BRPI0810385B1

BRPI0810385B1 - Oxigenador do tipo de membrana de fibra oca

Info

Publication number: BRPI0810385B1
Application number: BRPI0810385-2A
Authority: BR
Inventors: Yuta Kawakatsu; Hidenori Tanaka; Susumu Kashiwabara
Original assignee: Toyo Boseki Kabushiki Kaisha
Priority date: 2007-04-23
Filing date: 2008-04-21
Publication date: 2019-09-24
Also published as: EP2156856A1; US8142717B2; JP4046146B1; CN101663057B; WO2008133224A1; JP2008264719A; EP2156856A4; CN101663057A; BRPI0810385A2; US20100135852A1; BRPI0810385B8

Abstract

oxigenador do tipo de membrana de fibra oca (objetivo) apresentar um oxigenador do tipo de membrana de fibra oca, onde a permeabilidade e capacidade de troca de oxigênio e gás do dióxido de carbono são excelentes, a eluição dentro do sangue é pequena, e a resistência é excelente, a coagulação sanguínea e o vazamento de plasma são baixos. [constituição] oxigenador do tipo de membrana de fibra oca, onde um pluralidade de membranas de fibra oca é acolhida em um alojamento, caracterizado em que pelo menos uma parte das regiões de contato com o sangue da membrana de fibra oca é coberta com um copolímero de (met)acrilato nãohidrossolúvel, em que um (met)acrilato hidrofóbico é copolimerizado com um (met)acrilato hidrofílico a uma razão molar de (50 a 90) : (50 a 10) (aqui acima, o termo nãohidrossolúvel significa que, quando 1% em peso do copolímero de (met)acrilato é permitido repousar por 30 dias em 99% em peso (o dito copolímero) de um solução salina fisiológica a 37°c, uma relação de redução em peso do dito copolímero não é superior a 1% em peso).

Description

OXIGENADOR DO TIPO DE MEMBRANA DE FIBRA OCA

Área Técnica da Invenção [0001] A presente invenção se refere a um oxigenador do tipo de membrana de fibra oca, que remove gás de dióxido de carbono no sangue e eutrofica oxigênio no sangue, na circulação extracorpórea de sangue. De modo particular, ela se refere a um oxigenador do tipo de membrana de fibra oca, em que pelo menos uma parte da região de contato com o sangue da membrana de fibra oca é coberta com um material antitrombótico contendo um copolímero de (met)acrilato.

Antecedentes da Invenção [0002] Oxigenador do tipo de membrana de fibra oca usando membrana porosa tem sido amplamente usado em geral, como um dispositivo de circulação extracorpórea e um dispositivo cardiopulmonar artificial para circulação auxiliar numa cirurgia de coração aberto para doenças cardíacas. Em um oxigenador do tipo de membrana, membrana de fibra oca é essencialmente usada, e a troca gasosa do sangue é conduzida através da membrana de fibra oca. Como um método para infusão do sangue em um oxigenador, existe um método de infusão interna, onde o sangue é escoado para o lado interno da membrana de fibra oca, enquanto que gás é escoado para o lado externo da membrana de fibra oca, e um método de infusão externa de maneira invertida, onde o sangue é escoado para o lado externo da membrana de fibra oca, enquanto que gás é escoado para o lado interno da membrana de fibra oca.

[0003] No oxigenador do tipo de infusão externa, a capacidade de troca gasosa por superfície de membrana é maior, e a perda de pressão é menor do que do oxigenador do tipo de

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2/76 infusão interna, pelo qual ele se tornou o procedimento dominante. Porém, tem sido difícil suprimir a ativação de um sistema de complemento (a proteína sanguínea do sistema imunológico) causada pelo resultado do reconhecimento de corpo estranho por contato do sangue com a membrana de fibra oca.

[0004] Por exemplo, um oxigenador coberto com um composto de benzilalquilamônio com heparina foi divulgado (Documento de Patente 1) . Porém, existe uma desvantagem, de que o agente de cobertura é separado dentro do sangue durante o uso.

[0005] Foi também tentada a cobertura com um polímero hidrofílico, mas, quando a membrana porosa é usada como uma membrana de troca gasosa, existe um caso, onde componentes de plasma são permeados para dentro dos poros, causando o vazamento de plasma, em decorrência do que a capacidade de troca gasosa diminui.

[0006] Um oxigenador com um tratamento superficial com (met)acrilato de alcoxialquila foi também divulgado (Documento de Patente 2). Na preparação de uma solução de cobertura do dito (met)acrilato de alcoxialquila, o uso de metanol, que é uma substância tóxica, é essencial, e existe um problema de eluição do metanol permanecendo no oxigenador dentro do sangue, e existe também um problema de que longo tempo e alto custo são necessários para uma completa remoção de metanol do oxigenador.

[0007] Além disso, um copolímero hidrossolúvel de polietileno glicol(met)acrilato e alquil(met)acrilato são conhecidos (Documento de Patente 3). Com essa técnica, a proteção de uma superfície de uma fase sólida pode ser realizada em análise imunológica. Porém, visto que esse copolímero é hidrossolúvel, a manutenção a longo prazo da

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3/76 biocompatibilidade era difícil.

[0008] Na síntese de polímeros, a reprecipitação tem sido usada de modo mais fácil e conveniente, como um método para a separação de substâncias com baixo peso molecular (tais como monômero e oligômero), de copolímero, polímero etc. Porém, nenhum método para purificação de (co)polímero por meio de reprecipitação de uma mistura de monômero hidrofílico, monômero hidrofóbico e (co)polímero não-hidrossolúvel é ainda conhecido.

[0009] Quanto a um método para aplicar um (co)polímero a dispositivos médicos, um método onde o (co)polímero é dissolvido em um solvente orgânico, tal como etanol, tetrahidrofurano ou acetona, e a solução resultante é aplicada ao dispositivo médico, seguido por secagem, tem sido geralmente conhecido. Porém, um tubo médico feito de, por exemplo, cloreto de polivinila plastificada contém um ftalato como um plastificante e, quando uma solução de solvente orgânico é contatada, o plastificante é facilmente dissolvido, e o tubo endurece ou o tubo em si é dilatado, resultando em deformação ou rachadura. Assim, isso tem sido um problema em termos de qualidade do produto.

[00010] Quanto a um polímero não-hidrossolúvel, que é compatível com o sangue, é conhecido um copolímero de acrilato de alcoxialquila com (met)acrilato de alquila, mas, nesse caso, um copolímero específico é usado (Documentos de Patente 4 e 5) .

[00011] É também conhecido, que um copolímero contendo um monômero de vinila, tendo cadeia de etileno glicol numa molécula, é usado para um uso específico, que é um agente dispersante para uma polimerização de suspensão (Documento de

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Patente 4) e, além disso, um copolímero contendo um monômero polimerizante insaturado do tipo etileno tendo um resíduo de alquileno glicol acrílico e o uso de um material de biopastilhas usando o dito copolímero (i.e., um composto polimérico que fixa uma substância fisiologicamente ativa) também é conhecido (Documento de Patente 6).

[00012] Uma composição biocompatível contendo um polímero não-iônico, tendo um ponto de transição ao vidro não superior a 300K e um material derivado de organismo tendo uma atividade anticoagulante, é conhecida (Documento de Patente 7) . Porém, visto que um material derivado de organismo é um ingrediente essencial nessa composição, não é feita nenhuma consideração acerca dos problemas de infecção e segurança.

[00013] É conhecido um produto, onde (met)acrilato de alcoxialquila é submetido a um tratamento superficial em uma parte, onde um oxigenador do tipo de infusão externa de membrana de fibra oca faz contato com o sangue (Documento de Patente 2). Porém, visto que esse (met)acrilato possui uma maior hidrofilicidade, existe um risco de que ele seja facilmente eluído dentro do sangue.

[00014] É conhecida uma arte, onde adsorção de proteína é suprimida por um copolímero de metoxi metacrilato de óxido de polietileno com metacrilato de alquila (Documento de Nãopatente 1). Porém, visto que esse copolímero possui uma maior hidrofilicidade, existe um problema de que ele seja dissolvido no sangue.

[00015] Como um material de cobertura para suprimir a quantidade adsorvida de proteína, um copolímero de metacrilato de metila com metoxi metacrilato de óxido de polietileno é conhecido (Documento de Não-patente 2). Porém, visto que a

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5/76 hidrofobicidade é produzida, usando metacrilato de metila onde o número de carbonos do grupo alquila é 1, a cadeia de polietileno glicol é incapaz de ser introduzida o suficiente, pelo qual existe um problema de que uma insuficiente compatibilidade com sangue seja capaz de ser alcançada.

[00016] Um agente tratador de superfície para dispositivos médicos contendo um copolímero hidrofílico-hidrofóbico em bloco é conhecido (Documento de Não-patente 3) . Porém, visto que esse copolímero possui uma maior hidrofilicidade e é facilmente eluído dentro do sangue, existe um problema de que o efeito não permaneça por um longo período de tempo.

[00017] Um copolímero em bloco de metacrilato de oligoetileno glicol com acrilato de octadecila é conhecido (Documento de Não-patente 4) . Porém, visto que o copolímero é sólido em temperatura ambiente, existe um problema, após a cobertura ser feita, de ele ser fisicamente separado do dispositivo médico.

[00018] É conhecido um agente filtrante, pelo qual leucócitos são seletivamente removidos, onde o agente compreende um copolímero de metoxi metacrilato de polietileno glicol com metacrilato de metila (Documento de Patente 8). Porém, visto que esse copolímero possui uma maior hidrofilicidade e é facilmente eluído dentro do sangue, existe um problema de que o efeito não permanece por um longo período de tempo.

[00019] É conhecido um material hidrofílico lubrificante biocompatível contendo um copolímero de metoxi metacrilato de polietileno glicol com metacrilato de alquila (Documento de Patente 9). Porém, visto que esse copolímero possui uma maior hidrofilicidade e é facilmente eluído dentro do sangue, existe um problema de que o efeito não permanece por um longo período de tempo.

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6/76 [00020] É conhecido um copolímero contendo (met)acrilato de metoxi polietileno glicol com (met)acrilato de alquila (Documento de Patente 10) . Porém, visto que o copolímero é sólido em temperatura ambiente, existe um problema, após a cobertura ser feita, de ele ser fisicamente separado do dispositivo médico.

[00021] É conhecido um agente antitrombótico tratador de superfície contendo (met)acrilato de alcoxialquila (Documentos de Patente 5 e 11) . Porém, visto que esse copolímero possui uma maior hidrofilicidade e é facilmente eluído dentro do sangue, existe um problema de que o efeito não permaneça por um longo período de tempo.

[00022] (Documentos de Não-patente)

1. Biomaterials, 1990, 11(7), 455-464

2. Journal de Materiais Science: Materials in

Medicine, 1999, 10(10/11), 629-634

3. Biomaterials, 1994, 15(6), 417-422

4. Journal of Polimer Science, Part A: Polimer Chemistry, 2005, 43(5), 1129-1143 [00023] (Documentos de Patente)

	1.	Pedido	Publicado	de	Patente	Japonesa	(JP-UM)	No
172961/87	2.	Pedido	Publicado	de	Patente	Japonesa	(JP-UM)	No
2006-142035
	3.	Pedido	Publicado	de	Patente	Japonesa	(JP-UM)	No
287802/99	4.	Pedido	Publicado	de	Patente	Japonesa	(JP-UM)	No
2004-161954
	5.	Pedido	Publicado	de	Patente	Japonesa	(JP-UM)	No

2003-111836

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6.	Pedido	Publicado	de	Patente	Japonesa	(JP-UM)	No
2006-299045
7 .	Pedido	Publicado	de	Patente	Japonesa	(JP-UM)	No
2004-298223
8 .	Pedido	Publicado	de	Patente	Japonesa	(JP-UM)	No
25776/95
9.	Pedido	Publicado	de	Patente	Japonesa	(JP-UM)	No
515050/99
10 .	Pedido	Publicado	de	Patente	Japonesa	(JP-UM)	No
2006-77136
11.	Pedido	Publicado	de	Patente	Japonesa	(JP-UM)	No
2002-105136

[00024] Mesmo quando cada uma das artes anteriores acima mencionadas for considerada, o estado real atual é de que nenhuma publicação foi até agora encontrada, onde existe a matéria técnica capaz de divulgar claramente o líquido de tratamento para materiais médicos da presente invenção.

Divulgação da Invenção

Problema que a Invenção Deve Resolver [00025] Um objetivo da presente invenção é apresentar um oxigenador do tipo de membrana de fibra oca tendo boa compatibilidade com o sangue e uma alta segurança ou, em outras palavras, dito pulmão, onde a membrana fina formada de uma membrana de fibra oca não inibe a permeabilidade do oxigênio e gás de dióxido de carbono, matéria eluída e semelhante da cobertura para o sangue são pequenas, suficiente resistência física sendo durável para uso esteja disponível, ativação do sistema de complemento e sistema de coagulação é baixa, adesão de plaquetas é baixa e vazamento de plasma (pulmão úmido) é baixa, pelo qual o sangue não é deteriorado.

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Meios para Resolver o Problema [00026] Quando um material artificial faz contato com o organismo (sangue), várias bio-reações são induzidas. Exemplos das reações iniciais dos organismos ao material incluem ativação de complementos, coagulação de sangue e ativação de plaquetas, e todos eles ocorrem como resultado do organismo reconhecer o material artificial como uma matéria estranha. É dito que, em geral, quando hidrofilicidade do material é alta, o grau de ativação de complementos também é alto. Ao contrário, com relação à adesão de plaquetas, existe uma tendência de que, quando a hidrofilicidade do material é alta, adesão e ativação são suprimidas. Os presentes inventores conduziram várias investigações para a supressão da ativação de complementos e ativação de plaquetas.

[00027] A fim de resolver os problemas acima, os presentes inventores conduziram intensas investigações e, como resultado, eles descobriram um método para cobrir um copolímero (material antitrombótico) para materiais médicos, onde a supressão da ativação de complementos e da ativação de plaquetas é realizada, e também não ocorre nenhum vazamento de plasma, em decorrência do que eles consumaram a presente invenção.

[00028] Assim, a presente invenção possui os seguintes aspectos característicos.

(1) Um oxigenador do tipo de membrana de fibra oca, onde uma pluralidade de membranas de fibra oca é acolhida em um alojamento, caracterizado em que pelo menos uma parte das regiões de contato com o sangue da membrana de fibra oca é coberta com um copolímero de (met)acrilato não-hidrossolúvel, em que um (met)acrilato hidrofóbico é copolimerizado com um

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9/76 (met)acrilato hidrofílico a uma razão molar de (50 a 90) : (50 a 10) (aqui acima, o termo não-hidrossolúvel significa que, quando 1% em peso do copolímero de (met)acrilato é permitido repousar por 30 dias a 99% em peso (o dito copolímero) de uma solução salina fisiológica de 37° C, uma relação de redução em peso do dito copolímero não é superior a 1% em peso).

(2) O oxigenador do tipo de membrana de fibra oca, onde o (met)acrilato hidrofóbico contém (met)acrilato de alquila representado pela seguinte fórmula geral 1.

R₂ ch₂=c [1]

CO₂ — Ri (Na fórmula, R₂ representa um grupo alquila ou grupo aralquila tendo 6 a 18 átomos de carbono, e R₂ representa um átomo de hidrogênio ou um grupo metila.) (3) O oxigenador do tipo de membrana de fibra oca, onde (met)acrilato hidrofílico contém metoxi (met)acrilato de polietileno glicol representado pela seguinte fórmula geral 2.

ch₂=c [2] co₂— ch₂— ch₂— o —ch (Na fórmula, R₃ representa um átomo de hidrogênio ou um grupo

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10/76 metila, e n representa 2 a 1.000.) (4) O oxigenador do tipo de membrana de fibra oca, onde ele é do tipo de infusão interna, em que a cobertura de copolímero de (met)acrilato não-hidrossolúvel é formada na superfície interna da membrana de fibra oca, através de onde o sangue passa.

(5) O oxigenador do tipo de membrana de fibra oca, onde ele é um tipo de infusão externa, em que a cobertura de copolímero de (met)acrilato não-hidrossolúvel é formada na superfície externa da membrana de fibra oca, através de onde o sangue passa.

(6) O oxigenador do tipo de membrana de fibra oca, onde o número de peso molecular médio do copolímero de (met)acrilato não-hidrossolúvel contendo o (met)acrilato hidrofóbico e o (met)acrilato hidrofílico é de 2.000 a 200.000.

Vantagens da Invenção [00029] No oxigenador da presente invenção, pelo menos parte da região de contato com o sangue da membrana de fibra oca é coberta com um copolímero de (met)acrilato contendo um monômero hidrofóbico e um monômero hidrofílico tendo uma propriedade antitrombótica e, portanto, a ativação do sistema de complemento e do sistema de coagulação é baixa. Além disso, dito copolímero não está substancialmente presente na região do oxigenador, que não faz contato com o sangue e, portanto, a região do oxigenador, que não faz contato com o sangue, mantém o estado hidrofóbico dos materiais constituintes para o oxigenador, pelo qual o vazamento do plasma é muito baixo.

Melhor Modo para Realizar a Invenção [00030] No oxigenador do tipo de fibra oca da presente

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11/76 invenção, seu formato não é de modo particular limitado, na medida em que uma pluralidade de membranas de fibra oca para troca gasosa é acolhida em um alojamento, e pode serum cilindro, cubo etc. Além disso, ele pode ser um tipode infusão externa, onde o sangue é escoado no lado externoda fibra oca, enquanto que gás de oxigênio é escoado na região oca da membrana de fibra oca, ou pode ser um tipo de infusão interna, onde o sangue é escoado na região oca da fibra oca, enquanto que gás de oxigênio é escoado no lado externo da membrana de fibra oca.

[00031] A membrana de fibra oca, constituindo o oxigenador acima, é uma membrana porosa, em que o diâmetro interno é de

100 a 1.000 pm, a espessura da membrana é de 5 a 500 pm, o fator de vacância é de 5 a 90%, e o tamanho dos poros é de 0,01 a 5 pm, de preferência de 0,01 a 1 pm. Quanto a um material usado para a membrana porosa, um material polimérico hidrofóbico, tal como polipropileno, polietileno, polissulfona, poliacrilonitrila, politetrafluoroetileno ou acetato de celulose, pode ser usado. Dentre eles, aquele que compreende resina de poliolefina, tal como polipropileno, polietileno ou poli-4-metilpenteno-1, é mais preferido.

[00032] No oxigenador acima, o fator de enchimento da membrana de fibra oca para o espaço no alojamento é preferido ser de 40 a 85%. Como um resultado de produzir o fator de enchimento dessa forma, a velocidade linear do sangue é otimizada, sendo agora possível suprimir a quantidade de cobertura do copolímero da presente invenção no material do oxigenador a um valor mínimo, de modo particular no caso de um oxigenador do tipo de infusão externa. Também é preferido, que a distância das membranas de fibra oca adjacentes no

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12/76 alojamento seja de 1/10 a 1/1 do diâmetro externo da membrana de fibra oca. Mais preferivelmente, a distância das membranas de fibra oca adjacentes é de 30 a 200 pm. Quando essa distância é assegurada, existem vantagens de que a possibilidade de execução da cobertura do copolímero da presente invenção para a região de contato com o sangue, após a montagem do oxigenador, seja aumentada, e que manchas de cobertura sejam capazes de ser suprimidas. Além disso, no caso de um tipo de infusão externa, existe outra vantagem de que o efeito de suprimir a canalização do sangue é aumentado.

[00033] Na presente invenção, é preferido que o alojamento do oxigenador seja formado por uma resina sintética hidrofóbica, tal como policarbonato, copolímero de estireno acrílico ou copolímero de butileno-estireno acrílico. É preferido que o alojamento seja, por exemplo, de um formato cilíndrico e de um material transparente. Quando ele é formado como um material transparente, a confirmação da região interna é capaz de ser facilmente conduzida.

[00034] Uma região de orifício, que é a entrada/ saída para o sangue e gás de oxigênio, é também preferida ser formada pela resina sintética hidrofóbica, acima usada para o alojamento.

[00035] Quanto a um agente encapsulante, que adere a membrana de fibra oca ao alojamento de uma maneira hermética a líquidos, é preferido usar resina de poliuretano, resina epoxi, resina de silicone ou semelhante.

[00036] É preferido na presente invenção, que pelo menos uma parte da região de contato com o sangue da membrana de fibra oca seja coberta por um copolímero de (met)acrilato nãohidrossolúvel. Dito copolímero é usado para cobertura, a fim de suprimir a reação de corpo estranho do organismo, quando o

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13/76 material artificial fizer contato com o sangue, e um objetivo desses é capaz de ser alcançado, quando o dito copolímero for feito para existir em pelo menos uma parte da região de contato com o sangue. Além disso, quando o dito copolímero cobrir somente a dita região de contato com o sangue, vantagens em termos de custo são aumentadas, tal como que um simples custo mínimo é necessário. No caso de um oxigenador do tipo de infusão externa, é mais preferido, que não somente a região de contato com o sangue da membrana de fibra oca, mas também pelo menos uma parte da região de contato com o sangue, tal como um alojamento ou um agente encapsulante para fixação da membrana de fibra oca ao alojamento, ou uma região de orifício que é uma entrada/ saída para o sangue, é coberta pelo dito copolímero de (met)acrilato. Por outro lado, mesmo no oxigenador do tipo de infusão interna, é mais preferido que, não somente a região de contato com o sangue da membrana de fibra oca, mas também pelo menos uma parte da região do orifício sanguíneo fazendo contato com o sangue, seja coberta pelo dito copolímero de (met)acrilato. De modo particular no caso do oxigenador do tipo de infusão interna, visto que existem características de que a velocidade linear do sangue é relativamente alta, e que a reação de corpo estranho, tal como a produção de trombose, dificilmente ocorre, pelo menos na região, onde a produção de trombose é capaz de ocorrer, pode ser coberta com o dito polímero.

[00037] Na presente invenção, dito copolímero pode cobrir a região, que não está em contato com o sangue e, quando ele cobre a superfície interna, a superfície externa ou a região porosa da membrana de fibra oca, existe uma possibilidade de que ocorra vazamento do plasma, quando sangue for escoado,

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14/76 pelo qual é preferido cobrir somente a região de contato com o sangue da membrana de fibra oca. Devido a essa razão, é preferido na presente invenção, que o copolímero não esteja substancialmente presente na região de não-contato com o sangue. A expressão “não está substancialmente presente” significa, por exemplo, o estado, onde a região de não-contato com o sangue da membrana de fibra oca retém as características hidrofóbicas do material da membrana propriamente dito, pelo qual vazamento do plasma é capaz de ser evitado.

[00038] A membrana de fibra oca usada para o oxigenador do tipo de membrana possui um tamanho de poros de cerca de 0,01 a 5 pm e, visto que o tamanho dos poros é significativamente grande, se comparado às moléculas de gás a serem permeadas, as moléculas de gás passam pelos poros da membrana. Por conseguinte, a velocidade de permeabilidade gasosa se torna também alta e, além disso, vapor também permeia de forma abundante, pelo qual existem problemas de que propriedades são reduzidas, devido à condensação de orvalho (pulmão úmido) sobre a superfície de membrana do lado da fase gasosa e, além disso, que através do uso por um longo período de tempo por circulação do sangue, o plasma é vazado para fora. A causa para o vazamento do plasma é, de modo presumível, devido ao fato de que componente proteínico ou semelhante no plasma adere gradualmente sobre a superfície da membrana, pelo qual a hidrofobicidade diminui pouco a pouco e, após o vazamento do plasma ocorrer, pode haver o caso da capacidade de troca gasosa da membrana diminuir consideravelmente, resultando no estado, onde ela não seja mais capaz de ser usada.

[00039] Visto que o material antitrombótico é um copolímero contendo um (met)acrilato hidrofílico na presente invenção, é

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15/76 preferido, para evitar o pulmão úmido, que o dito copolímero não esteja presente no lado da região de não-contato com o sangue, na membrana de fibra oca.

[00040] Na presente invenção, é preferido usar um copolímero de (met)acrilato como um material de cobertura para a região de contato com o sangue do oxigenador. Até o presente momento, substâncias derivadas de organismos representados por heparina (derivada) foram utilizadas como um material para melhorar a compatibilidade sanguínea do oxigenador. Porém, existe um problema de infecção, um problema de alto custo, e um problema do uso por longo tempo não ser possível, devido à alta solubilidade no sangue. Além disso, para um material de um tipo sintetizado, tem sido usado um material tendo excelente biocompatibilidade, tal como 2-metacriloiloxietil fosfonil colina (MPC) ou acrilato de 2-metoxietila. O copolímero de (met)acrilato da presente invenção é um copolímero contendo (met)acrilato hidrofóbico e (met)acrilato hidrofílico, pelo qual é evidente que o copolímero é altamente biocompatível e, além disso, que o copolímero possui tais vantagens, que o balanço entre hidrofilicidade e hidrofobicidade é capaz de ser bem controlado, que o monômero é facilmente disponibilizado, e que a síntese é simples, pelo qual ele possui uma ampla capacidade de aplicação, sendo de preferência usado.

[00041] No oxigenador do tipo de membrana de fibra oca da presente invenção, a ativação do sistema de complemento na

região	de	contato com o sangue	da	membrana	de	fibra	oca	é
baixa	e o	vazamento do plasma pela	membrana	de	fibra	oca	é
também	baixo. Assim, visto que	a	região de	contato	com	o
sangue	da	membrana de fibra oca é	coberta por	um	copolímero	de

(met)acrilato tendo propriedades hidrofílicas e hidrofóbicas,

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16/76 a ativação do sistema de complemento é baixa. Além disso, visto que o dito copolímero de (met) acrilato não está substancialmente presente na região de não-contato com o sangue da membrana de fibra oca, a região de não-contato com sangue da membrana de fibra oca mantém o estado hidrofóbico do material do oxigenador e é equipado com a alta ação impedidora de vazamento do plasma.

[00042] Na presente invenção, é preferido que o (met)acrilato hidrofóbico contenha um (met)acrilato de alquila representado pela fórmula geral 1 a seguir.

[00043] De acordo com “Resina de Acrílico, Síntese/ Projeto e Desenvolvimento de Novas Aplicações, Chubu Region Development Research Center, Inc., publicado em 1985 e “Éster de Acrílico e seu Polímero [II], Shokodo Co., Ltd., publicado em 1975, conforme o número de átomos de carbono no (met)acrilato de alquila é aumentado, a temperatura de transição ao vidro do polímero é reduzida, e após atingir um valor mínimo, a temperatura de transição ao vidro tende a aumentar. O valor mínimo é de 8 átomos de carbono em acrilato de n-alquila, e 12 átomos de carbono em n-metacrilato de alquila. A saber, é indicado que pela incorporação do acrilato de alquila tendo 8 átomos de carbono como um componente de copolimerização, a temperatura de transição ao vidro do copolímero pode ser ΗίτύίίτίίίίΗ^ r₂ ch₂c

CO2 R1 [1]

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17/76 (Na fórmula, R₁ representa um grupo alquila ou grupo aralquila tendo 2 a 30 átomos de carbono, e R₂ representa um átomo de hidrogênio ou um grupo metila.) [00044] É preferível na presente invenção que, como (met)acrilato de alquila da fórmula geral 1, aqueles, em que R₁possui 2 a 30 átomos de carbono, mais preferivelmente 4 a 24 átomos de carbono, e mais preferivelmente ainda 6 a 18 átomos de carbono, são usados. Exemplos específicos desse (met)acrilato de alquila incluem (met)acrilato de hexila normal, (met)acrilato de ciclohexila, (met)acrilato de fenila, (met)acrilato de benzila, (met)acrilato de heptila, (met)acrilato de octila, (met)acrilato de 2-etilhexila, (met)acrilato de nonila, (met)acrilato de decila, (met)acrilato de laurila, (met)acrilato de miristila, (met)acrilato de palmitila, e (met)acrilato de estearila. Dentre eles, (met)acrilato de 2-etilhexila da seguinte fórmula geral 3 e (met)acrilato de laurila são de modo particular preferíveis, do ponto de vista do custo e desempenho.

[00045] Na presente invenção, o (met)acrilato hidrofílico contém (met)acrilato de metoxi polietileno glicol, representado pela seguinte fórmula geral 2. Visto que um homopolímero de (met)acrilato de metoxi polietileno glicol possui uma alta hidrofilicidade, sua compatibilidade com o sangue é excelente, mas, visto que ele é solúvel em água, existe um problema de que ele seja gradualmente eluído, após contato com o sangue ou semelhante por um longo período de tempo. Os presentes inventores conduziram intensas investigações acerca de um material, que não fosse somente excelente em termos de compatibilidade com o sangue, mas também durável para uso por um longo tempo e, como resultado,

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18/76 eles descobriram que um problema desses é capaz de ser solucionado, quando hidrofobicidade apropriada para evitar a eluiçâo dentro do sangue ou semelhante, e flexibilidade para evitar a esfoliaçâo física da cobertura, forem concedidas ao copolímero.

r₃ ch₂=c [2] co₂— ch₂— ch₂— o —ch (Na fórmula, R₃ representa um átomo de hidrogênio ou um grupo metila, e n representa 2 a 1.000.) [00046] É preferível na presente invenção que, para o (met)acrilato de metoxipolietileno glicol da seguinte fórmula geral 2, sejam usados aqueles tendo de 2 a 1.000 unidades repetidoras de óxido de etileno. Mais preferivelmente, sejam usados aqueles tendo de 2 a 500, mais preferivelmente ainda de 2 a 50, mais preferivelmente ainda de 2 a 10, e de modo particular de preferência de 2 a 5 unidades repetidoras de óxido de etileno. Exemplos específicos desses incluem (met)acrilato de metoxidietileno glicol, (met)acrilato de metoxitrietileno glicol, (met)acrilato de metoxitetraetileno glicol, (met)acrilato de metoxipentaetileno glicol, (met)acrilato de metoxihexaetileno glicol, (met)acrilato de metoxiheptaetileno glicol, (met)acrilato de metoxioctaetileno glicol, (met)acrilato de metoxinonaetileno glicol, e (met)acrilato metoxidecaetileno glicol. Quando o número de uma unidade repetidora se torna grande e hidrofilicidade é muito

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19/76 aumentada, mesmo que copolimerização seja realizada, a solubilidade dentro do sangue se torna alta e, assim, existe a possibilidade do desaparecimento do copolímero de um material médico. Portanto, (met)acrilato de metoxitetraetileno glicol tendo 4 unidades repetidoras de óxido de etileno e (met)acrilato de metoxitrietileno glicol tendo 3 unidades repetidoras de óxido de etileno, conforme mostrado na seguinte fórmula geral 4, são preferíveis.

[00047] Exemplos específicos do item representativo pertencente ao copolímero de (met)acrilato não-hidrossolúvel incluem um copolímero de combinação do (met)acrilato de

alquila da fórmula	geral	1 com	monômero	do (	met)acrilato	de
metoxi polietileno	glicol	da fórmula geral	2 a	uma razão molar
de (30 a 90) /	(70 a	10)	preparado	por	um método	de
polimerização comumente	usado,	tal como	um	copolímero	de

(met)acrilato de n-hexila com (met)acrilato de metoxi dietileno glicol, um copolímero de (met)acrilato de n-hexila com (met)acrilato de metoxi trietileno glicol, um copolímero de (met)acrilato de n-hexila com (met)acrilato de metoxi tetraetileno glicol, um copolímero de (met)acrilato de nhexila com (met)acrilato de metoxi hexaetileno glicol, um copolímero de (met)acrilato de ciclohexila com (met)acrilato de metoxi trietileno glicol, um copolímero de (met)acrilato de fenila com (met)acrilato de metoxi trietileno glicol, um copolímero de (met)acrilato de fenila com (met)acrilato de metoxi tetraetileno glicol, um copolímero de (met)acrilato de fenila com (met)acrilato de metoxi pentaetileno glicol, um copolímero de (met)acrilato de n-octila com (met)acrilato de metoxi trietileno glicol, um copolímero de (met)acrilato de noctila com (met)acrilato metoxi tetraetileno glicol, um

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20/76 copolímero de (met)acrilato de 2-etilhexila com (met)acrilato de metoxi dietileno glicol, um copolímero de (met)acrilato de 2-etilhexila com (met)acrilato de metoxi trietileno glicol, um copolímero de (met)acrilato de 2-etilhexila com (met)acrilato de metoxi tetraetileno glicol, um copolímero de (met)acrilato de laurila (met)acrilato com (met)acrilato de metoxi trietileno glicol, um copolímero de (met)acrilato de n-nonila com (met)acrilato de metoxi dietileno glicol, um copolímero de n-nonila com (met)acrilato de metoxi trietileno glicol, um copolímero de n-nonila com (met)acrilato de metoxi tetraetileno glicol, um copolímero de (met)acrilato de nnonila com (met)acrilato de metoxi hexaetileno glicol, um copolímero de (met)acrilato de n-decila com (met)acrilato de metoxi trietileno glicol, um copolímero de (met)acrilato de estearila com (met)acrilato de metoxi trietileno glicol, um copolímero de (met)acrilato de estearila com (met)acrilato de metoxi hexaetileno glicol, um copolímero de (met)acrilato de miristila com (met)acrilato de metoxi trietileno glicol, embora a presente invenção não esteja limitada aos mesmos. Quando as condições de polimerização para o copolímero e as características como um material médico são levadas em consideração, é ideal um produto preparado por copolimerização, a fim de tornar sua razão molar igual a (50 a 80) / (50 a 20), e tornar o número de peso molecular médio igual a 2.000 a 200.000.

[00048] Quando o uso como um material médico é levado em consideração, um produto é adequado, que é purificado a fim de tornar o monômero não-reagido não superior a 5 % em moles.

[00049] É preferível, na presente invenção, que (met)acrilato hidrofóbico e (met)acrilato hidrofílico sejam copolimerizados

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21/76 a uma razão molar de (30 a 90) / (70 a 10) . Quando o teor de (met)acrilato hidrofóbico é muito pequeno, o copolímero é facilmente dissolvido em sangue, água ou semelhante, e quando o teor é muito grande, existe a possibilidade de que a compatibilidade sanguínea derivada do (met)acrilato hidrofílico não possa ser exercida o suficiente. Portanto, a razão molar é mais preferivelmente de (40 a 90) / (60 a 10), mais preferivelmente de (45 a 85) / (55 a 15), e mais preferivelmente ainda de (50 a 80) / (50 a 20).

[00050] Na presente invenção, o copolímero de (met)acrilato contendo o (met)acrilato hidrofóbico e o (met)acrilato hidrofílico é preferido ser substancialmente insolúvel em água. A expressão “substancialmente insolúvel em água” aqui usada significa que, quando o copolímero de (met)acrilato em um teor de 1% em peso é permitido repousar por 30 dias em um soro fisiológico a 37°C em um teor de 99% em peso (ao dito copolímero), a relação de redução em peso do dito copolímero não é superior a 1% em peso. Como resultado do fato de que o copolímero é substancialmente insolúvel em água, a eluição do dito copolímero dentro do sangue ou semelhante pode ser evitada, mesmo quando o copolímero contatar o tecido de organismos, o sangue etc.

[00051] É preferível na presente invenção, que um número de peso molecular médio do copolímero de (met)acrilato seja de 2.000 ou mais, do ponto de vista da facilidade de purificação após a polimerização. Além disso, quando o peso molecular é maior, a viscosidade do copolímero de (met)acrilato se torna maior, e assim, existe um efeito subsidiário de que a adesão com o material do oxigenador é melhorada, pelo qual antitrombogenicidade pode ser exibida por um longo período de

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22/76 tempo. Portanto, o número de peso molecular médio do copolímero de (met)acrilato é, de preferência, de 5.000 ou mais, e mais preferivelmente de 8.000 ou mais. Além disso, o ajuste do número de peso molecular médio a 200.000 ou menor é preferível do ponto de vista de melhorar a possibilidade de execução, quando o copolímero de (met)acrilato é coberto sobre um oxigenador, e semelhante. Mais preferivelmente, o número de peso molecular médio é de 100.000 ou menor, mais preferivelmente ainda de 50.000 ou menor, mais preferivelmente ainda de 30.000 ou menor, e de modo particular de preferência de 18.000 ou menor. Aqui, o número de peso molecular médio indica um valor obtido por divisão da soma dos pesos moleculares de todas as moléculas por um número molecular, que é uma das características de um polímero.

[00052] Exemplos de um método para medir um número de peso molecular médio incluem o método de determinação do grupo terminal, o método da pressão osmótica, a osmometria da pressão de vapor, o método de depressão da pressão de vapor, o método de depressão do ponto de congelamento, a ebulioscopia, e a cromatografia de permeação em gel (GPC) e, na presente invenção, a cromatografia de permeação em gel (GPC) é empregada do ponto de vista da facilidade de operação.

[00053] Os presentes inventores acreditam que, a fim de alcançar a propriedade de manipulação do líquido de cobertura e estabilidade/ segurança, os seguintes requisitos devem ser satisfeitos.

- O líquido de cobertura não deve dissolver instrumentos médicos.

- O líquido de cobertura não deve extrair plastificante etc. dos instrumentos médicos.

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- O líquido de cobertura não deve desnaturar, nem deformar, os instrumentos médicos.

- O copolímero não deve formar precipitados durante o período de preservação etc.

- O copolímero não deve ser desnaturado, nem deteriorado, durante o período de preservação etc.

- O líquido de cobertura deve ser capaz de ser usado para um tratamento de cobertura sem re-preparação.

- O tratamento do líquido servido após o tratamento de cobertura deve ser simples.

- O tratamento de secagem após o tratamento de cobertura deve ser capaz de ser conduzido facilmente.

[00054] Quando o oxigenador do tipo de membrana de fibra oca é coberto com um material antitrombótico contendo um copolímero de (met)acrilato na presente invenção, é possível adotar um método, onde é usada uma suspensão, em que o dito copolímero é disperso em um líquido misto contendo um solvente orgânico e água, ou um método, onde é usado um líquido homogêneo, em que o dito copolímero é homogeneamente dissolvido em um solvente orgânico.

[00055] No primeiro método, visto que o dito copolímero de (met)acrilato é um produto, onde monômeros hidrossolúveis e não-hidrossolúveis são copolimerizados, a seleção de um solvente orgânico na preparação do líquido de cobertura é extremamente difícil e ocorre um fenômeno, onde, mesmo se o número de carbonos do dito solvente orgânico for diferente em somente um, o resultado é ser insolúvel ou solúvel. Além disso, quando um solvente orgânico for usado exclusivamente no último método, pode ocorrer uma tal afecção ruim, que o material polimérico constituindo o oxigenador etc. seja

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24/76 dilatado ou dissolvido, ou que o plastificante seja eluído. Com respeito a um método para suprimir a afecção ruim sobre o oxigenador etc., ele é capaz de ser realizado, se água for usada como um solvente para o copolímero, mas o dito copolímero de (met)acrilato é insolúvel em água e, além disso, é extremamente difícil uma dispersão homogênea do dito copolímero somente em água. Problemas adicionais, no caso do uso de água, são que, visto que ela possui uma grande tensão superficial, se comparada com um solvente orgânico, uma aplicação uniforme do líquido de cobertura para o oxigenador é difícil e, além disso, o tratamento do líquido servido não é simples e o tempo de secagem se torna longo, devido a seu alto ponto de ebulição.

[00056] Além disso, visto que o oxigenador é um instrumento médico tendo uma grande área superficial em um circuito cardiopulmonar artificial, o efeito pelo tratamento de cobertura é capaz de ser alcançado na sua máxima extensão, enquanto que, por outro lado, uma completa remoção do solvente contido no líquido de cobertura é difícil na etapa de secagem, que é conduzida após o tratamento de cobertura e o solvente residual é detectado após extração e quantificação após a secagem, pelo qual, quando um solvente orgânico ou semelhante é usado em uma alta concentração como dito solvente, o risco em termos de segurança para os organismos é preocupante. Um líquido misto, onde água é o principal ingrediente e certo teor de solvente orgânico é contido no seu interior, é usado na presente invenção, em decorrência do que foi verificado, não apenas que a viscosidade do líquido de cobertura se torna baixa e o tratamento de líquido servido se torna simples, mas também que hidrofilicidade do líquido de cobertura é

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25/76 aumentada, pelo qual um líquido de cobertura é agora dificilmente capaz de passar pela membrana de fibra oca, que é hidrofóbica, e a propriedade básica do oxigenador, tal como permeabilidade gasosa, não é diminuída. Como resultado, a presente invenção foi agora praticada.

[00057] É preferível na presente invenção, que o copolímero de (met)acrilato seja solúvel em qualquer dos alcoóis tendo 1 a 6 átomos de carbono. É mais preferível que o copolímero de (met)acrilato seja solúvel em um álcool tendo 1 a 3 átomos de carbono, por causa da facilidade de secagem após a cobertura. Aqui, ser solúvel indica que pelo menos 90% em peso do copolímero de (met)acrilato se dissolve dentro de 16 horas em temperatura ambiente, quando 1 g do copolímero de (met)acrilato é imerso em 10 mL do álcool acima descrito a 2 5°C.

[00058] De acordo com “Ciência Básica dos Polímeros, Shokodo Co., Ltd., publicado em 1991”, quando um polímero é resfriado a partir de um estado de fusão, o polímero é submetido a um estado resfriado em excesso, sem ser cristalizado, e se encontra finalmente em um estado vítreo para ser solidificado. A transformação do estado de fusão para o estado vítreo é denominado de transferência ao vidro, e sua temperatura é denominada como temperatura de transição ao vidro. O polímero perde fluidez e está num estado de vidro na temperatura de transição ao vidro ou menor, e por outro lado, na temperatura de transição ao vidro ou maior, o polímero possui fluidez e está, de certa maneira, em um estado líquido. Isto é, para permitir que o copolímero da presente invenção tenha flexibilidade, é necessário que o polímero possua uma temperatura de transição ao vidro inferior à temperatura

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26/76 ambiente (25°C) .

[00059] A temperatura de transição ao vidro do copolímero de (met)acrilato da presente invenção é, de preferência, de -100 a 20°C. Mais preferivelmente, a temperatura de transição ao vidro é de -85 a 5°C, mais preferivelmente ainda de -80 a 10°C, e mais preferivelmente ainda de -80 a -20°C. Quando a temperatura de transição ao vidro é muito alta, existe a possibilidade de um material antitrombótico (copolímero) ser fisicamente separado do dispositivo médico, onde a membrana de cobertura é conduzida em um ambiente operacional. Quando a temperatura de transição ao vidro for muito baixa, a fluidez do copolímero é aumentada, causando a possibilidade de diminuir a capacidade de execução da cobertura.

[00060] O copolímero da presente invenção pode ser qualquer um dentre um copolímero aleatório, um copolímero em bloco, e um copolímero de enxerto. Além disso, uma reação de copolimerização propriamente dita para produzir o copolímero da presente invenção não está de modo particular limitada, e métodos conhecidos, tais como polimerização de radicais, polimerização iônica, foto-polimerização, polimerização usando um macrômero e semelhantes, podem ser usados.

[00061] Como um exemplo para produzir o copolímero de (met)acrilato da presente invenção, um método de produção por polimerização de radicais será descrito a seguir.

[00062] Isto é, monômeros, um solvente de polimerização, e um iniciador são adicionados a um aparelho de reação equipado com um condensador de refluxo e capaz de produzir agitação, sendo a polimerização iniciada por aquecimento do conteúdo após troca com nitrogênio, e a polimerização é prosseguida, mantendo a temperatura durante um tempo específico. É

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27/76 preferível realizar o borbulhamento de nitrogênio durante a polimerização. Também é possível controlar um peso molecular, pelo uso de um agente transferidor de cadeia em combinação durante essa polimerização. O solvente é removido da solução, após a polimerização, e um copolímero de (met)acrilato cru é obtido. Em seguida, o copolímero de (met)acrilato cru obtido é dissolvido em um bom solvente e gotejado num solvente fraco sob agitação, para realizar um tratamento de purificação (aqui a seguir, pode ser também chamado de tratamento de reprecipitação). A pureza do copolímero de (met)acrilato é aumentada, por repetição do tratamento de purificação, de uma a diversas vezes. O copolímero assim obtido é seco.

[00063] Como um solvente de polimerização usado na copolimerização, alcoóis, tais como metanol, etanol, e álcool isopropílico, solventes orgânicos, tais como acetato de etila, tolueno, benzeno, e metil etil cetona, ou água, podem ser usados. Dentre eles, acetato de etila, metanol, etanol e semelhantes são, de preferência, usados na presente invenção, do ponto de vista da solubilidade de monômeros e de um copolímero a ser obtido, e de sua disponibilidade. Além disso, diferentes espécies dos solventes acima podem ser usadas na forma de uma mistura. Uma relação em peso de alimentação desse solvente de polimerização e monômeros é, de preferência, de (20 a 90) / (80 a 10), mais preferivelmente de (30 a 90) / (70 a 10), e mais preferivelmente ainda de (35 a 85) / (65 a 15) . Quando a relação de alimentação estiver dentro dessa faixa, a reatividade da polimerização pode ser aumentada ao máximo.

[00064] Como um iniciador de polimerização, são usados iniciadores de radicais baseados em peróxido e azo, geralmente usados na polimerização de radicais. Para iniciadores de

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28/76 radicais baseados em peróxido são usados peróxidos inorgânicos, tais como persulfato de potássio, persulfato de amônio, e peróxido de hidrogênio, e peróxidos orgânicos, tais como peróxido de benzoíla, hidroperóxido de t-butial, e peróxido de cumeno. Para iniciadores de radicais baseados em azo, são usados 2,2'-azobisisobutilonitrilo, 2,2'-azobis (2aminodipropano) dihidrocloreto, dimetil 2,2'-azobisbutilato, e dimetil 2,2'-azobis(2-metilpropionato). Além disso, um iniciador de redox obtido por combinação de um agente redutor com um iniciador baseado em peróxido pode ser também usado. Esses iniciadores de polimerização são, de preferência, adicionados em um teor de 0,01 a 1% em peso, baseado em monômeros numa solução de polimerização. O teor mais preferível a ser adicionado é de 0,05 a 0,5% em peso, sendo ainda mais preferível de 0,05 a 0,3% em peso. O ajuste de um teor do iniciador de polimerização a ser adicionado, ou semelhante dentro dessa faixa permite a obtenção de um copolímero tendo um número adequado do peso molecular médio numa boa reatividade.

[00065] A temperatura de polimerização difere, dependendo da espécie do solvente e do iniciador, mas é preferível empregar uma temperatura em torno da temperatura de um período de vida média de 10 horas de um iniciador. De modo especial, 20 a 90°C é preferível, quando os iniciadores acima descritos forem usados. 30 a 90°C é mais preferível, e 40 a 90°C é ainda mais preferível. Como um agente transferidor de cadeia usado para controlar um peso molecular na polimerização, compostos de tiol tendo um alto ponto de ebulição, tais como mercaptano de dodecila, ácido tiomálico e ácido tioglicólico, álcool isopropílico, ácido fosforoso, ácido hipofosforoso, e

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29/76 semelhantes podem ser usados.

[00066] Visto que o copolímero de (met)acrilato é feito por copolimerização de um monômero hidrofílico e de um monômero hidrofóbico na presente invenção, o copolímero de (met)acrilato possui propriedade hidrofílica e propriedade hidrofóbica. Portanto, um monômero hidrofílico ((met)acrilato de metoxipolietileno glicol) e um monômero hidrofóbico ((met)acrilato de alquila), que são monômeros não-reagidos, bem como oligômeros constituídos desses monômeros e de um copolímero de (met)acrilato, estão presentes em uma solução, após a copolimerização em um estado misto. A fim de isolar um copolímero de (met)acrilato não-hidrossolúvel da mistura desses componentes, por exemplo, a solução copolimérica pode ser gotejada num líquido de reprecipitação, dissolvendo o monômero hidrofílico, para realizar a purificação e, em seguida, o copolímero pode ser purificado, pelo uso de um líquido de reprecipitação dissolvendo o monômero hidrofóbico. Porém, em tal combinação dos métodos de purificação, existem problemas de que, não somente uma operação de purificação é complicada, mas também que os custos de purificação aumentam, e a perda do copolímero é grande. Os inventores da presente invenção realizaram intensos estudos sobre um método de purificação para obter um copolímero de (met)acrilato com uma operação de purificação simples e fácil, a baixo custo e com alta taxa de recuperação; como um resultado, eles constataram que o copolímero de (met)acrilato pode ser eficientemente recuperado, pelo uso de um solvente fraco de reprecipitação obtido por misturação de um álcool e água numa razão específica.

[00067] Como um solvente usado para purificar o copolímero

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30/76 por reprecipitação, um solvente que não dissolve o copolímero, mas dissolve o monômero hidrofílico e o monômero hidrofóbico, é de preferência usado na presente invenção. A fim de precipitar o copolímero de (met)acrilato, quando somente um álcool é usado, é necessário melhorar ou diminuir a hidrofilicidade do álcool. Exemplos de um método para controlar a hidrofilicidade do álcool incluem um método de misturar um álcool com um solvente tendo alta hidrofilicidade. Exemplos específicos de tal solvente incluem água, 1,4dioxano, tetrahidrofurano, N-metil pirrolidona, N,Ndimetilformamida, e N,N-dimetilacetamida, sendo preferível usar água do ponto de vista da facilidade de volatilização e custo. Através do uso de um álcool e água na forma de uma mistura a uma razão de misturação específica como um solvente fraco, a hidrofilicidade pode ser controlada, e o copolímero de (met)acrilato pode ser obtido em uma alta taxa de recuperação.

[00068] É preferível usar um álcool tendo 1 a 10 átomos de carbono, mais preferivelmente 1 a 7 átomos de carbono, e mais preferivelmente ainda 1 a 4 átomos de carbono, como um álcool usado para um tratamento de reprecipitação na presente invenção. Exemplos específicos de tal álcool incluem metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2-butanol, 2metoxi-1-propanol, e butanol terciário. Dentre eles, metanol, etanol, 1-propanol, e 2-propanol são, de modo particular, preferíveis do ponto de vista de um curto tempo de secagem em baixa temperatura ser possível.

[00069] É preferível usar um álcool tendo 1 a 10 átomos de carbono e água na forma de uma mistura em uma razão em peso de (40 a 99) / (60 a 1), mais preferivelmente (50 a 99) / (50 a

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1), e mais preferivelmente ainda (60 a 95) / (40 a 5) na presente invenção. Quando uma razão de um álcool for muito grande, o copolímero de (met)acrilato dificilmente é precipitado, e quando uma razão de água for muito grande, existe a possibilidade de que monômeros não-reagidos estejam misturados no copolímero de (met)acrilato precipitado como uma impureza e, assim, a razão em peso é de modo particular de preferência (70 a 95) / (30 a 5).

[00070] É preferível na presente invenção, que um líquido misturado de um álcool tendo 1 a 10 átomos de carbono e água seja usado como um solvente fraco para reprecipitação. Um solvente bom pode ser qualquer solvente, desde que ele dissolva o copolímero de (met)acrilato e seja miscível com o solvente fraco. Exemplos específicos desse incluem tetrahidrofurano, clorofórmio, acetona, acetato de etila, N,Ndimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, e N-metilpirrolidona. Dentre eles, tetrahidrofurano e acetona tendo um baixo ponto de ebulição são, de modo particular, preferíveis, do ponto de vista deles serem facilmente secos. É preferível purificar o copolímero por repetição da reprecipitação por diversas vezes, em que essas substâncias são usadas como um bom solvente e adicionadas ao solvente fraco acima.

[00071] A execução da operação de reprecipitação, conforme acima descrito, por 2 a 8 vezes, como necessário, torna possível recuperar um copolímero de (met)acrilato nãohidrossolúvel contendo menos de 5% em moles de monômero nãoreagido em uma tal alta taxa de recuperação, como 50% em peso ou mais. Quando os teores de monômero não-reagido, oligômero e resíduo de polimerização contidos no dito copolímero forem excessivos, pode haver o caso, onde eles sejam eluídos dentro

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32/76 do sangue, causando o sintoma do choque etc. em um paciente. Embora a maioria dessas substâncias seja capaz de ser removida por meio de um método de purificação por reprecipitação, os teores das substâncias causadoras disso devem ser tornados não superiores a 5 % em moles em termos dos monômeros reagentes, quando a segurança do paciente for levada em consideração. Porém, quando uma etapa de purificação for levada em consideração, é preferido que elas não sejam superiores a 3% em moles, e de preferência não superiores a 1% em moles. Na presente invenção, uma cuidadosa atenção foi prestada para levar em consideração o uso específico (um material médico) e, como um resultado, uma etapa de purificação acompanhada por alguma perda ou eliminação do dito copolímero na purificação por reprecipitação é adotado, pelo qual é capaz de ser fornecido um copolímero, onde o teor residual de monômero nãoreagido é de cerca de 0,06 % em moles, que é muito menor que o valor ideal de 0,1 % em moles. Quando ele é expresso em termos de pureza, que é outro parâmetro comum, ele é capaz de apresentar um produto não menor que 90% em peso, de preferência não menor que 95% em peso, mais preferivelmente não menor que 99% em peso, e mais preferivelmente ainda não menor que 99,9% em peso, em termos da pureza do copolímero, quando calculada pela fórmula de (W2/W1) X 100, que é a razão em peso somente do copolímero (W2) contido no peso total (W1) do copolímero puro.

[00072] Quando a taxa de recuperação do copolímero de (met)acrilato, após a reprecipitação, exceder 90% em peso, isso provoca a possibilidade dos monômeros não-reagidos serem mantidos no produto recuperado, enquanto que, quando a taxa de recuperação cair abaixo de 50% em peso, a produtividade é

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33/76 reduzida e, assim, a taxa de recuperação é de preferência 50 a 90% em peso. A preparação da taxa de recuperação com 50 a 90% em peso pode resultar em certa perda ou eliminação da recuperação do copolímero, mas que é inevitável com vistas a tal aspecto, que a contaminação de monômero não-reagido é evitada tanto quanto possível. Isso ocorre, porque a consideração a esse aspecto deve ser naturalmente conduzida sob a circunstância específica, de que ele é um copolímero tendo hidrofilicidade e hidrofobicidade adequada para o material médico.

[00073] Uma ilustração detalhada de uma modalidade desse método de purificação por reprecipitação é que, por exemplo, uma solução, preparada por dissolução de 2 g de copolímero de (met)acrilato cru (MTEGA: 33,3 g / EHA: 50,7 g) em 2 g de tetrahidrofurano, é gotejada dentro de 20 g de solvente fraco (razão em peso de metanol/ água foi ajustada a 85/15) sob agitação, usando uma pipeta de Pasteur. A seguir, o precipitado é submetido à decantação, e 1,60 g do copolímero é capaz de ser recuperado em uma taxa de recuperação de cerca de 80%. A seguir, uma solução preparada por dissolução de 1,6 g do dito copolímero em tetrahidrofurano do mesmo peso é gotejado dentro de um solvente fraco e tal operação é repetida por duas vezes com as taxas de recuperação de cerca de 98% em peso e cerca de 97% em peso, respectivamente. A seguir, o copolímero recuperado é seco a 60°C por 4 dias sob condição a vácuo de 0,1 Torr, em decorrência do que 1,52 g de copolímero de (met)acrilato puro é capaz de ser preparado. Nesse caso, quando a taxa de recuperação é tornada um pouco maior, tal como de 95% em peso, o teor de recuperação do copolímero aumenta, mas, em tal proporção, que existe uma tendência de

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34/76 que o teor residual do monômero não-reagido aumente.

[00074] A fim de usar um copolímero purificado como um material médico, é necessário remover um solvente por secagem. Como um método de secagem, por exemplo, secagem é conduzida a 60°C sob uma pressão reduzida de 1 Torr ou menos, continuamente por 2 a 10 dias, e quando uma suficiente secura não puder ser obtida, a secagem com pressão reduzida pode ser sucessivamente realizada. A pureza do copolímero de (met)acrilato assim obtido é, de preferência, de 95% em moles ou mais. Quando a pureza do copolímero for de 95% em moles ou mais, por exemplo, no caso de uso do copolímero como um material de cobertura de dispositivos médicos, como descrito mais tarde, materiais tendo alta segurança para uma aplicação médica, tais como sem eluição de um monômero, um oligômero, ou semelhante dentro do sangue, podem ser fornecidos.

[00075] Na presente invenção, visto que o copolímero de (met)acrilato obtido por copolimerização do (met)acrilato de alquila e (met)acrilato de metoxipolietileno glicol possui um balanço apropriado entre hidrofilicidade e hidrofobicidade, o copolímero de (met)acrilato pode ser, de preferência, usado como um material, que é compatível com o sangue. De modo particular, o copolímero pode ser, de preferência, usado como um material para tratar dispositivos médicos e órgãos artificiais.

[00076] Além disso, o copolímero de (met)acrilato da presente invenção pode ser usado em separado, ou duas ou mais de suas espécies podem ser também usadas na forma de uma mistura.

[00077] Na presente invenção, quando um dispositivo médico submetido a um tratamento, usando o copolímero de (met)acrilato, está em contato com sangue, considerada-se que

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35/76 (met)acrilato de metoxipolietileno glicol tendo alta hidrofilicidade se estenda até uma superfície e exerça antitrombogenicidade, enquanto que (met)acrilato de alquila permanece em torno do material base, para impedir que sangue e o dispositivo médico fiquem diretamente em contato entre si.

[00078] Na presente invenção, um método para confirmar a insolubilidade de água do copolímero de (met)acrilato pode ser um tratamento de envelhecimento. É preferível usar soro fisiológico como um solvente de extração usado no tratamento de envelhecimento, do ponto de vista da simplicidade, e melhorar a confiabilidade da avaliação de compatibilidade sanguínea, que é conduzida mais tarde. O tratamento de envelhecimento é mais preferivelmente ainda conduzido em uma temperatura constante de 37°C. Visto que o copolímero de (met)acrilato é não-hidrossolúvel, alta compatibilidade sanguínea é mantida, após o tratamento de envelhecimento.

[00079] Na presente invenção, exemplos de um método para avaliar um grau de ativação da imunidade do copolímero de (met)acrilato incluem a comparação de valores complementares. O método de Mayer para medir CH50 torna possível realizar uma medição simples e rápida e, além disso, o método é preferível, visto que um kit de medição é facilmente disponibilizado e barato (ver Jinkou Zouki 23(3), p.654-659 (1994)). Através da reação dos eritrócitos de carneiro sensibilizados e um complemento de soro, os eritrócitos sensibilizados são hemolisados. Visto que um índice hemolítico é diminuído, quando o sistema de complemento é ativado, o método pode ser vantajosamente usado para avaliação.

[00080] Como outro método de avaliação do sistema imunológico da presente invenção, um exame de C3a, denominado

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36/76 anafilatoxina, pode ser mencionado. Quando C3a é produzido em um corpo vivo, uma mudança na permeabilidade dos vasos sanguíneos, uma contração do músculo liso, e liberação de histamina por células de obesidade e granulócitos basófilos, são causadas e uma reação inflamatória é essencialmente gerada (ver A Biologia Molecular de um Complemento - a função na biofilaxia -, Nankodo Co., Ltd).

[00081] Um maior valor numérico de C3a significa que o sistema de complemento é mais ativado, e por comparação dos valores numéricos, O método pode ser vantajosamente utilizado como um método de avaliação.

[00082] Além disso, como um método de avaliação do sistema imunológico da presente invenção, a quantificação do complexo terminal do complemento (Terminal Complement Complex, aqui a seguir abreviado como TCC) pode ser mencionada. A ativação do sistema de complemento produz um complexo de afecção da membrana (aqui a seguir abreviado como MAC) resultando num efeito de dissolução da membrana da célula-alvo, enquanto que, por outro lado, a inativação do efeito de dissolução para a membrana da célula de MAC pela proteína S controla o efeito imunológico. Quanto ao TCC, que é produzido por combinação da proteína S com o MAC e não possui nenhuma capacidade de dissolução da membrana da célula, o grau de ativação do sistema de complemento é capaz de ser quantificado por comparação de seus dados. Assim, é capaz de ser considerado que, quanto maior for a concentração de TCC, maior será a ativação do sistema de complemento.

[00083] Como um método de avaliação da compatibilidade sanguínea do copolímero de (met)acrilato na presente invenção, um experimento formador do gel de fibrina pode ser mencionado.

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Por meio dessa técnica, um grau de ativação de fibrinogênio, que é um dos fatores de coagulação sanguínea, pode ser avaliado. De modo especial, é utilizada uma reação de gelificação de fibrinogênio em plasma por íons de cálcio para formar um gel de fibrina. A técnica é preferível, visto que a ativação do sistema de coagulação sanguínea pode ser facilmente avaliada, sem demandar um aparelho medidor específico, pela medição de um tempo necessário para a gelificação (aqui a seguir denominado tempo de gelificação) no plasma adicionado aos íons de cálcio estando em contato com uma amostra. Um tempo de gelificação mais longo significa que uma ação de reconhecimento de matéria estranha em proteínas sanguíneas é dificilmente causada, o que indica uma alta compatibilidade sanguínea.

[00084] Na presente invenção, é preferido que um líquido de cobertura seja tal, que um copolímero de (met)acrilato seja disperso em um líquido misto, onde pelo menos uma espécie de solvente orgânico hidrossolúvel e água são misturados. Quando for usado um líquido misto, onde solvente orgânico hidrossolúvel e água são misturados, o resultado não é somente de que a viscosidade do dito líquido de tratamento é capaz de ser reduzida, mas também que seja possível dispersar homogeneamente o copolímero de (met)acrilato não-hidrossolúvel e manter o estado dispersado com estabilidade por um longo período. Além disso, em um líquido de tratamento desses, a deterioração e desnaturação do dispositivo médico, que é um material base, são capazes de ser minimizadas, quando um teor relativamente grande de água for adicionado ao mesmo.

[00085] O solvente orgânico não-hidrossolúvel da presente invenção é preferido ser um solvente orgânico tendo 1 a 5

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38/76 carbono(s). Exemplos específicos do solvente orgânico hidrossolúvel, tendo 1 a 5 carbono(s) utilizáveis, incluem metanol, etanol, álcool isopropílico, 1-propanol, acetona, 1butanol, 2-butanol, 2-metil-1-propanol, tert-butanol, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, N,N-dimetilformamida, N,Ndimetilacetamida e N-metilpirrolidona e, dentre eles, metanol, etanol, álcool isopropílico, 1-propanol, acetona, e tetrahidrofurano, tendo um baixo ponto de ebulição e sendo de secagem simples após a cobertura, são de modo particular preferidos.

[00086] A concentração do copolímero de (met)acrilato no líquido de cobertura da presente invenção é preferida ser de 0,001 a 10% em peso. Quando a concentração do copolímero de (met)acrilato é muito baixa, existe a possibilidade de que a propriedade não seja expressa o suficiente, quando aplicada, por exemplo, a dispositivos médicos, pelo qual é mais preferido que o limite inferior não seja menor que 0,01% em peso. Por outro lado, quando a concentração é muito alta, a viscosidade do líquido de cobertura se torna muito alta e existe um risco de que a possibilidade de execução diminua e, por conseguinte, é preferido que seu limite superior não seja maior que 5% em peso, não maior que 3% em peso, ou não maior que 1% em peso.

[00087] Na presente invenção, é preferido que o líquido de cobertura, composto do solvente orgânico hidrossolúvel e água, seja usado por misturação dos componentes a uma razão em peso de (3 a 45) / (97 a 55) . Quando o teor do solvente orgânico hidrossolúvel for excessivo, existe um risco de deterioração, devido à deformação ou rachadura do material base do dispositivo médico e, portanto, seu limite superior é mais

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39/76 preferivelmente não superior a 37% em peso, mais preferivelmente ainda não superior a 30% em peso, e mais preferivelmente ainda não superior a 23% em peso. Ao contrário, quando o teor do solvente orgânico hidrossolúvel for muito pequeno, não é possível dispersar homogeneamente o copolímero de (met)acrilato no líquido misto e, portanto, é mais preferido que seu limite inferior não seja menor que 5% em peso.

[00088] Com respeito a um método para preparar um líquido de cobertura na presente invenção, existe um método, onde (met)acrilato é adicionado e disperso em um líquido misto de solvente orgânico hidrossolúvel e água, previamente preparado com agitação, e um método, onde um copolímero de (met)acrilato é inicialmente dissolvido em um solvente orgânico hidrossolúvel e, a seguir, ele é disperso em água por adição à mesma com agitação. O último é mais preferido, visto que um dispersante homogêneo é capaz ser de previsto.

[00089] Quando o líquido de tratamento acima da presente invenção é sintetizado, a região de contato com o sangue do oxigenador do tipo de membrana de fibra oca é tratada com um líquido de tratamento, onde um copolímero de (met)acrilato não-hidrossolúvel, em que (met)acrilato hidrofóbico e (met)acrilato hidrofílico contendo (met)acrilato de metoxi polietileno glicol são copolimerizados a uma razão molar de (30 a 90) / (70 a 10), é dissolvido em uma concentração de 0,001 a 10% em peso em um solvente misto contendo solvente orgânico hidrossolúvel e água a uma razão em peso de (3 a 45) / (97 a 55).

[00090] Assim, na presente invenção, o copolímero de (met)acrilato é do tipo, onde o monômero hidrossolúvel e o

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40/76 monômero não-hidrossolúvel são copolimerizados de uma maneira bem balanceada e, por conseguinte, dito copolímero exibe hidrofobicidade e hidrofilicidade. Nesse caso, mesmo quando somente solvente orgânico hidrofóbico for usado como um solvente para o líquido de tratamento, a influência sobre o monômero hidrossolúvel hidrofílico é incapaz de ser desprezada. Por outro lado, quando água é usada como um solvente, é difícil alcançar a função como um solvente, visto que o dito copolímero é essencialmente insolúvel em água e, além disso, existe uma afecção de compatibilidade para o monômero hidrofóbico no copolímero. Como um solvente, que é aplicável a um líquido de tratamento contendo o dito copolímero tendo tal propriedade específica, e também como um líquido de tratamento executando as duas funções de superfície (sangue e material médico), uma mistura de solvente específica contendo um solvente orgânico e água é agora selecionada dessa forma, e que é baseada na descoberta dos presentes inventores. [00091] Quanto ao líquido de cobertura da presente invenção, um solvente misto de um solvente orgânico hidrossolúvel com água é mais adequado e sua taxa de misturação em peso é, de preferência, de (3 a 45) / (97 a 55), após levar em conta a influência do solvente orgânico em vários materiais médicos e, de modo particular, na membrana de fibra oca, e também devido às seguintes razões. Essa taxa de misturação possui um fator, que é também relacionado ao número de peso molecular médio do copolímero de (met)acrilato. Quando o peso molecular se torna tão alto, quanto 300.000 e 400.000, é previsto que a solubilidade no solvente misto também se torne ruim, e exista a necessidade de produzir um teor relativamente maior do solvente orgânico. Porém, quando a influência do solvente

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41/76 orgânico é levada em consideração, o número de peso molecular médio do copolímero de (met)acrilato é, de preferência, de 2.000 a 200.000. Por exemplo, quando um líquido de cobertura é preparado, usando-se um copolímero de acrilato, onde o número de peso molecular médio é de 350.000, a taxa de misturação de (solvente orgânico hidrossolúvel) / (água) é de 55/45, e que está fora do escopo da presente invenção, pelo qual o solvente hidrossolúvel é usado em um teor relativamente grande e a influência sobre a membrana de fibra oca é referente a tal extensão. O atributo técnico característico especificado pela presente invenção possui uma faixa crítica para alcançar o objetivo específico, que é um oxigenador e todos os assuntos acima são as questões técnicas relacionadas de uma maneira unida.

[00092] Agora, a importância técnica do líquido de cobertura contendo o solvente misto de solvente orgânico e água será mais bem ilustrada, como a seguir. Inicialmente, o material médico compreende várias espécies de materiais plásticos, e pode conter um plastificante ou um agente processador, um aditivo, um resíduo de polimerização etc. Em alguns casos, seu formato também consiste de estrutura estérea e porosa, tal como membrana de fibra oca. Além disso, quando o produto resultante for frágil, dependendo do tipo de material polimérico, existe um risco de que ocorra a deterioração, tal como por inchação, plastificação, deformação ou ruptura de superfície. No caso do copolímero usado na presente invenção, ele é facilmente solúvel em solvente orgânico, enquanto que, por outro lado, é necessário dele ser dificilmente solúvel em água, o que é relativamente amigável a materiais médicos.

[00093] A composição de misturação será agora ilustrada.

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Assim, quando o solvente orgânico aumentar de maneira monótona, como 5% (em peso) , 8%, 15%, 20%, 30% e 60%, a deterioração do material base se torna grande, em decorrência disso. Porém, a menos que o dito copolímero possua uma característica essencialmente não-hidrossolúvel, existe um risco de má afecção para os organismos, tal como eluição dentro do sangue. Assim, quando o teor de água no solvente misto aumentar, de maneira monótona, em 30%, 40% e 50%, o líquido de cobertura é muito amigável e não apresenta nenhuma afecção ruim, mesmo se material médico for contatado, pelo qual a avaliação quanto à deterioração de material base apresenta um resultado muito bom. Porém, o líquido de cobertura da presente invenção é dotado das propriedades específicas, que são hidrofilicidade e hidrofobicidade, e, quando o teor de água na dispersão se torna muito maior, pode haver o risco da ocorrência de um solvente misto instável, tal como degradação da suspensão e degradação da solução. Com vistas à característica de hidrofilicidade e hidrofobicidade do dito copolímero e à característica do solvente misto, pode haver o risco de que o estado disperso e a qualidade do líquido de cobertura original não sejam facilmente recuperados por uma simples operação, tal como agitação. Nesse líquido de cobertura, existe desconforto para as propriedades como líquido de cobertura para um material médico, com respeito à vida útil.

[00094] Além disso, na presente invenção, o líquido de cobertura é aquele, onde o dito copolímero é dissolvido no mesmo, a fim de tornar sua concentração de 0,001 a 10% em peso. Assim, ele é uma solução em uma concentração relativamente baixa, e possui a vantagem de ser aplicável a

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43/76 uma membrana de fibra oca, de maneira relativamente fácil. O líquido de cobertura é capaz de ser preparado em qualquer concentração, tal como 0,5% em peso, 1% em peso, ou 3% em peso, e visto que ele possui um objetivo específico, que não afeta a permeabilidade do gás de oxigênio, quando aplicado na região de contato com o sangue, que é uma membrana de fibra oca, a existência do copolímero não-dissolvido não é somente um obstáculo ao mesmo, mas também inapropriado para a operação da formação de uma cobertura.

[00095] Quando várias circunstâncias, como acima mencionado, são levadas em consideração, os aspectos técnicos característicos da presente invenção, que são o número de peso molecular médio do copolímero, componentes no solvente misto de solvente orgânico e água, taxa da composição com razão em peso de (3 a 45) / (97 a 55), concentração de 0,001 a 10% em peso do dito copolímero etc., são as faixas estreitamente relacionadas tendo características técnicas críticas.

[00096] Quando o líquido de cobertura é usado, por exemplo, de tal maneira que o copolímero de (met)acrilato é coberto sobre a superfície interna de um tubo médico, existe um caso onde o dito líquido de cobertura propriamente dito contata as áreas ocas do tubo médico e, a seguir, o líquido é evaporado desse para conduzir o tratamento. Por conseguinte, não é assim preferido, que o dito copolímero disperso no líquido de cobertura seja precipitado dentro de um período relativamente curto. Embora a situação dependa da forma de uso, do período de estocagem etc. do líquido de cobertura, é preferido que não ocorra tal estado não-homogêneo, com que, para ser mais específico, um precipitado visível do copolímero de (met)acrilato é gerado, após seu repouso ser permitido em

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44/76 temperatura ambiente por 30 dias. Quando for usado um líquido misto, onde álcool e água são misturados à razão específica, o estado disperso do dito copolímero de (met)acrilato é capaz de ser mantido por um longo período de tempo. Exemplos do dito álcool, para ser usado por misturação com água, incluem metanol, etanol, álcool isopropílico, 1-propanol, 1-butanol, 2-butanol, 2-metil-1-propanol e tert-butanol e, dentre eles, etanol, isopropanol, e 1-propanol, tendo uma capacidade de dispersão particularmente alta para o dito copolímero de (met)acrilato, são mais preferidos.

[00097] Em geral, a viscosidade de uma solução, em que um polímero é dissolvido, aumenta em conjunto com um aumento na concentração do polímero. Porém, quando é adotado um estado disperso, tal como um estado em suspensão, a viscosidade é capaz de ser suprimida para um nível relativamente baixo, mesmo quando a concentração do polímero for aumentada, sendo possível reduzir significativamente a viscosidade do líquido de tratamento, se comparado com o estado da solução, mesmo no caso de alta concentração (ver “Shin Kobunshi Bunko, 6, Introdução e Aplicação de Emulsões”, publicado por Kobunshi Kankokai). Assim, quando o líquido de tratamento da presente invenção for usado, é formado o estado disperso, que é, no sentido exato, um estado não-homogêneo, pelo qual é agora possível suprimir o aumento na viscosidade, por enredamento das cadeias moleculares do polímero, tanto quanto possível, e suprimir a diminuição da capacidade de operação, devido a um aumento na viscosidade do líquido de tratamento ao nível máximo.

[00098] Na presente invenção, a viscosidade do copolímero de (met)acrilato a 37°C é, de preferência, de 0,5 a 10.000 Pa.s.

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Quando o copolímero (material antitrombótico) for usado dentro dessa faixa de viscosidades, a capacidade de manipulação da solução, quando um líquido de cobertura for preparado, é capaz de ser otimizada. Além disso, quando ele for revestido sobre os instrumentos médicos, tais como circuito ou cateter cardiopulmonar artificial, a adesão entre o dito copolímero e os instrumentos médicos se torna excelente, e a retenção de propriedade antitrombótica, após um uso a longo prazo, é agora possível. Mais preferivelmente, a faixa de viscosidades é de 10 a 5.000 Pa.s e, mais preferivelmente ainda, de 100 a 1.000 Pa.s. Dessa forma, o dito copolímero na presente invenção é uma substância líquida tendo uma viscosidade relativamente alta.

[00099] Visto que o copolímero de (met)acrilato da presente invenção é líquido em temperatura ambiente, o dito copolímero é dissolvido em um solvente apropriado, tal como metanol ou etanol, em decorrência do que uma medição de maneira simples e conveniente, usando, por exemplo, um viscosímetro do tipo B (nome do produto: Visco Basic plus, FUNGILAB), é capaz de ser conduzida.

[000100] Agora, o esboço do oxigenador da presente invenção será ilustrado, como a seguir. Assim, quanto a um material para a membrana, é recomendado um material não-polar fornecendo um teor relativamente baixo de substância eluída e facilmente resultante em uma estrutura porosa por uma operação de orientação, tal como polipropileno ou polietileno, que é uma substância regular no momento atual. Além do acima, claro que é possível usar várias espécies de polímeros multiuso, fornecidas como um material da membrana, tal como poli-4metilpenteno-1, politetrafluoroetileno, polissulfona,

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46/76 poli(cloreto de vinila) ou poliéster. Quando o copolímero da presente invenção for formado como uma cobertura, o problema da eluição imprevista é capaz de ser suprimido ao mínimo, e a preocupante tarefa formadora de cobertura é capaz de ser suprimida ao mínimo, se o copolímero da presente invenção for aplicado somente na região de contato com o sangue, pelo qual a segurança do oxigenador, conservação de energia na fabricação do oxigenador, e importância de tornar os custos baixos, são capazes de ser aumentadas. Quando o estado de uso da membrana de fibra oca é de um tipo de infusão interna, onde o sangue é passado através das áreas ocas da membrana de fibra oca, enquanto que oxigênio é passado por fora, em decorrência do que a troca gasosa é conduzida, é suficiente que o copolímero da presente invenção seja formado como uma cobertura no lado interno da membrana de fibra oca. Por outro lado, quando ele for um tipo de infusão externa, onde o sangue é passado por fora da membrana de fibra oca, enquanto que oxigênio é passado através das áreas ocas, em decorrência do que a troca gasosa é conduzida, é suficiente que o copolímero

da presente	invenção	seja	formado	como uma	cobertura	no
exterior da	membrana de	fibra	oca.
[000101] Em	um método	para formar uma	cobertura	do copolímero
sobre esse	oxigenador, o	estado	de uso	é levado	em

consideração e, no caso do tipo de infusão interna, o líquido de cobertura do copolímero da presente invenção pode ser passado através das áreas ocas da membrana de fibra oca e, a seguir, o feixe seco de membranas de fibra oca pode ser instalado no módulo. No caso de um tipo de infusão externa, a aplicação pode ser conduzida, por exemplo, por imersão da membrana de fibra oca para o líquido de cobertura, e o feixe

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47/7 6 seco de membranas de fibra oca pode ser instalado no módulo. [000102] Porém, de um ponto de vista da eficiência, é recomendado proceder como a seguir, onde o oxigenador é previamente montado, o líquido de cobertura acima ou o líquido dissolvido acima, contendo o copolímero de (met)acrilato, é passado através do lado de infusão de sangue do oxigenador, de forma que o copolímero acima seja coberto sobre a região de contato com o sangue e, a seguir, um eficiente meio de secagem compulsório, tal como secagem por ventilação, secagem por ar quente, secagem a reduzida pressão, ou secagem por ventilação a reduzida pressão, seja livremente adotado, a fim de remover o solvente misto.

Exemplos [000103] A presente invenção será agora mais bem ilustrada, usando-se os seguintes Exemplos, embora a presente invenção não seja por esses limitada.

[000104] Na realização da presente invenção, o método de polimerização, teste de propriedades e método de medição são conduzidos, pelo qual a importância do oxigenador da presente invenção é confirmada.

1. Fabricação de (co)polímero e preparação do líquido de cobertura (Exemplo 1) (1) Polimerização do copolímero [000105] A um aparelho de reação equipado com um condensador de refluxo e capaz de produzir agitação, 33,3 g de acrilato de metoxitrietileno glicol (aqui a seguir, ele será abreviado como MTEGA) (preparado pela SHIN-NAKAMURA CHEMICAL CO., LTD.), 50,7 g de acrilato de 2-etilhexila (aqui a seguir, ele será abreviado como EHA) (preparado pela TOKYO CHEMICAL INDUSTRY

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CO., LTD.), 0,0815 g de azobisisobutironitrila (AIBN) (preparado pela Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), e 84,2 g de etanol (preparado pela Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) foram adicionados, e uma reação de polimerização foi realizada sob as condições de 80°C por 20 horas. Após o término da reação de polimerização, um solvente de polimerização foi removido por evaporação por 4 dias, sob as condições de 60°C e 1 Torr, e um copolímero de (met)acrilato cru foi obtido.

(2) Purificação por reprecipitação [000106] 2 g do copolímero de (met)acrilato cru obtido foi dissolvido em 2 g de tetrahidrofurano e gotejado dentro de 20 g de um solvente fraco (a razão em peso de metanol/ água foi ajustada a 85/ 15) sob agitação, usando-se uma pipeta de Pasteur. A operação de recuperação do precipitado por decantação, adição do mesmo peso de tetrahidrofurano para dissolução, e gotejamento da mistura dentro do solvente fraco foi repetida duas vezes, em seguida executando-se a secagem sob pressão reduzida por 4 dias, sob as condições de pressão reduzida a 0,1 Torr a 60°C, para assim obter um copolímero 1.

(Exemplo Comparativo 1) [000107] Azobisisobutironitrila (AIBN) (preparado pela Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) (0,125 g) foi adicionado a 95,2 g de acrilato de metoxi polietileno glicol (MPEGA; grau médio de polimerização do óxido de etileno: 9) (preparado pela SHIN-NAKAMURA CHEMICAL CO., LTD.) e 5,1 g de acrilato de etila (EA) (preparado pela TOKYO CHEMICAL INDUSTRY CO., LTD.), e uma reação de polimerização foi realizada em 250 g de álcool isopropílico (preparado pela TOKYO CHEMICAL INDUSTRY CO., LTD.) sob as condições de 80°C por 20 horas. Após o término da reação de polimerização, o líquido da reação foi gotejado em

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49/76 n-hexano para precipitar, e o produto foi isolado. A purificação foi conduzida por repetição de uma operação de dissolução do produto em álcool isopropílico, e gotejamento da mistura dentro de n-hexano por duas vezes. O produto foi seco a uma pressão reduzida por uma noite e dia a 60°C, para assim obter um copolímero 2.

(Exemplo Comparativo 2) [000108] Azobisisobutironitrila (AIBN) (preparado pela Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) (0,0467 g) foi adicionado a 22,3 g de acrilato de 2-etilhexila (EHA) (preparado pela TOKYO CHEMICAL INDUSTRY CO., LTD.), e uma reação de polimerização foi realizada em 100 g de acetato de etila (preparado pela TOKYO CHEMICAL INDUSTRY CO., LTD.) sob as condições de 80°C por 20 horas. Após o término da reação de polimerização, o líquido da reação foi gotejado dentro de metanol para precipitar, e o produto foi isolado. A purificação foi conduzida por repetição de uma operação de dissolução do produto em n-hexano, e gotejamento da mistura dentro de metanol por duas vezes. O produto foi seco a uma pressão reduzida por uma noite e um dia a 60°C, para assim obter um homopolímero 1.

(Exemplo Comparativo 3) [000109] A um aparelho de reação equipado com um condensador de refluxo e capaz de produzir agitação, 25, 6 g de acrilato de metoximonoetileno glicol (MMEGA) (preparado pela TOKYO CHEMICAL INDUSTRY CO., LTD.), 0,0246 g de azobisisobutironitrila (AIBN) (preparado pela Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), e 119,1 g de dimetilacetamida (preparado pela Kishida Chemical CO., LTD.) foram adicionados, e uma reação de polimerização foi realizada a 80°C por 20 horas. A solução de polímero obtida foi gotejada dentro de n

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50/76 hexano sob agitação, usando-se uma pipeta de Pasteur, e um polímero cru foi obtido. 2 g do polímero cru obtido foi dissolvido em 2 g de tetrahidrofurano e gotejado dentro de 20 g de um solvente fraco (n-hexano) sob agitação, usando-se uma pipeta de Pasteur. A operação de recuperar o precipitado por decantação, adição do mesmo peso de tetrahidrofurano para dissolução, e gotejamento da mistura dentro do solvente fraco foi repetida por duas vezes, em seguida executando-se secagem a pressão reduzida por 4 dias sob as condições de pressão reduzida a 0,1 Torr a 60°C, para assim obter um homopolímero 2.

(Exemplo 2) [000110] 33,3 g de acrilato de metoxitrietileno glicol (aqui a seguir, ele será abreviado como MTEGA) (preparado pela SHINNAKAMURA CHEMICAL CO., LTD.), 50,7 g de acrilato de 2etilhexila (aqui a seguir, ele será abreviado como EHA) (preparado pela TOKYO CHEMICAL INDUSTRY CO., LTD.), 0,0815 g de azobisisobutironitrila (AIBN) (preparado pela Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), e 33,7 g de etanol (preparado pela Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) foram adicionados, e uma reação de polimerização foi realizada sob as condições de 80°C por 20 horas. Após o término da reação de polimerização, um solvente de polimerização foi removido por evaporação por 4 dias sob as condições de 60°C e 1 Torr, e um copolímero de (met)acrilato cru foi obtido. 2 g do copolímero de (met)acrilato cru obtido foi dissolvido em 2 g de tetrahidrofurano e gotejado dentro de 20 g de um solvente fraco (a razão em peso de metanol/ água foi ajustada a 85/15) sob agitação, usando-se uma pipeta de Pasteur. O precipitado foi recuperado por decantação, e purificação por reprecipitação pela operação similar foi repetida por duas

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51/76 vezes, em seguida executando-se secagem a pressão reduzida por 4 dias sob as condições de pressão reduzida a 0,1 Torr a 60°C, para assim obter um copolímero 3.

(Exemplo 3) [000111] 33,3 g de acrilato de metoxitrietileno glicol (aqui a seguir, ele será abreviado como MTEGA) (preparado pela SHINNAKAMURA CHEMICAL CO., LTD.), 50,7 g de acrilato de 2etilhexila (aqui a seguir, ele será abreviado como EHA) (preparado pela TOKYO CHEMICAL INDUSTRY CO., LTD.), 0,0654 g de azobisisobutironitrila (AIBN) (preparado pela Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), e 126 g de etanol (preparado pela Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) foram adicionados, e uma reação de polimerização foi realizada sob as condições de 80°C por 20 horas. Após o término da reação de polimerização, um solvente de polimerização foi removido por evaporação por 4 dias sob as condições de 60°C e 1 Torr, e um copolímero de (met)acrilato cru foi obtido. 2 g do copolímero de (met)acrilato cru obtido foi dissolvido em 2 g de tetrahidrofurano e gotejado dentro de 20 g de um solvente fraco (a razão em peso de metanol/ água foi ajustada a 85/15) sob agitação, usando-se uma pipeta de Pasteur. O precipitado foi recuperado por decantação, e purificação por reprecipitação pela operação similar foi repetida por duas vezes, em seguida executando-se secagem a pressão reduzida por 4 dias sob as condições de uma pressão reduzida a 0,1 Torr a 60°C, para assim obter um copolímero 4.

(Exemplo 4) [000112] 33,4 g de acrilato de metoxitrietileno glicol (aqui a seguir, ele será abreviado como MTEGA) (preparado pela SHINNAKAMURA CHEMICAL CO., LTD.), 38,9 g de acrilato de laurila

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52/76 (aqui a seguir, ele será abreviado como LA) (preparado pela TOKYO CHEMICAL INDUSTRY CO., LTD.), 0,0747 g de azobisisobutironitrila (AIBN) (preparado pela Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), e 72,5 g de acetato de etila (preparado pela TOKYO CHEMICAL INDUSTRY CO., Ltd.) foram adicionados, e uma reação de polimerização foi realizada sob as condições de 80°C por 20 horas. Após o término da reação de polimerização, um solvente de polimerização foi removido por evaporação por 4 dias sob as condições de 60°C e 1 Torr, e um copolímero de (met)acrilato cru foi obtido. 2 g do copolímero de (met)acrilato cru obtido foi dissolvido em 2 g de tetrahidrofurano e gotejado dentro de 20 g de um solvente fraco (a razão em peso de metanol/ água foi ajustada a 85/15) sob agitação, usando-se uma pipeta de Pasteur. O precipitado foi recuperado por decantação, e purificação por reprecipitação pela operação similar foi repetida por duas vezes, em seguida executando-se secagem a pressão reduzida por 4 dias sob as condições de uma pressão reduzida a 0,1 Torr a 60°C, para assim obter um copolímero 5.

2. Medição da propriedade física e estrutura do polímero (1) Medição do número de peso molecular médio [000113] 3 mL de uma fase de transferência para medição por GPC foram adicionados a cada um dos copolímeros 1 a 5, ou a cada um dos homopolímeros 1 e 2 (15 mg), a seguir, essas amostras foram dissolvidas, e filtragem foi realizada com 0,45 μm de um PTFE hidrofílico (Millex-LH, preparado pela Millipore Japan Co.). Aparelhos de medição de uma bomba de alta pressão 510, um dispositivo de injeção automático 717 plus (preparado pela Nihon Waters K.K.), e RI-101 (preparado pela Showa Denko

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K.K.) foram usados para a medição por GPC, e PLgel 5μ MISTO-D (600 X 7,5 mm) (preparado pela Polymer Laboratories, Ltd.) foi usado para uma coluna, e a medição foi realizada numa temperatura normal de coluna, e tetrahidrofurano (THF) adicionado com 0,03% em peso de dibutil hidroxi tolueno (BHT) foi usado para a fase de transferência. A detecção foi realizada em RI, e 50 μL de solução da amostra de teste foi injetado. A calibragem do peso molecular foi realizada por PMMA de dispersão simples (Easi Cal: preparado pela Polymer Laboratories, Ltd.).

(2) Medição de uma razão de composição polimérica [000114] Cada um dos copolímeros 1 a 5 ou cada um dos homopolímeros 1 e 2 (50 mg) foi respectivamente adicionado a um tubo de ensaio NMR (investigação: N-5, preparado pela Nihon Seimitsu Kagaku Co., Ltd.) com uma pipeta de Pasteur e, a seguir, 0,7 mL de clorofórmio-d (preparado pela Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) foi adicionado ao mesmo, para ser homogeneizado o suficiente, e o tubo de ensaio foi coberto com uma tampa para a amostra (investigação: NC-5, preparado pela Nihon Seimitsu Kagaku Co., Ltd.). Uma razão de composição copolimérica foi calculada por realização da medição 1H NMR sob temperatura ambiente, usando GEMINI-200 preparado pela

VARIAN Co. A razão de composição copolimérica foi determinada, usando-se a razão integral de prótons derivada do grupo terminal metila de (met)acrilato de alquila e a razão integral de prótons derivada do grupo terminal metoxi de (met)acrilato de polietileno glicol.

(3) Cálculo de um rendimento [000115] A razão entre o polímero, após a reprecipitação e secagem, e o peso total do monômero carregado para o polímero

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54/76 foi calculada como um rendimento. Quando o rendimento estava dentro de uma faixa de 50 a 90%, ele foi avaliado como bom.

(4) Medição do teor residual do monômero não-reagido [000116] Cada um dos copolímeros 1 a 5, ou cada um dos homopolímeros 1 e 2 (50 mg), foi respectivamente adicionado a um tubo de ensaio NMR (sugestão: N-5, preparado pela Nihon Seimitsu Kagaku Co., Ltd.) com uma pipeta de Pasteur, e a seguir, 0,7 mL de clorofórmio-d (preparado pela Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) foi adicionado ao mesmo para ser homogeneizado o suficiente, e o tubo de ensaio foi coberto com um tampa para a amostra (sugestão: NC-5, preparado pela Nihon Seimitsu Kagaku Co., Ltd.). Uma razão de composição copolimérica foi calculada por realização da medição 1H NMR sob temperatura ambiente, usando GEMINI-200 preparado pela VARIAN Co. Para o cálculo, foi empregado o operador de [M1/(P1 + M1)] X 100, usando uma razão integral de prótons existente na ligação dupla (M1) derivada do monômero não-reagido, e a soma das razões integrais de prótons (P1) derivadas do (met)acrilato de alquila e de metoxi polietileno glicol no polímero. Quando o teor do monômero não foi superior a 5% em moles, ele foi avaliado como bom.

(5) Teste de solubilidade no álcool [000117] Cada um dos copolímeros 1 a 5 ou cada um dos homopolímeros 1 e 2 (500 mg) foi adicionado a um frasco de 50 mL, e 2 mL de etanol foram, a seguir, adicionados, e a amostra foi permitida repousar em temperatura ambiente por 48 horas. A seguir, a dissolução foi visualmente confirmada.

(6) Medição de uma temperatura de transição ao vidro [000118] Um calorímetro de exploração diferencial (DSC-50,

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55/76 preparado pela SHIMADZU CORPORATION) foi usado. Cada um dos copolímeros 1 a 5, ou cada um dos homopolímeros 1 e 2 (10 mg), foi acondicionado a uma pilha (Al cell, 6 mmq, preparado pela SHIMADZU CORPORATION), sendo essa coberta com uma tampa, crimpada e lacrada com uma ferramenta de crimpagem e lacre (preparada pela SHIMADZU CORPORATION), e a seguir, a amostra foi colocada em um aparelho medidor para ser medida. A amostra foi aquecida de 30°C a 300°C com uma taxa de aumento de 50°C por minuto, mantida por 5 minutos, resfriada a -100°C em 10°C/minuto, e mantida por 5 minutos. A temperatura de transição ao vidro (Tg) foi calculada, através da histerese térmica de -100°C a 300°C, em seguida.

3. Teste de propriedades do polímero (1) Preparação de amostra para o teste de adesão de plaquetas - tratamento de envelhecimento [000119] 19,8 g de etanol foram adicionados a cada um dos copolímeros 1 a 5, ou a cada um dos homopolímeros 1 e 2 (0,2 g), e, a seguir, a amostra foi dissolvida, preparando assim 1% em peso de uma solução de etanol, para obter um líquido de tratamento. Uma folha plastificada de PVC, com um tamanho de 25 X 25 X 1 mm, foi imersa em cada líquido de tratamento e, a seguir, a folha plastificada de PVC foi retirada e seca a 60°C por 24 horas. Em seguida, o envelhecimento foi realizado por 30 dias em soro fisiológico a 37°C, para formar uma amostra envelhecida para um teste de compatibilidade sanguínea. Com respeito às amostras após 30 dias de envelhecimento, uma relação de redução em peso foi medida. Amostras tendo uma relação de redução em peso de 20% em peso ou menor foram avaliadas como boas, e amostras tendo uma relação de redução em peso superior a 20% em peso foram avaliado como ruins. Pode

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56/76 ser determinado, que as amostras foram significativamente dissolvidas em soro fisiológico, no caso de 20% ou mais de redução de peso, mesmo se considerarmos um erro de medição.

(2) Teste de adesão de plaquetas [000120] 60 mL de sangue fresco citrado removido de um coelho foi igualmente dividido em dois tubos de centrifugação de 50 mL, e centrifugado a 1000 rpm por 10 minutos. Seus sobrenadantes foram igualmente divididos em quatro tubos de centrifugação de 10 mL. Os sobrenadantes foram, além disso, centrifugados a 1500 rpm por 10 minutos, e os sobrenadantes foram, a seguir, removidos para separar pelotas de plaqueta, que eram um precipitado. Ao mesmo foi adicionada HBSS (solução salina balanceada de Hanks) para diluição, para assim obter uma solução de plaquetas tendo uma concentração de plaquetas de 3,0 X 108/mL. A concentração de plaquetas foi confirmada com um contador de células sanguíneas (KX-21, preparado pela SYSMEX CORPORATION). A solução de plaquetas tendo essa concentração foi usada como um líquido de teste. 0,2 mL do líquido de teste obtido foi retirado e gotejado na superfície superior da amostra acima mencionada, em uma placa de Petri de 60 X 15 mm (feita de poliestireno, preparado pela Corning Inc.), em seguida coberto com um tampa e incubado a 37°C por 1 hora. A seguir, 5 mL de uma solução aquosa contendo 2,5% em peso de aldeído glutárico foram adicionados ao mesmo, e a mistura foi mantida em repouso em temperatura ambiente por 24 horas. Uma operação de reposição da solução na placa de Petri com água foi realizada por três vezes, e água foi a seguir descarregada dessa. A folha de PVC lavada com água foi congelada a -5°C por 24 horas e, a seguir, seca a 0,1 Torr por 24 horas. Um pedaço com um tamanho de 10 X 10 mm foi recortado

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57/76 de uma região da folha de PVC, sobre o qual a solução de plaquetas foi gotejada, e aderida a uma mesa de amostra para um microscópio eletrônico de varredura (SEM) com uma fita de dupla face, para ser usada como uma amostra de medição. Condições de plaquetas aderidas foram fotografadas pelo SEM, usando a amostra tendo sido submetida à deposição iônica a vapor. As fotos tiradas com o SEM (x 3000 vezes) foram visualmente observadas para comparação. Quando o número de plaquetas afixado foi de 50 ou menos, a amostra foi avaliada como sendo boa, porque pode ser considerado que as plaquetas não aderem significativamente, mesmo se considerarmos a distribuição das plaquetas sobre a região fotografada. E quando o número de plaquetas afixadas for superior a 50, a amostra foi avaliada, como sendo ruim.

(3) Teste de medição do complemento - Valor do complemento (Avaliação do complemento - Preparação de amostra) [000121] Uma solução obtida, por adição de 19,8 g de etanol a cada um dos copolímeros 1 a 5, ou a cada um dos homopolímeros 1 e 2 (0.2 g), e dissolução da amostra foi usada como um líquido de tratamento, e 1 g de contas de vidro com um diâmetro de 1 mm foi imerso em cada líquido de tratamento por 10 segundos, o líquido foi descarregado desse, e a seguir as contas de vidro foram secas a 60°C por 24 horas. Além disso, as contas de vidro foram submetidas a envelhecimento em água a 37°C por 30 dias e, a seguir, secas para preparar uma amostra para avaliação do complemento (valor do complemento e C3a).

(Medição de Complemento - Valor do Complemento) [000122] 10 mL de sangue humano fresco separado em um tubo de centrifugação de 50 mL feito de polipropileno (preparado pela

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IWAKI Co., Ltd.), foi coagulado por repouso em temperatura ambiente e centrifugado a 3000 rpm por 30 minutos (LC06, preparado pela TOMY SEIKO Co., Ltd.), para assim obter 3,5 mL de soro. 0,1 mL de um líquido diluído foi adicionado a 1 g de contas de vidro com um diâmetro de 1 mm, que tinham sido submetidas a um tratamento superficial por cada um dos copolímeros 1 a 5, ou cada um dos homopolímeros 1 e 2, e, a seguir, incubadas a 37°C por 1 hora. 0.2 mL do soro obtido foi adicionado ao mesmo e incubado a 37°C por 1 hora, da mesma maneira. 2,6 mL do líquido diluído, 12,5 pt de soro em contato, e 0,4 mL de eritrócitos de carneiro sensibilizados foram misturados o suficiente, e a seguir incubados a 37°C por 1 hora, resfriados a 0°C por 10 minutos, e a seguir centrifugados a 2000 rpm, e uma absorbância de 2 mL do sobrenadante foi medida a 541 nm (Espectrômetro U-2000, preparado pela HITACHI, Ltd.). Ao mesmo tempo, uma mistura de 2,6 mL de um líquido diluído e 0,4 mL de eritrócitos de carneiro sensibilizados foi considerada como um líquido sem hemólise e seus dados foram deduzidos. Auto CH50-L Seiken (produto universal N°. 400437, 52 mL de líquido diluído, 6 mL de eritrócitos de carneiro sensibilizados) foi usado para a medição. Uma absorbância relativa foi calculada, baseado em uma absorbância de contas de vidro, que não tinham sido submetidas a um tratamento

superficial,	como	1. 1,2 ou mais foi	determinado	como sendo
bom. No caso	de	menos que 1,2, pode	ser determinado que	um
complemento	foi	significativamente	ativado,	mesmo	se
considerarmos	um erro de medição.

(Medição de Complemento - C3a) [000123] 10 mL de sangue humano fresco separado em um tubo de centrifugação de 50 mL, feito de polipropileno (preparado pela

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IWAKI Co., Ltd.) e 1 mL de uma solução aquosa contendo 3,2% em peso de citrato trissódico foram misturados o suficiente, e a seguir centrifugados a 2000 rpm por 30 minutos (LC06, preparado pela TOMY SEIKO Co., Ltd.), para assim obter 4,5 mL de plasma. 0,5 mL de soro fisiológico foi adicionado a 4,6 g de contas de vidro com um diâmetro de 1 mm, que tinham sido submetidos a um tratamento superficial com cada um dos copolímeros 1 a 5 ou cada um dos homopolímeros 1 e 2 pelo método acima descrito, e a seguir incubado a 37°C por 1 hora, ao mesmo foi adicionado 1 mL do plasma obtido, a incubação foi realizada a 37°C por 1 hora da mesma maneira, e 0,5 mL do líquido foi usado como uma amostra de avaliação. A amostra foi rapidamente resfriada a -20°C ou menos, e armazenada até a medição. A avaliação foi realizada, usando Complemento Humano C3a Des Arg[¹²⁵I] Biotrak Assay System, código RPA518 (preparado pela Amersham Biosciences, Corp.) de acordo com um manual anexo. O valor da avaliação foi calculado como um valor médio dos três dados, e visto que um valor de uma amostra de avaliação não-tratada foi de 94 ng/mL, foi considerado que, quando o valor C3a fosse de 100 ng/mL ou mais, o complemento seria significativamente ativado, mesmo se considerarmos um erro de medição, e assim, o valor foi avaliado, como sendo ruim.

[000124] Resultados de medições nos Exemplos 1 a 4 e Exemplos Comparativos 1 a 3 a seguir são listados na Tabela 1. Observase que a propriedade do copolímero da presente invenção satisfaz as características essenciais como um oxigenador.

Petição 870190010061, de 30/01/2019, pág. 82/105 [Tabela 1]

	Exemplo 1	Exemplo Comparativo 1	Exemplo Comparativo 2	Exemplo Comparativo 3	Exemplo 2	Exemplo 3	Exemplo 4
(Met)acrilato hidrofóbico	EHA	EA	EHA	-	EHA	EHA	LA
Número de átomos de carbono em R1	8	2	8	-	8	8	12
(Met)acrilato hidrofílico	MTEGA	MPEGA	-	MMEGA	MTEGA	MTEGA	MTEGA
Número N	3	9	-	1	3	3	3
Razão de (met)acrilato hidrofóbico / (met)acrilato hidrofílico	67.5/32.5	15.7/84.3	100/0	-	67.5/32.5	69.2/30.8	56.4/43.6
Solubilidade a alcoóis	o	o	o	o	o	o	o
Insolubilidade a água	o	X	o	o	o	o	o
Temperatura de transição ao vidro (°C)	-65	-70	-57	-36	-63	-61	-42
Tratamento de envelhecimento	o	X	o	o	o	o	o
Teste de adesão de plaquetas	bom	ruim	ruim	bom	bom	bom	bom
Número de peso molecular médio	14,600	15,000	20,000	11,000	19,700	9,700	14,200
Avaliação de valor do complemento	1.44	0.98	1.32	0.94	1.41	1.30	1.26
Determinação	bom	ruim	bom	ruim	bom	bom	bom
Avaliação de C3a	81	102	98	114	85	93	74
Determinação	bom	ruim	bom	ruim	bom	bom	bom

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4 .	Fabricação	de um oxigenador	e	teste	de
propriedades	do mesmo
(1)	Fabricação de	um oxigenador
[000125] Cerca de 2.000	membranas de fibra	oca	feitas	de
polipropileno	poroso, onde	o diâmetro interno foi de	195 pm,	o
diâmetro externo foi de 2 95 pm, e o fator de	vacância foi	de

cerca de 35%, foram acolhidas em um alojamento, para preparar um oxigenador de membrana de fibra oca de um tipo de infusão externa, onde a área da membrana foi de 1,8 m². Cada um dos líquidos de tratamento mencionados mais tarde foi carregado na área externa da membrana de fibra oca do oxigenador, o líquido foi descarregado da mesma, a seguir gás de nitrogênio foi injetado com a pressão de cerca de 1 kgf/cm² do lado de entrada do sangue, e o solvente misto de água e etanol foi removido para fabricar um oxigenador.

(2) Preparação dos líquidos de tratamento [000126] Exemplos e Exemplos Comparativos para preparação dos líquidos de tratamento, usando os (co)polímeros fabricados nos Exemplos 1 a 4 e Exemplos Comparativos 1 a 3 acima, são abaixo mostrados.

(Exemplo 5) [000127] O copolímero 1 (0,6 g) do Exemplo 1 foi dissolvido em

36,9 g de etanol, seguido pela adição e misturação com 262,5 g de água, em decorrência do que um líquido de tratamento foi preparado, de acordo com a operação do Exemplo 1. Dito líquido de tratamento estava nesse estado, onde o copolímero foi disperso no líquido misto ou, em outras palavras, a assim denominada suspensão. Esse foi chamado de líquido de tratamento 1.

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62/76 (Exemplo 6) [000128] O copolímero 1 (0,6 g) do Exemplo 1 foi dissolvido em

99, 4 g de etanol para preparar um líquido de tratamento de acordo com a operação do Exemplo 1. Esse foi chamado de líquido de tratamento

2. Visto que o solvente era o único solvente orgânico nesse caso, o copolímero foi homogeneamente dissolvido, resultando em um estado de solução. Possivelmente devido ao acima, certa infiltração do líquido de tratamento foi observada, mesmo no lado que não tinha contato com o sangue, quando o oxigenador foi tratado com o dito líquido de tratamento.

(Exemplo Comparativo 4) [000129] O copolímero 2 (0,6 g) do Exemplo Comparativo 1 foi dissolvido em 299,4 g de etanol, para preparar uma solução mista, de acordo com a operação do Exemplo 1. Esse foi chamado de líquido de tratamento 3. Visto que o solvente era o único solvente orgânico nesse caso, o copolímero foi homogeneamente dissolvido, resultando em um estado de solução. Possivelmente devido ao acima, certa infiltração do líquido de tratamento foi observada, mesmo no lado que não tinha contato com o sangue, quando o oxigenador foi tratado com o dito líquido de tratamento.

(Exemplo Comparativo 5) [000130] O homopolímero 1 (0,6 g) do Exemplo Comparativo 2 foi dissolvido em 299,4 g de etanol, para preparar uma solução mista, de acordo com a operação do Exemplo 1. Esse foi chamado de líquido de tratamento 4. Visto que o solvente era o único solvente orgânico nesse caso, o polímero foi homogeneamente dissolvido, resultando em um estado de solução. Possivelmente devido ao acima, certa infiltração do líquido de tratamento

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63/76 foi observada, mesmo no lado que não tinha contato com o sangue, quando o oxigenador foi tratado com o dito líquido de tratamento.

(Exemplo Comparativo 6) [000131] O homopolímero 2 (0,6 g) do Exemplo Comparativo 3 foi dissolvido em um solvente misto (água / etanol / metanol = 179,7 g / 89,8 g / 29,9 g), para preparar uma solução mista, de acordo com a operação do Exemplo 1. Esse foi chamado de líquido de tratamento 5. Visto que o solvente era o único solvente orgânico nesse caso, o polímero foi homogeneamente dissolvido, resultando em um estado de solução. Possivelmente devido ao acima, certa infiltração do líquido de tratamento foi observada, mesmo no lado que não tinha contato com o sangue, quando o oxigenador foi tratado com o dito líquido de tratamento.

(Exemplo Comparativo 7) [000132] O copolímero 2 (0,6 g) do Exemplo Comparativo 1 foi dissolvido em 299,4 g de metanol, para preparar uma solução mista, de acordo com a operação do Exemplo 1. Esse foi chamado de líquido de tratamento 6. Visto que o solvente era o único solvente orgânico nesse caso, o polímero foi homogeneamente dissolvido, resultando em um estado de solução. Possivelmente devido ao acima, certa infiltração do líquido de tratamento foi observada, mesmo no lado que não tinha contato com o sangue, quando o oxigenador foi tratado com o dito líquido de tratamento.

(Exemplo 7) [000133] O copolímero 3 (0,6 g) do Exemplo 2 foi dissolvido em

36,9 g de etanol, seguido pela adição e misturação com 262,5 g

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64/76 de água, em decorrência do que um líquido de tratamento foi preparado, de acordo com a operação do Exemplo 1. Dito líquido de tratamento se encontrava nesse estado, quando o copolímero foi disperso no líquido misto ou, em outras palavras, a assim

denominada suspensão.

Esse foi chamado de líquido de

tratamento 7.

(Exemplo 8)

[000134] O copolímero 4

(0,6 g) do Exemplo 3 foi dissolvido em

36,9 g de etanol, seguido pela adição e misturação com 262,5 g de água, em decorrência do que um líquido de tratamento foi preparado, de acordo com a operação do Exemplo 1. Dito líquido de tratamento se encontrava em tal estado, quando o copolímero foi disperso no líquido misto ou, em outras palavras, a assim

denominada suspensão.

Esse foi chamado de líquido de

tratamento 8.

(Exemplo 9)

[000135] O copolímero 5

(0,6 g) do Exemplo 4 foi dissolvido em

36,9 g de etanol, seguido pela adição e misturação com 262,5 g de água, em decorrência do que um líquido de tratamento foi preparado, de acordo com a operação do Exemplo 1. Dito líquido de tratamento se encontrava nesse estado, quando copolímero foi disperso no líquido misto ou, em outras palavras, a assim

denominada suspensão.

Esse foi chamado de líquido de

tratamento 9.

(3) Teste de propriedades (Avaliação do complemento da membrana de fibra oca de cobertura) [000136] 10 mL de sangue fresco humano separados em um tubo de centrifugação de 50 mL feito de polipropileno (preparado pela

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IWAKI Co., Ltd.) foi coagulado por repouso em temperatura ambiente e centrifugado a 3000 rpm por 30 minutos (LC06, preparado pela TOMY SEIKO Co., Ltd.), para assim obter 3,5 mL de soro. A membrana de fibra oca (0,02 g; comprimento: 1,5 cm) feita de PP para um oxigenador foi imersa por 10 segundos em cada um dos líquidos de tratamento acima mencionados e seca a 60°C por 3 horas. A seguir, a superfície interna de um spitz de 10-mL feito de PP foi submetido a um tratamento superficial de maneira similar, seco e ainda submetido a um tratamento superficial, e a fibra oca e o spitz resultantes foram envelhecidos em água a 37°C por 30 dias, e secos para fornecer uma amostra para avaliação. Membrana de fibra oca coberta foi colocada no dito spitz com superfície tratada, seguido por fechamento para preparar uma amostra. Na amostra foi adicionado 0,1 mL de um líquido diluído, e a seguir incubado a 37°C por 1 hora. 0,2 mL do soro obtido foi adicionado ao mesmo e incubado a 37°C por 1 hora, da mesma maneira. 2,6 mL do líquido diluído, 12,5 pt de soro em contato, e 0,4 mL de eritrócitos de carneiro sensibilizados foram misturados o suficiente, e a seguir incubados a 37°C por 1 hora, arrefecidos a 0°C por 10 minutos, e a seguir centrifugados a 2000 rpm, e uma absorbância de 2 mL do sobrenadante foi medida a 541 nm (Espectrômetro U-2000, preparado pela HITACHI, Ltd.). Ao mesmo tempo, uma mistura de 2,6 mL de um líquido diluído e 0,4 mL de eritrócitos de carneiro sensibilizados foi considerada, como um líquido sem hemólise e seus dados foram deduzidos. Auto CH50-L Seiken (produto universal N°. 400437, 52 mL de líquido diluído, 6 mL de eritrócitos de carneiro sensibilizados) foi usado para a medição. Uma absorbância relativa foi calculada, baseado em uma absorbância de contas

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6/76 de vidro, que não tinham sido submetidas a um tratamento superficial, como 1. 1,2 ou mais foi determinado, como sendo bom, enquanto que, menos que 1,2 foi determinado, como sendo ruim. No caso de menos que 1,2, pode ser determinado que um complemento foi significativamente ativado, mesmo se considerarmos um erro de medição.

(Experimento para formação do gel de fibrina) [000137] 45 mL de sangue bovino citrado em um tubo de centrifugação de 50 mL feito de polipropileno (preparado pela IWAKI Co., Ltd.) foi centrifugado a 2000 rpm por 30 minutos (LC06, preparado pela TOMY SEIKO Co., Ltd.) para assim obter 8 mL de plasma de sangue bovino. 1 g de contas de vidro com um diâmetro de 1 mm, submetido a um tratamento superficial pelo método acima descrito, e o tubo de centrifugação de 10 mL feito de poliestireno, cuja superfície interna tinha sido tratada da mesma maneira, foram submetidos a envelhecimento em água a 37°C por 30 dias, e a seguir secos, para ser usadas como amostras de avaliação. 1,8 mL de plasma bovino foi adicionado ao tubo de centrifugação, em que as ditas contas de vidro após o tratamento superficial são lacradas, e a seguir incubadas a 37°C por 3 minutos, 0,2 mL de um solução aquosa com 0,125 N de CaCl₂ foi adicionado ao mesmo e misturado, e o tempo imediatamente após a misturação foi considerado, como sendo a iniciação da reação, e a mistura foi incubada a 37°C. A presença ou ausência do término da gelificação foi confirmada em um intervalo de 10 segundos após a iniciação da reação, e o tempo de gelificação foi medido. O número N foi presumido ser igual a 3, e seu valor médio foi calculado. Visto que o tempo de coagulação de uma amostra com superfície não-tratada foi de 635 segundos, o caso de menos que 600 segundos, onde pode ser

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67/76 determinado que o sistema de coagulação é significativamente ativado, mesmo se considerarmos um erro de medição, foi avaliado como sendo bom. Além disso, uma concentração de proteínas no plasma do sangue bovino usado no experimento foi calculada por um valor de pesagem após secagem por congelamento, e verificada ser de 82 mg/mL.

(Cobertura em um oxigenador e confirmação de permeabilidade da fibra oca) [000138] Cerca de 20.000 membranas de fibra oca, de polipropileno poroso, onde o diâmetro interno foi de 195 μιη, o diâmetro externo foi de 2 95 gm, e o fator de vacância foi de cerca de 35%, foram acolhidas em um alojamento, para preparar um oxigenador com membrana de fibra oca de um tipo de infusão externa de sangue, tendo uma área de membrana de 1,8 m². Cada um dos líquidos de tratamento 1 a 9 foi carregado no lado externo da membrana de fibra oca do oxigenador, o líquido foi descarregado desse, gás de nitrogênio foi escoado pelo lado de entrada do sangue na pressão de 1 kgf/cm², e foi confirmado a olho nu, se o líquido de tratamento tinha escoado para fora do lado de permeação do gás dentro de 10 minutos. Quando o líquido de tratamento não foi vazado para fora, foi feito o julgamento de que o vazamento do plasma, devido a tornar a membrana de fibra oca hidrofílica, e a diminuição da permeabilidade do gás, devido ao entupimento dos poros, foram capazes de ser suprimidos na extensão máxima. Oxigenadores 1 a 9 foram preparados pelo dito método.

(Tratamento de envelhecimento de um oxigenador) [000139] Água foi carregada em cada um dos oxigenadores 1 a 9, sendo esses submetidos a envelhecimento a 37°C por 7 dias e secos, para fornecer os oxigenadores 10 a 18.

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68/76 (4) Teste de eluição (Extração) [000140] Água destilada a 80°C foi carregada no lado coberto com polímero de cada oxigenador, seguido pelo repouso a 70°C por 30 minutos e, a seguir, 250 mL de extrato foi recuperado e usado como um líquido de teste no teste de eluição a seguir. Água destilada, que foi permitida repousar a 70°C por 30 minutos, foi usada como um líquido de teste de referência.

(pH) [000141] A fonte elétrica de um medidor de pH foi preparada, e os eletrodos foram lavados com água destilada para injeção e enxugados com Kim Wipe. Um líquido padrão de pH 7 foi ajustado, e hastes elétricas magnéticas foram giradas, usandose um agitador para conduzir a calibragem. Um líquido padrão de pH 4 foi igualmente calibrado. Um líquido de teste (20 mL) foi coletado em um frasco de vidro para medição, usando-se uma pipeta com furo. Uma solução de cloreto de potássio foi coletada, usando-se uma pipeta com furo de 1-mL dentro de um frasco de vidro para a medição, em que um líquido de teste foi derramado e uma pastilha de agitador foi lá colocada. Um líquido de teste foi ajustado e, a seguir, o agitador foi girado. O pH foi determinado, usando-se a seguinte fórmula.

pH = pH (líquido de teste) - pH (líquido de teste de referência) [000142] Quando o valor absoluto das variações no pH foi menor que 0,2, a exposição da estrutura de ácido acrílico, devido à hidrólise etc., da cadeia no lado do acrilato foi considerada como leve, pelo qual ele foi avaliado como bom, enquanto que, no caso dele não ser menor que 0,2, foi avaliado como ruim.

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69/76 (Substância redutora) [000143] Slidax foi conectado a um aquecedor elétrico, e um soquete foi conectado ao mesmo. O aquecedor elétrico foi ajustado a 600 W com um Slidax a 40 V, e um pré-aquecimento foi conduzido por 1 hora. Um líquido de teste (10 mL) foi coletado dentro de um frasco Erlenmeyer de 100-mL com uma rolha esmerilhada, usando uma pipeta com furo. Uma solução de permanganato de potássio 1/100 N (20 mL) foi adicionada ao frasco Erlenmeyer. Um ácido sulfúrico 10% diluído (1 mL) foi adicionado ao frasco Erlenmeyer. Uma rolha esmerilhada foi aplicada, seguido por agitação para misturação homogênea. Pedras borbulhantes foram colocadas e ajustadas no frasco Erlenmeyer de 100-mL, seguido por ebulição por 15 minutos. Após o início da ebulição, a ebulição foi ainda conduzida por 3 minutos. O frasco foi retirado, uma rolha esmerilhada foi aplicada por intercalação com um papel de embrulho, e resfriamento foi conduzido por 5 minutos, usando-se um refrigerador exclusivamente para isso. Uma solução de 100 g/L de iodeto de potássio (1 mL) foi adicionada ao mesmo, uma rolha esmerilhada foi a ele aplicada, e agitação foi conduzida para misturação, seguido pelo repouso por 10 minutos. Cinco gotas de um indicador de amido foram adicionadas ao mesmo diretamente de um frasco de gotejamento, seguido por agitação para misturação. A titulação foi conduzida, por adição de uma solução 1/100N de tiossulfato de sódio, e o estágio, onde a cor azul escura desapareceu completamente, foi adotado como um ponto final. A mesma medição foi também conduzida, onde o líquido de teste foi substituído por um líquido de teste de referência. O teor da substância redutora no líquido de teste foi calculado pela seguinte fórmula.

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Teor da substância redutora (ml) =

Título do líquido de teste (ml) - Título do líquido de teste de referência (ml) [000144] Quando o teor da substância redutora não for superior a 0,8 mL, a estrutura polimérica é dita, como estando estavelmente presente, pelo qual ela foi avaliada, como sendo boa, enquanto que no caso dele ser superior a 0,8 mL, ela foi avaliada, como sendo ruim.

(Resíduo após evaporação) [000145] Bécheres de 50-mL foram secos a 105°C por 2 horas, usando-se uma máquina secadora de utensílios. Pinças foram desinfetadas, usando-se etanol a 70%, os bécheres foram retirados da máquina secadora de utensílios, e permitidos repousar e resfriar por 20 minutos em um dessecador. Os bécheres foram retirados do dessecador, e cada qual foi pesado com precisão. Um líquido de teste (20 mL) foi coletado em um bécher de 50-mL, pesado com precisão e seco a 105°C por 60 minutos, e o bécher foi permitido resfriar por 20 minutos no dessecador. O bécher foi retirado do dessecador e pesado com precisão, e o peso foi deduzido do peso do bécher de referência, para fornecer o teor do resíduo após evaporação. Quando o dito teor do resíduo após evaporação não foi superior a 10 mg, a eluição dentro do sangue foi considerada como bem suprimida, pelo qual ele foi avaliado como bom, enquanto que no caso onde ele foi superior a 10 mg, ele foi avaliado como ruim.

(Medição da absorção atômica) [000146] A medição foi conduzida, usando-se um Espectrofotômetro de Chama/ Absorção Atômica AA-670 Shimadzu

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71/76 (preparado pela SHIMADZU CORPORATION). Um líquido padrão de 1000 ppm foi diluído. O ajuste de concentração da curva de calibragem foi conduzido com zinco (0,2 ppm, 0,5 ppm, 1,0 ppm), chumbo (0,5 ppm, 1,0 ppm, 2,0 ppm) e cádmio (0,05 ppm, 0,1 ppm, 0,2 ppm). Após a curva de calibragem ser preparada, quantificação da concentração no líquido de teste foi conduzida. Quando a concentração de zinco, concentração de chumbo e a concentração de cádmio não foram superiores a 0,8 ppm, 0,4 ppm e 0,04 ppm, respectivamente, o risco de organismos foi capaz de ser evitado, pelo qual tal caso foi avaliado como bom, enquanto que o caso, onde cada qual foi superior ao valor estipulado, foi avaliado como ruim.

(Teste de pureza) [000147] Um líquido de teste (10 mL) foi pesado e retirado, usando-se um cilindro graduado. Papéis filtrantes (branco e verde) foram colocados sobre um filtro, um dispositivo filtrante foi colocado sobre ele e fixado com um grampo, e o líquido de teste foi filtrado. Os papéis filtrantes foram retirados do dispositivo filtrante, colocados sobre uma placa de Petri e cobertos. Um teste de referência foi também conduzido de maneira semelhante. Números de corpos estranhos sobre o papel filtrante após a filtragem foram contados, usando-se uma lente de aumento (preparada pela Olympus), e calculados pela seguinte fórmula.

Números de corpos estranhos = (Números contados) / (10 (mL) / 250 (mL)) X 1/2 [000148] Visto que o risco de contaminação de corpos estranhos foi capaz de ser evitado, quando os números de corpos estranhos não foram superiores a 20, eles foram avaliados como

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72/76 bons, enquanto que no caso, onde eles foram superiores a 20, eles foram avaliados como ruins. Quando eles não foram superiores a 20, eles foram considerados como adequados.

(Espumação) [000149] O extrato (5 mL) foi coletado em um tubo de ensaio, e uma rolha esmerilhada foi aplicada. O tubo de ensaio equipado com uma rolha esmerilhada foi vigorosamente sacudido para cima e para baixo por cinco vezes dentro de um segundo e, a seguir, dito tubo de ensaio foi permitido repousar em um suporte para tubo de ensaio. O estado das espumas após 2 minutos, a partir do estágio onde agitação foi interrompida, foi avaliado, de acordo com os seguintes critérios. Assim, A: espumas formavam uma camada por a toda a área; B: espumas estavam presentes em forma de anel; C: a presença de espumas não ocorreu em toda a circunferência, e os números de espuma foram de 10 ou mais; D: embora espumas estivessem presentes, seus números eram menores do que 10; E: nenhuma espuma se achava presente. Com respeito a D e E, onde espumas eram menores que 10 após 2 minutos, foi capaz de ser considerado, que não houve nenhum componente de eluição, pelo qual tais casos foram avaliados, como sendo bons, e A a C, onde os números de espuma foram de 10 ou mais, eles foram avaliados, como sendo ruins.

(Absorbância) [000150] Absorbância a 220 nm foi medida, usando-se água como uma referência. Quando a absorbância não foi superior a 0,2, ela foi capaz de ser considerada que, mesmo quando um erro de extração era levado em consideração, não houve nenhum componente de eluição, pelo qual ela foi avaliada como boa, enquanto que no caso, quando ela foi superior a 0,2, ela foi avaliada como ruim.

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73/76 (5) Teste de vazamento de plasma [000151] O oxigenador, conforme mostrado em cada um dos Exemplos e Exemplos Comparativos, foi incorporado para dentro do circuito de circulação extracorpórea, 1100 mL de sangue bovino, ao qual ácido cítrico foi adicionado, e 1900 mL da solução de Ringer, à qual ácido lático foi adicionado, foram carregados, infusão de 1L por minuto foi conduzida a 37°C por 8 horas, e confirmação a olho nu foi conduzida, para checar se o vazamento de plasma era observado.

Os principais resultados referentes à principal propriedade do oxigenador acima são mostrados na Tabela 2.

Petição 870190010061, de 30/01/2019, pág. 96/105 [Tabela 2]

	Exemplo 5	Exemplo 6	Exemplo Comparativo 4	Exemplo Comparativo 5	Exemplo Comparativo 6	Exemplo Comparativo 7	Exemplo 7	Exemplo 8	Exemplo 9
Experimento da	830 sec.	840 sec.	590 sec.	540 sec.	420 sec.	410 sec.	850 sec.	830 sec.	830 sec.
formação do gel de fibrina	Bom	bom	ruim	ruim	ruim	ruim	bom	bom	bom
Permeabilidade da fibra oca	Ausente	presente	presente	presente	ausente	presente	ausente	ausente	ausente
Teste de adesão de plaquetas	Bom	bom	ruim	ruim	bom	bom	bom	bom	bom
Teste de complemento	1.28	1.31	0.97	1.21	1.00	1.00	1.24	1.29	1.31
da fibra oca	Bom	bom	ruim	bom	ruim	ruim	bom	bom	bom
pH	-0.156	-0.142	-0.098	-0.126	-0.286	-0.296	-0.136	-0.153	-0.147
	Bom	bom	bom	bom	ruim	ruim	bom	bom	bom
Substância redutora	0	0	0	0	0.1	0.2	0	0	0
(mL)	Bom	bom	bom	bom	bom	bom	bom	bom	bom
Resíduo após	1.0	1.1	0.3	10.7	0.8	0.9	0.5	1.1	0.8
evaporação (mg)	Bom	bom	bom	bom	bom	bom	bom	bom	bom
Zinco (ppm)	não-	não-	não-	não-	não-detectado	não-	não-	não-	não-
	detectado	detectado	detectado	detectado	bom	detectado	detectado	detectado	detectado

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	bom	bom	bom	bom		bom	bom	bom	bom
	0.127	0.132	0.119	0.124	0.134	0.122	0.131	0.120	0.118
Chumbo (ppm)	Bom	bom	bom	bom	bom	bom	bom	bom	bom
	0.003	0.002	0.001	0.001	0.004	0.004	0.002	0.003	0.003
Cádmio (ppm)	Bom	bom	bom	bom	bom	bom	bom	bom	bom
	0	0	0	0	0	0	0	0	0
Pureza (contagens)	Bom	bom	bom	bom	bom	bom	bom	bom	bom
	D	D	D	D	D	D	D	D	D
Espumação	Bom	bom	bom	bom	bom	bom	bom	bom	bom
	0.013	0.016	0.009	0.011	0.014	0.014	0.012	0.009	0.013
Absorbância (220 nm)	Bom	bom	bom	bom	bom	bom	bom	bom	bom
Teste de vazamento de	nenhum	nenhum	nenhum	nenhum	nenhum	nenhum	nenhum	nenhum	nenhum
plasma	vazamento	vazamento	vazamento	vazamento	vazamento	vazamento	vazamento	vazamento	vazamento

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Capacidade de Aplicação Industrial [000152] O oxigenador do tipo de membrana de fibra oca, de acordo com a presente invenção, certamente está se tornando uma função auxiliar para respiração, sendo amplamente usado em conjunto com o estabelecimento da operação cirúrgica do coração. É obviamente previsto, que ele desempenhe uma função auxiliar contínua, quando a recuperação da operação cirúrgica do coração sofrer atrasos. Além disso, ele é capaz de ser usado na área médica, onde a função do órgão respiratório como um todo for demandada, tais como alívio, suporte etc. de pacientes sofrendo de insuficiência respiratória, pacientes lidando com a diminuição das funções pulmonares, e pacientes crônicos, onde o pulmão ou a função pulmonar for demandada. Além disso, o oxigenador, de acordo com a presente invenção, contribui consideravelmente na utilização, função e desenvolvimento de órgãos artificiais e no crescimento de materiais médicos, nas áreas médicas como um todo.

Claims

- REIVINDICAÇÕES 1. OXIGENADOR DO TIPO DE MEMBRANA DE FIBRA OCA, onde um pluralidade de membranas de fibra oca são acolhidas em um alojamento, caracterizado em que pelo menos uma parte das regiões de contato com o sangue da membrana de fibra oca é coberta com um copolímero de (met)acrilato não-hidrossolúvel formado pela copolimerização de um (met)acrilato hidrofóbico é copolimerizado com um (met)acrilato hidrofílico a um razão molar de (50 a 90) : (50 a 10) sendo que o copolímero de (met) acrilato é não solúvel em água, em razão do que quando 1% em peso do copolímero de (met)acrilato é permitido repousar por 30 dias em 99% em peso de uma solução salina fisiológica a 37°C, o copolímero de (met) acrilato não é reduzido em peso em mais de 1%, em que (met) acrilato hidrofóbico contém (met)acrilato de alquila representado pela fórmula geral 1:

R₂ ch₂=c

CO₂ — Ri [ i] na qual Ri representa um grupo alquila ou grupo aralquila tendo

6 a 18 átomos de carbono, e R2 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo metila, e na qual o (met) acrilato hidrofílico conter (met)acrilato de metoxi polietileno glicol representado pela fórmula geral 2:

r₃

I ch₂=c co₂— CH2-CH2-O — ch₃ < Jn

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na qual R3 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo metila, e n representa 2 a 1 .000. 2. Oxigenador do tipo de membrana de fibra oca, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o oxigenador ser um oxi genador do tipo de por infusão interna, onde a

superfície interna da membrana de fibra oca para contatar o sangue durante o uso é revestida com copolímero de (met)acrilato.
3. Oxigenador do tipo de membrana de fibra oca, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o oxigenador ser um oxigenador do tipo de por infusão externa, onde a superfície externa da membrana de fibra oca para contatar o sangue durante o uso é revestida com copolímero de (met)acrilato.
4. Oxigenador do tipo de membrana de fibra oca, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o número de peso molecular médio do copolímero de (met)acrilato contendo o (met)acrilato hidrofóbico e o (met)acrilato hidrofílico é de

2.000 a 200.000.
5. Oxigenador do tipo de membrana de fibra oca, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o número de peso molecular médio do copolímero de (met)acrilato contendo o (met)acrilato hidrofóbico e o (met)acrilato hidrofílico é de 2.000 a 200.000.
6. Oxigenador do tipo de membrana de fibra oca, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por o número de peso molecular médio do copolímero de (met)acrilato contendo o (met)acrilato hidrofóbico e o (met)acrilato hidrofílico é de 2.000 a 200.000.
7. Oxigenador do tipo de membrana de fibra oca, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por o número de peso molecular médio do copolímero de (met)acrilato contendo o (met)acrilato hidrofóbico e o (met)acrilato hidrofílico é de

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2.000 a 200.000.
8. Oxigenador do tipo de membrana de fibra oca, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por o número de peso molecular médio do copolímero de (met)acrilato contendo o (met)acrilato hidrofóbico e o (met)acrilato hidrofílico é de 2.000 a 200.000.
9. Oxigenador do tipo de membrana de fibra oca, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o (met)acrilato hidrofílico conter (met)acrilato de metoxi polietileno glicol representado pela fórmula geral 2:

r₃ ch₂=c

L2J r

co₂— ch₂-ch₂-o—ch₃ < Jn na qual R₃ representa um átomo de hidrogênio ou um grupo metila, e n representa 2 a 1.000.
10. Oxigenador do tipo de membrana de fibra oca,de acordo com a reivindicação 9, caracterizado por o númerode peso molecular médio do copolímero de (met)acrilato contendo o (met)acrilato hidrofóbico e o (met)acrilato hidrofílico éde

2.000 a 200.000.
11. Oxigenador do tipo de membrana de fibra oca,de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o oxigenador ser um oxigenador do tipo de por infusão interna, onde a superfície interna da membrana de fibra oca para contatar o sangue durante o uso é revestida com copolímero de (met)acrilato.
12. Oxigenador do tipo de membrana de fibra oca, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado por o número de peso molecular médio do copolímero de (met)acrilato contendo o

Petição 870190080286, de 19/08/2019, pág. 11/13

4/5 (met)acrilato hidrofóbico e o (met)acrilato hidrofílico é de 2.000 a 200.000.
13. Oxigenador do tipo de membrana de fibra oca, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o oxigenador ser um oxigenador do tipo de por infusão interna, onde a superfície interna da membrana de fibra oca para contatar o sangue durante o uso é revestida com copolímero de (met)acrilato.
14. Oxigenador do tipo de membrana de fibra oca, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado por o número de peso molecular médio do copolímero de (met)acrilato contendo o (met)acrilato hidrofóbico e o (met)acrilato hidrofílico é de 2.000 a 200.000.
15. Oxigenador do tipo de membrana de fibra oca, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o oxigenador ser um oxigenador do tipo de por infusão externa, onde a superfície externa da membrana de fibra oca para contatar o sangue durante o uso é revestida com copolímero de (met)acrilato.
16. Oxigenador do tipo de membrana de fibra oca, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado por o número de peso molecular médio do copolímero de (met)acrilato contendo o (met)acrilato hidrofóbico e o (met)acrilato hidrofílico é de 2.000 a 200.000.
17. Oxigenador do tipo de membrana de fibra oca, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o oxigenador ser um oxigenador do tipo de por infusão externa, onde a superfície externa da membrana de fibra oca para contatar o sangue durante o uso é revestida com copolímero de (met)acrilato.
18. Oxigenador do tipo de membrana de fibra oca, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado por o número de peso molecular médio do copolímero de (met)acrilato contendo o