显著提高了PNA寡聚物对于互补DNA的亲和性。例如，具有四个“修饰的”腺嘌呤A(7)单体的Oligo 15示出Tm为71℃，这明显高于在“未修饰的”Oligo 27中观测到的55℃的Tm。其它“修饰的”腺嘌呤单体如A(4)和A(5)也显著提高了对于互补DNA的亲和性。
发现本发明的“修饰的”PNA单体对于碱基错配非常敏感。例如，对于Oligo 17中A(5)单体观测到一个碱基错配则使Tm降低11～14℃。在Oligo 20中C(102)单体一个碱基错配导致Tm降低19～22℃。
细胞穿透：为了评估本发明PNA寡聚物的细胞穿透能力，将人源癌细胞用荧光素共价标记的PNA寡聚物处理。所用方法在下文简要描述。
根据所使用的细胞系的生长速度，向置于24孔平板的每个孔中的每个盖玻片(高压灭菌)接种20,000～100,000个细胞，并将细胞在37℃和5％CO2条件下培养16-24小时。然后将培养基更换为500μl新鲜的Opti-MEM培养基(有或者没有1％FBS)，向其中加入荧光素共价标记的PNA寡聚物的aq原液等份。在将细胞培养指定的间隔时间之后，用PBS洗涤细胞，并通过在3.7％或者4％多聚甲醛中温育进行固定。将细胞用PBS或者含有0.1％Tween-20的PBS彻底洗涤几次。然后使用一滴封片溶液将盖玻片安放在载玻片上，用指甲油密封以用于共聚焦荧光显微镜检测。在Zeiss LSM 510共聚焦显微镜(Germany)上用63×物镜或者在Nikon C1Si共聚焦显微镜上用40×物镜获取荧光图像。
图4～8中的细胞穿透图像只是提供用于说明目的而不应理解为对本发明的限制。
在图4(a)和4(b)中提供了分别用5μM(无FBS)的Oligo 1和Oligo 2处理HeLa细胞1、2、3和24小时之后的共聚焦显微镜图像(63×物镜)。虽然图4(a)中荧光强度清晰且在24小时间变强，但是图4(b)中荧光强度较弱，表明Oligo 1比“未修饰的”Oligo 2明显更快地穿透HeLa细胞。
在图5(a)和5(b)中提供了分别用2.5μM(无FBS)的Oligo 6和Oligo 7处理MCF-7细胞0.5和1小时之后的共聚焦显微镜图像(63×物镜)。虽然图5(a)中荧光强度清晰且在1小时间变强，但是图5(b)中荧光强度较弱，表明Oligo 6比“未修饰的”Oligo 7明显更快地穿透MCF-7细胞。
在图6(a)和6(b)中提供了分别用1μM(具有1％FBS)的Oligo 1和Oligo 6处理HeLa细胞6或者24小时之后的共聚焦显微镜图像(40×物镜)。图6(a)中荧光强度即使在24小时也较弱，但是图6(b)中荧光强度清晰且在24小时间变强，提示Oligo 6比Oligo 1明显更快地穿透HeLa细胞。
在图7(a)和7(b)中提供了分别用2μM(无FBS)的Oligo 21和Oligo 28处理JAR细胞24小时之后的共聚焦显微镜图像(40×物镜)。图7(a)中荧光强度强，但是图7(b)中没有明显的荧光强度，提示Oligo 21比“未修饰的”Oligo 28明显更快地穿透JAR细胞。
在图7(c)和7(d)中提供了分别用2μM(无FBS)的Oligo 21和Oligo 28处理A549细胞24小时之后的共聚焦显微镜图像(40×物镜)。图7(c)中荧光强度强，但是图7(d)中无明显荧光强度，提示Oligo 21与“未修饰的”Oligo 28相比显然较快速地穿透A549细胞。
在图7(e)和7(f)中提供了分别用2μM(无FBS)的Oligo 21和Oligo 28处理HeLa细胞12小时之后的共聚焦显微镜图像(40×物镜)。图7(e)中荧光强度明显，但是图7(f)中无明显荧光强度，提示Oligo 21比“未修饰的”Oligo 28明显更快地穿透HeLa细胞。
在图7(g)中提供了用2μM(无FBS)的Oligo 21处理HeLa细胞24小时之后的共聚焦显微镜图像(40×物镜)。鉴于图7(g)中细胞荧光明显强于图7(e)中的，提示Oligo 21看起来穿透24小时而不是12小时。
图8(a)、8(b)和8(c)提供了用2μM(无FBS)的Oligo 22分别处理HeLa、A549和JAR细胞24小时之后的共聚焦显微镜图像(40×物镜)。所有图像均与细胞内荧光相关，表明Oligo 22在检测的细胞中具有良好的细胞穿透。
反义实例：Oligo 9和Oligo 12分别具有与T1-12和T5-12相同的碱基序列，据文献报道其抑制mdm2的核糖体合成(Nucleic Acids Res.vol 32，4893-4902，2004)。如下文所述对Oligo 9和Oligo 12在JAR细胞中抑制mdm2的核糖体合成的能力进行评估。列举如下反义实例只是用于说明目的而不应理解为对本发明的限制。
使JAR细胞(ATCC catalog#HTB-144)在补加10％FBS和1％青霉素-链霉素的RPMI-1640培养基中于37℃和5％CO2条件下生长。然后将细胞接种在12孔平板的每个孔中，每个孔中含有1ml相同培养基，并且用指定浓度的Oligo 9或者Oligo 12水溶液原液的等份处理。然后将细胞在37℃和5％CO2条件下温育15小时。
将每个孔中的细胞用冷的PBS洗涤并用含有1％蛋白酶抑制剂混合液的80μl RIPA缓冲液处理，将平板在4℃温育并缓慢晃动15分钟。刮取每个孔的内容物置于微管中。将该微管在冰中保温10分钟并在10,000g离心。收集所得上清，通过Bradford测定和蛋白印迹分析来进行蛋白质量化。为了进行电泳，将20μg蛋白质加样于minigel装置中凝胶的每条泳道上，分离并转移至PVDF膜(0.45μ，Millipore)上。用于蛋白印迹的mdm2一抗是SC-965(Santa Cruz Biotechnology)。
图9提供了用5μM或者10μM Oligo 9、5μM或者10μM Oligo 10、用5μM或者10μM所述寡聚物共处理以及空白(不用寡聚物处理)处理的JAR细胞的蛋白印迹结果。在图9中，用5μM和10μM的Oligo 9或者Oligo 10处理或者用Oligo 9和Oligo 10共处理均显著抑制JAR细胞中mdm2的核糖体合成。
Claims (16)
1.式I所示肽核酸衍生物或者其药物可接受的盐：
其中，
N是等于或者大于5的整数；
S1，S2，……，Sn-1，Sn，T1，T2，……，Tn-1和Tn独立地表示氢基(hydrido)、氘基(deuterido)、取代或者未取代的烷基、或者取代或者未取代的芳基；
X和Y独立地表示独立地表示氢基、氘基、羟基、取代或者未取代的烷氧基、取代或者未取代的芳氧基、取代或者未取代的氨基、取代或者未取代的烷基、取代或者未取代的酰基、取代或者未取代的磺酰基、或者取代或者未取代的芳基；
Z表示氢基、氘基、羟基、取代或者未取代的烷氧基、取代或者未取代的芳氧基、取代或者未取代的氨基、取代或者未取代的烷基、或者取代或者未取代的芳基；
B1，B2，……，Bn-1和Bn独立地选自天然核碱基，包括腺嘌呤、胸腺嘧啶、鸟嘌呤、胞嘧啶和尿嘧啶，以及非天然核碱基；并且，
B1，B2，……，Bn-1和Bn中至少一个独立地表示具有取代或者未取代的氨基的非天然核碱基，所述氨基与负责其适当核碱基配对性质的部分共价连接。
2.权利要求1的肽核酸衍生物或者其药物可接受的盐：
其中，
n是等于或者大于5但是小于或者等于30的整数；
S1，S2，……，Sn-1，Sn，T1，T2，……，Tn-1和Tn是氢基；
X和Y独立地选自氢基、取代或者未取代的烷基、取代或者未取代的酰基、取代或者未取代的磺酰基、和取代或者未取代的芳基；
Z表示氢基、羟基、取代或者未取代的烷氧基、取代或者未取代的氨基、取代或者未取代的烷基、或者取代或者未取代的芳基；
B1，B2，……，Bn-1和Bn独立地选自天然核碱基，包括腺嘌呤、胸腺嘧啶、鸟嘌呤、胞嘧啶和尿嘧啶，以及非天然核碱基；并且，
B1，B2，……，Bn-1和Bn中至少一个独立地选自由式II、III或者IV所示的非天然核碱基：
其中，
R1，R2，R3，R4，R5和R6独立地选自取代或者未取代的烷基、氢基、羟基、和取代或者未取代的烷氧基；以及，
L1，L2和L3是由式V所示的共价接头，其将碱性氨基连接至负责核碱基配对性质的部分：
其中，
Q1和Qm是取代或者未取代的亚甲基(-CH2-)，并且Qm与碱性氨基直接连接；
Q2，Q3，……和Qm-1独立地选自取代或者未取代的亚甲基、氧(-O-)、硫(-S-)、以及取代或者未取代的氨基[-N(H)-，或者-N(取代基)-]；以及，
m是等于或者大于2但是小于或者等于15的整数。
3.权利要求2的肽核酸衍生物或者其药物可接受的盐，
其中，
N是等于或者大于8但是小于或者等于25的整数；
S1，S2，……，Sn-1，Sn，T1，T2，……，Tn-1和Tn是氢基；
X和Y独立地选自氢基、取代或者未取代的烷基、和取代或者未取代的酰基；
Z表示羟基、或者取代或者未取代的氨基；
B1，B2，……，Bn-1和Bn独立地选自天然核碱基，包括腺嘌呤、胸腺嘧啶、鸟嘌呤、胞嘧啶和尿嘧啶，以及非天然核碱基；
B1，B2，……，Bn-1和Bn中至少两个独立地选自由式II、III或者IV表示的非天然核碱基；
R1，R2，R3，R4，R5和R6独立地选自取代或者未取代的烷基、以及氢基；
Q1和Qm是取代或者未取代的亚甲基，并且Qm与碱性氨基直接连接；
Q2，Q3，……和Qm-1独立地选自取代或者未取代的亚甲基、氧和氨基；以及，
m是等于或者大于2但是小于或者等于12的整数。
4.权利要求2的肽核酸衍生物或者其药物可接受的盐，
其中，
N是等于或者大于10但是小于或者等于25的整数；
S1，S2，……，Sn-1，Sn，T1，T2，……，Tn-1和Tn是氢基；
X和Y独立地选自氢基、以及取代或者未取代的酰基；
Z表示羟基、烷氧基、或者取代或者未取代的氨基；
B1，B2，……，Bn-1和Bn独立地选自天然核碱基，包括腺嘌呤、胸腺嘧啶、鸟嘌呤、胞嘧啶和尿嘧啶，以及非天然核碱基；
B1，B2，……，Bn-1和Bn中至少三个独立地选自由式II、III或者IV所示的非天然核碱基；
R1，R2，R3，R4，R5和R6独立地选自取代或者未取代的烷基、以及氢基；
Q1和Qm是亚甲基，并且Qm与碱性氨基直接连接；
Q2，Q3，……和Qm-1独立地选自亚甲基、氧和氨基；以及，
m是等于或者大于2但是小于或者等于10的整数。
5.权利要求2的肽核酸衍生物或者其药物可接受的盐，
其中，
n是等于或者大于10但是小于或者等于20的整数；
S1，S2，……，Sn-1，Sn，T1，T2，……，Tn-1和Tn是氢基；
X和Y独立地选自氢基、以及取代或者未取代的酰基；
Z表示羟基、或者取代或者未取代的氨基；
B1，B2，……，Bn-1和Bn独立地选自天然核碱基，包括腺嘌呤、胸腺嘧啶、鸟嘌呤、胞嘧啶和尿嘧啶，以及非天然核碱基；
B1，B2，……，Bn-1和Bn中至少三个独立地选自由式II、III或者IV所示的非天然核碱基；
R1，R3和R5是氢基，R2，R4和R6独立地表示氢基、或者取代或者未取代的脒基；
Q1和Qm是亚甲基，并且Qm与碱性氨基直接连接；
Q2，Q3，……和Qm-1独立地选自亚甲基、氧和氨基；
m是等于或者大于2但是小于或者等于10的整数。
6.权利要求2的肽核酸衍生物或者其药物可接受的盐，
其中，
N是等于或者大于10但是小于或者等于20的整数；
S1，S2，……，Sn-1，Sn，T1，T2，……，Tn-1和Tn是氢基；
X和Y独立地选自氢基、以及取代或者未取代的酰基；
Z表示羟基，或者取代或者未取代的氨基；
B1，B2，……，Bn-1和Bn独立地选自腺嘌呤、胸腺嘧啶、鸟嘌呤、胞嘧啶，以及非天然核碱基；
B1，B2，……，Bn-1和Bn中至少三个独立地选自由式II、III或者IV所示的非天然核碱基；
R1，R3和R5是氢基，并且R2，R4和R6独立地表示氢基或者脒基；
Q1和Qm是亚甲基，并且Qm与碱性氨基直接连接；
Q2，Q3，……和Qm-1独立地选自亚甲基、和氧；以及，
m是等于或者大于2但是小于或者等于8的整数。
7.权利要求2的肽核酸衍生物或者其药物可接受的盐，
其中，
n是等于或者大于8但是小于或者等于20的整数；
S1，S2，……，Sn-1，Sn，T1，T2，……，Tn-1和Tn是氢基；
X是氢基；
Y表示氢基、或者取代或者未取代的酰基；
Z表示羟基、或者取代或者未取代的氨基；
B1，B2，……，Bn-1和Bn独立地选自腺嘌呤、胸腺嘧啶、鸟嘌呤、胞嘧啶，以及非天然核碱基；
B1，B2，……，Bn-1和Bn中至少三个独立地选自有式II、III或者IV所示的非天然核碱基；
R1，R3和R5是氢基，R2，R4和R6独立地表示氢基或者脒基；
L1表示-(CH2)2-O-(CH2)2-、-CH2-O-(CH2)2-、或者-CH2-O-(CH2)3-，其右端与碱性氨基直接连接；以及，
L2和L3独立地选自-(CH2)2-O-(CH2)2-、-(CH2)3-O-(CH2)2-、-(CH2)2-O-(CH2)3-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)5-、-(CH2)6-、-(CH2)7-、和-(CH2)8-，其右端与碱性氨基直接连接。
8.用于治疗目的的药物组合物，其含有治疗有效量的权利要求1-7任一项的肽核酸衍生物或者其药物可接受的盐。
9.使用权利要求1-7任一项的肽核酸衍生物或者其盐用于诊断目的的方法。
10.使用权利要求1-7任一项的肽核酸衍生物或者其盐用于细胞蛋白质表达体外调节的方法。
11.式VI所示化合物：
其中，
R7是氢基、N-琥珀酰基、或者取代或者未取代的烷基；
P1选自氢基、叔丁氧羰基、(9H-芴-9-基)甲氧基-羰基、取代或者未取代的苄氧羰基、以及取代或者未取代的芳基磺酰基；
P2选自氢基、叔丁氧羰基、(9H-芴-9-基)甲氧基-羰基、取代或者未取代的苄氧羰基、取代的烷氧羰基、取代或者未取代的烷基、脒基、1，3-双(叔丁氧基-羰基)脒基、1，3-双-(苄氧羰基)脒基；以及，
L1是由式V所示的接头：
其中，
Q1和Qm是取代或者未取代的亚甲基，并且Qm与氨基直接连接；
Q2，Q3，……和Qm-1独立地选自取代或者未取代的亚甲基、氧、硫、以及取代或者未取代的氨基；以及，
m是等于或者大于2但是小于或者等于15的整数。
12.由式VII所示化合物：
式VII
其中，
R8是氢基、N-琥珀酰基、或者取代或者未取代的烷基；
P1选自氢基、叔丁氧羰基、(9H-芴-9-基)甲氧基-羰基、取代或者未取代的苄氧羰基、以及取代或者未取代的芳基磺酰基；
P2选自氢基、叔丁氧羰基、(9H-芴-9-基)甲氧基-羰基、取代或者未取代的苄氧羰基、取代的烷氧羰基、取代或者未取代的烷基、脒基、1，3-双(叔丁氧基-羰基)脒基、1，3-双-(苄基-氧羰基)脒基；
P3选自氢基、叔丁氧羰基、(9H-芴-9-基)甲氧基-羰基、取代或者未取代的苄氧羰基和取代的苄氧羰基；
P4选自氢基、以及叔丁氧羰基；以及，
L2是由式V所示的接头：
其中，
Q1和Qm是取代或者未取代的亚甲基，并且Qm与氨基直接连接；
Q2，Q3，……和Qm-1独立地选自取代或者未取代的亚甲基、氧、硫、以及取代或者未取代的氨基；以及
m是等于或者大于2但是小于或者等于15的整数。
13.由式VIII所示化合物：
其中，
R9是氢基、N-琥珀酰基、或者取代或者未取代的烷基；
P1选自氢基、叔丁氧羰基、(9H-芴-9-基)甲氧基-羰基、取代或者未取代的苄氧羰基、以及取代或者未取代的芳基磺酰基；
P2选自氢基、叔丁氧羰基、(9H-芴-9-基)甲氧基-羰基、取代或者未取代的苄氧羰基、取代的烷氧羰基、取代或者未取代的烷基、脒基、1，3-双(叔丁氧基-羰基)脒基、1，3-双-(苄基-氧羰基)脒基；以及，
L3是由式V所示的接头：
其中，
Q1和Qm是取代或者未取代的亚甲基，并且Qm与氨基直接连接；
Q2，Q3，……和Qm-1独立地选自取代或者未取代的亚甲基、氧、硫、以及取代或者未取代的氨基；以及，
m是等于或者大于2但是小于或者等于15的整数。
14.由式IX所示化合物：
其中，
R10是羟基、取代或者未取代的烷氧基、或者取代或者未取代的氨基；
P2选自氢基、叔丁氧羰基、(9H-芴-9-基)甲氧基-羰基、取代或者未取代的苄氧羰基、取代的烷氧羰基、取代或者未取代的烷基、脒基、1，3-双(叔丁氧基-羰基)脒基、1，3-双-(苄氧羰基)脒基；以及，
L1是由式V所示的接头：
其中，
Q1和Qm是取代或者未取代的亚甲基，并且Qm与氨基直接连接；
Q2，Q3，……和Qm-1独立地选自取代或者未取代的亚甲基、氧、硫、以及取代或者未取代的氨基；以及，
m是等于或者大于2但是小于或者等于15的整数。
15.式X所示化合物：
式X
其中，
R11是羟基、取代或者未取代的烷氧基、或者取代或者未取代的氨基；
P2选自氢基、叔丁氧羰基、(9H-芴-9-基)甲氧基-羰基、取代或者未取代的苄氧羰基、取代的烷氧羰基、取代或者未取代的烷基、脒基、1，3-双(叔丁氧基-羰基)脒基、1，3-双-(苄基-氧羰基)脒基；
P3选自氢基、叔丁氧羰基、(9H-芴-9-基)甲氧基-羰基、取代或者未取代的苄氧羰基和取代的苄氧羰基；
P4选自氢基、以及叔丁氧羰基；
L2是由式V所示的接头：
其中，
Q1和Qm是取代或者未取代的亚甲基，并且Qm与氨基直接连接；
Q2，Q3，……和Qm-1独立地选自取代或者未取代的亚甲基、氧、硫，以及取代或者未取代的氨基；以及，
m是等于或者大于2但是小于或者等于15的整数。
16.式XI所示化合物：
其中，
R12是羟基、取代或者未取代的烷氧基、或者取代的；
P2选自氢基、叔丁氧羰基、(9H-芴-9-基)甲氧基-羰基、取代或者未取代的苄氧羰基、取代的烷氧羰基、取代或者未取代的烷基、脒基、1，3-双(叔丁氧基-羰基)脒基、1，3-双-(苄基-氧羰基)脒基；
L3是由式V所示的接头：
其中，
Q1和Qm是取代或者未取代的亚甲基，并且Qm与氨基直接连接；
Q2，Q3，……和Qm-1独立地选自取代或者未取代的亚甲基、氧、硫、以及取代或者未取代的氨基；以及，
m是等于或者大于2但是小于或者等于15的整数。
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