CN101663057A - 中空纤维膜式人工肺 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种氧及二氧化碳的透过性及交换能力优异、在血液中的溶出少、强度优异且血液凝固、血浆渗漏等少的中空纤维膜式人工肺。所述中空纤维膜式人工肺为在外壳内收纳有多个中空纤维膜的中空纤维膜式人工肺，其中，中空纤维膜的血液接触部的至少一部分用疏水性(甲基)丙烯酸酯和亲水性(甲基)丙烯酸酯以50～90比50～10的摩尔比进行共聚而成的水不溶性的(甲基)丙烯酸酯共聚物覆盖，其中，所谓水不溶性，是指将(甲基)丙烯酸酯共聚物静置在相对于该共聚物1重量％为99重量％的37℃生理盐水中30天时，该共聚物的重量减少率为1重量％以下。

Description

中空纤维膜式人工肺
技术领域
本发明涉及在体外血液循环中用于除去血液中的二氧化碳、使血液中富集氧的中空纤维膜式人工肺。特别涉及中空纤维膜的血液接触部的至少一部分用由(甲基)丙烯酸酯共聚物构成的抗血栓性材料覆盖而成的中空纤维膜式人工肺。
背景技术
使用多孔膜的中空纤维膜式人工肺通常被广泛用作心脏疾病的开心手术时的体外循环装置或循环辅助用人工心肺装置。膜式人工肺主要使用中空纤维膜，并通过该中空纤维膜进行血液的气体交换。作为向人工肺灌流血液的方式，有：使血液流向中空纤维膜的内侧、使气体流向中空纤维膜的外侧的内部灌流方式；和相反使血液流向中空纤维膜的外侧、使气体流向中空纤维膜的内侧的外部灌流方式。
外部灌流型人工肺由于每单位膜面积的气体交换性能比内部灌流型人工肺高，并且压力损失也小，因此开始成为主流。但是，难以抑制由血液与中空纤维膜接触而被当成异物的结果引起的作为免疫系统血中蛋白质的补体系统活化。
例如，公开了一种涂布有苄基烷基铵-肝素复合体的人工肺(参照专利文献1)。但是，涂布剂在使用过程中存在会脱离到血液中的缺点。
专利文献1：日本特开昭62-172961号公报
另外，也考虑过覆盖亲水性高分子，但是，使用多孔膜作为气体交换膜时，有时血浆成分渗入细孔中，发生血浆渗漏，气体交换能力降低。
另外，公开了一种进行烷氧基烷基(甲基)丙烯酸酯的表面处理后的人工肺(参照专利文献2)。在制备该烷氧基烷基(甲基)丙烯酸酯的涂布溶液时，必须使用有害物质甲醇，存在以下问题：残留于人工肺中的甲醇向血液中溶出的问题；及通过人工肺将甲醇完全除去需要耗费长时间及大成本等问题。
专利文献2：日本特开2006-142035号公报
另外，已知有聚乙二醇(甲基)丙烯酸酯与(甲基)丙烯酸烷基酯的水溶性共聚物(参照专利文献3)。该技术在免疫测定时可以实施固相的表面保护。但是，由于该共聚物是水溶性的共聚物，因此，难以长时间持续生物相容性。
专利文献3：日本特开平11-287802号公报
一直以来，在高分子合成中，作为分离低分子量体(单体、低聚物)和共聚物、聚合物等的方法，最简便地使用再沉淀。但是，通过再沉淀从亲水性单体、疏水性单体、水不溶性(共)聚合物的混合物中精制(共)聚合物的方法还是未知的。
另外，作为将(共)聚合物涂布在医疗用具上的方法，通常，通过将(共)聚合物溶解在乙醇、四氢呋喃、丙酮等有机溶剂中后，将溶液涂布在医疗用具上，干燥等来进行涂布。但是，例如软质聚氯乙烯制的医疗用管含有邻苯二甲酸酯等作为增塑剂，与有机溶剂溶液接触时，增塑剂容易溶出而固化，管自身膨胀而变形，存在产生裂缝等制品质量上的问题。
作为水不溶性的血液相容性高分子，已知有烷氧基烷基丙烯酸酯与(甲基)丙烯酸烷基酯的共聚物，其使用特殊的共聚物(参照专利文献2、3)。
专利文献2：日本特开2004-161954号公报
专利文献3：日本特开2003-111836号公报
另外，已知将包含分子内具有乙二醇链的乙烯基单体的共聚物用于称为悬浮聚合用分散剂的特定用途中(参照专利文献4)；或已知用作包含具有丙烯酸类亚烷基二醇残基的乙烯类不饱和聚合性单体的共聚物及使用该共聚物的生物芯片材料即固定生理活性物质的高分子化合物(参照专利文献5)。
专利文献4：日本特开2004-161954号公报
专利文献5：日本特开2006-299045号公报
已知有由玻璃化转变温度为300K以下的非离子性聚合物和来自表现出抗凝固活性的生物体的材料构成的生物体相容性组合物(参照专利文献6)。但是，由于该组合物以来自生物体的材料作为必须成分，因此，还未考虑到感染性及安全性的问题。
专利文献6：日本特开2004-298223号公报
已知用烷氧基烷基(甲基)丙烯酸酯对中空纤维膜外部灌流型人工肺的血液接触部位进行表面处理(参照专利文献7)。但是，由于该(甲基)丙烯酸酯的亲水性高，因此可能会容易溶出到血液中。
专利文献7：日本特开2006-142035号公报
已知有通过甲氧基聚氧化乙烯甲基丙烯酸酯与甲基丙烯酸烷基酯的共聚物来抑制蛋白质吸附的技术(参照非专利文献1)。但是，由于该共聚物的亲水性高，因此，存在溶解于血液中的问题。
非专利文献1：Biomaterials，1990，11(7)，455-464
作为抑制蛋白质吸附量的涂布材料，已知有甲基丙烯酸甲酯和甲氧基聚氧化乙烯甲基丙烯酸酯的共聚物(参照专利文献2)。但是，作为甲基丙烯酸烷基酯，由于使用烷基碳原子数为1的甲基丙烯酸甲酯赋予疏水性，不能充分引入聚乙二醇链，因此，存在不能发挥充分的血液相容性的问题。
非专利文献2：Journal of Materials Science：Materials in Medicine，1999，10(10/11)，629-634
已知有由亲水/疏水性嵌段共聚物构成的医疗器械的表面处理剂(非专利文献3)。但是，亲水性高的该共聚物容易溶出到血液中；因此，存在不能长时间保持效果的问题。
非专利文献3：Biomaterials，1994，15(6)，417-422
已知有聚寡乙二醇甲基丙烯酸酯与丙烯酸十八酯的嵌段共聚物(参照非专利文献4)。但是，由于共聚物在室温下为固体状，因此，存在涂布后从医疗器械上物理性剥离的问题。
非专利文献4：Journal of Polymer Science，Part A：PolymerChemistry，2005，43(5)，1129-1143
已知有由甲氧基聚乙二醇甲基丙烯酸酯与甲基丙烯酸甲酯的共聚物构成的白细胞选择除去过滤剂(参照专利文献8)。但是，亲水性高的该共聚物容易溶出到血液中，因此，存在不能长时间保持效果的问题。
专利文献8：日本特开平7-25776号公报
已知有包含由甲氧基聚乙二醇甲基丙烯酸酯与甲基丙烯酸烷基酯构成的共聚物的生物体相容性润滑亲水性材料(参照专利文献9)。但是，亲水性高的该共聚物容易溶出到血液中，因此，存在不能长时间保持效果的问题。
专利文献9：日本特表平11-515050号公报
已知有由甲氧基聚乙二醇(甲基)丙烯酸酯与(甲基)丙烯酸烷基酯构成的共聚物(参照专利文献10)。但是，由于共聚物在室温下为固体状，因此，存在涂布后从医疗器械上物理性剥离的问题。
专利文献10：日本特开2006-77136号公报
已知有由烷氧基烷基(甲基)丙烯酸酯构成的抗血栓性表面处理剂(参照专利文献11、12)。但是，亲水性高的该共聚物容易溶出到血液中，因此，存在不能长时间保持效果的问题。
专利文献11：日本特开2002-105136号公报
专利文献12：日本特开2003-111836号公报
实际情况是：考察以上各先行技术时，未发现公开了明示本发明的医用材料的处理液程度的技术事项的刊物。
发明内容
本发明的目的在于，提供一种中空纤维膜式人工肺，其中，形成在中空纤维膜上的薄膜不阻碍氧、二氧化碳的透过性，且由被膜向血液中的溶出物等少、具有经得住使用的充分的物理强度，并且，补体系统及凝固系统的活化少、且血小板的粘附少、另外血浆渗漏(肺积水)少这样的损伤血液的情况少即血液相容性良好，并且安全性高。
人工材料与生物体(血液)接触时，会引起各种各样的生物体反应。作为生物体对材料的初期反应，可列举出补体活化、血液凝固、血小板活化，这些均为生物体将人工材料识别为异物而产生的结果。对于补体活化，通常认为材料的亲水性越高，其活化程度越高。相反，血小板粘附具有材料的亲水性越高越抑制粘附、活化的倾向。本发明人对抑制补体活化和血小板的活化二方面进行了各种研究。
为了解决上述课题，本发明人进行了专心的研究，结果发现了同时实现补体活化抑制和血小板活化抑制、且不发生血浆渗漏的共聚物(抗血栓性材料)对医疗材料的涂布方法，由此完成本发明。
即，本发明具有以下特征。
(1)一种中空纤维膜式人工肺，在外壳(Housing)内收纳有多个中空纤维膜，其特征在于，中空纤维膜的血液接触部的至少一部分用疏水性(甲基)丙烯酸酯和亲水性(甲基)丙烯酸酯以50～90比50～10的摩尔比进行共聚而成的水不溶性的(甲基)丙烯酸酯共聚物(在此，所谓水不溶性，是指将(甲基)丙烯酸酯共聚物静置在相对于该共聚物1重量％为99重量％的37℃生理盐水中30天时，该共聚物的重量减少率为1重量％以下)覆盖。
(2)一种中空纤维膜式人工肺，其特征在于，疏水性(甲基)丙烯酸酯包含下述通式1表示的(甲基)丙烯酸烷基酯。
Figure A20088001316200091
(式中，R1表示碳原子数6～18的烷基或芳烷基，R2表示氢原子或甲基)。
(3)一种中空纤维膜式人工肺，其特征在于，亲水性(甲基)丙烯酸酯包含下述通式2表示的甲氧基聚乙二醇(甲基)丙烯酸酯。
(式中，R3表示氢原子或甲基，n表示2～1000)。
(4)一种中空纤维膜式人工肺，其特征在于，其是在血液通过的中空纤维膜的内表面上形成水不溶性的(甲基)丙烯酸酯共聚物被膜的内部灌流型。
(5)一种中空纤维膜式人工肺，其特征在于，其是在血液通过的中空纤维膜的外表面上形成水不溶性的(甲基)丙烯酸酯共聚物被膜的外部灌流型。
(6)一种中空纤维膜式人工肺，其特征在于，由疏水性(甲基)丙烯酸酯和亲水性(甲基)丙烯酸酯构成的水不溶性的(甲基)丙烯酸酯共聚物的数均分子量为2000以上且200000以下。
本发明的人工肺在中空纤维膜的血液接触部的至少一部分上覆盖具有抗血栓性的由亲水性单体及疏水性单体构成的(甲基)丙烯酸酯共聚物，因此，补体系统及凝固系统的活化少。另外，通过在人工肺的血液非接触部中实质上不存在该共聚物，人工肺的血液非接触部维持人工肺构成材料的疏水性状态，因此血浆的渗漏极少。
具体实施方式
本发明的中空纤维膜式人工肺只要为在外壳内收纳有多个气体交换用多孔中空纤维膜的人工肺，则对于形状没有特别限定，可以是圆筒型、立方体型等任意。另外，可以为血液在中空纤维膜的外侧流动、氧气在中空纤维膜的中空部流动的外部灌流型，也可以为血液在中空纤维膜的中空部流动、氧气在中空纤维膜的外侧流动的内部灌流型。
构成所述人工肺的中空纤维膜为多孔膜，内径为100～1000μm，膜厚为5～500μm，空孔率为5～90％，另外，细孔直径为0.01～5μm、优选为0.01～1μm。另外，作为多孔膜中使用的材质，使用聚丙烯、聚乙烯、聚砜、聚丙烯腈、聚四氟乙烯、醋酸纤维素等疏水性高分子材料。其中，更优选由聚丙烯、聚乙烯、聚-4-甲基戊烯-1等聚烯烃类树脂构成的材料。
在上述人工肺中，优选中空纤维膜对外壳内空间的填充率为40～85％。通过设定为这样的填充率，特别是在外部灌流型人工肺中，可以使血液的线速度适宜、并且将本发明的共聚物对人工肺材料的覆盖量抑制到最小限，因此优选。另外，外壳内的中空纤维膜与相邻的中空纤维膜的距离优选为中空纤维膜的外径的1/10～1/1。另外，中空纤维膜与相邻的中空纤维膜的距离优选为30～200μm。通过保持这样的距离，具有以下优点：在构成人工肺后，将本发明的共聚物覆盖在血液接触部时的操作性提高，可以抑制覆盖斑等。另外，在外部灌流型的情况下，具有抑制血液的沟流(Channeling)的效果提高的优点。
本发明中，人工肺外壳优选通过聚碳酸酯、丙烯酸-苯乙烯共聚物、丙烯酸-丁烯-苯乙烯共聚物等疏水性合成树脂来形成。外壳优选例如为圆筒状、且为透明体。通过以透明体来形成，可以容易地进行内部的确认。
作为血液及氧气的出入口的端口部(port)也优选通过上述外壳中使用的疏水性合成树脂来形成。
作为将中空纤维膜和外壳不透液地粘接的灌封剂(potting agent)，可以使用聚氨酯树脂、环氧树脂、硅树脂等。
本发明中，中空纤维膜的血液接触部的至少一部分优选用水不溶性的(甲基)丙烯酸酯共聚物覆盖。该共聚物是为了抑制人工材料与血液接触时生物体的异物反应而覆盖的，其通过至少存在于血液接触部的一部分中而达到其目的。另外，通过仅对血液接触部覆盖该共聚物，以最小的成本即可完成等，成本优势提高。在外部灌流型人工肺的情况下，更优选不仅中空纤维膜的血液接触部用该(甲基)丙烯酸酯共聚物覆盖，而且用于固定外壳或中空纤维膜和外壳的灌封剂、血液的出入口即端口部等各部分的血液接触部的至少一部分也用该(甲基)丙烯酸酯共聚物覆盖。另一方面，在内部灌流型人工肺中，也更优选不仅中空纤维膜的血液接触部用该(甲基)丙烯酸酯共聚物覆盖，而且血液端口的血液接触部的至少一部分也用该(甲基)丙烯酸酯共聚物覆盖。特别是内部灌流型人工肺的情况，由于具有血液的线速度较高、难以发生血栓生成等异物反应的特性，因此，至少对容易引起血栓生成的部分覆盖该聚合物即可。
本发明中，也可以对血液非接触部覆盖该共聚物，但例如对中空纤维膜的内表面、外表面、细孔部进行覆盖时，血液流过时可能发生血浆渗漏，优选仅覆盖中空纤维膜的血液接触部。从这样的理由考虑，本发明中，优选血液非接触部中实质上不存在共聚物。所谓实质上不存在，是指例如中空纤维膜的血液非接触部按照原样保持膜材料自身具有的疏水性的特性的状态，由此表现出防止血浆渗漏。
膜式人工肺中使用的中空纤维膜的细孔径为约0.01～5μm，细孔径比应透过的气体分子明显大，因此，气体分子通过膜的细孔。由此，气体透过速度变大，进而蒸气也大量地透过，因此，不仅会因在气相侧的膜面上的凝结(肺积水)而导致性能降低，而且，长时间循环使用血液时，存在血浆泄漏的问题。推测该血浆泄漏的原因为通过血浆中的蛋白质成分等缓慢地附着在膜表面上而导致逐渐丧失疏水性，发生血浆泄漏时，膜的气体交换能力大幅降低，有时也成为不能使用的状态。
本发明中，由于抗血栓性材料为包含亲水性(甲基)丙烯酸酯的共聚物，因此，从防止肺积水的意图考虑，优选在中空纤维膜的血液非接触面一侧不存在该共聚物。
本发明中，作为覆盖人工肺的血液接触部的物质，优选使用(甲基)丙烯酸酯共聚物。一直以来，作为改善人工肺的血液相容性的材料，利用肝素(衍生物)代表的来自生物体的物质，但由于感染的问题及成本高、对血液的溶解性高，存在经不住长期使用等问题。另外，作为合成系的材料，使用2-甲基丙烯酰氧基乙基磷酰胆碱(MPC)或2-甲氧基乙基丙烯酸酯等生物体相容性优异的材料。本发明的(甲基)丙烯酸酯共聚物为由疏水性(甲基)丙烯酸酯和亲水性(甲基)丙烯酸酯构成的共聚物，不仅血液相容性优异，而且具有容易控制亲-疏水平衡性、容易获得单体、合成容易等优点，并且通用性高，因此可以优选使用。
本发明中，中空纤维膜式人工肺在中空纤维膜的血液接触部的补体系统的活性少，并且血浆泄漏比中空纤维膜少。即，通过利用具有亲水性和疏水性这两种性质的(甲基)丙烯酸酯共聚物覆盖中空纤维膜的血液接触部，补体系统的活化少。另外，由于在中空纤维膜的血液非接触部实质上不存在该(甲基)丙烯酸酯共聚物，因此，中空纤维膜的血液非接触部维持人工肺材料的疏水性状态，具备高防止血浆渗漏的作用。
本发明中，疏水性(甲基)丙烯酸酯优选包含下述通式1表示的(甲基)丙烯酸烷基酯。
根据“丙烯酸树脂合成、设计和新用途开发中部经营开发中心昭和60年发行”、“丙烯酸酯和其聚合物[II]株式会社昭晃堂昭和50年发行”，随着(甲基)丙烯酸烷基酯的碳原子数增大，其聚合物的玻璃化转变温度降低，到达某个极小值后又倾向于增大。对于该极小值，在丙烯酸正烷基酯时，碳原子数为8，在甲基丙烯酸正烷基酯时，碳原子数为12。即，表示通过以碳原子数为8的丙烯酸烷基酯为共聚成分构成，可以降低共聚物的玻璃化转变温度。
Figure A20088001316200141
(式中，R1表示碳原子数2～30的烷基或芳烷基，R2表示氢原子或甲基)。
本发明中，作为通式1的(甲基)丙烯酸烷基酯，优选使用R1的碳原子数为2～30的(甲基)丙烯酸烷基酯，更优选为4～24，进一步优选为6～18。作为这样的(甲基)丙烯酸烷基酯的具体例，有：(甲基)丙烯酸正己酯、(甲基)丙烯酸环己酯、(甲基)丙烯酸苯酯、(甲基)丙烯酸苄酯、(甲基)丙烯酸庚酯、(甲基)丙烯酸辛酯、(甲基)丙烯酸-2-乙基己酯、(甲基)丙烯酸壬酯、(甲基)丙烯酸癸酯、(甲基)丙烯酸月桂酯、(甲基)丙烯酸十四烷基酯、(甲基)丙烯酸十六烷基酯、(甲基)丙烯酸硬脂酯等，从成本及性能的观点考虑，特别优选下述通式3的(甲基)丙烯酸-2-乙基己酯或(甲基)丙烯酸月桂酯。
本发明中，亲水性(甲基)丙烯酸酯优选包含下述通式2表示的甲氧基聚乙二醇(甲基)丙烯酸酯。甲氧基聚乙二醇(甲基)丙烯酸酯均聚物的亲水性高，因此血液相容性优异，但由于为水溶性，因此，与血液等长时间接触时，存在缓慢溶出的问题。本发明人对不仅血液相容性优异、而且经得住长期使用的材料进行了专心的研究，结果发现，通过赋予用于防止向血液等中的溶出的适度的疏水性和用于防止涂布被膜的物理性剥离的柔软性而得到的共聚物可以解决该课题。
Figure A20088001316200151
(式中，R3表示氢原子或甲基，n表示2～1000)。
本发明中，作为通式2的甲氧基聚乙二醇(甲基)丙烯酸酯，优选使用乙撑氧的重复单元数为2～1000的甲氧基聚乙二醇(甲基)丙烯酸酯。更优选为2～500，进一步优选为2～50，更进一步优选为2～10，特别优选为2～5。具体而言，有：甲氧基二乙二醇(甲基)丙烯酸酯、甲氧基三乙二醇(甲基)丙烯酸酯、甲氧基四乙二醇(甲基)丙烯酸酯、甲氧基五乙二醇(甲基)丙烯酸酯、甲氧基六乙二醇(甲基)丙烯酸酯、甲氧基七乙二醇(甲基)丙烯酸酯、甲氧基八乙二醇(甲基)丙烯酸酯、甲氧基九乙二醇(甲基)丙烯酸酯、甲氧基十乙二醇(甲基)丙烯酸酯等。由于重复单元数变大、亲水性过度增大时，即使进行共聚，在血液中的溶解性也变高，因此可能会从医疗材料中溶出。因此，优选乙撑氧的重复单元数为4的甲氧基四乙二醇(甲基)丙烯酸酯、下述通式4所示的乙撑氧的重复单元数为3的甲氧基三乙二醇(甲基)丙烯酸酯。
具体列举属于本发明的水不溶性(甲基)丙烯酸酯共聚物的代表性物质时，为(甲基)丙烯酸正己酯-甲氧基二乙二醇(甲基)丙烯酸酯共聚物、(甲基)丙烯酸正己酯-甲氧基三乙二醇(甲基)丙烯酸酯共聚物、(甲基)丙烯酸正己酯-甲氧基四乙二醇(甲基)丙烯酸酯共聚物、(甲基)丙烯酸正己酯-甲氧基六乙二醇(甲基)丙烯酸酯共聚物、(甲基)丙烯酸正己酯-甲氧基四乙二醇(甲基)丙烯酸酯共聚物、(甲基)丙烯酸环己酯-甲氧基三乙二醇(甲基)丙烯酸酯共聚物、(甲基)丙烯酸苯酯-甲氧基三乙二醇(甲基)丙烯酸酯共聚物、(甲基)丙烯酸苯酯-甲氧基四乙二醇(甲基)丙烯酸酯共聚物、(甲基)丙烯酸苯酯-甲氧基五乙二醇(甲基)丙烯酸酯共聚物、(甲基)丙烯酸正辛酯-甲氧基三乙二醇(甲基)丙烯酸酯共聚物、(甲基)丙烯酸正辛酯-甲氧基四乙二醇(甲基)丙烯酸酯共聚物、(甲基)丙烯酸-2-乙基己酯-甲氧基二乙二醇(甲基)丙烯酸酯共聚物、(甲基)丙烯酸-2-乙基己酯-甲氧基三乙二醇(甲基)丙烯酸酯共聚物、(甲基)丙烯酸-2-乙基己酯-甲氧基四乙二醇(甲基)丙烯酸酯共聚物、(甲基)丙烯酸月桂酯-甲氧基三乙二醇(甲基)丙烯酸酯共聚物、(甲基)丙烯酸正壬酯-甲氧基二乙二醇(甲基)丙烯酸酯共聚物、(甲基)丙烯酸正壬酯-甲氧基三乙二醇(甲基)丙烯酸酯共聚物、(甲基)丙烯酸正壬酯-甲氧基四乙二醇(甲基)丙烯酸酯共聚物、(甲基)丙烯酸正壬酯-甲氧基六乙二醇(甲基)丙烯酸酯共聚物、(甲基)丙烯酸正癸酯-甲氧基三乙二醇(甲基)丙烯酸酯共聚物、(甲基)丙烯酸硬脂酯-甲氧基三乙二醇(甲基)丙烯酸酯共聚物、(甲基)丙烯酸硬脂酯-甲氧基六乙二醇(甲基)丙烯酸酯共聚物、(甲基)丙烯酸月桂酯-甲氧基三乙二醇(甲基)丙烯酸酯共聚物、(甲基)丙烯酸十四烷基酯-甲氧基三乙二醇(甲基)丙烯酸酯共聚物这样的、但并不限定于这些的通式1的(甲基)丙烯酸烷基酯和通式2的甲氧基聚乙二醇(甲基)丙烯酸酯的单体以30～90/70～10的摩尔比任意组合并根据常用的聚合法进行共聚而得的物质。考虑共聚物的聚合条件及作为医用材料的特性时，以优选50～80/50～20的摩尔比进行共聚得到的数均分子量为2000～200000的物质是最合适的。
考虑作为医用材料的用途时，适宜通过精制处理将未反应的单体精制成5摩尔％以下。
本发明中，疏水性(甲基)丙烯酸酯和亲水性(甲基)丙烯酸酯优选以30～90/70～10的摩尔比进行共聚。疏水性(甲基)丙烯酸酯过少时，共聚物容易溶解于血液或水等中，过多时，可能不能充分发挥来自亲水性(甲基)丙烯酸酯的血液相容性。因此，摩尔比更优选为40～90/60～10，进一步优选为45～85/55～15，更进一步优选为50～80/50～20。
本发明中，包含疏水性(甲基)丙烯酸酯和亲水性(甲基)丙烯酸酯的(甲基)丙烯酸酯共聚物优选实质上为水不溶性。在此，所谓实质上为水不溶性，是指将(甲基)丙烯酸酯共聚物静置在相对于该共聚物1重量％为99重量％的37℃生理食盐水中30天时，该共聚物的重量减少率为1重量％以下。通过实质上为水不溶性，在与生物体组织或血液等接触时也可以防止该共聚物溶出到血液等中，从这一点考虑是优选的。
本发明中，从聚合后的精制的容易程度考虑，(甲基)丙烯酸酯共聚物的数均分子量优选为2000以上。另外，由于分子量越大，(甲基)丙烯酸酯共聚物的粘度越高，因此，还具有由于与人工肺材料的粘附性提高而可以长时间发挥抗血栓性的次要效果。因此，(甲基)丙烯酸酯共聚物的数均分子量更优选为5000以上，进一步优选为8000以上。另外，从提高将(甲基)丙烯酸酯共聚物涂布在人工肺等上时的操作性的意义考虑，该(甲基)丙烯酸酯共聚物的数均分子量优选为200000以下。更优选为100000以下，进一步优选为50000以下，更进一步优选为30000以下，特别优选为18000以下。在此，数均分子量为全部分子的分子量之和除以分子数而得到的值，其为高分子的特性之一。
作为测定数均分子量的方法，有：末端基团定量法、渗透压法、蒸气压渗透法、蒸气压降低法、冰点下降法、沸点上升法、凝胶渗透色谱法(GPC)等，本发明中，从操作的容易程度的观点考虑，采用凝胶渗透色谱法(GPC)。
为了同时实现涂布液的使用性和稳定性、安全性，本发明人认为必须满足下述要素。
·涂布液不溶解医疗器械。
·涂布液不萃取医疗器械中的增塑剂等。
·涂布液不会使医疗器械改性、变形。
·共聚物在保存期间中等不产生沉淀。
·在保存期间中等不会使共聚物改性、变质。
·可以不再制备涂布液而直接用于涂布处理。
·涂布处理后的废液的处理容易。
·涂布处理后的干燥处理容易。
本发明中，在中空纤维膜式人工肺上覆盖由(甲基)丙烯酸酯共聚物构成的抗血栓性材料时，可以采用以下方法：使用使该共聚物分散在由有机溶剂和水构成的混合液中而得到的悬浊液的方法、和使用均匀溶解在有机溶剂中而得到的均匀熔液的方法。
在前一方法中，由于该(甲基)丙烯酸酯共聚物使水可溶性及水不溶性单体共聚而成，因此，制备涂布液时的有机溶剂的选择极其困难，即使该有机溶剂的碳原子数仅有一个不同，也会产生不溶或可溶的现象。另外，在后一方法中，单独使用有机溶剂时，有时产生构成人工肺等的高分子材料的膨润及溶解或者增塑剂的溶出这样的不良影响。作为抑制对人工肺等的不良影响的方法，通过使用水作为共聚物的溶剂来实现，但是，该(甲基)丙烯酸酯共聚物为水不溶性，使其均匀地分散在水单体中是极其困难的。另外，作为使用水时的问题，由于表面张力比有机溶剂大，因此，不仅难以将涂布用溶液均匀地涂布在人工肺上，而且产生排液的处置不容易、沸点高引起的干燥时间延长等问题。
另外，由于人工肺为具有人工心肺回路中的最大表面积的医疗器械，因此，可以最大限地显示由涂布处理产生的效果，另一方面，在涂布处理后的干燥工序中，难以完全除去涂布液中所含的溶剂，在干燥后萃取定量时检测出残留溶剂，以高浓度使用有机溶剂等作为该溶剂时，可能有损生物体内的安全性。本发明中发现，通过使用以水作为主体、含有若干有机溶剂的混合液，不仅涂布液的粘度降低，排液处理变容易，而且涂布液的亲水性提高，由此难以通过疏水性的中空纤维膜，不会使气体透过性能这样的人工肺的基本性能降低，从而完成了本发明。
本发明中，(甲基)丙烯酸酯共聚物优选可溶于碳原子数1～6的醇中的任一种。由于涂布后的干燥变容易，因此，更优选可溶于碳原子数1～3的醇。在此，所谓可溶，是指在25℃下将(甲基)丙烯酸酯共聚物1g浸渍在所述醇10mL中时，在室温下16小时以内至少90重量％的(甲基)丙烯酸酯共聚物溶解。
根据“高分子基础科学株式会社昭晃堂1991年发行”，将高分子从熔融状态冷却时，不进行结晶化而经过过冷却状态接着成为玻璃状态而固化。将从该熔融状态到玻璃状态的转化称为玻璃转化，将该温度称为玻璃化转变温度。在玻璃化转变温度以下时，高分子失去流动性成为玻璃状，相对于此，在玻璃化转变温度以上时，具有流动性，成为可以说是液体的状态。即，为了使本发明的共聚物具有柔软性，必须具有比室温(25℃)低的玻璃化转变温度。
本发明的(甲基)丙烯酸酯共聚物的玻璃化转变温度优选为-100～20℃。更优选为-80～5℃，进一步优选为-80～10℃，更进一步优选为-80～-20℃。玻璃化转变温度过高时，操作环境中，在医疗用具上担载有涂布膜的抗血栓性物质(共聚物)可能物理性剥离。玻璃化转变温度过低时，共聚物的流动性增大，涂布的操作性可能降低。
本发明的共聚物可以为无规共聚物、嵌段共聚物及接枝共聚物中的任一种。另外，用于制造本发明的共聚物的共聚反应自身没有特别限定，可以使用自由基聚合、离子聚合、光聚合、利用大分子单体的聚合等公知的方法。
作为用于制造本发明的(甲基)丙烯酸酯共聚物的一例，将利用自由基聚合的制造方法示于以下。
即，在安装有回流塔的可搅拌的反应装置中加入单体和聚合溶剂、引发剂，通过在氮气置换后进行加热来引发聚合，通过保持该温度一定时间来进行聚合。聚合中，更优选使氮气鼓泡。进行该聚合时，也可以并用链转移剂，控制分子量。利用聚合结束后的溶液除去溶剂，得到粗(甲基)丙烯酸酯共聚物。接着，将得到的粗(甲基)丙烯酸酯共聚物溶解于良溶剂中，滴加到搅拌下的不良溶剂中进行精制处理(以下，有时称为再沉淀处理)。重复1～数次精制处理，提高(甲基)丙烯酸酯共聚物的纯度。对由此得到的共聚物进行干燥。
作为共聚时使用的聚合溶剂，可以使用甲醇、乙醇、异丙醇等醇类；醋酸乙酯、甲苯、苯、甲基乙基酮等有机溶剂或者水，本发明中，从单体及所得到的共聚物的溶解性及获得的容易程度方面考虑，优选使用醋酸乙酯、甲醇、乙醇等。另外，也可以混合多种上述溶剂使用。这些聚合溶剂和单体的投料重量比优选为20～90/80～10，更优选为30～90/70～10，进一步优选为35～85/65～15。投料比在上述范围时，可以最大限地提高聚合反应率。
作为聚合引发剂，通常使用自由基聚合中使用的过氧化物类、偶氮类的自由基引发剂。作为过氧化物类自由基引发剂，使用例如过硫酸钾、过硫酸铵、过氧化氢等无机类过氧化物；过氧化苯甲酰、叔丁基过氧化氢、异丙苯过氧化氢等有机类过氧化物。作为偶氮类自由基引发剂，使用例如2，2’-偶氮二异丁腈、2，2’-偶氮二(2-氨基二丙烷)二盐酸化物、二甲基-2，2’-偶氮二丁酸酯、二甲基-2，2’-偶氮二(2-甲基丙酸酯)等。另外，也可以使用在过氧化物类的引发剂中组合有还原剂的氧化还原引发剂。这些聚合引发剂等优选相对于聚合溶液中的单体添加0.01～1重量％。更优选的添加量为0.05～0.5重量％，进一步优选为0.05～0.3重量％。通过将聚合引发剂等的添加量设定在上述范围内，可以以良好的反应率得到具有适合的数均分子量的共聚物。
聚合时的温度根据溶剂的种类、引发剂的种类而不同，优选使用在引发剂的10小时半衰期温度附近。具体而言，使用上述引发剂时，优选为20～90℃。更优选为30～90℃，进一步优选为40～90℃。作为聚合时用于控制分子量的链转移剂，可以使用十二硫醇、硫代苹果酸、巯基乙酸等高沸点的硫醇化合物、异丙醇、亚磷酸、次磷酸等。
本发明中，由于(甲基)丙烯酸酯共聚物可以使亲水性和疏水性单体共聚而成，因此，具有亲水性和疏水性两种性质。因此，在共聚后的溶液中混合存在有作为未反应单体的亲水性单体(甲氧基聚乙二醇(甲基)丙烯酸酯)和疏水性单体((甲基)丙烯酸烷基酯)、由它们构成的低聚物、(甲基)丙烯酸酯共聚物。为了从这些的混合物中分离出水不溶性的(甲基)丙烯酸酯共聚物，可以在例如溶解有亲水性单体的再沉淀液中滴加该共聚物溶液进行精制，接着使用溶解有疏水性单体的再沉淀液来精制共聚物。但是，在这样的精制方法的组合中，存在不仅精制操作繁杂、而且精制成本变高及共聚物的损失变大等问题。本发明人对精制操作简便、且以低成本、高回收率得到(甲基)丙烯酸酯共聚物的精制方法进行了专心的研究，结果发现，通过使用以特定比例混合有醇和水的再沉淀不良溶剂，可以有效地回收(甲基)丙烯酸酯共聚物。
本发明中，作为用于通过再沉淀处理对该共聚物进行精制的溶剂，优选使用不溶解该共聚物、而溶解亲水性单体及疏水性单体二者的溶剂。仅使用醇时，为了使(甲基)丙烯酸酯共聚物沉淀，与醇相比需要使亲水性提高或降低。作为这样的控制醇的亲水性的方法，可列举出：在醇中混合亲水性高的溶剂来使用的方法。作为这样的溶剂的具体例，有：水、1，4-二噁烷、四氢呋喃、N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等，从容易挥发和成本方面考虑，优选使用水。通过以一定的混合比混合醇和水来用作不良溶剂，可以控制亲水性，可以以高回收率得到(甲基)丙烯酸酯共聚物。
本发明中，作为再沉淀处理中使用的醇，优选使用碳原子数1～10的醇，更优选为碳原子数1～7的醇，进一步优选为碳原子数1～4的醇。作为这样的醇的具体例，有：甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、2-甲氧基-1-丙醇、叔丁醇等，从可以在低温下短时间内干燥的方面考虑，特别优选甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇。
本发明中，优选以40～99/60～1的重量比混合碳原子数1～10的醇和水来使用，更优选为50～99/50～1，进一步优选为60～95/40～5。醇的比例变得过大时，(甲基)丙烯酸酯共聚物难以析出，水的比例变得过大时，析出的(甲基)丙烯酸酯共聚物中可能会混入作为杂质的未反应的单体，因此，特别优选为70～95/30～5。
本发明中，优选使用碳原子数1～10的醇与水的混合液作为再沉淀的不良溶剂。作为良溶剂，只要为溶解(甲基)丙烯酸酯共聚物、且可与不良溶剂混合的溶剂即可。具体而言，例如有：四氢呋喃、氯仿、丙酮、醋酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮等，从可以容易地干燥的观点考虑，特别优选沸点低的四氢呋喃、丙酮。优选通过重复多次使用它们作为良溶剂并添加到上述不良溶剂中的再沉淀处理来进行精制。
通过根据需要进行2～8次上述说明的再沉淀操作，可以以50重量％以上的高回收率回收未反应单体含量小于5摩尔％的水不溶性(甲基)丙烯酸酯共聚物。该共聚物中所含的未反应单体、低聚物、聚合残渣的含量多时，其溶出到血液中，被认为是导致患者休克症状等的原因。这些物质大部分可以通过再沉淀精制法除去，从患者的安全方面考虑时，对于该原因物质以反应单体换算计需要使其含量为5摩尔％以下。但是，考虑精制工序时，优选为3摩尔％以下，更优选为1摩尔％以下。本发明中，考虑医用材料这样的特殊用途而细心注意、并采用在再沉淀精制中伴随该共聚物的若干损失或舍弃等的精制工序，结果可以提供未反应单体残留量远远超过理想的0.1摩尔％以下而达到约0.06摩尔％的共聚物。其用其它的作为常用指标的纯度表示时，作为精制共聚物的前重量(W1)中所含的仅共聚物的重量(W2)，如果以二者的比W2/W1×100计算，换算成共聚物的纯度时，则可以提供90重量％以上、优选为95重量％以上、特别优选为99重量％以上、进一步优选为99.9重量％以上的共聚物。
本发明中，再沉淀后的(甲基)丙烯酸酯共聚物的回收率超过90重量％时，回收物中可能会残留未反应单体，低于50重量％时，生产效率降低，因此，回收率优选为50～90重量％。使该回收率限定在50～90重量％时，共聚物的回收也会有若干损失或舍弃，但从尽可能防止未反应单体的混入方面考虑，也只能如此。这也是因为如果是兼具适用于医用材料的亲水性、疏水性的性质的共聚物这样的特殊情况，当然必须有这种程度的顾虑。
详细表示该再沉淀精制法的实施方式时，例如，使用巴氏吸管(Pasteur Pipette)将通过使粗(甲基)丙烯酸酯共聚物(MTEGA：33.3g/EHA：50.7g)2g溶解于四氢呋喃2g中而制备的溶液滴加到搅拌下的不良溶剂(甲醇/水＝85/15(重量比))20g中。可以将沉淀通过倾析以回收率约80％回收1.60g共聚物。接着，将添加同重量的四氢呋喃溶解该1.6g共聚物而得的溶液以约98重量％、约97重量％的回收率重复两次滴加到不良溶剂中的操作后，将回收的该共聚物在60℃、0.1Torr的减压条件下进行减压干燥4天，可以得到精制的(甲基)丙烯酸酯共聚物1.52g。该情况下，如果将回收率稍微提高至例如95重量％，则共聚物的回收量增加，表现出未反应的单体的残留量与其成比例地增加的倾向。
为了使用精制的共聚物作为医用材料，需要通过干燥将溶剂除去。作为干燥方法，例如在60℃、1Torr以下的减压条件下保持2～10天来实施，不能充分干燥时进行持续减压干燥即可。由此得到的(甲基)丙烯酸酯共聚物优选纯度为95摩尔％以上。如果共聚物纯度为95摩尔％以上，则可以提供例如在用作后述的医疗用具的涂布材料时在血液中单体、低聚物等不溶出等的作为医疗用安全性高的材料。
本发明中，通过使(甲基)丙烯酸烷基酯和甲氧基聚乙二醇(甲基)丙烯酸酯共聚而得到的(甲基)丙烯酸酯共聚物，由于适当地兼顾了亲水性和疏水性，因此，可以优选用作血液相容性材料。可以特别优选用作医疗用具及人工脏器的处理材料。
另外，本发明的(甲基)丙烯酸酯共聚物可以单独使用，也可以混合2种以上使用。
本发明中，使用(甲基)丙烯酸酯共聚物进行处理的医疗用具与血液接触时，可以认为，亲水性高的甲氧基聚乙二醇(甲基)丙烯酸酯在表面向外伸出而发挥抗血栓性，另外，(甲基)丙烯酸烷基酯停留在基材附近防止血液与医疗用具直接接触。
本发明中，作为确认(甲基)丙烯酸酯共聚物的水不溶性的方法，可列举出老化处理。作为老化处理中使用的萃取溶剂，从提高简便性和其后实施的血液相容性评价的可靠性方面考虑，优选使用生理盐水。进一步优选在37℃恒温下进行。该(甲基)丙烯酸酯共聚物为水不溶性的，因此在老化处理后也维持高的血液相容性。
本发明中，作为评价(甲基)丙烯酸酯共聚物的免疫活化度的方法，可列举出补体值的比较。测定CH50的Mayer法可以简便且快速的测定，并且测定试剂盒的获得容易且便宜，因此优选(人工脏器23(3)、654-659(1994))。通过山羊致敏红细胞和血清中的补体反应，致敏红细胞溶血。补体系统越活化，溶血度越降低，因此，可以显著地用作评价方法。
作为本发明的免疫系统评价的其它方法，可列举出：被称为过敏毒素的C3a的定量。生物体内产生C3a时，通过血管透过性的变化、平滑肌的收缩、肥大细胞和嗜碱细胞发生组胺游离，主要导致炎症反应(补体的分子生物学-生物体防御中的作用-株式会社南江堂)。
C3a的数值越大，意味着补体系统越活化，通过其数值的比较，可以显著地用作评价方法。
另外，作为本发明的其它的免疫系统评价方法，可列举出末端补体复合物(teRminaL complement coMPleX，以下记为TCC)的定量。通过补体系统的活化，产生膜攻击复合体(以下称为MAC)，具有溶解目标细胞膜的效果，另一方面，通过利用蛋白质S使MAC的细胞膜溶解效果惰性化，控制免疫效果。对于通过蛋白质S和MAC结合而产生的、不具有细胞膜溶解能力的TCC，可以通过比较其数值来定量补体系统的活化度。即，可以认为，TCC浓度越增大，补体系统越被活化。
本发明中，作为(甲基)丙烯酸酯共聚物的血液相容性评价方法之一，可列举出纤维蛋白凝胶形成实验。通过该方法，可以评价作为血液凝固因子之一的纤维蛋白原的活化度。具体而言，是利用血浆中的纤维蛋白原通过钙离子而凝胶化成为纤维蛋白凝胶的反应的方法。在与样品接触的添加有钙离子的血浆中，通过计量凝胶化所需要的时间(以下设定为凝胶化时间)，可以不需要特定的测定仪器而容易地评价血液凝固系统的活化，因此优选。凝胶化时间越长，意味着越难以引起血中蛋白质的异物识别作用，意味着血液相容性越高。
本发明中，涂布用溶液优选为将(甲基)丙烯酸酯共聚物分散在混合有至少一种水溶性有机溶剂和水的混合液中而得到的溶液。通过使用水溶性有机溶剂和水的混合液，不仅可以降低该处理液的粘度，而且可以使水不溶性的(甲基)丙烯酸酯共聚物均匀分散、且使分散状态长时间保持稳定。另外，这样的处理液可以通过添加较多的水而将作为基材的医疗用具的损伤及变质抑制在最小限。
本发明的水溶性有机溶剂优选为碳原子数1～5的有机溶剂。作为碳原子数1～5的水溶性有机溶剂，具体使用甲醇、乙醇、异丙醇、1-丙醇、丙酮、1-丁醇、2-丁醇、2-甲基-1-丙醇、叔丁醇、四氢呋喃、1，4-二噁烷、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮等，其中，特别优选沸点低、涂布后的干燥容易的甲醇、乙醇、异丙醇、1-丙醇、丙酮、四氢呋喃。
本发明中，涂布液中的(甲基)丙烯酸酯共聚物的浓度优选为0.001～10重量％。(甲基)丙烯酸酯共聚物的浓度过低时，适用于例如医疗用具时，可能不能充分显示性能，因此，更优选为0.01重量％以上。另外，浓度过高时，涂布液的粘度过度上升，操作性可能降低，因此，优选为5重量％以下、3重量％以下、1重量％以下。
本发明中，涂布液优选以3～45/97～55的重量比混合使用水溶性有机溶剂和水。水溶性有机溶剂量过多时，可能会由医疗用具基材的变形及皲裂导致损伤，因此，更优选为37重量％以下，进一步优选为30重量％以下，更进一步优选为23重量％以下。另外，水溶性有机溶剂量过少时，不能使(甲基)丙烯酸酯共聚物均匀地分散在混合液中，因此更优选为5重量％以上。
本发明中，作为涂布液的制备方法，有以下方法：搅拌预先混合有水溶性有机溶剂和水的混合液，同时将(甲基)丙烯酸酯添加到混合液中并使其分散的方法；使(甲基)丙烯酸酯共聚物暂时溶解在水溶性有机溶剂中后，添加到搅拌下的水中并使其分散的方法，后一方法可以期待均匀的分散，因此更优选。
如果概述以上的本发明的处理液，则是将以30～90/70～10的摩尔比使疏水性(甲基)丙烯酸酯和由甲氧基聚乙二醇(甲基)丙烯酸酯构成的亲水性(甲基)丙烯酸酯共聚而得到的水不溶性(甲基)丙烯酸酯共聚物，以浓度为0.001～10重量％溶解在由水溶性有机溶剂和水以3～45/97～55的重量比构成的混合溶剂中，得到该处理液，利用该处理液处理中空纤维膜式人工肺的血液接触面。
即，本发明中，由于(甲基)丙烯酸酯共聚物是使水可溶性单体及水不溶性单体均衡地共聚而得到，因此，兼具疏水性和亲水性。该情况下，即使仅使用疏水性的有机溶剂作为处理液的溶剂，也不能无视对水可溶性的亲水性单体的影响。另一方面，将水作为溶剂时，由于该共聚物本质上为水不溶性，因此，不仅难以发挥作为溶剂的功能，而且对共聚物与疏水性单体的亲和性也有影响。作为可以适用于这样的包含具有特有性质的该共聚物的处理液的溶剂，并且作为发挥血液、医用材料这两个界面功能的处理液，选定由有机溶剂和水构成的特定的溶剂混合物是基于本发明的见解。
本发明中，对于涂布液，认为水溶性有机溶剂和水的混合溶剂是最合适的，其混合比例是考虑有机溶剂对各种医用材料的影响、特别是对中空纤维膜的影响而设定的，根据后述的理由，优选以3～45/97～55的重量比混合。该混合比例具有与(甲基)丙烯酸酯共聚物的数均分子量有关的因子。分子量升高至300000、400000时，推测对混合溶剂的溶解性也表现出变差的倾向，需要相对增多有机溶剂。但是，如果考虑有机溶剂的影响，则与将(甲基)丙烯酸酯共聚物的数均分子量设定为2000以上且200000以下有关。例如，如果欲通过数均分子量为350000的丙烯酸酯共聚物来制备涂布液，则水溶性有机溶剂/水＝55/45这样的混合比在本发明的范围外，需要较多量地使用水溶性有机溶剂，可能会对中空纤维膜造成影响，本发明的特定的技术要素也是为了达成人工肺这样的特定的目的而具有临界的范围、并且均成为一体且相关的技术事项。
对于由有机溶剂和水的混合溶剂构成的涂布液，其技术意义的进一步的详细说明如下所述。首先，医用材料由各种塑料材料构成，其材质有时还包含增塑剂，或包含加工助剂、添加剂、聚合残渣等。其形状根据情况，为中空纤维膜这样的由立体的多孔结构构成的形状。另外，利用高分子材料而得到的制品为脆弱的制品等时，可能会发生膨润、增塑化、表面破损、变形这样的损伤。在本发明中使用的共聚物时，容易溶解于有机溶剂中，但另一方面，需要在对医用材料较容易的水中为难溶性。
对混合组成进行说明时，如果仅有机溶剂单调地增加至5(重量)％、8％、15％、20％、30％、60％，则基材损伤随其增大。但是，该共聚物不具有本质上为水不溶性的特性时，可能会产生溶出到血液中等对生物体的不良影响。这样一来，如果仅混合溶剂的水的量单调地增加至30％、40％、50％，则即使该涂布液接触医用材料也非常温和，不会带来不良影响，因此，基材的损伤评价得到非常好的结果。但是，本发明的涂布液是具备亲水性、疏水性特有的性质的涂布液，分散液中的水的量变多时，可能会成为悬浮液破坏、溶液破坏这样的不稳定的混合溶液。从该共聚物的亲水性、疏水性特性、混合溶剂的特性考虑，通过搅拌等简单的操作，可能不能容易地恢复到原来的涂布液的分散状态及品质。对于这样的涂布液，作为医用材料这样的与生命有关的涂膜的涂布液的性能令人不放心。
另外，本发明中，涂布液是以浓度为0.001～10重量％的方式溶解该共聚物而成的涂布液，其为较低浓度的溶液，具有可以比较容易地适用于中空纤维膜的优点。可以制备成0.5重量％、1重量％、3重量％的任意的浓度，但由于是适用于中空纤维膜的血液接触面、且具有不影响氧气的透过性这样的特殊目的的涂布液，因此，不仅未溶解的共聚物存在成为障碍，而且，在涂膜形成操作中也不适合。
考虑到上述诸多情况，可称为本发明的技术要点的共聚物的数均分子量、混合溶剂的有机溶剂、水这样的物质、3～45/97～55的重量比这样的组成比例、该共聚物的浓度0.001～10重量％等是密切相关的、在技术上具有临界的特征的范围。
本发明中，对于涂布液，例如将(甲基)丙烯酸酯共聚物涂布在医疗用管的内表面上时，也有时使该涂布液直接接触医疗用管的中空部后，使液体蒸发等来进行处理。因此，不太优选分散在涂布液中的该共聚物在较短时间内产生沉淀。与涂布液的使用方式及保存时间等也有关，但是，具体而言，优选不产生下述不均匀状态：即在30天的室温静置状态下产生(甲基)丙烯酸酯共聚物的肉眼可确认的沉淀。该(甲基)丙烯酸酯共聚物通过使用以特定的比例混合有醇类和水的混合液，可以长时间维持分散状态。作为与水混合使用的该醇类，例如有：甲醇、乙醇、异丙醇、1-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、2-甲基-1-丙醇、叔丁醇等，更优选该(甲基)丙烯酸酯共聚物的分散性特别高的乙醇、异丙醇、1-丙醇。
通常，溶解有聚合物的溶液的粘度，随着聚合物浓度的增加而增大。但是，通过采取悬浊状态等分散状态，即使提高聚合物浓度，也可以将粘度抑制在较低水平，即使为高浓度，与溶液状态相比较，也可以大幅降低处理液粘度(新高分子文库6入门·乳液的应用高分子刊行会)。即，通过使用本发明的处理液，可以通过形成所谓分散状态即可以说是严格上不均匀的状态，使由聚合物分子链之间的互相缠绕而导致的粘度上升停留在最小限，并且使处理液粘度上升这样的操作性的降低抑制在最大限。
本发明中，(甲基)丙烯酸酯共聚物的37℃下的粘度优选为0.5～10000Pa·s。通过使用处于这样的粘度范围内的共聚物(抗血栓性材料)，可以使制备涂布液时的溶液的操作性良好。另外，涂布在人工心肺回路及导管等医疗器械上时，该共聚物与医疗器械的粘附性优异，可以维持长期使用的抗血栓性。更优选的粘度范围为10～5000Pa·s，进一步优选为100～1000Pa·s。由此，本发明中，该共聚物为粘性较高的液状物质。
本发明的(甲基)丙烯酸酯共聚物在室温下为液状，因此可以将该共聚物溶解在甲醇或乙醇等适当的溶剂中，使用例如B型粘度计(制品名：Visco Basic plus，FUNGILAB公司)简便地进行测定。
下面说明本发明的人工肺的概要，作为膜材料，优选目前为主流的聚丙烯、聚乙烯这样的无极性、溶出物较少、且通过拉伸操作容易得到多孔结构的材料。除此以外，还可以使用聚-4-甲基戊烯-1、聚四氟乙烯、聚砜、聚氯乙烯、聚酯等用于膜材料的各种通用的高分子材料。将本发明的共聚物形成被膜时，由于仅适用于血液接触面可以将不留意的溶出的问题抑制在最小限、将繁杂的被膜形成操作抑制在最小限，因此，提高人工肺的安全性、人工肺的制造的省力化、低价格化的显著性。对于中空纤维膜的使用状态，在使血液通过中空纤维膜的中空部、并使氧气通过外侧来进行气体交换的内部灌流型的情况下，在中空纤维膜的内表面上形成本发明的共聚物即可。另一方面，在使血液通过中空纤维膜的外侧、并使氧气通过中空部来进行气体交换的外部灌流型的情况下，在中空纤维膜的外表面上形成本发明的共聚物即可。
对于在该人工肺中形成共聚物的被膜的方法，考虑使用状态，在内部灌流型的情况下，使本发明的共聚物的涂布液通过中空纤维膜的中空部后，将干燥的中空纤维膜束装填在模内即可。在外部灌流型的情况下，通过将中空纤维膜浸渍在涂布液中等进行涂布，将干燥的中空纤维膜束装填在模内即可。
但是，从效率方面考虑，推荐如下操作：预先组装人工肺后，使上述的含有(甲基)丙烯酸酯共聚物的涂布液或溶解液通过人工肺的血液灌流侧，并使上述共聚物覆盖在血液接触部上，然后，通过任意采用例如通风干燥、加热通风干燥、减压干燥、减压通风干燥等有效的强制干燥方法，将混合溶剂除去。
实施例
以下通过实施例对本发明进行详细说明，但本发明并不限定于此。
在实施本发明时，通过基于如下的聚合方法、性能试验、及测定方法来实施，确认本发明的人工肺的显著性。
1.(共)聚合物的制造及涂布液的制备
(实施例1)
(1)共聚物的聚合
在安装有回流塔的可搅拌的反应装置中添加甲氧基三乙二醇丙烯酸酯(以下记为MTEGA)(新中村化学工业公司)33.3g、丙烯酸-2-乙基己酯(以下记为EHA)(东京化成工业公司)50.7g、偶氮二异丁腈(AIBN)(和光纯药公司)0.0815g、乙醇(和光纯药公司)84.2g，在80℃、20小时的条件下进行聚合反应。聚合反应结束后，通过在60℃、1Torr的条件下进行4天挥发，除去聚合溶剂，得到粗(甲基)丙烯酸酯共聚物。
(2)再沉淀精制
将得到的粗(甲基)丙烯酸酯共聚物2g溶解在四氢呋喃2g中，使用巴氏吸管滴加在搅拌下的不良溶剂(甲醇/水＝85/15(重量比))20g中。将沉淀通过倾析回收，再添加同重量的四氢呋喃进行溶解，滴加到不良溶剂中，重复两次该操作后，在60℃、0.1Torr的减压条件下进行4天减压干燥，得到共聚物1。
(比较例1)
在甲氧基聚乙二醇丙烯酸酯(MPEGA，氧化乙烯的平均聚合度9)(新中村化学工业公司)95.2g及丙烯酸乙酯(EA)(东京化成工业公司)5.1g中添加偶氮二异丁腈(AIBN)(和光纯药公司)0.125g，在异丙醇(东京化成工业公司)250g中在80℃、20小时的条件下进行聚合反应。聚合反应结束后，将反应液滴加到正己烷中使其沉淀，分离生成物。将生成物溶解在异丙醇中，滴加到正己烷中，进行两次该操作，进行精制。将其在60℃下减压干燥1昼夜，得到共聚物2。
(比较例2)
在丙烯酸-2-乙基己酯(EHA)(东京化成工业公司)22.3g中添加偶氮二异丁腈(AIBN)(和光纯药公司)0.0467g，在醋酸乙酯(东京化成工业公司)100g中在80℃、20小时的条件下进行聚合反应。聚合反应结束后，将反应液滴加到甲醇中使其沉淀，分离生成物。将生成物溶解在正己烷中，滴加到甲醇中，进行两次该操作，进行精制。将其在60℃下减压干燥1昼夜，得到均聚物1。
(比较例3)
在安装有回流塔的可搅拌的反应装置中，在甲氧基单乙二醇丙烯酸酯(MMEGA)(东京化成工业公司)25.6g中添加偶氮二异丁腈(AIBN)(和光纯药公司)0.0246g、二甲基乙酰胺(キシダ化学公司)119.1g，在80℃、20小时的条件下进行聚合反应。使用巴氏吸管将得到的聚合溶液滴加到搅拌下的正己烷中，由此得到粗聚合物。将粗聚合物2g溶解于四氢呋喃2g中，使用巴氏吸管滴加到搅拌下的不良溶剂(正己烷)20g中。将沉淀通过倾析回收，再添加同重量的四氢呋喃进行溶解，滴加到不良溶剂中，重复两次该操作后，在60℃、0.1Torr的减压条件下进行4天减压干燥，得到均聚物2。
(实施例2)
添加甲氧基三乙二醇丙烯酸酯(以下记为MTEGA)(新中村化学工业公司)33.3g、丙烯酸-2-乙基己酯(以下记为EHA)(东京化成工业公司)50.7g、偶氮二异丁腈(AIBN)(和光纯药公司)0.0815g、乙醇(和光纯药公司)33.7g，在80℃、20小时的条件下进行聚合反应。聚合反应结束后，通过在60℃、1Torr的条件下进行4天挥发，除去聚合溶剂，得到粗(甲基)丙烯酸酯共聚物。将得到的粗(甲基)丙烯酸酯共聚物2g溶解在四氢呋喃2g中，使用巴氏吸管滴加到搅拌下的不良溶剂(甲醇/水＝85/15(重量比))20g中。将沉淀通过倾析回收，通过同样的操作，重复两次再沉淀精制后，在60℃、0.1Torr的减压条件下进行4天减压干燥，得到共聚物3。
(实施例3)
添加甲氧基三乙二醇丙烯酸酯(以下记为MTEGA)(新中村化学工业公司)33.3g、丙烯酸-2-乙基己酯(以下记为EHA)(东京化成工业公司)50.7g、偶氮二异丁腈(AIBN)(和光纯药公司)0.0654g、乙醇(和光纯药公司)126g，在80℃、20小时的条件下进行聚合反应。聚合反应结束后，通过在60℃、1Torr的条件下进行4天挥发，除去聚合溶剂，得到粗(甲基)丙烯酸酯共聚物。将得到的粗(甲基)丙烯酸酯共聚物2g溶解在四氢呋喃2g中，使用巴氏吸管滴加到搅拌下的不良溶剂(甲醇/水＝85/15(重量比))20g中。将沉淀通过倾析回收，通过同样的操作，重复两次再沉淀精制后，在60℃、0.1Torr的减压条件下进行4天减压干燥，得到共聚物4。
(实施例4)
添加甲氧基三乙二醇丙烯酸酯(以下记为MTEGA)(新中村化学工业公司)33.4g、丙烯酸月桂酯(以下记为LA)(东京化成工业公司)38.9g、偶氮二异丁腈(AIBN)(和光纯药公司)0.0747g、醋酸乙酯(东京化成工业公司)72.5g，在80℃、20小时的条件下进行聚合反应。聚合反应结束后，通过在60℃、1Torr的条件下进行4天挥发，除去聚合溶剂，得到粗(甲基)丙烯酸酯共聚物。将得到的粗(甲基)丙烯酸酯共聚物2g溶解在四氢呋喃2g中，使用巴氏吸管滴加到搅拌下的不良溶剂(甲醇/水＝85/15(重量比))20g中。将沉淀通过倾析回收，通过同样的操作，重复两次再沉淀精制后，在60℃、0.1Torr的减压条件下进行4天减压干燥，得到共聚物5。
2.聚合物的物性及结构的测定
(1)数均分子量的测定
在15mg共聚物1～5及均聚物1、2中添加3mL的GPC测定用流动相，使其溶解，用0.45μm的亲水性PTFE(Millex-LH；日本ミリポア公司)进行过滤。GPC测定使用510高压泵、717plus自动注入装置(日本ウオ一タ一ズ公司)、RI-101(昭和电工公司)的测定装置，在色谱柱为PLgel 5μMIXED-D(600x7.5mm)(Polymer Laboratories公司)、柱温为常温下进行，流动相使用添加有0.03重量％的二丁基羟基甲苯(BHT)的四氢呋喃(THF)。通过RI进行检测，注入50μL。分子量较正通过单分散PMMA(Easi Cal：Polymer Laboratories公司)进行。
(2)聚合组成比的测定
用巴氏吸管将50mg共聚物1～5及均聚物1、2添加到NMR用试验管(规格：N-5，日本精密化学公司)中后，添加重氯仿(和光纯药公司)0.7mL，进行充分混合，用样品用盖(规格：NC-5，日本精密化学公司)加盖。聚合组成比使用VARIAN公司的GEMINI-200在室温下实施1H NMR测定，计算共聚组成比。共聚组成比使用来自(甲基)丙烯酸烷基酯的末端甲基的质子的积分比及来自聚乙二醇(甲基)丙烯酸酯的末端甲氧基的质子的积分比来确定。
(3)收率的计算
将再沉淀及干燥后的聚合物相对于聚合物的投料单体的总重量的重量比作为收率计算。收率在50～90％的范围内时，评价为良好。
(4)未反应单体残留量测定
用巴氏吸管将50mg共聚物1～5及均聚物1、2添加到NMR用试验管(规格：N-5，日本精密化学公司)中后，添加重氯仿(和光纯药公司)0.7mL，进行充分混合，用样品用盖(规格NC-5，日本精密化学公司)加盖。共聚组成比使用VARIAN公司的GEMINI-200在室温下实施1HNMR测定进行计算。计算时，使用来自未反应单体的双键上存在的质子积分比(M1)及来自聚合物中的甲氧基聚乙二醇(甲基)丙烯酸酯和(甲基)丙烯酸烷基酯的质子的积分比之和(P1)的M1/(P1+M1)×100的演算式。单体含量为5摩尔％以下时，评价为良好。
(5)醇可溶性试验
在50mL小瓶中添加500mg共聚物1～5及均聚物1、2后，添加2mL乙醇，在室温下静置48小时，然后肉眼确认溶解情况。
(6)玻璃化转变温度的测定
使用差示扫描量热仪(岛津DSC-50)。将10mg共聚物1～5及均聚物1、2装入电池(Al电池，6mmΦ，岛津制作所)，加盖，用打折密封机(シ一ラクリンパ)(岛津制作所)进行打折密封后，安装在测定仪器中进行测定。将样品以50℃/分钟从30℃升至300℃并保持5分钟后，以10℃/分钟冷却至-100℃，保持5分钟。其后，通过从-100℃到300℃的热历程来计算玻璃化转变温度(Tg)。
3.聚合物的性能试验
(1)血小板粘附试验用样品调节-老化处理
通过在0.2g共聚物1～5及均聚物1、2中添加乙醇19.8g，使其溶解，调节1重量％的乙醇溶液，得到处理液。在各处理液中浸渍25×25×1mm的软质PVC片材后，除去软质PVC片材，在60℃下干燥24小时。另外，在37℃生理盐水中进行30天老化处理，形成血液相容性试验用老化样品。对30天老化后的样品，测定重量减少率。将重量减少率为20重量％以下的记为○，将大于20重量％的记为×。重量减少率为20重量％以上的情况下，即使考虑测定误差，也可以判断为显著溶解于生理盐水中。
(2)血小板粘附试验
将由兔子除血得到的加柠檬酸新鲜血60mL等分到2个50mL离心分离管中，以1000rpm将其离心分离10分钟。将其上清液等分到四个10mL离心分离管中。再以1500rpm将其离心分离10分钟后，除去上清液，分离作为沉淀的血小板颗粒。通过在其中添加HBSS(Hanks平衡盐溶液)进行稀释，得到血小板浓度3.0×108/mL的血小板溶液。血小板浓度通过血球计数器(KX-21シスメツクス公司)进行确认。将该浓度的血小板溶液作为试验液。取0.2mL得到的试验液，滴加在60×15mm的培养皿(コ一ニング公司，聚苯乙烯制)内的上一项所述的样品上面后，加盖，在37℃下培养1小时。其后，添加2.5重量％的戊二醛水溶液5mL，在室温下静置24小时。重复3次用水置换培养皿内的溶液的操作后，排水。将用水洗涤后的PVC片材在-5℃下冻结24小时后，在0.1Torr下干燥24小时。从PVC片材的血小板滴加部位上切出10×10mm，用双面胶带将其粘贴在扫描型电子显微镜(SEM)用样品台上，作为测定样品。使用进行离子蒸镀后的样品，用SEM拍摄粘附血小板的状态。肉眼比较观察拍摄的SEM照片(×3000倍)。附着血小板数目为50以下时，即使增加拍摄部位的血小板分布，也可以显著地认为血小板不粘附，因此为良好，大于50时为不良。
(3)补体-补体值-测定试验
(补体评价-样品制备)
通过在0.2g共聚物1～5及均聚物1、2中添加乙醇19.8g并使其溶解，将得到的溶液作为处理液。在各处理液中浸渍直径1mm的1g玻璃微珠10秒后，排液，在60℃下干燥24小时，再通过在37℃水中进行30天老化处理后使其干燥，形成补体(补体值、C3a)评价用样品。
(补体-补体值-测定)
通过将分取到50mL聚丙烯制离心分离管(IWAKI公司)内的人新鲜血10mL在室温下静置，使其凝固，以3000rpm进行30分钟离心(使用LC06、TOMY SEIKO CO.LTD)，得到血清3.5mL。在通过上述方法用共聚物1～5及均聚物1、2进行表面处理后的直径1mm的玻璃微珠1g中添加稀释液0.1mL后，在37℃下培养1小时。添加得到的血清0.2mL，同样在37℃下培养1小时。将稀释液2.6mL、接触的血清12.5μL及致敏羊红细胞0.4mL充分混合后，在37℃下培养1小时，在0℃下冷却10分钟后，以2000rpm离心，在541nm处测定上清液2mL的吸光度(使用U-2000Spectrometer、HITACHI公司)。同时，将添加有稀释液2.6mL及致敏羊红细胞0.4mL的样品作为未溶血的样品，减去数据。测定中使用autoCH50-L“生研”(统一商品编号400437·稀释液52mL，致敏羊红细胞6mL)。计算将未进行表面处理的玻璃微珠的吸光度设定为1的相对吸光度。1.2以上时，判断为良好。小于1.2时，即使考虑测定误差，也可以显著地判断为补体活化。
(补体-C3a-测定)
将分取到50mL聚丙烯制离心分离管(IWAKI公司)内的人新鲜血10rmL和3.2重量％的柠檬酸三钠水溶液1mL充分混合后，以2000rpm进行30分钟离心(使用LC06、TOMY SEIKO CO.LTD)，由此得到血浆4.5mL。通过上述方法，用共聚物1～5及均聚物1、2进行表面处理后的直径1mm的玻璃微珠4.6g中添加生理盐水0.5mL后，在37℃下培养1小时，添加得到的血浆1mL，同样在37℃下培养1小时，以其中0.5mL作为评价检测体。检测体迅速冷却至-20℃以下，保存至进行测定时。评价使用Human Complement C3a Des Arg[125I]Biotrak AssaySystem，code PRA518(Amersham Biosciences公司)，按照添付手册进行。作为数据数3的平均值计算。未处理评价检测体的值为94ng/mL，因此，C3a值为100ng/mL以上时，即使考虑测定误差，也认为补体显著地活化，因此评价为不良。
将以上的实施例1～4及比较例1～3的测定结果列举在表1中。可知，本发明的共聚物的性能满足作为人工肺的要素。
表1
  实施例1   比较例1   比较例2   比较例3   实施例2   实施例3   实施例4
  疏水性(甲基)丙烯酸酯   EHA   EA   EHA   -   EHA   EHA   LA
  R1的碳原子数   8   2   8   -   8   8   12
  亲水性(甲基)丙烯酸酯   MTEGA   MPEGA   -   MMEGA   MTEGA   MTEGA   MTEGA
  n数   3   9   -   1   3   3   3
  疏水性(甲基)丙烯酸酯/亲水性(甲基)丙烯酸酯比 67.5/32.5 15.7/84.3 100/0 - 67.5/325 692/30.8 56.4/436
  醇可溶性   ○   ○   ○   ○   ○   ○   ○
  水不溶性   ○   ×   ○   ○   ○   ○   ○
  玻璃化转变温度(℃)   -65   -70   -57   -36   -63   -61   -42
  老化処理   ○   ×   ○   ○   ○   ○   ○
  血小板粘附试验   良好   不良   不良   良好   良好   良好   良好
  数均分子量   14,600   15,000   20,000   11,000   19,700   9,700   14,200
  补体值评价   1.44   098   1.32   0.94   141   1.30   1.26
  判定   良好   不良   良好   不良   良好   良好   良好
  C3a评价   84   102   98   114   85   93   74
  判定   良好   不良   良好   不良   良好   良好   良好
4.人工肺的制造和性能试验
(1)人工肺的制造
将约20000个内径195μm、外径295μm、空孔率约35％的多孔聚丙烯制中空纤维膜收纳在外壳中，制作膜面积1.8m2的外部灌流型中空纤维膜人工肺。将后述的各处理液填充在人工肺的中空纤维膜外侧部，排液后，从血液流入侧以约1kgf/cm2的压力输送氮气，除去水及乙醇的混合溶剂，制造人工肺。
(2)处理液的制备
使用由上述实施例1～4、及比较例1～3制得的(共)聚合物，表示制备处理液的实施例及比较例。
(实施例5)
使0.6g实施例1的共聚物1溶解在36.9g乙醇中，然后，添加到262.5g水中进行混合，按照实施例1的操作，制备处理液。该处理液为共聚物分散在混合液中的状态即为悬浊液。将其作为处理液1。
(实施例6)
使0.6g实施例1的共聚物1溶解在299.4g乙醇中，按照实施例1的操作，制备处理液。将其作为处理液2。该情况下，溶剂仅为有机溶剂，因此，共聚物为均匀溶解的溶液状态。可能是由于该原因，在用该处理液处理人工肺时，在血液非接触侧也发现若干处理液的浸润。
(比较例4)
使0.6g比较例1的共聚物2溶解在299.4g乙醇中，按照实施例1的操作，制备混合溶液。将其作为处理液3。该情况下，溶剂仅为有机溶剂，因此，共聚物为均匀溶解的溶液状态。可能是由于该原因，在用该处理液处理人工肺时，在血液非接触侧也发现若干处理液的浸润。
(比较例5)
使0.6g比较例2的均聚物1溶解在299.4g乙醇中，按照实施例1的操作，制备混合溶液。将其作为处理液4。该情况下，溶剂仅为有机溶剂，因此，聚合物为均匀溶解的溶液状态。可能是由于该原因，在用该处理液处理人工肺时，在血液非接触侧也发现若干处理液的浸润。
(比较例6)
使0.6g比较例3的均聚物2溶解在水/乙醇/甲醇＝179.7g/89.8g/29.9g的混合溶剂中，按照实施例1的操作，制备混合溶液。将其作为处理液5。该情况下，溶剂仅为有机溶剂，因此，聚合物为均匀溶解的溶液状态。可能是由于该原因，在用该处理液处理人工肺时，在血液非接触侧也发现若干处理液的浸润。
(比较例7)
使0.6g比较例1的共聚物2溶解在甲醇299.4g中，按照实施例1的操作，制备混合溶液。将其作为处理液6。该情况下，溶剂仅为有机溶剂，因此，聚合物为均匀溶解的溶液状态。可能是由于该原因，在用该处理液处理人工肺时，在血液非接触侧也发现若干处理液的浸润。
(实施例7)
使0.6g实施例2的共聚物3溶解在36.9g乙醇中，然后，添加到262.5g水中进行混合，按照实施例1的操作，制备处理液。该处理液为共聚物分散在混合液中的状态即为悬浊液。将其作为处理液7。
(实施例8)
使0.6g实施例3的共聚物4溶解在36.9g乙醇中，然后，添加到262.5g水中进行混合，按照实施例1的操作，制备处理液。该处理液为共聚物分散在混合液中的状态即为悬浊液。将其作为处理液8。
(实施例9)
使0.6g实施例4的共聚物5溶解在36.9g乙醇中，然后，添加到262.5g水中进行混合，按照实施例1的操作，制备处理液。该处理液为共聚物分散在混合液中的状态即为悬浊液。将其作为处理液9。
(3)性能试验
(涂布中空纤维膜的补体评价)
通过将分取到50mL聚丙烯制离心分离管(IWAKI公司)内的人新鲜血10mL在室温下静置，使其凝固，以3000rpm进行30分钟离心(使用LC06、TOMY SEIKO CO.LTD)，由此得到血清3.5mL。将人工肺的PP制中空纤维膜0.02g(长度1.5cm)浸渍在上述各处理液中10秒，在60℃下干燥3小时。另外，对10mL容积的PP制杯尖(spitz)的内表面也同样进行表面处理，进行干燥，再将进行表面处理后的中空纤维及杯尖在37℃水中进行30天老化处理，然后进行干燥，得到评价样品。在该表面处理过的杯尖内封入进行涂布后的中空纤维膜，形成检测体。在检测体中添加稀释液0.1mL后，在37℃下进行1小时培养。添加得到的血清0.2mL，同样在37℃下进行1小时培养。将稀释液2.6mL、接触的血清12.5μL及致敏羊红细胞0.4mL充分混合后，在37℃下培养1小时，在0℃下冷却10分钟后，以2000rpm离心，在541nm处测定上清液2mL的吸光度(使用U-2000Spectrometer、HITACHI公司)。同时，将添加有稀释液2.6mL及致敏羊红细胞0.4mL的样品作为未溶血的样品，减去数据。测定中使用autoCH50-L“生研”(统一商品编号400437·稀释液52mL，致敏羊红细胞6mL)。计算将未进行表面处理的玻璃微珠的吸光度设定为1的相对吸光度。1.2以上时，判断为良好，小于1.2时，为不良。小于1.2时，即使考虑测定误差，也可以判断为补体显著地活化。
(纤维蛋白凝胶形成实验)
将50mL聚丙烯制离心分离管(IWAKI公司)中的加柠檬酸牛血45mL以2000rpm进行30分钟离心(使用LC06、TOMY SEIKOCO.LTD)，由此得到血浆8mL。将用上述方法进行表面处理后的直径1mm的玻璃微珠1g及同样对内表面进行表面处理后的10mL聚苯乙烯制离心分离管在37℃水中进行30天老化后，进行干燥，形成评价样品。在封入有该玻璃微珠的相同离心分离管内添加牛血浆1.8mL后，在37℃下进行3分钟培养，将添加0.125N的CaCl2水溶液0.2mL、进行混合后即刻设定为反应开始，在37℃下培养。反应开始后每间隔10秒确认凝胶化有无结束，计量凝胶化时间。将N数设定为3，求其平均值。表面未处理的样品的凝固时间为635秒，因此，将即使考虑测定误差也可以判断为凝固系统显著地活化的小于600秒评价为良好。需要说明的是，实验中使用的牛血浆中的蛋白质浓度通过冷冻干燥后的称量值来计算，为82mg/mL。
(对人工肺的涂布及中空纤维膜透过性确认)
将约20000个内径195μm、外径295μm、空孔率约35％的多孔聚丙烯中空纤维膜收纳在外壳中，制作膜面积1.8m2的血液外部灌流型中空纤维膜人工肺。将处理液1～9填充在人工肺的中空纤维膜外侧，排液后，从血液流入侧以1kgf/cm2的压力流入氮气，肉眼确认处理液是否在10分钟以内从气体透过侧流出。处理液不泄漏时，可以判断为：能够将由中空纤维膜的亲水化导致的血浆渗漏及由细孔的堵塞引起的气体透过性的降低抑制在最大限。通过该方法，分别得到人工肺1～9。
(人工肺老化处理)
在人工肺1～9中填充水，在37℃下进行7天老化后进行干燥，得到人工肺10～18。
(4)溶出物试验
(萃取)
在各人工肺的聚合物覆盖侧填充70℃的蒸馏水，在70℃下静置30分钟，回收250mL的萃取液，得到以下的溶出物试验中的试验液。另外，将在70℃下静置30分钟后的蒸馏水作为空白试验液。
(pH)
打开pH计的电源，用注射用蒸馏水洗涤电极，用低尘擦拭纸(Kimwipe)进行擦拭。放入pH7的标准液，用搅拌器使磁力搅拌子旋转，进行校正。同样地校正pH4的标准液。使用全量移液管吸取试验液20mL到测定用玻璃瓶中。使用1mL全量移液管，吸取氯化钾溶液到装有试验液的测定用玻璃瓶中，接着，加入搅拌片。放入试验液，旋转搅拌器。通过下述式，确定pH。
pH＝pH(试验液)-pH(空白试验液)
pH变化的绝对值小于0.2时，可以判断为由丙烯酸酯侧链的水解等引起的丙烯酸结构的露出是轻微的，因此为良好，将0.2以上设定为不良。
(还原性物质)
将自耦式变压器连接在电热器上，连接插座。设定为电热器600W、自耦式变压器40V，进行1小时预热。用全量移液管吸取试验液10mL到100mL有塞三角烧瓶中。将1/100N高锰酸钾溶液20mL添加到三角烧瓶中。将10％稀硫酸1mL添加到三角烧瓶内。塞上塞，振摇，均匀混合。在100mL三角烧瓶中加入沸石，煮沸15分钟。开始沸腾后，再煮沸3分钟。取出烧瓶，夹着包装纸盖上塞，使用专用冷却器冷却5分钟。添加1mL 100g/L碘化钾溶液，盖上塞，振摇混合，静置10分钟。直接从滴瓶滴加5滴淀粉指示剂，振摇混合。加入1/100N硫代硫酸钠溶液进行滴定，以深蓝色完全消失的时刻为终点。将试验液换成空白试验液，实施同样的测定。通过下述式，得到试验液的还原性物质量。
还原性物质量(mL)＝试验液的滴定量(mL)-空白试验液的滴定量(mL)
还原性物质量为0.8mL以下时，可以说聚合物结构稳定地存在，因此为良好，超过0.8mL时，为不良。
(蒸发残留物)
通过器具干燥机使50mL烧杯在105℃下干燥2小时。用70％乙醇对镊子进行消毒，将烧杯从器具干燥器中取出，在干燥箱中放置冷却20分钟。从干燥箱中分别取出烧杯，精确称量。取试验液20mL到精确称量过的50mL烧杯中，在105℃下干燥60分钟后，将烧杯在干燥箱内放置冷却20分钟。从干燥器中取出烧杯，精确称量，减去空烧杯重量，为蒸发残留物的量。蒸发残留物的量为10mg以下时，可以判断为能够充分抑制向血液中的溶出，因此为良好，超过10mg时，为不良。
(原子吸光测定)
测定使用岛津原子吸光/火焰分光光度计AA-670(岛津制作所)进行。稀释1000ppm标准液，标准曲线的浓度调节在锌(0.2、0.5、1.0ppm)、铅(0.5、1.0、2.0ppm)、镉(0.05、0.1、0.2ppm)下进行。制作标准曲线后，进行试验液中的浓度定量。锌浓度为0.8ppm、铅浓度为0.4ppm、镉浓度为0.04ppm以下时，可以避免对生物体的危害性，因此为良好，超过各个规定值时，为不良。
(清洁度试验)
用量筒量取10mL试验液。将滤纸(白色及绿色)放置在过滤器上，在其上放置过滤器，并通过夹钳固定，过滤试验液。从过滤器中取出滤纸，放入陪替氏培养皿中，加盖。空白试验液也进行同样的操作。使用放大镜(オリンパス制)计数过滤后的滤纸上的杂质数，通过下式进行计算。
杂质数(个)＝计数个数(个)/(10(mL)/250(mL))×1/2
杂质数为20以下时，可以避免杂质混入的可能，因此为良好，超过20时，为不良。20以下时，判断为合适。
(起泡)
取萃取液5mL到试验管中，盖上塞。在1秒钟以内上下剧烈振动带塞试验管5次，以试验管竖立的方式静置该试验管。按照以下标准，评价从停止振动的时刻开始的2分钟后的气泡的状态。A：气泡遍及整个区域构成层。B：气泡以环状存在。C：气泡的存在不遍及整个周围。气泡的数目为10粒以上。D：存在气泡，但其数目小于10粒。E：完全不存在气泡。对于2分钟后气泡小于10粒的D及E，可以判断为没有溶出成分，因此为良好，气泡数为10粒以上的A～C为不良。
(吸光度)
使用水作为空白测定220nm处的吸光度。吸光度为0.2以下时，即使存在萃取误差，也可以判断为没有溶出成分，因此为良好，超过0.2时为不良。
(5)血浆渗漏试验
将各实施例及比较例所示的人工肺装入体外循环回路中，填充加柠檬酸的牛血1100mL和乳酸林格氏液1900mL，在37℃下以1L/分钟灌流8小时，肉眼确认血浆渗漏的有无。
将以上的主要作为人工肺的性能相关的主要结果示于表2中。
表2
  实施例5   实施例6   比较例4   比较例5   比较例6   比较例7   实施例7   实施例8   实施例9
  纤维蛋白凝胶形成实验   830秒良好   840秒良好   590秒不良   540秒不良   420秒不良   410秒不良   850秒良好   830秒良好   830秒良好
  中空纤维膜透过性   无   有   有   有   无   有   无   无   无
  血小板粘附试验   良好   良好   不良   不良   良好   良好   良好   良好   良好
中空纤维补体试验   1.28良好   1.31良好   0.97不良   1.21良好   1.00不良   1.00不良   1.24良好   1.29良好   1.31良好
pH   -0.156良好   -0.142良好   -0.098良好   -0.126良好   -0.286不良   -0.296不良   -0.136良好   -0.153良好   -0.147良好
还原性物质(mL)   0良好   0良好   0良好   0良好   0.1良好   0.2良好   0良好   0良好   0良好
蒸发残留物(mg)   1.0良好   1.1良好   0.3良好   10.7良好   0.8良好   0.9良好   0.5良好   1.1良好   0.8良好
锌(ppm)   检测不出良好   检测不出良好   检测不出良好   检测不出良好   检测不出良好   检测不出良好   检测不出良好   检测不出良好   检测不出良好
铅(ppm)   0.127良好   0.132良好   0.119良好   0.124良好   0.134良好   0.122良好   0.131良好   0.120良好   0.118良好
镉(ppm)   0.003良好   0.002良好   0.001良好   0.001良好   0.004良好   0.004良好   0.002良好   0.003良好   0.003良好
清洁度(个)   0良好   0良好   0良好   0良好   0良好   0良好   0良好   0良好   0良好
起泡   D良好   D良好   D良好   D良好   D良好   D良好   D良好   D良好   D良好
吸光度(220nm)   0.013良好   0.016良好   0.009良好   0.011良好   0.014良好   0.014良好   0.012良好   0.009良好   0.013良好
血浆渗漏试验   没有渗漏   没有渗漏   没有渗漏   没有渗漏   没有渗漏   没有渗漏   没有渗漏   没有渗漏   没有渗漏
产业可利用性
本发明的中空纤维膜式人工肺以呼吸辅助功能的方式确实与心脏外科手术的确立相互结合而广泛使用。当然，还可以期待在心脏外科手术的恢复延迟时发挥作为连续的辅助功能的作用。另外，还可以用于呼吸衰竭患者、肺功能低下的患者等需要肺或肺功能的慢性病患者的救济、辅助等要求全部呼吸器官的功能的医疗领域中。另外本发明的人工肺可以说对整个医疗领域中的人工脏器的利用、作用、开发及医疗用材料的发展做出了显著的贡献。

Claims (6)

1.一种中空纤维膜式人工肺，在外壳内收纳有多个中空纤维膜，其特征在于，中空纤维膜的血液接触部的至少一部分用疏水性(甲基)丙烯酸酯和亲水性(甲基)丙烯酸酯以50～90比50～10的摩尔比进行共聚而成的水不溶性的(甲基)丙烯酸酯共聚物覆盖，其中，所谓水不溶性，是指将(甲基)丙烯酸酯共聚物静置在相对于该共聚物1重量％为99重量％的37℃生理盐水中30天时，该共聚物的重量减少率为1重量％以下。
2.如权利要求1所述的中空纤维膜式人工肺，其特征在于，疏水性(甲基)丙烯酸酯包含下述通式1表示的(甲基)丙烯酸烷基酯，
式中，R1表示碳原子数6～18的烷基或芳烷基，R2表示氢原子或甲基。
3.如权利要求1或2所述的中空纤维膜式人工肺，其特征在于，亲水性(甲基)丙烯酸酯包含下述通式2表示的甲氧基聚乙二醇(甲基)丙烯酸酯，
Figure A2008800131620002C2
式中，R3表示氢原子或甲基，n表示2～1000。
4.如权利要求1～3中任一项所述的中空纤维膜式人工肺，其特征在于，其是在血液通过的中空纤维膜的内表面上形成水不溶性的(甲基)丙烯酸酯共聚物被膜的内部灌流型。
5.如权利要求1～3中任一项所述的中空纤维膜式人工肺，其特征在于，其是在血液通过的中空纤维膜的外表面上形成水不溶性的(甲基)丙烯酸酯共聚物被膜的外部灌流型。
6.如权利要求1～5中任一项所述的中空纤维膜式人工肺，其特征在于，由疏水性(甲基)丙烯酸酯和亲水性(甲基)丙烯酸酯构成的水不溶性的(甲基)丙烯酸酯共聚物的数均分子量为2000以上且200000以下。
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