CN104403122B - 一种血液稳定剂、血袋及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种血液稳定剂、血袋及其制备方法；其中血液稳定剂为聚合单体和/或其低聚物，所示聚合单体为乙二醇、丙二醇和丙三醇中的一种或两种以上。与现有技术相比，本血液稳定剂能够有效的与血液相容，并且大大增加血红细胞悬液的贮存时间。本血液稳定剂，经血液相容性测试，与空白组对照，血液的凝血性能及溶血性能均未发生改变。

Description

一种血液稳定剂、血袋及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种血液稳定剂，本发明还涉及一种血袋及其制备方法。

背景技术

输血医学刚开始发展时血液成分是用玻璃瓶储存，在1950年韩战的时候，美国开始使用聚氯乙烯化合物(PVC)塑胶製的血袋，至今塑胶材料製的血袋一直都是储存血液成分的最重要容器。PVC通常采用邻苯二甲酸(二乙基己)酯(简称DEHP)作为增塑剂，美国FDA下属的器具和辐照健康中心对用DEHP增塑的PVC制作的医用器械释放DEHP作了一个安全评估报告，主要结论为从相关器具中释放出来的DEHP的量较少，对于儿童人群受DEHP影响的危险性增加，警告在特殊人群中减少暴露接触此种医疗器械的机会。

目前国内医药领域和材料领域的专家学者研究发现，用PVC类材料制造的一次性输注器具对人体的潜在危害包括以下两个方面。一是释放出增塑剂DEHP和其它小分子化合物，进入药液和血液制品中对人体健康带来潜在危害；二是对一些药物有吸附作用，使处方用药不准，延误治疗或病人康复的时间。目前，美国、欧洲和日本等发达国家和地区正在加紧研制可替代DEHP增塑剂和PVC材料的新助剂和新材料，并已研发出多种不含DEHP或不采用PVC材料的一次性医用输注器械，提供给消费者选择。欧洲市场上用PVC生产的输注器械一般都标明不含DEHP。我国在上世纪90年代，淘汰了PVC大输液袋，而PVC仍统治着一次性使用输液、输血器具市场。

长期以来，鉴于PVC血袋的潜在毒性和加工问题，国内外都在研发价格上可与PVC抗衡、在性能上与之相当的新材料。但由于技术原因，特别是生产工艺和材料成本上的限制，一直没有研发出合适的材料来取代PVC。20世纪80年代起的二十年间，美国百特公司申请了一系列有关非PVC血袋材料方面的专利，它们主要是聚烯烃和热塑性弹性体的共混物。目前为止，百特公司生产的血袋中，只有40％的血小板袋采用聚烯烃材料，其它用途的血袋仍以PVC材料为主。文献和专利也曾报导了其他非PVC血袋材料，如：线性低密度聚乙烯/苯乙烯-乙烯-丁二烯-苯乙烯共聚物(LLDPE/SEBS)共混物等等，但国外市场上都是只见专利不见商品。迄今为止，国内有关非PVC血袋材料及血袋制品的研究还鲜有报道。

对于与血液接触的材料，要求具有良好的血液相容性。血液相容性一般指不引起凝血(抗凝血性能好)，不破坏红细胞(不溶血)，不破坏血小板，不改变血中蛋白(特别是脂蛋白)和不扰乱电解质平衡。为了提高医用高分子材料的血液相容性，通常需要对材料的表面进行改性处理，使材料既能保持本体结构所提供的物理机械性能，又具有生物材料所必需的表面性能。理想的改性方法应满足：(1)能适用于各类型的化合物(天然/合成)，包括亲水性和疏水性高聚物、抗凝剂、抗菌剂、抗生素、生长园子、多肽、酶、蛋白质以及其他有益于人体的生物分子等；(2)无论高分子材料的表面结构如何，所采用的技术都能将上述化合物与各类材料的表面相偶联。为提高材料的血液相容性，人们已作了大量的努力，一种可行的途径是制备富含聚氧乙烯(PEO)的表面，PEO是公认的能够促进良好血液相容性表面的聚合物，因为PEO与水接触时具有低的表面自由能、独特的溶解性能、分子构象、疏水性能、高表面活性和立体稳定效应等。

在此以前，许多课题小组都在PVC中加入含聚氧乙烯(PEO)的添加剂作为生物医用材料的表面改性剂。Lee等人以THF为溶剂，采用溶液共混的方法制备了30wt％的PVC-PEO共混物。加入的PEO添加剂主要起以下两个方面的作用：(1)它作为PVC的无毒增塑剂；(2)PEO对材料表面进行改性以提高血液相容性。

因为血液组分在储存过程中的老化现象，很难就血袋材料对血液相容性的影响作出客观的评价。然而在长期接触过程中，材料对血液将产生不同的影响，其中就包括了增容剂在血液中的渗出。实际上，表面分布大量DEHP端基的PVC血袋，DEHP不但起到增塑剂的作用，同时也作为血液稳定剂存在，有研究表明采用高性能化聚烯烃树脂为原料生产血袋，由于不需额外使用增塑剂、热稳定剂等加工助剂，虽然不存在各种指标随时间变化而超标的问题，空袋的保质期也远远超过半年，然而所储存血液制品的保质期却相应下降。寻找替代DEHP的表面改性剂，必须从有良好生物安全性及血液相容性的物质入手。

血袋应无色透明、柔软、密闭、无毒、可消毒和在贮存过程中，血袋组分在抗凝剂或血液中的溶出物必须符合标准规定中所允许的限度之下，并且最大程度限定对血液的毒害和对病人的影响。血袋直接和血液接触，要具有良好的生物性能，如血液相容性、无溶血、无热原、血细胞存活率要达到规定要求。20世纪90年代起临床医学逐渐由全血输血进入血液成分输血时代。这样血液中的各种成分经过采集分离，在各自的适合的条件下被单独保存。在同一血液里，血小板的寿命最短，在20～24℃的室温下只能保存72小时，现在制备的含有5％二甲基亚砜(DMSO)的冰冻血小板可保存1年左右时间；红细胞在4～6℃的冷库中能保存2l天；血浆则最好在-20℃的冷藏环境中保存。其中血红细胞的保存最为困难，因为红细胞极易破裂，发生溶血现象。单纯的无毒无释放的高分子材料并不能够完全满足血袋的需求，血液的保存也一样需要抗溶血，原本是由PVC血袋中的增塑剂DEHP起到此作用。

发明内容

本发明所要解决的第一个技术问题是针对技术现状提供一种具有良好血液相容性的表面活性剂。

本发明所要解决的第二个技术问题是提供一种能有效保存血液的血袋。

本发明所要解决的第三个技术问题是提供一种操作方便的血袋的制备方法。

本发明解决上述第一个技术问题所采用的技术方案为：一种血液稳定剂，所述血液稳定剂为聚合单体和/或其低聚物，所示聚合单体为乙二醇、丙二醇和丙三醇中的一种或两种以上。

其中，所述低聚物的聚合度小于20。

本发明解决上述第二个技术问题所采用的技术方案为：一种血袋，包括由高分子薄膜制成的袋体，在所述袋体的表面接枝有权利要求1或2所述的血液稳定剂。

其中，所述袋体为聚烯烃薄膜。

本发明解决上述第三个技术问题所采用的技术方案为：一种根据权利要求3或4所述的血袋的制备方法，包括如下步骤：

(1)提供表面处理剂，所述表面处理剂包括摩尔比为100:1～1:1，，例如90:1、80:1、50:1、10:1、50:1，的血液稳定剂和光引发剂；

(2)制备改性高分子薄膜，利用等离子表面处理机，使用所述表面处理剂对高分子薄膜进行表面处理，制得改性高分子薄膜；

(3)由改性高分子薄膜制得血袋的表面接枝有血液稳定剂的袋体。

其中，在步骤(2)之后步骤(3)之前，还包括步骤(2a)，步骤(2)制得的改性高分子薄膜用去离子水及有机溶剂进行冲洗，并干燥。

其中，所述有机溶剂为甲酸、乙酸、乙醇、丙酮、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、四氢呋喃、二甲基亚砜中的一种或两种以上。

其中，步骤(1)中，所述光引发剂为过氧化物、偶氮化物、二硫化物、安息香酸类衍生物、芳香酮类衍生物中的一种或两种以上；

优选的，所述过氧化物为过氧化苯甲酰、过氧化二叔丁基、过氧化二碳酸双(2-乙基)己酯中的一种或两种以上；

优选的，所述偶氮化物为偶氮二异丁腈和/或偶氮二异庚腈；

优选的，所述二硫化物为二硫化氨基甲酸铁和/或二丁基二硫化氨基甲酸铜；

优选的，所述安息香酸类衍生物为二苯乙醇酮、苯偶姻乙醚、苯偶姻叔丁醚中的一种或两种以上；

优选的，所述芳香酮类衍生物为苯甲酮、烷氧基苯乙酮、苄基丙酮、二苯乙醇酮、4,4’-二氯二苯甲酮、六羟基二苯甲酮中的一种或两种以上。

其中，步骤(2)的操作步骤为：将高分子薄膜放入等离子表面处理机中，连通反应连通器并将表面处理剂置于反应连通器中，将反应连通器的内部抽真空并充满惰性气体，封闭反应连通器的进气口和出气口；之后将反应连通器浸入10℃～90℃，，例如20℃、30℃、50℃、60℃、70℃，的水浴中，温度恒定后，分别开启等离子表面处理机的光源、传送带和反应连通器的进气口，0.1h～10h，例如0.2h、0.5h、1h、h、5h、7h、8h后，获得改性高分子薄膜。

其中，反应连通器浸入水浴中加热时，所用的恒温水浴槽的控温精度为±0.5℃；

优选的，所述等离子表面处理机的光源为功率为50W～500W的紫外灯。

与现有技术相比，本发明的优点在于：本血液稳定剂属于若极性的醇，及其在与单分子作用时会表现出表面活性剂的性质，即能在界面能够有效融合，而且其生物相容性较好。本血液稳定剂能够有效的与血液相容，并且大大增加血红细胞悬液的贮存时间。本血液稳定剂，经血液相容性测试，与空白组对照，血液的凝血性能及溶血性能均未发生改变。

将本血液稳定剂采用等离子表面改性的办法接枝到高分子血袋的表面，可有效的保持稳定剂的作用，同时不带来潜在的隐患。本血袋利用具有良好血液相容性的温和表面活性剂作为血液稳定剂，改善了血袋高分子材料，例如聚烯烃的血液相容性，共同代替了现有的PVC/DEHP的作用。

另外，本含有本血液稳定剂的血袋的性能符合GB14232-2004的所有相关规定，同时，其对全血及血红细胞的贮存时间>42天。

具体实施方式

以下结合实施例对本发明作进一步详细描述。

本实施例的血液稳定剂为聚合单体和/或其低聚物，其中聚合单体具体为乙二醇、丙二醇和丙三醇中的一种或两种以上以任意比例混合的混合物，而低聚物的聚合度小于20，即聚合单体的数量小于20。

本实施例的血袋，包括袋体，在袋体的表面接枝有上述的血液稳定剂，袋体是由高分子薄膜制成，在本实施例中，袋体具体为聚烯烃薄膜。

本实施例的血袋的制备方法包括如下步骤：

(1)提供表面处理剂，表面处理剂包括摩尔比为100:1～1:1，例如90:1、80:1、50:1、10:1、50:1等的血液稳定剂和光引发剂；

(2)制备改性高分子薄膜，利用等离子表面处理机，使用所述表面处理剂对高分子薄膜进行表面处理，制得改性高分子薄膜；

本步骤的具体操作为：将高分子薄膜水平放入等离子表面处理机中，连通反应连通器并将表面处理剂置于反应连通器中，将反应连通器的内部抽真空并充满惰性气体，封闭反应连通器的进气口和出气口；之后将反应连通器浸入10℃～90℃，例如20℃、30℃、50℃、60℃、70℃的水浴中，水浴用的恒温水浴槽的控温精度为±0.5℃；待系统温度恒定后，分别开启等离子表面处理机的光源(紫外灯功率为50W～500W)、传送带和反应连通器的进气口，0.1h～10h例如0.2h、0.5h、1h、h、5h、7h、8h后，获得改性高分子薄膜；

(2a)步骤(2)制得的改性高分子薄膜用去离子水及有机溶剂进行冲洗，并干燥；有机溶剂为甲酸、乙酸、乙醇、丙酮、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、四氢呋喃、二甲基亚砜中的一种或两种以上以任意比例混合的混合物。

(3)将改性高分子薄膜制备成血袋的袋体。

步骤(1)中，光引发剂为过氧化物、偶氮化物、二硫化物、安息香酸类衍生物、芳香酮类衍生物中的一种或两种以上以任意比例混合的混合物；

其中，过氧化物为过氧化苯甲酰、过氧化二叔丁基、过氧化二碳酸双(2-乙基)己酯中的一种或两种以上以任意比例混合的混合物；

其中，偶氮化物为偶氮二异丁腈和/或偶氮二异庚腈；

其中，二硫化物为二硫化氨基甲酸铁和/或二丁基二硫化氨基甲酸铜；

其中，安息香酸类衍生物为二苯乙醇酮、苯偶姻乙醚、苯偶姻叔丁醚中的一种或两种以上以任意比例混合的混合物；

其中，芳香酮类衍生物为苯甲酮、烷氧基苯乙酮、苄基丙酮、二苯乙醇酮、4,4’-二氯二苯甲酮、六羟基二苯甲酮中的一种或两种以上以任意比例混合的混合物。

以上内容仅为本发明的较佳实施例，对于本领域的普通技术人员，依据本发明的思想，在具体实施方式及应用范围上均会有改变之处，本说明书内容不应理解为对本发明的限制。

Claims (11)

1.一种血袋的制备方法，其特征在于：所述血袋包括由高分子薄膜制成的袋体，所述袋体的表面接枝有血液稳定剂，所述血液稳定剂为聚合单体和/或其低聚物，所述聚合单体为乙二醇、丙二醇和丙三醇中的一种或两种以上；所述低聚物的聚合度小于20，所述袋体为聚烯烃薄膜；

所述制备方法包括如下步骤：

(1)提供表面处理剂，所述表面处理剂包括摩尔比为100:1～1:1的血液稳定剂和光引发剂；

(2)将高分子薄膜放入等离子表面处理机中，连通反应连通器并将表面处理剂置于反应连通器中，将反应连通器的内部抽真空并充满惰性气体，封闭反应连通器的进气口和出气口；之后将反应连通器浸入10℃～90℃的水浴中，温度恒定后，分别开启等离子表面处理机的光源、传送带和反应连通器的进气口，0.1h～10h后，获得改性高分子薄膜；

(3)由改性高分子薄膜制得血袋的表面接枝有血液稳定剂的袋体。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：在步骤(2)之后步骤(3)之前，还包括步骤(2a)，步骤(2)制得的改性高分子薄膜分别用去离子水、有机溶剂进行冲洗，并干燥。

3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述有机溶剂为甲酸、乙酸、乙醇、丙酮、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、四氢呋喃、二甲基亚砜中的一种或两种以上。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，所述光引发剂为过氧化物、偶氮化物、二硫化物、安息香酸类衍生物、芳香酮类衍生物中的一种或两种以上。

5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：所述过氧化物为过氧化苯甲酰、过氧化二叔丁基、过氧化二碳酸双(2-乙基)己酯中的一种或两种以上。

6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：所述偶氮化物为偶氮二异丁腈和/或偶氮二异庚腈。

7.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：所述二硫化物为二硫化氨基甲酸铁和/或二丁基二硫化氨基甲酸铜。

8.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：所述安息香酸类衍生物为二苯乙醇酮、苯偶姻乙醚、苯偶姻叔丁醚中的一种或两种以上。

9.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：所述芳香酮类衍生物为苯甲酮、烷氧基苯乙酮、苄基丙酮、二苯乙醇酮、4,4’-二氯二苯甲酮、六羟基二苯甲酮中的一种或两种以上。

10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：反应连通器浸入水浴中加热时，所用的恒温水浴槽的控温精度为±0.5℃。

11.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述等离子表面处理机的光源为功率为50W～500W的紫外灯。