KR20220044209A - 막 및 이의 제조를 위한 중합체 - Google Patents

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에마누엘레 디 니콜로'
조엘 폴리노
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솔베이 스페셜티 폴리머즈 유에스에이, 엘.엘.씨.
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Abstract

본 발명은 신규 공중합체 및 혈액투석 적용을 위한 다공성 막의 제조에서의 이의 용도에 관한 것이다.

Description

막 및 이의 제조를 위한 중합체
관련 특허 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2019년 8월 6일에 미국에서 번호 62/883269로 출원되고, 2019년 9월 18일에 유럽에서 19197990.5로 출원된 우선권을 주장하며, 이들 출원의 전체 내용은 모든 목적을 위해 참조로 본 명세서에 포함된다.
기술분야
본 발명은 신규 공중합체 및 혈액투석 적용을 위한 다공성 막의 제조에서의 이의 용도에 관한 것이다.
다공성 막은 이들과 접촉하는 화학 종의 투과를 조절하는 별개의 얇은 계면이다. 다공성 막의 주요 특성은 막 자체를 통해 화학 종의 투과율을 제어하는 능력이다. 이 기능은 분리 적용(물 및 기체) 또는 약물 전달 적용뿐만 아니라, 반투과성 막에 의해 요독증 보유 산물을 제거하여 혈액을 정화하는 체외 과정인 혈액투석과 같은 생의학 적용의 많은 상이한 적용에서 활용된다.
정밀여과 및 한외여과용으로 사용하기에 적합한 중합체 막은 통상적으로 액체 또는 기체의 통과가 주로 대류 플럭스에 의해 지배되는 "체" 메커니즘 하에서 투과를 제어한다.
이러한 중합체 막은 공동의 비율(공극율)이 매우 큰 물품을 얻을 수 있는 상 반전 방법에 의해 주로 생산된다.
이러한 목적을 위해, 중합체, 적합한 용매 및/또는 공용매 및 선택적으로 하나 이상의 첨가제를 함유하는 균질한 중합체 용액("도프 용액"으로도 지칭됨)은 통상적으로 필름으로 주조된 후, 소위 비-용매 유도된 상 분리(Non-Solvent Induced Phase Separation, NIPS) 공정에서 비-용매 매질과의 접촉에 의해 침전된다. 비-용매 매질은 일반적으로 물 또는 물과 계면활성제의 혼합물, 알코올 및/또는 용매 자체이다.
침전은 또한 소위 열 유도된 상 분리(Thermal Induced Phase Separation, TIPS) 공정에서 중합체 용액의 온도를 감소시킴으로써 유도될 수 있다.
대안적으로, 소위 증기 유도된 상 분리(Vapor Induced Phase Separation, VIPS) 공정에서, 침전은 주조하여 수득한 필름을 수증기 함량이 매우 높은 공기와 접촉시킴으로써 유도될 수 있다.
또한, 소위 증발 유도된 상 분리(Evaporation Induced Phase Separation, EIPS) 공정에서 주조에 의해 수득된 필름으로부터 용매의 증발에 의해 침전이 유도될 수 있다. 통상적으로 이 공정에서 비점이 낮은 유기 용매(예를 들어, 테트라히드로푸란, 아세톤, 메틸-에틸-케톤 등)가 중합체 용액의 제조를 위해 물(소위 "비용매")과 혼합되어 사용된다. 중합체 용액은 먼저 압출된 다음 휘발성 용매의 증발과 비용매의 농축으로 인해 침전된다.
상기 공정은 특정 형태 및 성능을 갖는 막을 제공하기 위해 조합하여 및/또는 순차적으로 사용될 수 있다. 예를 들어, EIPS 공정은 침전 공정을 완료하기 위해 VIPS 공정 및 NIPS 공정과 결합될 수 있다.
방향족 설폰 중합체는 높은 기계적 강도 및 높은 열적 안정성이 부여된 고성능 중합체이며; 그들은 생의학 분야에서 사용되는 것과 같은 정밀여과 막 및 한외여과 막의 제조를 포함하여 다양한 산업 응용 분야에서 사용된다. 예를 들어, 혈액 투석 장치의 제조에 사용되는 미세-다공성 막은, 예를 들어 US 2011/ 009799 A(INTERFACE BIOLOGICS, INC.)에 개시된 바와 같이 중합체, 용매, 기공-형성제 및 표면-개질 거대분자를 포함하는 도프 용액(다르게는 "방사 용액"으로도 지칭됨)으로부터 필라멘트를 방사하여 수득될 수 있다.
현재 정밀여과 막 및 한외여과 막 제조에 사용되는 방향족 설폰계 중합체는 기계적 강도가 높고 열 안정성이 높지만, 혈액투석 막 제조를 위한 개선된 재료의 확보가 지속적으로 요구되고 있다.
적어도 하나의 소수성 제1 중합체(예를 들어, 폴리아미드) 및 친수성 제2 중합체(예를 들어, 폴리비닐피롤리돈)를 선택적으로 적합한 첨가제와 함께 혼합함으로써 수득된 블렌드로부터 제조된 막이 당업계에 널리 개시되어 있다(예를 들어, EP 0305787, EP 2113298 및 US 8,596,467).
그러나, 상기 블렌드를 사용하여 수득된 막은 친수성 중합체의 방출이 일어날 수 있고, 이는 예를 들어 심각한 알레르기 반응과 같은 환자에게 바람직하지 않은 건강상의 결점을 초래할 수 있기 때문에, 혈액투석 적용에 사용하기에 적합하지 않다.
EP 2253369 ( Gambro Lundia AB)는 투과선택성 비대칭 막을 개시하고 있으며, 상기 막은 비닐피롤리돈 및 (메트)아크릴 모이어티를 포함하는 설포베타인의 공중합체를 포함한다.
WO 2013/034611( Gambro Lundia AB)은 반투과성 비대칭 중공 섬유 막을 개시하고, 재료 막은 적어도 하나의 소수성 중합체 및 적어도 하나의 친수성 중합체의 그래프트 공중합체이다. 보다 구체적으로, 막은 그래프트 공중합체의 총 중량을 기준으로 바람직하게는 90 내지 99 wt.%의 양으로 적어도 하나의 폴리설폰 또는 폴리에테르 설폰, 및 그래프트 공중합체의 총 중량을 기준으로 바람직하게는 1 내지 10 wt.%의 양으로 적어도 하나의 폴리비닐 피롤리돈의 그래프트 공중합체로 제조된다.
이 특허 출원의 실시예는 최종 공중합체에서 약 2.0 wt.%의 화학적으로 결합된 PVP의 함량을 나타내었다. 어떠한 이론에도 얽매이지 않고, 출원인의 의견은 최종 공중합체에서 이와 같이 적은 양의 PVP는 최종 공중합체가 수득되는 기계적 공정에 기인한다는 것이다.
EP 3108955 (Pall Corporation)는 방향족 소수성 중합체 및 화학식 A-B 또는 A-B-A의 공중합체를 포함하는 습윤제를 포함하는 다공성 막을 개시하며, 여기서 A는 중합된 단량체 또는 식 CH2=C(R1)C(R2)의 단량체 혼합물을 포함하는 친수성 세그먼트이고; B는 방향족 소수성 중합체성 세그먼트이고, 여기서 B 및 A는 식 -B-[NH-C(=O)-(CH2)a-S]-A-로 표시되는 아미도알킬티오 기를 통해 연결된다.
이 특허에 개시된 합성은 디아민 거대단량체(즉, 이작용성 출발 화합물)와 나트륨 메르캅토아세테이트의 반응으로부터 시작하여 -SH 기로 양쪽 사슬 말단에서 종결된 거대-CTA(사슬 이동제)를 제공하며, 그런 다음 1-비닐피롤리드-2-온 및 아조비스-이소부티로니트릴(AIBN)과 반응하여 하기 화학식의 블록 공중합체를 제공한다:
Figure pct00001
방향족 소수성 중합체는 폴리설폰(PSU), 폴리페닐렌 에테르 설폰(PPES), 폴리에테르설폰(PES), 폴리카보네이트(PC), 폴리에테르 에테르 케톤(PEEK), 폴리(프탈아지논 에테르 설폰 케톤)(PPESK), 폴리페닐 설파이드(PPS), 폴리페닐렌 에테르(PPE), 폴리페닐렌 옥사이드(PPO) 및 폴리에테르이미드(PEI)로부터 선택된다. 방향족 소수성 세그먼트 B는 PSU, PPES, PES, PEEK, PPS, PPE, PPO 또는 PEI로부터 선택될 수 있고, 각각은 하나 또는 바람직하게는 2개의 아미노-치환된 모이어티로 종결된다.
본 출원인은 상기 막이 생의학 분야, 보다 특히 혈액투석에 사용될 때, 친수성 물질의 방출이 일어나지 않는 막에 대한 필요성이 여전히 존재함을 인지하였다.
구체적으로, 출원인은 위에서 인용된 Pall Corporation 이름의 EP 3108955에 개시된 합성이 미리 결정된 화학 구조를 갖는 블록 공중합체를 수득하기 위해 거대분자 사슬 이동제의 사용을 필요로 한다는 점에 주목했다. 그러나, 사슬 이동제가 자유 라디칼 중합에 사용되어 왔지만, 이들의 사용은 중합 속도의 감소로 이어질 수 있으며, 또한, 예를 들어 중량 평균 분자량(Mw)이 약 19,000 g/mol 내지 약 30,000 g/mol(GPC에 의해 결정됨)의 저분자량을 특징으로 하는 중합체로 이어진다.
출원인은 WO 2013/034611( Gambro Lundia AB)에 개시된 공중합체를 고려했지만, 최종 공중합체에서 낮은 양의 PVP(실시예 1에 나타낸 바와 같이, 최종 공중합체의 총 중량을 기준으로 2.0 wt.%)는 공중합체가 기계적 공정을 통해 제조되었다는 사실 때문이었음을 인지하였다.
따라서, 본 출원인은 적어도 하나의 소수성 세그먼트 및 적어도 하나의 친수성 세그먼트를 포함하는 공중합체를 제공하는 문제에 직면했으며, 이는 산업 플랜트로 빠르고 용이하게 확장할 수 있는 화학적 합성을 통해 얻을 수 있으며 값비싼 반응물이나 출발 물질을 포함하지 않는다.
또한, 본 출원인은 당업계에 이미 개시된 공중합체와 비교하여 더 높은 분자량을 갖고 공유 결합된 PVP를 포함하는 공중합체를, 최종 공중합체의 총 중량을 기준으로 2%를 훨씬 초과하는 중량비로 제공하는 문제에 직면하였다.
따라서, 제1 양태에서, 본 발명은
- 폴리(아릴 에테르 설폰) 반복 단위[PAES 반복 단위]를 포함하는, 바람직하게는 이로 구성되는 제1 세그먼트, 및
- 폴리(비닐 피롤리돈) 반복 단위[PVP 반복 단위]를 포함하는, 바람직하게는 이로 구성되는 제2 세그먼트
를 포함하는 공중합체[공중합체(P)]에 관한 것이며,
여기서 상기 제1 세그먼트 및 상기 제2 세그먼트는 식 -O-Ph-NH-C(=O)-C(CH3)2-CH2-의 기를 통해 함께 연결된다.
유리하게는, 상기 공중합체(P)는 공중합체(P)의 총 중량을 기준으로 5 wt.% 초과, 바람직하게는 10 wt.% 초과의 PVP 세그먼트를 포함한다.
유리하게는, 상기 공중합체(P)는 공중합체(P)의 총 중량을 기준으로 적어도 12wt.%, 훨씬 더 바람직하게는 적어도 15 wt.%의 PVP 세그먼트를 포함한다.
유리하게는, 상기 공중합체(P)는 50000 g/mol 내지 2000000 g/mol(GPC에 의해 결정됨)의 중량 평균 분자량(Mw)을 특징으로 한다.
제2 양태에서, 본 발명은
(I) 2개의 사슬 말단이 모두 아민 기를 포함하는 2개의 사슬 말단을 갖는 폴리(아릴 에테르 설폰) 중합체[중합체(PAES)NN]를 제공하는 단계;
(II) 상기 중합체(PAES)NN을 메타크릴로일 클로라이드와 반응시켜 모노-메타크릴레이트화 PAES 중합체[중합체(PAES)NA] 및 디-메타크릴레이트화 PAES 중합체[중합체 NA(PAES)NA]를 포함하는 혼합물[혼합물(M-P1)]을 제공하는 단계;
(III) 단계(II)에서 수득된 상기 혼합물(M-P1)을 비닐 피롤리돈 단량체와 반응시켜 중합체(P)를 포함하는 혼합물을 제공하는 단계
를 포함하는 상기 정의된 공중합체(P)의 합성 방법에 관한 것이다.
제3 양태에서, 본 발명은
- 바람직하게는 상기 조성물(C)의 총 중량을 기준으로 0.01 내지 30 wt.%의 양으로 상기 정의된 바와 같은 적어도 하나의 중합체(P),
- 바람직하게는 상기 조성물(C)의 총 중량을 기준으로 1 내지 10 wt.%의 양으로 적어도 하나의 PVP 중합체;
- 선택적으로, 바람직하게는 상기 조성물(C)의 총 중량을 기준으로 1 내지 35 wt.%의 양으로 적어도 하나의 폴리(아릴 에테르 설폰)(PAES) 중합체; 및
- 바람직하게는 상기 조성물(C)의 총 중량을 기준으로 60 wt.% 초과의 양으로 적어도 하나의 용매[매질(L)]
를 포함하는 조성물[조성물(C)]에 관한 것이다.
제4 양태에서, 본 발명은 적어도 하나의 다공성 층[층(LQ)]을 포함하는 막[막(Q)]에 관한 것으로, 상기 층(LQ)은 상기 정의된 바와 같은 조성물(C)로부터 수득된다.
본 출원인은 놀랍게도 본 발명에 따른 공중합체(P)를 사용하여 막을 제조할 때 막과 혈액 사이의 적합성이 증가하기 때문에, 상기 막을 혈액투석 적용에 사용할 수 있고, 동시에 PVP가 인체로 방출되지 않으므로 알레르기 반응을 피할 수 있음을 발견하였다.
또한, 출원인은 놀랍게도 본 발명의 공중합체를 사용하여 높은 혈액-적합성을 갖는 막이 수득된다는 것을 발견하였으며, 이는 본 발명의 막을 사용했을 때 환자의 혈액 응고율에 대한 활성화 효과가 검출되지 않았음을 의미한다.
따라서, 추가 양태에서, 본 발명은 본 발명에 따른 적어도 하나의 막(Q)의 사용을 포함하는, 환자의 체액, 바람직하게는 혈액의 체외 치료 방법에 관한 것이다.
본 설명 및 다음 청구범위의 목적을 위해 다음이 정의된다:
- 화합물, 화학식 또는 식의 일부를 식별하는 기호 또는 숫자 앞뒤에 괄호를 사용하는 것은 해당 기호 또는 숫자를 텍스트의 나머지 부분과 더 잘 구별하기 위한 목적일 뿐이므로 상기 괄호는 또한 생략될 수 있다;
- 용어 "막"은 접촉하는 화학 종의 투과를 조절하는 별개의 일반적으로 얇은 계면을 나타내고자 하며, 상기 막은 유한 치수의 기공을 함유하고, 상기 기공은 하기 설명에 정의된 치수를 갖는다;
- 본 발명의 막이 유일한 층으로서 다공성 층(LQ)을 포함하는 경우, 둘이 일치하기 때문에 용어 "막(Q)"은 상기 층(LQ)을 나타내기 위해 사용된다;
- 용어 "중량측정 공극율"은 다공성 막의 전체 부피에 대한 공극의 비율을 나타내고자 한다;
- 용어 "용매"는 본 명세서에서 일반적인 의미로 사용되며, 즉 분자 수준에서 균일하게 분산된 혼합물을 형성하기 위해 다른 물질(용질)을 용해할 수 있는 물질을 나타낸다. 중합체 용질의 경우, 생성된 혼합물이 투명하고 시스템에서 상 분리가 보이지 않을 때 용매에서 중합체 용액을 지칭하는 것이 일반적인 관행이다. 상 분리는 중합체 응집체의 형성으로 인해 용액이 혼탁하거나 흐려지는, 종종 "운점"으로도 지칭되는 지점으로 간주된다;
- "유리 전이 온도(Tg)"는 실시예에서 자세히 기재된 바와 같이 ASTM D3418에 따라 시차 주사 열량계(DSC)로 20℃/분에서 측정한 온도를 나타내고자 한다;
- 용어 "다공성"은 본 발명의 막이 그 두께 전체에 걸쳐 분포된 기공을 함유함을 나타내고자 한다;
- "필름" 또는 "층"과 연관된 용어 "고밀도(dense)"는 필름 또는 층이 두께 전체에 걸쳐 분포된 기공을 함유하지 않거나, 기공이 있는 경우 중량측정 공극율이 필름의 총 부피를 기준으로 3% 미만, 보다 바람직하게는 1% 미만임을 나타내고자 한다;
- "상기 정의된 바와 같은"이라는 표현은 기재의 앞 부분에서 해당 표현에 의해 지칭된 모든 일반 및 특정 또는 바람직한 정의 또는 구현예를 포함하고자 한다;
- 용어 "공정"와 "방법"은 동의어이다.
상기 언급된 바와 같이, 본 발명에 따른 공중합체(P)는 폴리(아릴 에테르 설폰) 반복 단위[PAES 반복 단위]를 포함한다.
바람직하게는, 상기 PAES 반복 단위는 폴리페닐설폰(PPSU) 반복 단위, 폴리에테르설폰(PES) 반복 단위, 폴리 에테르 에테르 설폰(PEES) 반복 단위 및 폴리설폰(PSU) 반복 단위를 포함하는, 바람직하게는 이들로 구성되는 군에서 선택된다.
본 발명의 목적을 위해, 폴리(아릴 에테르 설폰)(PAES)은 화학식 K의 반복 단위(RPAES)를 적어도 50 mol.%로 포함하는 임의의 중합체를 나타내고자 한다:
[화학식 K]
Figure pct00002
여기서,
각각의 R은 서로 동일하거나 상이하고, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 에테르, 티오에테르, 카르복실산, 에스테르, 아미드, 이미드, 알칼리 또는 알칼리 토금속 설포네이트, 알킬 설포네이트, 알칼리 또는 알칼리 토금속 포스포네이트, 알킬 포스포네이트, 아민, 및 4차 암모늄로부터 선택되고;
각각의 h는 서로 동일하거나 상이하고, 0 내지 4 범위의 정수이고;
T는 결합, 설폰 기[-S(=O)2-] 및 -C(Rj)(Rk)- 기로 구성되는 군으로부터 선택되며, 여기서 Rj 및 Rk는 서로 동일하거나 상이하며 수소, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 에테르, 티오에테르, 카르복실산, 에스테르, 아미드, 이미드, 알칼리 또는 알칼리 토금속 설포네이트, 알킬 설포네이트, 알칼리 또는 알칼리 토금속 포스포네이트, 알킬 포스포네이트, 아민 및 4차 암모늄으로부터 선택된다. Rj 및 Rk는 바람직하게는 메틸기이다.
바람직하게는 적어도 60 mol.%, 70 mol.%, 80 mol.%, 90 mol.%, 95 mol.%, 99 mol.%, 및 가장 바람직하게는 PAES의 모든 반복 단위는 반복 단위(RPAES)이다.
한 구현예에서, PAES 반복 단위는 폴리페닐설폰(PPSU) 반복 단위이다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 폴리페닐설폰(PPSU) 반복 단위는 화학식 K'-A의 반복 단위를 50 mol.% 초과로 포함하는 중합체를 나타내고자 한다:
[화학식 K'-A]
Figure pct00003
.
바람직하게는 적어도 60 mol.%, 70 mol.%, 80 mol.%, 90 mol.%, 95 mol.%, 99 mol.%, 및 가장 바람직하게는 PPSU의 모든 반복 단위는 화학식 K'-A의 반복 단위이다.
일부 구현예에서, PAES 반복 단위는 폴리에테르설폰(PES) 반복 단위이다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 폴리에테르설폰(PES) 반복 단위는 화학식 K'-B의 반복 단위를 적어도 50 mol.%로 포함하는 임의의 중합체를 나타내고자 한다:
[화학식 K'-B]
Figure pct00004
.
바람직하게는 적어도 60 mol.%, 70 mol.%, 80 mol.%, 90 mol.%, 95 mol.%, 99 mol.%, 및 가장 바람직하게는 PES의 모든 반복 단위는 화학식(K'-B)의 반복 단위이다.
일부 구현예에서, PAES 반복 단위는 폴리설폰(PSU) 반복 단위이다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 폴리설폰(PSU) 반복 단위는 화학식 K'-C의 반복 단위를 적어도 50 mol.%로 포함하는 중합체를 나타내고자 한다:
[화학식 K'-C]
Figure pct00005
.
바람직하게는 적어도 60 mol.%, 70 mol.%, 80 mol.%, 90 mol.%, 95 mol.%, 99 mol.%, 및 가장 바람직하게는 PSU의 모든 반복 단위는 화학식 K'-C의 반복 단위이다.
바람직한 구현예에 따르면, PAES 반복 단위는 폴리(에테르 에테르 설폰)(PEES) 반복 단위이다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 폴리(에테르 에테르 설폰)(PEES) 반복 단위는 화학식 K'-D의 반복 단위를 적어도 50 mol.%로 포함하는 중합체를 나타내고자 한다:
[화학식 K'-D]
Figure pct00006
.
바람직하게는 적어도 60 mol.%, 70 mol.%, 80 mol.%, 90 mol.%, 95 mol.%, 99 mol.%, 및 가장 바람직하게는 PSU의 모든 반복 단위는 화학식 K'-D의 반복 단위이다.
화학식 K'-D의 반복 단위에 추가하여, 상기 PEES 중합체는 화학식 K'-Db의 반복 단위를 추가로 포함할 수 있다:
[화학식 K'-Db]
Figure pct00007
PAES 반복 단위가 PSU 반복 단위 또는 PEES 반복 단위인 경우 우수한 결과가 얻어졌다.
상기 언급된 바와 같이, 본 발명에 따른 공중합체(P)는 폴리(비닐 피롤리돈) 반복 단위[PVP 반복 단위]를 포함한다.
상기 PVP 반복 단위는 바람직하게는 하기 화학식 I을 따른다:
[화학식 I]
Figure pct00008
여기서, o는 1보다 큰 정수이다.
유리하게는, 상기 공중합체(P)는 식 -O-Ph-NH-C(=O)-C(CH3)2-CH2-의 기를 통해 함께 연결된, 상기 PAES 반복 단위를 포함하는 하나의 세그먼트 및 상기 PVP 반복 단위를 포함하는 하나의 세그먼트를 포함한다.
바람직하게는, 공중합체(P)는 하기 화학식을 따른다:
{E-[PAES]n-O-(C6H4)-NH-C(=O)-C(CH3)2-CH2}m-[PVP]o-H
여기서,
[PAES]는 상기 정의된 바와 같은 PAES 반복 단위, 보다 바람직하게는 PEES 반복 단위를 나타내고;
[PVP]는 상기 정의된 바와 같은 PVP 반복 단위를 나타내고;
각각의 m, n 및 o는 서로 동일하거나 상이하며 1 보다 큰 정수이고; 및
E는 -(C6H4)-NH-(C=O)-(C6H5)이다.
하기 공중합체(P)의 합성 방법의 기재로부터 명백할 바와 같이, 공중합체(P)는 중합체(P) 및 소량의 이의 상응하는 이-작용성 중합체를 포함하는 혼합물로 제공되며, 다음 화학식을 따른다:
E*-{[PAES]n-O-(C6H4)-NH-C(=O)-C(CH3)2-CH2}m-[PVP]o-H
여기서, [PAES], [PVP], n 및 o는 상기 정의된 바와 같고,
E*는 -O-(C6H4)-NH-C(=O)-C(CH3)2-CH2-[PVP]o-H 기이다.
본 발명의 방법의 단계(I) 하에, 상기 중합체(PAES)NN은 당업자에게 공지된 적합한 반응물을 사용하여 제조될 수 있다.
예를 들어, 중합체(P)가 PPSU 반복 단위를 포함하는 경우, 단계(I)에 적합한 중합체(PAES)NN은 Solvay Specialty Polymers USA, L.L.C.로부터 상업적으로 입수가능한 RADEL® PPSU로부터 출발하여 제조될 수 있다.
중합체(P)가 PES 반복 단위를 포함하는 경우, 중합체(PAES)NN은 Solvay Specialty Polymers USA, L.L.C.의 VERADEL® PESU로부터 출발하여 제조될 수 있다.
중합체(P)가 PSU 반복 단위를 포함하는 경우, 중합체(PAES)NN은 Solvay Specialty Polymers USA, L.L.C.의 UDEL® PSU로부터 출발하여 제조될 수 있다.
중합체(P)가 (PEES) 반복 단위를 포함하는 바람직한 구현예에 따르면, 단계(I)에 적합한 중합체(PAES)NN은 KM-177이라는 이름으로 Solvay-Cytec Industries로부터 상업적으로 입수가능하다.
본 발명의 방법의 단계(II) 하에, 자유 라디칼 중합 반응이 수행되며, 여기서 상기 중합체(PAES)NN은 적합한 불포화 카르복실산 또는 산 클로라이드, 예를 들어 메타크릴로일 클로라이드, 아크릴로일 클로라이드, 아크릴산, 메타크릴산 및 이와 유사한 올레핀 함유 산, 산 클로라이드 또는 이들의 유도체와 반응한다.
바람직하게는, 단계(I) 후 및 단계(II) 전에, 상기 (PAES)NN 중합체는 바람직하게는 디메틸아세트아미드(DMAC), N-메틸 피롤리돈(NMP), N-부틸피롤리디논(NBP), 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸 설폭사이드(DMSO), 설포란, 클로로포름, 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논(DMI)으로부터 선택되는 극성 비양성자성 용매에 유리하게 용해된다.
바람직하게는, 단계(II)는 가열 하에, 보다 바람직하게는 실온 내지 100℃의 온도에서 수행된다.
바람직하게는, 단계(II)는 상기 열거된 바와 같은 극성 비양성자성 용매의 존재 하에 수행된다.
유리하게는, 단계(II)가 상기 언급된 조건 하에 수행될 때, 상기 중합체 NA(PAES)NA와 비교하여 상기 중합체(PAES)NA를 대다수로 포함하는 혼합물(M-P1)이 수득된다.
바람직하게는, 혼합물(M-P1)은 적어도 1.01:1, 바람직하게는 1.5:1, 바람직하게는 2:1의 상기 중합체(PAES)NA 대 상기 중합체 NA(PAES)NA의 비를 포함한다.
상기 중합체 NA(PAES)NA의 존재가 후속 단계의 반응성에 부정적인 영향을 미치지 않기 때문에, 혼합물(M-P1)은 본 발명의 방법의 단계(III)에서 그 자체로 유리하게 사용된다. 그러나, 원하는 경우, 당업자는 당업계에 공지된 분리 또는 정제 방법을 사용하여 혼합물(M-P1)로부터 상기 중합체 NA(PAES)NA를 분리하거나 제거할 수 있다.
바람직하게는, 상기 단계(III)은 상기 열거된 바와 같은 극성 비양성자성 용매의 존재 하에 수행된다.
바람직하게는, 단계(III) 하에서, 상기 (PAES)NA 중합체는, 보다 바람직하게는 아조비스이소부티로니트릴(AIBN)과 같은 아조 화합물, 또는 벤조일 퍼옥사이드 또는 과산화수소와 같은 과산화물로부터 선택되는 적어도 하나의 라디칼 개시제의 존재 하에 PVP와 반응한다.
바람직하게는, 단계(III)은 가열 하에, 보다 바람직하게는 50℃ 내지 100℃의 온도에서 수행된다.
바람직한 구현예에 따르면, 본 발명에 따른 조성물(C)은 상기 정의된 바와 같은 적어도 하나의 중합체(P), 적어도 하나의 기공-형성제 및 적어도 하나의 매질(L)을 포함한다.
이 구현예에 따르면, 조성물(C)은 바람직하게는
- 0.01 내지 30 wt.%의 적어도 하나의 중합체(P);
- 1 내지 10 wt.%의 적어도 하나의 기공-형성제; 및
- 65 내지 98.99 wt.%의 적어도 하나의 매질(L)
을 포함한다.
바람직하게는, 상기 적어도 하나의 기공-형성제는 PVP; 폴리에틸렌글리콜, 폴리글리콜 모노에스테르 및 폴리에틸렌글리콜과 폴리프로필렌글리콜의 공중합체, 예를 들어 BASF AG에 의해 상표명 Pluronic® F 68, F 88, F 108 및 F 12로 상업적으로 입수가능한 중합체; 폴리소르베이트, 예를 들어 폴리옥시에틸렌소르비탄 모노올레에이트, 모노라우레이트 또는 모노팔미테이트, 예를 들어 상표명 Tween®으로 시판되는 것으로부터 선택된다.
바람직하게는, 상기 적어도 하나의 매질(L)은 물 또는 극성 비양성자성 용매로부터 선택된다. 보다 바람직하게는, 상기 극성 유기 용매는 N,N-디메틸아세트아미드(DMAc), N,N-디에틸아세트아미드, 디메틸포름아미드(DMF), 디에틸포름아미드, NMP, DMI, DMSO, NPB 및 Rhodiasolv® Polarclean을 포함하는 군에서 선택된다.
또 다른 바람직한 구현예에 따르면, 본 발명에 따른 조성물(C)은 상기 정의된 바와 같은 적어도 하나의 중합체(P), 적어도 하나의 PVP 중합체, 적어도 하나의 PAES 중합체 및 적어도 하나의 매질(L)을 포함한다.
이 구현예에 따르면, 조성물(C)은 바람직하게는
- 상기 조성물(C)의 총 중량을 기준으로 0.01 내지 10 wt.%, 보다 바람직하게는 0.5 내지 8wt.%, 훨씬 더 바람직하게는 0.9 내지 8 wt.%의 양으로 적어도 하나의 중합체(P),
- 상기 조성물(C)의 총 중량을 기준으로 1 내지 10 wt.%의 양으로 적어도 하나의 기공-형성제;
- 상기 조성물(C)의 총 중량을 기준으로 1 내지 35 wt.%, 보다 바람직하게는 5 내지 25 wt.%, 훨씬 더 바람직하게는 10 내지 20 wt.%의 양으로 적어도 하나의 PAES 중합체; 및
- 상기 조성물(C)의 총 중량을 기준으로 60 초과 내지 97.99 wt.%, 보다 바람직하게는 65 내지 95 wt.%, 훨씬 더 바람직하게는 70 내지 90 wt.%의 양으로 하나 이상의 매질(L)
을 포함한다.
바람직하게는, 상기 PAES 중합체는 바람직하게는 상기 정의된 바와 같은 폴리페닐설폰(PPSU), 폴리에테르설폰(PES), 폴리에테르에테르설폰(PEES) 및 폴리설폰(PSU)을 포함하는, 바람직하게는 이들로 구성되는 군에서 선택된다.
상기 PEAS 중합체가 PSU 또는 PES인 경우 우수한 결과가 얻어졌다.
바람직한 구현예에 따르면, 조성물(C)에는 가소제가 없고, 즉 가소제가 조성물(C)에 첨가되지 않거나 상기 조성물(C)의 총 중량을 기준으로 1 wt.% 미만, 보다 바람직하게는 0.1 wt.% 미만의 양으로 존재한다.
두께 전체에 걸쳐 균일하게 분포된 기공을 함유하는 막은 일반적으로 대칭(또는 등방성) 막으로 알려져 있으며; 두께 전체에 걸쳐 불균일하게 분포된 기공을 함유하는 막은 일반적으로 비대칭(또는 이방성) 막으로 알려져 있다.
막(Q)은 대칭 막 또는 비대칭 막일 수 있다.
비대칭 막(Q)은 통상적으로 하나 이상의 내부 층에 있는 기공의 평균 기공 직경보다 작은 평균 기공 직경을 갖는 기공을 함유하는 외부 층을 포함한다. 각각의 상기 층(들)은 상기 정의된 바와 같은 층(LQ)일 수 있다.
본 발명의 다공성 막은 평균 기공 직경이 바람직하게는 100 nm 미만, 더 바람직하게는 50 nm 미만, 훨씬 더 바람직하게는 10 nm 미만이다. 바람직한 구현예에 따르면, 혈액투석에 사용하기에 적합한 본 발명의 막은 평균 기공 직경이 8 nm 미만이다. 혈액투석 이외의 용도로 제조된 막은 평균 기공 직경이 0.001 μm 내지 50 μm이다.
본 발명의 다공성 막에서 평균 기공 직경의 측정에 적합한 기법은 문헌[Handbook of Industrial Membrane Technology. Edited by PORTER, Mark C. Noyes Publications, 1990. p.70- 78]에 기재되어 있다. 막의 기공 크기는 주사 전자 현미경(SEM), 및/또는 기포점, 기체 플럭스, 물 플럭스 및 분자량 컷오프 측정을 포함한 여러 기법으로 추정할 수 있다.
막(Q)은 통상적으로 막의 총 부피를 기준으로 5 부피% 내지 90 부피%, 바람직하게는 10 부피% 내지 85 부피%, 더 바람직하게는 30 부피% 내지 75 부피%에 포함되는 중량측정 공극율을 갖는다. 70 내지 85 부피%의 중량측정 공극율에 대해 좋은 결과가 수득되었다.
막(Q)의 중량측정 공극율 측정에 적합한 기법은 문헌[SMOLDERS, K., et al. Terminology for membrane distillation. Desalination. 1989, vol.72, p.249-262]에 기재되어 있다.
막(Q)은 유일한 층으로서 상기 층(LQ)을 포함하는 자립형 다공성 막이거나 바람직하게는 기재 상에 지지된 상기 층(LQ)을 포함하는 다층 막일 수 있다.
상기 기재 층은 상기 층(LQ)에 의해 부분적으로 또는 완전히 상호침투될 수 있다.
상기 기재는 바람직하게는 다공성 막의 선택성에 최소한의 영향을 미치는 재료(들)로 제조된다. 기재 층은 바람직하게는 부직 재료, 유리 섬유 및/또는 예를 들어 폴리프로필렌, 폴리에틸렌, 폴리에틸렌테레프탈레이트와 같은 중합체 재료로 구성된다.
막(Q)은 상-반전 방법과 같은 통상적인 방법에 따라 제조된다.
일반적으로, 막(Q)의 제조를 위해, 조성물(C)은 통상적인 방법에 의해 제조되고, 필름(F)으로 가공되고, 선택적으로 필름(F)은 막(Q)으로 추가로 가공된다.
제1 구현예에 따르면, 필름(F) 및 막(Q)은 액체 상에서 발생하는 공정[공정(MP-1)]에 의해 제조되며, 이는 통상적으로 다음 단계를 포함한다:
(i^) 상기 정의된 바와 같은 조성물(C)을 제공하는 단계;
(ii^) 단계(i^)에서 제공된 조성물(C)을 가공하여 필름(F)을 제공하는 단계; 및 선택적으로,
(iii^) 단계(ii^)에서 수득한 필름(F)을 가공하여 막(Q)을 제공하는 단계.
단계(i^) 하에, 조성물(C)은 임의의 통상적인 기법에 의해 제조된다. 예를 들어, 매질(L)을 공중합체(P), 및 선택적으로 중합체(PAES) 및 임의의 추가 성분에 첨가할 수 있거나, 또는 바람직하게는 중합체(PAES), 및 선택적으로 중합체(P) 및 임의의 추가 성분을 매질(L)에 첨가할 수 있고; 대안적으로, 중합체(PAES), 및 선택적으로 중합체(P), 임의의 추가 성분 및 매질(L)이 동시에 혼합된다.
임의의 적합한 혼합 장비가 사용될 수 있다. 바람직하게는, 혼합 장비는 최종 막에 결함을 일으킬 수 있는 조성물(C)에 포획된 공기의 양을 감소시키도록 선택된다. 혼합은 선택적으로 불활성 대기 하에 유지되는 밀봉된 용기에서 편리하게 수행된다. 불활성 대기, 보다 정확하게는 질소 대기가 조성물(C)의 제조에 특히 유리한 것으로 밝혀졌다.
단계(i^) 하에, 투명한 균질한 조성물(C)을 수득하기 위해 필요한 교반하는 동안의 혼합 시간은 성분의 용해 속도, 온도, 혼합 장치의 효율, 조성물(C)의 점도 등에 따라 광범위하게 변할 수 있다.
단계(ii^) 하에, 조성물(C)은 통상적으로 액체 상에서 가공된다.
단계(ii^) 하에, 조성물(C)은 통상적으로 주조에 의해 가공되어 필름(F)를 제공한다.
주조는 일반적으로 용액 주조를 포함하며, 여기서 통상적으로 주조 나이프, 드로우-다운 바(draw-down bar) 또는 슬롯 다이(slot die)를 사용하여 적합한 매질(L)을 포함하는 액체 조성물의 균일한 필름을 적합한 지지체에 걸쳐 확산시킨다.
단계(ii^) 하에, 조성물(C)이 주조에 의해 가공되는 온도는 조성물(C)이 교반하에 혼합되는 온도와 동일할 수 있거나 동일하지 않을 수 있다.
막(Q)의 최종 형태에 따라 상이한 주조 기법이 사용된다.
막(Q)이 평평한 막인 경우, 조성물(C)은 평평한 지지 기재, 통상적으로 플레이트, 벨트 또는 직물, 또는 다른 미세다공성 지지 막 위에, 통상적으로 주조 나이프, 드로우-다운 바 또는 슬롯 다이에 의해 필름(F)으로 주조된다.
단계(ii^)의 제1 구현예에 따르면, 조성물(C)은 평평한 지지 기재 상에 주조에 의해 가공되어 평평한 필름(F)를 제공한다.
단계(ii^)의 제2 구현예에 따르면, 조성물(C)은 주조에 의해 가공되어 관형 필름(F)을 제공한다.
본 발명의 이러한 제2 구현예의 변형에 따르면, 관형 필름(F)은 방사구를 사용하여 제조된다.
용어 "방사구"는 본 명세서에서 적어도 2개의 동심 모세관, 즉 조성물(C)의 통과를 위한 제1 외부 모세관 및 일반적으로 "내강(lumen)"으로 지칭되는 지지 유체의 통과를 위한 제2 내부 모세관을 포함하는 환형 노즐을 의미하는 것으로 이해된다. 선택적으로, 바깥의 외부 모세관을 사용하여 코팅 층을 압출할 수 있다.
중공 섬유 및 모세관 막은 단계(ii^)의 제2 구현예의 이러한 변형에 따라 소위 "방사 공정"에 의해 제조될 수 있다. 이 변형에 따르면, 조성물(C)은 일반적으로 방사구를 통해 펌핑되고; 내강은 조성물(C)의 주조를 위한 지지체 역할을 하고 중공 섬유 또는 모세관 전구체의 구경을 열린 상태로 유지한다. 내강은 기체, 또는 바람직하게는 매질(NS) 또는 매질(NS)과 매질(L)의 혼합물일 수 있다. 내강의 선택 및 이의 온도는 최종 막의 요구되는 특징에 따라 다른데, 이는 막의 기공 크기와 분포에 상당한 영향을 미칠 수 있기 때문이다.
방사구의 출구에서, 공기 또는 제어된 대기에서 짧은 체류 시간 후, (MP-1)의 단계(iii^) 하에, 중공 섬유 또는 모세관 전구체가 침전되어 중공 섬유 또는 모세관 막(Q)을 제공한다.
지지 유체는 최종 중공 섬유 또는 모세관 막(Q)의 구경을 형성한다.
관형 막은 직경이 더 크기 때문에, 관형 막은 일반적으로 중공 섬유막의 제조에 사용되는 공정과 다른 공정을 사용하여 제조된다.
공정(MP-1)의 단계(ii^) 및 (iii^) 중 어느 하나에서 제공된 필름 및 매질(NS) 사이의 온도 구배는 조성물(C)로부터 (PAES) 중합체의 침전 속도를 조정하기 위한 이러한 방식으로 당업자에 의해 선택되어야 한다.
따라서, 공정(MP-1)의 제1 변형은
(i^*) 상기 정의된 바와 같은 조성물(C)을 제공하는 단계;
(ii^*) 단계(i^*)에서 제공된 조성물(C)을 가공하여 필름을 제공하는 단계; 및 선택적으로
(iii^*) 단계(ii^*)에서 제공된 필름을 비-용매 매질[매질(NS)]과 접촉시켜 막(Q)을 제공하는 단계
를 포함한다.
[공정(MP-1)]의 추가 변형은
(i^**) 상기 정의된 바와 같은 조성물(C)을 제공하는 단계;
(ii^**) 단계(i^**)에서 제공된 조성물(C)을 가공하여 필름을 제공하는 단계; 및 선택적으로
(iii^**) 단계(ii^**)에서 제공된 필름을 냉각에 의해 가공하여 다공성 막(Q)을 제공하는 단계
를 포함한다.
단계(ii^**) 하에, 필름은 통상적으로 조성물(C)을 균질한 용액으로 유지하기에 충분히 높은 온도에서 가공된다.
단계(ii^**) 하에, 필름은 통상적으로 60℃ 내지 250℃, 바람직하게는 70℃ 내지 220℃, 더 바람직하게는 80℃ 내지 200℃에 포함되는 온도에서 가공된다.
단계(iii^**) 하에, 단계(ii^**)에서 제공된 필름은 통상적으로 임의의 통상적인 기법을 사용하여 100℃ 미만, 바람직하게는 60℃ 미만, 더 바람직하게는 40℃ 미만의 온도까지 냉각함으로써 처리된다.
단계(iii^**) 하에, 냉각은 통상적으로 단계(ii)에서 제공된 필름을 액체 매질[매질(L')]과 접촉시킴으로써 수행된다.
단계(iii^**) 하에, 매질(L')은 바람직하게는 물을 포함하고, 보다 바람직하게는 물로 구성된다.
대안적으로, 단계(iii^**) 하에, 냉각은 단계(ii^**)에서 제공된 필름을 공기와 접촉시킴으로써 수행된다.
단계(iii^**) 하에, 매질(L') 또는 공기는 통상적으로 100℃ 미만, 바람직하게는 60℃ 미만, 보다 바람직하게는 40℃ 미만의 온도에서 유지된다.
공정(MP-1)의 추가 변형은
(i^***) 상기 정의된 바와 같은 조성물(C)을 제공하는 단계;
(ii^***) 단계(i^***)에서 제공된 조성물(C)을 가공하여 필름(F)을 제공하는 단계; 및 선택적으로
(iii^***) 증기상으로부터 비-용매 매질[매질(NS)]을 흡수함으로써 단계(ii^***)에서 제공된 필름(F)을 가공하여 다공성 막(Q)을 제공하는 단계
를 포함한다.
단계(iii^***) 하에, 단계(ii^***)에서 제공된 필름(F)은 바람직하게는 수증기상으로부터 물의 흡수에 의해 침전된다.
단계(iii^***) 하에, 단계(ii^***)에서 제공된 필름(F)은 바람직하게는 통상적으로 10% 초과, 바람직하게는 50% 초과의 상대 습도를 갖는 공기 하에 침전된다.
[공정(MP-1)]의 변형은
(i^****) 상기 정의된 바와 같은 조성물(C)을 제공하는 단계;
(ii^****) 단계(i^****)에서 제공된 조성물(C)을 가공하여 필름(F)을 제공하는 단계; 및 선택적으로
(iii^****) 단계(ii^****)에서 제공된 필름을 매질(L)의 증발에 의해 가공하여 다공성 막(Q)을 제공하는 단계
를 포함한다.
바람직하게는, 매질(L)이 하나 초과의 유기 용매를 포함하는 경우, 단계(ii^****)는 조성물(C)을 가공하여 필름을 제공하는 것을 포함하고, 이는 이어서 단계(iii^****)에서 가장 낮은 끓는점을 갖는 유기 용매의 끓는점보다 높은 온도에서 매질(L)을 증발시킴으로써 침전된다.
바람직한 구현예에 따르면, 단계(ii^****)는 고전압 전기장으로 조성물(C)을 가공함으로써 수행된다.
공정(MP-1)은 본 명세서에서 앞에 기재된 하나 이상의 변형으로 구성될 수 있다.
공정(MP-1)에 의해 수득될 수 있는 막(Q)은 추가 후처리 단계, 예를 들어 수세 및/또는 연신 및/또는 열처리(어닐링)를 거칠 수 있다.
공정(MP-1)에 의해 수득될 수 있는 막(Q)은 통상적으로 매질(L)과 혼화성인 액체 매질을 사용하여 수세된다.
공정(MP-1)에 의해 수득될 수 있는 막(Q)은 평균 공극율을 증가시키도록 유리하게 연신될 수 있다.
최종 의도된 용도에 따라, 막(Q)은 평평한 막이 필요한 경우 평평할 수 있고, 관형 또는 중공 섬유 막이 필요한 경우, 모양이 관형일 수 있다.
막(Q)이 평평할 때, 이의 두께는 유리하게는 약 10 내지 약 300 마이크론, 보다 바람직하게는 약 25 내지 약 150 마이크론이다.
막(Q)이 관형인 경우, 이의 외경은 최대 10 mm일 수 있다.
막(Q)이 0.5 mm와 3 mm 사이의 외경을 가질 때, 이는 중공 섬유 막으로 지칭된다. 막(Q)이 직경이 0.5 mm 미만의 직경을 가질 때, 이는 모세관 막으로 지칭된다.
본 발명에 따른 필름(F) 및 막(Q)은 특히 액체 및/또는 기체 상의 여과 및 역삼투(얇은 선택적 고밀도 층으로서)를 위해 여러 기술 분야에서 사용될 수 있다.
따라서, 한 양태에서, 본 발명은 하나 이상의 고체 오염물을 포함하는 액체 및/또는 기체 상의 여과를 위한 막(Q)의 용도에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 하나 이상의 고체 오염물을 포함하는 액체 상 및/또는 기체 상을 여과하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 하나 이상의 고체 오염물을 포함하는 상기 액체 상 및/또는 기체 상을 본 발명의 막(Q)과 접촉시키는 것을 포함한다.
하나 이상의 고체 오염물을 포함하는 액체 및 기체 상은 또한 "현탁액", 즉 연속상으로 분산된 적어도 하나의 고체 입자(오염물)를 포함하는 불균일 혼합물(또는 액체 또는 기체의 형태인 "분산 매질")로도 지칭된다.
상기 적어도 하나의 고체 오염물은, 바람직하게는 미생물, 예를 들어 스타필로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus) 및 슈도모나스 아에루기노사(Pseudomonas aeruginosa)와 같은 박테리아, 조류, 진균, 원생동물 및 바이러스로 구성되는 군으로부터 선택되는 미생물을 포함한다.
막(Q)은 생물학적 용액(예를 들어, 바이오버든, 바이러스, 기타 큰 분자) 및/또는 완충 용액(예를 들어, DMSO 또는 기타 극성 비양성자성 용매와 같은 소량의 용매를 함유할 수 있는 용액)을 여과하는 데 사용될 수 있다.
한 구현예에서, 2개 이상의 다공성 막(Q)이 액체 및/또는 기체 상의 여과를 위해 직렬로 사용될 수 있다. 유리하게는, 제1 여과 단계는 하나 이상의 고체 오염물을 포함하는 액체 및/또는 기체 상을 평균 기공 직경이 5 μm 초과, 더 바람직하게는 5 내지 50 μm인 본 발명에 따른 막(Q)과 접촉시킴으로써 수행되고; 상기 제1 여과 단계 후에 제2 여과 단계는 동일한 액체 및/또는 기체 상을 평균 기공 직경이 0.001 내지 5 μm인 막(Q)과 접촉시킴으로써 수행된다.
대안적으로, 적어도 하나의 막(Q)은 조성이 상이한 본 발명에 따른 조성물(C)로부터 수득된 적어도 하나의 다공성 막과 직렬로 사용된다.
본 발명의 구체적인 추가의 구현예에 따르면, 관형 또는 중공 섬유 형태이고 평균 기공 직경이 0.001 내지 5 μm인 막(Q)이 체외 혈액 순환 또는 투석 필터 내에서 생물학적 체액, 즉 혈액의 정제를 위해 사용된다. 실제로, 본 발명에 따른 막(Q)은 항혈전성이며; 구체적으로, 본 발명의 공중합체(P)를 포함하는 막(Q)은 항혈전 효과를 갖는 것으로 관찰되었다.
본 명세서에서 사용된 용어 "항혈전성"은 전혈이 막(Q)과 접촉할 때 혈전증이 발생하는 비율이 전혈이 공중합체(P)가 없는 조성물로부터 출발하여 제조된 막과 접촉하는 경우보다 낮다는 것을 의미한다. 혈액이 혈액투석을 받는 환자의 신체로 및 신체로부터 이동될 때, 응고 또는 혈전증을 방지하기 위해 헤파린과 같은 항응고제가 통상적으로 첨가된다는 것이 당업계에, 예를 들어 US 2015/0008179(INTERFACE BIOLOGICS INC.)로부터 잘 알려져 있다. 그러나 한편으로 헤파린의 사용이 유리하지만, 알레르기 반응과 출혈로 인해 복잡해질 수 있으며, 또한 특정 약물을 복용하는 환자에게는 금기이다.
따라서, 추가 양태에서, 본 발명은 체외 혈액 순환 또는 투석 필터의 구성요소로서 평균 기공 직경이 1 nm 내지 16 nm인 중공 섬유 형태의 막(Q)의 용도에 관한 것이다.
추가 양태에서, 본 발명은 신장 기능 장애를 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 혈액투석, 혈액여과, 혈액농축 또는 혈액투석여과로부터 선택되는 절차를 환자에게 적용하는 것을 포함하고, 상기 절차는 평균 기공 직경이 1 nm 내지 16 nm인 관형 또는 중공 섬유 형태의 적어도 하나의 막(Q)을 포함하는 투석 필터로 수행된다.
추가 양태에서, 본 발명은 전혈, 혈장, 분획된 혈액 성분 또는 이들의 혼합물과 같은 혈액 생성물을 정제하는 방법에 관한 것으로, 여기서 상기 방법은 평균 기공 직경이 0.001 내지 5 μm이고 상기 정의된 바와 같은 적어도 하나의 층(LQ)을 포함하는 적어도 하나의 중공 섬유 막에 걸쳐 상기 혈액 생성물을 투석하는 단계를 포함한다.
본 명세서에 참조로 포함된 특허, 특허 출원 및 간행물의 개시 내용이 용어를 불명확하게 할 수 있을 정도로 본 출원의 설명과 상충하는 경우, 본 설명이 우선할 것이다.
이후에 본 발명은 본 명세서에서 다음 실험 섹션에 포함된 실시예에 의해 더 상세히 설명될 것이지만; 실시예는 단지 예시일 뿐이며 결코 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
실험 섹션
재료
다음은 Sigma-Aldrich, U.S.A.에서 입수했다:
디메틸 아세트아미드(DMAc), 클로로벤젠(MCB), 아조비스이소부티로니트릴(AIBN), 비닐 피롤리돈 단량체, 메타크릴로일 클로라이드, 트리부틸 아민, 폴리비닐 피롤리돈(PVP) K 90 및 이소프로필 알코올(IPA).
아민-종결된 PEES 중합체(KM-177), VERADEL® 3000 MP 폴리에테르설폰(PESU) 및 UDEL® 3500 LCD MB3(PSU)는 Solvay Specialty Polymers U.S.A., LLC에서 입수했다.
방법
GPC - 분자량(Mn, Mw)
RALS(Right Angle Light Scattering, 직각 광 산란), RI 및 점도 검출기로 구성되는 TDA302 삼중 검출기 어레이가 장착된 Viscotek GPC Max(오토샘플러, 펌프 및 탈기 장치)를 사용했다.
3개의 컬럼 세트, 즉 보호 컬럼(CLM1019 - 20 k Da 배제 한계), 높은 Mw 컬럼(CLM1013 - 폴리 스티렌에 대한 10 mm 달톤 베제) 및 낮은 Mw 컬럼(CLM1011 - PS에 대한 20 k 달톤의 배제 한계)을 통해 65℃에서 1.0 mL/분으로 0.2 w/w% LiBr을 포함하는 NMP에서 샘플을 실행하였다.
약 100 k Da의 단일 단분산 폴리스티렌 표준으로 보정을 수행하였다.
표준과 함께 제공된 입력 데이터 세트를 기반으로 광산란, RI 및 점도 검출기를 보정하였다.
NMP/LiBr에서 약 2 mg/mL로 샘플을 제조하였다.
Viscotek의 OMNISec v4.6.1 소프트웨어를 데이터 분석에 사용하였다.
열 중량측정 분석(Thermal gravimetric analysis; TGA )
TA 기기 TGA Q500을 사용하여 TGA 실험을 수행하였다. 샘플을 질소 하에 20℃에서 800℃까지 10℃/분의 가열 속도로 가열하여 TGA 측정값을 얻었다.
1 H NMR
중수소화 용매로서 TCE를 사용하여 400 MHz Bruker 분광기를 사용하여 1H NMR 스펙트럼을 측정했다. 모든 스펙트럼은 용매의 잔류 양성자에 대한 참조이다.
DSC
유리 전이 온도(Tg)를 결정하는 데 DSC를 사용하였다.
TA 기기 Q100을 사용하여 DSC 실험을 수행하였다. 25℃ 내지 320℃에서 20℃/분의 가열 및 냉각 속도로 샘플을 가열, 냉각, 재가열 및 재냉각하여 DSC 곡선을 기록했다. 질소 퍼지 하에서 모든 DSC 측정을 수행하였다.
달리 명시되지 않는 한 두 번째 열 곡선을 사용하여 보고된 Tg 값을 제공하였다.
접촉각
ASTM D5725-99에 따라 DSA10 기기(Kruess GmbH, Germany)를 사용하여 25℃에서 물에 대한 정적 접촉각을 평가하였다.
막과 고밀도 필름의 위쪽 면(공기와의 계면)에서 측정을 수행하였다. 값은 적어도 6회 측정의 평균이다.
중량측정 공극율
기공의 부피를 막의 총 부피로 나눈 것으로 막의 중량측정 공극율을 정의하였다.
아래에 자세히 설명된 중량측정 방법에 따라 막 공극율(ε)을 결정하였다.
완전히 건조된 막 조각의 중량을 재고 이소프로필 알코올(IPA)에 24시간 동안 함침시켰다. 이 시간 후에, 티슈 페이퍼로 과량의 액체를 제거하고 막 중량을 다시 측정하였다. 문헌[Appendix of Desalination, 72(1989) 249-262]에 기재된 절차에 따라 습윤 유체로 IPA(이소프로필 알코올)을 사용하여 공극율을 측정하였다.
Figure pct00009
여기서,
'Wet'는 젖은 막의 중량이고,
'Dry'는 건조한 막의 중량이고,
ρpolymer는 PSU의 밀도(1.30 g/cm3)이고
ρliquid는 IPA의 밀도(0.78 g/cm3)였다.
인장 측정
ASTM D 638 표준 절차(유형 V, 그립 거리 = 25.4mm, 초기 길이 Lo = 21.5mm)에 따라 실온(23℃)에서 평평한 시트 다공성 막에 대한 기계적 특성을 평가하였다. 속도는 1 내지 50 mm/분이었다. 수중에 보관되어 있던 평평한 시트 다공성 막을 용기 상자에서 꺼내 즉시 테스트하였다.
수분 흡수
고밀도 비-다공성 필름에 대해 ASTM D570("플라스틱 흡수에 대한 표준 테스트 방법")에 따라 수분 흡수 테스트를 수행되하였다. 표본(각각 약 2 × 3 cm2)을 105℃의 진공 오븐에서 24시간 동안 건조한 다음 데시케이터에서 냉각하고 즉시 최대한 0.001 g에 가깝게 중량을 측정하였다. 그런 다음 이를 23 ± 1℃의 온도로 유지되는 증류수 용기에 넣었다. 48시간 동안 담근 후, 이를 물에서 한 번에 하나씩 꺼내서 모든 표면 물을 마른 천으로 닦고 즉시 최대한 0.001 g에 가깝게 중량을 측정하였다. 인용된 값은 각 중합체 유형에 대해 적어도 6개 물품의 평균이다.
합성
단계(a): 메타크릴로일화 폴리에테르에테르설폰의 합성
오버헤드 교반기, 질소 유입구 및 오버헤드 증류 장치가 장착된 유리 반응기 용기(1 L)에서 반응을 시켰다. KM-177(600 g)을 진공 하에 110℃에서 밤새 건조시킨 다음 반응기에 채웠다. 다음으로, 디메틸아세트아미드(900 g)를 첨가하고 중합체를 용해시켰다. 트리부틸 아민(132 g) 및 클로로벤젠(300 g)을 중합체 용액에 첨가하였다.
대부분의 클로로벤젠이 증류 제거되도록, 반응 혼합물을 1℃/분 가열 램프를 사용하여 실온에서 170℃까지 가열하였다. 그런 다음 내부 온도가 60℃에 도달하도록 가열을 낮추고 메타크릴로일 클로라이드를 30분에 걸쳐 적가하였다. 반응을 60℃에서 12시간 동안 진행시켰다. 이후 벤조일 클로라이드(10.11 g)를 첨가하고 반응을 4시간 더 수행하였다.
반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 메탄올(3 L)로 응고시키고 뜨거운 물로 세척한 다음 110℃의 진공 오븐에서 밤새 건조시켰다.
특성화:
GPC : Mn = 21035 g/mol, Mw = 10158 g/mol, PDI = 2.07
TGA: 500℃에서 열 분해의 시작이 관찰되었다.
DSC: 199℃에서 Tg에 상응하는 열 전이가 관찰되었다.
1 H-NMR(d-TCE 용매): 메틸기의 단일선 2.08 ppm 및 반응 전에 중합체에 존재하지 않았던 5.5 및 5.8 ppm의 올레핀성 양성자의 2개의 단일선의 출현으로 메타크릴로일 기의 존재를 확인하였다.
단계(b): 메타크릴로일화 폴리에테르에테르설폰의 공중합화
오버헤드 교반기, 질소 유입구 및 오버헤드 증류 장치가 장착된 유리 반응기 용기(1 L)에서 반응을 시켰다. 단계(a)에서 수득한 메타크릴로일화 폴리에테르에테르설폰(PEES)(150 g)을 진공 하에 110℃에서 밤새 건조시킨 다음 반응기에 채웠다. 그 다음, 디메틸아세트아미드(1500 g)를 첨가하고 중합체를 용해시켰다. 중합체 용액에 비닐 피롤리돈(200.25 g)을 첨가하고 실온에서 30분 동안 N2를 퍼징하여 용액을 탈기시켰다.
이어서, AIBN을 반응 혼합물에 첨가하고, 반응 온도를 2시간 동안 60℃까지 증가시킨 후, 반응 온도를 24시간 동안 75℃까지 온도를 증가시켰다.
이어서, 반응 혼합물을 물로 응고시키고 응고된 물질을 300 g의 끓는 물로 1시간 동안 세척하였다. 이를 5회 반복하였으며, 각각은 임의의 유리 PVP 중합체가 씻겨나갔는지 확인하기 위해 새로운 물을 사용하여 세척했다. 다섯 번째 물로 세척한 후, 중합체를 100℃에서 밤새 진공 건조했다.
특성화:
광산란 GPC : Mn = 373042 g/mol, Mw = 1321000 g/mol, PDI = 3.54
TGA : TGA는 두 가지 뚜렷한 열 분해 온도를 나타냈는데: 379℃에서 열 분해의 시작은 PVP 열 분해를 나타내고 다른 하나는 520℃에서 PEES 분해를 나타내었다.
DSC: 207℃에서 단일 Tg가 관찰되었다.
1 H NMR: 메타크릴로일 올레핀 양성자가 완전히 사라지고 폴리비닐 피롤리돈의 특징인 지방족 영역에 넓은 피크가 존재함을 알 수 있었다.
접촉각: 중합체 주조 필름의 접촉각은 통상적인 PEES 중합체보다 더 낮은 66°였으며, 이는 개질되지 않은 PEES 중합체와 비교하여 더 친수성 표면을 나타낸다.
다공성 막 또는 고밀도 필름 제조를 위한 공중합체(P) 용액의 제조를 위한 일반적인 과정
상기 기재한 단계(b)의 종료 시 수득된 선택된 중합체(PSU 또는 PESU) 및/또는 공중합체(P)를 자기 교반하여 유리병에서 혼합함으로써 용액을 제조하였다. DMAc, 및 선택적으로 기공-형성제(PVP K90)를 첨가하고 25℃ 내지 80℃의 온도 범위에서 30분 내지 6시간 범위의 시간 동안 교반을 수행하였다.
하기 표 1에 제공된 조성을 갖는 용액을 제조하였다.
샘플 번호 PSU wt.% PESU wt.% 공중합체(P) wt.% DMAc wt.%
1 0 - 20 80
2(*) 20 - 0 80
3 19 - 1 80
4 18 - 2 80
5 - 19 1 80
6(*) - 20 0 80
(*) 비교
고밀도 필름의 제조
40℃에서 자동화된 주조 나이프를 사용하여 적합한 매끄러운 유리 지지체 위에 상기 개시된 절차에 따라 수득된 중합체 용액을 필름화함으로써 평평한 시트 필름을 제조하였다. 나이프 간격을 500 μm로 설정하였다. 주조 후, 용매가 증발되도록 130℃의 진공 오븐에서 몇 시간 동안 두었다.
샘플 번호 1, 5 및 6(*)으로부터 시작하여 고밀도 필름을 제조하고 고밀도 필름의 기계적 특성을 평가하였다. 결과는 다음 표 2에 기록되어 있다:
샘플 번호 PESU wt.% 중합체(P) wt.% DMAc wt.% 모듈러스(MPa) 파단시 응력(MPa) 파단시 변형(%)
1 - 20 80 2251 4.39 5.5
5 19 1 80 1992 14 31.5
6(*) 20 0 80 2122 9.7 8.4
(*) 비교
다공성 막의 제조
자동화 주조 나이프를 사용하여 적합한 매끄러운 유리 지지체 위에 용액을 필름화함으로써 평평한 시트 다공성 막을 제조하였다.
중합체의 조기 침전을 방지하기 위해 도프 용액, 주조 나이프 및 지지체 온도를 25℃로 유지함으로써 막 주조를 수행하였다. 나이프 간격을 250 μm로 설정하였다.
주조 후, 상 반전을 유도하기 위해 다공성 막의 필름을 즉시 응고조에 담그었다. 응고조는 순수 탈이온수 또는 혼합수/DMAC 50/50 v/v로 구성되었다. 응고 후, 잔류 용매 흔적을 제거하기 위해 다음 수일 동안 순수한 물로 막을 여러 번 세척하였다. 막을 물에 저장(습식)했다.
다음 표 3에 자세히 설명된 양으로 PVP K90이 첨가된 용액 샘플 1번 및 용액 샘플 4번으로부터 출발하여 다공성 막을 제조하였다. 응고조와 막의 특성은 또한 표 3에 자세히 기재되어 있다:
샘플 번호 PSU wt.% 중합체(P) wt.% PVP K90 DMAc wt.% 응고조 : 비율 H2O/DMAc 접촉각(°) 공극율(%)
1 0 20 0 80 100/0 - 87
4-a 18 2 2 78 100/0 84 85
4-b 18 2 2 78 50/50 68 80
4-c 18 2 5 75 100/0 86 85
4-d 18 2 5 75 50/50 56 81
다음 표 4에 나타낸 바와 같이 고밀도 필름 및 다공성 막에 대해 NMR 분석을 수행함으로써 PVP와 PESU 또는 PSU 중합체 사이의 공유 결합을 입증하였다:
샘플 NMR로 결정된 PVP 함량 방법
샘플 1의 고밀도 필름 20% 세척 없음
샘플 1의 다공성 막 20% 응고조에서 세척
샘플 1의 다공성 막 20% 90℃에서 물로 세척(2회 - 각각 4시간)
혈액 응고 테스트(비활성화된 부분 트롬보플라스틴 시간- uPTT의 결정)
문헌[ISO 10993-4　:2017 [Hemocompatibility test-Biological evaluation of medical devices - Part 4: Selection of tests for interactions with blood]]에 따라 비-다공성 고밀도 필름과 접촉된 혈장의 부분 트롬보플라스틴 시간(uPTT)을 평가하였다(중복으로). 무작위로 선택하고 항응고제 요법으로 처리하지 않은 환자의 혈장 혈액을 사용하여 테스트를 수행하였다.
비-다공성 고밀도 필름의 12 cm2(6 + 6 cm2) 표본을 6 cm2/ml의 표면/부피 비율에 도달하기 위해 2 ml의 혈장에 담그고 37℃± 1℃의 온도에서 동적 조건(교반기)에서 30분 동안 인큐베이션했다.
테스트 물품과 접촉하지 않은 대조군 혈장 및 테스트 물품과 접촉한 테스트 혈장 모두에 대해 혈액내 측정을 수행하였다. 다음 방정식을 사용하여 음성 대조군의 백분율로 응고 시간 값을 계산하였다:
D =[(T - C)/T]× 100
여기서:
D = 처리군과 대조군의 차이(%)
T = 처리된 혈장, 즉 물품에 노출된 혈장의 uPTT 시간 값의 평균(단위: 초; 두 번 반복함)
C = 대조군 혈장의 uPTT 시간 값의 평균(단위: 초; 두 번 반복함).
결과는 하기 표 5에 기록되어 있다.
혈소판 응집 테스트
샘플이 전혈과 상호작용하여 혈소판 응집을 유도하는지 평가하는 데 필요한 데이터를 얻기 위해 생물학적 평가를 수행하였다.
ISO 10993-4:2017에 따라 테스트를 수행하였다. 무작위로 선택하고 항응고제 요법으로 처리하지 않은 공여자의 혈액을 사용하여 혈액적합성 테스트를 수행하였다.
테스트 물품의 12 cm2(6 + 6 cm2)을 6 cm2/ml의 표면/부피 비율에 도달하기 위해 2 ml의 혈액에 담그고 37℃± 1℃의 온도에서 동적 조건(교반기)에서 30분 동안 인큐베이션했다.
테스트 물품과 접촉하지 않은 리튬-헤파린 혈액 부분의 나머지 부분에 대해 대조군 혈액내 측정을 수행하였다.
혈소판 응집 테스트은 혈소판이 서로 부착하는 능력을 평가한다. 혈소판은 활성화제 TRAP-6(Thrombin Receptor Activating Peptide 6; 트롬빈 수용체 활성화 펩티드 6)과 혈액에 잠긴 두 개의 전극을 통해 활성화된다. 이 테스트는 혈소판이 응집할 때 발생하는 전기 임피던스 변화를 측정한다.
시간 경과에 따른 응집 속도로 결과를 표현하고 곡선 아래 면적(AUC)을 측정하였다(동일한 튜브 및 동시간에서 수행된 2개의 독립적인 측정). 테스트 물품과의 접촉이 혈소판 응집을 유발하는 경우, 이 매개변수의 감소가 감지된다.
"곡선 아래 면적"(AUC) 결과는 AU/분(흡광도 단위)으로 표현되며 동일한 테스트 튜브에서 실행된 2개의 독립적이고 동시간의 측정 사이의 평균이다.
값은 다음과 같이 표현된다:
D =[(T - C)/T]× 100
여기서:
D = 처리군과 대조군의 차이(%)
T = 처리된 표본(AUC, 샘플에 노출된 혈액)
C = 대조군 AUC(AUC, 샘플과 접촉하지 않은 대조군 혈액).
양의 값은 응집이 전혀 없음을 나타낸다(즉, 표본에 노출되지 않은 대조군 혈액보다 우수함).
결과는 하기 표 5에 기록되어 있다.
성분 중량비 혈소판 응집 (%) 응고 μPTT (%)
PSU / 중합체 P 90/10 +12 -8.32
PSU / PVP (*) 96/4 +2.7 -5.25
PESU / PVP (*) 96/4 -12.5 -11.90
(*) 비교
상기 결과는 중합체 P의 첨가가 혈액의 응고 성향을 감소시켜 혈액투석용 막 제조를 위한 2개의 대조군 샘플보다 본 발명의 조성물을 더 우수하게 만든다는 것을 나타내었다.

Claims (15)

  1. - 폴리(아릴 에테르 설폰) 반복 단위[PAES 반복 단위]를 포함하고, 바람직하게는 이로 구성되는 제1 세그먼트, 및
    - 폴리(비닐 피롤리돈) 반복 단위[PVP 반복 단위]를 포함하고, 바람직하게는 이로 구성되는 제2 세그먼트
    를 포함하는 공중합체[공중합체(P)]로서,
    여기서, 상기 제1 세그먼트 및 상기 제2 세그먼트는 식 -O-Ph-NH-C(=O)-C(CH3)2-CH2-의 기를 통해 함께 연결되는, 공중합체(P).
  2. 제1항에 있어서, 상기 공중합체(P)는 공중합체(P)의 총 중량을 기준으로 5 wt.% 초과, 바람직하게는 10 wt.% 초과의 PVP 반복 단위를 포함하고/거나 중량 평균 분자량(Mw)이 50,000 g/mol 내지 2,000,000 g/mol(GPC에 의해 결정됨)인, 공중합체(P).
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 PVP 반복 단위는 바람직하게는 다음 화학식 I을 따르는 것인, 공중합체(P):
    [화학식 I]
    Figure pct00010

    (여기서, o는 1보다 큰 정수임).
  4. 제1항에 있어서, 상기 PAES 반복 단위는 화학식 K의 반복 단위(RPAES)를 적어도 50 mol.%로 포함하는 것인, 공중합체(P):
    [화학식 K]
    Figure pct00011

    (여기서,
    각각의 R은 서로 동일하거나 상이하고, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 에테르, 티오에테르, 카르복실산, 에스테르, 아미드, 이미드, 알칼리 또는 알칼리 토금속 설포네이트, 알킬 설포네이트, 알칼리 또는 알칼리 토금속 포스포네이트, 알킬 포스포네이트, 아민, 및 4차 암모늄으로부터 선택되고;
    각각의 h는 서로 동일하거나 상이하고 0 내지 4 범위의 정수이고; 및
    T는 결합, 설폰기[-S(=O)2-] 및 -C(Rj)(Rk)-기로 구성되는 군으로부터 선택되며, 여기서 Rj 및 Rk는 서로 동일하거나 상이하며 수소, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 에테르, 티오에테르, 카르복실산, 에스테르, 아미드, 이미드, 알칼리 또는 알칼리 토금속 설포네이트, 알킬 설포네이트, 알칼리 또는 알칼리 토금속 포스포네이트, 알킬 포스포네이트, 아민 및 4차 암모늄으로부터 선택되고, Rj 및 Rk는 바람직하게는 메틸기임).
  5. 제4항에 있어서, 상기 PAES 반복 단위는, 바람직하게는
    - 화학식 K'-C의 반복 단위를 적어도 50 mol.%로 포함하는 폴리설폰(PSU) 반복 단위:
    [화학식 K'-C]
    Figure pct00012

    - 화학식 K'-A의 반복 단위를 50 mol.% 초과로 포함하는 폴리페닐설폰(PPSU) 반복 단위:
    [화학식 K'-A]
    Figure pct00013

    - 화학식 K'-B의 반복 단위를 적어도 50 mol.%로 포함하는 폴리에테르설폰(PES) 반복 단위:
    [화학식 K'-B]
    Figure pct00014

    - 화학식 K'-D의 반복 단위를 적어도 50 mol.%로 포함하고 선택적으로 화학식 K'-Db의 반복 단위를 포함하는 폴리(에테르 에테르 설폰)(PEES) 반복 단위:
    [화학식 K'-D]
    Figure pct00015

    [화학식 K'-Db]
    Figure pct00016

    를 포함하고, 바람직하게는 이들로 구성되는 군으로부터 선택되는 것인, 공중합체(P).
  6. (I) 2개의 사슬 말단이 모두 아민 기를 포함하는 2개의 사슬 말단을 갖는 폴리(아릴 에테르 설폰) 중합체[중합체(PAES)NN]를 제공하는 단계;
    (II) 상기 중합체(PAES)NN을 메타크릴로일 클로라이드와 반응시켜 모노-메타크릴레이트화 PAES 중합체[중합체(PAES)NA] 및 디-메타크릴레이트화 PAES 중합체[중합체 NA(PAES)NA]를 포함하는 혼합물[혼합물(M-P1)]을 제공하는 단계;
    (III) 단계(II)에서 수득된 상기 혼합물(M-P1)을 비닐 피롤리돈 단량체와 반응시켜 중합체(P)를 포함하는 혼합물을 제공하는 단계
    를 포함하는, 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에서 정의된 공중합체(P)를 합성하는 방법.
  7. 제6항에 있어서, 상기 단계(II)는
    - 상기 중합체(PAES)NN을 불포화 산 또는 산 클로라이드와 반응시킴으로써; 및/또는
    - 가열 하에, 보다 바람직하게는 최대 100℃의 온도에서; 및/또는
    - 극성 비양성자성 용매 존재 하에
    수행되는 것인, 방법.
  8. 제6항에 있어서, 상기 혼합물(M-P1)은 상기 중합체 NA(PAES)NA와 비교하여 상기 중합체(PAES)NA를 대다수로, 바람직하게는 상기 중합체(PAES)NA 대 상기 중합체NA(PAES)NA를 적어도 1.01:1, 보다 바람직하게는 1.5:1의 비율로 포함하는 것인, 방법.
  9. 제6항에 있어서, 상기 단계(III)은
    - 극성 비양성자성 용매의 존재 하에; 및/또는
    - 바람직하게는 아조 화합물 또는 과산화물로부터 선택되는 적어도 하나의 라디칼 개시제의 존재 하에; 및/또는
    - 가열 하에, 보다 바람직하게는 50℃ 내지 100℃의 온도에서
    수행되는 것인, 방법.
  10. 조성물(C)의 총 중량을 기준으로
    - 바람직하게는 0.01 내지 30 wt.%의 양으로 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 적어도 하나의 공중합체(P);
    - 바람직하게는 1 내지 10 wt.%의 양으로 적어도 하나의 기공-형성제; 및
    - 바람직하게는 60 wt.% 초과의 양으로 적어도 하나의 매질(L)
    을 포함하는 조성물[조성물(C)].
  11. 제10항에 있어서, 상기 조성물(C)은 상기 조성물(C)의 총 중량을 기준으로 바람직하게는 1 내지 35 wt.%의 양으로 적어도 하나의 폴리(아릴 에테르 설폰)(PAES) 중합체를 추가로 포함하는, 조성물(C).
  12. 제10항 또는 제11항에 정의된 바와 같은 조성물(C)로부터 수득된 적어도 하나의 다공성 층[층(LQ)]을 포함하는 막[막 Q].
  13. 제12항에 따른 적어도 하나의 막(Q)의 사용을 포함하는, 환자의 체액, 바람직하게는 혈액의 체외 치료 방법.
  14. 신장 기능 장애를 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법으로서, 환자에게 혈액 투석, 혈액여과, 혈액농축 또는 혈액투석여과로부터 선택되는 절차를 적용하는 것을 포함하고, 상기 절차는 제12항에서 정의된 바와 같은 적어도 하나의 막(Q)을 포함하는 투석 필터로 수행되고, 상기 막은 평균 기공 직경이 1 nm 내지 16 nm인 관형 또는 중공 섬유 형태인, 방법.
  15. 전혈, 혈장, 분획된 혈액 성분 또는 이들의 혼합물과 같은 혈액 생성물을 정제하는 방법으로서, 상기 방법은 제12항에 정의된 바와 같은 적어도 하나의 막(Q)을 가로질러 상기 혈액 생성물을 투석하는 단계를 포함하고, 상기 막(Q)은 평균 기공 직경이 0.001 내지 5 μm인 중공 섬유 형태인, 방법.
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